MXPA05003668A - Preparacion solida. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona una preparacion solida que contiene un sensibilizador de insulina y un ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina), que es util como un farmaco terapeutico para la diabetes y similares, y que es superior en caracteristicas de preparacion tal como uniformidad de contenido y propiedades de disolucion del sensibilizador de insulina y el ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina), dureza de preparacion y similares.

Description

farmacéuticamen e aceptable, en donde la tiazolidindiona se formula sobre la superficie del clorohidrato de metformina 4) Una composición farmacéutica que contiene una tiazolidindiona, clorohidrato de metformina y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde la tiazolidindiona y el clorohidrato ~de metformina se dispersan respectivamente en los portadores farmacéuticamente aceptables de su propiedad (WO01/35941) . 5) Una formulación de núcleo que comprende (a) una primera capa que contiene clorohidrato de pioglitazona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo, y (b) un núcleo que contiene biguanida como un ingrediente activo, en donde al menos un porción del núcleo se encierra por la primera capa (WOOl/82875) . 6) Una composición para el tratamiento de la diabetes, la cual contiene un sensibilizador de insulina y un agente antidiabético (USP6153632, WO02/04024) . Descripción Detallada de la Invención El objeto de la presente invención es proporcionar una preparación sólida que comprende un sensibilizador de insulina y un ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) , la cual es útil como un fármaco terapéutico para la diabetes y similares y que es superior en características de preparación tal como uniformidad de contenido y propiedad de disolución del sensibilizador de insulina y el ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) , dureza de preparación y similares. Los presentes inventores han encontrado que una preparación sólida superior en uniformidad de contenido del sensibilizador de insulina y dureza de preparación se puede obtener, cuando se produce una preparación sólida que contiene un sensibilizador de insulina y un ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) , dispersando uniformemente ambos componentes. Los presentes inventores han estudiado además basados en este hallazgo y, como resultado, completado la presente invención. Esto es, la presente invención se refiere a 1) una preparación sólida que tiene una fase en donde un sensibilizador de insulina y un ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) son dispersados uniformemente, y una dureza de 100 hasta 400N; 2) la preparación sólida mencionada en el inciso 1) , en donde el ingrediente activo es una biguanida; 3) la preparación sólida mencionada en el inciso 2), en donde la biguanida es clorohidrato de metformina; 4) una preparación sólida que tiene una fase en donde un sensibilizador de insulina y un ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) que tienen una relación de tamaño medio del mismo al tamaño medio de cada sensibilizador de insulina de 0.5 hasta 15 son dispersados uniformemente; 5) la preparación sólida mencionada en el inciso 4) , en donde el ingrediente activo es una biguanida; 6) la preparación sólida mencionada en el inciso 5) , en donde la biguanida es clorohidrato de metformina; 7) una preparación sólida que tiene una fase en donde un sensibilizador de insulina y un ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) son dispersados uniformemente, y un coeficiente de variación del contenido de sensibilizador de insulina de no más del 6%; 8) la preparación sólida mencionada en el inciso 7) , en donde el ingrediente activo es biguanida; 9) la preparación sólida mencionada en el inciso 8) , en donde la biguanida es clorohidrato de metformina,- 10) la preparación sólida que tiene una fase en donde un sensibilizador de insulina y un ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) son dispersados uniformemente, que eluye no menos del 70% del sensibilizador de insulina a 30 minutos después en una prueba de disolución de conformidad con el método Paddle usando una solución amortiguadora de ácido clorhídrico-cloruro de potasio (pH 2.0) como una solución de prueba a 37°C, 50 rpm; 11) la preparación sólida mencionada en el inciso 10) , en donde el ingrediente activo es una biguanida; 12) la preparación sólida mencionada en el inciso 11) , en donde la biguanida es clorohidrato de metformina; 13) una preparación sólida que tiene una fase en donde el clorohidrato de pioglitazona y clorohidrato de metformina que tienen una relación de tamaño medio del mismo al tamaño medio de cada clorohidrato de pioglitazona de 0.5 hasta 15 son dispersados uniformemente; 14) la preparación sólida mencionada en el inciso 13) , la cual es recubierta por película; y similares. El sensibilizador de insulina para ser usado en la presente invención puede ser cualquier agente farmacéutico de manera que repare el daño de la función del receptor de insulina y mejore la resistencia de insulina. Como ejemplos específicos del sensibilizador de insulina, los siguientes compuestos y sales de los mismos pueden ser mencionados: 5- [4- [2- (5-etil-2-piridil) etoxi] bencil] -2,4-tiazolidindiona (nombre general : pioglitazona) ; 5- [ [4- [2- (metil-2 -piridinilamino) etoxi] fenil] metil] -2,4-tiazolidindiona (nombre general: rosiglitazona) ; 5- [ [6- (2-fluorobenciloxi) -2-naftil] metil] -2 , 4-tiazolidindiona (nombre general: netoglitazona) ; 5- (2 , -dioxotiazolidin-5-ilmetil) -2-metoxi-N- [4-(trifluorometil) bencil] benzamida (KRP-297) ; 4- [4- [2- (5-metil-2-feniloxazol-4-il) etoxi] bencil] isoxazolidina-3 , 5-diona (JTT-501) ; FK-614; Tesaglitazar (AZ-242) ; Ragaglitazar (N -622) BMS-298585; ONO-5816; CS-011; BM-13-1258; LM-4156; MBX 102; LY-519818; MX-6054; LY-510929; y ácido (E) -4- [4- (5-metil-2 -fenil-4-oxazolilmetoxi) benciloxiimino] -4-fenilbutirico . Como la sal del compuesto antes mencionado, sales farmacéuticamente aceptable tales como sales con base inorgánica, sales con base orgánica, sales con ácido inorgánico, sales con ácido orgánico, sales con aminoácido básico o ácido y similares se pueden mencionar. Como ejemplos preferidos de las sales con base inorgánica, por ejemplo, sales con metales alcalinos (por ejemplo sodio, potasio y similares) , metales alcalinotérreos (por ejemplo calcio, magnesio y similares) , aluminio, amonio y similares se pueden mencionar. Como ejemplos preferidos de las sales con base orgánica, por ejemplo, sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, ?,?-dibenciletilendiamina y similares se pueden mencionar . Como ejemplos preferidos de las sales con ácido inorgánico, por ejemplo, sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares se pueden mencionar. Como ejemplos preferidos de las sales con ácido orgánico, por ejemplo, sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido malico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares se pueden mencionar. Como ej emplos preferidos de las sales con aminoácido básico, por ejemplo, se pueden mencionar sales con arginina, lisina, ornitina y similares, y como ejemplos preferidos de las sales con aminoácido ácido, por ejemplo, se pueden mencionar sales con ácido aspártico, ácido glutámico y similares . El sensibilizador de insulina es preferiblemente clorohidrato de pioglitazona, maleato de rosiglitazona y similares, y particularmente de manera preferible clorohidrato de pioglitazona. En la presente invención, dos o más tipos de los sensibilizadores de insulina pueden ser usados a una relación apropiada . El tamaño medio del sensibilizador de insulina es preferiblemente 1-100 µ??, más preferiblemente 1-70 µp?. Particularmente, cuando el sensibilizador de insulina es clorohidrato de pioglitazona, el tamaño medio del clorohidrato de pioglitazona es preferiblemente 1-25 µt?, más preferiblemente 2-21 µp?. Particularmente, mediante el uso de clorohidrato de pioglitazona que tiene un tamaño medio de 2 hasta 10 µp?, una preparación sólida superior en propiedad de disolución de clorohidrato de pioglitazona puede obtenerse.

El tamaño medio preferible antes mencionado se aplica a un sensibilizador de insulina usado como el material de partida (incluyendo un producto pulverizado obtenido por pulverización, un producto pulverizado mezclado obtenido por pulverización junto con un excipiente, y similares durante el proceso de producción de una preparación sólida) para la producción de la preparación sólida de la presente invención. En otras palabras, el tamaño medio de un sensibilizador de insulina puede cambiarse debido a la coagulación del sensibilizador de insulina y similares, durante el proceso de producción de la preparación sólida de la presente invención, o durante el proceso de conservación de la preparación sólida después de la producción. En la presente especificación, por el tamaño medio significa un tamaño de partícula que divide partículas crudas desde granulos finos a 50% cada uno en distribución de peso o número de distribución. El tamaño medio puede medirse usando, por ejemplo, un dispositivo de medición conocido tal como un aparato de distribución de partícula de difracción láser (por ejemplo, HELOS&RODOS (nombre comercial, fabricado por SY PATEC GmbH) y similares. Como el sensibilizador de insulina que tiene el tamaño medio deseado mencionado arriba, por ejemplo, un producto comercialmente disponible puede usarse. Además, el sensibilizador de insulina que tiene el tamaño medio deseado puede ser también producido al pulverizar un sensibilizador de insulina que tiene un tamaño medio grande junto con un excipiente tal como celulosa microcristalina y similares como sea necesario. Aquí, la pulverización se lleva a cabo de conformidad con el método conocido usando, por ejemplo, un molino de corte, un molino de martillo, un molino de chorro y similares . En particular, cuando se produce una preparación sólida usando un sensibilizador de insulina que tiene una fuerza de enlace pobre y un tamaño medio comparativamente grande, el uso de una gran cantidad de aditivos tales como un aglutinante y similares, y similares puede diseñarse para alcanzar una dureza de preparación suficiente. Sin embargo, al hacer el tamaño medio de un sensibilizador de insulina más pequeño, una gran cantidad de aditivos tales como un aglutinante y similares se vuelve innecesario, lo que hace posible incrementar el contenido de fármaco de la preparación sólida.

En el sensibilizador de insulina que tiene el tamaño medio deseado mencionado arriba, la dispersabilidad del mismo preferiblemente es tal que "partículas de no más de 0.1 um están contenidas en no más de 10% de la cantidad total, y partículas de no menos de 1000 µt? están contenidas en no más de 10% de la cantidad total". Como el ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) para usarse en la presente invención, agentes terapéuticos para la diabetes, agentes terapéuticos para complicaciones diabéticas, agentes terapéuticos para hiperlipidemia, agentes antihipertensión, agentes antiobesidad, diuréticos, agentes antitrombóticos y similares pueden ser mencionados . Estos ingredientes activos pueden ser un compuesto de bajo peso molecular, una proteína de alto peso molecular, polipéptido o anticuerpo, una vacuna y similares. El ingrediente activo puede ser una mezcla de dos o más tipos de componentes a una relación apropiada. Los ejemplos de los agentes terapéuticos para la diabetes incluyen preparaciones de insulina (por .ej emplo, preparaciones de insulina animal extraída del páncreas de bovinos, marranos; preparaciones de insulina humana sintetizadas por técnicas de ingeniería genética usando Escherichia - coli o levadura; insulina de zinc; insulina de protamina zinc; fragmentos o derivados de insulina (por ejemplo, INS-1 etc.) y similares), inhibidores de a-glucosidasa (por ejemplo, voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato, etc.), biguanida (por ejemplo, fenformina, metformina, buformina, o una sal de los mismos (por ejemplo, clorohidrato, fumarato, succinato) etc.), secretagogos de insulina [sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gliclopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzol, etc.), repaglinida, nateglinida, mitiglinida o hidrato de la sal de calcio del mismo, GLP-1, etc.], inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (por ejemplo, VP-DPP-278, PT-100, NVP-DDP-728, LAF237, etc.), agonistas ß3 (por ejemplo, CL-316243, S -58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140, etc.), agonistas de amilina (por ejemplo, pramlintida, etc.), inhibidores de fosfotirosina fosfatasa (por ejemplo, ácido vanádico, etc.), inhibidores de gluconeogénesis (por ejemplo, inhibidores de glicógeno fosforilasa, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, antagonistas de glucagón, etc.) e inhibidores de SGLUT (cotransportador de glucosa-sodio) (por ejemplo, T-1095, etc.). Los ejemplos de agentes terapéuticos para complicaciones diabéticas incluyen inhibidores de aldosa reductasa (por ejemplo, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat (SNK-860) , CT-112 etc.), factores neurotróficos (por ejemplo, NGF, NT-3, BDNF etc.), promotores de la secreción-producción de neurotrófina [por ejemplo, los promotores de la secreción-producción de neurotrofina descritos en WOOl/14372 (por ejemplo, 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-l-imidazolil) -5- (3 - (2 -metilfenoxi) propil) oxazoi y similares)], inhibidores PKC (por ejemplo, LY-333531 etc.), inhibidores AGE (por ejemplo, ALT9 6, pimagedina, piratoxantina, bromuro de N-fenaciltiazolio (ALT766) , EXO-226 etc.), depuradores de oxígeno activo (por ejemplo, ácido tióctico etc.) y vasodilatadores cerebrales (por ejemplo, tiaprida, mexiletina etc.).

Los ejemplos de los agentes terapéuticos para hiperlipidemia incluyen inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, lipantil, cerivastatina, itavastatina, ZD-4522, o sus sales (por ejemplo, sales de sodio, sales de calcio, etc.), etc) , compuestos de fibrato (por ejemplo, bezafibrato, beclofibrato, binifibrato, ciprofibrato , clinofibrato, clofibrato, ácido clofíbrico, etofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato, simfibrato, teofibrato etc.), inhibidores de la escualeno sintasa (por ejemplo, compuestos descritos en WO97/10224 (por ejemplo, ácido 1- [ [ (3R, 5S) -1- (3-acetoxi-2 , 2-dimetilpropil) -7-cloro-5- (2 , 3-dimetoxifenil) -2 -oxo-1 , 2,3, 5-tetrahidro-4 , l-benzooxazepin-3-il] acetil] piperidin-4-acético, etc.), inhibidores ACAT (por ejemplo, Avasimibe, Eflucimibe etc.), resina de intercambio de aniones (por ejemplo, colestiramina etc.), probucol, fármacos de ácido nicotinico (por ejemplo, nicomol, niceritrol etc.), etil icosapentato, esteróles de planta (por ejemplo, esterol de soya, ?-orizanol etc.) y similares. Los ejemplos de agentes antihipertensión incluyen inhibidores de la enzima que convierte la angiotensina (por ejemplo, captopril, enalapril, delapril etc.), antagonistas de la angiotensina II (por ejemplo candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan etc.), antagonistas de calcio (por ejemplo, manidipina, nifedipina, nicardipina, amlodipino, efonidipina etc.), abridores del canal de calcio (por ejemplo, levcromakalim, L-27152, AL 0671, NIP-121 etc.), clonidina y similares Los ejemplos de agentes antiobesidad incluyen agentes antiobesidad que actúan en el sistema nervioso central (por ejemplo, dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, amfepramona, dexamfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex etc.), inhibidores de la lipasa pancreática (por ejemplo, orlistat etc.), agonistas ß3 (por ejemplo, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, ??-40140 etc.), anoréxicos peptídicos (por ejemplo, leptina, CNTF (factor neurotrópico cililiar, etc) , agonistas de colecistocinina (por ejemplo, lintitript, FPL-15849 etc.) y similares. Los ejemplos de diuréticos incluyen derivados de xantina (por ejemplo, salicilato de sodio y teobromo, salicilato de calcio y teobromo etc) , preparaciones de tiazida (por ejemplo etiazida, ciclopentiazida, triclorometiazida, clorhidrotiazida, hidroflumetiazida, bencilclorhidrotiazida, penflutizida, politiazida, meticlotiazida etc.), preparaciones antialdosterona (por ejemplo, espironol.actona, triamterena etc.), inhibidores de carbonato deshidratasa (por ejemplo, acetazolamida etc.), preparaciones de clorobencensulfonamida (por ejemplo, clortalidona, mefrusida, indapamida etc) , azosemida, isosorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, furosemida y similares. Los ejemplos de agentes antitrombóticos incluyen heparxna (por e emplo, heparina de sodio, heparina de calcio, dalteparina de sodio etc.), warfarina (por ejemplo, warfarina de potasio etc.), fármacos anti-trombina (por ejemplo, aragatroban etc.), agentes trombolxticos (por ejemplo, urocinasa, tisocinasa, alteplasa, nateplasa, monteplasa, pamiteplasa etc.), inhibidores de la agregación de plaquetas (por ejemplo, clorohidrato de ticlopidina, cilostazol, etil icosapentato, beraprost de sodio, clorohidrato de sarpogrelato etc.) y similares. El ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) a usarse en la presente invención preferiblemente es un agente terapéutico para diabetes, más preferiblemente una biguanida y una sulfonilurea, particularmente de manera preferible metformina o una sal del mismo (preferiblemente clorohidrato de metformina) . El tamaño medio del ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) preferiblemente es 0.5 hasta 1000 µt?, más preferiblemente 1 hasta 200 µp?. Particularmente, cuando el ingrediente activo es una biguanida (preferiblemente clorohidrato de metformina) , el tamaño medio de la biguanida (preferiblemente clorohidrato de metformina) es preferiblemente 10 hasta 100 µp?, más preferiblemente 10 hasta 80 µp?. El tamaño medio preferible arriba mencionado se aplica a un ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) usado como el material de partida (incluyendo un producto pulverizado obtenido al pulverizar, un producto pulverizado mezclado obtenido al pulverizar junto con un excipiente, y similares, durante el proceso de producción de una preparación sólida) para producir la preparación sólida de la presente invención. En otras palabras, el tamaño medio de un ingrediente activo puede cambiar debido a la coagulación del ingrediente activo y similares, durante el proceso de producción de la preparación sólida de la presente invención, o durante el proceso de conservar la preparación sólida después de la producción. Como el ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) que tiene un tamaño medio deseado mencionado arriba, por ejemplo, puede usarse un producto comercialmente disponible. Además, el ingrediente activo que tiene un tamaño medio deseado también puede producirse al pulverizar un ingrediente activo que tiene un tamaño medio grande. Aquí, la pulverización se realiza de conformidad con el método conocido usando, por ejemplo, un molino de . corte, un molino de martillo, un molino de chorro y similares. En particular, cuando se produce una preparación sólida usando un ingrediente activo que tiene una fuerza de unión pobre y un tamaño medio comparativamente grande, el uso de una gran cantidad de aditivos tales como un aglutinante y similares, y similares puede designarse para alcanzar una dureza de preparación suficiente. Sin embargo, al hacer el tamaño medio de una ingrediente activo más pequeño, una gran cantidad de aditivos tales como un aglutinante y similares se vuelve innecesario, lo que hace posible incrementar el contenido de fármaco de la preparación sólida. Como en el ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) que tiene el tamaño medio deseado mencionado arriba, la dispersabilidad del mismo preferiblemente es tal que "partículas de no más de 0.1 µt están contenidas a no más del 1% de la cantidad total, y partículas de no menos de 3000 µt? están contenidas a no más del 10% de la cantidad total" . La relación del tamaño medio del ingrediente activo anteriormente mencionado (excepto sensibilizadores de insulina) para el tamaño medio del sensibilizador de insulina anteriormente mencionado es preferiblemente 0.5 hasta 15, más preferiblemente 0.5 hasta 10. Al emplear tal relación del tamaño medio, el sensibilizador de insulina y el ingrediente activo pueden dispersarse más uniformemente. La relación preferible arriba mencionada aplica a un sensibilizador de insulina y un ingrediente activo usado como el material de partida (incluyendo un producto pulverizado obtenido al pulverizar, un producto pulverizado mezclado obtenido al pulverizar junto con un excipiente, y similares, durante el proceso de producción de una preparación sólida) para producir la preparación sólida de la presente invención. En otras palabras, la relación preferible antes mencionada puede cambiarse durante el proceso de producción de la preparación sólida de la presente invención, o durante el proceso de conservar la preparación sólida después de la producción. La combinación más preferible de un sensibilizador de insulina y un ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) en la preparación sólida de la presente invención, es la del clorohidrato de pioglitazona y el clorohidrato de metformina. La preparación sólida de la presente invención tiene una fase (parte) en donde un sensibilizador de insulina de ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) se dispersan uniformemente. Esto es, la preparación sólida de la presente invención puede ser una preparación en donde un sensibilizador de insulina y un ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) se dispersan uniformemente en la totalidad de la preparación, o puede ser una preparación que contiene parcialmente tal preparación, tal como una preparación recubierta obtenida al recubrir una preparación en donde un sensibilizador de insulina y un ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) se dispersan uniformemente en la. totalidad de la preparación, y similares. En la presente invención, como una forma de dosis de una preparación sólida, por ejemplo, una tableta, cápsula, granulo, polvo, trocisco y similares pueden mencionarse. La forma de dosis de una preparación sólida preferiblemente es un tableta. Adicionalmente, la forma de la preparación sólida puede ser cualquiera tal como redonda, capsuleta, oblonga y similares. Cuando el peso de la preparación sólida es grande, las formas de capsuleta y oblonga son preferibles desde el aspecto de facilidad de administración. La preparación sólida de la presente invención puede contener un aditivo convencionalmente usado para el campo técnico de formulación de preparaciones. Como tal aditivo, por ejemplo, un excipiente, desintegrante, aglutinante, lubricante, agente colorante, agente que ajusta el pH, tensoactivo, estabilizador, acidulante, sabor, agente mejorador de flujo y similares pueden mencionarse. Estos aditivos se usan en las cantidades convencionalmente empleadas en el campo técnico de formulación de preparaciones . Como el excipiente, por ejemplo, almidones tales como almidón de maíz, almidón de papa, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón parcialmente pre-gelatinizado, almidón pre-gelatinizado, almidón poroso y similares; azucares y alcoholes de azúcar tal como lactosa, fructosa, glucosa, manitol, sorbitol y similares; fosfato de calcio anhidro, celulosa microcristalina, carbonato de calcio precipitado, silicato de calcio y similares pueden mencionarse. Como el desintegrante, por ejemplo, carboximetil celulosa, carboximetil celulosa de calcio, almidón de carboximetil de sodio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, hidroxipropil celulosa substituida baja, almidón de hidroxipropilo y similares se usan. La cantidad del desintegrante a usarse preferiblemente es 0.5-25 partes en peso, más preferiblemente 1-15 partes en peso, por 100 partes en peso de la preparación sólida. Como el aglutinante, por ejemplo hidroxipropil celulosa, hidroxipro ilmetil - celulosa, polivinilpirrolidona, polvo de goma arábiga y similares pueden mencionarse. La cantidad de aglutinante a usarse preferiblemente es 0.1-50 partes en peso, más preferiblemente 0.5-40 partes en peso, por 100 partes en peso de la preparación sólida. El aglutinante preferible es hidroxipropil celulosa o polivinilpirrolidona.

Particularmente, cuando el ingrediente activo a usarse en la presente invención es clorohidrato de metformina, la polivinilpirrolidona es preferible. Los ejemplos preferibles del lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, ésteres de sacarosa de ácidos grasos, fumarato de sodio estearilo y similares . Como el agente colorante, por ejemplo colores alimentarios tales como amarillo alimentario No.5, rojo alimentario No. 2, azul alimentario No. 2 y similares, colores de laca de alimentos, trióxido de dihierro y similares pueden mencionarse . Como el agente que ajusta el pH, citrato, fosfato, carbonato, tartrato, fumarato, acetato, sal de aminoácido y similares pueden mencionarse. Como el tensoactivo, el lauril sulfato de sodio, polisorbato 80, polioxietileno (160) polioxipropileno (30) glicol y similares pueden mencionarse. Como el estabilizador, por ejemplo, tocoferol, edetato de tetrasodio, nicotinamida, ciclodextrina y similares pueden mencionarse . . . . Como el acidulante, por. ejemplo, el ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico,.. ácido - málico y similares pueden mencionarse . Como el saborizante, por ejemplo, el mentol, aceite de menta, aceite de limón,- vanillina y similares pueden mencionarse . Como el agente mejorador de flujo, por ejemplo, el anhídrido silícico ligero, dióxido de silicio hidratado y similares pueden mencionarse. Como se usa en la presente el anhídrido silícico ligero puede ser cualquiera de manera que contenga hidrato de dióxido de silicio (Si02-nH20) (n es un entero) como el componente principal, y como ejemplos concretos de los mismos, el Sylysia 320 (nombre comercial, Fuji Silysia Chemical- Ltd.) AEROSIL200 (nombre comercial, NIPPON AEROSIL CO . , LTD) y similares pueden mencionarse. Los aditivos arriba mencionados pueden usarse en una mezcla de dos o más tipos de los mismos en una relación apropiada . El contenido de sensibilizador de insulina de la preparación sólida de la presente invención es, por ejemplo, 0.01-100 partes en peso, preferiblemente 1-99 partes en paso, por 100 partes en peso de la preparación sólida de la presente invención. Particularmente, cuando el sensibilizador de insulina es clorohidrato de pioglitazona, el contenido de clorohidrato de pioglitazona de la preparación sólida de la presente invención es, por ejemplo, preferiblemente 0.01-15 partes en peso, más preferiblemente 0.5-10 partes en peso, por 100 partes en peso de la preparación sólida de la presente invención. El contenido del ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) en la preparación sólida de la presente invención es, por ejemplo, 0.1-100 partes en peso, preferiblemente 1-99 partes en peso, por 100 partes en peso de la preparación sólida de la presente invención.

Particularmente, cuando el ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) es biguanida (preferiblemente clorohidrato de metformina) , el contenido de biguanida (preferiblemente clorohidrato de metformida) de la preparación sólida de la presente invención es, por ejemplo preferiblemente 5-98 partes en peso, más preferiblemente 15-96 partes en peso, por 100 partes en peso de la preparación sólida de la presente invención. La preparación sólida de la presente invención puede producirse, por ejemplo, mezclando uniformemente un sensibilizador de insulina y un ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) con los aditivos anteriormente mencionados como sea necesario, o mezclando uniformemente después de granular, y luego moldeo por compresión. Aquí, el mezclado se realiza usando, por ejemplo, un mezclador tal como un mezclador de tipo V, un mezclador de barril y similares, y la granulación se realiza usando, por ejemplo, un granulador mezclador de alta velocidad, un granulador-secador de lecho fluidizado y similares. Para moldeo por compresión, por ejemplo, el picado se da a una presión de 5-35 kN/cm2 usando una máquina formadora de tabletas por picado sencillo, una máquina . formadora de tabletas rotatoria y similares . Para moldeo por compresión usando la máquina formadora de tabletas anteriormente mencionada, se usa preferiblemente un punzón abocardado para prevenir la sobrecapa. La preparación sólida de la presente invención se produce preferiblemente al granular un sensibilizador de insulina y un ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) junto con aditivos como sea necesario, tal como un excipiente, agente mejorador de flujo y similares, mientras se rocía un solvente (por ejemplo, agua, etanol) que contiene un aglutinante (preferiblemente . polivinilpirrolidona cuando el ingrediente activo es clorohidrato de metformina) dispersado o disuelto en este, secando los gránulos obtenidos, mezclando los gránulos con aditivos tales como excipientes, desintegrantes, lubricantes y similares y luego moldear por compresión la mezcla. Una preparación recubierta también puede producirse al recubrir un producto moldeado obtenido por moldeado por compresión como se menciona arriba con una base recubierta. Como la base de recubrimiento aguí, por ejemplo, una base de recubrimiento de azúcar, una base recubierta de películas soluble en agua, una base de recubierto de película entérica, una base recubierta de película de liberación sostenida y similares pueden mencionarse. Como la base áe recubrimiento de azúcar, se usa sacarosa, y 1 o más tipos seleccionado de talco, carbonato de calcio precipitado, gelatina, goma arábiga, pululan, cera carnauba y similares puede además usarse en combinación.

Como la base de recubrimiento de película soluble en agua, ??t ejemplo, polímeros de celulosa tal como hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, hidroxietil celulosa, metilhidroxietil celulosa etc.; polímeros sintéticos tales como polivinilacetal dietilaminoacetato, aminoalquil metacrilato copolímero E [Eudragit E (nombre comercial) , Rohm Pharma] , polivinilpirrolidona etc.; polisacáridos tales como pululan etc; y similares pueden mencionarse. Como la base de recubrimiento de película entérica, por ejemplo, polímeros de celulosa tales como hidroxipropilmetil celulosa, succinato acetato de hidroxipropilmetil celulosa, carboximetil celulosa, ftalato acetato de celulosa, etc.; polímeros acrílicos tales como copolímero L de ácido metacrílico (Eudragit L (nombre comercial) , Rohm Pharma] , copolímero LD de ácido metacrílico (Eudragit L-30D55 (nombre comercial) , Rohm Pharma] , copolímero S de ácido metacrílico [Eudragit S (nombre comercial), Rohm Pharma] etc.; substancias que se presentan naturalmente tales como sellador etc . ; y similares pueden mencionarse. Como la base de recubrimiento de película de liberación sostenida, por ejemplo, polímeros de celulosa tales como etil celulosa, etc.; polímeros acrílicos tales como copolímeros RS aminoalquil metacrilato [Eudragit RS (nombre comercial) , Rohm Pharma] , suspensión de copolímero de etil acrilato-metil metacrilato [Eudragit NE (nombre comercial) , Rohm Pharma] etc.; y similares pueden mencionarse. Las bases de recubrimiento anteriormente mencionadas pueden usarse después de mezclar con dos o más tipos de los mismos a relaciones apropiadas. Para recubrimiento, pueden usarse aditivos de recubrimiento. Como el aditivo de recubrimiento, por ejemplo, un agente protector de la luz y un agente colorante tal como óxido de titanio, talco, trióxido de dihierro y similares; plastificantes tales como polietilen glicol, citrato de trietilo, aceite de ricino, polisorbatos y similares; ácido orgánicos tales como ácidos cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido ascórbico y similares; y similares pueden mencionarse . El recubrimiento se realiza de conformidad con métodos conocidos, por ejemplo, usando un equipo de . recubrimiento de película . Cuando se produce una preparación recubierta al recubrir el producto moldeado arriba mencionado, ' la proporción de producto moldeado generalmente es 70-99 partes" en peso, preferiblemente 90-98 partes en peso, por 100 partes en peso de la preparación recubierta. Además, una marca o una letra puede imprimirse en la preparación sólida de la presente invención para propósito de identificación, y una línea separadora puede usarse para facilitar la división. Desde los aspectos de resistencia de preparación y similares, la preparación sólida de la presente invención preferiblemente es una recubierta por película. La preparación sólida de la presente invención tiene preferiblemente una dureza de 100 hasta 400 N. La preparación sólida de la presente invención tienen preferiblemente una fase en donde un sensibilizador de la insulina y un ingrediente activo (excepto sensibilizadores de la insulina) , que tienen una relación de tamaño medio del mismo al tamaño medio del sensibilizador a la insulina de 0.5 hasta 15 (preferiblemente 0.5 hasta 10), se dispersan uniformemente . La relación preferible antes mencionada se aplica a un sensibilizador de insulina y un ingrediente activo usado como un material de partida (incluyendo un producto pulverizador obtenido al pulverizar, un producto pulverizado obtenido al pulverizar junto con un excipiente y similares durante el proceso de producción de una preparación sólida) para producir la preparación sólida de la presente invención. En otras palabras, la relación preferible antes mencionada puede haber cambiado durante un proceso de producción de la preparación sólida de la presente invención, o durante el proceso de conservación de ra preparación sólida después de la producción.

La preparación sólida de la presente invención muestra preferiblemente un coeficiente de variación del contenido de sensibilizador de la insulina de no más de 6%. El coeficiente de variación es preferiblemente no mayor al 4%. Como se usa en la presente, el coeficiente de variación del contenido de sensibilizador de insulina es un porcentaje (%) obtenido al calcular el valor promedio y la desviación estándar de los contenidos del sensibilizador de insulina de preparaciones sólidas plurales y división de la desviación estándar por el valor promedio. El contenido del sensibilizador de insulina de la preparación sólida se puede medir por métodos conocidos (por ejemplo, cromatografía líquida) . La preparación sólida de la presente invención se eluye preferiblemente en no menos del 70% del sensibilizador de insulina 30 minutos después en una prueba de disolución de acuerdo al método Paddle usando una solución amortiguadora de ácido clorhídrico-cloruro de potasio (pH 2.0) a una solución de prueba de 37°C, 50 rpm. Aquí, la prueba de disolución se efectúa de acuerdo con un método descrito en la farmacopea japonesa edición 14. Además, la solución amortiguadora de ácido clorhídrico-cloruro de potasio (pH 2.0) a usarse como solución de prueba se puede preparar de acuerdo con un método conocido. La cantidad de solución amortiguadora de ácido clorhídrico-cloruro de potasio a usarse como una solución de prueba es generalmente 900 mi. La preparación sólida de la presente invención se puede administrar oralmente o parenteralmente y seguramente a mamíferos (por ejemplo, ratón, rata, conejo, gato, perro, bovino, caballo, mono, humano y similares) . La preparación sólida de la presente invención y cada componente (por ejemplo, el sensibilizador de insulina tal como el clorohidrato de pioglitazona y similares) en la preparación sólida son útiles como un agente para la profilaxis o tratamiento de por ejemplo, diabetes (por ejemplo, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, diabetes gestacional, etc.), hiperlipidemia (por ejemplo, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipo-HDL-emia, hiperlipidemia postprandial, etc.), tolerancia debilitada a la glucosa [IGT (tolerancia debilitada a la glucosa) ] , complicaciones diabéticas [por ejemplo, neuropatía, nefropatía, retinopatía, cataratas, macroangiopatia, osteopenia, coma diabético hiperosmolar, enfermedad infecciosa (por ejemplo, infección respiratoria, infección del tracto urinario, infección gastrointestinal, infecciones del tejido blando dermal, infección de las extremidades inferiores, etc.), gangrena del diabético, xerostomia, hipacusis, trastorno cerebro vascular, trastorno de circulación de sangre periférica, etc] , obesidad, osteoporosis , caquexia (por ejemplo, caquexia cancerosa, caquexia tuberculosa, caquexia diabética, caquexia de enfermedad de la sangre, caquexia de enfermedad endocrina, caquexia de enfermedad infecciosa o caquexia debido al síndrome de inmunodeficiencia adquirida) , hígado graso, hipertensión, síndrome de ovario policístico, enfermedad del riñón, (por ejemplo, nefropatía diabética, nefritis glomerular, glomerulosclerosis , síndrome nefrótico, nefrosclerosis hipertensa, enfermedad de riñón de fase terminal, etc.), distrofia muscular, infarto al miocardio, angina pectoris, accidente cerebro vascular (por ejemplo, infarto cerebral, apoplejía cerebral), síndrome de resistencia a la insulina, síndrome X, síndrome dismetabólico, hiperinsulinemia, trastorno censor inducido por hiperinsulinemia, tumor (por ejemplo, leucemia, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de piel, etc.), síndrome de intestino irritable, diarrea aguda o crónica, enfermedades inflamatorias [por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, artritis reumatoide crónica, espondilitis deformans, osteoartritis, lumbago, gota, inflamación traumática post operativa, remisión de la tumencia, neuralgia, faringolaringitis, cistitis, hepatitis (incluso esteatohepatitis no alcohólicas) , neumonía, pancreatitis, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerante, etc.], síndrome de obesidad visceral, arteriosclerosis (por ejemplo, aterosclerosis , etc.) y similares . La preparación sólida de la presente invención y cada componente (por ejemplo, sensibilizador de la insulina tal como clorohidrato de pioglitazona y similares) en la preparación sólida son útiles para la prevención secundaria de diversas enfermedades antes mencionadas (por ejemplo, prevención secundaria de evento cardiovascular tal como infarto al miocardio, etc.) y supresión del avance (por ejemplo, supresión del avance de tolerancia debilitada a la glucosa en diabetes, supresión del avance del arteriosclerosis en paciente diabéticos) . La dosis de preparación sólida de la presente invención necesita solo ser una cantidad efectiva de un sensibilizador a la insulina y un ingrediente activo (excepto sensibilizadores a la insulina) contenidos en la preparación sólida. La dosis efectiva del sensibilizador de insulina por ejemplo, generalmente 0.01-500 mg/día, preferiblemente 0.1-100 mg/día, para un adulto (peso corporal 60 kg) . Particularmente, la cantidad efectiva de clorohidrato de pioglitazona es generalmente 7.5-60 mg/día, preferiblemente 15-60 mg/día, para un adulto (peso corporal 60 kg) , cuando el sensibilizador de la insulina es clorohidrato de pioglitazona.

Cuando el sensibilizador a la insulina es malato de rosiglitazona, la cantidad efectiva del. malato de rosiglitazoina es generalmente 1-12 mg/día, preferiblemente 2-8 mg/día, para un adulto (peso corporal 60 kg) . La cantidad efectiva del ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) es, por ejemplo, generalmente 0.01-10000 mg/día, preferiblemente 0.1-5000 mg/día, para un adulto (peso corporal 60 kg) . Particularmente, la cantidad efectiva de una biguanida (preferiblemente clorohidrato de metformina) en generalmente 125-2550 mg/día, preferiblemente 250-2550 mg/día, para un adulto (peso corporal 60 kg) , cuando el ingrediente activo es la biguanida (preferiblemente clorohidrato de metformina) . La frecuencia de administración de la preparación sólida de la presente invención a los mamíferos antes mencionados por día es preferiblemente de una o dos veces al día más preferiblemente una vez al día. Particularmente, la preparación sólida de la presente invención se administra preferiblemente una vez que aun mamífero antes del desayuno. La preparación sólida de la presente invención puede usarse en combinación con uno o más agentes farmacéuticos seleccionados de agentes terapéuticos para la diabetes, agentes terapéuticos para complicaciones diabéticas, agentes terapéuticos para la hiperlipidemia, agentes antihipertensivos , agentes antiobesidad, diuréticos, agentes antitrombóticos y similares (de aquí en adelante algunas veces se abrevia como fármaco concomitante. Como tales fármacos concomitantes, aquellos antes ejemplificados como el ingrediente activo se pueden usar. El tiempo de administración de la preparación sólida de la presente invención y aquel del fármaco concomitante no se limitan, y se pueden administrar simultáneamente o en una forma escalonada al sujeto en administración. Además, la preparación sólida de la presente invención y el fármaco concomitante se pueden administrar a un sujeto en administración como una preparación sencilla que los contiene . La dosis del fármaco concomitante se puede determinar adecuadamente con base en la dosis clínicamente empleada. Además, la relación de mezclado de la preparación sólida de la presente invención y el fármaco concomitantes se pueden determinar adecuadamente de acuerdo al sujeto de administración, vía de administración, enfermedad, objetivo, condición, combinación y similares. Por ejemplo, cuando el sujeto en administración es un humano, se puede usar el fármaco concomitante en una cantidad de 0.01 hasta 100 partes en peso por una parte en peso de la preparación sólida de la presente invención. El uso de un fármaco concomitante de esta manera proporciona efectos superiores como 1) mejorar la acción de la preparación sólida de la presente invención o el fármaco concomitante (efecto sinérgico en la acción de los agentes farmacéuticos) , 2) reducir la dosis de la preparación sólida de la presente invención o el fármaco concomitante (efecto de reducción de la dosis de los agentes farmacéuticos en comparación con una administración de fármaco sencilla) , 3) reducir la acción secundaria de la preparación sólida de la presente invención o el fármaco concomitante y similares. La presente invención proporciona además "un método de producción de la preparación sólida que tiene una fase (parte) en donde un sensibilizador a la insulina y un ingrediente activo (excepto los sensibilizadores de la insulina) se dispersa uniformemente lo cual comprende granulación de lecho fluidizado, el sensibilizador de insulina y el ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) que tienen una relación de tamaño medio del mismo al tamaño medio del sensibilizador de insulina de 0.5 hasta 15 (preferiblemente 0.5 hasta 10) . Aquí, la granulación de lecho fluidizado se efectúa de acuerdo con un método conocido per se, por ejemplo, usando un secador granulador fluidizado y similares. En donde es necesario, se pueden agregar aditivos tales como un excipiente, un agente mejorador de flujo, un aglutinante y similares durante o antes de la granulación de lecho fluidizado. Alternativamente, los granulos obtenidos por granulación de lecho fluidizado se pueden mezclar con aditivos tales como un excipiente, un desintegrante, un lubricante y similares como sea necesario y moldearse por compresión, y el producto moldeado obtenido se puede recubrir con una base de recubrimiento . Como se usa en la presente, como el aditivo y la base de recubrimiento, aquellos similares a los mencionados anteriormente pueden usarse. Además, el moldeo por compresión y recubrimiento se efectúan de la misma forma como se mencionó anteriormente . El método de producción de la presente invención es útil para la producción de la producción de una preparación sólida que contiene un ingrediente activo altamente soluble en agua (por ejemplo, clorohidrato de metformina) como un método de producción conveniente de una preparación sólida superior en las características de preparación tal como uniformidad de contenido y propiedades de solución del ingrediente activo y un sensibilizador de insulina, dureza de preparación y similares . La presente invención se explica en detalle en los siguientes con referencia a ejemplos, ejemplos de referencia, ejemplo comparativo y ejemplos experimentales, que no se construyen como limitantes. En los siguientes ejemplos y ejemplo comparativo, el tamaño medio se mide por Helos & Rodos (nombre comercial, fabricado por Sympatec) . En los ejemplos, sin embargo, como varios aditivos tales como estearato de magnesio y similares, se usan productos compatibles con la fármaco pedía japonesa 14 edición. Ejemplo 1 Se colocaron clorohidrato de metformina (tamaño medio: 29 µa?, 267.6 g) , clorohidrato de pioglitazona (tamaño medio: 13 µp?, 8.7 g) y almidón de maíz (4.2 g) en un secador granulador fluidizado (fabricado por POWREX CORPORATION, LAB-1) , se granularon mientras se rociaron con agua purificada (195 g) que contenía polivinilpirrolidona (19.5 g) y se secaron para dar granulos . Se agregaron celulosa microcristalina (18.87 g) , croscarmelosa de sodio (16.85 g) y estearato de magnesio (1.35 g) y se mezclaron con los gránulos obtenidos. La mezcla de polvo obtenida se formó en tabletas usando una máquina para hacer tabletas (fabricado por Kikusui Seisakusho, Ltd., Correctl2HUK) (tamaño de tableta: diámetro largo 13.5 mm x diámetro corto 8.5 mm, presión de compresión: 9.6 kN/cm2) para dar tabletas que pesan 630 mg por tableta. Ejemplo 2 Se coloraron clorohidrato de metformina (tamaño medio: 29 µ?t?, 2283.1 g) , clorohidrato de pioglitazona (tamaño medio: 13 µp?, 75.5 g) , Sylysia320 (nombre comercial, Fuji Silysia Chemical Ltd., 1.4 g) , celulosa microcristalina (85.7 g) en un secador granulador fluidizado (fabricado por POWREX CORPORATION, FD-3SN) , se granularon mientras se rociaron con agua purificada (1507 g) que contenía polivinilpirrolidona (150.7 g) y se secaron para dar gránulos. Se agregaron celulosa microcristalina (170 g) , croscarmelosa de sodio (137.8 g) y estearato de magnesio (9.1 g) y se mezclaron con los granulos obtenidos. La mezcla de polvo obtenida se formó en Tabletas usando una máquina para hacer tabletas (fabricado por Kikusui Seisakusho Ltd., Correctl2HUK) (tamaño de tableta: diámetro largo 13.5 mm x diámetro corto 8.5 mm, presión de compresión: 9.6 kN/cm2) para dar tabletas pensado 638 mg por tableta. Las tabletas obtenidas (1200 g) se vaciaron en un aparato de recubrimiento de película (Hicoater 30, fabricado por PO REX CORPORATION) , y el recubrimiento se llevó a cabo por rociar una solución de recubrimiento a una temperatura de entrada de 80°C y a 2.0 g/minutos para dar tabletas de recubrimiento-película que pesan 657 mg por tableta. Como la solución de recubrimiento, una dispersión de hidroxipropilrnetil celulosa (22.0 g) , polietilen glicol 6000 (4.2 g) , óxido de titanio (4.2 g) y talco (4.2 g) en agua purificada (446 g) se usó. Ejemplo 3 Se colocaron clorohidrato de metformina (tamaño medio: 29 µp?, 2318.2 g) , clorohidrato de pioglitazona (tamaño medio: 13 µp?, 45.1 g) , Sylysia320 (nombre comercial, Fuji Silysia Chemical Ltd., 1.4 g) y celulosa microcristalina (86.4 g) en un secador granulador fluidizado (fabricado por POWREX CORPORATION, FD-3SN) , se granularon mientras se rociaron con agua purificada (1500 g) que contenía polivinilpirrolidona (150 g) y se secaron para dar gránulos.

Se agregaron celulosa microcristalina (170 g) , croscarmelosa de sodio (138.2 g) y estearato de magnesio (9.0 g) y se mezclaron con los gránulos obtenidos . La mezcla de polvo obtenida se formó en tabletas usando una máquina para hacer tabletas (fabricado por Kikusui Seisakusho Ltd., Correctl2HUK) (tamaño de tableta: diámetro largo 17.5 mm x diámetro corto 9.5 mm, presión de compresión: 11 kK/cm2) para dar tabletas que pesan 1070 mg por tableta. Las tabletas obtenidas (1200 g) se vaciaron en un aparato de recubrimiento de película (Hicoater 30, fabricado por POWREX CORPORATION) , y el recubrimiento se llevó a cabo por rociar una solución de recubrimiento a una temperatura de entrada de 80°C y 2.0 g/minuto para dar tabletas de recubrimiento-película que pesan 1100 mg por tableta. Como la solución de recubrimiento, una dispersión de hidroxipropilmetil celulosa (20.7 g) , polietilen glicol 6000 (4.0 g) , óxido de titanio (4.0 g) y talco (4.0 g) en agua purificada (327 g) se usó. Ej emplo 4 Se colocaron clorohidrato de metformina (tamaño medio: 29 µp?, 2325.6 g) , clorohidrato de pioglitazona (tamaño medio: 13 µp?, 38.4 g) , Sylysia320 (nombre comercial, Fuji Silysia Chemical Ltd., 1.4 g) y celulosa microcristalina (88.1 g) en un secador glanulador fluidizado (fabricado por POWREX CORPORATION, FD-3SN) , se granularon mientras se rociaron con agua purificada (1491 g) que contenía polivinilpirrolidona (149.1 g) y se secaron para dar gránulos . Se agregaron celulosa microcristalina (170 g) , croscarmelosa de sodio (137.1 g) y estearato de magnesio (8.8 g) y se mezclaron con los gránulos obtenidos . La mezcla de polvo obtenida se formó en tabletas usando una máquina para hacer tabletas (fabricado por Kikusui Seisakusho Ltd. , Correctl2HUK) (tamaño de tableta: diámetro largo 20.0 mm x diámetro corto 10.0 mm, presión de compresión: 11 kM/cm2) para dar tabletas que pesan 1255 mg por tableta. Las tabletas obtenidas (1200 g) se vaciaron en un aparato de recubrimiento de película (Hicoater 30, fabricado por POW EX CORPORATION) , y el recubrimiento se llevó a cabo por rociar una solución de recubrimiento a un temperatura de entrada de 80°C y a 2.0 g/minuto para dar tabletas de recubrimiento-película que pesan 1290 mg por tableta. Como la solución de recubrimiento, una dispersión de hidroxipropilmetil celulosa (20.8 g) , polietilen glicol 6000 (3.9 g) , óxido de titanio (3.9 g) y talco (3.9 g) en agua purificada (325 g) se usó. Ej emplo 5 Se vaciaron clorohidrato de pioglitazona (tamaño medio: 13 µp?) (10000 g) y celulosa microcristalina (2500 g) en una mezclador (POWREX CORPORATION, granulador vertical) y se mezclaron por agitación. La mezcla obtenida se pulverizó en un pulverizador de molido en chorro (NPK Co., Ltd., 100SP) para dar un producto pulverizado (tamaño medio 3.6 µt?) de una mezcla de clorohidrato de pioglitazona/celulosa microcristalina . Se vaciaron clorohidrato de metformina (tamaño medio: 29 µp?, 4250 g) , un producto pulverizado (tamaño medio 3.6 µt?, 103.3 g) de una mezcla de clorohidrato de pioglitazona/celulosa microcristalina y celulosa microcristalina (131.9 g) en un secador granulador fluidizado (POW EX CORPORATION, FD-5S) , se granularon mientras se rociaron con agua purificada (1375 g) que contenía polivinilpirrolidona (275 g) , y se secaron para dar gránulos .

Se agregaron celulosa microcristalina (320 g) , croscarmelosa de sodio (253.4 g) y estearato de magnesio (16.5 g) y se mezclaron con los gránulos obtenidos. La mezcla de polvo obtenida se formó en tabletas usando una máquina para hacer tabletas (fabricado por Kikusui Seisakusho Ltd. , Correctl2HUK) (tamaño de tableta: diámetro largo 17.5 mm x diámetro corto 9.5 mm, presión de compresión: 20 kN/golpe) equipada con un punzón tapado para dar tabletas que pesan 1070 mg por tableta. Las tabletas obtenidas (3600 g) se vaciaron en un aparato de recubrimiento de película (DRIACOATER500 , fabricado por POWREX CORPORATION) y una solución de recubrimiento se roció a una temperatura de entrada de 80°C a 15.0 g/minuto para dar tabletas de recubrimiento-película que pesan 1100 mg por tableta. Como la solución de recubrimiento, una dispersión de hidroxipropilmetil celulosa (63.8 g) , polietilen glicol 6000 (12.3 g) , óxido de titanio (12.3 g) y talco (12.3 g) en agua purificada (1000 g) se usó. Ejemplo 6 Se vaciaron clorohidrato de pioglitazona (tamaño medio: 13 µt?, 10000 g) y celulosa microcristalina (2500 g) en un mezclador (POWREX CORPORATION, granulador vertical) y se mezclaron por agitación. La mezcla obtenida se pulverizó en un pulverizador de molido en chorro (NPK Co., Ltd., 100SP) para dar un producto pulverizado (tamaño medio 3.6 µp?) de una mezcla de clorohidrato de pioglitazona/celulosa microcristalina . Se vaciaron clorohidrato de metformina (tamaño medio: 29 µ??, 4500 g) , un producto pulverizado (tamaño medio 3.6 µt?, 185.9 g) de una mezcla de clorohidrato de pioglitazona/celulosa microcristalina (127.5 g) en un secador granulador fluidizado (POWREX CORPORATION, FD-5S) , se granularon mientras se rociaron con agua purificada (1485 g) que contenía polivinilpirrolídona (297 g) , y se secó para dar gránulos . Se agregaron celulosa microcristalina (342 g) , croscarmelosa de sodio (271.5 g) y estearato de magnesio (18 g) y se mezclaron con los gránulos obtenidos.

La mezcla de polvo obtenida se formó en tabletas usando una máquina para hacer tabletas (fabricado por Kikusui Seisakusho Ltd., Correctl2HUK) (tamaño de tableta: diámetro largo 13.5 mm x diámetro corto 8.5 mm, presión de compresión: 15 k /golpe) equipado con un punzón abocardado para dar tabletas que pesan 638 mg por tableta. Las tabletas obtenidas (3600 g) se vaciaron en una aparato de recubrimiento de pelxcula (D IAC0ATER500 , fabricado por POWREX CORPORATION) y una solución de recubrimiento se roció a una temperatura de entrada de 80°C a 15.0 g/minuto para dar tabletas de recubrimiento-película que pesan 657 mg por tableta. Como la solución de recubrimiento, una dispersión de hidroxipropilmetil celulosa (67.4 g) , polietilen glicol 6000 (13 g) , óxido de titanio (13 g) y talco (13 g) en agua purificada (1064 g) se usó. Ejemplo de referencia 1 Producción de agente de recubrimiento Se disolvieron hidroxipropilmetil celulosa 2910 (TC-5) (350.4 g) y polietilen glicol 6000 (72 g) en agua purificada (4320 g) . se dispersaron óxido de titanio (48 g) y trióxido de dihierro amarillo (9.6 g) en la solución obtenida para dar un agente de recubrimiento. Producción de Tableta descubierta El ácido (E) -4- [4- (5-Metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) benciloxiimino] -4-fenilbutírico (de aquí en adelante se abrevia como compuesto A, 1184 g) , se colocaron lactosa (1991 g) , almidón de maíz (366.3 g) y croscarmelosa de sodio (233.9 g) en un secador granulador de capas fluidizado (fabricado por POWREX CORPORATION) , se precalentaron, se mezclaron y se granularon mientras se rociaban en una solución acuosa (2591 g) que contenía hidroxipropil celulosa (142.5 g) . El polvo de gránulo obtenido (3696 g) se pasó a través de molino de polvo (fabricado por Showa Chemical Machinery Engineering) para dar un polvo calibrado. El polvo calibrado obtenido (3485 g) , almidón de maíz (127.1 g) y estearato de magnesio (18.15 g) se mezcló en un mezclador de barril (fabricado por Showa Chemical Machinery Engineering) y el polvo mezclado obtenido se formó en tabletas por una máquina para hacer tabletas (fabricado por Kikusui Seisakusho Ltd.) para dar tabletas descubiertas. Producción de Tabletas recubiertas con película El agente de recubrimiento ya mencionado se roció en las tabletas descubiertas 24000 obtenidas en un máquina de recubrimiento de película (fabricado por POWREX CORPORATION) para dar tabletas de recubrimiento-película (24000 tabletas) que contienen 32.0 mg del compuesto A por tableta y tienen la siguiente formulación.

Formulación de Tableta (composición por tableta) : (Tableta descubierta) 1) Compuesto A 32.0 mg 2) lactosa 53.8 mg 3) almidón de maíz 13.75 mg 4) croscarmelosa de sodio 6.05 mg 5) hidroxipropil celulosa 3.85 mg 6) estearato de magnesio 0.55 mg total 110.0 mg (componentes de película) 7) hidroxipropilmetil celulosa 2910 2.92 mg 8) polietilen glicol 6000 0.6 mg 9) óxido de titanio 0.4 mg 10) trióxido de dihierro amarillo 0.08 mg total 114.0 mg Ejemplo de referencia 2 Producción de agente de recubrimiento La hidroxipropilmetil celulosa 2910 (TC-5) (101.9 g; y polietilen glicol 6000 (20.4 g) se disolvieron en agua purificada (1224 g) . Se dispersaron óxido de titanio (13.6 g) y trióxido de dihierro amarillo (0.136 g) en la solución obtenida para dar un agente de recubrimiento.

Producción de Tableta descubierta De la misma manera como en el Ejemplo de referencia 1, se preparó un polvo mezclado y el polvo mezclado obtenido se formó en Tabletas por una máquina formadora de Tabletas (Kikusui Seisakus o 5 Ltd.) para dar tabletas descubiertas. Producción de Tabletas recubiertas con película El agente de recubrimiento arriba mencionado se roció en las 600 tabletas descubiertas obtenidas en una máquina de recubrimiento de película (fabricado por Freund Corporation) para dar tabletas recubiertas de película (600 tabletas) que contienen 48.0 mg del Compuesto A por tableta y que tienen la siguiente formulación. Formulación de Tableta (composición por tableta) : (Tableta descubierta) 1) Compuesto A 48.0 mg 2) lactosa 80.7 mg 3) almidón de maíz 20.625 mg croscarmelosa de sodio 9.075 mg 5) hidroxipropil celulosa 5.775 mg estearato de magne 0.825 mg total 165,0 mg (componentes de la película) hidroxipropilmetil celulosa 4.494 mg 8) polietilen glicol 6000 0.9 mg 9) óxido de titanio 0.6 mg 10) trióxido de dihierro amarillo 0.006 mg total 171.0 mg Ejemplo de referencia 3 Producción de agente de recubrimiento La hidroxipropilmetil celulosa 2910 (TC-5) (101.2 g; y el polietilen glicol 6000 (20.4 g) se disolvieron en agua purificada (1224 g) . Se dispersaron óxido de titanio (13.6 g) y trióxido de dihierro amarillo (0.816 g) en la solución obtenida para dar un agente de recubrimiento . Producción de Tableta descubierta De la misma manera como en el Ejemplo de referencia 1, se preparó un polvo mezclado y el polvo mezclado obtenido se formó en tabletas por una máquina formadora de tabletas (Kikusui Seisakusho Ltd.) para dar tabletas descubiertas. Producción de Tabletas recubiertas con película El . agente de recubrimiento arriba mencionado se roció en las 320 Tabletas descubiertas obtenidas en una máquina de recubrimiento de película (fabricada por Freund Corporation) para dar tabletas recubiertas de película (320 Tabletas) que contienen 64.0 mg del Compuesto A por tableta y que tienen la siguiente formulación.

(Tableta descubierta) 1) Compuesto A 6 .0 mg 2) lactosa 107.6 mg 3) almidón de maíz 27.5 mg 4) croscarmelosa de sodio 12.1 mg 5) hidroxipropil celulosa 7.7 mg 6) estearato de magnesio 1.1 mg total 220.0 mg (componentes de la película) 7) hidroxipropilmetil celulosa 2910 5.952 mg 8) polietilen glicol 6000 1.2 mg 9) óxido de titanio 0.8 mg 10) trióxido de dihierro amarillo 0.048 mg total 228.0 mg Ejemplo de Referencia 4 Producción de agente de recubrimiento La hidroxipropilmetil celulosa 2910 (TC-5) (298.8 g) y el polietilen glicol 6000 (60 g) se disolvieron en agua purificada (3600 g) . Se dispersaron óxido de titanio (40 g) y trióxido de dihierro amarillo (1.2 g) en la solución obtenida para dar un agente de recubrimiento. Producción de Tableta descubierta El Compuesto A (1032 g) , lactosa (2657 g) , almidón de maíz (425.7 g) y croscarmelosa de sodio (260.2 g) se colocaron en un secador granulador de lecho fluidizado (fabricado por POWREX CORPORATION) , se precalentó, mezcló y granuló mientras se roció una solución acuosa (2760 g) que contiene hidroxipropil celulosa (165.6 g) . El polvo en gránulo obtenido (4277 g) se pasó a través de un molino de polvo (fabricado por Showa Chemical achinery Engineering) para dar un polvo calibrado. El polvo calibrado obtenido (3696 g) , almidón de maíz (134.8 g) y estearato de magnesio (19.25 g) se mezclaron en un mezclador de barril (fabricado por Showa Chemical Machinery Engineering) y el polvo mezclado obtenido se formó en Tabletas por una máquina formadora de Tabletas (Kikusuí Seisakusho Ltd.) para dar tabletas descubiertas. Producción de Tabletas recubiertas con película El agente de recubrimiento arriba mencionado se roció en las 27000 tabletas descubiertas obtenidas en una máquina de recubrimiento de película (fabricada por POWREX CORPORATION) para dar tabletas recubiertas de película (27000 Tabletas) que contienen 24.0 mg del Compuesto A por tableta y que tienen la siguiente formulación.

Formulación de Tableta (composición por tableta) : (Tableta descubierta) 1) Compuesto A 24.0 mg 2) lactosa 61.8 mg 3) almidón de maíz 13.75 mg 4) croscarmelosa de sodio 6.05 mg 5) hidroxipropil celulosa 3.85 mg 6) estearato de magnesio 0.55 mg total 110.0 mg (componentes de la película) 7) idroxipropilmetil celulosa 2910 2.988 mg 8) polietilen glicol 6000 0.6 mg 9) óxido de titanio 0.4 mg 10) trióxido de dihierro amarillo 0.012 mg total 114.0 mg Ejemplo Comparativo 1 De la misma manera como en el Ejemplo 1 excepto que el clorohidrato de metformina (tamaño medio: 29 nm) se reemplazó por clorohidrato de metformina (tamaño medio: 238 µp?) , se obtienen Tabletas . Ejemplo Experimental 1 Las tabletas obtenidas en los Ejemplos anteriormente mencionados y Ejemplo Comparativo se evaluaron para uniformidad de contenido de estos fármacos al determinar el coeficiente de variación (%) de clorohidrato de pioglitazona y clorohidrato de metformina . Para especificar, los contenidos de clorohidrato de pioglitazona y clorohidrato de metformina en Las tabletas se midieron por cromatografía líquida, el valor promedio y la desviación estándar de 3 Tabletas se determinaron, después de lo cual la desviación estándar se dividió por el valor promedio y el porcentaje del mismo se calculó. Los resultados se muestran en la Tabla 1. [Tabla 1] Coeficiente de variación (%) de clorohidrato de pioglitazona y clorohidrato de metformina Como se muestra en la tabla 1, el coeficiente de variación del clorohidrato de pioglitazona y clorohidrato de metformina en la preparación del sólido de la presente invención fue corto. En otras palabras, la preparación del sólido de la presente invención mostró un fármaco superior que contiene uniformidad. Ejemplo Experimental 2 Las tabletas obtenidas en los ejemplos anteriormente mencionados y el ejemplo comparativo se midió por la dureza de Las tabletas en la dirección a lo largo del diámetro usando un medidor de dureza de Las tabletas (fabricado por Toyama Sangyo Co.. , Ltd.) . Los resultados se expresan en un promedio de 3 Tabletas . Los resultados se muestran en la tabla 2. [Tabla 2] Dureza de tabletas (N) Como se muestra en la tabla 2, la preparación del sólido de la presente invención mostró dureza de tabletas superior. Ej emplo Experimental 3 Las tabletas obtenidas en los ejemplos anteriormente mencionados se evaluó por la propiedad de disolución del clore-hidrato de pioglitazona por el método Paddle (50 rpm) usando una solución amortiguadora de ácido clorhídrico-cloruro de potasio (900 mL, 37°C, pH 2.0). Los resultados se muestran en la tabla 3. [Tabla 3] Relación de disolución (¾) clorohidrato de pioglitazona Como se muestra en la tabla 3 , la preparación del sólido de la presente invención mostró una propiedad de disolución superior de clorohidrato de pioglitazona. Aplicación industrial La preparación sólida de la presente invención es útil como un fármaco terapéutico para la diabetes y similares, y es superior en características de preparación tal como uniformidad de contenido y propiedad de disolución de un sensibilizador de insulina y un ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) , dureza de preparación y similares . Por otro lado, la preparación sólida de la presente invención puede producirse fácilmente por un método conveniente . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Una preparación sólida que tiene una fase, caracterizada porque un sensibilizador de insulina y un ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) se dispersan uniformemente, y una dureza de 100 hasta 400 N. 2. La preparación sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente activo es una biguanida.
3. 3. La preparación sólida de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la biguanida es clorohidrato de metformina.
4. 4. Una preparación sólida que tiene una fase, caracterizada porque un sensibilizador de insulina y un ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) que tienen una relación de tamaño medio de la misma hasta tamaño medio del sensibilizador de insulina de 0.5 hasta 15 se dispersan uniformemente.
5. 5. La preparación sólida de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el ingrediente activo es una biguanida.
6. 6. La preparación sólida de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porgue la biguanida es clorohidrato de metformina.
7. 7. Una preparación sólida que tiene una fase, caracterizada porque un sensibilizador de insulina y un ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) se dispersan uniformemente, y el coeficiente de variación del contenido de sensibilizador de insulina no es de más del 6%.
8. 8. La preparación sólida de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el ingrediente activo es una biguanida.
9. 9. La preparación sólida de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la biguanida es clorohidrato de metformina.
10. 10. Una preparación sólida que tiene una fase, caracterizada porque un sensibilizador de insulina y un ingrediente activo (excepto de sensibilizadores de insulina) se dispersan uniformemente, lo que eluye no menos del 70% del sensibilizador de insulina 30 minutos después en una prueba de disolución de conformidad con el método Paddle usando una solución amortiguadora de ácido clorhídrico-cloruro de potasio (pH 2.0) como la solución de prueba a 37°C, 50 rpm.
11. 11. La preparación sólida de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el ingrediente activo es una biguanida .
12. 12. La preparación sólida de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porgue la biguanida es c1orohidra o de metformina.
13. 13. Una preparación sólida que tiene una fase, caracterizada porque el clorohidrato de pioglitazona y clorohidrato de metformina tienen una relación de tamaño medio del mismo hasta el tamaño medio del clorohidrato de pioglitazona de 0.5 hasta 15 se dispersan uniformemente.
14. 14. La preparación sólida de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque se recubre con una película.