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WO2004058748A1 - Forme cristalline de l'acide (3r,4r)-4-[3-(s)-hydroxy-3(6-methoxyquinolin-4-yl) propyl]-1-[2-thienylthio) ethyl]piperidine-3-carboxylique - Google Patents

Forme cristalline de l'acide (3r,4r)-4-[3-(s)-hydroxy-3(6-methoxyquinolin-4-yl) propyl]-1-[2-thienylthio) ethyl]piperidine-3-carboxylique Download PDF

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Publication number
WO2004058748A1
WO2004058748A1 PCT/FR2003/003811 FR0303811W WO2004058748A1 WO 2004058748 A1 WO2004058748 A1 WO 2004058748A1 FR 0303811 W FR0303811 W FR 0303811W WO 2004058748 A1 WO2004058748 A1 WO 2004058748A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ethyl
hydroxy
propyl
thienylthio
piperidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2003/003811
Other languages
English (en)
Inventor
Pascal Billot
Jacques Bourget
Michel Cheve
Bernd Janocha
Sylvaine Lafont
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Aventis Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma SA filed Critical Aventis Pharma SA
Priority to AU2003303462A priority Critical patent/AU2003303462A1/en
Publication of WO2004058748A1 publication Critical patent/WO2004058748A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a crystalline form of (3R, 4R) -4- [3- (S) - hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1 - [2- (2- thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic, represented by the structure:
  • the diastereoisomer A acid (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [ 2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic is particularly interesting for its antibacterial activity in particular on germs such as Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecium or Moraxella catharrhalis. It is also very interesting because of its good activity both orally and by injection and of its low toxicity.
  • the crystalline form of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4- yl) propyI] -1- [2- (2-thienylthio) ethy] acid piperidine-3-carboxylic acid, according to the invention, hereinafter called form A, is in the form of a white to pale yellow crystalline powder, it melts at approximately 166 ° C. and has been defined by the indexing of its diagram of powdered X-rays described below.
  • Form A of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] acid] piperidine-3-carboxylic acid can be prepared by crystallization by evaporation of a saturated solution of the preferably purified amorphous product, • in acetonitrile, by heating to the reflux temperature, then cooling to a temperature of 20-25 ° C, for a period of at least one and a half hours;
  • the purified amorphous form is previously prepared by chiral HPLC, as described previously in US patent 6,403,610.
  • form A of the acid (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yI) propyl] -1- [2- (2 -thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid can also be prepared by crystallization of the crude amorphous product in methanol or in absolute ethanol, treated with activated charcoal and filtered hot, then primed at 51 ° C. by 1.5 to 1.7% of form A crystals and cooling to a temperature of about 20 ° C.
  • the raw amorphous form is previously prepared as described previously in US Pat. No. 6,403,610.
  • form A can also be obtained from another crystalline monohydrate form hereinafter called form O
  • form C undergoes a mass loss of 3.7% by weight (1 mole of water / mole of the acid). This loss of mass corresponds to the dehydration of form C to give another form of acid (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl ] -1 - [2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic hereafter called form B.
  • Form B is anhydrous, it has a melting beginning at 147.6 ° C - 148 ° C, then evolves towards form A at around 153 ° C.
  • Form B is more particularly obtained by heating form C to 70 ° C or from form C maintained at 25 ° C under 0% humidity.
  • Form C of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] acid] piperidine-3-carboxylic acid can be obtained by crystallization from water / organic solvent mixtures miscible with water, in particular under the following conditions: • by evaporation at 20-25 ° C, for a period of up to 7 to 9 days, of a saturated solution of the amorphous form, in a methyl ethyl ketone / demineralized water mixture (50/50 by volume) or in a methanol or ethanol / demineralized water mixture (50/50 by volume);
  • Form B of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methpxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienyIthio) ethyl] acid] piperidine-3-carboxylic acid can be obtained either by dehydration of form C, or by slow evaporation, at 20-25 ° C with nitrogen sweeping, of a solution of the amorphous product in toluene, or by evaporation of a saturated solution of the amorphous product in dimethylformamide, at 40 ° C, under reduced pressure for about 16 hours. It can be used as an intermediate for the preparation of form A. It is an anhydrous form. It is also defined below by the indexing of its X-ray diagram by powders.
  • the analyzes are carried out on a Bruker D8 diffractometer. having a copper anticathode tube fitted with a front monochromator (wavelength of the Ka ⁇ line of copper: 1.54060 ⁇ ).
  • the assembly is of the Bragg-Brentano type, with a point scintillation detector.
  • the swept angular range extends from 2 to 40 degrees in 2 ⁇ with a step of 0.02 degrees in 2 ⁇ .
  • the counting time is 120 seconds per step.
  • Form B can be used as an intermediate for the preparation of Form A.
  • the asymmetric unit consists of a molecule of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy- 3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic. It is a pure form.
  • Form A of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienyIthio) ethyl] acid] piperidine-3-carboxylic is anhydrous and is not hygroscopic; it is stable between 0 and 100% residual humidity. After storage at 97% residual humidity for 11 weeks at 20 ° C, Form A is still anhydrous and stable. This crystalline form also has the advantage of being stable at high temperature, namely up to its melting temperature.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing form A of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] -1- [ 2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic acid according to the invention, in the pure state or optionally in combination with one and / or the other of the other crystalline forms B or C and / or in the form a combination with one or more compatible and pharmaceutically acceptable diluents or adjuvants.
  • the compositions according to the invention can be used orally, parenterally, topically, rectally or in aerosols.
  • compositions for oral administration tablets, pills, capsules, powders or granules can be used.
  • form A according to the invention is mixed with one or more inert diluents or adjuvants, such as sucrose, lactose or starch.
  • inert diluents or adjuvants such as sucrose, lactose or starch.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate or a coating intended for controlled release.
  • Form A can also be used for the preparation of liquid compositions for oral administration, pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water or oil can be used. paraffin. These compositions can also include substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products.
  • Form A can also be used for the preparation of compositions for parenteral administration.
  • These compositions can be sterile solutions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate, can be used.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting, isotonizing, emulsifying, dispersing and stabilizing agents. Sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules, which contain, in addition to the active principle, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, ointments, lotions or aerosols.
  • the compositions can in particular be aerosols.
  • the compositions may be stable sterile solutions or solid compositions dissolved at the time of use in sterile pyrogen-free water, in serum or any other pharmaceutically acceptable vehicle.
  • form A of (3R, 4R) -4- [3- (S) -hydroxy-3- (6-methoxyquinoIin-4-yI) acid ) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] piperidine-3-carboxylic is finely divided and associated with a water-soluble solid diluent or vehicle with a particle size of 30 to 80 ⁇ m, for example dextran, mannitol or lactose.
  • the elution is carried out using a dichloromethane-methanol-acetonitrile mixture (60/20/20 by volume).
  • the flow rate is adjusted from 150 to 180 cm 3 / min and the detection carried out in ultra violet at 280 nm.
  • This operation repeated three times, to treat a batch of 20 g, leads to the production of the two diastereoisomers.
  • the intermediate fractions are concentrated and re-injected onto the column.
  • the fractions corresponding to the first diastereomer were concentrated to dryness under reduced pressure (5 kPa) at a temperature of 40 ° C, then the residue obtained is crystallized after dissolution in 60 cm 3 of acetonitrile at reflux for 5 minutes then cooled to temperature 20 ° C in 1 hour 30 minutes.

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Abstract

Forme cristalline de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-mEthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiEnylthio) Ethyl]pipEridine-3-carboxylique, appelEe forme A se prEsentant sous forme d'une poudre cristalline blanche A jaune pAle et fondant A environ 166 DEG C, sa prEparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant .

Description

FORME CRISTALLINE DE L'ACIDE (3R.4R)-4-r3-(S)-HYDROXY-3-(6- METHOXYQUINOLIN-4NL)PROPYLl-1-r2-(2-THIENYLTHIO) ETHYϋPIPERIDINE-
3-CARBOXYLIQUE
La présente invention concerne une forme cristalline de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)- hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1 -[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3- carboxylique, représenté par la structure :
Figure imgf000002_0001
L'acide (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique ainsi que sa préparation, a été décrit dans le brevet US 6,403,610 sous forme de ses 2 diastereoisomeres appelés diastereoisomere A et diastereoisomere B. Dans le brevet US 6,403,610 les diastereoisomeres obtenus se présentaient sous forme amorphe. Parmi les diastereoisomeres de ce dérivé de quinolyl propyl pipéridine, le diastereoisomere A : acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3- (6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique est particulièrement intéressant pour son activité antibactérienne notamment sur des germes tels que Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecium ou Moraxella catharrhalis. Il est également très intéressant du fait de sa bonne activité tant par voie orale que par voie injectable et de sa faible toxicité.
La forme cristalline de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4- yl)propyI]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyI]pipéridine-3-carboxylique, selon l'invention, ci- après appelée forme A se présente sous forme d'une poudre cristalline blanche à jaune pâle, elle fond à environ 166°C et elle a été définie par l'indexation de son diagramme de rayons X par les poudres décrit ci-après.
La forme A de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique peut être préparée par cristallisation par évaporation d'une solution saturée du produit amorphe de préférence purifié, • dans l'acétonitrile, par chauffage à la température de reflux, puis refroidissement à une température de 20-25°C, pendant une durée d'au moins une heure et demi ;
• à une température de 20-25°C et sous pression atmosphérique, après une période de quelques jours à environ 30 jours, dans l'acétone, la méthyl éthyl cétone, la méthyl isobutyl cétone, le chloroforme, le dichloro- méthane, le diméthylsulfoxyde, le méthanol, l'ethanol, le 2-propanol, le 2- méthyl propanol, le n-heptane, le toluène, le diisopropyl éther, le méthyl t.butyl éther ou le tétrahydrofurane (5 à 30 jours de maturation).
La forme amorphe purifiée est préalablement préparée par CLHP chirale, comme décrit précédemment dans le brevet US 6,403,610.
Selon l'invention, la forme A de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6- méthoxyquinolin-4-yI)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique peut également être préparée par cristallisation du produit amorphe brut dans le méthanol ou dans l'ethanol absolu, traité avec du charbon actif et filtré à chaud, puis amorcé à 51 °C par 1 ,5 à 1 ,7% de cristaux de forme A et refroidissement à une température d'environ 20°C.
La forme amorphe brute est préalablement préparée comme décrit précédemment dans le brevet US 6,403,610.
Selon un autre aspect de la présente invention, la forme A peut également être obtenue à partir d'une autre forme cristalline monohydratée appelée ci-après forme O En dessous de 50% d'humidité et entre 20 et 80°C, la forme C subit une perte de masse de 3,7% en poids (1 mole d'eau / mole de l'acide). Cette perte de masse correspond à la déshydratation de la forme C pour donner une autre forme de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1 -[2-(2-thiényl- thio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique ci-après appelée forme B. La forme B est anhydre, elle présente une fusion commençante à 147,6°C - 148°C, puis évolue vers la forme A vers 153°C. La forme B est plus particulièrement obtenue par chauffage de la forme C à 70°C ou à partir de la forme C maintenue à 25°C sous 0% d'humidité. La forme C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique peut être obtenue par cristallisation dans des mélanges eau / solvants organiques miscibles à l'eau notamment dans les conditions ci-après : • par évaporation à 20-25°C, pendant une durée allant jusqu'à 7 à 9 jours, d'une solution saturée de la forme amorphe, dans un mélange méthyl éthyl cétone / eau déminéralisée (50/50 en volumes) ou dans un mélange méthanol ou éthanol / eau déminéralisée (50/50 en volumes) ;
• par agitation d'une suspension de la forme A, à une température de 20-25°C, dans des mélanges tétrahydrofurane / eau déminéralisée (50/50 en volumes), méthyl éthyl cétone / eau déminéralisée (80/20 en volumes à 20/80 en volumes), acétonitrile / eau déminéralisée (50/50 en volumes à 20/80 en volumes) ou, éthanol ou méthanol / eau déminéralisée (50/50 en volumes) pendant une période allant de 5 à environ 30 jours.
La forme B de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthpxyquinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-thiényIthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique peut être obtenue soit par deshydratation de la forme C, soit par évaporation lente, à 20-25°C sous balayage d'azote, d'une solution du produit amorphe dans le toluène, ou par évaporation d'une solution saturée du produit amorphe dans le dimethylformamide, à 40°C, sous pression réduite pendant environ 16 heures. Elle peut être utilisée comme intermédiaire pour la préparation de la forme A. Il s'agit d'une forme anhydre. Elle est également définie ci-après par l'indexation de son diagramme de rayons X par les poudres.
Diffraction des rayons X par les poudres
Les analyses sont effectuées sur diffractomètre Bruker D8. possédant un tube à anticathode de cuivre équipé d'un monochromateur avant (longueur d'onde de la raie Ka^ du cuivre : 1 ,54060 Â). Le montage est de type Bragg-Brentano, avec un détecteur ponctuel à scintillations. La plage angulaire balayée s'étend de 2 à 40 degrés en 2Θ avec un pas de 0,02 degrés en 2Θ. Le temps de comptage est de 120 secondes par pas.
Forme A La forme A cristallise dans un réseau monoclinique (groupe d'espace P2-i, Z=2) dont les paramètres de maille sont : a = 14,936 A α = 90°
0 = 7,604 A ,0 = 104,079° c = 11 ,315 A = 90° V = 1248,2 A3
L'indexation complète des raies du diagramme de diffraction des rayons X par les poudres de la forme A de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4- yl)propyI]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique à T = 295 °K, en distance interréticulaire, ainsi qu'en positions 2Θ « λCu moyen » donne le résultat suivant :
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
Forme B
La forme B peut être utilisée comme intermédiaire pour la préparation de la forme A.
La forme B présente les caractéristiques suivantes à 295°K : maille orthorhombique (groupe d'espace P212ι2 , Z=4) a = 19,3231 A a = β = γ= 9Q° b = 12,9456 A c = 10,0251 A V = 2507,79 A3
L'unité asymétrique se compose d'une molécule de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy- 3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique. Il s'agit d'une forme pure.
L'indexation complète des raies du diagramme de diffraction des rayons X par les poudres de la forme B est décrite ci-après :
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000007_0001
La forme A de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-thiényIthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique est anhydre et n'est pas hygroscopique ; elle est stable entre 0 et 100% d'humidité résiduelle. Après stockage à 97 % d'humidité résiduelle pendant 11 semaines, à 20°C, la forme A est toujours anhydre et stable. Cette forme cristalline présente également l'avantage d'être stable à haute température, à savoir jusqu'à sa température de fusion.
La forme A de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique présenté l'avantage d'un degré de pureté amélioré et donc permet la préparation de compositions pharmaceutiques ne présentant pas une quantité d'impuretés indésirables en nature ou en taux.
Notamment les résultats de microanalyse obtenus pour la forme amorphe décrite dans le brevet US 6,403,610 comparés aux résultats obtenus pour le lot de forme A décrite à l'exemple 1 , mettent en évidence cette amélioration de la pureté :
Figure imgf000008_0001
De plus les pouvoirs rotatoires attestent de cette amélioration de pureté
Figure imgf000008_0002
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant la forme A de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4- yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique selon l'invention, à l'état pur ou éventuellement en combinaison avec l'une et/ou l'autre des autres formes cristallines B ou C et/ou sous forme d'une combinaison avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées par voie orale, parentérale, topique, rectale ou en aérosols.
Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des gélules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, la forme A selon l'invention est mélangée à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ou un enrobage destiné à une libération contrôlée.
La forme A peut également être utilisée pour la confection de compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions pharmaceutiquement acceptables, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
La forme A peut aussi être utilisée pour la confection de compositions pour administration parentérale. Ces compositions peuvent être des solutions stériles ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'ethyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions par administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le principe actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, des lotions ou des aérosols. Les compositions peuvent être notamment des aérosols. Pour l'usage sous forme d'aérosols liquides, les compositions peuvent être des solutions stériles stables ou des compositions solides dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile apyrogène, dans du sérum ou tout autre véhicule pharmaceutiquement acceptable. Pour l'usage sous forme d'aérosols secs destinés à être directement inhalés, la forme A de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinoIin-4-yI)propyl]-1-[2- (2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique est finement divisée et associée à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble d'une granulométrie de 30 à 80 μm, par exemple le dextrane, le mannitol ou le lactose.
Dans leur ensemble, toutes ces compositions présentent l'avantage d'un haut degré de pureté en principe actif.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention.
Exemple 1
Acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinoIin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, Forme A
Une solution d'acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-thiénylthio)éthyl]pipéridine-3-carboxylique dans du dichlorométhane est chromatographiée sur une colonne de 35 cm de longueur et de 8 cm de diamètre conditionnée avec 1200 g de silice Kromasil® (granulométrie de 10 μm). Une pré- colonne de 10 cm de longueur et de 6 cm de diamètre contenant 250 g de silice MERCK (granulométrie15-25 μm) est ajoutée au système. L'élution est effectuée à l'aide d'un mélange dichlorométhane-méthanol-acétonitrile (60/20/20 en volumes). Le débit est réglé de 150 à 180 cm3/mn et la détection effectuée en ultra violet à 280 nm. Cette opération répétée trois fois, pour traiter un lot de 20 g, conduit à l'obtention des deux diastereoisomeres. Les fractions intermédiaires sont concentrées et ré-injectées sur la colonne. Les fractions correspondant au premier diastereoisomere sont concentrées à sec sous pression réduite (5 kPa) à une température voisine de 40°C, puis le résidu obtenu est cristallisé après dissolution dans 60 cm3 d'acétonitrile porté au reflux pendant 5 minutes puis refroidit à température 20°C en 1 heure 30 minutes. Les cristaux obtenus sont filtrés et lavés avec 2 fois 20 cm3 d'acétonitrile puis 2 fois 20 cm3 d'éther éthylique. Après séchage à l'étuve sous pression réduite (13 Pa) à une température voisine de 40°C on obtient 5,38 g d'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-thiénylthio)éthyl]pipéridine-3-carboxylique, diastereoisomere A, sous forme de cristaux blancs.
Pouvoir rotatoire [α]D 20 = -77,8° (dans le dichlorométhane à 0.5%).
Exemple 2
Acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, forme C
Une suspension d'environ 460 mg d'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6- méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio)éthyl]pipéridine-3-carboxylique dans 1,84 cm3 d'un mélange eau/methanol (50/50) est portée au reflux jusqu'à dissolution totale. La solution obtenue est refroidie à environ 20°C. Les cristaux apparaissent au cours du refroidissement sont filtrés puis séchés à environ 20°C et pression ordinaire. On obtient 436,3 mg d'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6- méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio)éthyl]pipéridine-3-carboxylique, forme C, sous forme de cristaux blancs.
La forme A de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-thiényIthio)éthyl]pipéridine-3-carboxylique peut être obtenue par deshydratation de la forme C dans les conditions décrites précédemment.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Forme cristalline A de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin- 4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique répondant à la structure :
Figure imgf000012_0001
caractérisée en ce que l'indexation des raies du diagramme de diffraction des rayons X par les poudres à 295°K donne le résultat suivant :
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000013_0001
2 - Forme cristalline A de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6- méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, caractérisée en ce qu'elle cristallise dans un réseau monoclinique (groupe d'espace P2L Z=2) dont les paramètres de maille sont : a = 14,936 A α = 90°
6 = 7,604 A ,0 = 104,079° c = 11 ,315 A χ= 90° V = 1248,2 A3
3 - Préparation de la forme A de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6- méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, caractérisée en ce que l'on effectue la cristallisation par évaporation d'une solution saturée du produit amorphe de préférence purifié, dans l'acétonitrile, par chauffage à la température de reflux, puis refroidissement à une température de 20-25°C, pendant une durée d'au moins une heure et demi.
4 - Préparation de la forme A de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6- méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, caractérisée en ce que l'on effectue la cristallisation par évaporation d'une solution saturée du produit amorphe de préférence purifié, à une température de 20-25°C et sous pression atmosphérique, après une période de quelques jours à environ 30 jours, dans l'acétone, la méthyl éthyl cétone, la méthyl isobutyl cétone, le chloroforme, le dichlorométhane, le diméthylsulfoxyde, le méthanol, l'ethanol, le 2- propanol, le 2-méthyl propanol, le n-heptane, le toluène, le diisopropyl éther, le méthyl t.butyl éther ou le tétrahydrofurane.
5 - Forme B de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4- yl)propyI]-1 -[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique.
6 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend la forme A de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2- thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, à l'état pur ou éventuellement en combinaison avec l'une et/ou l'autre des autres formes cristallines B ou C et/ou sous forme de combinaison avec un ou plusieurs adjuvants ou diluants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
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