MXPA05003977A - Derivados de pirrolo[3,4-c]carbazol y de pirido[2,3-b]pirrolot[3,4-e]indol, su metodo de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Derivados de pirrolo[3,4-c]carbazol y de pirido[2,3-b]pirrolot[3,4-e]indol, su metodo de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
La invencion se refiere a compuestos de la formula (I), en donde: Z representa un grupo de la formula U-V tal como se define en la descripcion; W1 representa, con los atomos de carbono a los que esta unido, un grupo fenilo o un grupo piridinilo; W2 es tal como se define en la descripcion; cada uno de X1, X2 representa un atomo de hidrogeno, un grupo hidroxilo, alcoxi, mercapto o alquiltio; cada uno de Y1, Y2, representa un atomo de hidrogeno, o cada uno de X1 e Y1, X2 e Y2 representa un atomo de hidrogeno, un grupo hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 atomos de carbono lineal o ramificado, mercapto, y alquiltio de 1 a 6 atomos de carbono lineal o ramificado; R1 es tal como se define en la descripcion; Q representa un atomo de oxigeno o un grupo NR2 tal como se define en la descripcion.
Description
DERIVADOS DE PIRROLO [3 , -C] CARBAZOL Y DE PIRIDO[2,3- B] IRROLO [3 , 4-E] INDOL, SU MÉTODO DE PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN
La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirrólo [3, 4-c] carbazol y de pirido[2,3-b] pirrólo [3, 4-e] indol, a su proceso de preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen. Las necesidades de la terapia anticancerosa exigen el desarrollo constante de nuevos agentes antiproliferativos, con el objetivo de obtener medicamentos que sean a la vez más activos y mejor tolerados. Los compuestos de la presente invención presentan principalmente propiedades anti-tumorales, que los hacen por lo tanto útiles en el tratamiento de cánceres. Entre los tipos de cánceres que se pueden tratar con los compuestos de la presente invención, se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, los adenocarcinomas y carcinomas, sarcomas, gliomas y leucemias . Gracias a sus propiedades, los compuestos de la invención pueden asociarse venta osamente con la totalidad de los tratamientos citotóxicos en uso, así como con radioterapias, cuya toxicidad no se incrementa, y con diversas terapias hormonales dirigidas contra cánceres (de mama y de próstata) . Las solicitudes de patentes WO 95/07910 y WO 96/04906 describen compuestos de indol y los reclaman por una parte por su actividad antiviral y por otra parte para el tratamiento y prevención de restenosis. Las solicitudes de patentes WO 00/47583, WO 97/21677 y WO 96/11933 describen derivados de ciclopenta [g]pirrolo [3, 4-e] indol que se fusionan por la porción indol y la porción ciclopenteno de los compuestos a un sistema cíclico aromático o no aromático, y que incluyen opcionalmente éteroátornos . Esos compuestos tienen actividades farmacológicas que los hacen útiles' especialmente en el tratamiento del cáncer. La solicitud de patente WO 01/85686 describe compuestos de pirrólo [3, 4-c] carbazol útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, inflamaciones, isquemia y cáncer. Más particularmente, la presente invención .se refiere a los compuestos de la fórmula (I) i A representa un anillo que tiene 6 miembros en el anillo, que está saturado, parcialmente o totalmente insaturado, en donde la insaturación le confiere opcionalmente un carácter aromático al anillo, Z representa uno o varios grupos idénticos o diferentes de la fórmula U-V en donde: ¦ U representa un enlace simple, o una cadena alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificada, que está opcionalmente sustituida por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre halógeno e hidroxilo, y/o que contiene opcionalmente uno o varios enlaces insaturados, V representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y los grupos ciano, nitro, azido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo, aril (alquilo de 1 a. 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, ariloxi, aril (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alcoxi puede ser lineal o ramificada, formilo, carboxilo, aminocarbonilo, NR3R4, -C(0)-Ti, -C(0)-NR3-TLF -NR3-C(0)-TÍ, -0-C(0)-Ti, -C(0)-0-Ti, -OT2-NR3¾/ -0-T2-OR3, -0-T2-C02R3, -NR3-T2-NR3R4, -NR3-T2-OR3, -NR3-T2-CO2R3, y -S(0)t-R3, en donde: ^ R3 y R4, idénticos o diferentes, cada uno representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo o aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, o R3+R4 forman conjuntamente, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un heterociclo monociclico o biciclico saturado que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo y que contiene opcionalmente dentro del sistema de anillo un segundo heteroátomo seleccionado entre oxigeno y nitrógeno, y que está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre alquilo de 1 a 6 átomos de. carbono lineal o ramificado, arilo, aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, hidroxilo, alcoxi de.l a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, amino, mono (alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono) lineal o ramificado, y di (alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, "=> ? representa un grupo seleccionado entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre -0R3, ~NR3R4, -C02R3, -C(0)R3 y -C(0)NR3R4 en donde R3 y R4 son como se definen anteriormente, arilo y aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, o Tx representa una cadena alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificada opcionalmente sustituida por un grupo seleccionado entre -0R3, -NR3R4, -C02R3, -C(0)R3 y -C(0)NR3R4 en donde R3 y R son como se definen anteriormente, ¦ =?> T2 Representa una cadena alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificada, t representa un número entero comprendido entre 0 y 2 inclusive, o Z representa un grupo metilendioxi o uno etilendioxi Wi con los átomos de carbono a los que está unido, representa un grupo fenilo o un grupo piridinilo, W2 representa un grupo seleccionado entre:
en donde R.6 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo, aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, cicloalquilo, cicloalquil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, -0R3, -NR3R4, -O-T2-NR3R4, -NR3-T2-NR3R4, hidroxialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, di (hidroxialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, -C(0)-R3 y -NH-C(0)-R3, o R6 representa una cadena alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificada, sustituida por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de halógeno y los grupos " ' ciano, nitro, -0R3, -NR3R4, -C02R3, -C(0)R3, hidroxialquilamino de 1 a 6 átomos de- carbono lineal o ramificado, di (hidroxialquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, y -C(0)-NHR3, los grupos R3, R4 y T2 tienen los mismos significados anteriores, • ?? representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno y los grupos hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, mercapto y alquiltio de l a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, Yi representa un átomo de hidrógeno, o Xi e Yi forman conjuntamente, con el átomo de carbono que los lleva, un grupo carbonilo o tiocarbonilo,
X2 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno y los grupos hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, mercapto y alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, Y2 representa un átomo de hidrógeno, o X2 e Y2 forman conjuntamente, con el átomo de carbono que los lleva, un grupo carbonilo o tiocarbonilo, R¿ representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o varios grupos hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, o NR3R, en donde R3 y R4 tienen los mismos significados anteriores, o Ri representa un grupo de la fórmula C(0)-0-T3 en donde T3 representa un grupo seleccionado entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo y aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, o Ri representa un grupo de la fórmula (a) : en donde: ? Ra, ¾, Rc y Rd que son idénticos o diferentes, independientemente uno de otro, representa un enlace o un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y los grupos hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, ariloxi, aril (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alcoxi puede ser lineal o ramificada, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) lineal o ramificado, arilo, -NR3R4 en donde R3 y R¾ son como se definen anteriormente, azido, -N=NR3 (en donde R3 es como se define anteriormente), y -0-C(0)-R5 en donde R5 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado (opcionalmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados entre halógeno, hidroxilo, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado y di (alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada) , o R5 representa arilo, aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada,. cicloalquilo, o heterocicloalquilo, ¦S Re representa un grupo metileno (H2C=) o un grupo de la fórmula -Ui-Ra en donde Ui representa un enlace simple, o un grupo metileno, y Ra es como se define anteriormente, V n tiene el valar 0 ó 1, se debe comprender que el grupo de la fórmula (a) está enlazado al átomo de nitrógeno par Ra, Rb, Rc, d Re, • Q representa un grupo seleccionado entre un átomo de oxigeno o un grupo NR2, en donde R2 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo, aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, cicloalquilo, cicloalquil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, -OR3, -NR3R4, -O-T2-NR3R4, -NR3-T2-NR3R4, hidroxialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, di (hidroxialquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, -C(0)~R3 y -NH-C(0)-R3/ o R2 representa una cadena alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificada, sustituida por uno o varios grupos, idénticos o diferentes,, seleccionados entre átomos de halógeno y los grupos ciano, nitro, -0R3, -NR3R4, -C02R3, -C(0)R3, hidroxialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, di (hidroxialquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, y -C(0)-HNR3, los grupos R3f R y T2 tienen los mismos significados anteriores, con la condición de que cuando Wi con los átomos de carbono a los que está unido, representa un grupo fenilo no sustituido o un grupo fenilo sustituido por un átomo de bromo, Ri representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un grupo gluropiranosilo o (2, 3, , 6-tetra-0-bencil-gluropiranosilo) y R2 representa un átomo de hidrógeno, entonces W2 representa un grupo seleccionado entre :
en donde R6 es como se define anteriormente, y también con la condición de que cuando Wlr con los átomos de carbono con los que está unido, representa un grupo fenilo no sustituido, Ri representa un átomo de hidrógeno y 2 representa un grupo metilo, entonces W2 representa un grupo seleccionado entre:
en donde 1¾ es como se define anteriormente, a sus enantiómeros, diastereoisómeros y también a sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, se debe entender que para ser un grupo fenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo, cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, NR3R4, en donde R3 y R4 tienen los mismos significados anteriores. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfónico, ácido acético, . ácido trifluoroacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metansulfónico, ácido canfórico, etc. Entre les bases farmacéuticamente aceptables, se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, el hidróxido de sodio, idróxido de potasio, trietilamina, ter-butilamina, etc.. Los compuestos preferidos de la invención son aquéllos en donde i e Y2 con el átomo de carbono que los lleva, forman juntos un grupo carbonilo, y Xz e Y2 con el átomo de carbono que los lleva, forman juntos un grupo carbonilo . ' En una modalidad de interés, el grupo Q preferido de acuerdo con la invención es un grupo ?? , en donde 1¾ es como se define para la fórmula (I) . De acuerdo a una modalidad ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de la fórmula (I) que corresponden más especialmente a la fórmula (IA) :
en donde Rlf R2, W^. y Z son como se definen para la fórmula (I) · De acuerdo a una segunda modalidad ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de la fórmula (I) que corresponden más especialmente a la fórmula (IB):
en donde Rif R2 y Z son como se definen para la fórmula (I) . De acuerdo a una tercera modalidad ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de la fórmula (I) que corresponden más especialmente a la fórmula (IC) :
en donde ¾, R2 y Z son como se definen para la fórmula (I) .
De acuerdo a una cuarta modalidad ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de la fórmula (I) que corresponden más especialmente a la fórmula (ID) :
en donde Ri, R2, R6, ¾ y Z son como se definen para la fórmula ( I ) . De acuerdo a una quinta modalidad ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de la fórmula (I) que corresponden más especialmente a la fórmula ( IE) :
en donde Ri, R2, Re Y Z son como se definen para la fórmula (I) · De acuerdo a una .sexta modalidad ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de la fórmula (I) que corresponden más especialmente a la fórmula (IF) :
en donde Rlr R2r R6 y Z son como se definen para la fórmula (I) . De acuerdo a una séptima modalidad ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de la fórmula (I) que corresponden más especialmente a la fórmula (IG) :
en donde Rlr R2, Wx y Z son como se definen para la fórmula (I) - De acuerdo a una octava modalidad ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de la fórmula (I) que corresponden más especialmente a la fórmula (IH) :
en donde ¾, R2 y Z son como se definen para la fórmula (I) . De acuerdo a una novena modalidad ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de la fórmula (I) que corresponden más especialmente a la fórmula (II) :
en donde Ri, R2 y Z son como se definen para la fórmula (I) . De acuerdo a una décima modalidad ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de la fórmula (I) que corresponden- más especialmente a la fórmula (IJ) : en donde Ri, R2, Wx y Z son como se definen para la fórmula (I) ¦ De acuerdo a una decimoprimera modalidad ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de la fórmula (I) que corresponden más especialmente a la fórmula (IK) :
en donde ¾, R2 y Z son como se definen para la fórmula (I) . De acuerdo a una decimosegunda modalidad ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de la fórmula (I) que corresponden más especialmente a la fórmula (IL) :
en donde ¾, R2 y Z son como.se definen para la fórmula (I) . Ventajosamente, el grupo ¾ preferido de acuerdo con la invención es un átomo de hidrógeno, un grupo de la fórmula C(0)-0-T3 en donde T3 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo gluropiranosilo de la fórmula:
preferido de acuerdo con la invención es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado. Venta osamente, el grupo R.6 preferido de acuerdo con la invención es un átomo de hidrógeno. Los compuestos preferidos de la invención son:
> pirrólo [3' , 4' : 5, 6] indolizino [8, 7-b]indol-l, 3 [2H, 8H] - diona, > 11-bromopirrolo [3' , ' : 5, 6] indolizino [8, 7-b] indol- l,3[2H,8H]-diona, > 11-cloropirrolo [3' ,4' : 5, 6] indolizino [8, 7-b] indol- l,3[2H,8H]-diona, > imidazo[2' ,?' : 6, l]pirrolo [3' , 4' : 4, 5] pirido [2, 3- b]indol-l, 3 (2H, 8H) -diona. Los enantiomeros,, diastereoisomeros y sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable de los compuestos preferidos forman una parte integrante de la invenció . La presente invención se refiere también a un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I), caracterizado porque se utiliza como material inicial un compuesto de la fórmula (II) :
en donde R2a representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y Xif Ylf X2 e Y2 son como se definen para la fórmula (I), el compuesto de la fórmula (II) se trata con un haluro de alquilmagnesio en presencia de un compuesto de la fórmula (III):
en donde Wx y Z son como se definen para la fórmula (I), para producir un compuesto de la fórmula (IV) :
en donde R2a, Xi, ??, X2, zr Wi y Z son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (IV) se hace reaccionar con dicarbonato de di-ter-butilo en presencia de 4- dimetilaminopiridina para producir un compuesto de la fórmula (V) :
en donde Boc representa un grupo ter-butilcarboniloxi y R2a/ Xi, Yi, X2, z, t*i y Z son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (V) : • se trata con un haluro - de alquilmagnesio en presencia de un compuesto pirrolilo para producir un compuesto de la fórmula (VI) :
en donde R6 es como se define para la fórmula (I) y Boc, R?ar ??· Yir ¾/ ¾/ Wx y Z son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (VI) : * se irradia con una lámpara de halógeno para producir un compuesto de la fórmula (I/a) , que es un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) :
en donde Boc, R6, Rza, Yi, ¾r Yzr Wi y Z son como definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (I/a) opcionalmente se trata con ácido fórmico para producir un compuesto de la fórmula (I/b) , que es un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) :
en donde R6, ]¾af Yií ¾, Y2r Wx y Z son como se definen anteriormente, * o se trata con negro de paladio en el caso particular donde E¾6 representa un átomo de hidrógeno, para producir un compuesto de la fórmula (I/c), que es un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) :
en donde Boc, ? 3/ ¾./¦ Yir ¾/¦ ^it y Z son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (I/c), se somete opcionalmente a las mismas condiciones de reacción que el compuesto de la fórmula (I/a) , para producir un compuesto de la fórmula (?/d) , que es un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) :
en donde R2a, ir ¾.r ^zr Yzr VIi y Z son como se definen anteriormente, • o se trata con hexametildisilazano en presencia de un compuesto pirrol para producir un compuesto de la fórmula (VII):
en donde Boc, R6, R.2a, Xi, Yi, X , Yzr Wi y Z son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (VII) se irradia con una lámpara halógeno, en un solvente apolar y aprótico, para producir un compuesto de la fórmula (I/e), que es un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) :
en donde Boc, R6, R2a, Xi, ??, X2, Yz, Wx y Z son como se definen anteriormente,. el compuesto de la fórmula (I/e) se somete opcionalmente a las mismas condiciones de reacción que el compuesto de la fórmula (I/a), para producir un compuesto de la fórmula (I/f), que es un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) :
en donde R6, R2a.r Xi, Yi» ^2r Yzr Wx y Z son como se definen anteriormente , • o se trata con un haluro de alquilmagnesio en presencia de imidazol para producir un compuesto de la fórmula (VIII):
en donde E a, Xi, Yi, X2, Yir Wi y Z son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (VIII) se trata con un compuesto de la fórmula (IX) : (IX) en donde iar que es diferente de un átomo de hidrógeno, tiene la misma definición que Rx en la fórmula (I) y G representa un grupo hidroxilo o un grupo saliente, para producir un compuesto de la fórmula (X) :
en donde Ria, R2a, Xi, Yi ^zr 2, i y Z son como se definen anteriormente, los compuestos de la fórmula (X) se irradian con una lámpara de halógeno para producir los compuestos de las fórmulas (I/gi) y (I/g2), que son casos particulares de los compuestos de la fórmula (I) :
en donde Ria, R2a, i/ Yi, X2/ 2, Wi y Z son como se definen anteriormente, los compuestos de las fórmulas (I/gi) y (I/g2) opcionalmente se tratan con dióxido de manganeso para producir los compuestos de las fórmulas (I/ i) y (I/h2), que son casos particulares de los compuestos de la fórmula (I) :
en donde Rla, R2ar Xi, Y , ?2, Wx y Z son como se definen anteriormente, los compuestos de las fórmulas (I/ha) y (I/h2) , opcionalmente se someten a las mismas condiciones de reacción que el compuesto de la fórmula (I/a), en el caso particular donde í¾.a representa un grupo ter- butilcarboniloxi, para producir los compuestos de las fórmulas (I/ia) y (I/12)/ que son casos particulares de los compuestos de la fórmula (I) :
en donde R2a, Xi, Yi, 2 Y2, i y Z son como se definen anteriormente, · o se trata con un haluro de alquilmagnesio en presencia de un compuesto imidazolilo (XI) :
en donde R7 representa un grupo protector de aminas secundarias bien conocido por el experto en la materia, para producir un compuesto de la fórmula (XII) :
en donde R2a, R7, Xi, Yi, 2, Y2, Wi y Z son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (XII) se somete a las mismas condiciones de reacción que el compuesto de la fórmula (VIII), para producir un compuesto de la fórmula (XIII) :
en donde Ria, R2a, R7, Xi, Yi, X2, Y2, Wx y Z son como definen anteriormente, en el compuesto de la fórmula (XIII) el anillo de imidazolilo se desprotege por métodos convencionales de síntesis orgánica, conocidos por el experto en la materia, para producir un compuesto de la fórmula (XIV) :
en donde Ria, R2a, ¾./ Yi 2, ¾ y Z son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (XIV) se trata con negro de paladio para producir un compuesto de la fórmula (I/j), que es un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) :
en donde Ría, R2a, Xi, Yi, ¾, 2, Wx y Z son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (I/j) se somete opcionalmente a las mismas condiciones de reacción que los compuestos de la fórmula (I/h), para producir un compuesto de la fórmula (I/k) , que es un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) :
en donde R2a, Xi, Yi, X2, Y2, Wx y Z son como se definen anteriormente, • o se trata con un aluro de alquilmagnesio en presencia de un compuesto imidazolilo (XV) :
en donde R7 es como se define anteriormente, para producir un compuesto de la fórmula (XVI) : en donde R2a, R7, Xi, Yi, ^21 2r ¾ y Z son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (XVI) se trata con níquel de Raney para producir un compuesto de la fórmula (XVII) :
en donde R2a, R7 Xi, Yi, X2r Y2, Wi y Z son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (XVII) se somete sucesivamente a las mismas condiciones de reacción que los compuestos de las fórmulas (XII) y (XIII), para producir un compuesto de la fórmula (XVIII) :
(XVffl)
en donde Rj.a, Rz¿, i, Yi, Xzf Yzr Wi y Z son como se definen anteriorment , el compuesto de la fórmula (XVIII) : * se irradia con una lámpara de halógeno en presencia de paladio sobre carbono, para producir un compuesto de la fórmula (1/1), que es un caso particular de los compuestos de la fórmula (I):
en donde ¾a, í¾a/ ??· Yi/ ~&2 , 2/ Wi y Z son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (1/1) se somete opcionalmente a las mismas condiciones de reacción que los compuestos de la fórmula (I/h) para producir los compuestos de -la fórmula (I/m) , que son un caso particular de los compuestos de la fórmula (I ) :
en donde F^a/ Xií ??#· ~&Z, ^2t ¾ y Z son como se definen anteriormentet * o se somete a las mismas condiciones de reacción que el compuesto de la fórmula (XIV) , para producir los compuestos de la fórmula (I/n), que son un caso particular de los compuestos de la fórmula (I):
(I n) en donde Ria, I Xi, ?a, 2 . 2, ¾ y Z son como se definen anteriormente , los compuestos de la fórmula (I/n) se someten opcionalmente a las mismas condiciones de reacción que ios compuestos de la fórmula (1/1) para producir los compuestos de la fórmula (I/o) , que son un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) :
en donde R2a/ Xi i/ 2 2, Wi y Z son como se definen anteriormenter los compuestos de las fórmulas (I/a) a (I/o) constituyen los compuestos de la fórmula (I/p) :
en donde A, ¾, R2a, Xi, Yi, ¾r 2, Wi y Z son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (I/p) opcionalmente se trata con hidróxido de sodio acuoso y luego se coloca en presencia de ácido clorhídrico para producir un compuesto de la fórmula (I/q), que es un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) :
en donde A, ¾, Xi, Yi, X2, Yzr Wi, W2 y Z son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (I/q) opcionalmente se trata con un compuesto de la fórmula (XIX) : R2b—-NHz · (XIX) en donde R2b, que es diferente de un átomo de hidrógeno y un grupo metilo, tiene la misma definición que R2 en la fórmula (I), para producir un compuesto de la fórmula
(I/r) , que es un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) :
en donde A, Rlf !½,, Xi, Yir ¾, Y-i, Wi, W2 y Z son como se definen anteriormente, los compuestos de las fórmulas (I/a) a (I/r) constituyen la totalidad de los compuestos de la fórmula (I) , que se purifican, si es necesario, de acuerdo a técnicas de purificación convencionales, se pueden separar, si se desea, en sus diferentes isómeros de acuerdo a una técnica de separación convencional, y se convierten, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. De acuerdo a una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula (I), en donde W2 tiene la definición particular:
se pueden preparar iniciando de un compuesto de la fórmula (XX) :
en donde Wx y Z son como se definen para la fórmula (I), los compuestos de la fórmula (XX) se hacen reaccionar con un compuesto de la fórmula (XXI) :
en donde R2, Xi, Yi, X2 e Y2 son como se definen para la fórmula (I· ) , para producir un compuesto de la fórmula (XXII) :
(???)
en donde R2, Xi, Yi, 2, Y2, i y Z son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (XXII) se trata con paladio sobre carbono, para producir un compuesto de la fórmula (I/s), que es un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) :
en donde R2, Xi, Yi, ^,2f -zr Wi y Z son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (I/s) se purifica, si es necesario, de acuerdo a técnicas de purificación convencionales, se puede separar, si se desea, en sus diferentes isómeros de acuerdo a una técnica de separación convencional y se convierte, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los . compuestos de las fórmulas (II), (III), (IX), {XI), (XV), (XIX), (XX) y (XXI) son compuestos comercxalmente disponibles, o se obtienen de acuerdo a métodos convencionales de síntesis orgánica, fácilmente accesibles para el experto en la técnica. Los compuestos de la fórmula (I) tienen propiedades anti-tumorales especialmente valiosas. Las propiedades que son características de estos compuestos permiten su utilización en terapéutica como agentes anti-tumorales . Los compuestos de la invención también se pueden utilizar en asociación terapéutica con otro agente anti-canceroso tal como, por ejemplo, paclitaxel, tamoxifeno y sus derivados, cisplatino y sus análogos, irinotecan y sus metabolitos, los diversos agentes de alquilación de los cuales el líder es la ciclofosfamida, etopósido, los alcaloides de vincapervinca, la doxorrubicina y otras antraciclinas y nitrosoureas . La presente invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo al menos un compuesto de la fórmula (I), sus isómeros ópticos, o una de sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, solo o en combinación con uno o varios excipientes o portadores inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención, se pueden mencionar más especialmente aquéllas que son adecuadas para la administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea) , per-o trans-cutánea, nasal, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, y especialmente tabletas o grageas, tabletas sublinguales, cápsulas de gelatina, cápsulas, supositorios, cremas, ungüentos, geles dérmicos, preparaciones inyectables o bebibles, aerosoles, gotas oculares y gotas nasales, etc. Gracias a las propiedades farmacológicas que son características de los compuestos de la fórmula (I), las composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo los compuestos de la fórmula (I), son por lo tanto, especialmente útiles para el tratamiento de cánceres. La dosis útil varía de acuerdo a la edad y peso del paciente, la ruta de administración, la naturaleza y severidad del trastorno y cualesquiera tratamientos asociados y oscila entre 1 mg y 500 mg por día, en una o más administraciones. Los Ejemplos siguientes ilustran la invención, sin limitarla de ninguna manera. Los materiales iniciales utilizados son productos conocidos o se preparan de acuerdo a procedimientos conocidos . Las estructuras de los compuestos descritos en los Ejemplos se determinaron de acuerdo a técnicas espectrofotométricas usuales (infrarrojo, resonancia magnética nuclear, espectrometría de masa...) .
PREPARACIÓN A: 2- (lH-pirrol-2-11) -lH-indol
El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito por V. BOCCHI et al. (Tetrahedron, 1984, 40, pp. 3251-3256) .
PREPARACIÓN B: 5- (benciloxi) -2- ( lH-pirrol-2-il ) -lH-indol
Etapa A: 5- (benciloxi) -3-bromo-lH-indol
Una solución de bromo (4 mmol) en 20 mi de dimetilformamida se agrega gota a gota a una solución de 5-benciloxiindol (4 mmol) en 20 mi de dimetilformamida. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas fuera de la luz. La mezcla de reacción cruda se vacia en 200 mi de agua helada que contiene 1 mi de hidróxido de amonio y 0.2 mi de tiosulfato de sodio. El producto esperado se obtiene por cristalización, filtración sobre frita y luego se lava con agua destilada. Punto de fusión: 89-92°C IR (KBr) : = 3420 cnf1 Espectro de masa (FAB) : 301.01 [M+]
Etapa B: 5- (benciloxi) -2- (lH-pirrol-2-il) -IH-indol A una solución del compuesto obtenido en la Etapa precedente (1.5 mmol) disuelto en 8 mi de diclorometano anhidro se agrega una solución de pirrol (1.5 mmol) disuelto en 7 mi de diclorometano anhidro, seguido por ácido trifluoroacético (45 µ?) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se hace básica con algunas gotas de hidróxido de amonio y luego se evapora hasta sequedad. Después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano: 2/8) se obtiene el producto esperado. Punto de fusión; 178-182°C IR (KBr) : vm = 3380-3420 cnf1; Espectro de masa (FAB) : 289.13 [M+H+]
PREPARACIÓN C; 5-bromo-2- ( lH-pirrol-2-il ) -lH-indol
Se obtiene el producto esperado de acuerdo al proceso descrito en la Preparación B a partir de 5-bromo-indol . Punto de fusión: 245°C IR (KBr) : NH = 3400, 3410 crrf1 Espectro de masa (FAB): 259.99 [M+]
PREPARACIÓN D: 5-cloro-2- (lH-pirrol-2-il ) -lH-indol Se obtiene el producto esperado de acuerdo al proceso descrito en la Preparación B a partir de 5-cloro-indol . Punto de fusión: 223-227 °C IR (KBr) : vNH = 3400, 3420 cm_1 Espectro de masa (FAB): 217.05 [M+H+]
PREPARACIÓN E: 3- ( 4-bromo-l-metil-2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ) -IH-indol-l-carboxilato de ter-butilo
Etapa A: 3-bromo-4- ( lH-indol-3-il) -l-metil-lH-pirrol-2, 5-diona
Una solución que contenia 1.445 g de indol disuelto en 29 mi de tetrahidrofurano anhidro se lleva a entre -20 y -10 °C, bajo atmósfera de argón, y luego se agregan gota a gota 26 mi de LiH DS (1 M en hexano) en 15 minutos. Después de 45 minutos a -10°C, la solución se diluye con 15 mi de tetrahidrofurano adicional y una solución que contiene 2 g de N-metil-2, 3-dibromomaleimida disuelta en 17 mi de tetrahidrofurano se agrega gota a gota en 30 minutos. Después de 15 minutos a -10°C y 15 minutos a 0°C, la reacción se detiene mediante la adición a 0°C de 50 mi de una solución de ácido clorhídrico 0.3 N. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas se lavan con una solución de NaCl saturado, se secan sobre sulfato de magnesio y después se evaporan bajo presión reducida. El producto deseado se precipita con metanol . Punto de fusión: 167-168°C
Etapa B: 3- (4-bromo-l-m.etil-2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il) -lH-indol-l-carboxilato de ter-butilo
Una solución, bajo una atmósfera inerte, que contenia 1 g del producto obtenido en la Etapa A, 30 mg de 4-dimetilaminopiridina, 1.58 g de dicarbonato de di-ter-butilo y 15 mi de tetrahidrofurano anhidro, se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de eliminación de los solventes bajo presión reducida, la mezcla de reacción cruda se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo/trietilamina : 8/2/1%) permitiendo aislar el producto esperado. Punto de fusión: 137-138°C
PREPARACIÓN F: 3- (4-bromo-l-metil-2 , 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il) -IH-pirrolo [2, 3-b]piridin-l-carboxilato de ter-butilo Etapa A: 3-bromo-l-metil-4- ( lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il ) -lH-pirrol-2, 5-diona
Una solución de bromuro de etilmagnesio se prepara a partir de magnesio (12.7 mmol) en suspensión en bromoetano (12.7 mmol) y el tetrahidrofurano anhidro (5 mi) . La solución se agita por una hora a temperatura ambiente, y luego se agrega gota a gota 7-azaindol (12.7 mmol) disuelto en 40 mi de tolueno anhidro. Después de 1 hora 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, se agrega gota a gota una solución N-metil-2,3-dibromomaleimida (3.53 mmol) en 40 mi de tolueno anhidro. Después de 20 minutos, se agregan 60 mi de diclorometano anhidro y luego la mezcla de reacción se agita durante 75 horas a 40°C y después se hidroliza con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. El producto orgánico se extrae con acetato de etilo, y posteriormente las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio y se filtran. Después de evaporación del solvente, y purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo: 3/2), se aisla el producto esperado. Punto de fusión: 158°C Etapa B: 3- ( 4-bromo-l-metil-2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-l-carboxilato de ter-butilo
Se obtiene el producto esperado de acuerdo al proceso descrito en la Etapa B de la Preparación E a partir del compuesto descrito en la Etapa precedente. Punto de fusión: 102-103°C IR (KBr) : vc=o = 1710, 1740, 1770 cirf1
PREPARACIÓN G: 2- ( lH-pirrol-2-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b} iridina
Una solución de butil-litio 2 M en ciclohexano (25 mmol) se agrega a una solución de N,N-diisopropilamina (25 mmol) en 30 mi de tetrahidrofurano a 0°C. 3-metilpiridina (5.35 mmol) se agrega a 16 mmol de esa solución de N, -diisopropilamina de litio. La mezcla de reacción se agita durante 10 minutos a 0°C y luego se lleva a -78°C, antes de agregar 2-cianopirrol (5.35 mmol). La temperatura se eleva a 0°C durante 1.5 horas, antes de agregar el resto de la solución de N, N-diisopropilamina de litio (9 mmol) . La mezcla de reacción se calienta en seguida a 45°C durante 5 horas. Después de que la mezcla ha regresado a temperatura ambiente, se agregan agua y luego una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La mezcla se extrae con acetato de etilo y la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y luego se concentra. Después de purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano: 6/4), se obtiene el producto esperado. Punto de fusión: > 150°C (descomposición) IR (KBr) : VNH = 3420 cía 1
EJE PLO 1: pirrólo [3' , 4 ' : 5, 6] indolizino [8 , 7-b] indo] -1,3(2H, 8H)diona
Etapa A: 3- [2- (lH-pirrol-2-il ) -lH-indol-3-il] -2, 5-pirrolidindiona
Una mezcla del compuesto de la Preparación A
(0.274 mmol) de maleimida (0.548 mmol) y una cantidad catalítica de S Cl2 en 15 mi de tolueno anhidro se calienta a reflujo durante 24 horas. Después de evaporación del tolueno, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano: 3/7) para producir el producto esperado. Punto de fusión: 67-69°C IR (KBr) : vc=0 = 1700, 1780 cnf1; vNH = 3100, 3500 citf1 Espectro de masa (FAB): 279.10 [M+] Etapa B: pirrólo [3' , 4' : 5, 6] indolizino [8 , 7-b] índol- 1, 3(2H, 8H)diona
Una suspensión del compuesto de la Etapa precedente (0.358 mmol) y de negro de paladio (0.358 mmol) en 5 mi de nitrobenceno se calienta a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción cruda se enfría a temperatura ambiente, se diluye con ciclohexano (5 mi) y se coloca sobre una frita que contenía un tapón (5 a 6 cm) de gel de sílice. El nitrobenceno se diluye utilizando ciclohexano, después una mezcla de ciclohexano-diclorometano (95/5) . El producto de la reacción se eluye con una mezcla de diclorometano/metanol/ácido trifluoroacético (10/1/0.05). La solución resultante se concentra y el residuo se disuelve en acetato de etilo. Esta nueva solución se lava con una solución saturada de carbonato ácido de sodio, con agua y después con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para producir el producto esperado. Punto de fusión: 218-220°C IR (KBr) : vc=0 = 1710, 1750 cm"1; NH = 2900-3300 cm-1 Espectro de masa (FAB): 275.07 [M*]
EJEMPLO 2: 2-metilpirrolo [3' , 4' : 5, 6] indolizino [8, 7-b] indol- 1,3(2H, 8H)diona Etapa A: l-metil-3- [2- (lH-pirrol-2-il ) -lH-indol-3-il] -2,5-pirrolidindiona
Se obtiene el producto esperado de acuerdo al proceso descrito en la Etapa ? del Ejemplo 1 utilizando N-metilmal imida. Punto de fusión: 142°C IR (KBr) : vc=0 = 1740, 1770 cnf1; VNH = 3200-3400 crrf1 Espectro de masa (FAB) : 294.12 [M+H+]
Etapa B: 2-metilpirrolo [3' , 4' : 5, 6] indolizino [8 , 7-b] indol-l,3(2H,8H)diona
Se obtiene el producto esperado de acuerdo al proceso descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 a partir del compuesto descrito en la Etapa precedente. Punto de fusión: 226-228°C IR (KBr) : vc=o = 1700-1750 crtf1; vNH = 3400 cm"1 Espectro de masa (FAB): 290.09 [M+H+]
EJEMPLO 3: 11- (benciloxi ) pirrólo [3' , 4' : 5, 6] indolizino [8, 7-bj indol-1, 3 (2H, 8H) -diona
ETAPA A: 3- [5- (benciloxi) -2- (lH-pirrol-2-il) -lH-indol il]-2, 5-pirrolidindiona Se obtiene el producto esperado de acuerdo al proceso descrito en la Etapa A del Ejemplo 1 a partir del compuesto descrito en la Preparación B. Punto de fusión: 103-107°C IR (KBr): vc=0 = 1690, 1740 cm"1; = 3250-3440 crrf1
Espectro de masa (FAB) : 386.15 [M+H+]
Etapa B : 11- (benciloxi ) pirrólo [3' ,4' : 5, 6] indolizino [8 , 7-b]indol-l,3(2H, 8H)diona
Se obtiene el producto esperado de acuerdo al proceso descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 a partir del compuesto descrito en la Etapa precedente. Punto de fusión: 275°C IR (KBr) : vc=0 =1710, 1720 cm"1; NH = 3100-3500 crrf1 Espectro de masa (FAB): 382.12 [M+H+]
EJEMPLO 4: 11- idroxipirrolo [3' , 4 : 5, 6] indolizino [8 ,,7-bjindol-l,3(2H,8H) -diona
ETAPA A: 3- [5-hidroxi-2- ( lH-pirrol-2-il ) -lH-indol-3-il] -2, 5-pirrolidindiona
Una suspensión del compuesto de la Etapa A del Ejemplo 3 (0.259 mmol) y de paladio sobre carbono al 10% (25 mg) en una mezcla de acetato de etilo (5 mi) y de metanol (10 mi) se hidrogena a 1 atmósfera durante 24 horas. Después de filtración de la mezcla sobre Celite, el sólido se lava con acetato de etilo y metanol. El filtrado se concentra, permitiendo obtener el producto esperado. Punto de fusión: 178-180°C IR (KBr) : c=o = 1700, 1720 cm-1; VNH OH = 3000-3500 citf1 Espectro de masa (FAB) : 295.09 [M+H+]
Etapa B: 11-hidroxipirrolo [3' , 4' : 5, 6] indolizino [8, 7-b] indol-1, 3 ( 2H, 8H) -diona
Se obtiene el producto esperado de acuerdo al proceso descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 a partir del compuesto descrito en la Etapa precedente. Punto de fusión: > 275°C IR (KBr) : vc=0 =1710, 1740 cm"1; vNH,0H = 3000-3300 cm-1
EJEMPLO 5j 11- (benciloxi) -2-metilpirrolo [3' , 4r : 5, 6] indolizino [8, 7-b] indol-1, (2H, 8H) -diona
Etapa A: 3- [5- (benciloxi) -2- (lH-pirrol-2-il) -lH-indol-3-il] -l-metil-2, 5-pirrolidin-diona Se obtiene el producto esperado de acuerdo al proceso descrito en la Etapa A del Ejemplo 1 a partir del compuesto descrito en la Preparación B y de N-metilmaleimida. Punto de fusión: 89-94°C IR (KBr) : vc=0 = 1680-1700 cm"1; NH = 3300-3420 crrf1 Espectro de masa (FAB): 400.17 [M+H+]
ETAPA B: 11- (benciloxi) -2-metilpirrolo[3' ,4' : 5, 6] indolizino [8, 7-b] indol-1, 3 (2H, 8H) -diona
Se obtiene el producto esperado de acuerdo al proceso descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 a partir del compuesto descrito en la Etapa precedente. Punto de fusión: 120°C IR (KBr) : vc=o = 1680-1700 cm-1; vm = 3200-3600 cm"1 Espectro de masa (FAB): 396.13 [M+H+]
EJEMPLO 6j ll-hidroxi-2-metilpirrolo [3' ,4' :5, 6] indolizino [8, 7-b] indol-1, 3 (2H, 8H-diona)
Etapa A: 3- [5-hidroxi-2- (lH-pirrol-2-il) -lH-indol-3-il] -1-metil-2, 5-pirrolidindiona Se obtiene el producto esperado de acuerdo al proceso descrito en la Etapa A del Ejemplo 4 a partir del compuesto descrito en la Etapa A del Ejemplo 5. Punto de fusión: 148-154°C IR (KBr) : vc=0 =1680, 1720 cnf1; VNH(0H = 3300-3400 cm"1 Espectro de masa (FAB) : 310.12 [M+H+]
ETAPA B: ll-hidroxi-2-metilpirrolo[3' , 4' :5, 6] indolizino [ 8, 7-b]indol-l, 3 (2H, 8H-diona)
Se obtiene el producto esperado de acuerdo · al proceso descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 a partir del compuesto descrito en la Etapa precedente. Punto de fusión: 192°C IR (KBr) : vc=0 = 1700, 1750 cm-1; \>NH,OH = 3350-3420 cm"1 Espectro de masa (FAB): 306.09 [M+H+]
EJEMPLO 7 : 11-bromopirrolo [3 ,4 :5, 6] indolizino [8, 7-b]indol-l,3 (2H, 8H) -diona
Etapa, A: 3- [5-bromo-2- ( lH-pirrol-2-il ) -lH-indol-3-il] -2, 5-pirrolidindiona Se obtiene el producto esperado de acuerdo al proceso descrito en la Etapa A del Ejemplo 1 a partir del compuesto descrito en la Preparación C. Punto de fusión: 163°C IR ( Br) : vc=0 = 1720, 1780 cm"1; NH - 3260-3420 cía1 Espectro de masa (FAB) : 357.01 [M+]
Etapa B : 11-bromopirrolo [3r ,4' : 5, 6] indolizino [8 , 7-b] indol-1, 3 (2H, 8H)-diona
Se obtiene el producto esperado de acuerdo al proceso descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 a partir del compuesto descrito en la Etapa precedente. Punto de fusión: > 300°C IR KBr: vc=0 = 1720 cm"1; = 3200-3440 cm-1 Espectro de masa (FAB): 352.98 [M+]
EJEMPLO 8j 11-bromo-2-metilpirrolo [3' , ' : 5, 6] indolizino [8, 7-b] indol-1 , 3 (2H, 8H diona
Etapa A: 3- [5-bromo-2- (lH-pirrol-2-il ) -lH-indol-3-il] -1-metil-2, 5-pirrolidindiona Se obtiene el producto esperado de acuerdo al proceso descrito en la Etapa A del Ejemplo 1 a partir del compuesto descrito en la Preparación C y de N-metilmaleimida . Punto de fusión: 81 °C IR (KBr) : vc==0 = 1750-1790 cm"1; NH = 3340-3400 cnf1 Espectro de masa (FAB>: 371.03 [M+]
Etapa B: ll-bromo-2-metilpirrolo [3' , 4' : 5, 6] indolizino[8, 7-b]indol-l,3(2H,8H)-diona
Se obtiene el producto esperado de acuerdo al proceso descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 a partir del compuesto descrito en la Etapa precedente. Punto de fusión: > 300°C IR (KBr) : vc=0 = 1650-1690 cm-1; vNH = 3300-3500 cm-1 Espectro de masa (FAB): 366.99 [M+]
EJEMPLO 9 : 11-cloropirrolo [3 , 4' :5, 6] indolizino [8, 7-b] indol-1, 3 (2H, 8H) -diona
Etapa A: 3- [5-cloro-2- ( lH-pirrol-2-il) -lH-indol-3-il] -2, 5-pirrolidindiona Se obtiene el producto esperado de acuerdo al proceso descrito en la Etapa A del Ejemplo 1 a partir del compuesto descrito en la Preparación D. Punto de fusión: 138-144°C IR (KBr) : c=0 = 1700, 1780 can"1; vNH = 3100-3500 cirf1 Espectro de masa (FAB) : 316.06 [M+H+]
Etapa B: 11-cloropirrolo [3' ,4' :5, 6] indolizino [8, 7-b] indol-l,3(2H,8H)-diona
Se obtiene el producto esperado de acuerdo al proceso descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 a partir del compuesto descrito en la Etapa precedente. Punto de fusión: 298-304°C IR (KBr) : vc=0 = 1700, 1710 cnf1; vNH = 3100-3400 cirf1 Espectro de masa (FAB): 310.04 [M+H+]
EJEMPLO lOj ll-cloro-2-metilpirrolo [3' , 4' : 5, 6] indolizino [8, 7-b] indol-1, 3 (2H, 8H) -diona
Etapa A: 3- [5-cloro-2- (lH-pirrol-2-il) -lH-indol-3-il] -1-metil-2, 5-pirrolidindiona Se obtiene el producto esperado de acuerdo al proceso descrito en la Etapa A del Ejemplo 1 a partir del compuesto descrito en la Preparación D y de N-metilmaleimida . Punto de fusión: 92-102°C IR (KBr) : vc=0 =1690, 1770 cm"1; NH = 3200-3500 orf1; Espectro de masa (FAB) : 327.08 [M+]
Etapa B: ll-cloro-2-metilpirrolo [3' , 4' :5, 6] indolizino [8 , 7-b]indol-l,3[2H,8H)-diona
Se obtiene el producto esperado de acuerdo al proceso descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 a partir del compuesto descrito en la Etapa precedente. Punto de fusión: 249°C IR (KBr) : vc=0 = 1690, 1710 cnf1; vNH = 3200-3600 cm"1; Espectro de masa (FAB): 324.05 [M+H+]
EJEMPLO 11: 2-metil-l , 3-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-7H-dipirrolo [3, 2-a:3, 4-c] carbazol-7-carboxiIato de ter-butilo
Etapa A: 3- [l-metil-2 , 5-dioxo-4- (2-pirrolil) -2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -lH-indol-l-carboxilato de ter-butilo A una solución, mantenida a 0°C de pirrol (1.493 mmol) en 3 mi de tetrahidrofurano anhidro, se agrega gota a gota bromuro de etilmagnesio 2 M en tetrahidrofurano (1.493 mmol) . Después de que la mezcla ha regresado a la temperatura ambiente, se agrega gota a gota una solución del compuesto- descrito en la Preparación E (0.553 mmol) en 6 mi de tetrahidrofurano anhidro. Después de 24 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se hidroliza con una solución acuosa de cloruro de amonio y luego se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y luego se concentran. Después de purificación por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano/trietilamina: 1/4/1%), se aisla el producto esperado. Punto de fusión: 82-83°C IR (KBr) : vc=0 = 1700-1740 cnf1; vNH = 3400 cm"1;
Etapa B: 2-metil-l, 3-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-7H-dipirrolo [3, 2-a: 3, 4-c] carbazol-7-carboxilato de ter-butilo
Una solución del compuesto descrito en la Etapa precedente (0.204 mmol) en 10 mi de acetonitrilo, mantenido en un baño de agua, se irradia con una lámpara de halógeno (500 W) durante 31 horas. Después de evaporación del solvente y purificación por . cromatografía en columna sobre gel de sílice se neutraliza con trietilamina (acetato de etilo/ciclohexano/trietilamina : 3/7/1%), se aisla el producto esperado. Punto de fusión: 172°C (descomposición) IR (KBr) : vc=o = 1690, 1740, 1760 cirf1 vNH = 3300 cm"1 Espectro de masa (FAB) : 390.14 [M+H+]
EJEMPLO 12: 2-metil-4/ 7-dihidro-lH-dipirrolo [3, 2-a: 3, 4-c] carbazol-1, 3 (2H) diona
El compuesto descrito en el Ejemplo 11 (0.164 mmol) se disuelve en 40 mi de ácido fórmico. Después de 16 horas de agitación a temperatura ambiente, la solución se neutraliza agregando gota a gota trietilamina y luego una solución acuosa de carbonato ácido de sodio. La mezcla se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan y luego se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y luego se concentran. Después de purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano : 3/7), se aisla el producto esperado. Punto de fusión: 292 °C IR (KBr) : vc=0 = 1660, 1740 cm-1; vNH = 3320, 3380 cm-1 Espectro de masa (FAB) : 290.09 [M+H+]
EJEMPLO 13j 6-metil-5,7-dioxo-5, 6,7,7a-tetrahidroimidazo [1,2-aJpirido [3' , 2' : 4, 5] pirrólo [2, 3-c]pirrolo [3, 4-elpiridin-12 ( 4aH) -carboxilato de ter-butilo
Etapa A; 3- (lH-imidazol-l-il) -l-metil-4- (lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-3-il) -lH-pirrol-2, 5-diona
Se obtiene el producto esperado de acuerdo al proceso descrito en la Etapa A del Ejemplo 11 a partir del compuesto descrito en la Preparación F y de imidazol. Punto de fusión: 246-248°C IR (KBr) : vc=o = 1710 cnf1; NH = 3320-3500 crrf1 Espectro de masa (FAB): 296.11 [M+2H+]
Etapa B: 3- [4- ( ??-imidazol-l-il) -l-metil-2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il]-lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-l-carboxilato de ter-butilo
Se obtiene el producto esperado de acuerdo al proceso descrito en la Etapa B de la Preparación E a partir del compuesto descrito en la Etapa precedente. Punto de fusión: 144-145°C IR (KBr) : vc=0 = 1720, 1740, 1780 cnf1;
Espectro de masa (FAB) : 394.15 [M+H+]
Etapa C: 6-metil-5, 7-dioxo-5, 6, 7 , 7a-tetra idroimidazo [1, 2-a]pirido [3' ,2' : 4, 5]pirrolo [2, 3-c] irrólo [3, 4-e]piridin-12 (4aH) -carboxilato de ter-butilo
Se obtiene el producto esperado de acuerdo al proceso descrito en la Etapa B del Ejemplo 11 a partir del compuesto descrito en la Etapa precedente. Punto de fusión: 270°C IR (KBr) : vc=0 = 1720, 1750 cnf1
EJEMPLO 14: 6-metil-5, 7-dioxo-6, 7-dihidroimidazo [1, 2-a] pirido [3r ,2r : 4, 5] pirrólo [2, 3-c] pirrólo [3, 4-e]piridin-12 (5H) -carboxilato de ter-butilo
A una solución del compuesto del Ejemplo 13 {0.081 mmol) en 5 mi de diclorometano anhidro se agrega dióxido de manganeso (0.478 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se filtra sobre Celite con diclorometano y metanol. Se obtiene el producto esperado después de evaporación de los solventes hasta sequedad.
EJEMPLO 15: 6-metilimidazo [1 , 2-a] pirido [3f ,2' ; 4, 5] pirrólo [2, 3-c] pirrólo [3, 4-e]piridin-5, 7(6H,12H)-diona
Se obtiene el producto esperado de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 12 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 14. Punto.de fusión: 258°C (descomposición) IR (KBr) : vc=0 = 1710, 1760 crrf1; KH = 3400-3450 era"1 Espectro de masa (FAB) : 394.15 [M+H+]
EJEMPLO 16 2-Metil-l, 3-dioxo-2, 3, 3a, 12c-tetrahidroimidazo [1, 5-a] -pirido [3' , 2' : 4, 5] pirrólo [2, 3-c] pirrólo [3, -e] piridin-8 (1H) -carboxilato de ter-butilo
Se obtiene el producto esperado de acuerdo al proceso descrito en la Etapa B del Ejemplo 11 a partir del compuesto de la Preparación F. Punto de fusión: 152°C IR (KBr) : vc=0 = 1720, 2750 crrf1
EJEMPLO 17: 2-metil-l, 3-dioxo-2, 3-dihidroimidazo [1, 5-a] pirido [3' , 2' ; 4, 5] pirrólo [2, 3-c] irrólo [3, 4-e] piridin-8 (1H) -carboxilato de ter-butilo Se obtiene el producto esperado de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 14 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 16.
EJEMPLO 18j 2-metilimidazo [ 1 , 5-a] pirido [3f ,2' : , 5' ] pirrólo [2, 3-c] pirrólo [3, 4-e]piridin-1, 3(2H,8H)-diona
Se obtiene el producto esperado de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 12 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 17. Punto de fusión: 304-307°C IR (KBr) : vc=o = 1710, 1760 cm"1; NH= 3450 cnf1 Espectro de masa (FAB) : 292.08 [M+H+]
EJEMPLO 19j 6-metil-7a, 12-dihidroimidazo [1 , 2-a] pirido [3' ,2' : 4 , 5] irrólo [2, 3-c] pirrólo [3 , 4-e] piridin-5,7(4aH,6H)-diona
Una solución del compuesto descrito en la Etapa B del Ejemplo 13 (0.254 mmol) en 6 mi de acetonitrilo se irradia con una lámpara de halógeno (500 W) durante 6.5 horas. Después de evaporación del solvente y purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice neutralizada con trietilamina 4
(tetrahidrofurano/tolueno/trietilamina : 3/7/1% a tetrahidrofurano) , se aisla el producto esperado. Punto de fusión: 222-224°C IR (KBr) : vc=0 = 1710, 1790 cnf1; NH = 3480 cnf1 Espectro de masa (FAB) : 294.10 [M+H+]
EJEMPLO 20j 2-Metil-8- (2, 3, 4 , 6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosil) -8, 12c-dihidroimidazo [1,5-aj irido [ 3' , 2' , ·.4 , 5} irrólo [2, 3-cj irrólo [3, 4-e]piridin-l,3(2Hr3aH)-diona
ETAPA A: 3- ( lH-imidazol-l-il) -l-metil-4- [1- (2, 3, , 6-tetra-O-acetil- -D-glucopiranosil) -IH-pirrolo [2, 3-b]piridin-3-il] -lH-pirrol-2, 5-diona
A una solución del compuesto descrito en la Etapa A del Ejemplo 13 (0.341 mmol) disuelto en 11 mi de tetrahidrofurano anhidro, se agregan 2, 3, 4, 6-tetra-O-acetilglucopiranosa (0.756 mmol) y trifenilfosfina (0.756 mmol) . La mezcla de reacción se enfria a -78 °C, después se agrega gota a gota DEAD (0.756 mmol). La temperatura se eleva lentamente hasta la temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agita por otras 15 horas. Después de hidrólisis, el producto orgánico se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio y se filtran, y el solvente se evapora. Después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo: 7/3 a acetato de etilo), se aisla el producto esperado. Punto de fusión: 88-90°C IR (KBr) : vc.0 = 1710, 1750 crrf1
ETAPA B: 2-metil-8- (2,3,4, 6-tetra-0-acetil-^-D-gluropiranosil) -8, 12c-dihidroimidazo- [1,5-a]pirido [3' , 2' : 4, 5} pirrólo [2, 3-c] pirrólo [3, 4-e] iridin-1, 3(2H,3aH)-diona
Una solución del compuesto obtenido en la Etapa precedente (0.208 mmol) en 10 mi de acetonitrilo, mantenido en un baño de agua, se irradia con una lámpara de halógeno (500 W) durante 6 horas. Después de evaporación del solvente y purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano: 3/7 a acetato de etilo), se aisla el producto esperado.
EJEMPLO 21j 2-metil-8- (2 , 3, 4 , 6-tetra-0-acetil-^-D-glucopiranosil) -imidazo[l, 5-a]pirido [3' ,2' : , 5]pirrolo [2, 3-c]pirrolo [3, -e] piridin-1, 3 (2H, 8H) -diona Se obtiene el producto esperado de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 14 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 20. Punto de fusión: 204°C IR (KBr) : vc=0 = 1710, 1720, 1750, 1760 crrf1; Espectro de masa (FAB) : 622.18 [M+H+]
EJEMPLO 22: 2-Metil-8- ( ß-D-glucopiranosil ) -imidazo [1, 5-a]pirido [3' ,2' :4, 5} pirrólo [2, 3-c] pirrólo [3, 4-e]piridin-l,3[2H,8H)-diona
A una solución del compuesto descrito en el Ejemplo 21 (0.032 mmol) en 6 mi de metanol anhidro, se agrega gota a gota una solución de metilato de sodio 1 N (20 µ?) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se evapora hasta sequedad y el sólido se lava sobre una frita con metanol, permitiendo aislar el producto esperado. Punto de fusión: > 300°C IR (KBr) : vc=0 = 1710, 1720 crrf1; VNH,0H = 3240-3600 crrf1 Espectro de masa (FAB): 454.4 [M+H+]
EJEMPLO 23: 6-metil-12- (2, 3, 4, 6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosil) -7a, 12-dihidroimidazo [1, 2-a] pirido [3' , 2 ' : 4, 5] irrólo [2f 3-c] irrólo [3, 4-e] piridin-5, 7 (4aH, 6H)-diona
Se obtiene el producto esperado de acuerdo al proceso descrito en la Etapa B del Ejemplo 20.
EJEMPLO 24: 6-Metil-12- (2, 3, 4, 6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosil) -imidazo [1, 2-a] pirido [3' ,2' : 4 , 5]pirrolo [2, 3-c]pirrolo [3, 4-e] piridin-5, 7 ( 6H, 12H) -diona
Se obtiene el producto esperado de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 14 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 23. Espectro de masa (FAB) : 622.18 [M+H+]
EJEMPLO 25: 6-Metil-12- { ß-D-glucopiranosil) -imidazo [1, 2-a] IRIDO 13' , 2' :4, 5]pirroló [2, 3-c] irrólo [3, 4-e]piridin-5, 7 (6H,12H) -diona
Se obtiene el producto esperado de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 22 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 24. Punto de fusión: 298°C IR (KBr) : vc=o = 1710, 1720 cirf1; VNH,OH = 3240-3600 cirf1 EJEMPLO 26: pirido [3' , 2' : 4 , 5] pirrólo [3, 2-q] pirrólo [3, 4-e] indolizin-1, 3 (2Hf 8H) -diona
Etapa A: 3- [2- (lH-pirrol-2-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-3-il] -2, 5-pirrolidindiona
Una mezcla colocada bajo atmósfera de argón del compuesto de la Preparación G (0.546 mmol) y de maleimida {5.46 mmol) en una solución agua/metanol : 2/1 se calienta a 50 °C durante 48 horas. Entonces el metanol se evapora y se agrega a la mezcla una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La mezcla de reacción se extrae varias veces con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Después de purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano: 1/1 a 1.5/1), se obtiene el producto esperado . Punto de fusión: > 200°C (descomposición) IR (KBr) : vc=0 = 1700, 1770 crrf1; NH = 3300-3600 cm"1
Etapa B: pirido [3' , 2' : 4 , 5] pirrólo[3, 2-g] irrólo [3, 4-e] indolizin-1, 3 (2H, 8H) -diona
Una suspensión del compuesto de la Etapa precedente (0.295 mmol) y de negro de paladio (0.295 mmol) en 5 mi de nitrobenceno se calienta a reflujo durante 7 horas. La mezcla de reacción se filtra sobre gel de sílice, se eluye con diclorometano y luego con tetrahidrofurano .
La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (tetrahidrofurano/diclorometano : 1/9 después 2/8), produce el producto esperado. Punto de fusión: > 300 °C (descomposición) IR (KBr) ; vc=0 = 1720, 1760 crrf1; NH= 3150-3300 cm"1
ESTUDIO FAEMACOLOGICO DE COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
EJEMPLO 27 : Actividad ixi vitro
Se utilizaron cuatro líneas celulares : Leucemia murina L1210 Carcinoma pulmonar humano, células no pequeñas
A549 Carcinoma de colon humano HT29 Carcinoma de próstata DU145
La leucemia murina L1210 se utilizó in vitro. Las células se cultivaron en medio de cultivo RPMI 1640 completo que contenía suero fetal de ternera al 10%, glutamina 2 inM, 50 unidades/ml de penicilina, 50 g/ml de estreptomicina y Hepes 10 mM, pH: 7.4. Las células se distribuyen en mícroplacas y se exponen a los compuestos citotóxicos durante 4 periodos dobles, ó 48 horas. Se cuantifica el número de células viables por un ensayo colorimétrico, el Ensayo Microcultivo Tetrazolio (J. Carmichael et al., Cáncer Res.; 47, 936-942, (1987)). Los resultados se expresan en IC50, la concentración de agente citotóxico que inhibe en 50 % la proliferación de células tratadas. A manera de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 muestra valores IC50 de 3.1 µ? sobre L1210, 1.99 µ? sobre A549, 3.3 µ? sobre HT29 y 1.4 pM sobre DU145.
EJEMPLO 28: Composición rmacéutica: solución inyectable
Compuesto del Ejemplo 9 10 mg
Agua destilada para preparaciones inyectables 25 mi
Claims (23)
- REIVINDICACIONES Compuestos de la fórmula en donde: A representa un anillo que tiene 6 miembros en el anillo, que está saturado, parcialmente o totalmente insaturado, en donde la insaturación le confiere opcionalmente un carácter aromático al anillo, Z representa uno o varios grupos idénticos o diferentes de la fórmula U-V en donde: •S ü representa un enlace simple, o una cadena alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificada, que está opcionalmente sustituida por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre halógeno e hidroxilo, y/o que contiene opcionalmente uno o varios enlaces insaturados, V representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y los grupos ciano, nitro, azido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo, aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, idroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, ariloxi, aril (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alcoxi puede ser lineal o ramificada, formilo, carboxilo, aminocarbonilo, NR3R4, -C(0)-Ti, -C (0) -NR3-Ta, - R3-C(0)-T!, -0-C(0)-T!, -C(0)-0-Ti, -OT2- R3R4, -0-T2-0R3, -0-T2-C02R3, -NR3-T2-NR3R4, -NR3-T2-OR3, -NR3-T2-CO2R3, y -S(0)t- 3í en donde: R3 y R4, idénticos o diferentes, cada uno representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo o aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, o R3.+R4 forman conjuntamente, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un heterociclo monociclico o biciclico saturado que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo y que contiene opcionalmente dentro del sistema de anillo un segundo heteroáto o seleccionado entre oxigeno y nitrógeno, y que está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo, aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, idroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, amino, mono (alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono) lineal o ramificado, y. di (alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, ·=> i representa un grupo seleccionado entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre -0R3, -NR3R4, -C02R3, -C(0)R3 y -C(0)NR3R4 en donde R3 y R4 son como se definen anteriormente, arilo y- aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, o i representa una cadena alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificada opcionalmente sustituida por un grupo seleccionado entre -0R3, -NR3R4, -C02R3, -C(0)R3 y -C(0)NR3R4 en donde R3 y R4 son como se definen anteriormente, ¦=> T2 Representa una cadena alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificada, t representa un número entero comprendido entre 0 y 2 inclusive, representa un grupo metilendioxi o uno etilendioxi • Wi con los átomos de carbono a los que está unido, representa un grupo fenilo o un grupo piridinilo, • W2 representa un grupo seleccionado entre: en donde R6 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo, aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal" o ramificada, cicloalquilo, cicloalquil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, -0R3, -NR3¾, -O-T2- R3R4, -NR3-T2-NR3R4, hidroxialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, di (hidroxialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, -C(0]-R3 y -NH-C(0)-R3, o R6 representa una cadena alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificada, sustituida por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de halógeno y los grupos ciano, nitro, -0R3, -NR3R4, -C02R3, -C(0)R3, hidroxialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, di (hidroxialquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, y -C(0)-NHR3, los grupos R3, R4 y T2 tienen los mismos significados anteriores, • Xi representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno y los grupos hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, mercapto y alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, • Yi representa un átomo de hidrógeno, o • Xi e Yi forman conjuntamente, con el átomo de carbono que los lleva, un grupo carbonilo o tiocarbonilo, • X2 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno y los grupos hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, mercapto y alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, • Y2 representa un átomo de hidrógeno, o • X2 e Y2 forman conjuntamente, con el átomo de carbono que los lleva, un grupo carbonilo o tiocarbonilo, • Ri representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o varios grupos hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, o NR3R¾, en donde R3 y R4 tienen los mismos significados anteriores, o Ri representa un grupo de la fórmula C(0)-0-T3 en donde T3 representa un grupo seleccionado entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo y aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, o Ri representa un grupo de la fórmula (a) : en donde: ? Ra, c c y ¾ que son idénticos o diferentes, independientemente uno de otro, representa un enlace o un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y los grupos hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, ariloxi, aril (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alcoxi puede ser lineal o ramificada, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) lineal o ramificado, arilo, -NR3R4 en donde R3 y R son como se definen anteriormente, azido, -N=NR3 (en donde R3 es como se define anteriormente), y -0-C(0)-R5 en donde R5 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado (opcionalmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados entre halógeno, hidroxilo, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado y di (alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada) , o Rs representa arilo, aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, Re' representa un grupo metileno (H2C=) o un grupo de la fórmula -Ui-Ra en donde Ui representa un enlace simple, o un grupo metileno, y Ra es como se define anteriormente, V n tiene el valor 0 ó 1, se debe comprender que el grupo de la fórmula (a) está enlazado al átomo de nitrógeno par Ra, Rb, e' Ra o Re, • Q representa un grupo seleccionado entre un átomo de oxigeno o un grupo NR2, en donde R2 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo, aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, cicloalquilo, cicloalquil (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, -0R3, -NR3R4, -O-T2-NR3R4, -NR3-T2-NR3R4, hidroxialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, di (hidroxialquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, -C(0)-R3 y -NH-C (0) -R3, o R2 representa una cadena alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificada, sustituida por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de halógeno y los grupos ciano, nitro, -OR3, -NR3R4, -C02R3/ -C(0)R3, hidroxialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, di (hidroxialquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, y -C(0)-HNR3, los grupos R3, R4 y T2 tienen los mismos significados anteriores, con la condición de que cuando Wi, con los átomos de carbono a los que está unido, representa un grupo fenilo no sustituido o un grupo fenilo sustituido por un átomo de bromo, Ri representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un grupo gluropiranosilo o (2, 3, 4, 6-tetra-0-bencil-gluropiranosilo) y R2 representa un átomo de hidrógeno, entonces W2 representa un grupo seleccionado entre: en donde R6 es como se define anteriormente, y también con la condición de que cuando Wi, con los átomos de carbono con los que está unido, representa un grupo fenilo no sustituido, Ri representa un átomo de hidrógeno y R2 representa un grupo metilo, entonces W2 representa un grupo seleccionado entre: en donde R6 es como se define anteriormente, sus enantiómeros, diastereoisómeros y también sus sales adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, se debe entender que para ser un grupo fenilo, naftilor dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo, cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, NR3R4, en donde R3 y R4 tienen los mismos significados anteriores.
- 2. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque ? y Yi forman conjuntamente, con el átomo de carbono que los lleva, un grupo carbonilo, y X2 e Y2 forman con untamente, con el átomo de carbone que los lleva, un grupo carbonilo, sus enantiómeros, diastereoisómeros y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 3. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de la reivindicación 1 ó la reivindicación 2 , caracterizados porque Q representa un grupo -NR2, en donde R2 es como se define para la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 4. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque representan compuestos de la fórmula (IA) : en donde ¾, !¾/. ¾. y £ son como se definen para la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 5. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque representan compuestos de la fórmula (IB) : en donde R2 y Z son como se definen para la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 6. Compuestos de la · fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque representan compuestos de la fórmula (IC) : en donde Ri, R2 y Z son como se definen para la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisomeros y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
- 7. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque representan compuestos de la fórmula (ID): en donde ¾, í , Re, Wi y Z son como se definen para la fórmula (I), sus enantromeros, diastereoisómeros y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 8. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 7, caracterizados porque representan compuestos de la fórmula (1E) : en donde Ri, B.2t ¾ y £ son como se definen para la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 9. Compuestos de la fórmula (I) . según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 7 caracterizados porque representan compuestos de la fórmula (IF) : en donde ??, Rz, Re y Z son como se definen para la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 10. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , caracterizados porque representan compuestos de la fórmula (IG) : en donde ¾, ? , ¾ y Z son como se definen para la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 11. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 10, caracterizados porque representan compuestos de la fórmula (IH) : en donde ¾, R2 y Z son como se definen para la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
- 12. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 10, caracterizados porque representan compuestos de la fórmula (II) : en donde Rlf R2 y Z son como se definen para la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
- 13. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque representan compuestos de la fórmula (IJ) : en donde Rif R2r ¾ y Z son como se definen para la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 14. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 13, caracterizados porque representan compuestos de la fórmula (IK) : en donde R2 y Z son como se definen para la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
- 15. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 13, caracterizados porque representan compuestos de la fórmula en donde Rlr R2 y z son como se definen para la fórmula (I), sus enantiómeros, diastereoisómeros y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
- 16. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizados porque ¾. representa un átomo de hidrógeno, el grupo de la fórmula C(0)-0-T3 en donde T3 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo gluropiranosilo de la fórmula: sus enantiómeros, diastereoisómeros y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 17. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizados porque 2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, sus enantiómeros, diastereoisómeros y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 18. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizados porque R6 representa un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros, diastereoisórneros y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
- 19. Compuestos de la fórmula (I) que son: > pirrólo [3' , 4' : 5, 6] indolizino [8, 7-b] indol-1, 3 [2H, 8H] - diona, > 11-bromopirrolo [3' , 4' : 5, 6] indolizino [8, 7-b] indol- 1,3[2H,8H] -diona, > 11-cloropirrolo f3' ,4' : 5, 6] indolizino [8, 7-b] indol- 1, 3 [2H, 8H] -diona, > imidazo[2'rl' : 6rl]pirrolo[3' ,4' : 4r5]pirido[2,3- b] indol-1, 3 (2H, 8H) -diona, sus enantiómeros, diastereoisórneros y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 20. Proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I), según la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza como material inicial un compuesto de la fórmula (II) : en donde R2a representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y Xi, Yi, X2 e Y2 son como se definen para la fórmula (I), el compuesto de la fórmula (II) se trata con un haluro de alquilmagnesio en presencia de un compuesto de la fórmula en donde Wx y Z son como se definen para la fórmula (I), para producir un compuesto de la fórmula (IV) : en donde R2a/ Xi/ ir 2/ Y2, Wi y Z son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (IV) se hace reaccionar con carbonato de di-ter-butilo en presencia de 4-dimetilaminopiridina para producir un compuesto de la fórmula (V) : en donde Boc representa un grupo ter-butilcarboniloxi y R2a, ¾./ Yií %2G ^2r Wx y Z son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (V) : • se trata con un haluro de alquilmagnesio en presencia de un compuesto pirrolilo para producir un compuesto de la fórmula (VI) : en donde R6 es como se define para la fórmula (I) y Boc, R2a, i Yi ¾r ¥2, Wi y Z son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (VI) : * se irradia con una lámpara de halógeno para producir un compuesto de la fórmula (I/a), que es un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde Boc, R6, R2a / Xi Yi ^2, Y2 , Wi y Z son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (I/a) opcionalmente se trata con ácido fórmico para producir un compuesto de la fórmula (I/b), que es un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde R6, 2a? Xi r Yir Xzr Y2 r Wi y Z son como se definen anteriormente, * o se trata con negro de paladio en el caso particular donde R6 representa un átomo de hidrógeno, para producir un compuesto de la fórmula (I/c), que es un caso particular de los compuestos de la fórmula (I): en donde Boc, R2a if Yi 2/ Si y 2 son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (I/c) , se somete opcionalmente a las mismas condiciones de reacción que el compuesto de la fórmula (I/a) , para producir un compuesto de la fórmula (I/d), que es un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde R2a/ i, Yi ?21· Y?r ^1 y Z son como se definen anteriormente, • o se trata con hexametildisilazano en presencia de un compuesto pirrol para producir un compuesto de la fórmula (VII) : en donde Boc, R6, R2a, ?/· Yir ^2 , ^2 , Wx y Z son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (VII) se irradia con una lámpara halógeno, en un solvente apolar y aprótico, para producir un compuesto de la fórmula (I/e), que es un caso particular de los compuestos de la fórmula (I): en donde Boc, R6, 2ar Xi/ Yii- ^2 , ? ¾ y Z son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (I/e) se somete opcionalmente a las mismas condiciones de reacción que el compuesto de la fórmula (I/a), para producir un compuesto de la fórmula (I/f) , que es un caso particular de los compuestos fórmula (I) : en donde R6, R2a, Yi/ z, ¾ y Z son como se definen anteriormente, • o se trata con un haluro de alquilmagnesio en presencia de imidazol para producir un compuesto de la fórmula (VIII): . en donde R2a, Xi, Yi, Xz, 2, Wx y Z son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (VIII) se trata con un compuesto de la fórmula (IX) : Ría—G (IX) en donde Ria, que es diferente de un átomo de hidrógeno, tiene la misma definición que Rx en la fórmula (I) y G representa un grupo hidroxilo o un grupo saliente, para producir un compuesto de la fórmula (X) : en donde ia, í¾2a/ Xi/ Yiz ¾, Y2 x y Z son como se definen anteriormente, los compuestos de la fórmula (X) se irradian con una lámpara de halógeno para producir los compuestos de las fórmulas (I/gi) y ( I/g2) r que son casos particulares de los compuestos de la fórmula (I) : en donde Ria, R2&f Xi Yi, X2r Y2f Si y Z son como se definen anteriormente, los compuestos de las fórmulas (I/gi) y (I/g2) opcionalmente se tratan con dióxido de manganeso para producir los compuestos de las fórmulas (I/hi) y (I/h2), que son casos particulares de los compuestos de la fórmula (I) : en donde Rla, R2a, Xlr Ylr X2/ 2/ Wi y Z son como se definen anteriormente, los compuestos de las fórmulas (I/hi) y (I/h2), opcionalmente se someten a las mismas condiciones de reacción que el compuesto de la fórmula (I/a), en el caso particular donde Ria representa un grupo ter-butilcarboniloxi, para producir los compuestos de las fórmulas (I/ii) y (I/Í2) , que son casos particulares de los compuestos de la fórmula (I): en donde R2a, Xir Yi/ ¾f Y2 ¾ y Z son como se definen anteriormente, • o se trata con un haluro de aiquilmagnesio en presencia de un compuesto imidazolilo (XI): en donde R7 representa un grupo protector de aminas secundarias bien conocido por el experto en la materia, para producir un compuesto de la fórmula (XII) : (??) en donde R2a/ Rir Xir Yir ^2t Wi y Z son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (XII) se somete a las mismas condiciones de reacción que el compuesto de la fórmula (VIII), para producir un compuesto de la fórmula (XIII): en donde Ria, !¾2ar 7r Xi/ Yif ?f Yzt % y Z son como se definen anteriormente, en el compuesto de la fórmula (XIII) el anillo de imidazolilo se desprotege por métodos convencionales de síntesis orgánica, conocidos por el experto en la materia, para producir un compuesto de la fórmula (XIV) : (XIV) en donde Ria, R2af ¾/· Yi/ X?r ^zr Wi y Z son como se definen anteriormente, el compuesto de. la fórmula (XIV) se trata con negro de paladio para producir un compuesto de la fórmula (I/j), que es un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde Ría, R2a, Xi/ ¾.*· Xzr Yii Wi y Z son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (I/j) se somete opcionalmente a las mismas condiciones de reacción que los compuestos de la fórmula (I/h), para producir un compuesto de la fórmula (I/k) , que es un caso particular de los compuestos de la fórmula (I): en donde R2af if Yi, X2, ¾Í x y Z son como se definen anteriormente, • o se trata con un haluro de alquilmagnesio en presencia de un compuesto imidazolilo (XV) : en donde R7 es como se define anteriormente, para producir un compuesto de la fórmula (XVI) : en donde R2a, R7, Xi, Yi, 2, ^2r x y Z son como se definen anteriormente , el compuesto de la fórmula (XVI) se trata con niquel de Raney para producir un compuesto de la fórmula (XVII) : en donde ,2ar R7/ Yi/ ¾/¦ Y2/ Wi y Z son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (XVII) se somete sucesivamente a las mismas condiciones de reacción que los compuestos de las fórmulas (XII) y (XIII), para producir un compuesto de la fórmula (XVIII) : en donde Ria, R2a, Xi, Yi, ?2,· ^2, i y Z son como se definen anteriormente , el compuesto de la fórmula (XVIII): * se irradia con una lámpara de halógeno en presencia de paladio sobre carbono, para producir un compuesto de la fórmula (1/1) , que es un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde Ria/ R2af Xir ¾r 2r Y2/ i y Z son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (1/1) se somete opcionalmente a las mismas condiciones de reacción que los compuestos de la fórmula (I/h) para producir los compuestos de la fórmula (I/m), que son un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : Q/m) en donde R2a, if ??, 2r -z r Wi y Z son como se definen anteriormente, * o se somete a las mismas condiciones de reacción que el compuesto de la fórmula (XIV) , para producir los compuestos de la fórmula (I/n) , que son un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde Rla/ R2A, Xi, Yi, X2, ¾r Wj y Z son como se definen a teriormente, los compuestos de la fórmula (I/n) se someten opcionalmente a las mismas condiciones de reacción que los compuestos de la fórmula (1/1) para producir los compuestos de la fórmula (I/o) , que son un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde R.2ar Xi, Yir 2r Y2r Wi y Z son como se definen anteriormente, los compuestos de las fórmulas (I/a) a (I/o) constituyen los compuestos de la fórmula (I/p) : en donde A, Rx, R2a, Xi, Yi, 2, Y2, % y Z son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (I/p) opcionalmente se trata con hidróxido de sodio acuoso y luego se coloca en presencia de ácido clorhídrico para producir un compuesto de la fórmula (I/q) , que es un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde A, ¾, Xi, Yx, X2, Y2, Wi, W2 y Z son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (I/q) opcionalmente se trata con un compuesto de la fórmula (XIX) : en donde R2b, que es diferente de un átomo de hidrógeno y un grupo metilo, tiene la misma definición que R2 en la fórmula (I), para producir un compuesto de la fórmula (I/r),'que es un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) ; en donde A, Ri, R2b, Xi, Yi, 2, Y2, Wi, W2 y Z son como se definen anteriormente, los compuestos de las fórmulas (I/a) a (I/r) constituyen la totalidad de los compuestos de la fórmula (I), que se purifican, si es necesario, de acuerdo a técnicas de purificación convencionales, se pueden separar, si se desea, en sus diferentes isómeros de acuerdo a una técnica de separación convencional, y se convierten, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 21. Proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I), según la reivindicación 1, en donde W2 tiene la definición particular: se pueden preparar iniciando de un compuesto a fórmula (XX) : en donde ¾ y Z son como se definen para la fórmula (I) , los compuestos de la fórmula (XX) se hacen reaccionar con un compuesto de la fórmula (XXI) : en donde R2, Xi, Yi, X2 e Y2 son como se definen para fórmula (I), para producir un compuesto de la fórmula (XXII) : en donde R2, Xi, Yi, X2, ^zt ¾ Y Z son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (XXII) se trata con paladio sobre carbono, para producir un compuesto de la fórmula (I/s) , que es un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde í½, Xi, Yi, ?r i y Z son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (I/s) se purifica, si es necesario, de acuerdo a técnicas de purificación convencionales, se puede separar, si se desea, en sus diferentes isómeros de acuerdo a una técnica de separación convencional y se convierte, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 22. Composiciones farmacéuticas que contiene como ingrediente activo al menos un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, solo o en combinación con uno o varios excipientes o portadores inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
- 23. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 22, para utilizarse como medicamentos en el tratamiento de cánceres.
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