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WO2004060886A1 - Forme cristalline de l’acide (3r, 4r)-4-‘3-(s)-hydroxy-3-(6-mehtoxyquinolin-4-yl) propyli [-1-‘2-(2-thienylthio) ethyl ]ipiperidine-3-carboxylique - Google Patents

Forme cristalline de l’acide (3r, 4r)-4-‘3-(s)-hydroxy-3-(6-mehtoxyquinolin-4-yl) propyli [-1-‘2-(2-thienylthio) ethyl ]ipiperidine-3-carboxylique Download PDF

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Publication number
WO2004060886A1
WO2004060886A1 PCT/FR2003/003810 FR0303810W WO2004060886A1 WO 2004060886 A1 WO2004060886 A1 WO 2004060886A1 FR 0303810 W FR0303810 W FR 0303810W WO 2004060886 A1 WO2004060886 A1 WO 2004060886A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
thienylthio
ethyl
hydroxy
water
piperidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2003/003810
Other languages
English (en)
Inventor
Pascal Billot
Jacques Bourget
Bernd Janocha
Sylvaine Lafont
Carole Neves
Marc Antoine Perrin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Aventis Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma SA filed Critical Aventis Pharma SA
Priority to AU2003299359A priority Critical patent/AU2003299359A1/en
Publication of WO2004060886A1 publication Critical patent/WO2004060886A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a crystalline form of (3R, 4R) -4- [3- (S) - hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2- thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic, represented by the structure:
  • diastereoisomer A (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [acid 2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic is particularly interesting for its antibacterial activity in particular on germs such as Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecium or Moraxella catharrhalis. It is also very interesting because of its good activity both orally and by injection and of its low toxicity.
  • the analyzes are carried out on a Bruker D8 diffractometer. having a copper anticathode tube fitted with a front monochromator (wavelength of the copper K ⁇ line: 1, 54060 A).
  • the assembly is of Bragg-Brentano type, with a point scintillation detector.
  • the angular range scanned extends from 2 to 40 degrees at 29 with a step of 0.02 degrees at 29.
  • the counting time is 120 seconds per step.
  • the indexing of form C is carried out at a temperature of 295 ° K, from a powder diffraction diagram X, high resolution.
  • the asymmetric unit consists of a molecule of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy- 3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid and a molecule of water.
  • Form C of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] acid] piperidine-3-carboxylic is a monohydrate form. It is stable at 25 ° C and at the ambient humidity level. It is particularly stable between 50 and 100% humidity. At 97% humidity, at 20 ° C, examination by powder X-ray diffraction shows stability in monohydrate form after 11 weeks.
  • Form B is anhydrous, it is stable up to 30% humidity, it presents a melting beginning at 147.6 ° C - 148 ° C, then evolves towards an anhydrous form called hereinafter form A, which recrystallizes at about 153 - 155 ° C.
  • form C can be used for the preparation of crystal form A.
  • Forms B and A are respectively defined by the indexing of their X-ray diagram by powders.
  • form C of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxy-quinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid can be obtained by crystallization from water / organic solvent mixtures miscible with water, in particular by the following methods:
  • Form A can be obtained in particular by crystallization of the purified amorphous product, in acetonitrile, by heating to the reflux temperature, then cooling to a temperature of 20-25 ° C., for a period of at least one and a half hours. .
  • Form C of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] acid] piperidine-3-carboxylic acid is a pure monohydrate form. It has the advantage of an improved degree of purity compared to the amorphous form of the acid and therefore allows the preparation of pharmaceutical compositions not having an amount of undesirable impurities in nature or in rate. It can be used either for the preparation of pharmaceutical compositions, or as a purified intermediate form for the preparation of a pharmaceutical composition.
  • Form C is stable, as evidenced by the tests used, for the preparation of this crystalline form in methanol / water or ethanol / water mixtures (1/1 by volume) it has been found to be stable after 30 days.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing form C of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [ 2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid according to the invention, in the pure state or optionally in combination with one and / or the other of the other crystalline forms B or A and / or in the form of a combination with one or more compatible and pharmaceutically acceptable diluents or adjuvants, or else the compositions prepared from this form C.
  • compositions according to the invention can be used orally, parenterally, topically, rectally or in aerosols.
  • compositions for oral administration tablets, pills, capsules, powders or granules can be used.
  • form C according to the invention is mixed with one or more inert diluents or adjuvants, such as sucrose, lactose or starch.
  • inert diluents or adjuvants such as sucrose, lactose or starch.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate or a coating intended for controlled release.
  • Form C can also be used for the preparation of liquid compositions for oral administration, pharmaceutical solutions can be used acceptable, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil. These compositions can also include substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products.
  • Form C can also be used for the preparation of compositions for parenteral administration.
  • These compositions can be sterile solutions or emulsions.
  • solvent or vehicle it is possible to use water, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl poleate.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting, isotonizing, emulsifying, dispersing and stabilizing agents. Sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules, which contain, in addition to the active principle, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, ointments, lotions or aerosols.
  • compositions can in particular be aerosols.
  • the compositions may be stable sterile solutions or solid compositions dissolved at the time of use in sterile pyrogen-free water, in serum or any other pharmaceutically acceptable vehicle.
  • form C of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) acid ) propyl ⁇ -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid is finely divided and associated with a water-soluble solid diluent or vehicle with a particle size of 30 to 80 ⁇ m, for example dextran, mannitol or lactose.
  • Elution is carried out using a dichloromethane-methanol-acetonitrile (60/20/20 by volume). The flow rate is adjusted from 150 to 180 cm 3 / min and the detection carried out in ultra violet at 280 nm. This operation repeated three times, to treat a batch of 20 g, leading to the obtaining of the two diastereoisomers.
  • the intermediate fractions are concentrated and re-injected onto the column. The fractions corresponding to the first diastereomer were concentrated to dryness under reduced pressure (5 kPa) at a temperature of 40 ° C, then the residue obtained is crystallized after dissolution in 60 cm 3 of acetonitrile at reflux for 5 minutes then cooled to temperature 20 ° C in 1 hour 30 minutes.
  • Form A thus obtained can be transformed into crystalline form C under the conditions described above.

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Abstract

Forme cristalline monohydratée de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, appelée forme C, sa préparation et les compositions pharmaceutiques la renfermant.

Description

FORME CRISTALLINE DE L'ACIDE (•3R.4 -4-f3-tS)-HYDROXY-3-('6- METHOXYQUINOLIN-4-YϋPROPYL1-1-f2-(-2-THIENYLTHIO) ETHYL1PIPERIDINE-
3-CARBOXYLIQUE
La présente invention concerne une forme cristalline de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)- hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3- carboxylique, représenté par la structure :
Figure imgf000002_0001
L'acide (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique ainsi que sa préparation, a été décrit dans le brevet US 6,403,610 sous forme de ses 2 diastéréoisomères appelés diastéréoisomère A et diastéréoisomère B. Dans le brevet US 6,403,610 les diastéréoisomères obtenus se présentaient sous forme amorphe. Parmi les diastéréoisomères de ce dérivé de quinolyl propyl pipéridine, le diastéréoisomère A : acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3- (6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique est particulièrement intéressant pour son activité antibactérienne notamment sur des germes tels que Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecium ou Moraxella catharrhalis. Il est également très intéressant du fait de sa bonne activité tant par voie orale que par voie injectable et de sa faible toxicité.
La forme cristalline de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4- yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, selon l'invention, ci- après appelée forme C a été définie par l'indexation de son diagramme de rayons X par les poudres décrit ci-après.
Diffraction des rayons X par les poudres
Les analyses sont effectuées sur diffractomètre Bruker D8. possédant un tube à anticathode de cuivre équipé d'un monochromateur avant (longueur d'onde de la raie Kα du cuivre : 1 ,54060 A). Le montage est de type Bragg-Brentano, avec un détecteur ponctuel à scintillations. La plage angulaire balayée s'étend de 2 à 40 degrés en 29 avec un pas de 0,02 degrés en 29. Le temps de comptage est de 120 secondes par pas.
L'indexation de la forme C est effectuée à une température de 295°K, à partir d'un diagramme de diffraction X des poudres, haute résolution.
La maille est orthorhombique (groupe d'espace P212121, Z=4). Les paramètres sont les suivants : a = 20,0224 A a = β = γ= 90° b = 11,6071 A
C = 11 ,0255 A V = 2562,36 A3
L'unité asymétrique se compose d'une molécule de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy- 3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique et d'une molécule d'eau.
L'ndexation complète des raies du diagramme de diffraction des rayons X par les poudres de la forme C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4- yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique à T = 295 °K, en distance interréticulaire, ainsi qu'en positions 2Θ « λCu moyen » donne le résultat suivant :
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000004_0001
La forme C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique est une forme monohydratée. Elle est stable à 25°C et au degré d'humidité ambiante. Elle est particulièrement stable entre 50 et 100 % d'humidité. A 97 % d'humidité, à 20°C, l'examen par diffraction des rayons X par les poudres montre une stabilité sous forme monohydrate, après 11 semaines.
En dessous de 50% d'humidité, une perte de masse de 3,7% en poids est enregistrée entre 25 et 75°C (1 mole d'eau/mole de l'acide). Cette perte de masse correspond à la deshydratation de la forme C pour donner une autre forme de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1 -[2-(2-thiényl- thio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique ci-après appelée forme B. La forme B est anhydre, elle est stable jusqu'à 30% d'humidité, elle présente une fusion commençante à 147,6°C - 148°C, puis évolue vers une forme anhydre appelée ci-après forme A, qui recristallise à environ 153 - 155°C.
Ainsi, sous un autre aspect de la présente invention, la forme C peut être utilisée pour la préparation de la forme cristalline A.
Les formes B et A sont respectivement définies par l'indexation de leur diagramme de rayons X par les poudres.
Forme B
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
Forme A
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000007_0001
Selon l'invention, la forme C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxy- quinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique peut être obtenue par cristallisation dans des mélanges eau / solvants organiques miscibles à l'eau notamment selon les méthodes suivantes :
• par évaporation à 20-25°C, pendant une durée allant jusqu'à 7 à 9 jours, d'une solution saturée de la forme amorphe, dans un mélange méthyl éthyl cétone / eau déminéralisée (50/50 en volumes) ou dans un mélange méthanol ou éthanol / eau déminéralisée (50/50 en volumes) ;
• par agitation d'une suspension de la forme A, à une température de 20-25°C, dans des mélanges tétrahydrofurane / eau déminéralisée (50/50 en volumes), méthyl éthyl cétone / eau déminéralisée (80/20 en volumes à 20/80 en volumes), acétonitrile / eau déminéralisée (50/50 en volumes à 20/80 en volumes) ou, éthanol ou méthanol / eau déminéralisée (50/50 en volumes) pendant une période allant de 5 à environ 30 jours.
La forme A peut être obtenue notamment par cristallisation du produit amorphe purifié, dans l'acétonitrile, par chauffage à la température de reflux, puis refroidissement à une température de 20-25°C, pendant une durée d'au moins une heure et demi.
La forme amorphe purifiée de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6- méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique peut être préalablement préparée par CLHP chirale, comme décrit précédemment dans le brevet US 6,403,610.
La forme C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique est une forme pure monohydratée. Elle présente l'avantage d'un degré de pureté amélioré par rapport à la forme amorphe de l'acide et donc permet la préparation de compositions pharmaceutiques ne présentant pas une quantité d'impuretés indésirables en nature ou en taux. Elle peut être utilisée soit pour la préparation de compositions pharmaceutiques, soit à titre de forme intermédiaire purifiée pour la préparation d'une composition pharmaceutique.
La forme C est stable comme en témoignent les essais mis en œuvre, pour la préparation de cette forme cristalline dans des mélanges méthanol / eau ou éthanol / eau (1/1 en volumes) elle s'est révélée stable après 30 jours.
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant la forme C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4- yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique selon l'invention, à l'état pur ou éventuellement en combinaison avec l'une et/ou l'autre des autres formes cristallines B ou A et/ou sous forme d'une combinaison avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables, ou bien les compositions préparées à partir de cette forme C.
Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées par voie orale, parentérale, topique, rectale ou en aérosols.
Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des gélules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, la forme C selon l'invention est mélangée à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ou un enrobage destiné à une libération contrôlée.
La forme C peut également être utilisée pour la confection de compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions pharmaceutiquement acceptables, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
La forme C peut aussi être utilisée pour la confection de compositions pour administration parentérale. Ces compositions peuvent être des solutions stériles ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple Poléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions par administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le principe actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, des lotions ou des aérosols.
Les compositions peuvent être notamment des aérosols. Pour l'usage sous forme d'aérosols liquides, les compositions peuvent être des solutions stériles stables ou des compositions solides dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile apyrogène, dans du sérum ou tout autre véhicule pharmaceutiquement acceptable. Pour l'usage sous forme d'aérosols secs destinés à être directement inhalés, la forme C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl}-1-[2- (2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique est finement divisée et associée à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble d'une granulométrie de 30 à 80 μm, par exemple le dextrane, le mannitol ou le lactose.
Dans leur ensemble, toutes ces compositions présentent l'avantage d'un haut degré de pureté en principe actif. U exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre la présente invention.
Exemple 1
Acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6:méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, Forme C
Une suspension d'environ 460 mg d'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6- méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio)éthyl]pipéridine-3-carboxylique dans 1 ,84 cm3 d'un mélange eau/methanol (50/50) est portée au reflux jusqu'à dissolution totale. La solution obtenue est refroidie à environ 20°C. Les cristaux apparaissent au cours du refroidissement sont filtrés puis séchés à environ 20°C et pression ordinaire. On obtient 436,3 mg d'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6- méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio)éthyl]pipéridine-3-carboxylique, forme C, sous forme de cristaux blancs.
Exemple 2
Acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, Forme A
Une solution d'acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-thiénylthio)éthyl]pipéridine-3-carboxylique dans du dichlorométhane est chromatographiée sur une colonne de 35 cm de longueur et de 8 cm de diamètre conditionnée avec 1200 g de silice Kromasil® (granulométrie de 10 μm). Une pré- colonne de 10 cm de longueur et de 6 cm de diamètre contenant 250 g de silice MERCK (granulométrie15-25 μm) est ajoutée au système. L'élution est effectuée à l'aide d'un mélange dichlorométhane-méthanol-acétonitrile (60/20/20 en volumes). Le débit est réglé de 150 à 180 cm3/mn et la détection effectuée en ultra violet à 280 nm. Cette opération répétée trois fois, pour traiter un lot de 20 g, conduit à l'obtention des deux diastéréoisomères. Les fractions intermédiaires sont concentrées et ré-injectées sur la colonne. Les fractions correspondant au premier diastéréoisomère sont concentrées à sec sous pression réduite (5 kPa) à une température voisine de 40°C, puis le résidu obtenu est cristallisé après dissolution dans 60 cm3 d'acétonitrile porté au reflux pendant 5 minutes puis refroidit à température 20°C en 1 heure 30 minutes. Les cristaux obtenus sont filtrés et lavés avec 2 fois 20 cm3 d'acétonitrile puis 2 fois 20 cm3 d'éther éthylique. Après séchage à l'étuve sous pression réduite (13 Pa) à une température voisine de 40°C on obtient 5,38 g d'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-thiénylthio)éthyl]pipéridine-3-carboxylique, forme A, sous forme de cristaux blancs. Pouvoir rotatoire [α]D 20 = -77,8° (dans le dichlorométhane à 0.5%).
La forme A ainsi obtenue peut être transformée en forme cristalline C dans les conditions décrites précédement.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Forme cristalline C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin- 4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique de structure :
Figure imgf000012_0001
caractérisée en ce qu'il s'agit d'une forme monohydratée et en ce que l'indexation de son diagramme de diffaction des rayons X par les poudres à 295°K est la suivante :
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000013_0001
2 - Forme cristalline C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin- 4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une forme monohydratée et en ce que la maille est orthorhombique (groupe d'espace Fλ\2\λ\, 2=4). et les paramètres sont les suivants à 295°K : a = 20,0224 A a = /3 = y= 90°
0 = 11,6071 A c = 11 ,0255 A V = 2562,36 A3
3 - Procédé de préparation de la forme C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy- 3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, caractérisé en ce que l'on effectue la cristallisation dans des mélanges eau / solvants organiques miscibles à l'eau par évaporation à 20-25°C, pendant une durée allant jusqu'à 7 à 9 jours, d'une solution saturée de la forme amorphe.
4 - Procédé de préparation, selon la revendication 3, caractérisé en ce que les mélanges eau / solvants organiques miscibles à l'eau sont des mélanges eau déminéralisée / méthyl éthyl cétone (50/50 en volumes) ou eau déminéralisée / méthanol ou éthanol (50/50 en volumes). 5 - Procédé de préparation de la forme C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy- 3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, caractérisé en ce que l'on effectue la cristallisation dans des mélanges eau / solvants organiques miscibles à l'eau par agitation d'une suspension de la forme cristalline A, à une température de 20-25°C.
6 - Procédé de préparation, selon la revendication 5, caractérisé en ce que les mélanges eau / solvants organiques miscibles à l'eau sont des mélanges eau déminéralisée / tétrahydrofurane (50/50 en volumes), eau déminéralisée / méthyl éthyl cétone (80/20 en volumes à 20/80 en volumes), eau déminéralisée / acétonitrile (50/50 en volumes à 20/80 en volumes) ou, eau déminéralisée / éthanol ou méthanol (50/50 en volumes) après 5 à environ 30 jours.
5 - Composition caractérisée en ce qu'elle comprend la forme C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, à l'état pur ou éventuellement en combinaison avec l'une et/ou l'autre des autres formes cristallines B ou A et/ou sous forme de combinaison avec un ou plusieurs adjuvants ou diluants compatibles.
6 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend la forme C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2- thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, à l'état pur ou éventuellement en combinaison avec l'une et/ou l'autre des autres formes cristallines B ou A et/ou sous forme de combinaison avec un ou plusieurs adjuvants ou diluants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
7 - Utilisation de la forme C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6- méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1 -[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique pour la préparation de la forme cristalline A.
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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"Römpp Lexikon Chemie, pages 3976-3977; 2275-2276", 1997, GEORG THIEME VERLAG, STUTTGART, XP002245011 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7498326B2 (en) 2002-06-26 2009-03-03 Glaxo Group Limited Compounds
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