WO2004030700A1

WO2004030700A1 - 固形製剤

Info

Publication number: WO2004030700A1
Application number: PCT/JP2003/012781
Authority: WO
Inventors: Masahiko Koike; Hiroyoshi Koyama; Naoru Hamaguchi
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd; Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-10-07
Filing date: 2003-10-06
Publication date: 2004-04-15
Anticipated expiration: 2005-04-07
Also published as: EP1561472A4; CR7797A; AU2003271103A1; ES2437072T3; ZA200503507B; CN1717253A; DK1561472T3; AU2003271103B2; US20050287207A1; RU2357757C2; NO332993B1; RU2005113999A; BR0315082A; MXPA05003668A; CO5700740A2; NO20052239D0; NO20052239L; CA2501587A1; NZ539711A; CY1114863T1

Abstract

本発明は、糖尿病治療薬などとして有用であり、インスリン抵抗性改善薬および活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）の含量均一性および溶出性や製剤硬度などの製剤特性において優れる、インスリン抵抗性改善薬と活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）とを含有する固形製剤を提供する。

Description

明細書固形製剤技術分野

本発明は、糖尿病治療薬などとして有用な、インスリン抵抗性改善薬と活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）とを含有する固形製剤に関する。背景技術

チアゾリジンジオンなどのインスリン抵抗性改善薬（ィンスリンセンシ夕ィザ一）と活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）とを含有する製剤としては、下記の製剤が報告されている。

1 ) インスリン感受性増強剤と、 α—ダルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ビグアナィド剤、スタチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、フイブラート系化合物、 L D L異化促進剤およびアンジォテンシン変換酵素阻害剤の少なくとも一種とを組み合わせてなる医薬（ΕΠ49751Α) 。 .

2 ) インスリンセンシタイザ一、ビグアナイド抗過血糖薬および製薬上許容し得る担体を含む医薬組成物（W098Z57634、 US2002/0004515A) 。

3 ) チアゾリジンジオン、塩酸メトフオルミンおよび製薬上許容し得る担体を含み、チアゾリジンジオンが塩酸メトフオルミンの表面上に製剤化

(formulate) された医薬組成物 (W001/35940) 。

4 ) チアゾリジンジオン、塩酸メトフオルミンおよび製薬上許容し得る担体を含み、チアゾリジンジオンと塩酸メトフオルミンとが、それ自身の製薬上許容し得る担体内にそれぞれ分散された医薬組成物（TO01Z35941) 。

5 ) ( a ) 活性成分として塩酸ピオダリ夕ゾンまたはその製薬上許容し得る塩を含む第一層と、（b ) 該第一層で少なくとも一部が囲まれ、活性成分としてビグアナイドを含む核とからなる核製剤（core formulat ion) (W001/ 82875) 。

6 ) インスリンセンシタイザ一と抗糖尿病薬を含有する糖尿病治療用組成物 (USP6153632, 002/04024) 発明の開示

本発明は、糖尿病治療薬などとして有用であり、インスリン抵抗性改善薬および活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）の含量均一性および溶出性や製剤硬度などの製剤特性において優れる、ィンスリン抵抗性改善薬と活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）とを含有する固形製剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、ィンスリン抵抗性改善薬と活性成分（ィンスリン抵抗性改善薬を除く）とを含有する固形製剤を製造するに際し、両成分を均一に分散させることによって、インスリン抵抗性改善薬の含量均一性および製剤硬度の優れた固形製剤が得られることを見出した。本発明者らは、この知見に基づいて、さらに研究を進めた結果、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、

1 ) インスリン抵抗性改善薬と活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）とが均一に分散された相を有する、硬度が 100ないし 400 Nである固形製剤；

2 ) 活性成分がビグアナイド剤である前記 1 ) 記載の固形製剤；

3 ) ビグアナイド剤が塩酸メトフオルミンである前記 2 ) 記載の固形製剤；

4 ) ィンスリン抵抗性改善薬と該ィンスリン抵抗性改善薬のメジアン径に対するメジアン径の比が 0. 5ないし, 15である活性成分 (ィンスリン抵抗性改善薬を除く）とが均一に分散された相を有する固形製剤；

5 ) 活性成分がビグアナイド剤である前記 4 ) 記載の固形製剤；

6 ) ビグアナイド剤が塩酸メトフオルミンである前記 5 ) 記載の固形製剤；

7 ) インスリン抵抗性改善薬と活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）とが均一に分散された相を有する、インスリン抵抗性改善薬含量の変動係数が 6 %以下である固形製剤；

8 ) 活性成分がビグアナイド剤である前記 7 ) 記載の固形製剤；

9 ) ビグアナイド剤が塩酸メトフオルミンである前記 8 ) 記載の固形製剤；

1 0 ) インスリン抵抗性改善薬と活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）とが均一に分散された相を有する、試験液として; H 2. 0の塩酸 ·塩化カリゥム緩衝液を用いて 37°C、毎分 50回転のパドル法による溶出試験を行った際に、 30分後に 70%以上のィンスリン抵抗性改善薬を溶出する固形製剤； 1 1 ) 活性成分がビグアナィド剤である前記 1 0 ) 記載の固形製剤； 1 2 ) ビグアナィド剤が塩酸メトフオルミンである前記 1 1 ) 記載の固形製剤；

1 3 ) 塩酸ピオグリタゾンと該塩酸ピオグリタゾンのメジアン径に対するメジアン径の比が 0. 5ないし 15である塩酸メトフオルミンとが均一に分散された相を有する固形製剤；

1 4 ) フィルムコーティングされている前記 1 3 ) 記載の固形製剤；などに関する。本発明において用いられるインスリン抵抗性改善薬は、障害を受けているィンスリン受容体機能を元に戻し、ィンスリンの抵抗性を改善する薬剤であればよい。インスリン抵抗性改善薬の具体例としては、以下の化合物またはその塩が挙げられる。

5- 〔4- 〔2- (5 -ェチル -2 -ピリジル）エトキシ〕ベンジル〕 -2, 4-チアゾリジンジオン（一般名：ピオグリタゾン）；

5-〔〔4-〔2- (メチル -2-ピリジニルァミノ）エトキシ〕フエニル〕メチル〕 -2, 4- チアゾリジンジオン (一般名：口シグリ夕ゾン) ；

5- 〔〔6 -（2-フルォロベンジルォキシ） -2-ナフチル〕メチル〕 - 2, 4-チアゾリジンジオン（一般名：ネトダリ夕ゾン）；

5- (2, 4-ジォキソチアゾリジン -5-ィルメチル) -2 -メトキシ- N- [4- (トリフル 4 - [4- [2- (5-メチル -2-フニルォキサゾール- 4-ィル）ェトキシ]ベンジル]ィソォキサゾリジン- 3, 5-ジオン（JTT- 501) ；

FK- 614；テサグリタザール（Tesagl i tazar) (AZ - 242) ；ラガダリタザール (Ragagl i tazar) (匿- 622) ； BMS - 298585； ONO-5816； CS-011； BM - 13 - 1258； LM - 4156； MBX-102； LY - 519818； MX- 6054； LY-510929； (E) -4- [4- (5-メチル -2-フエニル- 4-ォキサゾリルメトキシ）ベンジルォキシィミノ] - 4-フエニル酪酸。

上記した化合物の塩としては、薬理学的に許容し得る塩、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。

無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属、ならびにアルミニウム、アンモニゥムなどとの塩が挙げられる。

有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、ェタノ一ルァミン、ジェタノ一ルァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシルァミン、 N, N—ジベンジルェチレンジァミンなどとの塩が挙げられる。

無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。

有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマ一ル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 P—トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。

塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性ァミノ酸との塩の好適な例としては、例えばァスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。

インスリン抵抗性改善薬は、好ましくは塩酸ピオダリ夕ゾン、マレイン酸口シグリ夕ゾンなどであり、特に好ましくは塩酸ピオグリ夕ゾンである。本発明において、インスリン抵抗性改善薬は、 2種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。

インスリン抵抗性改善薬のメジアン径は、好ましくは 1ないし 100 mであり、さらに好ましくは 1ないし 70 mである。とりわけ、インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリ夕ゾンである場合、塩酸ピオグリタゾンのメジァン径は、好ましくは 1ないし 25 ^ 111、さらに好ましくは 2ないし 21 mである。特に、メジァン径が 2ないし 10 mの塩酸ピオダリ夕ゾンを用いることにより、塩酸ピオグリタゾンの溶出性に優れた固形製剤が得られる。

なお、上記した好適なメジアン径は、本発明の固形製剤を製造する際の原料（固形製剤を製造する過程で粉砕することによって得られる粉砕品、賦形剤とともに粉砕することによって得られる混合粉砕品などを含む）として用いられるインスリン抵抗性改善薬に適用される。すなわち、インスリン抵抗性改善薬のメジアン径は、本発明の固形製剤を製造する過程、あるいは製造後の固形製剤を保存する過程で、ィンスリン抵抗性改善薬の凝集などにより変化していてもよい。

本明細書中、メジアン径とは、重量分布または個数分布において粗粒と細粒とを 50%ずつに分割する粒径を意味する。メジアン径は、例えばレーザー回折式粒度分布装置（例、 H E L O S & R O D O S (商品名）（S YM P A T E C社製））などの公知の測定機器を用いて測定することができる。上記した所望のメジアン径を有するィンスリン抵抗性改善薬としては、例えば市販品として入手可能なものを用いればよい。また、メジアン径の大きなインスリン抵抗性改善薬を、必要に応じ結晶セルロースなどの賦形剤とともに、粉碎することによって、所望のメジアン径を有するインスリン抵抗性改善薬を製造することもできる。ここで、粉碎は、公知の方法にしたがい、例えばカッターミル、ハンマーミル、ジェットミルなどを用いて行われる。とりわけ、結合力が弱く、メジアン径の比較的大きなインスリン抵抗性改善薬を用いて固形製剤を製造する場合には、十分な製剤硬度を得るために多量の結合剤等の添加剤を用いるなどの工夫が必要である。しかしながら、ィンスリン抵抗性改善薬のメジアン径を小さくすることにより、多量の結合剤等の添加剤が不要となり、かつ固形製剤中の薬物含量を高くすることができる。

上記した所望のメジアン径を有するインスリン抵抗性改善薬に関し、その分散度は、好ましくは「0. 1 m以下の粒子が全量の 10%以下、かつ 1000 z m 以上の粒子が全量の 10%以下」である。

本発明において用いられる活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）としては、例えば糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療薬、高脂血症治療薬、降圧剤、抗肥満薬、利尿薬、抗血栓薬などが挙げられる。これらの活性成分は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、あるいはワクチン等であってもよい。また、活性成分は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

ここで、糖尿病治療薬としては、例えばインスリン製剤（例、シ、ブ夕の塍臓から抽出された動物ィンスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンィンスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、 INS— 1等）な · ど）、一ダルコシダーゼ阻害剤（例、ポグリポース、ァカルポ一ス、ミグリトール、エミグリテ一ト等）、ビグアナイド剤 [例、フェンフオルミン、メトフオルミン、プフォルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマール酸塩、コ八ク酸塩）等] 、インスリン分泌促進剤 [スルホニルゥレア剤（例、トルプ夕ミド、ダリベンクラミド、ダリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、ァセトへキサミド、グリクロビラミド、グリメピリド、ダリピザィド、ダリブゾール等）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、 & ？ー1等] 、ジぺプチジルぺプチダーゼ I V 阻害剤（例、 NVP— DPP— 278、 PT— 100、 NVP— DPP— 7 28、 LAF 237等）、 33ァゴニスト（例、 CL— 316243、 SR — 58611— A、 UL-TG- 307, SB— 226552, A J - 96 77、 BMS— 196085、 AZ— 40140等）、アミリンァゴニスト (例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホ.リラ一ゼ阻害剤、グルコース— 6—ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、 SGLUT (sodium-glucose cotransporter) 阻害剤（例、 T一 1095等）等が挙げられる。 ,

糖尿病性合併症治療薬としては、例えばアルド一ス還元酵素阻害剤（例、トルレスタツト、工パルレスタツト、ゼナ.レスタツト、ゾポルレスタツト、ミナルレスタツト、フィダレスタツト（SNK— 860)、 CT— 112等）、神経栄養因子（例、 NGF、 NT— 3、 BDNF等）、神経栄養因子産生' 分泌促進剤 [例、 W001/14372に記載のニューロトロフィン産生 ·分泌促進剤

(例えば 4- (4-クロ口フエニル) -2- (2-メチル -1-ィミダゾリル) -5- (3- (2-メチルフエノキシ）プロピル）ォキサゾールなど） ] 、 PKC阻害剤（例、 LY — 333531等）、 AGE阻害剤（例、 ALT 946、ピマゲジン、ピラトキサチン、 N—フエナシルチアゾリゥムブロマイド（ALT 766) 、 EXO- 226等) 、活性酸素消去薬（例、チォクト酸等）、脳血管拡張剤 (例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。

高脂血症治療薬としては、例えば HMG— Co A還元酵素阻害薬（例、プラバスタチン、シンバス夕チン、口バス夕チン、ァトルバス夕チン、フルバス夕チン、リパンチル、セリバス夕チン、イタバス夕チン、 ZD— 4522 またはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩等）など）、フィブラート系化合物（例、ベザフイブラート、ベクロブラート、ビニフイブラート、シプロフイブラー卜、クリノフイブラート、クロフィブラ一卜、クロフイブリン酸、エト 7ィブラ一ト、フエノフイブラート、ゲムフイブ口ジル、ニコフィブラ一卜、ピリフイブラート、ロニフィブラー卜、シムフイブラー卜、テオフイブラートなど）、スクアレン合成酵素阻害剤（例、 TO97/10224に記載の化合物、例えば 1_ [ [(3R，5S)- 1- (3-ァセトキシ- 2,2-ジメチルプロピル) - 7-クロ口- 5- (2， 3-ジメ卜キシフエニル） -2-ォキソ -1， 2, 3, 5 -テトラヒド口- 4,1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル] ァセチル] ピぺリジン- 4-酢酸など）、八じ丁阻害剤（例、ァバシマィブ ¥&31111^6)、ェフルシマィブ¾^ 1(；111111^) など）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミンなど）、プロブコール、二コチン酸系薬剤（例、ニコモ一ル（nicomol)、ニセリトロール（niceritrol)など）、ィコサぺント酸ェチル、植物ステロ一ル（例、ソイステロール（s oys t ero 1)、ガンマオリザノール（τ一 oryzanol)など）などが挙げられる。

降圧剤としては、例えばアンジォテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、ェナラプリル、デラプリル等）、アンジォテンシン II拮抗剤（例、力ンデサルタンシレキセチル、口サルタン、工プロサルタン、バルサンタン、テルミサル夕ン、ィルベサル夕ン、夕ソサル夕ン等）、カルシウム拮抗剤 (例、マニジピン、二フエジピン、二カルジピン、アムロジピン、エホニジピン等）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、 L- 27152、 AL 0671、 NIP-121など）、クロ二ジン等が挙げられる。

抗肥満薬としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフエブラモン、デキサンフエ夕ミン、マジンドール、フエニルプロパノ一ルァミン、クロベンゾレックス等）、滕リパーゼ阻害薬（例、オルリス夕ット等）、 ]33ァゴニスト（例、 CL一 316243、 SR— 58611—A、 UL— TG— 30 7、 SB— 226552， AJ— 9677、 BMS - 196085, AZ— 40140等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンァゴニスト（例、リンチトリブト、 FPL— 15849等）等が挙げられる。

利尿薬としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテォブロミン、サリチル酸カルシウムテオプロミン等）、チアジド系製剤（例、ェチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロ口チアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等) 、抗アルドステロン製剤 (例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、ァセ夕，ゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、ィンダパミド等）、ァゾセミド、ィソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメ夕ニド、フロセミド等が挙げられる。

抗血栓薬としては、例えばへパリン（例、へパリンナトリウム、へパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム（dalteparin sodium)など) 、ヮルフアリン（例、ヮルフアリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン（aragatroban)など）、血栓溶解薬（例、ゥロキナーゼ（urokinase)、チソキナーゼ（Usokinase)、ァリレテプラーゼ（alteplase)、ナテプラーゼ (nateplase) , モンテフラ一ゼ unonteplase)、ノミテフラ一ゼ (pami teplase) など）、血小板凝集抑制薬 (例、塩酸チクロピジン（t i c 1 op i d i ne hydroch 1 or i de)、シロスタゾ一ル（cilostazol)、ィコサペント酸ェチル、ベラプロストナトリゥム (berapros t sod ium)、塩酸サルポグレラート (sarpogre l ate

hydroch l or i de)など）などが挙げられる。

本発明において用いられる活性成分（ィンスリン抵抗性改善薬を除く）は、好ましくは糖尿病治療薬、さらに好ましくはビグアナィド剤およびスルホ二ルゥレア剤、特に好ましくはメトフオルミンまたはその塩（好ましくは塩酸メトフオルミン）である。

活性成分' (インスリン抵抗性改善薬を除く）のメジアン径は、好ましくは 0. 5ないし 1000 x mであり、さらに好ましくは 1ないし 200 mである。とりわけ、活性成分がビグアナイド剤（好ましくは塩酸メトフオルミン）である場合、ビグアナイド剤（好ましくは塩酸メトフオルミン）のメジアン径は、好ましくは 10ないし 100 ΠΙ、さらに好ましくは 10ないし 80 mである。なお、上記した好適なメジアン径は、本発明の固形製剤を製造する際の原料（固形製剤を製造する過程で粉碎することによって得られる粉碎品、賦形剤とともに粉砕することによって得られる混合粉碎品などを含む）として用いられる活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）に適用される。すなわち、活性成分のメジアン径は、本発明の固形製剤を製造する過程、あるいは製造後の固形製剤を保存する過程で、活性成分の凝集などにより変化していてもよい。 '

上記した所望のメジァン径を有する活性成分（ィンスリン抵抗性改善薬を除く）としては、例えば市販品として入手可能なものを用いればよい。また、メジァン径の大きな活性成分を粉碎することによって、所望のメジァン径を有する活性成分を製造することもできる。ここで、粉碎は、公知の方法にしたがい、例えばカッターミル、ハンマ一ミル、ジェットミルなどを用いて行われる。

とりわけ、結合力が弱く、メジアン径の比較的大きな活性成分を用いて固形製剤を製造する場合には、十分な製剤硬度を得るために多量の結合剤等の添加剤を用いるなどの工夫が必要である。しかしながら、活性成分のメジァン径を小さくすることにより、多量の結合剤等の添加剤が不要となり、かつ固形製剤中の薬物含量を高くすることができる。上記した所望のメジアン径を有する活性成分（ィンスリン抵抗性改善薬を除く）に関し、その分散度は、好ましくは「0. 1 m以下の粒子が全量の 1%以下、かつ 3000 m以上の粒子が全量の 10%以下」である。

前記ィンスリン抵抗性改善薬のメジアン径に対する前記活性成分（ィンスリン抵抗性改善薬を除く）のメジアン径の比は、好ましくは 0. 5ないし 15、さらに好ましくは 0. 5ないし 10である。

このようなメジアン径の比を採用することにより、インスリン抵抗性改善薬と活性成分とをより均一に分散することができる。

なお、上記した好適な比は、本発明の固形製剤を製造する際の原料（固形製剤を製造する過程で粉碎することによって得られる粉碎品、賦形剤とともに粉碎することによって得られる混合粉碎品などを含む）として用いられるインスリン抵抗性改善薬および活性成分に適用される。すなわち、上記した好適な比は、本発明の固形製剤を製造する過程、あるいは製造後の固形製剤を保存する過程で変化していてもよい。

本発明の固形製剤におけるィンスリン抵抗性改善薬と活性成分（ィンスリン抵抗性改善薬を除く）との最も好ましい組合せは、塩酸ピオグリタゾンと塩酸メトフオルミンとの組合せである。

本発明の固形製剤は、インスリン抵抗性改善薬と活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）とが均一に分散された相（部分）を #する。

すなわち、本発明の固形製剤は、インスリン抵抗性改善薬と活性成分（ィンスリン抵抗性改善薬を除く）とが製剤全体に均一に分散された製剤であつてもよいし、このような製剤を部分的に含有する製剤、例えば、インスリン抵抗性改善薬と活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）とが製剤全体に均一に分散された製剤をコーティングして得られる被覆製剤などであってもよい。

本発明において、固形製剤の剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トロ一チ剤などが挙げられる。固形製剤の剤形は、好ましくは錠剤である。また、固形製剤の形状は、丸形、キャプレット形、ォブロング形等のいずれであってもよい。なお、固形製剤の重量が大きい場合には、服用性の観点からキヤプレツト形、ォブロング形が好ましい。

本発明の固形製剤は、製剤技術分野において' II用の添加剤を含有していて ' もよい。該添加剤としては、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、 p H調整剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料、流動化剤などが挙げられる。これら添加剤は、製剤技術分野において慣用の量が用いられる。賦形剤としては、例えばトウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分アルファ一化デンプン、アルファ—化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類；乳糖、果糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等の糖または糖アルコール類：無水リン酸カルシウム、結晶セルロース、沈降炭酸カルシウム、ケィ酸カルシウムなどが挙げられる。

崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロース、カルポキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリゥム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセル口 —ス、ヒドロキシプロピルスターチ等が用いられる。該崩壌剤の使用量は、固形製剤 1 0 0重量部に対して、好ましくは 0 . 5〜 2 5重量部、さらに好ましくは 1〜1 5重量部である。

結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、 7ラビアゴム末などが挙げられる。該結合剤の使用量は、固形製剤 1 0 0重量部に対して、好ましくは 0 . 1 - 5 0重量部、さらに好ましくは 0 . 5〜4 0重量部である。結合剤は、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースあるいはポリビエルピロリドンである。とりわけ、本発明において用いられる活性成分が塩酸メトフォルミンである場合には、ポリビニルピロリドンが好ましい。

滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリゥムなどが挙げられる。

着色剤としては、例えば食用黄色 5号、食用赤色 2号、食用青色 2号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄などが挙げられる。

P H調整剤としては、クェン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。

界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート 8 0、ポリォキシエチレン（1 6 0 ) ポリオキシプロピレン（3 0 ) グリコールなどが挙げられる。

安定化剤としては、例えばトコフエロール、ェデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類などが挙げられる。

酸味料としては、例えばァスコルビン酸、クェン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。

香料としては、例えばメントール、ハツ力油、レモン油、バニリンなどが挙げられる。

流動化剤としては、例えば軽質無水ケィ酸、含水二酸化ケイ素などが挙げられる。ここで、軽質無水ケィ酸は、含水二酸化ケイ素（S i0₂ 'nH₂0) ( n は整数を示す）を主成分とするものであればよく、その具体例として、例えばサイリシァ 3 2 0 (商品名、富士シリシァ化学（株））、ァエロジル 2 0 0 (商品名、日本ァエロジル（株））等が挙げられる。

上記した添加剤は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

本発明の固形製剤におけるィンスリン抵抗性改善薬の含量は、例えば本発明の固形製剤 100重量部に対して、例えば 0. 01〜100重量部、好ましくは 1 〜99重量部である。

とりわけ、インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオダリ夕ゾンである場合、本発明の固形製剤における塩酸ピオグリタゾンの含量は、例えば本発明の固形製剤 100重量部に対して、好ましくは 0. 01〜15重量部、さらに好ましくは 0. 5 〜10重量部である。

本発明の固形製剤中における活性成分（ィンスリン抵抗性改善薬を除く）の含量は、例えば本発明の固形製剤 100重量部に対して、例えば 0. 01〜100 重量部、好ましくは 1〜99重量部である。

とりわけ、活性成分 (ィンスリン抵抗性改善薬を除く) がビグアナィド剤 (好ましくは塩酸メトフオルミン）である場合、本発明の固形製剤におけるビグアナイド剤（好ましくは塩酸メトフオルミン）の含量は、例えば本発明の固形製剤 100重量部に対して、好ましくは 5〜98重量部、さらに好ましくは 15〜96重量部である。

本発明の固形製剤は、例えばインスリン抵抗性改善薬と活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）とを、必要により前記した添加剤とともに、均一に混合するかあるいは造粒後に均一に混合し、ついで圧縮成形することによつて製造することができる。，

ここで、混合は、例えば V型混合機、タンブラ一混合などの混合機を、造粒は、例えば、高速攪拌造粒機、流動造粒乾燥機などを用いて行われる。また、圧縮成形は、例えば単発錠剤機、ロータリー式打錠機などを用い、通常 5〜3 5 k N/ c m²の圧力で打錠することにより行われる。

前記打錠機を用いて圧縮成形を行う際には、キヤッピング防止を目的として、テーパー形状の臼を用いることが好ましい。

本発明の固形製剤は、好ましくはィンスリン抵抗性改善薬および活性成分 (インスリン抵抗性改善薬を除く）を必要により賦形剤、流動化剤などの添加剤とともに、結合剤（活性成分が塩酸メ卜フオルミンである場合、好ましくはポリビニルピロリドン）を分散または溶解した溶媒（例、水、エタノール）を噴霧しながら造粒し、得られる造粒物を乾燥後、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤などの添加剤とともに混合し、ついで圧縮成形することによつて製造される。

上記のように圧縮成形して得られる成形品を、コーティング基剤によってコーティングすることにより、被覆製剤を製造することもできる。 ' ここで、コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコ

—ティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。

糖衣基剤としては、白糖が用いられさらに、タルク、沈降炭酸カルシゥム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる 1 種または 2種以上を併用してもよい。

水溶性フィルムコ一ティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシェチルセル口ース、メチルヒドロキシェチルセル口一スなどのセルロース系高分子；ポリビニルァセタールジェチルァミノァセテ一ト、アミノアルキルメタァクリレ一トコポリマー E 〔オイドラギット E (商品名）、ロームフアルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。

腸溶性フィルムコ一ティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル口一スァセテートサクシネート、カルポキシメチルェチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマ一 L 〔ォイドラギット L (商品名）、ロームフアルマ社〕、メタアクリル酸コポリマ一 L D 〔オイドラギット L— 3 0 D 5 5 (商品名）、ロームフアルマ社〕、メタアクリル酸コポリマー S 〔オイドラギット S (商品名）、ロームフアルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。

徐放性フィルムコ一ティング基剤としては、例えばェチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタァクリレ一トコポリマ一 R S〔ォィドラギット R S (商品名）、口一ムフアルマ社〕、アクリル酸ェチル -メ夕アクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギット N E (商品名）、ロームファルマ社〕などのァクリル酸系高分子などが挙げられる。

上記したコーティング基剤は、その 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コ一ティングの際に、コーティング添加剤を用いてもよい。該コーティング添加剤としては、例えば酸化チタン、タルク、三二酸化鉄などの遮光剤および Zまたは着色剤；ポリエチレングリコ一ル、クェン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤；クェン酸、酒石酸、リンゴ酸、ァスコルビン酸などの有機酸などが挙げられる。

コーティングは、公知の方法にしたがい、例えばフィルムコーティング装置を用いて行われる。

上記成形品をコーティングすることにより被覆製剤を製造する場合、被覆製剤 100重量部に対する成形品の割合は、通常 70〜99重量部、好ましくは 90 〜98重量部である。また、本発明の固形製剤には、識別性のためのマークあるいは文字を印刷してあってもよく、分割用の割線を付してあってもよい。

本発明の固形製剤は、製剤強度などの点から、フィルムコーティングされていることが好ましい。

本発明の固形製剤は、硬度が 100ないし 400 Nである固形製剤であることが好ましい。

本発明の固形製剤は、ィンスリン抵抗性改善薬と該ィンスリン抵抗性改善薬のメジアン径に対するメジアン径の比が 0. 5ないし 15 (好ましくは 0. 5ないし 10) である活性成分（ィンスリン抵抗性改善薬を除く）とが均一に分散された相を有する固形製剤であることが好ましい。

なお、上記した好適な比は、本発明の固形製剤を製造する際の原料（固形製剤を製造する過程で粉碎することによって得られる粉砕品、賦形剤とともに粉碎することによって得られる混合粉碎品などを含む）として用いられるインスリン抵抗性改善薬および活性成分に適用される。すなわち；上記した好適な比は、本発明の固形製剤を製造する過程、あるいは製造後の固形製剤を保存する過程で変化していてもよい。

本発明の固形製剤は、ィンスリン抵抗性改善薬含量の変動係数

(Coef f ic i ent of Var i at i on) が 6 %以下の固形製剤であることが好ましい。変動係数は、好ましくは 4%以下である。 . ここで、「インスリン抵抗性改善薬含量の変動係数」は、複数の固形製剤間でのィンスリン抵抗性改善薬含量の平均値および標準偏差を算出した後、標準偏差を平均値で除して得られる値の百分率（％) である。固形製剤のィンスリン抵抗性改善薬含量は、公知の方法（例、液体クロマトグラフ法）により測定することができる。

本発明の固形製剤は、試験液として p H 2. 0の塩酸 ·塩化力リゥム緩衝液を用いて 37°C、毎分 50回転のパドル法による溶出試験を行った際に、 30分後に 70 %以上のィンスリン抵抗性改善薬を溶出する固形製剤であることが好ましい。

ここで、溶出試験は、日本薬局方第 1 4改正に記載の方法にしたがって行われる。また、試験液として用いられる「p H 2. 0の塩酸'塩化カリウム緩衝液」は、公知の方法にしたがって調製することができる。なお、試験液として用いられる塩酸 ·塩ィヒカリゥム緩衝液の使用量は、通常 900mLである。本発明の固形製剤は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ゥマ、サル、ヒトなど）に対して、経口的あるいは非経口的に安全に投与することができる。

本発明の固形製剤および該固形製剤中の各成分（例、塩酸ピオダリ夕ゾンなどのインスリン抵抗性改善薬）は、例えば糖尿病（例、 1型糖尿病、 2型糖尿病、妊娠糖尿病等）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低 HD L血症、食後高脂血症等）、耐糖能不全 [ I G T (Impai red Glucose Tolerance) ] 、糖尿病性合併症 [例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害等] 、肥満、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフ口パシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患等）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インズリン抵抗性症候群、シンドローム X、代謝不全症候群（Dysmetabol ic syndrome) 、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌等）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患 [例、アルツハイマー病、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、塍炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎等] 、内臓肥満症候群、動脈硬化症（例、ァテローム性動脈硬化症等）などの予防 ·治療剤として有用である。

本発明の固形製剤および該固形製剤中の各成分（例、塩酸ピオグリタゾンなどのインスリン抵抗性改善薬）は、上記した各種疾患の 2次予防（例、心筋梗塞などの心血管イベントの 2次予防）および進展抑制（例、耐糖能不全から糖尿病への進展抑制、糖尿病患者における動脈硬化進展抑制）にも有用である。

本発明の固形製剤の投与量は、該固形製剤に含まれるインスリン抵抗性改善薬および活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）としての有効量であればよい。

ここで、インスリン抵抗性改善薬の有効量は、例えば成人（体重 60 kg) 1人あたり、通常 0.01〜500 mgZ日、好ましくは 0.1〜100 mgZ日である。とりわけ、インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリタゾンである場合、塩酸ピオグリタゾンの有効量は、成人（体重 60 kg) 1人あたり、通常 7.5〜 60mgZ日、好ましくは 15〜60mg/日である。

また、ィンスリン抵抗性改善薬がマレイン酸ロシグリ夕ゾンであ^)場合、マレイン酸ロシグリタゾンの有効量は、成人（体重 60 kg) 1人あたり、通常〜 12mgZ日、好ましくは 2〜8mgZ日である。

活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）の有効量は、例えば成人（体重 60 kg) 1人あたり、通常 0.01〜10000 mg/日、好ましくは 0.1〜5000 mg/"日である。

とりわけ、活性成分がビグアナイド剤（好ましくは塩酸メトフオルミン）である場合、ビグアナィド剤（好ましくは塩酸メトフオルミン）の有効量は、成人（体重 60 k g) 1人あたり、通常 125〜2550 mgZ日、好ましくは 250 〜2550 mg/日である。

本発明の固形製剤の前記哺乳動物への 1日あたりの投与回数は、好ましくは 1日 1ないし 2回、さらに好ましくは 1日 1回である。とりわけ、本発明の固形製剤は、哺乳動物に対し、朝食前に 1回投与されることが好ましい。本発明の固形製剤は、糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療薬、高脂血症治療薬、降圧剤、抗肥満薬、利尿薬、抗血栓薬などから選ばれる 1種以上の薬剤（以下、併用薬剤と略記することがある）と組み合わせて用いてもよい。これら併用薬剤としては、前記活性成分として例示したものが用いられる。本発明の固形製剤および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の固形製剤および併用薬剤を、これらを含む単一の製剤として投与対象に投与してもよい。

併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の固形製剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の固形製剤 1重量部に対し、併用薬剤を 0 . 0 1ないし 1 0 0重量部用いればよい。

このように、併用薬剤を用いることにより、 1) 本発明の固形製剤または併用薬剤の作用の増強効果（薬剤作用の相乗効果）、 2) 本発明の固形製剤または併用薬剤の投与量の低減効果（単独投与時と比較した場合の薬剤投与量の低減効果）、 3) 本発明の固形製剤または併用薬剤の二次的な作用の低減効果などの優れた効果が得られる。

本発明は、さらに「インスリン抵抗性改善薬と該インスリン抵抗性改善薬のメジアン径に対するメジアン径の比が 0. 5ないし 15 (好ましくは 0. 5ないし 10) である活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）とを流動層造粒することを特徴とする、インスリン抵抗性改善薬と活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）とが均一に分散された相（部分）を有する固形製剤の製造法」を提供する。

ここで、流動層造粒は、自体公知の方法にしたがい、例えば流動造粒乾燥機などを用いて行われる。流動層造粒の際、あるいはその前に、必要により賦形剤、流動化剤、結合剤などの添加剤を添加してもよい。また、流動層造粒により得られる造粒物を、必要により賦形剤、崩壊剤、滑沢剤などの添加剤とともに混合した後、圧縮成形してもよく、さらに得られる成形品を、コ —ティング基剤によってコーティングしてもよい。

ここで、添加剤およびコ一ティング基剤としては、前記と同様のものが用いられる。また、圧縮成形およびコーティングは、前記と同様にして行われる。本発明の製造法は、水溶性の高い活性成分（例、塩酸メ卜フオルミン）を含有する固形製剤を製造する際の、該活性成分およびィンスリン抵抗性改善薬の含量均一性および溶出性や製剤硬度などの製剤特性において優れる固形製剤の簡便な製造法として有用である。以下に実施例、参考例、比較例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。

なお、以下の実施例および比較例中、メジアン径は、 Helos &Rodos (商品名、 Sympatec社製）により測定した。また、実施例において、ステアリン酸マグネシウムなどの各種添加剤としては、日本薬局方第 14改正適合品を用いた。

実施例 1 ―

塩酸メトフオルミン（メジアン径： 29 m) 267. 6 g、塩酸ピオグリタゾン（メジアン径： 13 m) 8. 7 gおよびコーンスターチ 4. 2 g を流動造粒乾燥機（パゥレック社製、 LAB— 1型）に仕込み、ポリビニルピロリドン 19. 5 gを含む精製水 195 gを噴霧しながら造粒し、乾燥ェ程を経て造粒物を得た。

得られる造粒物に、結晶セルロース 18. 87g、クロスカルメロースナトリウム 16. 85 gおよびステアリン酸マグネシウム 1. 35 gを加えて混合した。

得られる混合末を打錠機（菊水製作所製、コレクト 12HUK) (錠剤サィズ：長径 13. 5mmx短径 8. 5mm、圧縮圧： 9. 6kNZcm²) を用いて打錠し、 1錠当たり 63 Omgの錠剤を得た。

実施例 2 ' 塩酸メトフオルミン（メジアン径： 29 m) 2283. 1 g、塩酸ピオダリ夕ゾン（メジアン径： 13 m) 75. 5 g、サイリシァ 320 (商品名、富士シリシァ化学（株）） ' 1. 4 gおよび結晶セルロース 85. 7gを流動造粒乾燥機（バウレック社製、 FD— 3SN型）に仕込み、ポリビニルピロリドン 150. 7 gを含む精製水 1507 gを噴霧しながら造粒し、乾燥工程を経て造粒物を得た。

得られる造粒物に、結晶セルロース 170 g、クロスカルメロースナトリゥム 137. 8 gおよびステアリン酸マグネシウム 9. l gを加えて混合した。，

得られる混合末を打錠機（菊水製作所製、コレクト 12HUK) (錠剤サィズ：長径 13. 5mmX短径 8. 5mm、圧縮圧： 9. 6 kNZcm²) を用いて打錠し、 1錠当たり 638mgの錠剤を得た。

得られる錠剤 1200 gをフィルムコーティング装置（ハイコーター 30、パゥレック社製）に投入し、コ一ティング液を入口温度 80°C、 2. 0 g/ m i nで噴霧することによってコーティングを行い、 1錠当たり 657mg のフィルムコーティング錠を得た。なお、コーティング液としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 22. 0 g、ポリエチレングリコール 600 0 4. 2 g、酸化チタン 4. 2 gおよびタルク 4. 2 gを分散させた精製' 水 446 gを用いた。

実施例 3

塩酸メトフオルミン（メジアン径： 29 m) 2318. 2 g、塩酸ピオグリタゾン (メジアン径： 13 ^m) 45. l g、サイリシァ 320 (商品名、富士シリシァ化学（株）） 1. 4 gおよび結晶セルロース 86. 4gを流動造粒乾燥機ひ \°ゥレック社製、 FD— 3 SN型）に仕込み、ポリビニルピロリドン 150 gを含む精製水 1500 gを噴霧しながら造粒し、乾燥ェ程を経て造粒物を得た。

得られる造粒物に、結晶セルロース 170 g、クロスカルメロ一スナトリゥム 138. 2 gおよびステアリン酸マグネシウム 9. 0 gを加えて混合した。

得られる混合末を打錠機（菊水製作所製、コレクト 12HUK) (錠剤サィズ：長径 17. 5mmX短径 9, 5mm、圧縮圧： 11 kN/ c m²) を用いて打錠し、 1錠当たり 107 Omgの錠剤を得た。

得られる錠剤 1200 gをフィルムコーティング装置ひ \イコー夕一 30、パゥレック社製）に投入し、コーティング液を入口温度 80で、 2. 0 g/ m i nで噴霧することによってコーティングを行い、 1錠当たり 1 1 00m gのフィルムコーティング錠を得た。なお、コーティング液としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20. 7 g、ポリエチレングリコ一ル 60 00 4. 0 g、酸化チタン 4. 0 gおよびタルク 4. 0 gを分散させた精製水 327 gを用いた。

実施例 4

塩酸メトフオルミン（メジアン径： 29 m) 2325. 6 g、塩酸ピオグリタゾン（メジアン径： 13 m) 38. 4 g、サイリシァ 320 (商品名、富士シリシァ化学（株）製） 1. 4 gおよび結晶セルロース 88. 1 g を流動造粒乾燥機（パウレック社製、 F D— 3 S N型）に仕込み、ポリビニルピロリドン 149. 1 gを含む精製水 1491 gを噴霧しながら造粒し、乾燥工程を経て造粒物を得た。

得られる造粒物に、結晶セルロース 170 g、クロスカルメロースナトリゥム 137. 1 gおよびステアリン酸マグネシウム 8. 8 gを加えて混合した。

得られる混合末を打錠機（菊水製作所製、コレクト 12 HUK) (錠剤サィズ：長径 20. Ommx短径 10. Omm、圧縮圧： 1 1 kNZcm²) を用いて打錠し、 1錠当たり 1255 mgの錠剤を得た。

得られる錠剤 1200 gをフィルムコーティング装置（ハイコーター 30、パゥレック社製）に投入し、コ一ティング液を入口温度 80°C、 2. O gZ m i nで噴霧することによってコーティングを行い、 1錠当たり 1290m gのフィルムコーティング錠を得た。なお、コ一ティング液としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20. 8 g、ポリエチレングリコール 60 00 3. 9 g、酸化チタン 3. 9 gおよびタルク 3. 9 gを分散させた精製水 325 gを用いた。

実施例 5

塩酸ピオグリタゾン（メジアン径： 13 m) 10000 g、結晶セル口 —ス 2500 gを混合機 (パゥレック社、バーティカルダラ二ユレ一夕）に投入し、攪拌混合した。得られる混合物をジェットミル粉砕機（NPK社、 1 0 0 S P型）で粉碎し、塩酸ピオダリ夕ゾン Z結晶セルロース混合粉砕物 (メジアン径 3. 6 m) を得た。

塩酸メトフオルミン（メジアン径： 2 9 um) 42 5 0 g、塩酸ピオダリ夕ゾン Z結晶セルロース混合粉砕物（メジアン径 3. 6 m) 1 0 3. 3 g および結晶セルロース 1 3 1. 9 gを流動造粒乾燥機ひゥレック社、 FD 一 5 S型）に投入し、ポリビニルピロリドン 27 5 gを含む精製水 1 3 7 5 gを噴霧しながら造粒し、乾燥工程を経て造粒物を得た。

得られる造粒物に、結晶セルロース 32 0 g、クロスカルメロ一スナトリゥム 2 5 3. 4 gおよびステアリン酸マグネシウム 1 6. 5 gを加えて混合した。

得られる混合末を、テーパー形状の臼を装着した打錠機（菊水製作所、コレクト 1 2HUK) (錠剤サイズ：長径 1 7. 5mmX短径 9. 5 mm、圧縮圧 2 0 kNZp un c h) を用いて打錠し、 1錠当たり 1 0 7 Omgの錠剤を得た。

得られる錠剤 3 6 00 gをフィルムコーティング装置（ドリアコ一ター 5 0 0、パゥレック社製）に投入し、コーティング液を入口温度 8 0°C、 1 5. 0 g/m i nで噴霧することによってコーティングを行い、 1錠当たり 1 1 0 Omgのフィルムコーティング錠を得た。なお、コーティング液としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 6 3. 8 g、ポリエチレングリコ一ル 6 0 0 0 1 2. 3 g、酸化チタン 1 2. 3 gおよびタルク 1 2. 3 gを分散させた精製水 1 0 00 gを用いた。

実施例 6

塩酸ピオダリ夕ゾン（メジアン径： 1 3 m) 1 0 0 0 0 g、結晶セル口ース 2 5 0 O gを混合機（パゥレック社、バーティカルダラ二ユレ一夕）に投入し、攪拌混合した。得られる混合物をジェットミル粉砕機（NPK社、 1 0 0 S P型）で粉碎し、塩酸ピオグリタゾン Z結晶セルロース混合粉砕物 (メジアン径 3. 6 m) を得た。

塩酸メトフオルミン (メジアン径： 2 9 /m) 45 00 g、塩酸ピオグリタゾン /結晶セルロース混合粉砕物（メジアン径 3. 6 urn) 1 8 5. 9 g および結晶セルロース 127. 5 gを流動造粒乾燥機（パゥレック社、 FD 一 5 S型）に投入し、ポリビニルピロリドン 297 gを含む精製水 1485 gを噴霧し,ながら造粒し、乾燥工程を経て造粒物を得た。

得られる造粒物に、結晶セル口一ス 342 g、クロスカルメロースナトリゥム 271. 5 gおよびステアリン酸マグネシウム 18 gを加えて混合した。得られる混合末を、テ一パー形状の臼を装着した打錠機（菊水製作所、コレクト 12HUK) (錠剤サイズ：長径 13. 5mmX短径 8. 5 mm、圧縮圧 15kNZpunc h) を用いて打錠し、 1錠当たり 638 mgの錠剤を得た。

得られる錠剤 3600 gをフィルムコーティング装置（ドリアコ一夕一 5 00、パゥレック社製）に投入し、コーティング液を入口温度 80°C, 15. 0 g/m i nで噴霧することによってコーティングを行い、 1錠当たり 65 7 mgのフィルムコーティング錠を得た。なお、コーティング液としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 67. 4g、ポリエチレングリコール 6000 13 g、酸化チタン 13 gおよびタルク 13 gを分散させた精製水 1064 gを用いた。参考例 1

[被覆剤の製造]

精製水 4320gにヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (TC-5) 350.4g およびポリエチレングリコール 6000 72gを溶解した。得られる溶液に酸化チタン 48g、黄色三二酸化鉄 9.6gを分散させ、被覆剤を製造した。

[裸錠の製造]

(E) -4- [4- (5-メチル- 2-フェニル- 4-ォキサゾリルメトキシ）ベンジルォキシィミノ]- 4-フヱニル酪酸（以下、化合物 Aと略記する） 1184g、乳糖 1991g、トウモロコシデンプン 366.3gおよびクロスカルメロースナトリウム 233.9g を流動層造粒乾燥機（パゥレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプ口ピルセルロース 142.5gを溶解した水溶液 2591gを噴霧して造粒した。得られる造粒末 3696gをパワーミル（昭和化学機械工作所製）を通し、整粒末とした。得られる整粒末 3485g、トウモロコシデンプン 127. lgおよびステアリン酸マグネシウム 18.15gをタンブラ一混合機（昭和化学機械工作所製）で混合し、得られる混合末を打錠機（菊水製作所製）で打錠し、裸錠を得た。

[フィルムコーティング錠の製造]

得られる裸錠 24000錠に、フィルムコ一ティング機（パゥレック社製）中で前記被覆剤を噴霧し、 1錠当たり化合物 A 32. Omgを含有する下記処方のフイルムコ一ティング錠 24000錠を得た。

錠剤処方（1錠当たりの組成）：

(裸錠）

1) 化合物 A 32. 0 mg

2) 乳糖 . 53. 8 mg

3) トウモロコシデンプン 13. 75mg

4) クロスカルメ口一スナトリゥム 6. 05 mg

5) ヒドロキシプロピルセル口ス 3. 85 mg

6) ステアリン酸マグネシウム 0. 55 mg

合計 110. Omg

( ⁷イルム成分）

7) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 2. 92mg

8) ポリエチレンダリコール 6000 0. 6mg

9) 酸化チタン 0. 4mg

10) 黄色三二酸化鉄 0. 08 mg

□口 Γ 114. Omg 参考例 2

'[被覆剤の製造]

精製水 1224gにヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (TC-5) 101.9g およびポリエチレングリコール 6000 20.4gを溶解した。得られる溶液に酸化チタン 13.6g、 Ξ二酸化鉄 0.136gを分散させ、被覆剤を製造した。

[裸錠の製造]

参考例 1と同様にして混合末を調整し、得られる混合末を打錠機（菊水製作所製）で打錠し、裸錠を得た。

[フィルムコーティング錠の製造]

得られる裸錠 600錠に、フィルムコーティング機（フロイント産業製）中で前記被覆剤を噴霧し、 1錠当たり化合物 A 48. Omgを含有する下記処方のフイルムコーティング錠 600錠を得た。

錠剤処方（1錠当たりの組成）：

(裸錠）

1) 化合物 A 48. 0 mg

2) 乳糖 80. 7 mg

3) トウモロコシデンプン 20. 625 mg

4) クロスカルメロースナトリゥム 9. 075mg

5) ヒドロキシプロピルセルロース 5. 775mg

6) ステアリン酸マグネシウム 0. 825mg 八 o卦口つ 165. Omg

(フィルム成分)

7) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 4. 494mg

8) ポリエチレングリコール 6000 0. 9 mg

9) 酸化チタン 0. 6mg

10) 黄色三二酸化鉄 0. 006mg ロロ 1 171. Omg 参考例 3

[被覆剤の製造]

精製水 1224gにヒドロキシプロピルメチルセルロ -ス 2910 (TC-5) 101. およびボリエチレングリコール 6000 20.4gを溶解した。得られる溶液に酸化チタン 13.6g、三二酸化鉄 0.816gを分散させ、被覆剤を製造した。

[裸錠の製造]

[フィルムコーティング錠の製造] 得られる裸錠 320錠に、フィルムコーティング機（フロイント産業製）中で前記被覆剤を噴霧し、 1錠当たり化合物 A 64. Omgを含有する下記処方のフィルムコ一ティング錠 320錠を得た。

(裸錠)

1) 化合物 A 64. Omg

2) 乳糖 107. 6mg

3) トウモロコシデンプン 27. 5mg

4) クロスカルメロースナトリウム 12. lmg

5) ヒドロキシプロピルセルロース 7. 7mg

6) ステアリン酸マグネシウム 1. lmg

合計 220. Omg

、成分）

7) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 952mg

8) ポリエチレングリコール 6000 2 mg

9) 酸化チタン 8 mg

10) 黄色三二酸化鉄 048rag 合計 228. Omg 参考例 4

[被覆剤の製造]

精製水 3600gにヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (TC-5) 298.8g およびポリエチレングリコール 6000 60gを溶解した。得られる溶液に酸化チタン 40g、黄色三二酸化鉄 1.2gを分散させ、被覆剤を製造した。

[裸錠の製造]

化合物 A 1032g、乳糖 2657g、トウモロコシデンプン 425.7_gおよびクロスカルメロースナトリウム 260.2gを流動層造粒乾燥機（パゥレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース 165.6gを溶解した水溶液 2760gを噴霧して造粒した。得られる造粒末 4277gをパヮ一ミル（昭和化学機械工作所製）を通し、整粒末とした。得られる整粒末 3696g、トウモロコシデンプン 134.8gおよびステアリン酸マグネシウム 19.25gを夕ンブラ一混合機 (昭和化学機械工作所製）で混合し、得られる混合末を打錠機（菊水製作所製）で打錠し、裸錠を得た。

[フィルムコ一ティング錠の製造]

得られる裸錠 27000錠に、フィルムコーティング機（パゥレック社製）中で前記被覆剤を噴霧し、 1錠当たり化合物 A 24. Omgを含有する下記処方のフイルムコーティング錠 Π000錠を得た。

錠剤処方（1錠当たりの組成）：

(裸錠)

1) 化合物 A 24. Omg

2) 乳糖 61. 8mg

3) トウモロコシデンプン 13. 75mg

4) クロスカルメロ一スナトリウム 6. 05mg

5) ヒドロキシプロピルセルロース 3. 85mg

6) ステアリン酸マグネシウム― 0. _55mg

、成分）

7) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 988mg

8) ポリエチレングリコール 6000 6 mg

9) 酸化チタン 4mg

10) 黄色三二酸化鉄 012mg 合計 4. Omg 比較例 1

塩酸メトフオルミン（メジアン径： 29 m) を塩酸メトフオルミン（メジアン径： 238 /m) に置きかえる以外は実施例 1と同様に'して錠剤を得た。

試験例 1

前述の実施例および比較例で得られた錠剤について、塩酸ピオダリ夕ゾンおよび塩酸メトフオルミンの変動係数（％) を求めることにより、これら薬物の含量均一性を評価した。

すなわち、錠剤中の塩酸ピオダリ夕ゾンおよび塩酸メトフオルミンの含量を液体クロマトグラフ法で測定し、 3錠の平均値および標準偏差を求めた後、標準偏差を平均値で除した値の百分率を算出した。結果を表 1に示す。

[表 1] 塩酸ピオグリタゾンおよび塩酸メトフオルミンの変動係数（％) 塩酸ピオダリタゾ:ン塩酸メトフオルミン

実施例 1 3.5 0.8

実施例 2 0.5 0.3

実施例 3 1.1 0.7

実施例 5 1.0 0.5

実施例 6 0.6 0.5

比較例 1 7.6 1.2

表 1に示したように、本発明の固形製剤における塩酸ピオダリ夕ゾンおよび塩酸メトフオルミンの変動係数は小さかった。すなわち、本発明の固形製剤は、優れた薬物含量均一性を示した。

試験例 2. ,

前述の実施例および比較例で得られた錠剤について、長径方向の錠剤硬度を錠剤硬度計（富山産業（株）製）を用いて測定した。結果は 3錠の平均値で示した。結果を表 2に示す。

[表 2] 錠剤硬度（N) 錠剤硬度（N)

実施例 1 181

実施例 2 210

実施例 3 250

実施例 5 223

実施例 6 289

比較例 1 80 表 2に示したように、本発明の固形製剤は、優れた錠剤硬度を有していた。試験例 3

前述の実施例で得られた錠剤について、塩酸 ·塩ィ匕カリウム緩衝液（37°C、 pH2. 0) 90 OmLを用いたパドル法（50rpm) により、塩酸ピオダリ夕ゾンの溶出性を評価した。結果を表 3に示す。

[表 3] 塩酸ピオグリタゾンの溶出率（％) 時間 15分 30分 45分 60分

実施例 2 85.6 95.8 98.5 99.5

実施例 3 83.1 94.1 97.7 98.6

実施例 5 93.0 100.7 一一

実施例 6 89.0 100.0 ― ―

表 3に示したように、本発明の固形製剤は、優れた塩酸ピオダリ夕ゾン溶出性を示した。産業上の利用可能性 '

本発明の固形製剤は、糖尿病治療薬などとして有用であり、インスリン抵抗性改善薬および活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）の含量均一性および溶出性や製剤硬度などの製剤特性において優れる。 '

さらに、本発明の固形製剤は、簡便な方法によって容易に製造することができる。

Claims

請求の範囲

I . インスリン抵抗性改善薬と活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）

. とが均一に分散された相を有する、硬度が 100ないし 400 Nである固形製剤。

2 . 活性成分がビグアナィド剤である請求項 1記載の固形製剤。

3 . ビグアナィド剤が塩酸メトフオルミンである請求項 2記載の固形製剤。

4 . インスリン抵抗性改善薬と該ィンスリン抵抗性改善薬のメジァン径に対するメジアン径の比が 0. 5ないし 15である活性成分（ィンスリン抵抗性改善薬を除く）とが均一に分散された相を有する固形製剤。

5 . 活性成分がビグアナイド剤である請求項 4記載の固形製剤。

6 . ビグァチイド剤が塩酸メトフオルミンである請求項 5記載の固形製剤。

7 . インスリン抵抗性改善薬と活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）とが均一に分散された相を有する、ィンスリン抵抗性改善薬含量の変動係数が 6 %以下である固形製剤。

8 . 活性成分がビグアナイド剤である請求項 7記載の固形製剤。

9 . ビグアナィド剤が塩酸メトフオルミンである請求項 8記載の固形製剤。

1 0 . インスリン抵抗性改善薬と活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く） ' とが均一に分散された相を有する、試験液として p H 2. 0の塩酸 ·塩化カリゥム緩衝液を用いて 37°C、毎分 50回転のパドル法による溶出試験を行った際に、 30分後に 70%以上のインスリン抵抗性改善薬を溶出する固形製剤。

I I . 活性成分がビグアナィド剤である請求項 1 0記載の固形製剤。

1 2 . ビグアナィド剤が塩酸メトフオルミンである請求項 1 1記載の固形製剤。

1 3 . 塩酸ピオグリタゾンと該塩酸ピオグリタゾンのメジアン径に対するメジアン径の比が 0. 5ないし 15である塩酸メトフオルミンとが均一に分散された相を有する固形製剤。

1 4 . フィルムコ一ティングされている請求項 1 3記載の固形製剤。