JP2002537332A

JP2002537332A - 内臓痛を予防及び治療するためのガバペンチン誘導体

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Publication number: JP2002537332A
Application number: JP2000600639A
Authority: JP
Inventors: スティーブンブライアンズ，ジャスティン; ディオプ，ローラン
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1999-02-23
Filing date: 2000-02-03
Publication date: 2002-11-05
Also published as: HUP0200344A2; WO2000050027A1; CZ20012982A3; NO20014046D0; BR0008323A; IL144872A0; HUP0200344A3; AU2909800A; NO20014046L; EA200100721A1; KR20010102314A; HK1040198A1; CN1341018A; EP1154768A1; EP1031350A1; CA2360528A1

Abstract

(57)【要約】［１Ｓ−（１α，３β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−酢酸は、内臓痛の予防及び治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野本発明は、［１Ｓ−（１α，３β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−シ
クロヘキシル）−酢酸の有効量を用いることによって内臓痛、及び胃腸疾患、例
えば機能性腸疾患（ＦＢＤ）及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を予防する方法及び治
療する方法に関する。

【０００２】発明の背景ガバペンチン（１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸）は抗てんかん薬で
あり、種々のてんかん動物モデルにおいて活性を有し、そして患者におけるけい
れん頻度の低下に有効である。ガバペンチンは、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の
構造アナログであるが、ＧＡＢＡ受容体に有意には結合せず、しかしカルシウム
チャネルのα２δサブユニットに結合する（Gee N.S. et al. (1996) J.Biologi
cal Chemistry 271: 5768-5776）。このことは、ガバペンチンの作用にとって、
神経の電位依存性Ｃａ²⁺チャネルの調節が重要であることを示唆する。また、［
³Ｈ］ガバペンチン結合部位のリガンド親和性と抗けいれん活性との間に相関が
示めされた（Taylor C.P. et al. (1993) Epilepsy Res. 14: 11-15 ）。最近ガ
バペンチン（皮下投与）が、慢性異痛症モデルにおいてＴＮＢＳ誘発性の大腸過
敏症を抑制することが示めされた（Diop L. et al. (1998) Soc.Neurosci.Abstr
. 24: 639 ）。

【０００３】国際出願ＷＯ９７／３３８５８は、ガバペンチンの置換誘導体、例えばカルシ
ウムチャネルのα２δサブユニットに結合する［１Ｓ−（１α，３β）］−（１
−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−酢酸が、てんかん及び関連す
る中枢神経系疾患の治療に有効であることを記載している。

【０００４】一般的に発生する胃腸疾患には、機能性腸疾患及び炎症性腸疾患がある。これ
らの胃腸疾患には、現在中程度にしか抑制されない広範な疾患状態、例えば、機
能性腸疾患の場合、胃食道逆流、消化不良及び過敏性腸症候群（ＩＢＳ）があり
、そして炎症性腸疾患の場合、クローン病、回腸炎及び潰瘍性大腸炎がある。こ
れらは全て定期的に内臓痛を生じる。最近、これらの病症状、特に過敏性腸症候
群及び消化不良において、内臓痛の閾値が低下していること、すなわち内臓の過
敏性が示された。

【０００５】胃腸疾患に伴う過敏性に対して選択的に作用することが知られている薬剤は少
ししかない（Farthing M.J. (1998) Drugs 56: 11-21）。利用できる痛みの治療は２つのカテゴリーに分類される：１）穏やかな痛みを
治療するために用いられる非ステロイド性抗炎症薬、ただしその臨床使用は、胃
腸への悪影響（胃のびらん、ペプシンによる潰瘍形成、十二指腸及び結腸の炎症
）から制限される；２）中等度から重度の痛みを治療するために用いられるモル
ヒネ及び類縁オピオイド、ただしその臨床使用は、望ましくない副作用、例えば
便秘、呼吸抑制、耐性化、及び乱用可能性から制限される。望ましくない副作用がなく、内臓痛を軽減することができる薬物が求められて
いる。

【０００６】発明の要旨本発明は、治療を必要とする患者に、［１Ｓ−（１α，３β）］−（１−アミ
ノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−酢酸（Ｉ）又はその医薬上容認され
た塩の有効量を投与することを含んでなる、内臓痛及び胃腸疾患を予防及び治療
する方法を提供する。

【０００７】

【化１】

【０００８】また本発明は、内臓痛及び胃腸疾患を予防又は治療するために有用である薬物
、特に経口投与される薬物、の調製のための、式Ｉの化合物の使用に関する。

【０００９】発明の詳細な説明本発明に用いる化合物［１Ｓ−（１α，３β）］−（１−アミノメチル−３−
メチル−シクロヘキシル）−酢酸（式Ｉ）は、国際出願ＷＯ９７／３３８５８に
記載されている。前記出願には、［１Ｓ−（１α，３β）］−（１−アミノメチ
ル−３−メチル−シクロヘキシル）−酢酸を含むガバペンチンの置換誘導体がよ
り一般的に記載されており、前記誘導体はカルシウムチャネルのα２δサブユニ
ットに結合し、しかもてんかん治療に有用である。前記出願には、本発明に用い
る当該化合物が、ブタ脳から得られたα２δサブユニットに対して、ガバペンチ
ンと同様の親和性を有することが示されている。

【００１０】本発明では、［１Ｓ−（１α，３β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−
シクロヘキシル）−酢酸は、身体の痛み又はてんかんに対してガバペンチンと同
程度又はそれ以下で活性を示すが、驚くべきことに内臓痛に対してガバペンチン
よりも１０倍以上有効であることが見い出された。

【００１１】この事実は、神経系の全てのレベルで、身体の痛みの経路と内臓の痛み経路と
の間に類似の関係が存在するという広く認知された知識と矛盾している（Cross
S.A. (1994) Mayo Clin.Proc. 69: 375-83）。

【００１２】本発明に用いる化合物は、式Ｉの化合物の溶媒和物、水和物、医薬上容認され
た塩、及び同質異像（異なる結晶格子を有する種類）を含む。

【００１３】塩を形成することが適当である場合、医薬上容認される塩は、アセテート、ベ
ンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビタルトレート、カルシウムアセテート、
カムシレート、カーボネート、シトレート、エデテート、デジシレート、エスト
レート、エシレート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメー
ト、グリコロイルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、ヒ
ドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロゲンカーボネート、ヒドロキシナフトエ
ート、イオジド、イセチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、マレート、
マレエート、マンデレート、メシレート、メチルニトレート、メチルスルフェー
ト、ムケート、ナプシレート、ニトレート、パモエート（エンボネート）、パン
トテネート、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクツロネート、サリシレ
ート、ステアレート、サブアセテート、スクシネート又はヘミスクシネート、ス
ルフェート又はヘミスルフェート、タンネート、タルトレート又はヘミタルトレ
ート、テオクレート、トリエチオジド、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン
、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニ
ウム、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、カルシウム、リチウム、マグ
ネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛を含む（“Pharmaceutical salts”
, Berge S.M. et al. (1997) J.Pharm.Sci. 66: 1-19参照）。

【００１４】用語「患者」は哺乳動物を含み、特に人間を意味する。本発明に従って内臓痛及び、胃腸疾患、ＦＢＤ又はＩＢＤを予防及び治療する
方法を実行するために必要なことは、その損傷状態を予防又は治療するために、
すなわち内臓痛及び／又はＦＢＤ若しくはＩＢＤを抑制するために有効な量の［
１Ｓ−（１α，３β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）
−酢酸を投与することである。使用しうる［１Ｓ−（１α，３β）］−（１−ア
ミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−酢酸の有効量は一般的には約１〜
約３００mg／kg患者体重である。典型的な投与量は、標準体重の成人患者におい
て１日あたり約１０〜約５０００mgである。典型的なＦＢＤの症状は、胃食道逆
流、消化不良及びＩＢＳを含む。典型的なＩＢＤの症状は、回腸炎、潰瘍性大腸
炎、及びクローン病を含む。

【００１５】本発明の他の点として、活性成分として式Ｉの化合物［１Ｓ−（１α，３β）
］−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−酢酸を含んで成る、
内臓痛及び胃腸疾患を治療又は予防するための医薬組成物が提供される。本発明
の化合物、例えばその塩の１つを含んで成る医薬組成物を、当該活性成分を、少
くとも１つの医薬上容認される担体又は賦形剤と共に投与単位剤形として調合す
ることによって製造する。本発明に用いる当該化合物から医薬組成物を調製する
ために、不活性な、医薬上容認される担体は、固体又は液体のいずれかでよい。

【００１６】経口投与用の固体の投与剤はカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤を含む
。好ましくはそれらは約５〜７０％の［１Ｓ−（１α，３β）］−（１−アミノ
メチル−３−メチル−シクロヘキシル）−酢酸を含有する。この様な固体投与剤
では、当該活性成分を、少くとも１つの不活性な習慣的賦形剤（又は担体）、例
えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、あるいは（ａ）充填剤又は増
量剤、例えばスターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及
び珪酸、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼ
ラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシアゴム、（ｃ）保湿剤、
例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ポテト若し
くはタピオカスターチ、アルギン酸、ある種の複合シリケート及び炭酸ナトリウ
ム、（ｅ）溶剤リターダー、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四
アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセロール
モノステアレート、（ｈ）吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト、並びに（
ｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合
物、と混合する。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、これらの投与剤はまた緩衝
剤も含有しうる。

【００１７】類似の種類の固体組成物を、ラクトース及び高分子量ポリエチレングリコール
などの賦形剤を用いた軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルにおいて、充填剤とし
て用いてもよい。

【００１８】固体投与剤、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤を、コーティ
ング剤及び外皮（シェル）剤、例えば腸溶性コーティング剤及び、当業界に周知
の他の剤と共に調製することができる。それらはまた、当該活性成分を、腸管の
ある部分において遅延した様式で放出する様な組成物でもよい。使用することが
できる埋封用組成物の例は、ポリマー物質及びワックスである。当該活性成分を
、適宜、１又は複数の前記賦形剤と共にミクロカプセル剤にすることもできる。

【００１９】経口投与用の液体投与剤は、医薬上容認される乳濁液、溶液、懸濁液、シロッ
プ及びエリキシールを含む。［１Ｓ−（１α，３β）］−（１−アミノメチル−
３−メチル−シクロヘキシル）−酢酸の他に、当該液体投与剤は、当業界で通常
用いられる不活性な希釈剤、例えば水又はその他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、
例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチ
ルアセテート、ベンジルアルコールなどを含有しうる。

【００２０】懸濁液は、当該活性成分の他に、沈殿防止剤、例えばエトキシル化イソステア
リルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微
晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラ
ガカントゴム、又はそれらの物質の混合物などを含有しうる。

【００２１】直腸投与用組成物は好ましくは座剤であり、これを、本発明の化合物と、適当
な非刺激性の賦形剤又は担体、例えばココア脂、ポリエチレングリコール又は座
薬用ワックスと混合することにより調製することができる。前記の賦形剤又は担
体は常温で固体であるが、体温で液体であるので、直腸内で融解し、当該活性成
分を放出する。

【００２２】腸管外注射に適した組成物は、生理学的に容認される無菌の水性又は非水性溶
液、分散液、懸濁液又は乳状液、並びに、無菌の注射用溶液または分散液中で再
構成される無菌の粉末を含みうる。適当な液体担体、希釈剤、溶媒又は賦形剤は
、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、グリセロールなど）、及びそれらの適当な混合物を含む。

【００２３】これらの組成物は、補助剤、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含ん
でもよい。微生物作用の抑制は、種々の抗細菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン
、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって保証される。等張剤
、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含有することも好ましい。

【００２４】好ましくは、当該医薬剤は単位投与剤である。この様な製剤では、調合物は、
適量の［１Ｓ−（１α，３β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘ
キシル）−酢酸を含有する投与単位に分けられる。この様な単位投与剤は、包装
された調合物、すなわち一定量の調合物を含有する包装品、例えば包装された錠
剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル内の散剤でありうる。当該単位投与
剤はカプセル剤、カシェ剤又は錠剤自身であってもよく、あるいは適当な数量の
、いずれかの前記包装剤であってもよい。投与単位剤のいくつかの例は、錠剤、
カプセル剤、丸剤、散剤、座剤、そして１又は複数の投与単位を含有し、且つ個
々の投与単位に分割することができる容器内に包装された水性及び非水性経口投
与用溶液及び懸濁液、並びに腸管外溶液である。

【００２５】前記組成物中の当該活性成分の含有率は、広範囲内で変動しうるが、実際上は
、固体組成物中で少くとも１０％、そして一次液体組成物中で少くとも２％の濃
度であることが好ましい。最も満足いく組成物は、より高い割合で、例えば１０
〜９０重量％で当該活性成分を含有する組成物である。

【００２６】［１Ｓ−（１α，３β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシ
ル）−酢酸又はその塩の投与経路は腸管外又は、好ましくは経口である。例えば
、有用な経口投与量は２０〜８００mgであり、有用な静注投与量は５〜５０mgで
ある。この投与量は、内臓痛及び胃腸疾患、例えばＦＢＤ又はＩＢＤの治療に用
いられる投与量範囲内であり、あるいは医師によって患者毎の必要性に応じて処
方されうる。

【００２７】本発明で用いられる［１Ｓ−（１α，３β）］−（１−アミノメチル−３−メ
チル−シクロヘキシル）−酢酸の単位投与剤は、内臓痛及び胃腸疾患の治療に有
用である他の化合物を更に含んでもよい。

【００２８】本発明において［１Ｓ−（１α，３β）］−（１−アミノメチル−３−メチル
−シクロヘキシル）−酢酸を使用する利点は、内臓痛に対する本化合物の選択的
な活性、本化合物の比較的非毒性な性質、調製の容易性、本化合物が十分に許容
されるという事実、並びに、本薬剤の静注及び、特に経口投与の容易性を含む。

【００２９】薬理学的データ先ず、［１Ｓ−（１α，３β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロ
ヘキシル）−酢酸が、身体痛及びてんかんの動物モデルにおいて、ガバペンチン
と同様な、又はそれ未満の活性を有することを示した。しかし、内臓痛に関して
、本発明に従って、胃腸疾患を選択的に治療する［１Ｓ−（１α，３β）］−（
１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−酢酸の能力が、２つの異痛
症の動物モデルにおいて確立された。

【００３０】身体痛：ガラゲーニンにより誘発したラットの痛覚過敏症：ガバペンチン及び［１Ｓ−（
１α，３β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−酢酸の
効果侵害受容圧の閾値を、ラット足加圧検査において無痛覚計を用いて測定した（
Randall L.O. and Sellitto J.J. (1957) Arch.Int.Pharmacodyn. 4: 409-419）
。検査日の前に、雄のSprague Dawleyラット（７０−９０ｇ）をこの装置上で訓
練した。各ラットの後足に圧力を徐々に加えて、侵害受容性の閾値を、足を引っ
込めるために必要な圧力（ｇ）として決定した。足に対する組織損傷を抑えるた
めに、２５０ｇの限界点を用いた。検査当日に、右後足の足底内への注射によっ
てラットに２％カラゲーニン１００μｌを投与する前に、２〜３のベースライン
測定を行った。カラゲーニン投与の３時間後に再び、その動物が痛覚過敏を示す
ことを確立するために、侵害受容性閾値を測定した。カラゲーニン投与の３．５
時間後に、ガバペンチン、［１Ｓ−（１α，３β）］−（１−アミノメチル−３
−メチル−シクロヘキシル）−酢酸、又は食塩水を動物に投与し、そしてカラゲ
ーニン投与の４，４．５及び５時間後に侵害受容性閾値を測定した。

【００３１】結果ガバペンチンの効果： ────────────────────────────────── 経口投与量（mg／kg）１時間後の阻害（％）２時間後の阻害（％） ────────────────────────────────── ３０４０２０ ────────────────────────────────── ［１Ｓ−（１α，３β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル
）−酢酸の効果： ────────────────────────────────── 経口投与量（mg／kg）１時間後の阻害（％）２時間後の阻害（％） ────────────────────────────────── ３０６８３４ ──────────────────────────────────

【００３２】てんかん：セミカルバジドにより誘発したマウスの強直性けいれん：ガバペンチン及び［１
Ｓ−（１α，３β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−
酢酸の効果マウスの強直性けいれんを、セミカルバジド（７５０mg／kg）の皮下投与によ
り誘発した。後足の強直性伸展の潜伏時間を記録する。セミカルバジド投与後２
時間以内にけいれんしないマウスを、保護されたと認め、最大の潜伏時間スコア
１２０分を与える。同一投与量３０mg／kgを経口投与した場合、ガバペンチンは１００％の動物を
保護し、一方［１Ｓ−（１α，３β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−シ
クロヘキシル）−酢酸は４０％を保護した。

【００３３】内臓痛：人間では、胃腸疾患はしばしば内臓痛を伴う。これらの病症状では、内臓痛の
閾値が下がり、このことは内臓の過敏性を意味する。［１Ｓ−（１α，３β）］
−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−酢酸の経口投与の効果
を評価するために、２つの内臓痛の実験モデル：覚醒したラットにおけるＴＮＢ
Ｓにより誘発する結腸炎と、敗血症ショックにより誘発した直腸異痛症とを用い
た。各モデルにおいて、その効果を、ガバペンチンの経口投与の効果と比較する
。

【００３４】１）ＴＮＢＳにより誘発したラットの慢性内臓異痛症：ガバペンチン及び［１Ｓ
−（１α，３β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−酢
酸の効果トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）をラット結腸壁に注射することに
より、慢性結腸炎が誘発することが分かっている。覚醒ラットの結腸を膨張する
この実験モデルでは、近位の結腸にＴＮＢＳを事前に注射することにより、内臓
痛の閾値を低下させた。

【００３５】材料と方法雄のSprague-Dawleyラット（３４０−４００ｇ）を用いた。これらの動物を、
一定の環境（２０±１℃、５０±５％湿度、午前８：００〜午後８：００の点燈
）でケージあたり３匹で飼育する。０日目に、麻酔（ケタミン８０mg／kg腹腔内
投与；アセプロマジン１２mg／kg腹腔内投与）下で、ＴＮＢＳ（５０mg／kg、３
０％エタノール中）及び、コントロールとして食塩水（１．５ml／kg）を、近位
の結腸壁（盲腸から１cm）に注射する。術後、動物を個別にポリプロピレン製ケ
ージで、一定の環境（２０℃、５０％湿度、午前８：００〜午後８：００の点燈
）下で７日間飼育する。

【００３６】ＴＮＢＳ投与の７日後に、バルーン（５−６cm長さ）を肛門から挿入し、その
カテーテルを尾の根本にテープで貼り付けて定位置（バルーン先端が肛門から５
cmのところ）に固定する。結腸膨張サイクルの１時間前に、ガバペンチン又は［
１Ｓ−（１α，３β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）
−酢酸を経口投与する。前記バルーンを、３０秒間で５mmHg（０．６６７kPa ）
の割合で０から７５mmHgまで連続的に膨張させる。結腸膨張の各サイクルを標準
的なバロスタットによって制御する。閾値（mmHg）は、最初に腹部収縮を生じた
圧力に相当し、そしてその膨張サイクルを停止する。同一の動物で膨張サイクル
を４回行った後に、その結腸の閾値を決定する。

【００３７】検査化合物処理群を、ＴＮＢＳ単独処理群及びコントロール群と比較すること
によってデータを分析する。各群毎に平均値及びＳＥＭを計算する。検査化合物
の各経口投与量での抗異痛活性を、下記の通りに計算する。活性＝（Ａ−Ｔ）／（Ｃ−Ｔ）ただしＡ＝検査化合物処理群の平均閾値、Ｔ＝ＴＮＢＳ単独処理群の平均閾値、Ｃ＝コントロール群の平均閾値。検査化合物処理群において測定された結果を、ＴＮＢＳにより誘発した痛みの
閾値の低下の阻害率％として表す。各群間の統計的有意差を、one-way ANOVA と、対応のないStudent のｔ検定と
を用いて決定した。ｐ＜０．０５の場合に、差が統計的に有意であると認めた。

【００３８】結果ガバペンチンの効果： ────────────────────────────────── 経口投与量（mg／kg）１時間後の阻害（％）ラット数 ────────────────────────────────── １００１４．７±５．１％^* ７３００４８．６±１３．３％^** ８５００６４．９±１０．５％^*** ８１０００７５．２±６．１％^*** ８ ────────────────────────────────── ^* ：ｐ＜０．０５ ^**：ｐ＜０．０１ ^*** ：ｐ＜０．００１ガバペンチンの中間有効投与量（ＥＤ₅₀）は３２１mg／kg経口投与量である。

【００３９】［１Ｓ−（１α，３β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル
）−酢酸の効果： ────────────────────────────────── 経口投与量（mg／kg）１時間後の阻害（％）ラット数 ────────────────────────────────── １０３４．０±９．７％^* ８３０４６．６±８．４％^** ７１００９７．４±２２．４％^** ８ ────────────────────────────────── ［１Ｓ−（１α，３β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシ
ル）−酢酸のＥＤ₅₀は２２．９mg／kg経口投与量である。

【００４０】皮下投与の場合、ガバペンチンは、コントロール状態の結腸の閾値を変更しな
いことが知られている。対照的に、同条件下で、モルヒネ（皮下投与）は、ＴＮ
ＢＳ処理動物及びコントロール動物の両方において結腸の閾値を増加した。これ
らのことは、異なる作用機序の存在を示唆する（Diop L. et al. (1998) Soc.Ne
urosci.Abstr.: 24: 639）。

【００４１】［１Ｓ−（１α，３β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシ
ル）−酢酸は、ラットの内臓痛モデルにおいて高い抗異痛活性を示した。当該化
合物は、同条件下でガバペンチンよりも１０倍超の活性を示した。ガバペンチン
のＥＤ₅₀は３２１mg／kg経口投与量であり、［１Ｓ−（１α，３β）］−（１−
アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−酢酸のＥＤ₅₀は２３mg／kg経口
投与量である。更に、この効果はオピエートの作用機構には関与しない。

【００４２】２）ＬＰＳにより誘発したラットの直腸過敏性細菌リポ多糖を腹腔内に注射することにより、覚醒ラットにおいて直腸過敏性
が誘発することが示されている。

【００４３】材料と方法筋電図記録のためにラットを外科的に処置した。アセプロマジン（０．６mg／
kg）及びケタミン（１２０mg／kg）の腹腔内注射によりラットを麻酔した。３本
の電極からなる３つの電極群を、鼡径靭帯直前の腹部外斜筋系内に移植した。電
極を首の後側から体外に出して、皮膚に接着したガラスチューブにより防護する
。動物を個別に、ポリプロピレンケージ中で、温度調節した室温（２１℃）で飼
育する。食物（ＵＡＲペレット、Epinary, France )及び水を自由に与えた。

【００４４】手術の５日後から筋電図記録を開始する。腹部横紋筋の電気的活動を、脳波計
（Mini VIII Alvar, Paris, France）により、低周波数シグナル（＜３Hz）を除
くために短い時定数（０．０３ｓ）で、かつ３．６cm／分の記録紙速度で記録す
る。突発的スパイクを、腹部収縮の指標として記録する。

【００４５】膨張の手順：バルーンへの損傷を防ぐために、動くこと、逃げること、又は回
ることができない様に、ラットをプラスチック管（直径６cm×長さ２５cm）の中
に入れる。実験中のストレス反応を最小限にするために、直腸膨張の前４日間、
動物を前記手順に慣れさせる。膨張のために用いるバルーンは、動脈寒栓切除用
カテーテル（Fogarty, Edwards Laboratories Inc.）である。直腸の膨張を行う
ために、直腸内に、肛門から１cmのところにバルーン（長径２mm×長さ２cm）を
挿入し、そのカテーテルを尾の根本に固定する。それを、０．４ml／５分の割合
で微温水により徐々に膨張させる。漏出の可能性を検出するために、膨張期間の
終了時に、バルーン内に導入した水量を、シリンジにより完全に除去することに
より、検査した。

【００４６】実験方法：ラットの腹腔内にＬＰＳ（１mg／kg（大腸菌、血清型Ｏ１１１：Ｂ
４）Sigma-Aldrich Chemical Co., St Louis, MO）又はその担体を注射し、そし
てこの投与の９及び１２時間後に直腸の膨張を行い、それと共に腹部収縮の筋電
図を記録する。痛覚過敏状態におけるガバペンチン及び［１Ｓ−（１α，３β）
］−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−酢酸の抗侵害受容活
性を決定するために、直腸膨張の１時間前に、しかしＬＰＳ（１mg／kg腹腔内）
注射の（１２時間）後にガバペンチン（１０及び３０mg／kg）、［１Ｓ−（１α
，３β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）（３，１０及
び３０mg／kg）又は担体（０．９％ＮａＣｌ、０．３ml／ラット）を経口投与す
る。

【００４７】薬物：全ての化合物を、使用直前に滅菌等張食塩水（０．９％ＮａＣｌ）中に
溶解した。統計：各直腸膨張期間中に発生する腹部収縮の回数の統計的分析を、one-way
ANOVA と、パラメトリックな、対応のないStudent のｔ検定とにより行った。

【００４８】結果ガバペンチンの効果：経口投与した３０mg／kgのガバペンチンは、ＬＰＳ処理ラットにおいて０．４
mlでの直腸膨張により誘発される腹部収縮の回数を有意に減少する（８５．３％
、ｐ＜０．００１）。１０mg／kgで経口投与した場合、ガバペンチンは、有意な
抗痛覚過敏活性を示さない（２４．９％）。

【００４９】［１Ｓ−（１α，３β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル
）−酢酸の効果：経口投与した後、［１Ｓ−（１α，３β）］−（１−アミノメチル−３−メチ
ル−シクロヘキシル）−酢酸（３，１０，３０mg／kg）は、ＬＰＳ処理後に０．
４mlでの直腸膨張により誘発される腹部収縮の回数を、用量依存的に抑制する。
そのＥＤ₅₀は３．８１mg／kg経口投与量である。

【００５０】結論として、これらの結果は、ガバペンチン及び［１Ｓ−（１α，３β）］−
（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−酢酸は、ラットの内臓痛
モデルであるＬＰＳにより誘発される直腸過敏症に対して抗痛覚過敏活性を示す
。［１Ｓ−（１α，３β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシ
ル）−酢酸は、ガバペンチンよりも高い抗痛覚過敏活性を示す。活性を示す投与
量の比較から、［１Ｓ−（１α，３β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−
シクロヘキシル）−酢酸は、この内臓痛モデルにおいてガバペンチンよりも約５
倍有効であることが示される。

【００５１】前記のデータから、［１Ｓ−（１α，３β）］−（１−アミノメチル−３−メ
チル−シクロヘキシル）−酢酸は、内臓痛、特に胃腸疾患、例えば機能性腸疾患
（ＦＢＤ）及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の予防及び治療に有効であることが立証
される。更に、この様な、［１Ｓ−（１α，３β）］−（１−アミノメチル−３
−メチル−シクロヘキシル）−酢酸の効果は、当該化合物の経口投与において認
められる。

【００５２】更に、当該化合物は、身体痛及びてんかんの動物モデルにおいてガバペンチン
と同等又はそれ未満の活性を示したが、驚くべきことに、内臓痛のモデルにおい
てガバペンチンよりも５〜１０倍高い活性を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 37/00 Ａ６１Ｐ 37/00 // Ｃ０７Ｃ 229/28 Ｃ０７Ｃ 229/28 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者ディオプ，ローランフランス国，エフ−91400 サクレー，バルダルビアン，リュドゥビルラ 38 Ｆターム(参考） 4C206 AA02 FA27 KA01 KA17 MA01 MA04 MA72 ZA21 ZA66 ZA68 ZA73 ZB01 4H006 AA01 AA03 AB20 BJ20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】治療を必要とする患者に、［１Ｓ−（１α，３β）］−（１
−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−酢酸又はその医薬上容認され
た塩の有効量を投与することを含んでなる、内臓痛を予防するための方法。
【請求項２】治療を必要とする患者に、［１Ｓ−（１α，３β）］−（１
−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−酢酸又はその医薬上容認され
た塩の有効量を投与することを含んでなる、内臓痛を治療するための方法。
【請求項３】治療を必要とする患者に、［１Ｓ−（１α，３β）］−（１
−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−酢酸又はその医薬上容認され
た塩の有効量を投与することを含んでなる、胃腸疾患を予防するための方法。
【請求項４】治療を必要とする患者に、［１Ｓ−（１α，３β）］−（１
−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−酢酸又はその医薬上容認され
た塩の有効量を投与することを含んでなる、胃腸疾患を治療するための方法。
【請求項５】前記胃腸疾患が機能性腸疾患又は炎症性腸疾患である、請求
項３又は４に記載の方法。
【請求項６】前記胃腸疾患が機能性腸疾患である、請求項３又は４に記載
の方法。
【請求項７】前記胃腸疾患が胃食道逆流症である、請求項３又は４に記載
の方法。
【請求項８】前記胃腸疾患が消化不良である、請求項３又は４に記載の方
法。
【請求項９】前記胃腸疾患が過敏性腸症候群である、請求項３又は４に記
載の方法。
【請求項１０】治療する症状がクローン病、回腸炎及び潰瘍性大腸炎であ
る、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項１１】［１Ｓ−（１α，３β）］−（１−アミノメチル−３−メ
チル−シクロヘキシル）−酢酸又はその医薬上容認された塩を経口投与する、請
求項３又は４に記載の方法。
【請求項１２】内臓痛を予防又は治療するために有用である薬剤を調製す
るための、［１Ｓ−（１α，３β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−シク
ロヘキシル）−酢酸又はその医薬上容認される塩の使用。
【請求項１３】前記薬剤が経口投与剤である、請求項１２に記載の使用。