FR2845995A1 - Nouveaux derives de pyrrolo[3,4-c]carbazole et de pyrido[2,3-b]pyrrolo[3,4-e]indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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Abstract
Composés de formule (I) :dans laquelle :• Z représente un groupement de formule U-V telle que définie dans la description,• W1 représente, avec les atomes de carbone auxquels il est lié, un groupement phényle ou un groupement pyridinyle,• W2 est tel que défini dans la description,• X1, X2 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, alkoxy, mercapto ou alkylthio,• Y1, Y2 représentent chacun un atome d'hydrogène,• ou X1 et Y1, X2 et Y2 représentent chacun un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, mercapto, et alkylthio (C1-C6) linéaire ou ramifié,• R1 est tel que défini dans la description,• Q représente un atome d'oxygène ou un groupement NR2 tel que défini dans la description.Médicaments.
Description
<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pyrrolo[3,4-c]carbazole et de pyrido[2,3-b]pyrrolo[3,4-e]indole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les besoins de la thérapeutique anticancéreuse exigent le développement constant de nouveaux agents antiprolifératifs, dans le but d'obtenir à la fois des médicaments plus actifs et mieux tolérés. Les composés de la présente invention présentent notamment des propriétés anti-tumorales, les rendant ainsi utiles dans le traitement des cancers.
Les demandes de brevets WO 95/07910 et WO 96/04906 décrivent des dérivés d'indole et les revendiquent d'une part pour leur activité antivirale et d'autre part pour le traitement et la prévention de la resténose. Les demandes de brevet WOOO/47583, WO 97/21677 et WO 96/11933 présentent des dérivés de cyclopenta[g]pyrrolo[3,4-e]indole fusionnés par la partie indole et la partie cyclopentène des dérivés, à un système cyclique aromatique ou non aromatique, et comportant éventuellement des hétéroatomes. Ces composé possèdent des activités pharmacologiques les rendant notamment utiles dans le traitement du cancer.
La demande de brevet WO 01/85686 décrit des dérivés de pyrrolo[3,4-c] carbazole utiles dans le traitement des maladies neurodégénératives, des inflammations, de l'ischémie et du cancer.
Plus particulièrement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :
dans laquelle : # A représente un cycle à 6 sommets saturé, partiellement ou totalement insaturé pouvant éventuellement conférer un caractère aromatique au cycle,
dans laquelle : # A représente un cycle à 6 sommets saturé, partiellement ou totalement insaturé pouvant éventuellement conférer un caractère aromatique au cycle,
<Desc/Clms Page number 2>
# Z représente un groupement de formule U-V dans laquelle : # U représente une liaison simple ou une chaîne alkylène (Ci-Ce) linéaire ou ramifiée, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène et hydroxy, et/ou contenant éventuellement une ou plusieurs insaturations, # V représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, d'halogène, groupement cyano, nitro, azido, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, formyle, carboxy, aminocarbonyle, NR3R4,
-C(0)-Ti, (3-Ti, -NR3-C(O)-Ti, --C()-Tl -C(O)-O-Ti, -O-T2NR3R4, -O-T2-OR3, -O-TZ-COZR3, -NR3-T2-NR3R4, -NR3-T2-OR3, -NR3-T2-
C02R3, ou -S(O)t-R3, dans lesquels : # R# et R4, identiques ou différents, représentent chacun un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle, ou arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou
R3+R4 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les portent, un hétérocycle de 5 à
10 atomes, monocyclique ou bicyclique, saturé, contenant éventuellement au sein du système cyclique un second hétéroatome choisi parmi oxygène et azote, et étant éventuellement substitué par un groupement choisi parmi alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino, monoalkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou dialkylamino (Ci -Ce) linéaire ou ramifié,
#=> T] représente un groupement choisi parmi alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substituée par un groupement choisi parmi-OR3, -NR3R4, -C02R3, -C(O)R3 et -C(O)NR3R4 dans lesquels R3 et R4 sont tels que définis précédemment, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou une chaîne alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifiée éventuellement substituée par un groupement choisi parmi -OR3, -NR3R4, -C02R3, -C(O)R3 et -C(O)NR3R4 dans lesquels R3 et R4 sont tels que définis précédemment
b T2 représente une chaîne alkylène (Ci-Cô) linéaire ou ramifiée, # t représente un entier compris entre 0 et 2 inclus,
-C(0)-Ti, (3-Ti, -NR3-C(O)-Ti, --C()-Tl -C(O)-O-Ti, -O-T2NR3R4, -O-T2-OR3, -O-TZ-COZR3, -NR3-T2-NR3R4, -NR3-T2-OR3, -NR3-T2-
C02R3, ou -S(O)t-R3, dans lesquels : # R# et R4, identiques ou différents, représentent chacun un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle, ou arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou
R3+R4 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les portent, un hétérocycle de 5 à
10 atomes, monocyclique ou bicyclique, saturé, contenant éventuellement au sein du système cyclique un second hétéroatome choisi parmi oxygène et azote, et étant éventuellement substitué par un groupement choisi parmi alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino, monoalkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou dialkylamino (Ci -Ce) linéaire ou ramifié,
#=> T] représente un groupement choisi parmi alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substituée par un groupement choisi parmi-OR3, -NR3R4, -C02R3, -C(O)R3 et -C(O)NR3R4 dans lesquels R3 et R4 sont tels que définis précédemment, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou une chaîne alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifiée éventuellement substituée par un groupement choisi parmi -OR3, -NR3R4, -C02R3, -C(O)R3 et -C(O)NR3R4 dans lesquels R3 et R4 sont tels que définis précédemment
b T2 représente une chaîne alkylène (Ci-Cô) linéaire ou ramifiée, # t représente un entier compris entre 0 et 2 inclus,
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# W1 représente, avec les atomes de carbone auxquels il est lié, un groupement phényle ou un groupement pyridinyle, # W2 représente un groupement choisi parmi :
dans lesquelles R6 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement
alkyle (C -C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, -OR3, -NR3R4, -0-TZ-NRR4, -NR3-Tr-NR3R4, hydroxyalkylamino (C-CG) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, -C(O)- R3, NH-C(O) R3, et une chaîne alkylène (CI-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents,
choisis parmi atomes d'halogène, groupements cyano, nitro, -0R, -NR3R4, -cour3, -C(O)R3, hydroxyalkylamino (C-C6) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (C-C(,) linéaire ou ramifié, ou -C(O)-NHR3, les groupements R3, R4 et T2 ayant les mêmes significations que précédemment, # X1 représente un groupement choisi panni atome d'hydrogène, groupement hydroxy,
alkoxy (C1-Ch) linéaire ou ramifié, mercapto, et alkylthio (Ci-C6) linéaire ou ramifié, # Y1 représente un atome d'hydrogène, ou # XI et Y1 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle ou thiocarbonyle, # X2 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement hydroxy,
alkoxy (C-C6) linéaire ou ramifié, mercapto, et alkylthio (C-C6) linéaire ou ramifié,
dans lesquelles R6 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement
alkyle (C -C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, -OR3, -NR3R4, -0-TZ-NRR4, -NR3-Tr-NR3R4, hydroxyalkylamino (C-CG) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, -C(O)- R3, NH-C(O) R3, et une chaîne alkylène (CI-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents,
choisis parmi atomes d'halogène, groupements cyano, nitro, -0R, -NR3R4, -cour3, -C(O)R3, hydroxyalkylamino (C-C6) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (C-C(,) linéaire ou ramifié, ou -C(O)-NHR3, les groupements R3, R4 et T2 ayant les mêmes significations que précédemment, # X1 représente un groupement choisi panni atome d'hydrogène, groupement hydroxy,
alkoxy (C1-Ch) linéaire ou ramifié, mercapto, et alkylthio (Ci-C6) linéaire ou ramifié, # Y1 représente un atome d'hydrogène, ou # XI et Y1 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle ou thiocarbonyle, # X2 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement hydroxy,
alkoxy (C-C6) linéaire ou ramifié, mercapto, et alkylthio (C-C6) linéaire ou ramifié,
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# Y2représente un atome d'hydrogène, ou # X2 et Y2 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle ou thiocarbonyle, # Ri représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (Ci- Ce) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxyalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou un groupement de formule (a) :
dans laquelle : # Ra, Rb, Rc et Rd identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun une liaison ou un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, atome d'halogène, groupement hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle, -NR3R4 dans lequel R3 et R4 sont tels que définis précédemment, azido,-N=NR3 (dans lequel R3 est tel que défini précédemment), et -O-C(O)-R5 dans lequel R5 représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, hydroxy, amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, et dialkylamino (CI-C6) linéaire ou ramifié), aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, ou hétérocycloalkyle, # Re représente un groupement méthylène (H2C=) ou un groupement de formule -U1-
Ra dans laquelle U1 représente une liaison simple ou un groupement méthylène, et
Ra est tel que défini précédemment, # n prend la valeur 0 ou 1, étant entendu que le groupement de formule (a) est lié à l'atome d'azote par Ra, Rb, Rc, Rd ou Re, étant entendu que lorsque W1 représente, avec les atomes de carbone auxquels il est lié, un groupement phényle alors,
dans laquelle : # Ra, Rb, Rc et Rd identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun une liaison ou un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, atome d'halogène, groupement hydroxy, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle, -NR3R4 dans lequel R3 et R4 sont tels que définis précédemment, azido,-N=NR3 (dans lequel R3 est tel que défini précédemment), et -O-C(O)-R5 dans lequel R5 représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, hydroxy, amino, alkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, et dialkylamino (CI-C6) linéaire ou ramifié), aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, ou hétérocycloalkyle, # Re représente un groupement méthylène (H2C=) ou un groupement de formule -U1-
Ra dans laquelle U1 représente une liaison simple ou un groupement méthylène, et
Ra est tel que défini précédemment, # n prend la valeur 0 ou 1, étant entendu que le groupement de formule (a) est lié à l'atome d'azote par Ra, Rb, Rc, Rd ou Re, étant entendu que lorsque W1 représente, avec les atomes de carbone auxquels il est lié, un groupement phényle alors,
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# Q représente un groupement choisi parmi atome d'oxygène ou un groupement NR2 dans lequel R@ représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, -OR3, -NR3R4, -0-T2-NR3R4, -NR3-T2-NR3R4, hydroxyalkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, -C(O)-R3,
-NH-C(O)-R3, ou une chaîne alkylène (CrQJ linéaire ou ramifié, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi atomes d'halogène, groupements cyano, nitro, -OR3, -NR3R4, -C02R3, -C(O)R3, hydroxyalkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, ou -C(O)-NHR3, les groupements R3, R4 et T2 ayant les mêmes significations que précédemment, étant aussi entendu que lorsque W, représente avec les atomes de carbone auxquels il est lié, un groupement pyridinyle alors, # Q représente un groupement choisi parmi atome d'oxygène ou un groupement NR2 dans lequel R2 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié,
cycloalkyle, cycloalkylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, -OR3, -NR3R4, -O-TNR3R, NRT-NR3Ra, hydroxyalkylamino (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, di (hydroxyalkyl)amino (C1-C6) linéaire ou ramifié, -C(O)-R3, -NH-C(O)-R3, et une chaîne alkylène (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi atomes d'halogène, groupements cyano, nitro, -OR3, -NR3R4, -C02R3, -C(O)R;, hydroxyalkylamino (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou -C(O)-NHR3, les groupements R3, R4 et T2ayant les mêmes significations que précédemment, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par aryle, on comprend un groupement phényle, naphtyle, dihydronaphtyle, tétrahydronaphtyle, indényle ou indanyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents,
-NH-C(O)-R3, ou une chaîne alkylène (CrQJ linéaire ou ramifié, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi atomes d'halogène, groupements cyano, nitro, -OR3, -NR3R4, -C02R3, -C(O)R3, hydroxyalkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, ou -C(O)-NHR3, les groupements R3, R4 et T2 ayant les mêmes significations que précédemment, étant aussi entendu que lorsque W, représente avec les atomes de carbone auxquels il est lié, un groupement pyridinyle alors, # Q représente un groupement choisi parmi atome d'oxygène ou un groupement NR2 dans lequel R2 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié,
cycloalkyle, cycloalkylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, -OR3, -NR3R4, -O-TNR3R, NRT-NR3Ra, hydroxyalkylamino (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, di (hydroxyalkyl)amino (C1-C6) linéaire ou ramifié, -C(O)-R3, -NH-C(O)-R3, et une chaîne alkylène (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi atomes d'halogène, groupements cyano, nitro, -OR3, -NR3R4, -C02R3, -C(O)R;, hydroxyalkylamino (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou -C(O)-NHR3, les groupements R3, R4 et T2ayant les mêmes significations que précédemment, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par aryle, on comprend un groupement phényle, naphtyle, dihydronaphtyle, tétrahydronaphtyle, indényle ou indanyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents,
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choisis parmi halogène, alkyle (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, tlihalogénoalkyle (Cj-Cô) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, et amino éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linaire ou ramifié.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc...
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...
Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels X1 et Y1 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui le porte, un groupement carbonyle, et X2 et Y2 forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle.
D'une façon intéressante, le groupement Q préféré selon l'invention est le groupement NR2, dans lequel R2 est tel que défini dans la formule (I).
Selon une variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IA) :
dans laquelle R1, R2, W1 et Z sont tels que définis dans la formule (I).
dans laquelle R1, R2, W1 et Z sont tels que définis dans la formule (I).
Selon une deuxième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IB) :
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dans laquelle RI, R2 et Z sont tels que définis dans la formule (I).
Selon une troisième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (1) répondant plus particulièrement à la formule (IC) :
dans laquelle R1, R2 et Z sont tels que définis dans la formule (1).
dans laquelle R1, R2 et Z sont tels que définis dans la formule (1).
Selon une quatrième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (ID) :
dans laquelle R1, R2, R6, W1 et Z sont tels que définis dans la formule (1).
dans laquelle R1, R2, R6, W1 et Z sont tels que définis dans la formule (1).
Selon une cinquième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IE) :
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dans laquelle R1, R2, R6 et Z sont tels que définis dans la formule (I).
Selon une sixième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IF) :
dans laquelle R1, R2, R6 et Z sont tels que définis dans la formule (1).
dans laquelle R1, R2, R6 et Z sont tels que définis dans la formule (1).
Selon une septième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IG) :
dans laquelle RI, R2, W1 et Z sont tels que définis dans la formule (I).
dans laquelle RI, R2, W1 et Z sont tels que définis dans la formule (I).
Selon une huitième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IH) :
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dans laquelle R1, R2 et Z sont tels que définis dans la formule (I).
Selon une neuvième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (II) :
dans laquelle R1, R2 et Z sont tels que définis dans la formule (1).
dans laquelle R1, R2 et Z sont tels que définis dans la formule (1).
Selon une dixième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IJ) :
dans laquelle R1, R2, W1 et Z sont tels que définis dans la formule (I).
dans laquelle R1, R2, W1 et Z sont tels que définis dans la formule (I).
Selon une onzième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IK) :
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dans laquelle RI, R2 et Z sont tels que définis dans la formule (I).
Selon une douzième variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) répondant plus particulièrement à la formule (IL) :
dans laquelle RI, R2 et Z sont tels que définis dans la formule (1).
dans laquelle RI, R2 et Z sont tels que définis dans la formule (1).
D'une façon avantageuse, le groupement (R1 préféré selon l'invention est l'atome d'hydrogène et le groupement glucopyranosyl de formule :
D'une façon intéressante, le groupement R2 préféré selon l'invention est l'atome d'hydrogène et le groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié.
D'une façon intéressante, le groupement R2 préféré selon l'invention est l'atome d'hydrogène et le groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié.
D'une façon avantageuse, le groupement R6 préféré selon l'invention est l'atome d'hydrogène.
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Les composés préférés de l'invention sont le : # pyrrolo[3',4':5,6]indolizino[8,7-b]indole-1,3[2H,8H]-dione,
>1 1-bromopyrrolo[3',4':5,6]indolizino[8,7-b]indole-1,3[2II,8II]-dione, Y 11-chloropyrrolo[3',4':5,6]indolizino[8,7-b]indole-1,3[2H,8H]-dione, Y imidazo[2', 1 ':6, 1 ]pyiTolo[3',4':4,5]pyrido[2,3-b]indole-l ,3(2//,8tf)-dione. Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés font partie intégrante de l'invention.
>1 1-bromopyrrolo[3',4':5,6]indolizino[8,7-b]indole-1,3[2II,8II]-dione, Y 11-chloropyrrolo[3',4':5,6]indolizino[8,7-b]indole-1,3[2H,8H]-dione, Y imidazo[2', 1 ':6, 1 ]pyiTolo[3',4':4,5]pyrido[2,3-b]indole-l ,3(2//,8tf)-dione. Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés font partie intégrante de l'invention.
La présente invention concerne aussi le procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :
dans laquelle R2a représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle et, X1, Y1.
dans laquelle R2a représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle et, X1, Y1.
X2 et Y2 sont tels que définis dans la formule (1), composé de formule (II) qui est traité par un halogénure d'alkylmagnésium en présence d'un composé de formule (III) :
dans laquelle W1 et Z sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV) :
dans laquelle W1 et Z sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV) :
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dans laquelle R2a, X1, Y], X2, Y2, W1 et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (IV) qui est mis à réagir avec du di-tert-butyl-dicarbonate en présence de 4-diméthylaminopyridine pour conduire au composé de formule (V) :
dans laquelle Boc représente un groupement tert-butylcarbonyloxy et R2a, X1, Y1, X2, Y2, W, et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (V) qui est : # soit traité par un halogénure d'alkylmagnésium en présence d'un dérivé pyrrolylique pour conduire au composé de formule (VI) :
dans laquelle Boc représente un groupement tert-butylcarbonyloxy et R2a, X1, Y1, X2, Y2, W, et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (V) qui est : # soit traité par un halogénure d'alkylmagnésium en présence d'un dérivé pyrrolylique pour conduire au composé de formule (VI) :
dans laquelle R, est tel que défini dans la formule (I) et Boc, R2a, XI, YI, Xi, Y2, W et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (VI) qui est : * soit irradié par une lampe halogène pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :
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dans laquelle Boc, Rif" R-2a, XI, Y], X2, Y2, W, et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/a) qui est éventuellement traité par de l'acide formique pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle Boc, R6, R2a, X1, Y1, X2, Y2, W1 et Z sont tels que définis précédemment, * soit traité par du palladium black dans le cas particulier où R6 représente un atome d'hydrogène, pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle Boc, R2a, XI, YI, X2, Y2, Wl et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/c) qui est éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de formule (Va), pour conduire au composé de formule (1/d), cas particulier des composés de formule (I) :
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dans laquelle R2a, XI, Y], X2, Y2, W1 et Z sont tels que définis précédemment, # soit traité par du lithium d'hexaméthyldisilazane en présence d'un dérivé pyrrolylique pour conduire au composé de formule (VII) :
dans laquelle Boc, R,(,, R2a, XI, YI, X2, Y2, Wl et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (VII) qui est irradiée par une lampe halogène, dans un solvant apolaire et aprotique, pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle Boc, R6, R2a, X1, YI, X2, Y2, W1 et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/e) qui est éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de formule (1/a), pour conduire au composé de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I) :
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dans laquelle R6, R2a, XI, Yi, X2, Y2, Wl et Z sont tels que définis précédemment, # soit traité par un halogénure d'alkylmagnésium en présence d'imida7ole pour conduire au composé de formule (VIII) :
dans laquelle R2a, X1, Y1, X2, Y2, W1 et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (VIII) qui est traité par un composé de formule (IX) :
R1a-G (IX) dans laquelle R1a, différent de l'atome d'hydrogène, a la même définition que R1 dans la formule (I) et G représente un groupement hydroxy ou un groupement partant, pour conduire au composé de formule (X) :
dans laquelle Ra, Rua, XI, YI, X2, Y2, Wl et Z sont tels que définis précédemment, composés de formule (X) qui sont irradiés par une lampe halogène pour conduire aux
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composés de formules (I/g1) et (I/g2), cas particulier des composés de formule (I) :
(I/g1) (I/g2) dans lesquelles R1a, R2a, XI, YI, X2, Y2, W1 et Z sont tels que définis précédemment, composés de formules (I/g1) et (I/g2) qui sont éventuellement traités par du dioxyde de manganèse pour conduire aux composés de formules (I/h1) et (I/h2), cas particulier de formule (I) :
(I/g1) (I/g2) dans lesquelles R1a, R2a, XI, YI, X2, Y2, W1 et Z sont tels que définis précédemment, composés de formules (I/g1) et (I/g2) qui sont éventuellement traités par du dioxyde de manganèse pour conduire aux composés de formules (I/h1) et (I/h2), cas particulier de formule (I) :
dans lesquelles Ria, R2a, XI, YI, X2, Y2, W, et Z sont tels que définis précédemment, composés de formules (I/h1) et (I/h2), qui sont éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de formule (Va), dans le cas particulier où R1a représente un groupement tert-butylcarbonyloxy, pour conduire aux composés de formules (Fil) et (I/i2), cas particuliers de composés de formule (I) :
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dans lesquelles R2a, X1, YI, X2, Y2, W1 et Z sont tels que définis précédemment, # soit traité par un halogénure d'alkylmagnésium en présence d'un dérivé imidazolyle (XI) :
dans lequel R7 représente un groupement protecteur d'amines secondaires bien connu de l'homme du métier, pour conduire au composé de formule (XII) :
dans laquelle R2a, R7, X1, YI, X2, Y2, W, et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (XII) qui est soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de formule (VIII), pour conduire au composé de formule (XIII) :
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dans laquelle Ria, Rza, R7, Xi, YI, X2, Y2, W, et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (XIII) dont le cycle imidazolyle est déprotégée selon des méthodes classiques de la synthèse organique bien connu de l'homme du métier, pour conduire au composé de formule (XIV) :
dans laquelle R1a, R2a, XI, Y], X2, Y2, W1 et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (XIV) qui est traité par du palladium black pour conduire au composé de formule (I/j), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle RI;,, R2a. X], Y], X2, Y2, W1 et Z sont tels que définis précédemment,
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composés de formule (1/j) qui est éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que les composés de formule (I/h), pour conduire au composé de formule (I/k), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R2a, Xi, Y], X2, Y2, Wl et Z sont tels que définis précédemment, # soit traité par un halogénure d'alkylmagnésium en présence d'un dérivé imidazolyle (XV) :
dans laquelle R7 est tel que défini précédemment pour conduire au composé de formule (XVI) :
dans laquelle R2a, R7, XI, Y], X2, Y2, W et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (XVI) qui est traité par du nickel de Raney pour conduire au composé de formule (XVII) :
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dans laquelle R@a, R7, XI, Y1, X2, Y2, W1 et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (XVII) qui est soumis successivement aux mêmes conditions de réaction que les composés de formules (XII) et (XIII), pour conduire au composé de formule (XVIII) :
dans laquelle RI,, Rad, XI, YI, X2, Y, WI et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (XVIII) qui est : * soit irradié par une lampe halogène en présence de palladium sur charbon, pour conduire au composé de formule (1/1), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R,a, R2a, Xii Yl X2, Y2, W, et Z sont tels que définis précédemment,
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composés de formule (I/1) qui est éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que les composés de formule (I/h) pour conduire aux composés de formule (I/m), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R2a, XI, Y,, X2, Y2, W) et Z sont tels que définis précédemment, * soit soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de formule (XIV), pour conduire aux composés de formule (I/n), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle RI,, Rsa, Xi, Y], X2, Y2, W, et Z sont tels que définis précédemment, composés de formule (Un) qui est éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que les composés de formule (1/1) pour conduire aux composés de formule (I/o), cas particulier des composés de formule (1) :
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dans laquelle R2a, X1, Y1, X2, Y2, W1 et Z sont tels que définis précédemment, les composés de formules (I/a) à (I/o) formant les composés de formule (I/p) :
dans laquelle A, Ri, R2a, Xi, YI, X2, Y2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/p) qui est éventuellement traité par de la soude aqueuse puis placé en présence d'acide chlorhydrique pour conduire au composé de formule (I/q), cas particulier de composés de formule (I) :
dans laquelle A, Ri, XI, YI, X2, Y2, Wi, W2 et Z sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/q) qui est éventuellement traité par un composé de formule (XIX) :
R2b- NH2 (XIX) dans laquelle R2b, différent de l'atome d'hydrogène et groupement méthyle, a la même définition que R2, dans la formule (1), pour conduire au composé de formule (I/r), cas particulier des composés de formule (1) :
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dans laquelle A, RI, Rai,, Xi, Yl X2, Y2, Wl, W2 et Z sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/a) à (I/r) formant l'ensemble des composés de formule (1), que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères, selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Selon une variante de l'invention, les composés de formule (I), dans le cas où W2 prend la définition particulière :
peuvent être préparés à partir d'un composé de formule (XX) :
dans laquelle W, et Z sont tels que définis dans la formule (I), composés de formule (XX) que l'on fait réagir avec un composé de formule (XXI) :
dans laquelle R2, X1, Y], X2 et Y2 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (XXII) :
peuvent être préparés à partir d'un composé de formule (XX) :
dans laquelle W, et Z sont tels que définis dans la formule (I), composés de formule (XX) que l'on fait réagir avec un composé de formule (XXI) :
dans laquelle R2, X1, Y], X2 et Y2 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (XXII) :
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dans laquelle R2, X1, Y1, X2, Y2, W1 et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (XXII) qui est traité par du palladium sur charbon, pour conduire au composé de formule (Ils), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R2, XI, Y1, X2, Y2, W1 et Z sont tels que définis précédemment, le composé de formule (I/s), que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de purification, qui peut, si on le désire, être séparé en ses différents isomères, selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (II), (III), (IX), (XI), (XV), (XIX), (XX) et (XXI) sont soit des composés commerciaux, soit obtenus selon des méthodes classiques de la synthèse organique facilement accessibles à l'homme du métier.
Les composés de formule (I) présentent des propriétés anti-tumorales particulièrement intéressantes. Les propriétés caractéristiques de ces composés permettent leur utilisation en thérapeutique en tant qu'agents antitumoraux.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant
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comme principe actif au moins un composé de formule (I), ses isomères optiques, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les capsules, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, etc...
De part les propriétés pharmacologiques caractéristiques des composés de formule (I), les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif lesdits composés de formule (I), sont donc particulièrement utiles pour le traitement des cancers.
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature et la sévérité de l'affection, et la prise de traitements éventuels associés et s'échelonne de 1 mg à 500 mg en une ou plusieurs prises par jour.
Les exemples suivant illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départs utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, résonance magnétique nucléaire, spectrométrie de masse, ...).
PREPARATION A : 2-(lH-pyrrol-2-yl)-IH-îndole Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit par V. Bocchi et coll. (Tetrahedron,
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1984,40, pp. 3251-3256). PREPARATION B : 5-fbenzvloxy)-2-(lJH-DvrroI-2-vI)-lJff-indoIe
Stade A : S-(benzyloxy)..3-brorao-1H indale A une solution de 5-benzyloxyindole (4 mmol) dans 20 ml de diméthylformamide est ajoutée goutte à goutte une solution de brome (4 mmol) dans 20 ml de diméthylfonnamide.
Stade A : S-(benzyloxy)..3-brorao-1H indale A une solution de 5-benzyloxyindole (4 mmol) dans 20 ml de diméthylformamide est ajoutée goutte à goutte une solution de brome (4 mmol) dans 20 ml de diméthylfonnamide.
Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 24 heures à l'abri de la lumière. Le brut réactionnel est versé dans 200 ml d'eau glacée contenant 1 ml d'ammoniaque et 0,2 ml de thiosulfate de sodium. Le produit attendu est obtenu par cristallisation, filtration sur fritté puis lavage à l'eau distillée.
Point de fusion : 89-92 C IR (KBr) : vNH = 3420 cm-1 Spectre de masse (FAB) : 301,01 [M+] Stade B : 5-(benzyloxy)-2-(lH-pyrrol-2-yl)-lH-indole A une solution du composé obtenu au stade précédent (1,5 mmol) dissous dans 8 ml de dichlorométhane anhydre est additionnée une solution de pyrrole (1,5 mmol) dissous dans 7 ml de dichlorométhane anhydre suivi par de l'acide trifluoroacétique (45 l). Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 4 heures. La solution est rendue basique avec quelques gouttes d'ammoniaque puis évaporée à sec. Après purification par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane : le produit attendu est obtenu.
Point de fusion : 178-182 C IR (KBr) : vNH = 3380-3420 cm-1 Spectre de masse (FAB) : 289,13 [M+H+]
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PREPARATION C : 5-bromo-2-f 1H pyrrol-2-yl)-IH indole Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation B à partir du 5bromo-indole.
Point de fusion : 245 C IR (KBr) : vNH = 3400,3410 cm-1 Spectre de masse (FAB) : 259,99 [M-]
PREPARATION D : 5-chlaro-2-(1H pyrrol-2-yll-lf ïndole Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation B à partir du 5chloro-indole.
PREPARATION D : 5-chlaro-2-(1H pyrrol-2-yll-lf ïndole Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation B à partir du 5chloro-indole.
Point de fusion :223-227 C IR (KBr) : vNH = 3400,3420 cm-1 Spectre de masse (FAB) : 217,05 [M+H+]
PREPARATION E : 344-bromo-l-méthvI-2,5-dioxo-2,5-dihvdro-l/7-pvrroI-3-vn-lgindole-1-carboxylate de tert-butyle Stade A : 3-hroma-4-(1H iradal-3 yl)-1-méthyl-.IH pyrrale-2,5-diane Une solution contenant 1,445 g d'indole dissous dans 29 ml de tétrahydrofurane sec est portée entre-20 et -10 C sous argon, puis 26 ml de LiHMDS (1 M dans l'hexane) sont ajoutés goutte à goutte en 15 minutes. Après 45 minutes à -10 C, la solution est diluée avec 15ml de tétrahydrofurane supplémentaire et une solution contenant 2 g de N-méthyl- 2,3-dibromomaleimide dissous dans 17 ml de tétrahydrofurane est ajoutée goutte à goutte en 30 minutes. Après 15 minutes à -10 C et 15 minutes à 0 C, la réaction est stoppée par l'ajout à 0 C de 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,3 N. Le mélange réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle, les phases organiques lavées avec une solution saturée en NaCl, séchées sur MgS04 puis évaporées sous pression réduite. Le produit souhaité est
PREPARATION E : 344-bromo-l-méthvI-2,5-dioxo-2,5-dihvdro-l/7-pvrroI-3-vn-lgindole-1-carboxylate de tert-butyle Stade A : 3-hroma-4-(1H iradal-3 yl)-1-méthyl-.IH pyrrale-2,5-diane Une solution contenant 1,445 g d'indole dissous dans 29 ml de tétrahydrofurane sec est portée entre-20 et -10 C sous argon, puis 26 ml de LiHMDS (1 M dans l'hexane) sont ajoutés goutte à goutte en 15 minutes. Après 45 minutes à -10 C, la solution est diluée avec 15ml de tétrahydrofurane supplémentaire et une solution contenant 2 g de N-méthyl- 2,3-dibromomaleimide dissous dans 17 ml de tétrahydrofurane est ajoutée goutte à goutte en 30 minutes. Après 15 minutes à -10 C et 15 minutes à 0 C, la réaction est stoppée par l'ajout à 0 C de 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,3 N. Le mélange réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle, les phases organiques lavées avec une solution saturée en NaCl, séchées sur MgS04 puis évaporées sous pression réduite. Le produit souhaité est
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précipité avec du méthanol. Point de fusion : 167-168 C
Stade B : 3-( 4-bromo-l-méthyl-l,5-dioxo-l,5-dihydro-lH-pyrrol-3-yl)-1 H-indole-l- carboxylate de tert-butyle Une solution, sous atmosphère inerte, contenant 1 g du produit obtenu au stade A, 30 mg de 4-diméthylaminopyridine, 1,58 g de di-tert-butyldicarbonate et 15 ml de tétrahydrofurane sec, est agitée à température ambiante pendant 24 heures. Après élimination des solvants sous pression réduite, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle/triéthylamine : 8/2/1%) permettant d'isoler le produit attendu.
Stade B : 3-( 4-bromo-l-méthyl-l,5-dioxo-l,5-dihydro-lH-pyrrol-3-yl)-1 H-indole-l- carboxylate de tert-butyle Une solution, sous atmosphère inerte, contenant 1 g du produit obtenu au stade A, 30 mg de 4-diméthylaminopyridine, 1,58 g de di-tert-butyldicarbonate et 15 ml de tétrahydrofurane sec, est agitée à température ambiante pendant 24 heures. Après élimination des solvants sous pression réduite, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle/triéthylamine : 8/2/1%) permettant d'isoler le produit attendu.
Point de fusion : 137-138 C
PREPARATION F : 3- 4-bromo-1-méth 1-2 5-dioxo- S-dih dro-1H rrol-3- 1 -IH pvrrolor2.3-blpvridine-l-carboxvlate de tert-but-yle Stade A : 3-bromo-l-méthyl-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-lH-pyrrole-2,5-dione Une solution de bromure d'éthylmagnésium est préparée à partir du magnésium (12,7 mmol) en suspension dans le bromoéthane (12,7 mmol) et le tétrahydrofurane sec (5 ml). La solution est agitée 1 heure à température ambiante puis du 7-azaindole (12,7 mmol), dissous dans 40 ml de toluène anhydre, est ajouté goutte à goutte. Après 1 heure 30 d'agitation à température ambiante, une solution du N-méthyl-2,3dibromomaléimide (3,53 mmol), dans 40 ml de toluène anhydre, est additionnée goutte à goutte. Après 20 minutes, 60 ml de dichlorométhane sec sont ajoutés, puis le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 75 heures à 40 C puis hydrolysé avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, et purification du résidu par
PREPARATION F : 3- 4-bromo-1-méth 1-2 5-dioxo- S-dih dro-1H rrol-3- 1 -IH pvrrolor2.3-blpvridine-l-carboxvlate de tert-but-yle Stade A : 3-bromo-l-méthyl-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-lH-pyrrole-2,5-dione Une solution de bromure d'éthylmagnésium est préparée à partir du magnésium (12,7 mmol) en suspension dans le bromoéthane (12,7 mmol) et le tétrahydrofurane sec (5 ml). La solution est agitée 1 heure à température ambiante puis du 7-azaindole (12,7 mmol), dissous dans 40 ml de toluène anhydre, est ajouté goutte à goutte. Après 1 heure 30 d'agitation à température ambiante, une solution du N-méthyl-2,3dibromomaléimide (3,53 mmol), dans 40 ml de toluène anhydre, est additionnée goutte à goutte. Après 20 minutes, 60 ml de dichlorométhane sec sont ajoutés, puis le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 75 heures à 40 C puis hydrolysé avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, et purification du résidu par
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chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 3/2), le produit attendu est isolé.
Point de fusion : 158 C
Stade B : 3-(4-bromo-l-méthyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3blpyridine-1-carboxylate de tert-butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de la préparation E à partir du composé décrit dans le stade précédent.
Stade B : 3-(4-bromo-l-méthyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3blpyridine-1-carboxylate de tert-butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de la préparation E à partir du composé décrit dans le stade précédent.
Point de fusion : 102-103 C IR (KBr) : vc=o = 1710, 1740,1770 cm-1
PREPARATION G : 2-(l/y-pvrroI-2-vIHiff-pvrroIof2,3-61Pvridine Une solution de butyllithium 2M dans le cyclohexane (25 mmol) est ajoutée à une solution de N,N-diisopropylamine (25 mmol) dans 30 ml de tétrahydrofurane à 0 C. A 16 mmol de cette solution de lithium N,N-diisopropylamine est ajoutée la 3-méthylpyridine (5,35 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 10 minutes à 0 C puis amené à -78 C avant d'ajouter du 2-cyanopyrrole (5,35 mmol). La température est remontée à 0 C pendant 1,5 heures avant de rajouter le reste de la solution de lithium N,N- diisopropylamine (9 mmol). Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à 45 C pendant 5 heures. Après être revenu à température ambiante, de l'eau puis une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium sont ajoutés. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée. Après purification par colonne de chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane : 6/4), le produit attendu est obtenu.
PREPARATION G : 2-(l/y-pvrroI-2-vIHiff-pvrroIof2,3-61Pvridine Une solution de butyllithium 2M dans le cyclohexane (25 mmol) est ajoutée à une solution de N,N-diisopropylamine (25 mmol) dans 30 ml de tétrahydrofurane à 0 C. A 16 mmol de cette solution de lithium N,N-diisopropylamine est ajoutée la 3-méthylpyridine (5,35 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 10 minutes à 0 C puis amené à -78 C avant d'ajouter du 2-cyanopyrrole (5,35 mmol). La température est remontée à 0 C pendant 1,5 heures avant de rajouter le reste de la solution de lithium N,N- diisopropylamine (9 mmol). Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à 45 C pendant 5 heures. Après être revenu à température ambiante, de l'eau puis une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium sont ajoutés. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée. Après purification par colonne de chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane : 6/4), le produit attendu est obtenu.
Point de fusion : > 150 C (décomposition) IR (KBr) : vNH = 3420 cm-1
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EXEMPLE 1 : pyrroloL3',4':5,61indolizino[8,7-bjindole-l,3fZH,8H)dione Stade A : 3 2-('IH pyrrol 2 yl)-IH indal 3 ylJ-2,5 pyrralidinedione Un mélange du composé de la préparation A (0,274 mmol) de maléimide (0,548 mmol) et une quantité catalytique de SnCl2 dans 15 ml de toluène anhydre est porté sous reflux pendant 24 heures. Après évaporation du toluène, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane : 3/7) pour conduire au produit attendu.
Point de fusion : 67-69 C IR (KBr) : vc 0 = 1700, 1780 cm-' ; vNH = 3100, 3500 cm-1 Spectre de masse (FAB) : 279,10 [M +]
Stade B : pyrrala,3 ;4':5,6JindoliinoJ8,7 bJïndale-1,3(2H,8H)diane Une suspension du composé du stade précédent (0,358 mmol) et de palladium black (0,358 mmol) dans 5 ml de nitrobenzène est chauffée sous reflux pendant 8 heures. Le brut réactionnel est refroidi à température ambiante, dilué avec du cyclohexane (5 ml) et placé sur un fritté contenant un bouchon (5 à 6 cm) de gel de silice. Le nitrobenzène est élué en utilisant du cyclohexane, puis un mélange cyclohexane-dichlorométhane (95/5). Le produit de la réaction est élué avec un mélange dichlorométhane/méthanol/acide trifluoroacétique (10/1/0,05). La solution obtenue est concentrée et le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle. Cette nouvelle solution est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, de l'eau puis une solution saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée pour conduire au produit attendu.
Stade B : pyrrala,3 ;4':5,6JindoliinoJ8,7 bJïndale-1,3(2H,8H)diane Une suspension du composé du stade précédent (0,358 mmol) et de palladium black (0,358 mmol) dans 5 ml de nitrobenzène est chauffée sous reflux pendant 8 heures. Le brut réactionnel est refroidi à température ambiante, dilué avec du cyclohexane (5 ml) et placé sur un fritté contenant un bouchon (5 à 6 cm) de gel de silice. Le nitrobenzène est élué en utilisant du cyclohexane, puis un mélange cyclohexane-dichlorométhane (95/5). Le produit de la réaction est élué avec un mélange dichlorométhane/méthanol/acide trifluoroacétique (10/1/0,05). La solution obtenue est concentrée et le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle. Cette nouvelle solution est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, de l'eau puis une solution saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée pour conduire au produit attendu.
Point de fusion : 218-220 C IR (KBr) :vc o = 1710, 1750 cm-' ; vNH = 2900-3300 cm-' Spectre de masse (FAB) : 275,07 [M+]
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EXEMPLE 2 : 2-mthylnyrrolo[3',4':5,61indolizino[8,7-bllindole-1,3f2H,8H}dione Stade A : 1-méthyl-3-[2-(IH-pyrrol-2-yl)-IH-indol-3-yil-2,5-pyrrolidinedione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1 en utilisant du N-méthylmaléimide.
Point de fusion : 142 C
1R (KBr) : vc = 1740, 1770 cm"1 ; V"II = 3200-3400 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 294,12 [M+H+] Stade B : Z-mthylpyrroto(3 ;4:5,6Jindalizînof8,7 bJindole-1,3(2H,âH)dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent.
1R (KBr) : vc = 1740, 1770 cm"1 ; V"II = 3200-3400 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 294,12 [M+H+] Stade B : Z-mthylpyrroto(3 ;4:5,6Jindalizînof8,7 bJindole-1,3(2H,âH)dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent.
Point de fusion : 226-228 C
IR (KBr) : vc o = 1700-1750 cm-1 ; V"II = 3400 cm-I Spectre de masse (FAB) : 290,09 [M+H'] EXEMPLE 3 : ll- ben lox rrolo 3' 4':S b indolizino 8 7-b indole-1 3 2H $ dione Stade A : 3-[5-(benzyloxy)-2~(lH-pyrrol-2-yl)-lH-indol-3-yl]-2, 5-pyrrolidinedione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans la préparation B.
IR (KBr) : vc o = 1700-1750 cm-1 ; V"II = 3400 cm-I Spectre de masse (FAB) : 290,09 [M+H'] EXEMPLE 3 : ll- ben lox rrolo 3' 4':S b indolizino 8 7-b indole-1 3 2H $ dione Stade A : 3-[5-(benzyloxy)-2~(lH-pyrrol-2-yl)-lH-indol-3-yl]-2, 5-pyrrolidinedione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans la préparation B.
Point de fusion : 103-107 C IR (KBr) : vc o = 1690, 1740 cm-1 ; vNH = 3250-3440 cm-1 Spectre de masse (FAB) : 386,15 [M+H+]
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Stade B : 11-(benzyloxy)pyrrolo{3 ;4':5,6Jindolizino8,7 bjindole-1,3(2H,8H)dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent.
Point de fusion : 275 C
IR (KBr) : v(=o = 1710, 1720 cm-1 ; v,,, = 3100-3500 cmSpectre de masse (FAB) : 382,12 [M+H+] EXEMPLE 4 : 11-h drax rrolQ 3' 4':5 6 indolizino 8 ?-b indale-1 3 ZH 8 -diane Stade A : 3-S-hydroxy-2-(lHpyrral 2 yl)-IH indal-3 ylj 2,5 pyrralidinedione Une suspension du composé du stade A de l'exemple 3 (0,259 mmol) et de charbon palladié à 10 % (25 mg) dans un mélange d'acétate d'éthyle (5 ml) et de méthanol (10 ml) est hydrogénée à 1 atmosphère pendant 24 heures. Après filtration du mélange sur célite, le solide est lavé à l'acétate d'éthyle et au méthanol. Le filtrat est concentré permettant d'obtenir le produit attendu.
IR (KBr) : v(=o = 1710, 1720 cm-1 ; v,,, = 3100-3500 cmSpectre de masse (FAB) : 382,12 [M+H+] EXEMPLE 4 : 11-h drax rrolQ 3' 4':5 6 indolizino 8 ?-b indale-1 3 ZH 8 -diane Stade A : 3-S-hydroxy-2-(lHpyrral 2 yl)-IH indal-3 ylj 2,5 pyrralidinedione Une suspension du composé du stade A de l'exemple 3 (0,259 mmol) et de charbon palladié à 10 % (25 mg) dans un mélange d'acétate d'éthyle (5 ml) et de méthanol (10 ml) est hydrogénée à 1 atmosphère pendant 24 heures. Après filtration du mélange sur célite, le solide est lavé à l'acétate d'éthyle et au méthanol. Le filtrat est concentré permettant d'obtenir le produit attendu.
Point de fusion : 178-180 C
IR (KBr) : v o = 1700, 1720 cm"1 ; v"H on = 3000-3500 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 295,09 [M+H+] Stade B : 11-hydrorypyrrala,(3 ;4':5,6Jindolizina8, 7 bJindole-1,3(2H,8H)-diane Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent.
IR (KBr) : v o = 1700, 1720 cm"1 ; v"H on = 3000-3500 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 295,09 [M+H+] Stade B : 11-hydrorypyrrala,(3 ;4':5,6Jindolizina8, 7 bJindole-1,3(2H,8H)-diane Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent.
Point de fusion : > 275 C
IR (KBr) : Vc o = 1710, 1740 cm-1 , V"II 0H = 3000-3300 cm-1
IR (KBr) : Vc o = 1710, 1740 cm-1 , V"II 0H = 3000-3300 cm-1
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EXEMPLE 5 : 11-(6enzyloxyl-2-méthylpyrrolo(3',4':5,61indolizïno[8,7-blindole-1,3 (2H,8H-dion e Stade A : 3-fS-(benzyloxy)-2-(IH pyrrol 2 yl)-1H indol-3 ylJ-1-mëthyl 2,S pyrralïdïne- dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans la préparation B et de N-méthylmaléimide.
Point de fusion : 89-94 C
IR (KBr) : Vl = 1680-1700 em-1 ; VI\II = 3300-3420 cm-' Spectre de masse (FAB) : 400,17 [M+H+] Stade B : 11-(benzyloxy)-2-méthylpyrrolo3;4':S,6Jindolizino(8,7bjindole-1,3(2H,8H)- dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent.
IR (KBr) : Vl = 1680-1700 em-1 ; VI\II = 3300-3420 cm-' Spectre de masse (FAB) : 400,17 [M+H+] Stade B : 11-(benzyloxy)-2-méthylpyrrolo3;4':S,6Jindolizino(8,7bjindole-1,3(2H,8H)- dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent.
Point de fusion : 120 C
IR (KBr) : Vl = 1680-1700 cm- 1; vn" = 3200-3600 cm-1 Spectre de masse (FAB) : 396,13 [M+H+] EXEMPLE 6 : 11-hydroxy-2-méthylnyrrolo[3',4':5,61ïndolizinof8,7-blindole-1,3 (2H,8H dione) Stade A : 3-{5-hydroxy-2-(1 H-pyrrol-2-yl)-1 H-indol-3-y/}-1-méthy/-2,5-pyrrolidinedione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 4 à partir du composé décrit dans le stade A de l'exemple 5.
IR (KBr) : Vl = 1680-1700 cm- 1; vn" = 3200-3600 cm-1 Spectre de masse (FAB) : 396,13 [M+H+] EXEMPLE 6 : 11-hydroxy-2-méthylnyrrolo[3',4':5,61ïndolizinof8,7-blindole-1,3 (2H,8H dione) Stade A : 3-{5-hydroxy-2-(1 H-pyrrol-2-yl)-1 H-indol-3-y/}-1-méthy/-2,5-pyrrolidinedione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 4 à partir du composé décrit dans le stade A de l'exemple 5.
Point de fusion : 148-154 C
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IR (KBr) : oc 0 = 1680, 1720 cm-1 ; vVI 01, = 3300-3400 cm'1 Spectre de masse (FAB) : 310,12 [M+H+] Stade B : 11-hydroxy-2-méthylpyrralo3;4':S,bjindolizino8,7 bJindale-1,3(2H,8H dione) Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent.
Point de fusion : 192 C
IR (KBr) : Vc o = 1700, 1750 cm-I ; vMI,0II = 3350-3420 cm-1 Spectre de masse (FAB) : 306,09 [M+H+] EXEMPLE 7 : 11-bromouyrroIof3',4':5,61indolizino[8,7-blindole-1,3(2H,8Ia-dione Stade A : 3 ;(S-bromo-2-(IX pyrrol 2 yl)-IH indol-3 ylj-2,5 Fyrrolidinediane Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans la préparation C.
IR (KBr) : Vc o = 1700, 1750 cm-I ; vMI,0II = 3350-3420 cm-1 Spectre de masse (FAB) : 306,09 [M+H+] EXEMPLE 7 : 11-bromouyrroIof3',4':5,61indolizino[8,7-blindole-1,3(2H,8Ia-dione Stade A : 3 ;(S-bromo-2-(IX pyrrol 2 yl)-IH indol-3 ylj-2,5 Fyrrolidinediane Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans la préparation C.
Point de fusion : 163 C
IR (KBr) : Ve o = 1720, 1780 cm"1 ; v,lj = 3260-3420 cm-1 Spectre de masse (FAB) : 357,01 [MT] Stade B : 77-CFKC/3',K/H7-H-3<!-OHC Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent.
IR (KBr) : Ve o = 1720, 1780 cm"1 ; v,lj = 3260-3420 cm-1 Spectre de masse (FAB) : 357,01 [MT] Stade B : 77-CFKC/3',K/H7-H-3<!-OHC Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent.
Point de fusion : > 300 C
IR (KBr) : oc o = 1720 cm-1 ; v,"i = 3200-3440 cm-1 Spectre de masse (FAB) : 352,98 [M+]
IR (KBr) : oc o = 1720 cm-1 ; v,"i = 3200-3440 cm-1 Spectre de masse (FAB) : 352,98 [M+]
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EXEMPLE 8 : 11-bromo-2-mëthyluyrrof3',4':5,61indolizinof8,7-blindole-I,3(ZH,BH)dione Stade A : 3 f5-broma..2-(1H pyrrol 2 yl)-IH ïndal-3 ylJ-1-méthyl-2,5 pyrrolidinediane Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans la préparation C et de N-méthylmaléimide.
Point de fusion : 81 C
IR (KBr) : Ve = 1750-1790 cm-1 , \\n = 3340-3400 cm-' Spectre de masse (FAB) : 371,03 [M-] Stade B : Il-bramo-2-méthylpyrrolo3 ;4':5,6Jindolïzino,(8,? bJindole-1,3(2H,8H)-dïone Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent.
IR (KBr) : Ve = 1750-1790 cm-1 , \\n = 3340-3400 cm-' Spectre de masse (FAB) : 371,03 [M-] Stade B : Il-bramo-2-méthylpyrrolo3 ;4':5,6Jindolïzino,(8,? bJindole-1,3(2H,8H)-dïone Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent.
Point de fusion : > 300 C
IR (KBr) : vc o = 1650-1690 cm"1 ; V'\/II = 3300-3500 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 366,99 [M-] EXEMPLE 9 : 11-chlorouyrrolot3',4':5,6lindolizinof8,7-blindole-1,3(2H,8H)-dione Stade A : 3 (S-ehlaro-2-(1H pyrrol-2 yl)-IH indol-3 ylJ-2,S pyrrolïdinediane Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans la préparation D.
IR (KBr) : vc o = 1650-1690 cm"1 ; V'\/II = 3300-3500 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 366,99 [M-] EXEMPLE 9 : 11-chlorouyrrolot3',4':5,6lindolizinof8,7-blindole-1,3(2H,8H)-dione Stade A : 3 (S-ehlaro-2-(1H pyrrol-2 yl)-IH indol-3 ylJ-2,S pyrrolïdinediane Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans la préparation D.
Point de fusion : 138-144 C
IR (KBr) : Ve 1700, 1780 cm"1 ; vNH = 3100-3500 cm-1 Spectre de masse (FAB) : 316,06 [M+H+]
IR (KBr) : Ve 1700, 1780 cm"1 ; vNH = 3100-3500 cm-1 Spectre de masse (FAB) : 316,06 [M+H+]
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Stade B : ll-chloropyrrolo[3 ',4': 5,6]indolizino[8, 7-b]indole-l,3(2H,8H)-dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent.
Point de fusion : 298-304 C
IR (KBr) : Vr() = 1700, 1710 cm"1 ; \\n = 3100-3400 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 310,04 [M+H+] EXEMPLE 10 : 11-chloro-Z-néth I rrolo 3' 4':5 6 indolizino 8 7-h indole-1 â (2H,8I-dione Stade A : 3-[5-chloro-2-(1H-pyrrol-2-yl)-lH-indol-3-yl]-1-méthyl-2,5-pyrrolidinedione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans la préparation D et de N-méthylmaléimide.
IR (KBr) : Vr() = 1700, 1710 cm"1 ; \\n = 3100-3400 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 310,04 [M+H+] EXEMPLE 10 : 11-chloro-Z-néth I rrolo 3' 4':5 6 indolizino 8 7-h indole-1 â (2H,8I-dione Stade A : 3-[5-chloro-2-(1H-pyrrol-2-yl)-lH-indol-3-yl]-1-méthyl-2,5-pyrrolidinedione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans la préparation D et de N-méthylmaléimide.
Point de fusion : 92-102 C IR (KBr) : vc o = 1690, 1770 cm-' ; vNH 3200-3500 cm-1 Spectre de masse (FAB) : 327,08 [M+]
Stade B : I1-chloro-2-méthylpyrrolo3;4':5,6Jindolizino8,7 bJindole-1,3(2H,8H)-dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent.
Stade B : I1-chloro-2-méthylpyrrolo3;4':5,6Jindolizino8,7 bJindole-1,3(2H,8H)-dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé décrit dans le stade précédent.
Point de fusion : 249 C
IR (KBr) : ver o = 1690, 1710 cm"1 ; V'\!I = 3200-3600 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 324,05 [M+H+]
IR (KBr) : ver o = 1690, 1710 cm"1 ; V'\!I = 3200-3600 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 324,05 [M+H+]
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EXEMPLE 11 2-méthvI-l,3-dioxo-l 2,3,4-tétrahvdro-7g-dipvrroIor3,2-a:3,4clearbazole-7-carboxylate de tert-butyle Stade A : 3-{1-méthyl-l,5-dioxo-4-(1-pyrrolyl)-1,5-dihydro-lH-pyrrol-3-ylJ-lH-indole-l- carboxylate de tert-butyle A une solution, maintenue à 0 C, de pyrrole (1,493 mmol) dans 3 ml de tétrahydrofurane anhydre, est ajoutée goutte à goutte du bromure d'éthylmagnésium 2M dans le tétrahydrofurane (1,493 mmol). Après retour à température ambiante, une solution du composé décrit dans la préparation E (0,553 mmol) dans 6 ml de tétrahydrofurane anhydre, est ajoutée goutte à goutte. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolysé avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, puis extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées. Après purification par colonne de chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane/triéthylamine : 1/4/1%), le produit attendu est isolé.
Point de fusion : 82-83 C IR (KBr) : vc 0 = 1700-1740 cm-' ; vNH = 3400 cm-1
Stade B : l-méthyl-l,3-dioxo-l,1,3,4-tétrahydro-7H-dipyrrolo{3,1-a: 3,4-cJcarbazole-7- carboxylate de tert-butyle Une solution du composé décrit dans le stade précédent (0,204 mmol) dans 10 ml d'acétonitrile, maintenue dans un bain d'eau, est irradiée avec une lampe halogène (500 W) pendant 31 heures. Après évaporation du solvant et purification par colonne de chromatographie sur gel de silice neutralisé à la triéthylamine (acétate
d'éthyle/cyclohexane/tn*éthylaniine : 3/7/1%), le produit attendu est isolé.
Stade B : l-méthyl-l,3-dioxo-l,1,3,4-tétrahydro-7H-dipyrrolo{3,1-a: 3,4-cJcarbazole-7- carboxylate de tert-butyle Une solution du composé décrit dans le stade précédent (0,204 mmol) dans 10 ml d'acétonitrile, maintenue dans un bain d'eau, est irradiée avec une lampe halogène (500 W) pendant 31 heures. Après évaporation du solvant et purification par colonne de chromatographie sur gel de silice neutralisé à la triéthylamine (acétate
d'éthyle/cyclohexane/tn*éthylaniine : 3/7/1%), le produit attendu est isolé.
Point de fusion : 172 C (décomposition) IR (KBr) : vc=o = 1690, 1740,1760 cm-' ; vNH = 3300 cm-1 Spectre de masse (FAB) : 390,14 [M+H+]
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EXEMPLE 12 : 2-méthvl-4. 7-dihvdro-lH-dipvrroloJ3.2-a:3.4-cJcarbazole-l.3(2Jl)- dione Le composé décrit dans l'exemple 11 (0,164 mmol) est dissous dans 40 ml d'acide formique. Après 16 heures d'agitation à température ambiante, la solution est neutralisée en ajoutant goutte à goutte de la triéthylamine puis une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. Le mélange est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées. Après purification par colonne de chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane : 3/7), le produit attendu est isolé.
Point de fusion : 292 C
IR (KBr) : v, , = 1660, 1740 cm-] ; v,,H = 3320, 3380 cm-1 Spectre de masse (FAB) : 290,09 [M+H+] EXEMPLE 13 : 6-méth 1-5 7-dioxo-5 6 7 7a-tétrah droimidazo 1 2-a rido 3' 2':4 5 rrolo 2 3-c rrolo 3 4-e ridine-12 4 carbox late de teri-bu le Stade A : 3-(1H imidazpl 1 yl)-1-mëthyl-4-(IH pyrralo2,3-bJpyridin-3 yl)-1H pyrrole- 2,5-dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 11 à partir du composé décrit dans la préparation F et d'imidazole.
IR (KBr) : v, , = 1660, 1740 cm-] ; v,,H = 3320, 3380 cm-1 Spectre de masse (FAB) : 290,09 [M+H+] EXEMPLE 13 : 6-méth 1-5 7-dioxo-5 6 7 7a-tétrah droimidazo 1 2-a rido 3' 2':4 5 rrolo 2 3-c rrolo 3 4-e ridine-12 4 carbox late de teri-bu le Stade A : 3-(1H imidazpl 1 yl)-1-mëthyl-4-(IH pyrralo2,3-bJpyridin-3 yl)-1H pyrrole- 2,5-dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 11 à partir du composé décrit dans la préparation F et d'imidazole.
Point de fusion : 246-248 C IR (KBr) : vC o = 1710 cm-' ; vNH = 3320-3500 cm-1 Spectre de masse (FAB) : 296,11 [M+2H+]
Stade B : 3-(4-(1H imidazol 1 yl)-1-mëthyl-2,5-diaxv-2,5-dihydra-IH pyrral 3 ylJ IH pyrrolo[2,3-b]pyridine-l-carboxylate de tert-butyle
Stade B : 3-(4-(1H imidazol 1 yl)-1-mëthyl-2,5-diaxv-2,5-dihydra-IH pyrral 3 ylJ IH pyrrolo[2,3-b]pyridine-l-carboxylate de tert-butyle
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Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de la préparation E à partir du composé décrit dans le stade précédent.
Point de fusion : 144-145 C IR (KBr) : vc=o = 1720,1740, 1780 cm-1 Spectre de masse (FAB) : 394,15 [M+H+]
Stade C : 6-méthyl-5, 7-diaxo-5, 6, 7, ?a-tëtrahydroimidazof ,-alpyrido3 ;2' 4, SJpyrrolo 2,3-cJpyrrola(3,4-eJpyridine-12(4aH)-carboxylate de tert-butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 11 à partir du composé décrit dans le stade précédent.
Stade C : 6-méthyl-5, 7-diaxo-5, 6, 7, ?a-tëtrahydroimidazof ,-alpyrido3 ;2' 4, SJpyrrolo 2,3-cJpyrrola(3,4-eJpyridine-12(4aH)-carboxylate de tert-butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 11 à partir du composé décrit dans le stade précédent.
Point de fusion : 270 C IR (KBr) : vc=o = 1720, 1750 cm-1
EXEMPLE 14 : 6-méthyl-5,7-dioxo-6,7-dihydroimidazo[1,2-alnyridot3',2':4,51nyrrolo [2,3-clpyrrolof3,4-elpyridine-12(SH1-carboxylate de fert-butyle A une solution du composé de l'exemple 13 (0,081 mmol) dans 5 ml de dichlorométhane anhydre est ajouté du dioxyde de manganèse (0,478 mmol). Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 12 heures puis filtré sur célite avec du dichlorométhane et du méthanol. Le produit attendu est obtenu après évaporation à sec des solvants.
EXEMPLE 14 : 6-méthyl-5,7-dioxo-6,7-dihydroimidazo[1,2-alnyridot3',2':4,51nyrrolo [2,3-clpyrrolof3,4-elpyridine-12(SH1-carboxylate de fert-butyle A une solution du composé de l'exemple 13 (0,081 mmol) dans 5 ml de dichlorométhane anhydre est ajouté du dioxyde de manganèse (0,478 mmol). Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 12 heures puis filtré sur célite avec du dichlorométhane et du méthanol. Le produit attendu est obtenu après évaporation à sec des solvants.
EXEMPLE 15 : 6-méthvIimidazori,2-alpvridor3>.2';4,51pvrroIof2.3-c1pyrroIof3,4-gl IIaVridine-5,'i6H,121-diane Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 12 à partir du composé décrit dans l'exemple 14.
<Desc/Clms Page number 40>
Point de fusion : 258 C (décomposition)
IR (KBr) : v, = 1710, 1760 cm-I ; vr, = 3400-3450 cm-1
/Spectre de masse (FAB) : 394,15 [M+1-I+] EXEMPLE 16 Z-méthyl-1,3-dïoxo-2,3,3a,12c-tétrahydroimidazofl,5-aluyrido [3,2':4,51 pvrrolor2.3-c]pvrrolor3.4-e1pvridine-8(1H)-carboxvlate de tert-butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple lia partir du composé de la préparation F.
IR (KBr) : v, = 1710, 1760 cm-I ; vr, = 3400-3450 cm-1
/Spectre de masse (FAB) : 394,15 [M+1-I+] EXEMPLE 16 Z-méthyl-1,3-dïoxo-2,3,3a,12c-tétrahydroimidazofl,5-aluyrido [3,2':4,51 pvrrolor2.3-c]pvrrolor3.4-e1pvridine-8(1H)-carboxvlate de tert-butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple lia partir du composé de la préparation F.
Point de fusion : 152 C 1R (KBr) : vc u = 1720, 1750 cm-' -###.#
EXEMPLE 17. 2-métbvl-l.3-dioxo-2.3-dibvdroimidazon.S-alnvrido(3' .2':4.S1nvrrolo [2,3-clpyrrolo[3,4-elnyridine-8(1H)-carboxylate de tert-butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 14 à partir du composé décrit dans l'exemple 16.
EXEMPLE 18 : 2-méth limidazo 1 5-a rido 3' 2':4 5 rrolo 2 3-c rrolo 3 4-e pvridine-1,3f28-dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 12 à partir du composé décrit dans l'exemple 17.
EXEMPLE 17. 2-métbvl-l.3-dioxo-2.3-dibvdroimidazon.S-alnvrido(3' .2':4.S1nvrrolo [2,3-clpyrrolo[3,4-elnyridine-8(1H)-carboxylate de tert-butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 14 à partir du composé décrit dans l'exemple 16.
EXEMPLE 18 : 2-méth limidazo 1 5-a rido 3' 2':4 5 rrolo 2 3-c rrolo 3 4-e pvridine-1,3f28-dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 12 à partir du composé décrit dans l'exemple 17.
Point de fusion : 304-307 C
IR (KBr) : vc=0 = 1710, 1760 cm"1 ; V"H = 3450 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 292,08 [M+H+] EXEMPLE 19 : 6-rnêth 1-7a 12-dih droimidazo 1 2-a rido 3' 2':4 S rrolo 2 3-c rrolo 3 4-e ridine-S 7 4aH 6 dioue
IR (KBr) : vc=0 = 1710, 1760 cm"1 ; V"H = 3450 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 292,08 [M+H+] EXEMPLE 19 : 6-rnêth 1-7a 12-dih droimidazo 1 2-a rido 3' 2':4 S rrolo 2 3-c rrolo 3 4-e ridine-S 7 4aH 6 dioue
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Une solution du composé décrit dans le stade B de l'exemple 13 (0,254 mmol) dans 6 ml d'acétonitrile est irradié avec une lampe halogène (500 W) pendant 6,5 heures. Après évaporation du solvant et purification par colonne de chromatographie sur gel de silice neutralisé à la triéthylamine (tétrahydrofurane/toluène/triéthylamine : 3/7/1% à tétrahydrofurane), le produit attendu est isolé.
Point de fusion : 222-224 C
IR (KBr) : V(=o = 1710, 1790 cm"1 ; v,,, = 3480 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 294,10 [M+H+] EXEMPLE 20 : ,-méthyl-8-(2,3,4,6-tétra-4-acétyl-[-D-lucoQVranosyll-8,I2cdih droimidaao 1 5-a rido 3' 2': 5 rrolo 2 3-e rrolo 3 -e ridinel,3aff,3aiy)-dione Stade A : 3-(1H imidazol-1 yl)-1-méthyl 4 (1-(2,3,4,6-tétra-O-aeétyl-D glucopyranosyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-lH-pyrrole-2,5-dione A une solution du composé décrit dans le stade A de l'exemple 13 (0,341 mmol) dissous dans 11 ml de tétrahydrofurane sec, sont ajoutés le 2,3,4,6-tétra-O-acétylglucopyranose (0,756 mmol) et la triphénylphosphine (0,756 mmol). Le mélange réactionnel est refroidi à -78 C, puis le DEAD (0,756 mmol) est rajouté goutte à goutte. La température est remontée lentement jusqu'à température ambiante, puis le mélange réactionnel laissé sous agitation encore 15 heures. Après hydrolyse, le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organises sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant évaporé. Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 7/3 à acétate d'éthyle), le produit attendu est isolé.
IR (KBr) : V(=o = 1710, 1790 cm"1 ; v,,, = 3480 cm"1 Spectre de masse (FAB) : 294,10 [M+H+] EXEMPLE 20 : ,-méthyl-8-(2,3,4,6-tétra-4-acétyl-[-D-lucoQVranosyll-8,I2cdih droimidaao 1 5-a rido 3' 2': 5 rrolo 2 3-e rrolo 3 -e ridinel,3aff,3aiy)-dione Stade A : 3-(1H imidazol-1 yl)-1-méthyl 4 (1-(2,3,4,6-tétra-O-aeétyl-D glucopyranosyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-lH-pyrrole-2,5-dione A une solution du composé décrit dans le stade A de l'exemple 13 (0,341 mmol) dissous dans 11 ml de tétrahydrofurane sec, sont ajoutés le 2,3,4,6-tétra-O-acétylglucopyranose (0,756 mmol) et la triphénylphosphine (0,756 mmol). Le mélange réactionnel est refroidi à -78 C, puis le DEAD (0,756 mmol) est rajouté goutte à goutte. La température est remontée lentement jusqu'à température ambiante, puis le mélange réactionnel laissé sous agitation encore 15 heures. Après hydrolyse, le produit organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organises sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant évaporé. Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 7/3 à acétate d'éthyle), le produit attendu est isolé.
Point de fusion : 88-90 C IR (KBr) : vc=o = 1710, 1750 cm-'
Stade B : 2-méthyl-&-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-,B-D glucopyranosyl)-8,12c-dihydroimidazo {1,5-a]pyrido{3 ',2' :4,5]pyrrolo{2,3-c]pyrrolo{3,4-e]pyridine-l ,3(2H,3aH)-dione
Stade B : 2-méthyl-&-(2,3,4,6-tétra-O-acétyl-,B-D glucopyranosyl)-8,12c-dihydroimidazo {1,5-a]pyrido{3 ',2' :4,5]pyrrolo{2,3-c]pyrrolo{3,4-e]pyridine-l ,3(2H,3aH)-dione
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Une solution du composé obtenu au stade précédé (0,208 mmol) dans 10 ml d'acétonitrile, maintenue dans un bain d'eau, est irradiée avec une lampe halogène (500 W) pendant 6 heures. Après évaporation du solvant et purification par colonne de chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane : 3/7 à acétate d'éthyle), le produit attendu est isolé.
EXEMPLE 21 : 2-méthyl-8-(2,,4,6-tétra-O-acétyl-(i-D-lucopyranosyl-imidazo(1,5aTpyrido(3,2:4,Slpyrrolo(2.,3-elpyrrolo(3,4-elpyridine-1,3(2,8H?-dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 14 à partir du composé décrit dans l'exemple 20.
Point de fusion : 204 C IR (KBr) : vc=o = 1710, 1720,1750, 1760 cm-1 Spectre de masse (FAB) : 622,18 [M+H+]
EXEMPLE 22 : 2-méthyl-8-((3-ll-lucopyranosyll-imidazo(1,5-alpyrido(3',2':4,51 pyrrolo f 2,3-clpyrrolo(3,4-elpyridine-1,3(2,8I-dione A une solution du composé décrit dans l'exemple 21 (0,032 mmol) dans 6 ml de méthanol anhydre est ajoutée goutte à goutte une solution de méthylate de sodium IN (20 l). Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 12 heures. Le solvant est évaporé à sec et le solide est lavé sur fritté avec du méthanol, permettant d'isoler le produit attendu.
EXEMPLE 22 : 2-méthyl-8-((3-ll-lucopyranosyll-imidazo(1,5-alpyrido(3',2':4,51 pyrrolo f 2,3-clpyrrolo(3,4-elpyridine-1,3(2,8I-dione A une solution du composé décrit dans l'exemple 21 (0,032 mmol) dans 6 ml de méthanol anhydre est ajoutée goutte à goutte une solution de méthylate de sodium IN (20 l). Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 12 heures. Le solvant est évaporé à sec et le solide est lavé sur fritté avec du méthanol, permettant d'isoler le produit attendu.
Point de fusion : > 300 C
IR (KBr) : vc-c, = 1710, 1720 cm-1 ; v"H on = 3240-3600 cm-' Spectre de masse (FAB) : 454,14 [M+H+] EXEMPLE 23 : 6-méthyl-12-(2,3,4,6-tëtra-Q-acétyl-(i--lucopyranosyl)-7a,12dïhydroimidazo(1,2-alpvrido(3',2':4,Slpyrrolo(23-elpyrrolo(3,4-elpyridineSJ(4afl.6ffl-dione
IR (KBr) : vc-c, = 1710, 1720 cm-1 ; v"H on = 3240-3600 cm-' Spectre de masse (FAB) : 454,14 [M+H+] EXEMPLE 23 : 6-méthyl-12-(2,3,4,6-tëtra-Q-acétyl-(i--lucopyranosyl)-7a,12dïhydroimidazo(1,2-alpvrido(3',2':4,Slpyrrolo(23-elpyrrolo(3,4-elpyridineSJ(4afl.6ffl-dione
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Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans le stade B de l'exemple 20.
EXEMPLE 24 : b-méth 1-12- 2 3 4 6-tétra--acé 1- -D- luco ranos 1 -imidazo 1 2aluyridaf 3',2' :4,Slnyrralo f 2,3-cl uyrrala f34-elnyridine-S,?(bH,l2H)-dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 14 à partir du composé décrit dans l'exemple 23.
EXEMPLE 24 : b-méth 1-12- 2 3 4 6-tétra--acé 1- -D- luco ranos 1 -imidazo 1 2aluyridaf 3',2' :4,Slnyrralo f 2,3-cl uyrrala f34-elnyridine-S,?(bH,l2H)-dione Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 14 à partir du composé décrit dans l'exemple 23.
Spectre de masse (FAB) : 622,18 [M+H+]
EXEMPLE 25 : 6-méthyl-12-(f3 D-glucanyranasylimidazafl,2-alpyridaf3',2':4,SI pyrrolo[23-cl pyrrolof3,4-el uyridine-S,7(6H,12H1-diane Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 22 à partir du composé décrit dans l'exemple 24.
EXEMPLE 25 : 6-méthyl-12-(f3 D-glucanyranasylimidazafl,2-alpyridaf3',2':4,SI pyrrolo[23-cl pyrrolof3,4-el uyridine-S,7(6H,12H1-diane Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 22 à partir du composé décrit dans l'exemple 24.
Point de fusion : 298 C
IR (KBr) : vs 0= 1710, 1720 cm"1 ; V'JH on = 3240-3600 cm-I EXEMPLE 26 : Dvrtdor3'.2':4,5vrro!or3.2-FlDvrroto[3.4-mdo!izme-1.3(28H)dione Stade A : 3-/2-jH--2-7c/2,3-&M-3//-2,rc Un mélange du composé de la préparation G (0,546 mmol) et de maléimide (5,46 mmol) dans une solution eau/méthanol : 2/1 placé sous argon est chauffé à 50 C pendant 48 heures. Le méthanol est alors évaporé et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium est ajoutée au milieu. Le mélange réactionnel est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Après purification par colonne de chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane : 1/1 à 1,5/1), le produit attendu est obtenu.
IR (KBr) : vs 0= 1710, 1720 cm"1 ; V'JH on = 3240-3600 cm-I EXEMPLE 26 : Dvrtdor3'.2':4,5vrro!or3.2-FlDvrroto[3.4-mdo!izme-1.3(28H)dione Stade A : 3-/2-jH--2-7c/2,3-&M-3//-2,rc Un mélange du composé de la préparation G (0,546 mmol) et de maléimide (5,46 mmol) dans une solution eau/méthanol : 2/1 placé sous argon est chauffé à 50 C pendant 48 heures. Le méthanol est alors évaporé et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium est ajoutée au milieu. Le mélange réactionnel est extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Après purification par colonne de chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane : 1/1 à 1,5/1), le produit attendu est obtenu.
Point de fusion : > 200 C (décomposition)
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IR (KBr) : Vc o = 1700, 1770 cm- 1, v" = 3300-3600 cm-1 Stade B : pyrido{3 ;2':4,pyrrolo3,2 gJpyrrolo(3,4-eJindalizine-1,3(2H,SH)-dione Une suspension du composé du stade précédent (0,295 mmol) et de palladium black (0,295 mmol) dans 5 ml de nitrobenzène est chauffée sous reflux pendant 7 heures. Le mélange réactionnel est filtré sur gel de silice, élué au dichlorométhane puis au tétrahydrofurane. Après purification par colonne de chromatographie sur gel de silice (tétrahydrofurane/dichlorométhane : 1/9 puis 2/8), le produit attendu est obtenu.
Point de fusion : > 300 C (décomposition)
IR (KBr) : v( 0 = 1720, 1760 cm-' , V'II = 3150-3300 cm"1
ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION EXEMPLE 27 : Activité in vitro # Leucémie murine L1210 La leucémie murine L1210 a été utilisée in vitro. Les cellules sont cultivées dans du milieu de culture RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau f#tal, 2 mM de glutamine, 50 U/ml de pénicilline, 50 g/ml de streptomycine et 10 mM d'Hepes, pH : Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques pendant 4 temps de doublement, soit 48 heures. Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael et al., Cancer Res.; 47, 936-942, (1987)). Les résultats sont exprimés en IC50, concentration en cytotoxique qui inhibe à 50 % la prolifération des cellules traitées. Tous les produits de l'invention montrent une bonne cytotoxicité sur cette lignée cellulaire.
IR (KBr) : v( 0 = 1720, 1760 cm-' , V'II = 3150-3300 cm"1
ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION EXEMPLE 27 : Activité in vitro # Leucémie murine L1210 La leucémie murine L1210 a été utilisée in vitro. Les cellules sont cultivées dans du milieu de culture RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau f#tal, 2 mM de glutamine, 50 U/ml de pénicilline, 50 g/ml de streptomycine et 10 mM d'Hepes, pH : Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques pendant 4 temps de doublement, soit 48 heures. Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael et al., Cancer Res.; 47, 936-942, (1987)). Les résultats sont exprimés en IC50, concentration en cytotoxique qui inhibe à 50 % la prolifération des cellules traitées. Tous les produits de l'invention montrent une bonne cytotoxicité sur cette lignée cellulaire.
EXEMPLE 28 : Composition pharmaceutique : soluté injectable Composé de l'exemple 9..............................................................................10 mg Eau distillée pour préparations injectables...................................................25 ml
Claims (1)
10 atomes, monocyclique ou bicyclique, saturé, contenant éventuellement au sein du système cyclique un second hétéroatome choisi parmi oxygène et azote, et étant éventuellement substitué par un groupement choisi parmi alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, amino, monoalkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou dialkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, # Ti représente un groupement choisi parmi alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, éventuellement substituée par un groupement choisi parmi -OR3, -NR3R4, -C02R3, -C(O)R3 et -C(O)NR3R4 dans lesquels R3 et R4 sont tels que définis précédemment, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou une chaîne alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifiée éventuellement substituée par un groupement choisi parmi-OR3, -NR3R4, -C02R3, -C(O)R3 et -C(O)NR3R4 dans lesquels R3 et R4 sont tels que définis précédemment # T2 représente une chaîne alkylène (CI-C6) linéaire ou ramifiée, # t représente un entier compris entre 0 et 2 inclus, W1 représente, avec les atomes de carbone auxquels il est lié, un groupement phényle ou un groupement pyridinyle, # W2 représente un groupement choisi parmi :
dans lesquelles R6 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement
alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, -OR3, -NR3R4, -O-T2-NR, --NR3-T2-NR3R4,
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hydroxyalkylamino (Ci-C6) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (CI-C6) linéaire ou ramifié, -C(O)-R3, -NH-C(O)-R3, et une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents,
choisis parmi atomes d'halogène, groupements cyano, nitro, -OR3, -NRR4, -COR, -C(O)R3, hydroxyalkylamino (C1-C6) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou -C(O)-NHR3, les groupements R3, R4 et T2 ayant les mêmes significations que précédemment, # X1 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement hydroxy,
alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, mercapto, et alkylthio (CI-C6) linéaire ou ramifié, # Y1 représente un atome d'hydrogène, ou # X1 et Y1 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle ou thiocarbonyle, # X2 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement hydroxy, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, mercapto, et alkylthio (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, # Y2 représente un atome d'hydrogène, ou # X2 et Y2 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement carbonyle ou thiocarbonyle, # R1 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (CI - C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement de formule (a) :
dans laquelle : Il/ Ra, Rb, Rc et Rd identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun une liaison ou un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, atome d'halogène, groupement hydroxy, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy,
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arylalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryle, -NR3R4 dans lequel R3 et R4 sont tels que définis précédemment, azido, -N=NR3 (dans lequel R3 est tel que défini précédemment), et -O-C(O)-R5 dans lequel R5 représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, hydroxy, amino, alkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, et dialkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, ou hétérocycloalkyle, # Re représente un groupement méthylène (H2C=) ou un groupement de formule -U1-
Ra dans laquelle U1 représente une liaison simple ou un groupement méthylène, et
Ra est tel que défini précédemment, # n prend la valeur 0 ou 1, étant entendu que le groupement de formule (a) est lié à l'atome d'azote par Ra, Rb, Rc, Rd ou Re, étant entendu que lorsque W1 représente, avec les atomes de carbone auxquels il est lié, un groupement phényle alors, # Q représente un groupement choisi parmi atome d'oxygène ou un groupement NR2 dans lequel R2 représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle (Ci -Ce) linéaire ou
ramifié, -OR3, -NR3R4, -0-T2-NR3R4, NR3-T--NR3R,, hydroxyalkylamino (CI-C6) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, -C(O)-R3, --NH-C(O)-R3, ou une chaîne alkylène (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi atomes d'halogène, groupements cyano, nitro, -OR3, -NR3R4, -C02R3, -C(O)R3, hydroxyalkylamino (CI-C6) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou -C(O)-NHR3, les groupements R3, R4 et T2 ayant les mêmes significations que précédemment, étant aussi entendu que lorsque W1 représente avec les atomes de carbone auxquels il est lié, un groupement pyridinyle alors, # Q représente un groupement choisi parmi atome d'oxygène ou un groupement NR2
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dans lequel R2 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, -OR,, -NR3R4, -0-T2-NR3R4,
-NRrT:z-NR3, hydroxyalkylamino (Ci-C6) linéaire ou ramifié, di (hydroxyalkyl)amino (C1-C6) linéaire ou ramifié, -C(O)-R3, -NH-C(0)-R3, et une chaîne alkylène (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi atomes d'halogène, groupements
cyano, nitro, -OR3, -NR3R4, -C02R3, -C(O)R3, hydroxyalkylamino (Cl -C6) linéaire ou ramifié, di(hydroxyalkyl)amino (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou -C(O)-NHR3, les groupements R3, R4 et T2 ayant les mêmes significations que précédemment, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par aryle, on comprend un groupement phényle, naphtyle, dihydronaphtyle, tétrahydronaphtyle, indényle ou indanyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, et amino éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linaire ou ramifié.
2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que XI et Y1 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui le porte, un groupement carbonyle, et X2 et Y2 forment ensemble avec l'atome de carbone qui le porte, un groupement carbonyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
3- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 caractérisés en ce que Q représente un groupement -NR2, dans lequel R2 est tel que défini dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
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4- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IA) :
dans laquelle R1, R2, W1 et Z sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
5- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IB) :
dans laquelle R1, R2 et Z sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
6- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IC) :
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dans laquelle RI, R2 et Z sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
7- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (ID) :
dans laquelle RI, R2, R6, W1 et Z sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
8- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 7 caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IE) :
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dans laquelle R1, R2, R6 et Z sont tels que définis dans la formule (1), leurs enantiomeres, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
9- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 7 caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IF) :
dans laquelle R1, R2, R6 et Z sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
10- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IG) :
dans laquelle R1, R2, W1 et Z sont tels que définis dans la formule (1), leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
11- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 10, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IH) :
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dans laquelle R1, R2 et Z sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
12- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 10, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (II) :
dans laquelle R1, R2 et Z sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
13- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IJ) :
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dans laquelle R1, R2, W1 et Z sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
14- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 13, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IK) :
dans laquelle R1, R2 et Z sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
15- Composés de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 13, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (IL) :
dans laquelle RI, R2 et Z sont tels que définis dans la formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
16- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement glucopyranosyl de formule :
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leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
17- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
18- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisés en ce que R6 représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
19- Composés de formule (I) qui sont le : >pyrrolo[3',4':5,6]indolizino[8,7-b]indole-1,3[2H,8H]-dione,
I1-bromopyrrolo[3',4':5,6]indolizino[8,7-b]indole-1,3[2H,8H]-dione, r ll-chloropyrrolo[3',4':5,6]indolizino[8,7-b]indole-l,3[2//,8//]-dione, >imidazo[2', 1':6, 1 ]pyrrol o[3',4':4,5]pyrido[2,3 -b] indole- 1,3 (2H, 8H)-dione, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
20- Procédé de préparation des composés de formule (I), selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :
dans laquelle R2a représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle et, Xi, Y,,
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X2 et Ysont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (II) qui est traité par un halogénure d'alkylmagnésium en présence d'un composé de formule (III) :
dans laquelle W1 et Z sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV) :
X2 Y2 W##Br (IV)
N
H
dans laquelle Rza, Xi, Yi, X2, Y2, WI et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (IV) qui est mis à réagir avec du di-tert-butyl-dicarbonate en présence de 4-diméthylaminopyridine pour conduire au composé de formule (V) :
dans laquelle Boc représente un groupement tert-butylcarbonyloxy et R2a, X1, YI, X2, Y2, W1 et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (V) qui est : # soit traité par un halogénure d'alkylmagnésium en présence d'un dérivé pyrrolylique pour conduire au composé de formule (VI) :
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dans laquelle R6 est tel que défini dans la formule (I) et Boc, R2a, XI, Y1, X2, Y2, W1 et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (VI) qui est : * soit irradié par une lampe halogène pour conduire au composé de formule (1/a), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle Boc, R ,, R2a, XI, YI, X2, Y2, W, et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (Va) qui est éventuellement traité par de l'acide formique pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle Boc, R6, R2a, X1, Y1, X2, Y2, W1 et Z sont tels que définis précédemment, * soit traité par du palladium black dans le cas particulier où R6 représente un atome d'hydrogène, pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de
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formule (I) :
dans laquelle Boc, R2a, XI, YI, X2, Y2, Wl et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/c) qui est éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de formule (I/a), pour conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R2a, X, YI, X2, Y 2, Wi et Z sont tels que définis précédemment, # soit traité par du lithium d'hexaméthyldisilazane en présence d'un dérivé pyrrolylique pour conduire au composé de formule (VII) :
dans laquelle Boc, R6, R2a, XI, YI, X2, Y2, W, et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (VII) qui est irradiée par une lampe halogène, dans un solvant apolaire et aprotique, pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) :
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dans laquelle Boc, R6, R2a, XI, YI, X, Y2, W, et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/e) qui est éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de formule (1/a), pour conduire au composé de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (1) :
dans laquelle R6, R2a, X1, Y1, X2, Y2, W1 et Z sont tels que définis précédemment, # soit traité par un halogénure d'alkylmagnésium en présence d'imidazole pour conduire au composé de formule (VIII) :
dans laquelle K2a, X;, Y i, X2, Y2, W et Z sont tels que dehnis précédemment, composé de formule (VIII) qui est traité par un composé de formule (IX) : Ria-G (IX) dans laquelle R1a, différent de l'atome d'hydrogène, a la même définition que RI dans la formule (I) et G représente un groupement hydroxy ou un groupement partant,
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pour conduire au composé de formule (X) :
dans laquelle RIa, R2a, XI, Y], X2, Y2, W et Z sont tels que définis précédemment, composés de formule (X) qui sont irradiés par une lampe halogène pour conduire aux composés de formules (1/gi) et (I/g2), cas particulier des composés de formule (I) :
(I/g1) (I/g2)
dans lesquelles Rla, R2a. XI, YI, X2, Y2, W, et Z sont tels que définis précédemment, composés de formules (I/g1) et (I/g2) qui sont éventuellement traités par du dioxyde de manganèse pour conduire aux composés de formules (I/h1) et (I/h2), cas particulier de formule (1) :
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dans lesquelles R1a,R2a, XI, Y1, X2, Y2, W1 et Z sont tels que définis précédemment, composés de formules (I/h1) et (I/h2), qui sont éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de formule (Va), dans le cas particulier où Ria représente un groupement tert-butylcarbonyloxy, pour conduire aux composés de formules (1/il) et I/i2), cas particuliers de composés de formule (1) :
dans lesquelles R2a, XI, YI, X2, Y2, W1 et Z sont tels que définis précédemment, # soit traité par un halogénure d'alkylmagnésium en présence d'un dérivé imidazolyle (XI) :
dans lequel R7 représente un groupement protecteur d'amines secondaires bien connu de l'homme du métier, pour conduire au composé de formule (XII) :
dans laquelle R2a, R7, Xi, Y1, X2, Y2, W1 et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (XII) qui est soumis aux mêmes conditions de réaction que le
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composé de formule (VIII), pour conduire au composé de formule (XIII) :
dans laquelle R1a, R2a, R7, X1, YI, X2, Y2, W1 et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (XIII) dont le cycle imidazolyle est déprotégée selon des méthodes classiques de la synthèse organique bien connu de l'homme du métier, pour conduire au composé de formule (XIV) :
dans laquelle R1a, R2a, XI, YI, X2, Y2, W, et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (XIV) qui est traité par du palladium black pour conduire au composé de formule (I/j), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R1a, R2a, X1, Y1, X2, Y2, W1 et Z sont tels que définis précédemment,
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composés de formule (I/j) qui est éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que les composés de formule (I/h), pour conduire au composé de formule (I/k), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R2a, XI, YI, X2, Y2, Wl et Z sont tels que définis précédemment, # soit traité par un halogénure d'alkylmagnésium en présence d'un dérivé imidazolyle (XV) :
dans laquelle R7 est tel que défini précédemment pour conduire au composé de formule (XVI) :
dans laquelle R2a, R7, X1, Y1, X2, Y2, W1 et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (XVI) qui est traité par du nickel de Raney pour conduire au composé de formule (XVII) :
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dans laquelle R2a, R7, XI, YI, X2, Y2, W1 et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (XVII) qui est soumis successivement aux mêmes conditions de réaction que les composés de formules (XII) et (XIII), pour conduire au composé de formule (XVIII) :
dans laquelle Ria, R2a, X1, Y1, X2, Y2, W1 et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (XVIII) qui est : * soit irradié par une lampe halogène en présence de palladium sur charbon, pour conduire au composé de formule (1/1), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R,a, Rza, XI, Yi, X2, Y2, W, et Z sont tels que définis précédemment,
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composés de formule (1/1) qui est éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que les composés de formule (I/h) pour conduire aux composés de formule (I/m), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R2d, X, YI, X2, Y2, W et Z sont tels que définis précédemment, * soit soumis aux mêmes conditions de réaction que le composé de formule (XIV), pour conduire aux composés de formule (I/n), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R1a, R2a, XI, Y1, X2, Y2, W, et Z sont tels que définis précédemment, composés de formule (Un) qui est éventuellement soumis aux mêmes conditions de réaction que les composés de formule (1/1) pour conduire aux composés de formule (I/o), cas particulier des composés de formule (I) :
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dans laquelle R2a, XI, Y1, X2, Y2, W1 et Z sont tels que définis précédemment, les composés de formules (Va) à (I/o) formant les composés de formule (I/p) :
dans laquelle A, Ri, R2a, Xl, YI, X2, Y2, W, et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/p) qui est éventuellement traité par de la soude aqueuse puis placé en présence d'acide chlorhydrique pour conduire au composé de formule (I/q), cas particulier de composés de formule (I) :
dans laquelle A, Ri, XI, YI, X, Yi, Wi, W2 et Z sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/q) qui est éventuellement traité par un composé de formule (XIX) :
R2b - NH2 (XIX) dans laquelle R2b, différent de l'atome d'hydrogène et groupement méthyle, a la même définition que R2, dans la formule (1), pour conduire au composé de formule (I/r), cas particulier des composés de formule (I) :
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dans laquelle A, RI, R2b, Xl, Y1, X2, Y2, W1, W2 et Z sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/a) à (I/r) formant l'ensemble des composés de formule (1), que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères, selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
21- Procédé de préparation des composés de formule (I), selon la revendication 1, dans le cas où W2 prend la définition particulière :
peuvent être préparés à partir d'un composé de formule (XX) :
dans laquelle W1 et Z sont tels que définis dans la formule (I), composés de formule (XX) que l'on fait réagir avec un composé de formule (XXI) :
dans laquelle R2, X1, Y], X2 et Y2 sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (XXII) :
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dans laquelle R2, X1, Y1, X2, Y2, W1 et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (XXII) qui est traité par palladium sur charbon, pour conduire au composé de formule (Ils), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R2, X1, Y1, X2, Y2, W1 et Z sont tels que définis précédemment, le composé de formule (Ils), que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de purification, qui peut, si on le désire, être séparé en ses différents isomères, selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
22- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
23- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 22, utiles en tant que médicament, dans le traitement des cancers.
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