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WO2004089551A2 - Düsensystem für eine ausbringungsvorrichtung für flüssigkeiten bestehend aus düse und düsenhalter und/oder überwurfmutter - Google Patents

Düsensystem für eine ausbringungsvorrichtung für flüssigkeiten bestehend aus düse und düsenhalter und/oder überwurfmutter Download PDF

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Publication number
WO2004089551A2
WO2004089551A2 PCT/EP2004/000082 EP2004000082W WO2004089551A2 WO 2004089551 A2 WO2004089551 A2 WO 2004089551A2 EP 2004000082 W EP2004000082 W EP 2004000082W WO 2004089551 A2 WO2004089551 A2 WO 2004089551A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
nozzle
liquid
micro
bore
holder
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2004/000082
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2004089551A3 (de
Inventor
Heinrich Kladders
Herbert Wachtel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority to JP2006504383A priority Critical patent/JP2007517529A/ja
Priority to CA002513167A priority patent/CA2513167A1/en
Priority to EP04739056A priority patent/EP1587629A2/de
Publication of WO2004089551A2 publication Critical patent/WO2004089551A2/de
Publication of WO2004089551A3 publication Critical patent/WO2004089551A3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • B05B—SPRAYING APPARATUS; ATOMISING APPARATUS; NOZZLES
    • B05B1/00—Nozzles, spray heads or other outlets, with or without auxiliary devices such as valves, heating means
    • B05B1/26—Nozzles, spray heads or other outlets, with or without auxiliary devices such as valves, heating means with means for mechanically breaking-up or deflecting the jet after discharge, e.g. with fixed deflectors; Breaking-up the discharged liquid or other fluent material by impinging jets
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B05—SPRAYING OR ATOMISING IN GENERAL; APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
    • B05B—SPRAYING APPARATUS; ATOMISING APPARATUS; NOZZLES
    • B05B1/00—Nozzles, spray heads or other outlets, with or without auxiliary devices such as valves, heating means
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
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    • A61M11/006—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by applying mechanical pressure to the liquid to be sprayed or atomised
    • A61M11/007—Syringe-type or piston-type sprayers or atomisers
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    • B05B11/00—Single-unit hand-held apparatus in which flow of contents is produced by the muscular force of the operator at the moment of use
    • B05B11/01—Single-unit hand-held apparatus in which flow of contents is produced by the muscular force of the operator at the moment of use characterised by the means producing the flow
    • B05B11/10—Pump arrangements for transferring the contents from the container to a pump chamber by a sucking effect and forcing the contents out through the dispensing nozzle
    • B05B11/109—Pump arrangements for transferring the contents from the container to a pump chamber by a sucking effect and forcing the contents out through the dispensing nozzle the dispensing stroke being affected by the stored energy of a spring
    • B05B11/1091—Pump arrangements for transferring the contents from the container to a pump chamber by a sucking effect and forcing the contents out through the dispensing nozzle the dispensing stroke being affected by the stored energy of a spring being first hold in a loaded state by locking means or the like, then released

Definitions

  • Nozzle system for an application device for liquids consisting of nozzle and nozzle holder and / or union nut
  • the invention relates to a nozzle system for a dispensing device for liquids, which includes a nozzle and a device that fixes the nozzle in the dispensing device.
  • the device has a liquid reservoir, from which a liquid is pressed under pressure through a nozzle for dispensing the liquid.
  • the nozzle is fixed to the delivery device by a holder.
  • This bracket can itself from a second bracket, e.g. be held in the form of a union nut or the union nut itself is the holder.
  • at least part of the outer surface of the holding device is micro- or nanostructured.
  • the present invention is preferably part of a propellant-free device for atomizing pharmaceutical liquids.
  • a nebulizer according to the invention is used, for example, to provide an aerosol of droplets for inhalation through the mouth and throat area into a patient's lungs, for nasal absorption or for spraying the surface of the eye.
  • WO 91/14468 discloses a device for the propellant-free administration of a metered amount of a liquid medicament for inhalation use.
  • a further development of the device is described in detail in WO 97/12687.
  • Reference is made to the cited references are expressly incorporated herein and the technology described therein is referred to as Respimat ® technology in the context of the present invention. This term is understood in particular to mean the technology on which a device according to FIGS. 6a and 6b of WO 97/12687 and the associated description is based.
  • liquid drug formulations are stored in a reservoir. From there, they are transported via a riser pipe into a pressure chamber, in order to then be pressed further through a nozzle.
  • the nozzle has a liquid inlet side and a liquid outlet side. There is an opening on the liquid inlet side through which a liquid coming from the pressure chamber can enter the nozzle. On the opposite side, the end face of the nozzle, the liquid then exits through two nozzle openings which are aligned in such a way that the liquid jets emerging from the openings collide with one another and are thereby atomized.
  • the nozzle openings are located in the inhaler so that they are in direct contact with the outside environment.
  • inhalers usually deliver formulations based on water or water-ethanol mixtures. They can nebulize a small amount of a liquid formulation in the therapeutically necessary dosage within a few seconds into an aerosol suitable for therapeutic inhalation.
  • the device can be used to atomize quantities of less than 100 microliters with, for example, one stroke to an aerosol with an average particle size of less than 20 micrometers so that the inhalable portion of the aerosol already corresponds to the therapeutically effective amount.
  • nebulisers with Respimat ® technology a drug solution is converted into a respirable low-speed aerosol cloud by means of a high pressure of up to 500 bar, which can then be inhaled by the patient.
  • a small part of the liquid can be deposited as a film or as small droplets from the outside onto the face of the nozzle or the face of the holder system of the nozzle or the inside of the mouthpiece.
  • This portion of the liquid is also referred to as the mouthpiece portion in the context of this description of the invention.
  • the proportion of precipitated liquid does not have to be constant with every stroke, but can be due to several factors such as the orientation of the device in space during the
  • the deposited liquid can also contaminate the outer surface of the nozzle system or the mouthpiece, which in turn can affect the pharmaceutical quality of a next aerosol cloud.
  • the two effects are rather small with Respimat technology devices, it is important for quality assurance reasons to minimize such effects.
  • Another task is to optimize the quality with which atomizers of the Respimat ® technology apply a liquid.
  • the present invention relates to a nozzle system for liquid nebulizers, in which at least a part of the outer surface of the nozzle system or other components of the nebulizer, which can come into contact with the applied aerosol, has / have a micro- or nanostructured surface.
  • at least the outward-facing end face of the nozzle ie the side of the nozzle from which the aerosol cloud is discharged
  • the nozzle is a pinhole with at least one opening.
  • nozzles made of at least two plates lying one on top of the other, at least one of the plates having a second microstructure, so that the plates lying one above the other define a liquid inlet on one side, which is followed by a channel system and / or a filter system, which then connects into one , two or more liquid outlets opens.
  • all of the nozzle openings are preferably formed on a common side.
  • the nozzle openings can be oriented such that the liquid jets emerging therefrom collide in front of the nozzle opening.
  • Such systems require nozzles with at least two openings. Such nozzles are explained in more detail in the description of the Respimat® technology.
  • nozzles can be part of a nozzle system by which the nozzles are held at a defined location in the application device.
  • a nozzle system consists of a nozzle and a nozzle holder and / or a union nut, each with an end face. This is the side that is oriented away from the side of the nozzle with the nozzle opening.
  • the inside of the face of the nozzle holder or the union nut touches the liquid outlet side of the nozzle and thereby exerts the force required to hold the nozzle in the direction of the liquid inlet side of the nozzle.
  • the end face of the nozzle holder and / or the union nut have a continuous bore or hole through which the aerosol can escape from the nozzle.
  • the nozzle openings are therefore in or in a direct line below the bore.
  • the bore or the hole can be designed as an inner recess which widens continuously from the nozzle openings.
  • Embodiments are advantageous here of the nozzle system, in which the recess has a funnel-shaped shape, preferably a conical shape.
  • the point of impact at which the liquid jets are atomized to form an aerosol is preferably in the vicinity of the foot of the recess, i.e. near the nozzle opening. It is obvious that in such a case the recess is one of the areas particularly at risk of liquid precipitation.
  • At least some of the following areas are micro- or nano-structured:
  • the widening recess of the nozzle holder and / or the union nut or a structural combination of both parts preferably has the micro- or nanostructured surface.
  • the critical surface also includes the mouthpiece into which a nozzle usually sprays the pharmaceutical aerosol so that it can be inhaled from here.
  • a mouthpiece can be designed as a tubular projection, at the bottom of which the nozzle is located.
  • EP 772514 describes what the microstructures or nanostructures used according to the invention can look like, which is why the content of this document is hereby referred to.
  • critical surfaces are those of the nozzle holder or the union nut, at least 20% of their surface, more preferably at least 50%, even more preferably at least 75%, have a micro or nanostructure.
  • 20% of the outer surface of the nozzle outlet side can have a micro or nanostructure.
  • the critical surface is the inner surface of a mouthpiece, this surface can also be at least 20% micro or nanostructured, more preferably at least 50%, even more preferably at least 75%.
  • the critical surfaces of the nozzle holder and / or the union nut are preferably micro- or nanostructured.
  • the structuring of the critical surface according to the invention is achieved in that elevations and depressions are formed on the micro or nano-scale at least on parts of the critical surface.
  • the elevations and depressions can have the shape of tips, spheres, flat surfaces or be wedge-shaped, hemispherical, etc.
  • the distance between the elevations of the surface structure is in the range from 0.1 to 200 micrometers, preferably 0.1 to 100 micrometers. Distances from 0.1 to 10 micrometers are more preferred, distances from 0.1 to 1 micrometer are most preferred.
  • the height of the elevations or the depth of the depressions is in the range from 0.1 to 100 micrometers, preferably 0.1 to 50 micrometers. Distances of 0.1 to 10 micrometers are most preferred.
  • the elevations of the surface structures are preferably so close together that hydrophilic liquid drops, e.g. Drops of water on the bumps without really touching the surface.
  • the elevations of the surface structures must not be too close to one another or the depressions must not be too flat, so that they do not form a closed surface in relation to the droplet size of the liquid, in which the surface forces between the droplet and the surface take full effect. It should therefore be aimed at that with increasing distance the
  • Surveys should also increase the height of the surveys from the underground. Surfaces with elevations which have 0.1 to 50 micrometers and in which the distance between the elevations is 0.1 to 100 micrometers are preferred.
  • the critical surfaces preferably consist of hydrophobic materials or durable hydrophobic materials or they are coated with such materials.
  • the surveys cannot be removed by water or by water with detergents. Plastics, metals, ceramics, glasses etc. can be used as materials.
  • Preferred materials are glass and / or ceramics and / or metals and / or
  • Plastics such as polyethylene, polypropylene, polycarbonate, polyacrylates, polyesters, silanes etc. Plastics are preferred. Possibly. Such a plastic can be provided with a lacquer layer of another plastic which carries or forms the surface structure, e.g. B. during drying.
  • Such structured surfaces can either be produced by the
  • Surface structures can be created from hydrophobic materials during manufacture or can only be created subsequently by subtractive or additive treatment of the surfaces. These processes include subsequent embossing, etching, laser ablation, galvanic removal, sticking on a structured film, sticking on a powder, spraying with suspensions, deposition of sublimates etc.
  • Silanization can take place on all materials that are naturally hydrophilic but are able to react with the reactive groups of the silanes, so that the surface ultimately consists of the hydrophobic residues of the silanes.
  • the objects can be produced from the outset in forms which have the negative of the desired surface structure.
  • hydrophobic polymers in the form of solutions and / or dispersions which, when they dry and set, lead to the desired surface structures.
  • Structures of this type arise, for example, from self-organizing polymers or under conditions which are known in principle from the production of matt lacquer surfaces. If it is not possible or not desirable to create the desired surface structures from the outset, this can also be done subsequently, for example by subsequent embossing or etching.
  • the embossing can be done, for example, by heated or heatable stamps.
  • the etching can be carried out using the known chemical etching means or by physical methods such as ion etching with oxygen or other irradiations, which lead to a roughening of the surface and a surface structure that can be used according to the invention.
  • the way in which a surface structure is created depends on the material selected and the desired microstructure.
  • This invention is preferably used in a nebulizer ® technology the Respimat.
  • the preferred atomizer has a lower and an upper housing which is rotatably mounted relative to one another, a spring housing with a spring being formed in the upper part of the housing, which is preferably tensioned in the form of a screw thread or gear by rotating the two housing parts via a locking mechanism and by pressing a release button on Housing upper part is relaxed.
  • This moves an output flange, which is connected to a hollow piston, at the lower end of which a container can be attached, and at the upper end of which there is a valve and a pressure chamber which is connected to the nozzle or the nozzle system, which (up) open area of the upper housing part is formed in a liquid-conducting connection.
  • the liquid is sucked in by the hollow piston and pumped to the pressure chamber, from where it is discharged through the nozzle as an aerosol.
  • the hollow piston with valve body corresponds to a device disclosed in WO 97/12687. It projects partially into the cylinder of the pump housing and is arranged axially displaceably in the cylinder. In particular, reference is made to FIGS. 1-4 - in particular FIG. 3 - and the associated parts of the description.
  • Valve body exercises one on its high pressure side at the time the spring is triggered Pressure of 5 to 60 MPa (about 50 to 600 bar), preferably 10 to 60 MPa (about 100 to 600 bar) on the fluid, the measured active ingredient solution.
  • the valve body is preferably attached to the end of the hollow piston which faces the nozzle body.
  • the valve body is in fluid communication with the nozzle.
  • the nozzle in the nozzle body is preferably microstructured, i.e. made by microtechnology.
  • the microstructure mentioned in this context is - at least in terms of function - different from the microstructure according to the invention, as is clearly evident from the context.
  • Microstructured nozzle bodies are described, for example, in WO 94/07607 or WO 99/16530. Another embodiment is disclosed in WO 03/097139. We hereby expressly refer to all documents. With regard to WO 94/07607, reference is made in particular to FIG. 1 and its description.
  • the nozzle body is e.g. from two firmly connected plates made of glass and / or silicon, of which at least one plate has one or more microstructured channels which connect the nozzle inlet side to the nozzle outlet side.
  • the jet directions of the nozzles in the nozzle body can run parallel to one another or they are inclined towards one another in the direction of the nozzle opening.
  • the jet directions can be inclined at an angle of 20 degrees to 160 degrees, 60 to 150 degrees are preferred, and 70 to 100 degrees are particularly preferred.
  • the nozzle openings are preferably arranged at a distance of 10 to 200 micrometers, more preferably at a distance of 10 to 100 micrometers, particularly preferably 30 to 70 micrometers. Most preferred are 50 microns.
  • the jet directions meet in the vicinity of the nozzle openings.
  • an embodiment is described below in which only the base part of the nozzle body has relief-like microstructures, but not the ceiling part. In other embodiments, the situation is just reversed, or both parts have these microstructures.
  • a set of channels can be formed on the base part on the flat surface in order to create a plurality of filter passageways in cooperation with the substantially flat surface of the ceiling part (filter channels).
  • the base part can have a plenum chamber, the ceiling of which in turn is formed by the ceiling part. This plenum chamber can be connected upstream or downstream of the filter channels. Two plenum chambers of this type can also be formed.
  • Another set of channels on the substantially flat surface of the base portion downstream of the filter channels forms, together with the top portion, a set of channels that provide a plurality of nozzle outlet passageways.
  • the total cross-sectional area of the nozzle outlets is preferably 25 to 500 square micrometers.
  • the total cross-sectional area is preferably 30 to 200 square microns.
  • this nozzle construction also has only a single nozzle opening.
  • the filter channels and / or the plenum chamber are missing.
  • the filter channels are preferably formed by projections which are arranged in a zigzag shape.
  • at least two rows of the projections form such a zigzag configuration.
  • a plurality of rows of protrusions can also be formed, the protrusions each being laterally offset from one another, in order thereby to construct further rows obliquely to these rows, in which case the rows described last form the zigzag configuration.
  • the inlet and outlet may each have a longitudinal slot for unfiltered or filtered fluid, each of the slots being substantially the same width as the filter and being substantially the same height as the protrusions on the inlet and outlet sides of the filter, respectively ,
  • the cross section of the passage passages formed by the projections can be perpendicular to the direction of flow of the fluid and - viewed in the direction of flow - can decrease from row to row.
  • the projections, which are arranged closer to the inlet side of the filter can also be larger than the projections, which are arranged closer to the outlet side of the filter.
  • the distance between the base part and the cover part can taper in the area from the nozzle inlet side to the nozzle outlet side.
  • the zigzag configuration which is formed by the at least two rows of projections, has an inclination angle alpha of preferably 20 ° to 250 °.
  • the nozzle can be embedded in an elastomeric sleeve, as described in WO 97/12683.
  • a cuff is a ring or body with an opening into which the nozzle can be inserted.
  • This opening encompasses the nozzle block over its entire lateral surface, i.e. the surface which is perpendicular to the preferably linear axis which is formed by the nozzle inlet side and the nozzle outlet side.
  • the cuff is open at the top and bottom so as not to impede the liquid supply to the nozzle inlet side of the nozzle or the discharge of the liquid.
  • This cuff can in turn be inserted into a second cuff.
  • the outer shape of the first cuff is preferably conical.
  • the opening of the second sleeve is shaped accordingly.
  • the first cuff can be made of an elastomer.
  • the nozzle possibly including the sleeve, is held by a device for holding it from the outside in the direction of the hollow piston, as described above.
  • the atomiser's locking mechanism contains a spring, preferably a cylindrical helical compression spring, as a store for the mechanical energy.
  • the spring acts on the output flange as a jumping piece, the movement of which is determined by the position of a locking element is determined.
  • the path of the output flange is precisely limited by an upper and a lower stop.
  • the spring is preferably tensioned via a force-transmitting gear, for example a screw-push gear, by an external torque which is generated when the upper housing part is rotated against the spring housing in the lower housing part.
  • the upper part of the housing and the output flange contain a single or multi-speed wedge gear.
  • the locking member with engaging locking surfaces is arranged in a ring around the output flange.
  • the ring is arranged in a plane perpendicular to the atomizer axis. After tensioning the spring, the locking surfaces of the locking member slide into the path of the output flange and prevent the spring from relaxing.
  • the locking element is triggered by a button.
  • the trigger button is connected or coupled to the locking member.
  • the release button is moved parallel to the ring plane, and preferably into the atomizer; the deformable ring is deformed in the plane of the ring. Structural details of the locking mechanism are described in WO 97/20590.
  • the lower part of the housing is pushed in the axial direction over the spring housing and covers the bearing, the drive of the spindle and the reservoir for the fluid.
  • the upper housing part When the atomizer is actuated, the upper housing part is rotated against the lower housing part, the lower housing part taking the spring housing with it.
  • the spring is compressed and tensioned via the screw-type thrust gear, and the locking mechanism engages automatically.
  • the angle of rotation is preferably an integer fraction of 360 degrees, for example 180 degrees.
  • the driven part in the upper part of the housing is shifted by a predetermined distance, the hollow piston is withdrawn within the cylinder in the pump housing, whereby a part of the fluid is sucked from the reservoir into the high-pressure space in front of the nozzle.
  • Several interchangeable storage containers containing the fluid to be atomized can optionally be inserted and used in the atomizer.
  • the storage container contains the inventive aqueous aerosol preparation.
  • the atomization process is initiated by gently pressing the trigger button.
  • the barrage clears the way for the stripping section.
  • the tensioned spring pushes the hollow piston into the cylinder of the pump housing.
  • the fluid exits the atomizer nozzle in atomized form.
  • the liquid pharmaceutical preparation hits the nozzle body at an inlet pressure of up to 600 bar, preferably 200 to 300 bar, and is atomized into an inhalable aerosol via the nozzle openings.
  • the preferred particle sizes of the aerosol are up to 20 micrometers, preferably 3 to 10 micrometers.
  • Volumes of 10 to 50 microliters are preferably applied, volumes of 10 to 20 microliters are particularly preferred, and a volume of 15 microliters per stroke is very particularly preferred.
  • the components of the atomizer are made of a material that is suitable for their function.
  • the housing of the atomizer and - as far as the function allows - other parts are preferably made of plastic, e.g. manufactured by injection molding. Physiologically harmless materials are used for medical purposes.
  • a nebulizer according to the invention is preferably of a cylinder-like shape and has a handy size of less than 9 to 15 cm in length and 2 to 4 cm in width, so that it can be carried by the patient at any time.
  • the outer surface of the nozzle outlet side, parts of the nozzle holder and / or the union nut and, if appropriate, other surfaces in the vicinity of the nozzle opening on which liquid can flow the aerosol mist most likely to precipitate can be provided with the nano or micro structure.
  • other surfaces of the Respimat ® -Geräts can according to the invention having the microstructure or nanostructure. These include the inner and parts of the outer surface of the hollow piston, the inner surfaces of the components forming the nozzle, parts of the inner microstructured surface of the nozzle and others.
  • the present invention is applicable to all types of liquid nebulizers in which aqueous systems are nebulized.
  • the invention is neither limited to the technology on which the vebulization is based, nor to the purpose which such vebulizers are intended to serve.
  • FIGS. 2 show two embodiments of a nozzle system in a side view, partially in section
  • FIG. 3 shows an experimental example for a microstructured nozzle system.
  • FIG. 4 shows a schematic illustration of an embodiment of a nozzle body in a side view, in section.
  • FIGS. 5 to 9 show surface structures of polyester films with a structured acrylic layer.
  • Figure 1 a shows a longitudinal section through the atomizer with the spring tensioned.
  • Figure 1 b shows a longitudinal section through the atomizer with the spring relaxed.
  • the upper housing part (51) contains the pump housing (52), at the end of which the holder (53) for the atomizer nozzle is attached.
  • the widening recess (54) and the nozzle body (55) are located in the holder.
  • the hollow piston (57) fastened in the output flange (56) of the locking tension mechanism partially projects into the cylinder of the pump housing.
  • the hollow piston carries the valve body (58) at its end.
  • the hollow piston is sealed by means of the seal (59).
  • the stop (60) Inside the upper part of the housing is the stop (60), against which the output flange rests when the spring is relaxed.
  • the stop (61) is located on the output flange, against which the output flange rests when the spring is tensioned. After tensioning the spring, the locking member (62) slides between the stop (61) and a support (63) in the upper part of the housing.
  • the release button (64) is connected to the locking member.
  • the upper part of the housing ends in the mouthpiece (65) and is closed with the clip-on protective cap (66).
  • the spring housing (67) with compression spring (68) is rotatably mounted on the upper part of the housing by means of the snap lugs (69) and rotary bearings.
  • the lower housing part (70) is pushed over the spring housing.
  • the exchangeable storage container (71) for the fluid (72) to be atomized is located within the spring housing.
  • the storage container is closed with the stopper (73) through which the hollow piston protrudes into the storage container and with its end is immersed in the fluid (supply of active substance solution).
  • the spindle (74) for the mechanical counter is attached to the outer surface of the spring housing (optional).
  • the drive pinion (75) is located at the end of the spindle which faces the upper housing part.
  • the rider (76) sits on the spindle.
  • Figure 2a shows an embodiment of the system of nozzle (55) and nozzle holder in side view, partially in section.
  • the nozzle (55) or the nozzle body as an independent structural unit - so-called uniblock - is arranged in a conical sleeve (77), which in turn is placed in the nozzle holder (78).
  • the nozzle holder (78) is clamped to the housing (80) by means of a union nut (79) and the nozzle (55) is ultimately fixed with it.
  • the union nut (79) holds the nozzle holder (78) from the outside without engaging in its conical recess (81).
  • the recess (81) is of a conical shape in such a way that it widens continuously with increasing distance from the nozzle openings.
  • the recess (81) has a cone angle 2 ⁇ .
  • the recess (81) is formed exclusively by the nozzle holder (78).
  • Figure 2b shows an embodiment of the nozzle system (55) in side view, partially in section, which differs from Figure 2a in that this time the union nut also forms part of the conical shape (81). There are no steps in the recess (81) in the area of the transition from the nozzle holder (78) to the union nut (79). The particles of the atomizing cloud, which then deposit in such a stage and contribute to the mouthpiece portion, can no longer be carried away by actuating the nebulizer again.
  • a Respimat brand device is used, analogous to FIG. 1. This device was modified in such a way that the critical surface, i.e. the recess (81), the
  • Nozzle system analogous to that of Figure 2, with the silicone paint Lotusan ® of the company Dyckerhoff is coated.
  • the device is sprayed with an aqueous placebo solution and the amount of liquid deposited on the critical surface is measured compared to an uncoated device.
  • FIG. 4 shows a schematic illustration of a section of an embodiment of a nozzle body (55) with two nozzle openings in a side view.
  • Figures 5 to 9 show examples of surface structures of polyester films with a structured acrylic layer, which can be glued to the critical surface of the nozzle holder and or the union nut

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Düsensystem für eine Ausbringungsvorrichtung für Flüssigkeiten, welche aus einer Düse und einer die Düse in der Ausbringungsvorrichtung fixierenden Einrichtung besteht. Die Vorrichtung weist ein Flüssigkeitsreservoir auf, von welchem aus eine Flüssigkeit unter Druck durch eine Düse zum Ausbringen der Flüssigkeit gepresst wird. Die Düse wird dabei von einer Halterung an die Ausbringungsvorrichtung fixiert. Diese Halterung kann selbst von einer zweiten Halterung, z.B. in Form einer Überwurfmutter gehalten werden oder die Überwurfmutter selbst ist die Halterung. Erfindungsgemäß ist zumindest ein Teil der Außenoberfläche der Halteeinrichtung mikro- oder nanostrukturiert.

Description

Düsensystem für eine Ausbringungsvorrichtung für Flüssigkeiten bestehend aus Düse und Düsenhalter und/oder Überwurfmutter
Die Erfindung betrifft ein Düsensystem für eine Ausbringungsvorrichtung für Flüssigkeiten, welche eine Düse und eine die Düse in der Ausbringungsvorrichtung fixierenden Einrichtung beinhaltet. Die Vorrichtung weist ein Flüssigkeitsreservoir auf, von welchem aus eine Flüssigkeit unter Druck durch eine Düse zum Ausbringen der Flüssigkeit gepresst wird. Die Düse wird dabei von einer Halterung an die Ausbringungsvorrichtung fixiert. Diese Halterung kann selbst von einer zweiten Halterung, z.B. in Form einer Überwurfmutter gehalten werden oder die Überwurfmutter selbst ist die Halterung. Erfindungsgemäß ist zumindest ein Teil der Außenoberfläche der Halteeinrichtung mikro- oder nanostrukturiert.
Bevorzugt ist die vorliegende Erfindung Teil eines treibgasfreien Geräts zum Vernebeln von pharmazeutischen Flüssigkeiten. Ein solcher erfindungsgemäßer Vernebler dient beispielsweise zur Bereitstellung eines Aerosols aus Tröpfchen zur inhalativen Aufnahme durch den Mund- und Rachεnbereich in die Lunge eines Patienten, zur nasalen Aufnahme oder zur Besprühung der Augenoberfläche.
Stand der Technik Die WO 91/14468 offenbart eine Vorrichtung zur treibgasfreien Verabreichung einer dosierten Menge eines flüssigen Arzneimittels zur inhalativen Anwendung. Eine Weiterentwicklung des Geräts wird in der WO 97/12687 ausführlich beschrieben. Auf die genannten Referenzen wird hiermit ausdrücklich Bezug genommen und die dort beschriebene Technologie wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung als Respimat®-Technologie bezeichnet. Unter diesem Begriff wird dabei insbesondere die Technologie verstanden, die einem Gerät gemäß den Figuren 6a und 6b der WO 97/12687 und der dazugehörigen Beschreibung zugrunde liegt.
In einem solchen Inhalator werden flüssige Arzneistoffformulierungen in einem Reservoir gelagert. Von dort aus werden sie über ein Steigrohr in eine Druckkammer befördert, um dann weiter durch eine Düse gepresst zu werden. Die Düse weist eine Flüssigkeitseinlassseite und eine Flüssigkeitsauslassseite auf. Auf der Flüssigkeitseinlassseite befindet sich eine Öffnung durch die eine von der Druckkammer her kommende Flüssigkeit in die Düse eintreten kann. Auf der gegenüberliegenden Seite, der Stirnseite der Düse, tritt die Flüssigkeit dann durch zwei Düsenöffnungen aus, die so ausgerichtet sind, dass die aus den Öffnungen austretenden Flüssigkeitsstrahlen aufeinanderprallen und dadurch zerstäubt werden. Die Düsenöffnungen sind so im Inhalator angebracht, dass sie mit der Außenumgebung in unmittelbarem Kontakt stehen. Diese Inhalatoren bringen zumeist Formulierungen auf Basis von Wasser oder Wasser- Ethanol-Gemischen aus. Dabei können sie eine kleine Menge einer flüssigen Formulierung in der therapeutisch notwendigen Dosierung binnen weniger Sekunden in ein therapeutisch- inhalativ geeignetes Aerosol vernebeln. Mit dem Gerät können Mengen von weniger als 100 Mikroliter mit beispielsweise einem Hub zu einem Aerosol mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 20 Mikrometern so vernebelt werden, daß der inhalierbare Anteil des Aerosols bereits der therapeutisch wirksamen Menge entspricht. In diesen Verneblern mit Respimat® -Technologie wird eine Arzneimittellösung mittels eines hohen Drucks von bis zu 500 bar in eine lungengängige Aerosolwolke niedriger Geschwindigkeit überführt, die dann vom Patienten eingeatmet werden kann.
Dabei kann sich ein geringer Teil der Flüssigkeit als Film oder als kleine Tröpfchen von außen auf die Stirnseite der Düse oder die Stirnseite des Halterungssystems der Düse oder die Innenseite des Mundstückes niederschlagen. Dieser Anteil der Flüssigkeit wird im Rahmen dieser Erfindungsbeschreibung auch als Mundstückanteil bezeichnet.
Der Anteil an niedergeschlagener Flüssigkeit muss nicht bei jedem Hub konstant sein, sondern kann von mehreren Faktoren wie der Orientierung des Geräts im Raum während der
Aerosolisierung oder der Umgebungstemperatur, Luftfeuchte etc. abhängen. Dies führt zum einen zu einer gewissen, wenn auch nur geringen Variabilität der ausgebrachten Menge, die dann für den Patienten zur Aufnahme zur Verfügung steht.
Die niedergeschlagene Flüssigkeit kann auch zu einer Verunreinigung der Außenoberfläche des Düsensystems oder des Mundstückes führen, was seinerseits die pharmazeutische Qualität einer nächsten Aerosol wölke beeinflussen kann. Wenngleich die beiden Effekte bei Geräten der Respimat -Technologie eher gering sind, ist es aus Gründen der Qualitätssicherung ein Anliegen, solche Effekte zu minimieren.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass sich in Vorrichtungen zum Ausbringen von Flüssigkeiten der Anteil der an der Außenseite des Düsensystems niedergeschlagenen Flüssigkeitsmenge verringern lässt, wenn die entsprechenden Flächen zumindest teilweise mikro- oder nanostrukturiert sind. Bevorzugt sind Vorrichtungen, die auf der Respimat®- Technologie aufbauen.
Beschreibung der Erfindung
Es ist eine Aufgabe der Erfindung die Variabilität des durch eine Vorrichtungen zum Ausbringen von pharmazeutischen Flüssigkeiten, wie Zerstäubern, Inhalatoren etc., ausgebrachten Anteils der Flüssigkeit zu reduzieren.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung den Anteil von Flüssigkeit, der sich aus einer erzeugten Aerosolwolke an der Vorrichtung zum Ausbringen der pharmazeutischen Flüssigkeit niederschlägt, zu verringern.
Eine weitere Aufgabe besteht darin, die Qualität mit der Zerstäuber der Respimat®- Technologie eine Flüssigkeit ausbringen, zu optimieren.
Beschreibung der Erfindung im Detail
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Düsensystem für Flüssigkeitsvernebler, bei denen zumindest ein Teil der äußeren Oberfläche des Düsensystems oder anderer Bauelemente des Verneblers, die mit dem ausgebrachten Aerosol in Berührung kommen können, eine mikro- oder nanostrukturierte Oberfläche aufweist/aufweisen. Bevorzugt sind wenigstens die nach außen weisende Stirnseite der Düse (d.h. die Seite der Düse, aus der die ausgebrachte Aerosolwolke austritt) und/oder die analog orientierte Seite der Einrichtung zum Halten der Düse mit einer solchen Oberflächenstruktur versehen. Im einfachsten Fall handelt es sich bei der Düse um eine Lochblende mit wenigstens einer Öffnung.
Andere konstruktive kompliziertere Ausführungsformen betreffen Düsen aus wenigstens zwei aufeinanderliegenden Platten, wovon wenigstens eine der Platten eine zweite MikroStruktur aufweist, so dass die übereinander liegenden Platten auf einer Seite einen Flüssigkeitseinlass definieren, dem sich ein Kanalsystem und/oder ein Filtersystem anschließt, welches dann in einen, zwei oder mehrere Flüssigkeitsauslässe mündet.
Bei Ausführungsformen der Düse mit mehreren Düsenöffnungen sind bevorzugt alle Düsenöffnungen auf einer gemeinsamen Seite ausgebildet. In solchen Fällen können die Düsenöffnungen so orientiert sein, dass die daraus austretenden Flüssigkeitsstrahlen vor der Düsenöffnung aufeinanderprallen. Für solche Systeme werden Düsen mit wenigstens zwei Öffnungen benötigt. Solche Düsen werden im Rahmen der Beschreibung der Respimat®-Technologie näher erläutert.
Diese oder andere Düsen können dabei Teil eines Düsensystems sein, durch das die Düsen an einem definierten Ort in der Ausbringungsvorrichtung gehalten werden. Ein solches Düsensystem besteht aus einer Düse und einem Düsenhalter und/oder einer Überwurfmutter mit jeweils einer Stirnseite. Diese ist die Seite, die von der Seite der Düse mit der Düsenöffnung weg orientiert ist, also nach außen weist. Die Innenseite der Stirnseite des Düsenhalters oder der Überwurfmutter berührt die Flüssigkeitsauslassseite der Düse und übt dadurch die zum Halten der Düse notwendige Kraft in Richtung der Flüssigkeitseinlassseite der Düse aus. Die Stirnseite des Düsenhalters und/oder der Überwurfmutter weisen eine durchgehende Bohrung oder Loch auf, durch die das Aerosol aus der Düse austreten kann. Die Düsenöffnungen liegen demzufolge in oder in direkter Linie unterhalb der Bohrung.
Die Bohrung oder das Loch kann als eine von den Düsenöffnungen sich kontinuierlich erweiternde innere Ausnehmung ausgebildet sein. Vorteilhaft sind dabei Ausführungsformen des Düsensystems, bei dem die Ausnehmung von trichterförmiger Gestalt, vorzugsweise von konusförmiger Gestalt ist.
Bei Düsen mit wenigstens zwei Düsenöffnungen, die so orientiert sind, dass die zwei Flüssigkeitsstrahlen, die den Düsenkörper verlassen, sich treffen, befindet sich der Impaktionspunkt, an dem die Flüssigkeitsstrahlen zu einem Aerosol zerstäubt werden, bevorzugt in der Nähe des Fußes der Ausnehmung, also in der Nähe der Düsenöffnung. Es ist offensichtlich, dass in einem solchen Fall die Ausnehmung zu den besonders für das Niederschlagen von Flüssigkeit gefährdeten Bereichen gehört.
Erfindungsgemäß ist wenigstens ein Teil der folgenden Flächen mikro- oder nanostrukturiert:
- die Außenoberfläche der Flüssigkeitsauslassseite der Düse und/oder
- die Außenoberfläche der Stirnseite des Düsenhalters und/oder
- die Seitenwandung der Bohrung oder des Lochs des Düsenhalters und/oder - die Außenoberfläche der Stirnseite der Überwurfmutter und oder die Seitenwandung der Bohrung oder des Lochs der Überwurfmutter.
Bevorzugt weist insbesondere die sich erweiternde Ausnehmung des Düsenhalters und/oder der Überwurfmutter oder eine bauliche Kombination aus beiden Teilen die mikro- oder nanostrukturierte Oberfläche auf.
Diese Bereiche und/oder die Außenoberfläche der Düsenauslassseite sowie ggf. andere Oberflächen in der Nähe der Düsenöffnung, auf die sich Flüssigkeit vom ausgebrachten Aerosolnebel am ehesten niederschlagen kann, werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch als kritische Oberflächen bezeichnet.
Im Fall von Inhalatoren gehört zu den kritischen Oberflächen auch das Mundstück, in das eine Düse üblicherweise das pharmazeutische Aerosol einsprüht, damit es von hier aus inhaliert werden kann. Ein solches Mundstück kann als rohrförmiger Vorsprung ausgebildet sein, an dessen Boden sich die Düse befindet. Die EP 772514 beschreibt wie die erfindungsgemäß verwendeten Mikro- oder Nanostrukturen aussehen können, weshalb auf diese Schrift hiermit inhaltlich Bezug genommen wird.
Handelt es sich bei den kritischen Oberflächen um diejenigen des Düsenhalters oder der Überwurfmutter, weisen wenigstens 20% deren Oberfläche, stärker bevorzugt wenigstens 50%, noch stärker bevorzugt wenigstens 75% eine Mikro- oder Nanostruktur auf.
Alternativ und/oder ergänzend dazu können auch 20% die Außenoberfläche der Düsenauslassseite, stärker bevorzugt wenigstens 50%, noch stärker bevorzugt wenigstens 75% eine Mikro- oder Nanostruktur aufweisen.
Handelt es sich bei der kritischen Oberfläche um die Innenoberfläche eines Mundstücks, kann auch diese Oberfläche zu wenigstens 20% mikro- oder nanostrukturiert sein, stärker bevorzugt zu wenigstens 50%, noch stärker bevorzugt zu wenigstens 75%.
Welche Oberflächen im Einzelfall als kritisch anzusehen sind, hängt vom jeweiligen Gerät ab und kann durch einfache Versuche herausgefunden werden.
Bevorzugt sind die kritischen Oberflächen des Düsenhalters und/oder der Überwurfmutter mikro- oder nanostrukturiert.
Die erfindungsgemäße Strukturierung der kritischen Oberfläche wird erreicht, indem zumindest auf Teilen der kritischen Oberfläche Erhebungen und Vertiefungen im Mikro- oder Nanomaßstab ausgebildet sind.
Die Erhebungen und Vertiefungen können die Form von Spitzen, Kugeln, planen Flächen haben oder keilförmig, halbkugelförmig etc. sein.
Sie können eine zufällige Anordnung aufweisen oder geordnet sein, z.B. in Reihen, Kreisen, zick-zack-förmig, meanderförmig etc. Der Abstand zwischen den Erhebungen der Oberflächenstruktur liegt im Bereich von 0,1 bis 200 Mikrometer, vorzugsweise 0,1 bis 100 Mikrometer. Stärker bevorzugt sind Abstände von 0,1 bis 10 Mikrometer, am stärksten bevorzugt sind Abstände von 0,1 bis 1 Mikrometer.
Die Höhe der Erhebungen bzw. die Tiefe der Vertiefungen liegt im Bereich von 0,1 bis 100 Mikrometer, vorzugsweise 0,1 bis 50 Mikrometer. Am stärksten bevorzugt sind Abstände von 0,1 bis 10 Mikrometer.
Bevorzugt stehen die Erhebungen der Oberflächenstrukturen so dicht beisammen, dass hydrophile Flüssigkeitstropfen, z.B. Wassertropfen, auf den Erhebungen abrollen ohne dabei den Untergrund wirklich zu berühren. Gleichzeitig dürfen die Erhebungen der Oberflächenstrukturen nicht zu eng beieinander liegen oder die Vertiefungen nicht zu flach sein, damit sie in Bezug auf die Tröpfchengröße der Flüssigkeit nicht eine geschlossene Oberfläche bilden, bei der die Oberflächenkräfte zwischen Tropfen und Oberfläche voll zum Tragen kommt. Es sollte daher angestrebt werden, dass mit zunehmendem Abstand der
Erhebungen auch die Höhe der Erhebungen vom Untergrund zunehmen sollte. Bevorzugt sind Oberflächen mit Erhebungen, die 0,1 bis 50 Mikrometer aufweisen und bei denen der Abstand zwischen den Erhebungen 0,1 bis 100 Mikrometer beträgt.
Besonders bevorzugt sind Strukturen mit zwei unterschiedlich skalierten
Oberflächenmodulationen, wie sie bei der Überlagerung einer Submikrorauhigkeit von 0,05 bis ca. 0,5 Mikrometer Periodenlänge und einer Rauhigkeit von 0,5 bis 10 Mikrometer Periodenlänge erzeugt werden können.
Bevorzugt bestehen die kritischen Oberflächen aus hydrophoben Materialien oder haltbar hydrophobierten Materialien oder sie sind mit solchen Materialien beschichtet. Die Erhebungen sind dabei nicht durch Wasser oder durch Wasser mit Detergenzien ablösbar. Als Materialien können Kunststoffe, Metalle, Keramiken, Gläser etc. eingesetzt werden.
Bevorzugte Materialien sind Glas und/oder Keramiken und/oder Metalle und/oder
Kunststoffe, wie Polyethylen, Polypropylen, Polycarbonat, Polyacrylate, Polyester, Silane usw. Kunststoffe sind bevorzugt. Ggf. kann ein solcher Kunststoff mit einer Lackschicht eines anderen Kunststoffes versehen sein, der die Oberflächenstruktur trägt oder ausbildet, z. B. bei der Trocknung.
Derartige strukturierte Oberflächen lassen sich entweder dadurch herstellen, dass die
Oberflächenstrukturen bereits bei der Herstellung aus hydrophoben Materialien geschaffen werden oder erst nachträglich durch subtraktive oder additive Behandlung der Oberflächen geschaffen werden. Zu diesen Verfahren zählen nachträgliches Prägen, Ätzen, Laserablation, galvanische Abtragungen, Aufkleben einer strukturierten Folie, Aufkleben eines Pulvers, Besprühen mit Suspensionen, Abscheidung von Sublimaten etc..
Schließlich ist es möglich, derartige Oberflächen von Gegenständen durch nachträgliches haltbares Hydrophobieren von zuvor hergestellten Oberflächen mit den gewünschten Strukturen zu schaffen.
Eine Möglichkeit zum nachträglichen haltbaren Hydrophobieren ist die nachträgliche Silanisierung von zuvor hergestellten Oberflächen mit den gewünschten Strukturen. Eine Silanisierung kann auf allen Materialien erfolgen, die von Natur aus hydrophil sind, aber in der Lage sind, mit den reaktiven Gruppen der Silane zu reagieren, so dass letztendlich die Oberfläche aus den hydrophoben Resten der Silane besteht.
Um die gewünschten Oberflächenstrukturen bereits bei der Herstellung aus hydrophoben Polymeren zu schaffen, können die Gegenstände von vornherein in Formen hergestellt werden, die das Negativ der gewünschten Oberflächenstruktur aufweisen.
Weiterhin ist es möglich, die hydrophoben Polymeren in Form von Lösungen und/oder Dispersionen aufzutragen, die beim Antrocknen und Abbinden zu den gewünschten Oberflächenstrukturen führen.
Derartige Strukturen entstehen beispielsweise aus selbstorganisierenden Polymeren oder unter Bedingungen, wie sie von der Herstellung von Mattlackoberflächen prinzipiell bekannt sind. Sofern es nicht möglich oder nicht erwünscht ist, die gewünschten Oberflächenstrukturen von vornherein zu schaffen, kann dies auch nachträglich geschehen, und zwar beispielsweise durch nachträgliches Prägen oder Ätzen. Das Prägen kann beispielsweise durch geheizte oder heizbare Prägestempel erfolgen. Das Ätzen kann erfolgen mit den bekannten Mitteln der chemischen Ätzung oder durch physikalische Methoden wie der lonenätzung mit Sauerstoff oder anderen Bestrahlungen, die zu einer Aufrauhung der Oberfläche und einer damit erfindungsgemäß brauchbaren Oberflächenstruktur führen.
Die Art und Weise nach der eine Oberflächenstruktur geschaffen wird, hängt vom gewählten Material und der gewünschten MikroStruktur ab.
Diese Erfindung wird bevorzugt in einem Vernebler der Respimat®-Technologie eingesetzt.
Im wesentlichen besitzt der bevorzugte Zerstäuber ein unteres und ein oberes gegeneinander drehbar gelagertes Gehäuse, wobei in dem Gehäuseoberteil ein Federgehäuse mit Springfeder ausgebildet ist, welche durch Drehen der beiden Gehäuseteile über ein Sperrspannwerk bevorzugt in Form eines Schraubgewindes oder Getriebes gespannt und durch Drücken eines Auslöseknopfs am Gehäuseoberteil entspannt wird. Dadurch wird ein Abtriebsflansch bewegt, der mit einem Hohlkolben verbunden ist, an dessen unterem Ende ein Behälter aufgesteckt werden kann und an dessen oberem Ende sich ein Ventil und eine Druckkammer befindet, die mit der Düse oder dem Düsensystem, die (das) im nach oben hin offen Bereich des Gehäuseoberteils ausgebildet ist, in einer eine Flüssigkeit leitenden Verbindung steht. Die Flüssigkeit wird vom Hohlkolben angesaugt und zur Druckkammer gepumpt, von wo sie aus durch die Düse als Aerosol ausgebracht wird.
Der Hohlkolben mit Ventilkörper entspricht einer in der WO 97/12687 offenbarten Vorrichtung. Er ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein und ist im Zylinder axial verschiebbar angeordnet. Insbesondere wird auf die Figuren 1-4 - insbesondere Figur 3 - und die dazugehörigen Beschreibungsteile Bezug genommen. Der Hohlkolben mit
Ventilkörper übt auf seiner Hochdruckseite zum Zeitpunkt des Auslösens der Feder einen Druck von 5 bis 60 MPa (etwa 50 bis 600 bar), bevorzugt 10 bis 60 MPa (etwa 100 bis 600 bar) auf das Fluid, die abgemessene Wirkstofflösung, aus.
Der Ventilkörper ist bevorzugt an dem Ende des Hohlkolbens angebracht, das dem Düsenkörper zugewandt ist. Der Ventilkörper steht flüssigkeitsleitend mit der Düse in Verbindung.
Die Düse im Düsenkörper ist bevorzugt mikrostrukturiert, d.h. durch Mikrotechnik hergestellt. Allerdings handelt es sich bei der in diesem Kontext genannte MikroStruktur um eine - zumindest in Bezug auf die Funktion - andere als die erfindungsgemäße MikroStruktur, wie sich aus dem Kontext eindeutig ergibt. Mikrostrukturierte Düsenkörper sind beispielsweise in der WO 94/07607 oder die WO 99/16530 beschrieben. Eine weitere Ausführungsform offenbart die WO 03/097139. Auf alle Dokumente wird hiermit ausdrücklich Bezug genommen. Bezüglich der WO 94/07607 wird insbesondere auf Figur 1 und deren Beschreibung verwiesen.
Der Düsenkörper besteht z.B. aus zwei fest miteinander verbundenen Platten aus Glas und/oder Silizium, von denen wenigstens eine Platte einen oder mehrere mikrostrukturierte Kanäle aufweist, die die Düseneinlaßseite mit der Düsenauslaßseite verbinden. Auf der Düsenauslaßseite kann mindestens eine runde oder nicht-runde Öffnung von 2 bis 10 Mikrometer Tiefe und 5 bis 15 Mikrometern Breite sein, wobei die Tiefe bevorzugt bei 4, 5 bis 6,5 Mikrometer und die Länge bei 7 bis 9 Mikrometer beträgt.
Im Fall von mehreren Düsenöffnungen, bevorzugt sind zwei, können die Strahlrichtungen der Düsen im Düsenkörper parallel zueinander verlaufen oder sie sind in Richtung Düsenöffnung gegeneinander geneigt. Bei einem Düsenkörper mit mindestens zwei Düsenöffnungen auf der Auslaßseite können die Strahlrichtungen mit einem Winkel von 20 Grad bis 160 Grad gegeneinander geneigt sein, bevorzugt sind 60 bis 150 Grad, insbesondere bevorzugt sind 70 bis 100 Grad.
Die Düsenöffnungen sind bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 200 Mikrometern angeordnet, stärker bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 100 Mikrometer, besonders bevorzugt 30 bis 70 Mikrometer. Am stärksten bevorzugt sind 50 Mikrometer.
Die Strahlrichtungen treffen sich dementsprechend in der Umgebung der Düsenöffnungen. Der Einfachheit halber wird im Folgenden eine Ausführungsform beschrieben, bei der lediglich das Basisteil des Düsenkörpers relief artige MikroStrukturen aufweist, nicht jedoch das Deckenteil. In anderen Ausführungsformen ist die Situation gerade umgekehrt oder beide Teile weisen diese MikroStrukturen auf.
Auf dem Basisteil kann auf der ebenen Oberfläche ein Satz von Kanälen ausgebildet sein, um im Zusammenwirken mit der im wesentlichen ebenen Oberfläche des Deckenteils eine Vielzahl von Filterdurchgangswegen zu schaffen (Filterkanäle). Daneben kann das Basisteil eine Plenumkammer aufweisen, deren Decke wiederum durch das Deckenteil gebildet wird. Diese Plenumkammer kann den Filterkanälen vor- oder nachgeschaltet sein. Es können auch zwei derartige Plenumkammern ausgebildet sein. Ein anderer Satz von Kanälen auf der im wesentlichen ebenen Oberfläche des Basisteils, der den Filterkanälen nachgeschaltet ist, bildet zusammen mit dem Deckenteil einen Satz von Kanälen, die eine Vielzahl von Düsenauslaßdurchgangswegen schaffen. Bevorzugt liegt der Gesamtquerschnittsflächenbereich der Düsenauslässe bei 25 bis 500 Quadratmikrometern. Der gesamte Querschnittsflächenbereich beträgt bevorzugt 30 bis 200 Quadratmikrometer.
In einer anderen Ausführungsform weist auch diese Düsenkonstruktion nur eine einzige Düsenöffnung auf. In anderen Ausführungsformen dieser Art fehlen die Filterkanäle und/oder die Plenumkammer.
Bevorzugt werden die Filterkanäle durch Vorsprünge gebildet, die zick-zackförmig angeordnet sind. So bilden beispielsweise mindestens zwei Reihen der Vorsprünge eine solche zick-zack-Konfiguration. Auch können mehrere Reihen von Vorsprüngen ausgebildet sein, wobei die Vorsprünge jeweils seitlich zueinander versetzt sind, um dadurch zu diesen Reihen windschiefe weitere Reihen aufzubauen, wobei dann diese zuletzt beschriebenen Reihen die Zick-Zack-Konfiguration bilden. In solchen Ausführungsformen kann der Einlass und der Auslass jeweils einen Längsschlitz für unfiltriertes bzw. filtriertes Fluid aufweisen, wobei jeder der Schlitze im wesentlichen genauso breit ist wie der Filter und im wesentlichen genauso hoch ist wie die Vorsprünge auf den Einlass- bzw. Auslassseiten des Filters. Der Querschnitt der durch die Vorsprünge gebildeten Durchgangspassagen kann jeweils senkrecht zur Strömungsrichtung des Fluids stehen und kann - betrachtet in Strömungsrichtung - von Reihe zu Reihe abnehmen. Auch können die Vorsprünge, die näher zur Einlassseite des Filters angeordnet sind, größer sein als die Vorsprünge, die näher an der Auslassseite des Filters angeordnet sind. Daneben kann sich auch der Abstand zwischen dem Basisteil und dem Deckteil in dem Bereich von der Düseneinlaßseite zur Düsenauslaßseite verjüngen. Die Zick-Zack-Konfiguration, die von den wenigstens zwei Reihen von Vorsprüngen gebildet wird, weist einen Neigungswinkel alpha von bevorzugt 20° bis 250° auf.
Weitere Einzelheiten dieser Düsenkonstruktion können der WO 94/07607 entnommen werden. Auf diese Schrift wird hiermit inhaltlich Bezug genommen, insbesondere auf Figur 1 und deren Beschreibung.
Die Düse kann in einer elastomeren Manschette eingebettet sein, wie sie in der WO 97/12683 beschreiben wird. Eine solche Manschette ist in der einfachsten Form ein Ring oder Körper mit einer Öffnung, in die die Düse eingesetzt werden kann. Diese Öffnung umfasst den Düsenblock über seiner gesamten Mantelfläche, d.h. die Fläche die senkrecht zu der bevorzugt linearen Achse steht, die durch die Düseneinlassseite und die Düsenauslaßseite gebildet wird. Die Manschette ist nach oben und unten offen, um weder die Flüssigkeitszufuhr zur Düseneinlassseite der Düse, noch die Ausbringung der Flüssigkeit zu behindern. Diese Manschette kann wiederum in eine zweite Manschette eingesetzt werden. Die äußere Gestalt der ersten Manschette ist bevorzugt kegelförmig. Entsprechend ist die Öffnung der zweiten Manschette geformt. Die erste Manschette kann aus einem Elastomer bestehen.
Die Düse ggf. inklusive der Manschette wird von einer Einrichtung zum Halten derselben von außen in Richtung des Hohlkolbens gehalten, wie oben beschrieben.
Das Sperrspannwerk des Zerstäubers enthält eine Feder, bevorzugt eine zylindrische schraubenförmige Druckfeder, als Speicher für die mechanische Energie. Die Feder wirkt auf den Abtriebsflansch als Sprungstück, dessen Bewegung durch die Position eines Sperrglieds bestimmt wird. Der Weg des Abtriebsflansches wird durch einen oberen und einen unteren Anschlag präzise begrenzt. Die Feder wird bevorzugt über ein kraftübersetzendes Getriebe, z.B. ein Schraubschubgetriebe, durch ein äußeres Drehmoment gespannt, das beim Drehen des Gehäuseoberteils gegen das Federgehäuse im Gehäuseunterteil erzeugt wird. In diesem Fall enthalten das Gehäuseoberteil und der Abtriebsflansch ein ein- oder mehrgängiges Keilgetriebe.
Das Sperrglied mit einrückenden Sperrflächen ist ringförmig um den Abtriebsflansch angeordnet. Es besteht z.B. aus einem in sich radial elastisch verformbaren Ring aus Kunststoff oder aus Metall. Der Ring ist in einer Ebene senkrecht zur Zerstäuberachse angeordnet. Nach dem Spannen der Feder schieben sich die Sperrflächen des Sperrgliedes in den Weg des Abtriebsflansches und verhindern das Entspannen der Feder. Das Sperrglied wird mittels einer Taste ausgelöst. Die Auslösetaste ist mit dem Sperrglied verbunden oder gekoppelt. Zum Auslösen des Sperrspannwerkes wird die Auslösetaste parallel zur Ringebene, und zwar bevorzugt in den Zerstäuber hinein, verschoben; dabei wird der verformbare Ring in der Ringebene verformt. Konstruktive Details des Sperrspannwerkes sind in der WO 97/20590 beschrieben.
Das Gehäuseunterteil wird in axialer Richtung über das Federgehäuse geschoben und verdeckt die Lagerung, den Antrieb der Spindel und den Vorratsbehälter für das Fluid.
Beim Betätigen des Zerstäubers wird das Gehäuseoberteil gegen das Gehäuseunterteil gedreht, wobei das Gehäuseunterteil das Federgehäuse mitnimmt. Dabei wird die Feder über das Schraubschubgetriebe zusammengedrückt und gespannt, und das Sperrwerk rastet selbsttätig ein. Der Drehwinkel ist bevorzugt ein ganzzahliger Bruchteil von 360 Grad, z.B. 180 Grad. Gleichzeitig mit dem Spannen der Feder wird das Abtriebsteil im Gehäuseoberteil um einen vorgegebenen Weg verschoben, der Hohlkolben wird innerhalb des Zylinders im Pumpengehäuse zurückgezogen, wodurch eine Teilmenge des Fluids aus dem Vorratsbehälter in den Hochdruckraum vor der Düse eingesaugt wird. In den Zerstäuber können gegebenenfalls nacheinander mehrere, das zu zerstäubende Fluid enthaltende, austauschbare Vorratsbehälter eingeschoben und benutzt werden. Der Vorratsbehälter enthält die erfindungs gemäße wässerige Aerosolzubereitung.
Der Zerstäubungsvorgang wird durch leichtes Eindrücken der Auslösetaste eingeleitet. Dabei gibt das Sperrwerk den Weg für das Abtriebsteil frei. Die gespannte Feder schiebt den Hohlkolben in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. Das Fluid tritt aus der Düse des Zerstäubers in zerstäubter Form aus. Die flüssige Arzneimittelzubereitung trifft mit einem Eingangsdruck von bis zu 600 bar, bevorzugt 200 bis 300 bar auf den Düsenkörper und wird über die Düsenöffnungen in ein inhalierbares Aerosol zerstäubt. Die bevorzugten Teilchengrößen des Aerosols liegen bei bis zu 20 Mikrometern, bevorzugt 3 bis 10 Mikrometern.
Dabei werden Volumina von 10 bis 50 Mikroliter bevorzugt ausgebracht, besonders bevorzugt sind Volumina von 10 bis 20 Mikroliter, ganz besonders bevorzugt ist ein Volumen von 15 Mikroliter pro Hub.
Weitere konstruktive Details sind in den PCT-Anmeldungen WO 97/12683 und WO 97/20590 offenbart, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird.
Die Bauteile des Zerstäubers (Vemeblers) sind aus einem der Funktion entsprechend geeigneten Material. Das Gehäuse des Zerstäubers und - so weit es die Funktion erlaubt - auch andere Teile sind bevorzugt aus Kunststoff, z.B. im Spritzgießverfahren, hergestellt. Für medizinische Zwecke werden physiologisch unbedenkliche Materialien verwendet.
Bevorzugt ist ein erfindungsgemäßer Vemebler von zylinderähnlicher Form und weist eine handliche Größe von weniger als 9 bis 15 cm in der Länge und 2 bis 4 cm in der Breite auf, so dass sie vom Patienten jederzeit mitgeführt werden kann.
Wie bereits erwähnt können erfindungsgemäß bei einem Gerät vom Respimat®-Typ die Außenoberfläche der Düsenauslassseite, Teile des Düsenhalters und/oder der Überwurfmutter sowie ggf. andere Oberflächen in der Nähe der Düsenöffnung, auf die sich Flüssigkeit vom ausgebrachten Aerosolnebel am ehesten niederschlagen kann, mit der Nano- oder MikroStruktur versehen sein. Ergänzend oder alternativ dazu können auch andere Oberflächen des Respimat®-Geräts erfindungsgemäß der Mikro- oder Nanostruktur aufweisen. Dazu zählen die innere und Teile der äußeren Oberfläche des Hohlkolbens, die inneren Oberflächen der die Düse bildenden Bauteile, Teile der inneren mikrostrukturierten Oberfläche der Düse und andere.
Die vorliegende Erfindung lässt sich auf alle Arten von Flüssigkeitsverneblern anwenden, bei denen wässrige Systeme vernebelt werden. Die Erfindung ist dabei weder auf die der Vemebelung zugrunde liegenden Technik beschränkt, noch auf den Zweck, dem derartige Vemebler dienen sollen.
Figuren
In den Figuren la/b, die den Figuren 6 a/b der WO 97/12687 ähnlich sind, ist der Vemebler vom Respimat ® beschrieben, mit dem die erfindungsgemäßen wässrigen Aerosol Zubereitungen vorteilhaft inhaliert werden können.
Fig.2 zeigen zwei Ausführungsformen eines Düsensystems in der Seitenansicht, teilweise geschnitten,
Fig.3 zeigt ein Versuchsbeispiel für ein mikrostrukturiertes Düsensystem.
Fig.4 zeigt eine schematische Darstellung einer Ausführungsform eines Düsenkörpers in der Seitenansicht, geschnitten.
Die Figuren 5 bis 9 zeigen Oberflächenstrukturen von Polyesterfolien mit strukturierter Acrylschicht.
Figur 1 a zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei gespannter Feder. Figur 1 b zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei entspannter Feder. Das Gehäuseoberteil (51) enthält das Pumpengehäuse (52), an dessen Ende der Halter (53) für die Zerstäuberdüse angebracht ist. In dem Halter befindet sich die sich erweiternde Ausnehmung (54) und der Düsenkörper (55). Der im Abtriebsflansch (56) des Sperrspannwerkes befestigte Hohlkolben (57) ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. An seinem Ende trägt der Hohlkolben den Ventilkörper (58). Der Hohlkolben ist mittels der Dichtung (59) abgedichtet. Innerhalb des Gehäuseoberteils befindet sich der Anschlag (60), an dem der Abtriebsflansch bei entspannter Feder anliegt. Am Abtriebsflansch befindet sich der Anschlag (61), an dem der Abtriebsflansch bei gespannter Feder anliegt. Nach dem Spannen der Feder schiebt sich das Sperrglied (62) zwischen den Anschlag (61) und eine Abstützung (63) im Gehäuseoberteil. Die Auslösetaste (64) steht mit dem Sperrglied in Verbindung. Das Gehäuseoberteil endet im Mundstück (65) und ist mit der aufsteckbaren Schutzkappe (66) verschlossen.
Das Federgehäuse (67) mit Druckfeder (68) ist mittels der Schnappnasen (69) und Drehlager am Gehäuseoberteil drehbar gelagert. Über das Federgehäuse ist das Gehäuseunterteil (70) geschoben. Innerhalb des Federgehäuses befindet sich der austauschbare Vorratsbehälter (71) für das zu zerstäubende Fluid (72). Der Vorratsbehälter ist mit dem Stopfen (73) verschlossen, durch den der Hohlkolben in den Vorratsbehälter hineinragt und mit seinem Ende in das Fluid (Vorrat an Wirkstofflösung) eintaucht.
In der Mantelfläche des Federgehäuses ist die Spindel (74) für das mechanische Zählwerk angebracht (optional). An dem Ende der Spindel, das dem Gehäuseoberteil zugewandt ist, befindet sich das Antriebsritzel (75). Auf der Spindel sitzt der Reiter (76).
Figur 2a zeigt eine Ausführungsform des Systems aus Düse (55) und Düsenhalter in der Seitenansicht, teilweise geschnitten.
Die Düse (55) bzw. der Düsenkörper als selbständige bauliche Einheit - sogenannter Uniblock - ist in einer konischen Manschette (77) angeordnet, welche selbst wiederum im Düsenhalter (78) plaziert ist. Der Düsenhalter (78) wird mittels einer Überwurfmutter (79) am Gehäuse (80) verspannt und mit ihm wird die Düse (55) letztlich fixiert. Dabei hält die Überwurfmutter (79) von außen den Düsenhalter (78) ohne dabei in dessen konusförmige Ausnehmung (81) einzugreifen. Die Ausnehmung (81) ist von konischer Gestalt in der Art, daß sie sich mit zunehmendem Abstand von den Düsenöffnungen kontinuierlich erweitert. Die Ausnehmung (81) weist einen Konuswinkel 2Θ auf.
Dadurch, daß die Überwurfmutter (79) von außen nicht in den Düsenhalter (78) eingreift, wird die Ausnehmung (81) ausschließlich vom Düsenhalter (78) gebildet.
Figur 2b zeigt eine Ausführungsform des Düsensystems (55) in der Seitenansicht, teilweise geschnitten, die von Figur 2a dadurch abweicht, dass diesmal auch die Überwurfmutter einen Teil der konischen Ausformung (81) bildet. In der Ausnehmung (81) finden sich keinerlei Stufen im Bereich des Übergangs vom Düsenhalter (78) zur Überwurfmutter (79). Die Partikel der Zerstäuberwolke, die sich in einer derartigen Stufe dann ablagern und zum Mundstückanteil beitragen, können nicht mehr durch erneutes Betätigen des Verneblers mitgerissen werden.
Figur 3 - Beispiel
Es wird ein Gerät der Marke Respimat verwendet, analog Figur 1. Dieses Gerät wurde dahingehend abgewandelt, dass die kritische Oberfläche, d.h. die Ausnehmung (81), des
Düsensystem analog dem nach Figur 2, mit der Silikonfarbe Lotusan® der Firma Dyckerhoff, beschichtet wird.
Anschließend wird mit dem Gerät eine wässrige Placebolösung versprüht und die auf der kritischen Oberfläche abgeschiedene Flüssigkeitsmenge wird gemessen gegenüber einem unbeschichteten Gerät.
Der Versuch wird für mehrere Geräte mit unterschiedlichen Öffnung 0s°winkeln der konischen
Ausnehmung wiederholt (Figur 3). Die Versuche belegen, dass die Mikrostrukturierung der kritischen Oberfläche des Düsensystems vorteilhaft die Menge der an der kritischen Oberfläche niedergeschlagenen Flüssigkeit gegenüber einem glatten Düsensystem reduziert.
Figur 4 zeigt in einer schematischen Darstellung einen Ausschnitt einer Ausführungsform eines Düsenkörpers (55) mit zwei Düsenöffnungen in der Seitenansicht geschnitten.
Die beiden Düsenkanäle (82) sind in der Art angeordnet, daß die aus den Düsenöffnungen (84) der Düsenkanäle austretenden Strahlen im Kollisionspunkt (85) unter einem Winkel alpha =90° aufeinander treffen. Der Kollisionspunkt (85) hat eine Impaktionshöhe h=25 Mikrometer über den Düsenöffnungen.
Die Figuren 5 bis 9 zeigen Beispiele von Oberflächenstrukturen von Polyesterfolien mit strukturierter Acrylschicht, die auf die kritische Oberfläche des Düsenhalters und oder der Überwurfmutter geklebt werden können
Folie 1 mit Strukturen im Bereich von 0,5 Mikrometer.
Folie 2 mit Strukturen im Bereich von 2 Mikrometer.
Folie 3 mit Strukturen im Bereich von 2 Mikrometer und 10 Mikrometer Überstruktur.

Claims

Patentansprüche
1. Düse für eine Ausbringungsvorrichtung für Flüssigkeiten, welche eine Flüssigkeitseinlassseite und eine Flüssigkeitsauslassseite besitzt, dadurch gekennzeichnet, dass die Außenoberfläche der Flüssigkeitsauslassseite mikro- oder nanostrukturiert ist.
2. Düse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Düse wenigstens eine Düsenöffnung aufweist.
3. Düse nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Düse wenigstens zwei Düsenöffnungen aufweist, die so orientiert sind, dass die daraus austretenden
Flüssigkeitsstrahlen vor der Düsenöffnung aufein an derprallen.
4. Düse nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Düse aus wenigstens zwei Baueinheiten gebildet wird.
5. Düse nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Düse aus wenigstens zwei aufeinanderliegenden Platten gebildet werden, wovon wenigstens eine der Platten eine zweite MikroStruktur aufweist, so dass die übereinander liegenden Platten auf einer Seite einen Flüssigkeitseinlass definieren, dem sich ein Kanalsystem und/oder ein Filtersystem anschließt, welches dann in einen oder mehrere
Flüssigkeitsauslässe mündet.
6. Düse nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Düse wenigstens zwei zueinander hin orientierte Düsenauslässe aufweist.
7. Düsensystem für eine Ausbringungsvorrichtung für Flüssigkeiten, bestehend aus einer Düse und einem Düsenhalter mit einer Stirnseite, welche eine durchgehende Bohrung oder Loch aufweist und deren Innenseite die Flüssigkeitsauslassseite der Düse berührt, wobei die Düsenöffnungen in oder unterhalb der Bohrung liegen und/oder einer Überwurfmutter, deren Stirnseite eine durchgehende Bohrung oder Loch aufweist und die den Düsenhalter an seiner Stirnseite oder die Düse an deren Flüssigkeitsauslassseite berührt, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine der folgenden Flächen mikro- oder nanostrukturiert ist:
- die Außenoberfläche der Flüssigkeitsauslassseite der Düse und/oder
- die Außenoberfläche der Stirnseite des Düsenhalters und/oder - die Seitenwandung der Bohrung oder des Lochs des Düsenhalters und/oder
- die Außenoberfläche der Stirnseite der Überwurfmutter und/oder
- die Seitenwandung der Bohrung oder des Lochs der Überwurfmutter.
8. Düsensystem nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass ein Düsenhalter ausgebildet ist, dessen Bohrung oder Loch als eine von den Düsenöffnungen sich kontinuierlich erweiternde innere Ausnehmung ausgebildet ist.
9. Düsensystem nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine Überwurfmutter ausgebildet ist, deren Bohrung oder Loch als eine von den Düsenöffnungen sich kontinuierlich erweiternde innere Ausnehmung ausgebildet ist.
10. Düsensystem nach einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass die von der Düsenöffnung abgewandte Seite der Ausnehmung mikro- oder nanostrukturiert ist.
11. Düsensystem nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Düse die Merkmale einer Düse nach Anspruch 1 bis 6 aufweist, wobei die Mikro- oder Nanostruktur der Flüssigkeitsauslassseite optional ist.
12. Ausbringungsvorrichtung für Flüssigkeiten, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Düse nach Anspruch 1 bis 6 oder ein Düsensystem nach einem der Ansprüche 7 bis 11 aufweist.
13. Ausbringungsvorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um einen Zerstäuber für pharmazeutische Flüssigkeiten handelt.
14. Ausbringungsvorrichtung nach einem der Ansprüche 12 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung ein unteres und ein oberes gegeneinander drehbar gelagertes Gehäuseteil besitzt, wobei in dem Gehäuseoberteil ein Federgehäuse mit Springfeder ausgebildet ist, welche durch Drehen der beiden Gehäuseteile über ein Sperrspannwerk bevorzugt in Form eines Schraubgewindes oder Getriebes gespannt und durch Drücken eines Auslöseknopfs am Gehäuseoberteil entspannt wird, wobei die Springfeder einen Abtriebsflansch bewegt, der mit einem Hohlkolben verbunden ist, an dessen unterem Ende ein Behälter aufgesteckt werden kann und an dessen oberem Ende sich ein Ventil und eine Druckkammer befindet, die mit der Düse oder dem Düsensystem, die (das) im nach oben hin offenen Bereich des Gehäuseoberteils ausgebildet ist, in einer eine Flüssigkeit leitenden Verbindung steht.
15. Ausbringungsvorrichtung nach einem der Ansprüche 12 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Vorrichtung um einen Inhalator oder einen anderen Zerstäuber für medizinische Flüssigkeiten handelt.
16. Düse nach einem der Ansprüche 1 bis 6, Düsensystem nach einem der Ansprüche 7 bis 11 oder Ausbringungsvorrichtung für pharmazeutische Flüssigkeiten nach einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikro- oder Nanostruktur durch Erhebungen und Vertiefungen mit Höhe/Tiefe von 0,1 bis 100 Mikrometern wenigstens auf einer der folgenden Flächen ausgebildet ist: - die Außenoberfläche der Flüssigkeitsauslassseite der Düse und/oder
- die Außenoberfläche der Stirnseite des Düsenhalters und/oder
- die Seitenwandung der Bohrung oder des Lochs des Düsenhalters und/oder
- die Außenoberfläche der Stirnseite der Überwurfmutter und/oder
- die Seitenwandung der Bohrung oder des Lochs der Überwurfmutter.
17. Düse, Düsensystem oder Ausbringungsvorrichtung für pharmazeutische Flüssigkeiten nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikro- oder Nanostruktur durch Erhebungen und Vertiefungen geschaffen sind, wobei die Abstände zwischen den Erhebungen und Vertiefungen im Bereich von 0,1 bis 200 Mikrometer liegen.
18. Düse, Düsensystem oder Ausbringungsvorrichtung für pharmazeutische Flüssigkeiten nach einem der Ansprüche 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens zu 20% der entsprechenden Oberfläche mikro- oder nanostrukturiert ist, stärker bevorzugt zu wenigstens 50%, noch stärker bevorzugt zu wenigstens 75%.
19. Düse, Düsεnsystem oder Ausbringungsvorrichtung für pharmazeutische Flüssigkeiten nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die mikro- oder nanostrukturierten Oberflächen durch hydrophobe Materialien, wie Glas und/oder Keramiken und oder Metalle und/oder Kunststoffe, wie Polyethylen, Polypropylen, Polycarbonat, Polyacrylate, Polyester, Silane gebildet werden. ■
20. Düse, Düsensystem oder Ausbringungsvorrichtung für pharmazeutische Flüssigkeiten nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die mikro- oder nanostrukturierten Oberflächen durch subtraktive oder additive Behandlung der Oberflächen geschaffen werden, wie Prägen, Ätzen, Laserablation, galvanische
Abtragungen, Aufkleben einer strukturierten Folie, Aufkleben eines Pulvers, Besprühen mit Suspensionen, Abscheidung von Sublimaten.
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