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WO2004035582A1 - Derives de pyrrolo (3,4-c) carbazole et de pyrido (2,3-b) pyrrolo (3,4-e) indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Derives de pyrrolo (3,4-c) carbazole et de pyrido (2,3-b) pyrrolo (3,4-e) indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

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Publication number
WO2004035582A1
WO2004035582A1 PCT/FR2003/003021 FR0303021W WO2004035582A1 WO 2004035582 A1 WO2004035582 A1 WO 2004035582A1 FR 0303021 W FR0303021 W FR 0303021W WO 2004035582 A1 WO2004035582 A1 WO 2004035582A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compounds
branched
linear
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2003/003021
Other languages
English (en)
Inventor
Michelle Prudhomme
Bernadette Hugon
Fabrice Anizon
John Hickman
Alain Pierre
Roy Golsteyn
Pierre Renard
Bruno Pfeiffer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to MXPA05003977A priority Critical patent/MXPA05003977A/es
Priority to CA002502515A priority patent/CA2502515A1/fr
Priority to US10/531,620 priority patent/US20060004428A1/en
Priority to EP03778389A priority patent/EP1554277A1/fr
Priority to JP2004544379A priority patent/JP2006507269A/ja
Priority to BR0315490-4A priority patent/BR0315490A/pt
Application filed by Laboratoires Servier SAS filed Critical Laboratoires Servier SAS
Priority to EA200500572A priority patent/EA200500572A1/ru
Priority to AU2003285397A priority patent/AU2003285397A1/en
Publication of WO2004035582A1 publication Critical patent/WO2004035582A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to NO20052338A priority patent/NO20052338L/no
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

Definitions

  • PYRROLO (3,4-C) CARBAZOLE AND PYRIDO (2, 3-B) PYRROLO (3, -E) INDOLE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION METHOD AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
  • the present invention relates to new derivatives of pyrrolo [3,4-c] carbazole and pyrido [2,3-b] pyrrolo [3,4-e] indole, their preparation process and the pharmaceutical compositions containing them.
  • the needs of cancer therapy require the constant development of new antiproliferative agents, with the aim of obtaining both more active and better tolerated drugs.
  • the compounds of the present invention have in particular anti-tumor properties, thus making them useful in the treatment of cancers.
  • adenocarcinomas and carcinomas adenocarcinomas and carcinomas
  • sarcomas adenocarcinomas and carcinomas
  • gliomas adenocarcinomas and leukemias.
  • the compounds of the invention can be advantageously combined with all of the cytotoxic treatments currently in use, but also with radiotherapy, the toxicity of which they do not increase, and with various hormone therapies for anticancer purposes (breast and prostate).
  • Patent applications WO 95/07910 and WO 96/04906 describe indole derivatives and claim them on the one hand for their antiviral activity and on the other hand for the treatment and prevention of restenosis.
  • Patent applications WO 00/47583, WO 97/21677 and WO 96/11933 present cyclopenta [g] pyrrolo [3,4-e] indole derivatives fused by the indole part and the cyclopentene part of the derivatives, to a system aromatic or non-aromatic cyclic, and optionally comprising heteroatoms. These compounds have pharmacological activities making them particularly useful in the treatment of cancer.
  • Patent application WO 01/85686 describes pyrrolo [3,4-c] carbazole derivatives useful in the treatment of neurodegenerative diseases, inflammations, ischemia and Cancer.
  • A represents a cycle with 6 saturated peaks, partially or completely unsaturated which can possibly give an aromatic character to the cycle
  • • / U represents a single bond or an alkylene chain (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, optionally substituted by one or more groups, identical or different, chosen from halogen and hydroxy, and / or optionally containing one or more unsaturations
  • N represents a group chosen from hydrogen, halogen, cyano, nitro, azido, linear or branched (C ⁇ -C 6 ), aryl, aryl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, hydroxy, alkoxy ( C ⁇ -C 6 ) linear or branched, aryloxy, arylalkoxy (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, for yl, carboxy, aminocarbonyl, . ⁇ R 3 R 4 , -C (O) -T ⁇ , -qO - ⁇ Rr-Tt, - ⁇ R 3 -C (O) -T ⁇ , -OC (O) -T ⁇ , -C (O) -OT
  • ⁇ R 3 and R identical or different, each represent a group selected from hydrogen, alkyl (C ⁇ -C6) linear or branched, aryl, or aryl (C ⁇ -C6) linear or branched, or
  • T_ represents a group chosen from linear or branched (C ⁇ -C 6 ) alkyl, optionally substituted by a group chosen from -OR 3 , -NR 3 R1, -CO 2 R 3 , -C (O) R 3 and -C (O) NR 3 R 4 in which R 3 and R * are as defined above, aryl, arylalkyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, or Ti represents a linear alkenyl chain (C 2 -C 6 ) or branched optionally substituted by a group chosen from -OR 3 , -NR 3 R, -CO 2 R 3 , -C (O) R 3 and -C (O) NR 3 R 4 in which R 3 and R_j are as defined previously
  • T represents a linear or branched alkylene chain (C ⁇ -C 6 ),
  • t represents an integer between 0 and 2 inclusive, or a methylenedioxy or ethylenedioxy group
  • W represents, with the carbon atoms to which it is bonded, a phenyl group or a pyridinyl group,
  • R 6 represents a group selected from hydrogen, alkyl (C ⁇ -C6) linear or branched, aryl, aryl (C ⁇ -C6) linear or branched, cycloalkyl, cycloalkylalkyl (QC 6) linear or branched, -OR 3 , -NR 3 R4, -O-Tr-NR 3 R4, -NR ⁇ T -NRsR-i, linear or branched hydiOxyalkylamino (C ⁇ -C 6 ), linear or branched di (hydroxyalkyl) amino (C ⁇ -C 6 ), -C (O) -R 3 , -NH-C (O) -R 3 , and me alkylene chain (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, substituted by one or more groups, identical or different, chosen from halogen atoms, cyano, nitro groups, -OR 3 , -NR 3 R 4 , -CO 2 R 3 , -OR
  • Xx represents a group selected from a hydrogen atom, hydroxy group, alkoxy (C ⁇ -C6) linear or branched, mercapto, alkylthio (C ⁇ -C6) linear or branched
  • Y represents a hydrogen atom
  • X 2 represents a group selected from hydrogen atom, hydroxy group, alkoxy (C ⁇ -C6) linear or branched, mercapto, alkylthio (C ⁇ -C6) linear or branched
  • Y 2 represents a hydrogen atom
  • Ri represents a group chosen from a hydrogen atom, a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group optionally substituted by one or more hydroxy, linear or branched (C ⁇ -C 6 ) hydroxy, linear (C ⁇ -C 6 ) hydroxyalkoxy groups or branched, NR 3 R- ⁇ ., the groups R and t having the same definitions as above, or Ri represents a group of formula C (O) -OT 3 in which: T 3 represents an alkyl group (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, aryl, arylalkyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, or a group of formula (a):
  • Q represents a group selected from oxygen atom or NR group in which R 2 represents a group selected from hydrogen, alkyl (C ⁇ -C6) linear or branched, aryl, aryl (C ⁇ -C 6) linear or branched, cycloalkyl, cycloalkylalkyl (C r C 6 ) linear or branched, -OR 3 , -NR 3 R4, -O-T2-NR3R4, - R3-T2-NR3R4, hydroxyalkylamino (C ⁇ -C 6 ) linear or branched , di (hydroxyalkyl) amino (C ⁇ ⁇ C 6 ) linear or branched, -C (O) -R3, -NH-C (O) -R 3 , and an alkylene chain (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, substituted by one or more groups, identical or different, chosen from halogen atoms, cyano, nitro, -OR 3 , - R 3 R 4 R
  • Wi represents, with the carbon atonies to which it is linked, a unsubstituted phenyl group or a phenyl group substituted by a bromine atom
  • Ri represents a group chosen from a hydrogen atom or a glucopyranosyl group or (2,3,4,6-tetra-O-benzyl-glucopyranosyl) and R 2 represents a hydrogen atom
  • W 2 represents a group chosen from:
  • W 2 represents a group chosen from:
  • aryl a phenyl, naphthyl, dihydiOiiaphtyle, tetraliydronaphthyl, indenyl or indanyl group, each of these groups being optionally substituted by one or more groups, identical or different, chosen from halogen, alkyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, trihaloalkyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, hydroxy, alkoxy (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, NR 3 R-1, R 3 and R_ ⁇ having the same meanings as before.
  • hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, flimaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, methane acids. sulfonic, camphoric, etc.
  • the preferred compounds of the invention are those for which Xi and Yi together form, with the carbon atom which carries them, a carbonyl group, and X 2 and Y 2 together form with the carbon atom which carries them, a carbonyl group.
  • the preferred group Q according to the invention is the group NR, in which R 2 is as defined in formula (1).
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (LA):
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (D3): in which Ri, R 2 and Z are as defined in formula (I).
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (IC):
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (ID):
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (IE): in which Ri, R 2 , R 6 and Z are as defined in formula (I).
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (IF):
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (IG):
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (EH): in which Ri, R 2 and Z are as defined in formula (I).
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to formula (II):
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (IJ):
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (III): in which Ri, R 2 and Z are as defined in formula (I).
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) corresponding more particularly to the formula (IL):
  • the preferred Ri group according to the invention is the hydrogen atom, the group of formula C (O) -OT 3 in which T 3 represents a linear or branched alkyl group (C ⁇ -C 6 ) and the glucopyranosyl group of formula:
  • the preferred R 2 group according to the invention is the hydrogen atom and the linear or branched alkyl group (C ⁇ -C 6 ).
  • the preferred group R 6 according to the invention is the hydrogen atom.
  • the preferred compounds of the invention are:
  • the present invention also relates to the process for the preparation of the compounds of formula (I), characterized in that a compound of formula (II) is used as starting material:
  • R a represents a hydrogen atom or a methyl group and, Xi, Yi, X 2 and Y 2 are as defined in formula (I), compound of formula (II) which is treated with a halide of alkylmagnesium in the presence of a compound of formula (III):
  • Boc represents a tert-butylcarbonyloxy group and R 2a , Xi, Yi, X2. 2, Wi and Z are as defined above, composed of formula (N) which is:
  • R 6 is as defined in formula (I) and Boc, R2 a , Xi, Yi, X2, Y2.
  • Wi and Z are as defined above, composed of formula (VI) which is: * either irradiated with a halogen lamp to lead to the compound of formula (I / a), special case of the compounds of formula (I):
  • R 7 represents a protective group of secondary amines well known to those skilled in the art, to lead to the compound of formula (XII):
  • R la , R2 a , X_, Y ⁇ , X2, Y2, i and Z are as defined above,
  • R 2a. R 7 , Xi, Yi, X 2 , Y2, Wi and Z are as defined above,
  • R2 has , Xi, Yi, X2, Y2 . i and Z are as defined above,
  • the compounds of formula (I) exhibit particularly advantageous anti-tumor properties.
  • the characteristic properties of these compounds allow their use in therapy as anti-tumor agents.
  • the compounds of the invention can also be used in therapeutic association with another anticancer agent such as, for example, paclitaxel, tamoxifen and its derivatives, cisplatin and its analogues, irinotecan and its metabolites, the various alkylating agents the leader of which is cyclophosphamide, etoposide, vincaalcalo ⁇ des , doxorubicin and other anthracyclines, nitrosoureas.
  • another anticancer agent such as, for example, paclitaxel, tamoxifen and its derivatives, cisplatin and its analogues, irinotecan and its metabolites, the various alkylating agents the leader of which is cyclophosphamide, etoposide, vincaalcalo ⁇ des , doxorubicin and other anthracyclines, nitrosoureas.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient at least one compound of formula (I), its optical isomers, or one of its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base, alone or in combination with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable excipients or vehicles.
  • compositions according to the invention particular mention will be made of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous), per or transcutaneous, nasal, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration, and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets, capsules, capsules, suppositories, creams, ointments, dermal gels, injectable or drinkable preparations, aerosols, eye or nasal drops, etc.
  • the pharmaceutical compositions containing as active principle said compounds of formula (I), are therefore particularly useful for the treatment of cancers.
  • the useful dosage varies according to the age and weight of the patient, the route of administration, the nature and severity of the condition, and the taking of any associated treatments, and ranges from 1 mg to 500 mg in one or several taken per day.
  • the expected product is obtained according to the method described by V. Bocchi et al. (Tetrahedron, 1984, 40, pp. 3251-3256).
  • the expected product is obtained according to the process described in preparation B from 5-bromo-indole.
  • the expected product is obtained according to the process described in preparation B from 5-chloro-indole.
  • PREPARATION E 3-f4-bro o-l-metl ⁇ yl-2 -dioxo-2,5-d ⁇ hvdro-1H-pyrrQl-3-yl) -lH- indole-l-carboxy.ate ferf-butyl
  • a solution containing 1.445 g of indole dissolved in 29 ml of dry tetrahydrofuran is brought to -20 to -10 ° C under argon, then 26 ml of LiHMDS (1 M in hexane) are added dropwise over 15 minutes. After 45 minutes at -10 ° C, the solution is diluted with 15 ml of additional tetrahydrofuran and a solution containing 2 g of N-methyl- 2,3-dibromomaleimide dissolved in 17 ml of tetrahydrofuran is added dropwise over 30 minutes.
  • reaction is stopped by adding at 0 ° C 50 ml of a 0.3N hydrochloric acid solution.
  • the reaction mixture is extracted with ethyl acetate, the organic phases washed with a saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 and then evaporated under reduced pressure.
  • the desired product is precipitated with methanol.
  • Stad B 3- (4-bronto-1-methyl-2,5-dioxo-2, S-dihydro-1H yrrol-3-yl) -lH-indole-1- tert-butyl teboxyl
  • PREPARATION F 3- (4-bromo-l-methyl-2,5-dioxo-2., 5-d ⁇ hvdro-1H-pyrroI-3-vI) -lH r - pyrrolo [2,3-è1Pyridme-l-earboxyIate de tert- butyl
  • the expected product is obtained according to the process described in stage B of preparation E from the compound described in the preceding stage.
  • reaction mixture is then heated at 45 ° C for 5 hours. After returning to room temperature, water and then a saturated aqueous solution of sodium chloride are added. The mixture is extracted with ethyl acetate and the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated. After purification by chromatography column on silica gel (acetate ethyl / cyclohexane: 6/4), the expected product is obtained.
  • a mixture of the compound of preparation A (0.274 mmol) of maleimide (0.548 mmol) and a catalytic amount of SnCl 2 in 15 ml of anhydrous toluene is brought to reflux for 24 hours. After evaporation of the toluene, the residue obtained is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / cyclohexane: 3/7) to yield the expected product.
  • a suspension of the compound of the preceding stage (0.358 mmol) and of palladium black (0.358 mmol) in 5 ml of nitrobenzene is heated under reflux for 8 hours.
  • the reaction crude is cooled to room temperature, diluted with cyclohexane (5 ml) and placed on a frit containing a plug (5 to 6 cm) of silica gel.
  • the nitrobenzene is eluted using cyclohexane, then a cyclohexane-dichloromethane mixture (95/5).
  • the reaction product is eluted with a dichloromethane / methanol / triffuoroacetic acid mixture (10/1 / 0.05).
  • the expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 1 using N-methylmaleimide.
  • Step B 2-mêthvl ⁇ vrwlof3 ', 4, 5-t âIindolizittof8,7 blindote ⁇ l, 3 (2H, 8H) -dione
  • the expected product is obtained according to the method described in stage B of Example 1 from the compound described in the preceding stage.
  • the expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 1 from the compound described in Preparation B. Melting point: 103-107 ° C
  • Stage B ll- (benzyloxy) pyrrolo ⁇ 4 '; S % 6] mdoUzino [8 f 7-bJindale-l f 3 (2H, 8H) dione
  • the expected product is obtained according to the method described in stage B of Example 1 from the compound described in the preceding stage.
  • the expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 1 from the compound described in Preparation B and N-methylmaleimide.
  • the expected product is obtained according to the method described in stage B of Example 1 from the compound described in the preceding stage.
  • Example 6 ll-hydroxy-2-méthylpyrroIor3'.4,: 5.61 doIizinof8.7- & 1indoIe-1 (2H.8H-dion
  • the expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 4 from of the compound described in stage A of Example 5.
  • Stage B 114tydroxy ⁇ 2 ' methylpyrrolo ⁇ 4 t : 5 f 6 ⁇ ndolizino ⁇ r 7-bJmdole-1,3, (2H, 8H ' dione)
  • the expected product is obtained according to the method described in stage B of Example 1 from the compound described in the preceding stage.
  • the expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 1 from the compound described in Preparation C.
  • Stage B 11-bromopyrtoto ⁇ 4 ': 5.6] ittdolizin ⁇ , 74>] mdole-l, 3 (2H, 8H) -dîone
  • the expected product is obtained according to the method described in stage B of Example 1 from the compound described in the preceding stage. Melting point:> 300 ° C
  • EXAMPLE 8 ll-bromo-2-methylpyrror3 4 t : 5.61ipdoIiz; ipof8.7- r1mdoIe-1.3 (2H, 8H) - dione
  • the expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 1 from the compound described in Preparation C and N-methylmaleimide.
  • the expected product is obtained according to the method described in stage B of Example 1 from the compound described in the preceding stage.
  • EXAMPLE 9 ll-chloropyrrQlor3 ', 4 t : 5,61mdoI ⁇ zmof8,7-MindoIe-L3f2H, 8H) -dione
  • the expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 1 from the compound described in preparation D. Melting point: 138-144 ° C
  • Stage B U-chtoropyrrolo ⁇ 4 'iSMndattzino ⁇ , 7-b ⁇ indote-l, 3 (2H, 8H) -dione
  • the expected product is obtained according to the method described in stage B of Example 1 from the compound described in the preceding stage.
  • the expected product is obtained according to the process described in stage A of Example 1 from the compound described in Preparation D and N-methyhnaleimide.
  • the expected product is obtained according to the method described in stage B of Example 1 from the compound described in the preceding stage.
  • Stage A 3- [1-thyt-2 f 5-dioo-4- (2-pyrrolyl) -2 f 5-dîhydro-1H yrrol-3-yl] - lH4ndole-l- carboxylate of tert4 ⁇ utyle
  • Stage B 2-methyi ⁇ l : t 3 - dioxo ⁇ l, 2 ⁇ 3,44étrahydro-'7Sf-d ⁇ pyrroh ⁇ f 2-a: 3 f 4 ⁇ cJcarbazole ⁇ 7 ⁇ tert-butyie carboxylate
  • Example 11 The compound described in Example 11 (0.164 mmol) is dissolved in 40 ml of formic acid. After 16 hours of stirring at room temperature, the solution is neutralized by adding dropwise triethylamine and then an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate. The mixture is extracted several times with ethyl acetate. The organic phases are combined and then washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated.
  • the expected product is obtained according to the process described in stage A of example li from the compound described in preparation F and imidazole.
  • the expected product is obtained according to the process described in stage B of preparation E from the compound described in the preceding stage.
  • the expected product is obtained according to the process described in stage B of example li from the compound described in the preceding stage.
  • EXAMPLE 14 e-methyl-S -dio o-e -dihvdroimidazon ⁇ -gl yr orS ' ⁇ ' ⁇ JI yrroIo 2 -c
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 12 from the compound described in Example 14.
  • EXAMPLE 16 2-methvI-1,3, dioxo-2,3,3a, 12c-tetrahvdroimidazori.5- 1pyrido B '' ⁇ Sl pyrroIof2,3-c1Pyrrolo [3,4-g1p ⁇ ridine-8 (1H) -carboxyIate of tert- bntyle
  • the expected product is obtained according to the process described in stage B of example li from the compound of preparation F.
  • EXAMPLE 17 2-methvI-1,3, diox-2,3-dihvdroimidazori., S-g1Pyridor3 ! , 2 t : 4, SlPyrrQlo f2,3-c1PyrrQlo [3 ⁇ 4-e1pyridine-8flJE ⁇ -tert-bntyle earboxyIate
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 14 from the compound described in Example 16.
  • EXAMPLE 18 2-methyli ⁇ nidazori., 5-glpyridof3 t , 2 t : 4,51pyrrolof2 3- PyrroIor3,4-e1 pyridipe-1,3, (2H, 8H) -dione
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 12 from the compound described in Example 17.
  • EXAMPLE 20 2-methyl-8- (2,3,4,6-tetra-Q-acetyl- ⁇ -i? -GlttCQPyranQSyl) -8,12c- dihvdro ⁇ roidazo.l, 5-1pyrido t , 2 t : 4, 51pyrrolof2,3-clpyrrQlQf3,4-eTpyridine- l., 3 (2-fir, 3aH) -diope
  • Stage A 3- (1H4midazol-1 ⁇ yl) -l-methyl-4- ⁇ - (2, 4.64 etm ⁇ 0-acetyl ⁇ ⁇ -D ⁇ glucopyra-nosyl) -lH-pyrrolo ⁇ f 34> Jpyridin-3 -yl ⁇ -lH-pyrrole ⁇ 2, 5-dione
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 14 from the compound described in Example 20.
  • Example 21 To a solution of the compound described in Example 21 (0.032 mmol) in 6 ml of anhydrous methanol is added dropwise a solution of IN sodium methylate (20 ⁇ l). The mixture is left stirring at room temperature for 12 hours. The solvent is evaporated to dryness and the solid is washed on a frit with methanol, making it possible to isolate the expected product.
  • the expected product is obtained according to the process described in stage B of Example 20.
  • EXAMPLE 24 6-ethyl-12-f2., 3,4., 6-tetra-0-acetyl- ⁇ -D-glueopyranosvI) -im ⁇ dazofl, 2- 1Pyrido [3 2 t : 451pyrrQlof2 -clPyrroIof3,4-g] pyr ⁇ dipe-5,7f6if., 12H) -diope
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 14 from the compound described in Example 23.
  • EXAMPLE 25 6-méthvI-12- ( ⁇ -D-glPcopyranosvI) -in ⁇ idazoFl, 2- lpyridor3,, 2; pyrrolof2,3-c 4,51
  • the expected product is obtained according to the process described in Example 22 from the compound described in Example 24.
  • Stage B pyrido ⁇ ', 2 t : 4 f 5] pyrrolo ⁇ , 2-gJpyrrolo ⁇ i 4-e] indolizitte-l i 3 ⁇ 2H f 8H) -dione
  • Murine leukemia L1210 has been used in vitro.
  • the cells are cultured in complete RPMI 1640 culture medium containing 10% fetal calf serum, 2 mM glutamine, 50 U / ml of penicillin, 50 ⁇ g / ml of streptomycin and 10 mM Hepes, pH: 7, 4.
  • the cells are distributed in microplates and exposed to cytotoxic compounds for 4 doubling times, ie 48 hours. The number of viable cells is then quantified by a colorimetric test, the Microculture Tetrazolium Assay (J. Cannichael et al., Cancer Res .; 47, 936-942, (1987)).
  • IC 50 a concentration of cytotoxic agent which inhibits the proliferation of the treated cells by 50%.
  • the compound of Example 1 has IC50s of 3.1 ⁇ M on L1210, 1.99 ⁇ M on A549, 3.3 ⁇ M on HT29 and 1.4 ⁇ M on DU145.

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Abstract

Composés de formule (I): dans laquelle: Z représente un groupement de formule U-V telle que définie dans la description, W1 représente, avec les atomes de carbone auxquels il est lié, un groupement phényle ou un groupement pyridinyle, W2 est tel que défini dans la description, X1, X2 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, alkoxy, mercapto ou alkylthio, Y1, Y2 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou X1 et Y1, X2 et Y2 représentent chacun un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, mercapto, et alkylthio (C1-C6) linéaire ou ramifié, R1 est tel que défini dans la description, Q représente un atome d'oxygène ou un groupement NR2 tel que défini dans la description.

Description

DERIVES DE PYRROLO (3,4-C) CARBAZOLE ET DE PYRIDO (2 , 3-B) PYRROLO (3 , -E) INDOLE,LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pyrrolo[3,4-c]carbazole et de pyrido[2,3-b]pyrrolo[3,4-e]indole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les besoins de la thérapeutique anticancéreuse exigent le développement constant de nouveaux agents antiprolifératifs, dans le but d'obtenir à la fois des médicaments plus actifs et mieux tolérés. Les composés de la présente invention présentent notamment des propriétés anti-tumorales, les rendant ainsi utiles dans le traitement des cancers.
Parmi les types de cancers qui peuvent être traités par les composés de la présente invention, on peut citer à titre non limitatif les adénocarcinomes et carcinomes, sarcomes, gliomes et leucémies.
De part leurs propriétés, les composés de l'invention peuvent être associés avantageusement à l'ensemble des traitements cytotoxiques actuellement en usage, mais aussi aux radiothérapies, dont ils n'augmentent pas la toxicité, et aux diverses hormonothérapies à visée anticancéreuse (sein et prostate).
Les demandes de brevets WO 95/07910 et WO 96/04906 décrivent des dérivés d'indole et les revendiquent d'une part pour leur activité antivirale et d'autre part pour le traitement et la prévention de la resténose. Les demandes de brevet WO 00/47583, WO 97/21677 et WO 96/11933 présentent des dérivés de cyclopenta[g]pyrrolo[3,4-e]indole fusionnés par la partie indole et la partie cyclopentène des dérivés, à un système cyclique aromatique ou non aromatique, et comportant éventuellement des hétéroatomes. Ces composé possèdent des activités pharmacologiques les rendant notamment utiles dans le traitement du cancer. La demande de brevet WO 01/85686 décrit des dérivés de pyrrolo[3,4-c]carbazole utiles dans le traitement des maladies neurodégénératives, des inflammations, de l'ischémie et du cancer.
Plus particulièrement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle : • A représente un cycle à 6 sommets saturé, partiellement ou totalement insaturé pouvant éventuellement conférer un caractère aromatique au cycle,
• représente un ou plusieurs groupements identiques ou différents de formule U-V dans laquelle :
•/ U représente une liaison simple ou une chaîne alkylène (Cι-C6) linéaire ou ramifiée, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène et hydroxy, et/ou contenant éventuellement une ou plusieurs insaturations, • N représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, d'halogène, groupement cyano, nitro, azido, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, for yle, carboxy, aminocarbonyle, .ΝR3R4, -C(O)-Tι, -qO -ΝRr-Tt, -ΝR3-C(O)-Tι, -O-C(O)-Tι, -C(O)-O-T!, -O-T2-ΝR5ÎU, -O-T2-OR3, -O-T2-CO2R3, -NR3-T2-NR3R4, -NR3-T2-OR3, -NR3-T2-CO2R3, ou -S(O)t-R3, dans lesquels :
^ R3 et Ri, identiques ou différents, représentent chacun un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, ou arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou
<=> Rs+R-i forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les portent, un hétérocycle de 5 à 10 atomes, monocyclique ou bicyclique, saturé, contenant éventuellement au sein du système cyclique un second hétéroatome choisi parmi oxygène et azote, et étant éventuellement substitué par un groupement choisi parmi alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C.-C6) linéaire ou ramifié, amino, monoalkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou dialkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
"=> T_ représente un groupement choisi parmi alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substituée par un groupement choisi parmi -OR3, -NR3R1, -CO2R3, -C(O)R3 et -C(O)NR3R4 dans lesquels R3 et R* sont tels que définis précédemment, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou Ti représente une chaîne alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifiée éventuellement substituée par un groupement choisi parmi -OR3, -NR3R , -CO2R3, -C(O)R3 et -C(O)NR3R4 dans lesquels R3 et R_j sont tels que définis précédemment
>= T représente une chaîne alkylène (Cι-C6) linéaire ou ramifiée,
•=> t représente un entier compris entre 0 et 2 inclus, ou un groupement méthylènedioxy ou éthylènedioxy
• W représente, avec les atomes de carbone auxquels il est lié, un groupement phényle ou un groupement pyridinyle,
2 représente un groupement choisi parmi
Figure imgf000004_0001
dans lesquelles R6 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle (Q-C6) linéaire ou ramifié, -OR3, -NR3R4, -O-Tr-NR3R4, -NR^T -NRsR-i, hydiOxyalkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, -C(O)-R3, -NH-C(O)-R3, et m e chaîne alkylène (Cι-C6) linéaire ou ramifié, substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi atomes d'halogène, groupements cyano, nitro, -OR3, -NR3R4, -CO2R3, -C(O)R3, hydroxyalkylamino (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, di(hydroxyaUcyl)amino (Cj-C6) linéaire ou ramifié, ou -C(O)-NHR3, les groupements R3, t et T2 ayant les mêmes significations que précédemment,
• Xx représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, mercapto, et alkylthio (Cι-C6) linéaire ou ramifié, • Yi représente un atome d'hydrogène, ou
• Xi et Yi forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle ou thiocarbonyle,
• X2 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, mercapto, et alkylthio (Cι-C6) linéaire ou ramifié, • Y2 représente un atome d'hydrogène, ou
• X2 et Y2 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle ou thiocarbonyle,
• Ri représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (Ci- Ce) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, NR3R-ι., les groupements R et t ayant les mêmes définitions que précédemment, ou Ri représente un groupement de formule C(O)-O-T3 dans lequel : T3 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement de formule (a) :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle Ra, RD. Rc et Rd identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun une liaison ou un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, atome d'halogène, groupement hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, -NR3R4 dans lequel R3 et i sont tels que définis précédemment, azido, -N=NR3 (dans lequel R3 est tel que défini précédemment), et-O-C(O)-R5 dans lequel R5 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, hydroxy, amino, alkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, et dialkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié), aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, ou hétérocycloalkyle, Re représente un groupement méthylène (H C=) ou un groupement de formule - Ui-Ra dans laquelle U_ représente une liaison simple ou un groupement méthylène, et Ra est tel que défini précédemment, / n prend la valeur 0 ou 1 ,
étant entendu que le groupement de formule (a) est lié à l'atome d'azote par Ra, Rb, Rc, Rd ou R»,
• Q représente un groupement choisi parmi atome d'oxygène ou un groupement NR dans lequel R2 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle (CrC6) linéaire ou ramifié, -OR3, -NR3R4, -O-T2-NR3R4, - R3-T2-NR3R4, hydroxyalkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (Cι~C6) linéaire ou ramifié, -C(O)-R3, -NH-C(O)-R3, et une chaîne alkylène (Cι-C6) linéaire ou ramifié, substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi atomes d'halogène, groupements cyano, nitro, -OR3, - R3R4, -CO2R3, -C(O)R3, hydiOxyalkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ch(hydroxyall-yl)amino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou -C(O)-NHR3, les groupements R3, R4 et T2 ayant les mêmes significations que précédemment,
étant entendu que lorsque Wi représente, avec les atonies de carbone auxquels il est lié, un groupement phényle non substitué ou un groupement phényle substitué par un atome de brome, Ri représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène ou un groupement glucopyranosyl ou (2,3,4,6-tétra-O-benzyl-glucopyranosyl) et R2 représente un atome d'hydrogène alors W2 représente un groupement choisi parmi :
Figure imgf000007_0001
dans lesquelles R6 est tel que défini précédemment,
étant aussi entendu que lorsque Wi représente avec les atomes de carbone auxquels il est lié, un groupement phényle non substitué, Ri représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupement méthyle alors W2 représente un groupement choisi parmi :
Figure imgf000007_0002
dans lesquelles R6 est tel que défini précédemment,
leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
étant entendu que par aryle, on comprend un groupement phényle, naphtyle, dihydiOiiaphtyle, tétraliydronaphtyle, indényle ou indanyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, NR3R-1, R3 et R_ι ayant les mêmes significations que précédemment.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifmoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, flimarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc..
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc..
Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels Xi et Yi forment ensemble, avec l'atome de carbone qui le porte, un groupement carbonyle, et X2 et Y2 forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle.
D'une façon intéressante, le groupement Q préféré selon l'invention est le groupement NR , dans lequel R2 est tel que défini dans la formule (1).
Selon une variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (LA) :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle Ri, R2, Wi et Z sont tels que définis dans la formule (I).
Selon une deuxième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (D3) :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle Ri, R2 et Z sont tels que définis dans la formule (I).
Selon une troisième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IC) :
Figure imgf000009_0002
dans laquelle Rh R2 et Z sont tels que définis dans la formule (I).
Selon une quatrième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (ID) :
Figure imgf000009_0003
dans laquelle Ri, R2, R6, Wi et Z sont tels que définis dans la formule (I).
Selon une cinquième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IE) :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle Ri, R2, R6 et Z sont tels que définis dans la formule (I).
Selon une sixième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IF) :
Figure imgf000010_0002
dans laquelle Ri, R2, RÔ et Z sont tels que définis dans la formule (I).
Selon une septième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IG) :
Figure imgf000010_0003
dans laquelle Ri, R2, Wi et Z sont tels que définis dans la formule (I).
Selon une huitième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (EH) :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle Ri, R2 et Z sont tels que définis dans la formule (I).
Selon une neuvième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (II) :
Figure imgf000011_0002
dans laquelle Ri, R2 et Z sont tels que définis dans la formule (I).
Selon une dixième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IJ) :
Figure imgf000011_0003
dans laquelle Ri, R2, Wi et Z sont tels que définis dans la formule (I).
Selon une onzième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (ÏÏ ) :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle Ri, R2 et Z sont tels que définis dans la formule (I).
Selon une douzième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IL) :
Figure imgf000012_0002
dans laquelle Ri, R2 et Z sont tels que définis dans la fonmile (I).
D'une façon avantageuse, le groupement Ri préféré selon l'invention est l'atome d'hydrogène, le groupement de formule C(O)-O-T3 dans lequel T3 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié et le groupement glucopyranosyl de formule :
Figure imgf000012_0003
D'une façon intéressante, le groupement R2 préféré selon l'invention est l'atome d'hydrogène et le groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié. D'une façon avantageuse, le groupement R6 préféré selon l'invention est l'atome d'hydrogène.
Les composés préférés de l'invention sont le :
> pyrrolo[3',4':5,6]indolizino[8,7-b]mdole-l,3[2H,8H]-dione, > 1 l-bromopyιτolo[3',4':5,6]mdolizino[8,7-b]mdole-l,3[2H,8H]-dione,
> l l-chloropyrrolo[3',4':5,6]indolizino[8,7-b]mdole-l,3[2H,8HJ-dione,
> rmidazo[2',r:6,l]pyrrolo[3',4':4,5]pyrido[2,3-b]indole-l,3(2H,8H)-dione.
Les enantiomères, diastéreoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés font partie intégrante de l'invention.
La présente invention concerne aussi le procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle R a représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle et, Xi, Yi, X2 et Y2 sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (II) qui est traité par un halogénure d'alkylmagnésium en présence d'un composé de formule (lïî) :
Figure imgf000013_0002
dans laquelle Wi et Z sont tels que définis dans la fonnule (I), pour conduire au composé de formule (IN) :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle R2a. Xi, Yi, X2, 2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (IN) qui est mis à réagir avec du di-tert-butyl-dicarbonate en présence de 4-diméthylaminopyridine pour conduire au composé de formule (V) :
Figure imgf000014_0002
dans laquelle Boc représente un groupement tert-butylcarbonyloxy et R2a, Xi, Yi, X2. 2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (N) qui est :
• soit traité par un halogenure d'alkyhnagnésium en présence d'un dérivé pyrrolyhque pour conduire au composé de formule (NI) :
Figure imgf000014_0003
dans laquelle R6 est tel que défini dans la formule (I) et Boc, R2a, Xi, Yi, X2, Y2. Wi et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (VI) qui est : * soit irradié par une lampe halogène pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de foπnule (I) :
Figure imgf000015_0001
dans laquelle R6, R2a, Xi, Yi, X2. Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (T/a) qui est éventuellement traité par de l'acide formique pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (1) :
Figure imgf000015_0002
dans laquelle Rg, R2a, Xi, Yi, X2, Y2, i et Z sont tels que définis précédemment,
* soit traité par du palladium black dans le cas particulier où Rό représente un atome d'hydrogène, pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (1) :
Figure imgf000015_0003
dans laquelle Boc, R2a, Xi, Y_, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, composé de foπnule (I/c) qui est éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de formule (I/a), pour conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I)
Figure imgf000016_0001
dans laquelle R2a, Xi, Yi, X2, Y2, W_ et Z sont tels que définis précédemment,
• soit traité par du lithium d'hexaméthyldisilazane en présence d'un dérivé pyrrolylique pour conduire au composé de formule (VII) :
Figure imgf000016_0002
dans laquelle Boc, R6, R2a, Xi, Yi, X2, Y2. Wi et Z sont tels que définis précédemment, composé de foπnule (VII) qui est irradiée par une lampe halogène, dans un solvant apolaire et aprotique, pour conduire au composé de foπmile (I/e), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000016_0003
dans laquelle Boc, R6, R2a, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, composé de foπnule (I/e) qui est éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de foπnule (I/a), pour conduire au composé de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000017_0001
dans laquelle RÔ, R2a, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment,
• soit traité par un halogenure d'alkylmagnésium en présence d'imidazole pour conduire au composé de foπnule (VIII) :
Figure imgf000017_0002
dans laquelle R2a, Xi, Yi, X2, Y2, i et Z sont tels que définis précédemment, composé de foπnule (VIII) qui est traité par un composé de formule (IX) :
Ria - G (EX) dans laquelle Rιa, différent de l'atome d'hydrogène, a la même définition que Ri dans la formule (I) et G représente un groupement hydroxy ou un groupement partant, pour conduire au composé de formule (X) :
Figure imgf000017_0003
dans laquelle Rla, R2a, Xb Y X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, composés de formule (X) qui sont kradiés par une lampe halogène pour conduire aux composés de formules (I/gi) et (I/g2), cas particulier des composés de formule (I)
Figure imgf000018_0001
dans lesquelles Rla, R2a, Xi, Yi, X2. Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment,
composés de formules (I/gi) et QJgi) qui sont éventuellement traités par du dioxyde de manganèse pour conduire aux composés de formules (I/hi) et (I/Ï12), cas particulier de foπnule (I) :
Figure imgf000018_0002
(I/hi) (I/h2) dans lesquelles Rιa, R2a, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment,
composés de formules (I/hi) et (I/h.2), qui sont éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de foπnule (I/a), dans le cas particulier où Rιa représente un groupement tert-butylcarbonyloxy, pour conduire aux composés de foπnules (Mi) et (I/12). cas particuliers de composés de formule (I) :
Figure imgf000019_0001
dans lesquelles R2a, Xi, Yi, X2. Y2. Wi et Z sont tels que définis précédemment,
• soit traité par un halogenure d'alkylmagnésium en présence d'un dérivé imidazolyle (XI) :
Figure imgf000019_0002
dans lequel R7 représente un groupement protecteur d'aminés secondaires bien connu de l'homme du métier, pour conduire au composé de foπnule (XII) :
Figure imgf000019_0003
dans laquelle R2a, R , Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment,
composé de formule (XII) qui est soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de fonnule (VUl), pour conduire au composé de formule (XIII) :
Figure imgf000020_0001
dans laquelle Rιa, 2a, R7, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment,
composé de formule (XIII) dont le cycle imidazolyle est déprotégée selon des méthodes classiques de la synthèse organique bien connu de l'homme du métier, pour conduire au composé de formule (XIN) :
Figure imgf000020_0002
dans laquelle Rla, R2a, X_, Y\, X2, Y2, i et Z sont tels que définis précédemment,
composé de formule (XIV) qui est traité par du palladium black pour conduire au composé de formule (I/j), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000020_0003
dans laquelle Rιa, R2a, Xi. Yi» 2. Y2. Wi et Z sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/j) qui est éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que les composés de formule (Vh), pour conduire au composé de formule (I/k), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000021_0001
dans laquelle R2a, Xi, Yi, X2, Y2, j et Z sont tels que définis précédemment,
• soit traité par un halogenure d'alkylmagnésium en présence d'un dérivé imidazolyle (XN) :
Figure imgf000021_0002
dans laquelle R est tel que défini précédemment pour conduire au composé de formule (XVI) :
Figure imgf000021_0003
dans laquelle R2a. R7, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment,
composé de formule (XNI) qui est traité par du nickel de Raney pour conduire au composé de fomiule (XNÏÏ) :
Figure imgf000022_0001
dans laquelle R2a, R , Xi, Yi, X2. Y2. Wi et Z sont tels que définis précédemment,
composé de formule (XNII) qui est soumis successivement aux mêmes conditions de réaction que les composés de formules (XII) et (XIII), pour conduire au composé de formule (XVIII) :
Figure imgf000022_0002
dans laquelle Rla, R2a, Xi, Ni, X2, Y2. W_ et Z sont tels que définis précédemment,
composé de formule (XVIII) qui est
* soit irradié par une lampe halogène en présence de palladium sur charbon, pour conduire au composé de formule (1/1), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000022_0003
dans laquelle Rιa, R2a, Xi, Yi. X2, Y2. Wi et Z sont tels que définis précédemment, composés de foπnule (171) qui est éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que les composés de fomiule (I/h) pour conduire aux composés de formule (I/m), cas particulier des composés de foπnule (I) :
Figure imgf000023_0001
dans laquelle R2a, Xi, Yi, X2, Y2. i et Z sont tels que définis précédemment,
* soit soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de formule (XIV), pour conduire aux composés de fomiule (I/n), cas particulier des composés de foπnule (I) :
Figure imgf000023_0002
dans laquelle Rιa, R2a, X_, Yi, X2. Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment,
composés de formule (I/n) qui est éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que les composés de foπnule (I/l) pour conduire aux composés de formule (I/o), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000023_0003
dans laquelle R2a, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment,
les composés de foπnules (I/a) à (I/o) formant les composés de foπnule (I/p) :
Figure imgf000024_0001
dans laquelle A, Ri, R2a, Xi, Yi, X2, Y2. Wi et Z sont tels que définis précédemment,
composé de foπnule (I/p) qui est éventuellement traité par de la soude aqueuse puis placé en présence d'acide chlorhydrique pour conduire au composé de foπnule (I/q), cas particulier de composés de foπnule (I) :
Figure imgf000024_0002
dans laquelle A, Rls X1} Y1? X2, Y2, Wi, W2 et Z sont tels que définis précédemment,
composés de formule (I/q) qui est éventuellement traité par un composé de formule (XIX) :
R2b - H2 (XLX) dans laquelle R2 , différent de l'atome d'hydrogène et groupement méthyle, a la même définition que R2, dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/r), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000025_0001
dans laquelle A, Ri, R2b, Xi, Yi, X2, Y2, W., W2 et Z sont tels que définis précédemment,
les composés de fomiule (I/a) à (I/r) formant l'ensemble des composés de fomiule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères, selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Selon une variante de l'invention, les composés de fomiule (I), dans le cas où W2 prend la définition particulière :
Figure imgf000025_0002
peuvent être préparés à partir d'i m composé de fomiule (XX) :
Figure imgf000025_0003
dans laquelle Wi et Z sont tels que définis dans la formule (I), composés de formule (XX) que l'on fait réagir avec un composé de formule (XXI) :
Figure imgf000025_0004
dans laquelle R2, Xi, Yi, X2 et Y2 sont tels que définis dans la foπnule (I), pour conduire au composé de formule (XXII) :
Figure imgf000026_0001
dans laquelle R2, X , Yi, X2, Y2. Wi et Z sont tels que définis précédemment, composé de foπnule (XXII) qui est traité par du palladium sur charbon, pour conduire au composé de foπnule (I/s), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000026_0002
dans laquelle R2, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédenmient,
le composé de formule (I/s), que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de purification, qui peut, si on le désire, être séparé en ses différents isomères, selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (II), (III), (IX). (XI), (XV), (XIX), (XX) et (XXI) sont soit des composés commerciaux, soit obtenus selon des méthodes classiques de la synthèse organique facilement accessibles à l'homme du métier.
Les composés de formule (I) présentent des propriétés anti-tumorales particulièrement intéressantes. Les propriétés caractéristiques de ces composés permettent leur utilisation en thérapeutique en tant qu'agents antitumoraux.
Les composés de l'invention peuvent également être utilisés en association thérapeutique avec un autre anticancéreux tel que, par exemple, la paclitaxel, la tamoxifène et ses dérivés, le cisplatine et ses analogues, l'irinotécan et ses métabolites, les divers alkylants dont le chef de file est le cyclophosphamide, l'étoposide, les vincaalcaloïdes, la doxorubicine et autres anthracyclines, les nitrosourées.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I), ses isomères optiques, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les capsules, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, etc..
De part les propriétés pharmacologiques caractéristiques des composés de formule (I), les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif lesdits composés de formule (I), sont donc particulièrement utiles pour le traitement des cancers.
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature et la sévérité de l'affection, et la prise de traitements éventuels associés et s'échelonne de 1 mg à 500 mg en une ou plusieurs prises par jour.
Les exemples suivant illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départs utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (inftarouge, résonance magnétique nucléaire, spectrométrie de masse, ...).
PREPARATION A : 2-QH-pyrroI-2-yl H-indole
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit par V. Bocchi et coll. (Tetrahedron, 1984, 40, pp. 3251-3256).
PREPARATION B : 5-(benzvIoxy)-2-OH-pyrroI-2-yl)-lH-mdoIe
Stade A .* 5-(benzyl xy)-3-hromo-lH-indole
A une solution de 5-benzyloxyindole (4 mmol) dans 20 ml de diméthylformamide est ajoutée goutte à goutte une solution de brome (4 mmol) dans 20 ml de diméthylformamide. Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 24 heures à l'abri de la lumière. Le bmt réactionnel est versé dans 200 ml d'eau glacée contenant 1 ml d'ammoniaque et 0,2 ml de thiosulfate de sodium. Le produit attendu est obtenu par cristallisation, filtration sur fritte puis lavage à l'eau distillée.
Point de fusion : 89-92°C IR (KBr : vNH = 3420 cm-1
Spectre de masse (FAB) : 301,01 [M*]
Stade B : 5-(benzyloxy)-2-(lH-pyrrol-2-yl)-lH4ndole
A une solution du composé obtenu au stade précédent (1,5 mmol) dissous dans 8 ml de dichlorométhane anhydre est additionnée une solution de pyπole (1,5 mmol) dissous dans 7 ml de dichlorométhane anhydre suivi par de l'acide trifluoroacétique (45 μl). Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 4 heures. La solution est rendue basique avec quelques gouttes d'ammoniaque puis évaporée à sec. Après purification par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane : 2/8), le produit attendu est obtenu. Point de fusion : 178-182°C IR (KBr) : vNH = 3380-3420 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 289,13 [M+H1"]
PREPARATION C : 5-bromo-2-flH-pyrro.-2-yl H-mdole
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation B à partir du 5- bromo-indole.
Point de fusion : 245 °C
IR (KBr) : vNH = 3400, 3410 cm"1
Spectre de masse (FAB) : 259,99 [M4]
PREPARATION D : 5-chloro-2-f tH-pγrrol-2-γIHH-ιndoIe
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation B à partir du 5- chloro-indole.
Point de fusion : 223-227°C IR (KBr) : vNH = 3400, 3420 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 217,05 [M+H+]
PREPARATION E : 3-f4-bro o-l-métlιyl-2 -dioxo-2,5-dιhvdro-lH-pyrrQl-3-yl)-lH- indole-l-carboxy.ate de ferf-butyle
Stade A : 3-bramo~4-(l -ittdot-3~vl)-l-méthvl-lH vrrole-2,5-dwne
Une solution contenant 1,445 g d'indole dissous dans 29 ml de tétrahydrofurane sec est portée entre -20 et -10°C sous argon, puis 26 ml de LiHMDS (1 M dans l'hexane) sont ajoutés goutte à goutte en 15 minutes. Après 45 minutes à -10°C, la solution est diluée avec 15 ml de tétrahydrofurane supplémentaire et une solution contenant 2 g de N-méthyl- 2,3-dibromomaleimide dissous dans 17 ml de tétrahydrofurane est ajoutée goutte à goutte en 30 minutes. Après 15 minutes à -10°C et 15 minutes à 0°C, la réaction est stoppée par l'ajout à 0°C de 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,3 N. Le mélange réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle, les phases organiques lavées avec une solution saturée en NaCl, séchées sur MgSO4 puis évaporées sous pression réduite. Le produit souhaité est précipité avec du méthanol.
Point de fusion : 167-168°C
Stad B : 3-(4-bronto-l-méthyl-2,5-dioxo-2,S-dihydro-lH yrrol-3-yl)-lH-indole-l- rboxyl te de tert-butyle
Une solution, sous atmosphère inerte, contenant 1 g du produit obtenu au stade A, 30 mg de 4-diméthylaminopyridine, 1,58 g de di-tert-butyldicarbonate et 15 ml de tétrahydrofurane sec, est agitée à température ambiante pendant 24 heures. Après élimination des solvants sous pression réduite, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle/triéthylamine : 8/2/1%) permettant d'isoler le produit attendu.
Point de fusion : 137-138°C
PREPARATION F ; 3-(4-bromo-l-méthyl-2,5-dioxo-2.,5-dιhvdro-lH-pyrroI-3-vI)-lHr- pyrrolo[2,3-è1Pyridme-l-earboxyIate de tert-butyle
Stade A ; 3-bromo-l-méthyl-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-lH-pyr le-2,5-diQne
Une solution de bromure d'éthylmagnésium est préparée à partir du magnésium
(12,7 mmol) en suspension dans le bromoéthane (12,7 mmol) et le tétrahydrofurane sec (5 ml). La solution est agitée 1 heure à température ambiante puis du 7-azaindole (12,7 mmol), dissous dans 40 ml de toluène anhydre, est ajouté goutte à goutte. Après 1 heure 30 d'agitation à température ambiante, une solution du N-méthyl-2,3- dibromomaléimide (3,53 mmol), dans 40 ml de toluène anhydre, est additionnée goutte à goutte. Après 20 minutes, 60 ml de dichlorométhane sec sont ajoutés, puis le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 75 heures à 40°C puis hydrolyse avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle: 3/2), le produit attendu est isolé.
Point de fusion : 158°C
Stade B ; 3-(4-bromo-l-méhyl-2f5'dioxo-2,5-dîhydro--lH-pyrrol-3--yl)--lH-pyrrolo[2,3- bjpyridine-l-c rbaxylate de tβrt-butyle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de la préparation E à partir du composé décrit dans le stade précédent.
Point de fusion : 102-103°C
IR (KBr) : Voo = 1710, 1740, 1770 cm"1
PREPARATION G : 2-αH-pyrrol-2-γlVlH-Pyrrolor2 -6.Pyrιdine
Une solution de butyllithium 2M dans le cyclohexane (25 mmol) est ajoutée à une solution de N,N-diisopropylamine (25 mmol) dans 30 ml de tétrahydrofurane à 0°C. A 16 mmol de cette solution de lithium N,N-diisopropylamine est ajoutée la 3-méthylpyridine (5,35 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 10 minutes à 0°C puis amené à -78°C avant d'ajouter du 2-cyanopyrrole (5,35 mmol). La température est remontée à 0°C pendant 1,5 heures avant de rajouter le reste de la solution de lithium N,N- diisopropylamine (9 mmol). Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à 45°C pendant 5 heures. Après être revenu à température ambiante, de l'eau puis une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium sont ajoutés. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée. Après purification par colonne de chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane : 6/4), le produit attendu est obtenu.
Point de fusion : > 150°C (décomposition) IR (KBr) : vNH = 3420 cm"1
EXEMPLE 1 : pyrroIor3',4,:5.61indoIizinor8.7-&MndoIe-l,3(2H.8H)dione
Stade A : 3-[2-(lH~pyrrol-2-yl)-lH4ndol-3-yl]-2,5-pyr dmedione
Un mélange du composé de la préparation A (0,274 mmol) de maléimide (0,548 mmol) et une quantité catalytique de SnCi2 dans 15 ml de toluène anhydre est porté sous reflux pendant 24 heures. Après évaporation du toluène, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane : 3/7) pour conduire au produit attendu.
Point de fusion : 67-69°C
IR (KBr) : Voo = 1700, 1780 cm"1 ; vNH = 3100, 3500 cm"1
Spectre de masse (FAB) : 279,10 [M+]
Figure imgf000032_0001
Une suspension du composé du stade précédent (0,358 mmol) et de palladium black (0,358 mmol) dans 5 ml de nitrobenzène est chauffée sous reflux pendant 8 heures. Le brut réactionnel est refroidi à température ambiante, dilué avec du cyclohexane (5 ml) et placé sur un fritte contenant un bouchon (5 à 6 cm) de gel de silice. Le nitrobenzène est élue en utilisant du cyclohexane, puis un mélange cyclohexane-dichlorométhane (95/5). Le produit de la réaction est élue avec un mélange dichlorométhane/méthanol/acide triffuoroacétique (10/1/0,05). La solution obtenue est concentrée et le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle. Cette nouvelle solution est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, de l'eau puis une solution saturée de chlomre de sodium et séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée pour conduire au produit attendu. Point de fusion : 218-220°C
IR (KBr) : v<>o = 1710, 1750 cm"1 ; vNH = 2900-3300 cm"1
Spectre de masse (FAB) : 275,07 [M+]
EXEMPLE 2 ; 2-méthylPyrroIor3f.4t:5,61indQlizmor8 -6Tindole- 3(2H,8H)dione
Stade A ; l"méthyl~3"[2-(l ψyrroI~2-yl)-lH4ndol-3~ylJ"2,5 yrmlidmediom
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1 en utilisant du N-méthylmaléimide.
Point de fusion : 142°C
IR (KBr) : vc=0 = 1 40, 1770 cm"1 ; vNπ = 3200-3400 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 294,12 [M+H+]
Stade B : 2-mêthvlβvrwlof3',4,:5tâIindolizittof8,7-blindote~l,3(2H,8H)dione
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent.
Point de fusion : 226-228°C fR (KBr) : Vc=0 = 1700-1750 cm"1 ; vNH ≈ 3400 cm"1
Spectre de masse (FAB) : 290,09 [M+H+]
EXEMPLE 3 : ll-(benzvIoxy)pyrrolQ[3'.4t:5,61indoIizino[8 -&lιndoIe-l<3(2H,8H) dione
Stade A : 3-[5-(benzyloxy)-2-(lH-pyrrol-2-yl)-lH~mdol-3~yl]~2, 5-pyrrolidinedîone
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans la préparation B. Point de fusion : 103-107°C
IR OCBr) : vc=0 = 1690, 1740 cm"1 ; vNH = 3250-3440 cm"1
Spectre de masse (FAB) : 386,15 [M+H+]
Stade B : ll-(benzyloxy)pyrroloβ 4 ';S%6]mdoUzino[8f 7-bJindale-lf3(2H,8H)dione
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent.
Point de fusion : 275°C
IR (KBr) : vc=0 = 1710, 1720 cm"1 ; v^ = 3100-3500 cm"1
Spectre de masse (FAB) : 382,12 [M+H*]
EXEMPLE 4 : n-hvdroxypyrroIoF3',4';5,61indoIizιno[8,7-Mmdole-1.3(2H.,8H)-dione
Stade A : 3 5-hvdroxv~2-(lH-pvrrσl-2-yi)-lH ndot-3-ylI-2t5-pyrwlidîttediotte
Une suspension du composé du stade A de l'exemple 3 (0,259 mmol) et de charbon palladié à 10 % (25 mg) dans un mélange d'acétate d'éthyle (5 ml) et de méthanol (10 ml) est hydrogénée à 1 atmosphère pendant 24 heures. Après filtration du mélange sur célite, le solide est lavé à l'acétate d'éthyle et au méthanol. Le filtrat est concentré pennettant d'obtenir le produit attendu.
Point de fusion : 178-180°C
IR (KBr) : vc-0 = 1700, 1720 cm"1 ; vNH,0H = 3000-3500 cm"1
Spectre de masse (FAB) : 295,09 [M+H+]
Stade B ; 11-hydroxypyrroloβ 4 ';5, 6Jindolizinoβ, 7-bJmdole~l,3(2H8H)-dione
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent. Point de fusion : > 275°C fR (KBr) : vc-o ≈ 1710, 1740 cm"1 ; vNH,0n = 3000-3300 cm"1
EXEMPLE 5 ; ll-(benzvIoxy)-2-méthvIpyrrolor3,,4':5,61indoIizinor8.7-Z>lindoIe-1.3 (2ff&H\-diane
Stade A : 3-[5-(benzytoxy)~2-(lH yrml~2-yl)-lH4ndol"S-yt}-l~mêthyl-2f5 y^ dione
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans la préparation B et de N-méthylmaléimide.
Point de fusion : 89-94°C LR (KBr) : vc=0 = 1680-1700 cm"1 ; vNH = 3300-3420 cm"1
Spectre de masse (FAB) : 400,17 [M+FT"]
Stade B : ll-«(benzyloxy)~2-mêihylpyrraloβ %4 ':5t6]imdottzinùfâ, 74tJindole-l,3(2Hi8H)~ dione
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent.
Point de fusion : 120°C
IR (KBr) : vc=0 = 1680-1700 cm"1 ; vNH = 3200-3600 cm"1
Spectre de masse (FAB) : 396,13 [M4-H+]
EXEMPLE 6 : ll-hvdroxy-2-méthylpyrroIor3'.4,:5.61 doIizinof8.7-&1indoIe-1 (2H.8H-dione
Stade A ; 3454ιydroxy-241H-pyrrol-2~yl)-lH4ndolr3-yll-l-méthyl-2,5-pvrrolidinedione
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 4 à partir du composé décrit dans le stade A de l'exemple 5.
Point de fusion : 148-154°C
IR (KBr) : vc_.0 = 1680, 1720 cm"1 ; VNH,0H = 3300-3400 cm"1
Spectre de masse (FAB) : 310,12 [M+H+]
Stade B : 114tydroxy~2'méthylpyrroloβ 4t:5f6βndolizinoβr7-bJmdole-l,3(2H,8H' dione)
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent.
Point de fusion : 192°C IR (KBr) : vc-0 = 1700, 1750 cm"1 ; vNH, OH = 3350-3420 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 306,09 [M+H+]
EXEMPLE 7 : ll-bromopyrroIo[3',4t:5,61indoIîzino[8 -&lmdoIe-l.,3(2H<8H>-dîone
Stade A ; 3-f54tromo-2-(lH-nvrrol-2-vl)~lH4ndol-3-vtl-2tS-nvrroHdinedione
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans la préparation C.
Point de fusion : 163°C
IR (KBr) : vc=o = 1720, 1780 cm"1 ; vNH = 3260-3420 cm"1
Spectre de masse (FAB) : 357,01 [M*]
Stade B : 11-bromopyrtotoβ 4 ':5,6]ittdolizin β, 74>]mdole-l,3(2H,8H)-dîone
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent. Point de fusion : > 300°C
IR (KBr) : vc=o = 1720 cm"1 ; vNH = 3200-3440 cm"1
Spectre de masse (FAB) : 352,98 [M"1"]
EXEMPLE 8 : ll-bromo-2-méthylpyrror3 4t:5,61ipdoIiz;ipof8,7- r1mdoIe-l,3(2H,8H)- dione
Stade A .* 3-[54fromo~2-(lH-pyrrol-2~yl)-lH4ndol~3-yl]-l-méthyl-2} 5-pyrrolidinedione
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans la préparation C et de N-méthylmaléimide.
Point de fusion : 81°C R (KBr) : Voo = 1750-1790 cm"1 ; vNH = 3340-3400 cm"1
Spectre de masse (FAB) : 371,03 [M4]
Stade B : 114)romo-2-méthylpyrraloβ 4 (;5, 6]indottzinaβ, 74}]mdole~l,3(2Hi8H)-dîσne
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent.
Point de fusion : > 300°C
IR (KBr) : vc-0 = 1650-1690 cm"1 ; vNH = 3300-3500 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 366,99 [M ]
EXEMPLE 9 : ll-chloropyrrQlor3',4t:5,61mdoIιzmof8,7-MindoIe-L3f2H,8H)-dione
Stade A ; 3 5-chlara-2 1H-pyrrol-2-yl) H4ndol-3-yl]-2.5 yrrolidînedîone
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans la préparation D. Point de fusion : 138-144°C
IR (KBr) : vc=0 = 1700, 1780 cm"1 ; vNH = 3100-3500 cm"1
Spectre de masse (FAB) : 316,06 [M+H+]
Stade B : U-chtoropyrroloβ 4 'iSMndattzinoβ, 7-b}indote-l,3(2H,8H)-dione
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent.
Point de fusion : 298-304°C
IR (KBr, : vM = 1700, 1710 cm"1 ; vNH = 3100-3400 cm"1
Spectre de masse (FAB) : 310,04 [M+H+]
EXEMPLE 10 ; ll-chloro-2-méthvIpyrrolo.3<,4,:5.>61indoliziιιof8,7-^1ipdoIe-l,3
Stade A : 3-F5~cMoro~2 1H-pvrvol-2-vl)-lH4ndol-3-yl l~méthyl-2,5-pwrolMinedione
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple l à partir du composé décrit dans la préparation D et de N-méthyhnaléimide.
Point de fusion : 92-102°C
IR (KBr) : vc-0 = 1690, 1770 cm"1 ; vNH = 3200-3500 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 327,08 [M+]
Figure imgf000038_0001
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent.
Point de fusion : 249°C
IR (KBr) : voo = 1690, 1710 cm"1 ; vNH = 3200-3600 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 324,05 [M+H4]
EXEMPLE 11 : 2-méthyl-1.3-dioxQ-l,2,3.4-tétrahvdrQ-7H-dipyrroIor3,2-a:3,4- clcarbazoIe-7-earboxylate de tevt-butyle
Stade A : 3-[l-mêthyt-2f5-dîoχo-4-(2-pyrrolyl)-2f5-dîhydro-lH yrrol-3-yl]--lH4ndole-l- carboxylate de tert4}utyle
A une solution, maintenue à 0°C, de pyrrole (1,493 mmol) dans 3 ml de tétrahydrofurane anhydre, est ajoutée goutte à goutte du bromure d'éthylmagnésium 2M dans le tétrahydrofurane (1,493 mmol). Après retour à température ambiante, une solution du composé décrit dans la préparation E (0,553 mmol) dans 6 ml de tétrahydrofurane anhydre, est ajoutée goutte à goutte. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolyse avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, puis extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées. Après purification par colonne de chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane/triéthylamine : 1/4/1%), le produit attendu est isolé.
Point de fusion : 82-83°C
IR (KBr) : vc_0 = 1700-1740 cm"1 ; vNH = 3400 cm"1
Stade B : 2-méthyi~l:t3--dioxo~l,2}3,44étrahydro-'7Sf-dιpyrrohβf2-a:3f4~cJcarbazole~7~ carboxylate de tert-butyie
Une solution du composé décrit dans le stade précédent (0,204 mmo!) dans 10 ml d'acétonitrile, maintenue dans un bain d'eau, est irradiée avec une lampe halogène (500 W) pendant 31 heures. Après évaporation du solvant et purification par colonne de chiOmatographie sur gel de silice neutralisé à la triéthylamine (acétate d'éthyle/cyclohexane/triéthylamine : 3/7/1%), le produit attendu est isolé.
Point de fusion : 172°C (décomposition) IR (KBr) : vc.0 = 1690, 1740, 1760 cm"1 ; vNII = 3300 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 390,14 [M+H4]
EXEMPLE 12 ; 2-méthyl-4.,7-dihvdro-lH-dipyrrolof3,2-a:3.,4-c1carbazQle-l,3(2H)- dione
Le composé décrit dans l'exemple 11 (0,164 mmol) est dissous dans 40 ml d'acide formique. Après 16 heures d'agitation à température ambiante, la solution est neutralisée en ajoutant goutte à goutte de la triéthylamine puis une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. Le mélange est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées.
Après purification par colomie de cliromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane : 3/7), le produit attendu est isolé.
Point de fusion : 292°C
IR (KBr) : vc-0 = 1660, 1740 cm"1 ; vNH = 3320, 3380 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 290,09 [M+H ]
EXEMPLE 13 ; 6-méthvI-5,7-dioxo-5,6.7,7a-tétrahvdroimidazon.,2-«lPyridof3,,2';4,51 pyrrQlo[2 -clpyrroIof3 -e^lpyridine-12(4aH -caι,boxyIate d fer'-btttyl
Stade A : 3-(lH4mîdazol-l-yi i-méthyl~4--(lH-pyrroloβf34}]pyridin-3-yl)-lH-pyrrole- 2,5-dione
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple li a partir du composé décrit dans la préparation F et d'imidazole.
Point de fusion : 246-248°C
IR (KBr) : vc=0 = 1710 cm"1 ; vNH = 3320-3500 cm"1
Spectre de masse (FAB) : 296,11 [M+2H ] Stade B ; 3-[4~(lH4midazol-l-yl)-l-méthyl-2,5-diaxQ-2,5-dihydro-W pyrroloβ,34>Jpyridine-l-carboxylate de tert-butyle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de la préparation E à partir du composé décrit dans le stade précédent.
Point de fusion : 144-145°C
IR (KBr) : vc.0 - 1720, 1740, 1780 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 394,15 [M+H4]
Stade C ; 6-méthyl-5i7-dioxo-5f6i7f7a4étrahydroimidazo[l,2-aJpyridoβ,,2';4,5}pyrrolo βf3-c]pyrroloβ,4-eJpyridme-22(4aH)-carbaxylate de tert4tutyle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple li a partir du composé décrit dans le stade précédent.
Point de fusion : 270°C
IR (KBr) : vc ) = 1720, 1750 cm"1
EXEMPLE 14 : e-méthyl-S -dio o-e -dihvdroimidazon^-gl yr orS'^'^JI yrroIo 2 -c|pyrrolof3,4-g1pyridine-12(5H)-carboxylate de fert-butyle
A une solution du composé de l'exemple 13 (0,081 mmol) dans 5 ml de dichlorométhane anhydre est ajouté du dioxyde de manganèse (0,478 mmol). Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 12 heures puis filtré sur célite avec du dichlorométhane et du méthanol. Le produit attendu est obtenu après évaporation à sec des solvants.
EXEMPLE 15 ; 6-méthvIimidazon.,2- lpyridor3,,2,;4.51pyrroIor2.3- PyrroIo^314- pyridιne-5,7(6H,12H)-dione
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 12 à partir du composé décrit dans l'exemple 14.
Point de fusion : 258°C (décomposition) fR (KBr) : vc=0 = 1710, 1760 cm"1 ; vNH = 3400-3450 cm"1
Spectre de masse (FAB) : 394,15 [M+H ]
EXEMPLE 16 : 2-méthvI-l,3-dioxo-2.3,3a,12c-tétrahvdroimidazori.5- 1pyrido B' '^Sl pyrroIof2,3-c1Pyrrolo[3,4-g1pγridine-8(lH)-carboxyIate de tert-bntyle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple li a partir du composé de la préparation F.
Point de fusion : 152°C IR (KBr) : vc=0 = 1720, 1750 cm"1
EXEMPLE 17 : 2-méthvI-l,3-dioxo-2,3-dihvdroimidazori.,S-g1Pyridor3!,2t:4,SlPyrrQlo f2,3-c1PyrrQlo[3<4-e1pyridine-8flJEπ-earboxyIate de tert-bntyle
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 14 à partir du composé décrit dans l'exemple 16.
EXEMPLE 18 : 2-méthyliιnidazori.,5-glpyridof3t,2t:4,51pyrrolof2 3- PyrroIor3,4-e1 pyridipe-l,3(2H,8H)-dione
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 12 à partir du composé décrit dans l'exemple 17.
Point de fusion : 304-307°C IR (KBr) : Voo = 1710, 1760 cm"1 ; vNH = 3450 cm"1
Spectre de masse (FAB) : 292,08 [M+H4] EXEMPLE 19 : 6-méthvI-7a.l2-dihvdroimidazori,2- lpyridof3'.2':4,5|pyrrolor2,3-c1 pyrrolof3,4-glPyridipe-5,7(4aH,6H)-diope
Une solution du composé décrit dans le stade B de l'exemple 13 (0,254 mmol) dans 6 ml d'acétonitrile est iπadié avec une lampe halogène (500 W) pendant 6,5 heures. Après évaporation du solvant et purification par colonne de chromatographie sur gel de silice neutralisé à la triéthylamine (téttahydrofurane/toluène/triéthylamine : 3/7/1% à tétrahydrofurane), le produit attendu est isolé.
Point de fusion : 222-224°C IR (KBr) : vc_,0 = 1710, 1790 cm"1 ; vNII = 3480 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 294,10 [M+H ]
EXEMPLE 20 : 2-méthyl-8-(2,3,4,6-tétra-Q-acétyl-β-i?-glttCQPyranQSyl)-8,12c- dihvdroιroidazo.l,5- 1pyrido t,2t:4,51pyrrolof2,3-clpyrrQlQf3,4-eTpyridine- l.,3(2-fir,3aH)-diope
Stade A : 3-(lH4mîdazol-l~yl)-l-mêthyt-4-β-(2 ,4,64étm~0-acétyl~β-D~glucopyra- nosyl)-lH-pyrroloβf34>Jpyridin-3-yl}-lH-pyrrole~2, 5-dione
A une solution du composé décrit dans le stade A de l'exemple 13 (0,341 mmol) dissous dans 11 ml de tétrahydrofurane sec, sont ajoutés le 2,3,4,6-tétra-O-acétylglucopyranose (0,756 mmol) et la triphénylphosphine (0,756 mmol). Le mélange réactionnel est refroidi à -78°C, puis le DEAD (0,756 mmol) est rajouté goutte à goutte. La température est remontée lentement jusqu'à température ambiante, puis le mélange réactionnel laissé sous agitation encore 15 heures. Après hydrolyse, le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organises sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant évaporé. Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 7/3 à acétate d'éthyle), le produit attendu est isolé.
Point de fusion : 88-90°C
IR (KBr) : Voo = 1710, 1750 cm"' Stade B : 2-méthyl-8-(2,3,4,64étra-0-acêtyt-β-D-glucopyranosyl)-8,12c-dihydroimîdazo fl,5-aJpyridoβ 2';4,SJpyrvoloβ,3-cJpyrwloβ -eJpyndme-lf3(2H,3aH)-dwne
Une solution du composé obtenu au stade précédé (0,208 mmol) dans 10 ml d'acétonitrile, maintenue dans un bain d'eau, est iπadiée avec une lampe halogène (500 W) pendant 6 heures. Après évaporation du solvant et purification par colonne de chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane : 3/7 à acétate d'éthyle), le produit attendu est isolé.
EXEMPLE 21 ; 2-méthvI-8-(2,3,4,6-tétra-0-aeétvI-β--P-gIucopyranosvIVimidazo[l,5- g pyrιdof3 2t;475)pyrroIof2 -clpψrroIof3,4-elpyridipe-1 (2H,8H)-dione
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 14 à partir du composé décrit dans l'exemple 20.
Point de fusion : 204°C IR (KBr : Vc=o = 1710, 1720, 1750, 1760 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 622, 18 [M+H4]
EXEMPLE 22 : 2-méthvI-8-(β-D-gIpcopyranosvn-imidazoFL5-g1pyridor3',2,:4,51 pyrrolo[2,3-c1PyrroIoF3,4-eIpyridine-l,3(2H.,8Hr.-dione
A une solution du composé décrit dans l'exemple 21 (0,032 mmol) dans 6 ml de méthanol anhydre est ajoutée goutte à goutte une solution de méthylate de sodium IN (20 μl). Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 12 heures. Le solvant est évaporé à sec et le solide est lavé sur fritte avec du méthanol, permettant d'isoler le produit attendu.
Point de fusion : > 300°C
IR (KBr) : vc=0 = 1710, 1720 cm"1 ; vNII,0π = 3240-3600 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 454, 14 [M+H4] EXEMPLE 23 : 6-méthvI-12-(2.3.4.6-tétra-O-acétvI-β-D-gIpcopyraposvI)-7aJ2- dihvdroimidazofl,2-g1pyrido[3l.2':4.,51pyrroIo[2.3-clPyrroloF3.4-glPyridine-
S (4aH,6H)-diope
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 20.
EXEMPLE 24 : 6- éthyl-12-f2.,3,4.,6-tétra-0-acétyl-β-D-glueopyranosvI)-imιdazofl,2- 1Pyrido[3 2t:451pyrrQlof2 -clPyrroIof3,4-g]pyrιdipe-5,7f6if.,12H)-diope
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 14 à partir du composé décrit dans l'exemple 23.
Spectre de masse (FAB) : 622, 18 [M+H4]
EXEMPLE 25 : 6-méthvI-12-(β-D-glPcopyranosvI)-inιidazoFl,2- lpyridor3,,2,;4,51 pyrrolof2,3-c|pyrrolof3?4-e1Pyridipe-5,7(6Hr.,12H)-diope
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 22 à partir du composé décrit dans l'exemple 24.
Point de fusion : 298°C fR (KBr) : vc=o = 1710, 1720 cm"1 ; vNH,0H = 3240-3600 cm"1
EXEMPLE 26 : pyridQr3t,2,:4.51pyrroIor3.2-g1pyrroIor3,4-g1ipdoIizipe-l,3f2H.8H)- diope
Stade A : 34241H-pvrrol-2-yl)-lH-pvrrolof2,3-b1pvndin-3-vlJ-2,5-pyrroUdinedione
Un mélange du composé de la préparation G (0,546 mmol) et de maléimide (5,46 mmol) dans une solution eau/méthanol : 2/1 placé sous argon est chauffé à 50°C pendant 48 heures. Le méthanol est alors évaporé et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium est ajoutée au milieu. Le mélange réactionnel est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Après purification par colomie de chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane : 1/1 à 1,5/1), le produit attendu est obtenu.
Point de fusion : > 200°C (décomposition) IR (KBr) : vc,0 = 1700, 1770 cm"1 ; vNH = 3300-3600 cm"1
Stade B : pyridoβ ',2 t:4f5]pyrroloβ,2-gJpyrroloβi4-e]indolizitte-li3{2Hf8H)-dione
Une suspension du composé du stade précédent (0,295 mmol) et de palladium black (0,295 mmol) dans 5 ml de mtrobenzène est chauffée sous reflux pendant 7 heures. Le mélange réactionnel est filtré sur gel de silice, élue au dichlorométhane puis au tétrahydrofurane. Après purification par colomie de cliromatographie sur gel de silice
(tétrahydrofurane/dichlorométhane : 1/9 puis 2/8), le produit attendu est obtenu.
Point de fusion : > 300°C (décomposition) fR (KBr) : vc-0 = 1720, 1760 cm"1 ; vNH = 3150-3300 cm"1
ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES COMPOSES DE L 'INVENTION
EXEMPLE 27 : Activité ip vitro
Quatre lignées cellulaires ont été utilisées :
• Leucémie marine L1210 • Carcinome pulmonaire humain, non à petites cellules A549
• Carcinome colique humain HT29
• Carcinome de la prostate DU145
La leucémie murine L1210 a été utilisée in vitro. Les cellules sont cultivées dans du milieu de culture RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau fœtal, 2 mM de glutamine, 50 U/ml de pénicilline, 50 μg/ml de streptomycine et 10 mM d'Hepes, pH : 7,4. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques pendant 4 temps de doublement, soit 48 heures. Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (J. Cannichael et al., Cancer Res.; 47, 936-942, (1987)). Les résultats sont exprimés en IC50, concentration en cytotoxique qui inhibe à 50 % la prolifération des cellules traitées. A titre d'exemple, le composé de l'exemple 1 présente des IC50 de 3,1 μM sur L1210, 1,99 μM sur A549, 3,3 μM sur HT29 et 1,4 μM sur DU145.
EXEMPLE 28 : Compositiop pharmaceutique : soluté injectable
Composé de l'exemple 9 10 mg Eau distillée pour préparations injectables 25 ml

Claims

MEVENDICATIONS
1- Composés de formule (I) :
Figure imgf000048_0001
dans laquelle : • A représente un cycle à 6 sommets saturé, partiellement ou totalement insaturé pouvant éventuellement conférer un caractère aromatique au cycle,
• Z représente un ou plusieurs groupements identiques ou différents de formule U-V dans laquelle :
•/ U représente une liaison simple ou une chaîne alkylène (Cι-C6) linéaire ou ramifiée, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène et hydroxy, et/ou contenant éventuellement une ou plusieurs insaturations, • V représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, d'halogène, groupement cyano, nitro, azido, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, formyle, carboxy, aminocarbonyle, R3R4,-C(O)-Tι, -C(O)-NR3-Tι, -NR3-C(O)-Tb -0-C(O)-Tι, -C(O)-O-Tu -O-T2-NR3R4, -O-T2-OR3, -O-T2-CO2R3, -NR3-T2-NR3R4, -NR3-T2-OR3, -NR3-T2-CO2R3, ou -S(O)t-R3. dans lesquels :
=> R3 et i, identiques ou différents, représentent chacun un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, ou arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou != R3+Rι forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les portent, un hétérocycle de 5 à 10 atomes, monocyclique ou bicyclique, saturé, contenant éventuellement au sein du système cyclique un second hétéroatome choisi parmi oxygène et azote, et étant éventuellement substitué par un groupement choisi parmi alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, amino, monoalkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou dialkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
•=> Ti représente un groupement choisi parmi alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substituée par un groupement choisi parmi -OR3, -NR3R-1, -CO2R3, -C(O)R3 et -C(O)NR3R4 dans lesquels R3 et i sont tels que définis précédemment, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou Ti représente une chaîne alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifiée éventuellement substituée par un groupement choisi parmi -OR3, -M^R-t, -CO2R3, -C(O)R3 et -C(O)NR3R4 dans lesquels R3 et R sont tels que définis précédemment
!=> T2 représente une chaîne alkylène (Cι-C6) linéaire ou ramifiée,
^ t représente un entier compris entre 0 et 2 inclus, ou un groupement méthylénedioxy ou éthylénedioxy,
• j représente, avec les atomes de carbone auxquels il est lié, un groupement phényle ou un groupement pyridinyle,
2 représente un groupement choisi panni :
Figure imgf000049_0001
dans lesquelles R6 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle (C.- ) linéaire ou ramifié, -OR3, -NR3R4, -O-T2-NR3R4, -NRs-T -NRs i, hydiOxyalkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, -C(O)-R3, -NH-C(O)-R3, et une chaîne alkylène (Cι-C6) linéaire ou ramifié, substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis paπni atomes d'halogène, groupements cyano, nitro, -OR3, -NR3R4, -CO2R3, -C(O)R3, hydroxyalkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou -C(O)-NHR3, les groupements R3, t et T2 ayant les mêmes significations que précédemment,
• Xi représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement hydroxy, alkoxy (C]-C6) linéaire ou ramifié, mercapto, et alkylthio (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
• Yi représente un atome d'hydrogène, ou
• Xi et Yi foraient ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle ou thiocarbonyle,
• X2 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, mercapto, et alkylthio (C]-C6) linéaire ou ramifié,
• Y2 représente un atome d'hydrogène, ou
• X2 et Y2 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle ou thiocarbonyle,
• Ri représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (Ci-
C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, NR3Rj., les groupements R et i ayant les mêmes définitions que précédemment, ou Ri représente un groupement de formule C(O)-O-T3 dans lequel : T3 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement de formule (a) :
Figure imgf000051_0001
dans laquelle :
• Ra, Rb, Rc et Rd identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun une liaison ou un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, atome d'halogène, groupement hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, -NR Rι dans lequel R3 et i sont tels que définis précédemment, azido, -N=NR3 (dans lequel R3 est tel que défini précédemment),et -O-C(O)-R5 dans lequel R5 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, hydroxy, amino, alkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, et dialkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié), aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, ou hétérocycloalkyle,
•/ Re représente un groupement méthylène (H2C=) ou un groupement de formule - Ui-Ra dans laquelle Ui représente une liaison simple ou un groupement méthylène, et Ra est tel que défini précédemment,
• n prend la valeur 0 ou 1 ,
étant entendu que le groupement de formule (a) est lié à l'atome d'azote par Ra, Rb, c, Rd
• Q représente un groupement choisi parmi atome d'oxygène ou un groupement N 2 dans lequel R2 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle (C.- ) linéaire ou ramifié, -OR3. -NR3R4, -O-T_r-NR3R , -NR_ -T_r-NR3R4, hydroxyalkylamino (C_-C6) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (Cι-C6) linéaire ou ratriifié, -C(O)-R3, -NH-C(O)-R3, et une chaîne alkylène (Cι-C6) linéaire ou ramifié, substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi atomes d'halogène, groupements cyano, nitro, -OR3, -M^ i, - CO2R3, -C(O)R3, hydiOxyalkylamino (Cι-C6) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl) larmno (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou -C(O)-NHR3, les groupements R3, t et T2 ayant les mêmes significations que précédemment,
étant entendu que lorsque Wi représente, avec les atomes de carbone auxquels il est lié, un groupement phényle non substitué ou un groupement phényle substitué par un atome de brome, Ri représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène ou un groupement glucopyranosyl ou (2,3,4,6-tétra-O-benzyl-glucopyranosyl) et R2 représente un atome d'hydrogène alors W2 représente un groupement choisi paπni :
Figure imgf000052_0001
dans lesquelles R6 est tel que défini précédemment,
étant aussi entendu que lorsque Wi représente avec les atomes de carbone auxquels il est lié, un groupement phényle non substitué, i représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupement méthyle alors W2 représente un groupement choisi parmi :
Figure imgf000052_0002
dans lesquelles R6 est tel que défini précédemment,
leurs enantiomères, diastéreoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par aryle, on comprend un groupement phényle, naphtyle, dihydronaphtyle, tétrahydronaphtyle, indényle ou indanyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis pamii halogène, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, NE^ t, R3 et Rt ayant les mêmes significations que précédemment.
2- Composés de fomiule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que Xi et Ni forment ensemble, avec l'atome de carbone qui le porte, un groupement carbonyle, et X2 et Y2 forment ensemble avec l'atome de carbone qui le porte, un groupement carbonyle, leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
3- Composés de fomiule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 caractérisés en ce que Q représente un groupement -NR2, dans lequel R2 est tel que défini dans la formule (I), leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
4- Composés de fomiule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IA) :
Figure imgf000053_0001
dans laquelle Ri, R2, Wi et Z sont tels que définis dans la formule (I), leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
5- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de fomiule (ÏÏ3) :
Figure imgf000054_0001
dans laquelle Ri, R2 et Z sont tels que définis dans la formule (I), leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
6- Composés de foπnule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de foπnule (IC) :
Figure imgf000054_0002
dans laquelle Ri, R2 et Z sont tels que définis dans la formule (I), leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
7- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (ID) :
Figure imgf000055_0001
dans laquelle Ri, R2, R6, W_ et Z sont tels que définis dans la formule (I), leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
8- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 7 caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de fomiule (JE) :
Figure imgf000055_0002
dans laquelle Ri, R2, RÔ et Z sont tels que définis dans la foπnule (I), leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
9- Composés de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 7 caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IF) :
Figure imgf000055_0003
dans laquelle R_, R2, R6 et Z sont tels que définis dans la formule (I), leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
10- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de fomiule (IG) :
Figure imgf000056_0001
dans laquelle Ri, R2, W] et Z sont tels que définis dans la formule (I), leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
11- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 10, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de fonnule (EH) :
Figure imgf000056_0002
dans laquelle Ri, R2 et Z sont tels que définis dans la fonnule (I), leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
12- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 10, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de fomiule (II) :
Figure imgf000057_0001
dans laquelle Ri, R2 et Z sont tels que définis dans la foπnule (I), leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
13- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IJ) :
Figure imgf000057_0002
dans laquelle Ri, R2, Wi et Z sont tels que définis dans la formule (I), leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
14- Composés de foπnule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 13, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IK) :
Figure imgf000057_0003
dans laquelle Ri, R2 et Z sont tels que définis dans la fomiule (I), leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
15- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 13, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IL) :
Figure imgf000058_0001
dans laquelle Ri, R2 et Z sont tels que définis dans la foπnule (I), leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
16- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisés en ce que Ri représente un atome d'hydrogène, le groupement de formule C(O)-O-T3 dans lequel T3 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement glucopyranosyl de formule :
Figure imgf000058_0002
leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
17- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 18- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisés en ce que R6 représente un atome d'hydrogène, leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
19- Composés de formule (I) qui sont le : > pyιτolo[3',4':5,6]indolizino[8,7-b]indole-l,3[2H,8H]-dione,
> l l-bromopyι-rolo[3',4':5,6]indolizino[8,7-b]indole-l,3[2H,8H]-dione,
> l l-chloropyπolo[3',4':5,6]indolizino[8,7-b]indole-l,3[2H,8H]-dione,
> imidazo[2*,r:6,l]pyπolo[3*,4*:4,5]pyιido[2,3-b]indole-l,3(2H,8H)-dione, leurs enantiomères, diastéreoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
20- Procédé de préparation des composés de formule (I), selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :
Figure imgf000059_0001
dans laquelle R2a représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle et, Xi, Yi, X2 et Y2 sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (II) qui est traité par un halogenure d'alkylmagnésium en présence d'un composé de formule (III) :
Figure imgf000059_0002
dans laquelle Wi et Z sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV) :
Figure imgf000060_0001
dans laquelle R2a, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, composé de fomiule (IN) qui est mis à réagir avec du di-tert-butyl-dicarbonate en présence de 4-diméthylaminopyridine pour conduire au composé de foπnule (V) :
Figure imgf000060_0002
dans laquelle Boc représente un groupement tert-butylcarbonyloxy et R2a, Xi, Yi, X2. Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (V) qui est :
• soit traité par un halogenure d'alkylmagnésium en présence d'un dérivé pyrrolylique pour conduire au composé de formule (VI) :
Figure imgf000060_0003
dans laquelle R6 est tel que défini dans la formule (I) et Boc, R2a, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (VI) qui est : * soit iπadié par une lampe halogène pour conduire au composé de foπnule (Un), cas particulier des composés de foπnule (I) :
Figure imgf000061_0001
dans laquelle Boc, R , R2a, Xi, Yi, X2. Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, composé de fomiule (I/a) qui est éventuellement traité par de l'acide fomiique pour conduire au composé de foπnule (I b), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000061_0002
dans laquelle R6, R2a, Xi, Yi, X2> Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment,
* soit traité par du palladium black dans le cas particulier où Rβ représente un atome d'hydrogène, pour conduire au composé de foπnule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000061_0003
dans laquelle Boc, R2a, Xi, Yi, X2, Y2, W_ et Z sont tels que définis précédemment, composé de foπnule (I/c) qui est éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de fomiule (I/a), pour conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000062_0001
dans laquelle R2a, Xi, Yi, X2, Y2. Wi et Z sont tels que définis précédemment,
• soit traité par du lithium d'hexaméthyldisilazane en présence d'un dérivé pyrrolylique pour conduire au composé de formule (VII) :
Figure imgf000062_0002
dans laquelle Boc, R6, R a, Xi, Yi, X2, Y2. Wi et Z sont tels que définis précédemment, composé de fomiule (VII) qui est irradiée par une lampe halogène, dans un solvant apolaire et aprotique, pour conduire au composé de foπnule (I/e), cas particulier des composés de foπnule (I) :
Figure imgf000062_0003
dans laquelle Boc, R6, R2a, Xi, Yi, X2, Y2. i et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/e) qui est éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de formule (I a), pour conduire au composé de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000063_0001
dans laquelle R6, R2a, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment,
• soit traité par un halogenure d'alkylmagnésium en présence d'imidazole pour conduire au composé de formule (VIII) :
Figure imgf000063_0002
dans laquelle R2a, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, composé de fomiule (VIII) qui est traité par un composé de fomiule (IX) :
Ria - G (IX) dans laquelle Rιa, différent de l'atome d'hydrogène, a la même définition que Ri dans la fonnule (I) et G représente un groupement hydroxy ou un groupement partant, pour conduire au composé de formule (X) :
Figure imgf000063_0003
dans laquelle Rιa, R2a, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, composés de foπnule (X) qui sont irradiés par une lampe halogène pour conduire aux composés de formules (I/gi) et (Vgi), cas particulier des composés de fonnule (I) :
Figure imgf000064_0001
(I g,) ( ) dans lesquelles Rιa, R2a, X_, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment,
composés de formules (I/gi) et (Vgi) qui sont éventuellement traités par du dioxyde de manganèse pour conduire aux composés de formules (I/hi) et (I/h2), cas particulier de fomiule (I) :
Figure imgf000064_0002
dans lesquelles Rιa, R2a, Xi. Yi. 2. Y2. Wi et Z sont tels que définis précédemment,
composés de formules (I/hi) et (I/I12), qui sont éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de formule (I/a), dans le cas particulier où Rιa représente un groupement tert-butylcarbonyloxy, pour conduire aux composés de formules (I/ii) et (I/-2), cas particuliers de composés de formule (I) :
Figure imgf000065_0001
dans lesquelles R2a, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment,
• soit traité par un halogenure d'alkylmagnésium en présence d'un dérivé imidazolyle (XI) :
Figure imgf000065_0002
dans lequel R7 représente im groupement protecteur d'aminés secondaires bien connu de l'homme du métier, pour conduire au composé de foπnule (XII) :
Figure imgf000065_0003
dans laquelle R2a, R7, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment,
composé de fomiule (XII) qui est soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de formule (VIII), pour conduire au composé de foπnule (XIII) :
Figure imgf000066_0001
dans laquelle Rιa, R2a, R7, X_, Y_, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment,
composé de foπnule (XIII) dont le cycle imidazolyle est déprotégée selon des méthodes classiques de la synthèse organique bien connu de l'homme du métier, pour conduire au composé de formule (XIV) :
Figure imgf000066_0002
dans laquelle Rιa, R2a, X_, Yi, X2, Y2. Wi et Z sont tels que définis précédemment,
composé de formule (XIV) qui est traité par du palladium black pour conduire au composé de formule (I/j), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000066_0003
dans laquelle Rιa, R2a, Xi, Yi, X2. Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, composés de fomiule (I/j) qui est éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que les composés de fomiule (Vh), pour conduire au composé de foπnule (I/k), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000067_0001
dans laquelle R2a, Xi , Yi , X2, Y2» Wi et Z sont tels que définis précédemment,
• soit traité par un halogenure d'alkylmagnésium en présence d'un dérivé imidazolyle (XN) :
Figure imgf000067_0002
dans laquelle R est tel que défini précédemment pour conduire au composé de formule (XVI) :
Figure imgf000067_0003
dans laquelle R a, R7, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment,
composé de formule (XVI) qui est traité par du nickel de Raney pour conduire au composé de fomiule (XVII) :
Figure imgf000068_0001
dans laquelle R2a, R7, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment,
composé de formule (XVII) qui est soumis successivement aux mêmes conditions de réaction que les composés de formules (XII) et (XIII), pour conduire au composé de formule (XVIII) :
Figure imgf000068_0002
dans laquelle Rιa, R2a, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment,
composé de formule (XVIII) qui est :
* soit inadié par une lampe halogène en présence de palladium sur charbon, pour conduire au composé de formule (I/l), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000068_0003
dans laquelle Rιa, R2a, Xi, Yι, X2, Y2. Wi et Z sont tels que définis précédemment, composés de foπnule (VI) qui est éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que les composés de formule (I/h) pour conduire aux composés de formule (I/m), cas particulier des composés de fonnule (I) :
Figure imgf000069_0001
dans laquelle R2a, X_, Yi, X2, Y2, W_ et Z sont tels que définis précédemment,
* soit soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de foπnule (XIV), pour conduire aux composés de formule (I/n), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000069_0002
dans laquelle Rιa, R2a. Xi, Yi, X2. Y2. Wi et Z sont tels que définis précédemment,
composés de fomiule (I/n) qui est éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que les composés de foπnule (I/l) pour conduire aux composés de foπnule (I/o), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000069_0003
dans laquelle R2a, Xi, Yi, X2. Y2. i et Z sont tels que définis précédemment,
les composés de foπnules (I/a) à (I/o) formant les composés de foπnule (I/p)
Figure imgf000070_0001
dans laquelle A, Ri, R2a, Xi, Yi, X2, Y2. Wi et Z sont tels que définis précédemment,
composé de foπnule (I/p) qui est éventuellement traité par de la soude aqueuse puis placé en présence d'acide chlorhydrique pour conduire au composé de formule (I/q), cas particulier de composés de fonnule (I) :
Figure imgf000070_0002
dans laquelle A, Ri, Xi, Yi, X2, Y2, Wi, W2 et Z sont tels que définis précédemment,
composés de formule (I/q) qui est éventuellement traité par un composé de formule (XIX) :
R2b ~NΗ2 (XIX) dans laquelle R2b, différent de l'atome d'hydrogène et groupement méthyle, a la même définition que R2, dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/r), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000071_0001
dans laquelle A, Ri, R2b, X , Yi, X2, Y 2, Wi, W2 et Z sont tels que définis précédemment,
les composés de fomiule (I/a) à (I/r) formant l'ensemble des composés de foπnule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères, selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
21- Procédé de préparation des composés de formule (I), selon la revendication 1, dans le cas où W2 prend la définition particulière :
Figure imgf000071_0002
peuvent être préparés à partir d'un composé de fomiule (XX)
Figure imgf000071_0003
dans laquelle Wi et Z sont tels que définis dans la formule (I), composés de formule (XX) que l'on fait réagir avec un composé de formule (XXI) :
Figure imgf000071_0004
dans laquelle R2, Xls Yi, X2 et Y2 sont tels que définis dans la fomiule (I), pour conduire au composé de formule (XXII) :
Figure imgf000072_0001
dans laquelle R2, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (XXII) qui est traité par palladium sur charbon, pour conduire au composé de formule (I/s), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000072_0002
dans laquelle R2, Xi, Yi, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment,
le composé de formule (17s), que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de purification, qui peut, si on le désire, être séparé en ses différents isomères, selon une technique classique de séparation et que l'on transfonne, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à ime base pharmaceutiquement acceptable.
22- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
23- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 22, utiles en tant que médicament, dans le traitement des cancers.
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