FR2849034A1 - Forme cristalline de l'acide (3r,4r)-4-(3-(s)-hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl)-1-(2-(2-thienylthio) ethyl piperidine-3- carboxylique - Google Patents
Forme cristalline de l'acide (3r,4r)-4-(3-(s)-hydroxy-3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl)-1-(2-(2-thienylthio) ethyl piperidine-3- carboxylique Download PDFInfo
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Abstract
Forme cristalline monohydratée de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, appelée forme C.
Description
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FORME CRISTALLINE DE L'ACIDE (3R,4R)-4-r3-(S)-HYDROXY-3-(6- METHOXYQUINOLIN-4-YL)PROPYL]-1- [2-(2-THIENYLTHIO) ETHYL]PIPERIDINE-
3-CARBOXYLIQUE La présente invention concerne une forme cristalline de l'acide (3R, 4R)-4-[3-(S)hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3carboxylique, représenté par la structure :
L'acide (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique ainsi que sa préparation, a été décrit dans le brevet US 6,403,610 sous forme de ses 2 diastéréoisomères appelés diastéréoisomère A et diastéréoisomère B. Dans le brevet US 6,403,610 les diastéréoisomères obtenus se présentaient sous forme amorphe. Parmi les diastéréoisomères de ce dérivé de quinolyl propyl pipéridine, le diastéréoisomère A : acide (3R, 4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3- (6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique est particulièrement intéressant pour son activité antibactérienne notamment sur des germes tels que Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecium ou Moraxella catharrhalis. Il est également très intéressant du fait de sa bonne activité tant par voie orale que par voie injectable et de sa faible toxicité.
3-CARBOXYLIQUE La présente invention concerne une forme cristalline de l'acide (3R, 4R)-4-[3-(S)hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3carboxylique, représenté par la structure :
L'acide (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique ainsi que sa préparation, a été décrit dans le brevet US 6,403,610 sous forme de ses 2 diastéréoisomères appelés diastéréoisomère A et diastéréoisomère B. Dans le brevet US 6,403,610 les diastéréoisomères obtenus se présentaient sous forme amorphe. Parmi les diastéréoisomères de ce dérivé de quinolyl propyl pipéridine, le diastéréoisomère A : acide (3R, 4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3- (6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique est particulièrement intéressant pour son activité antibactérienne notamment sur des germes tels que Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecium ou Moraxella catharrhalis. Il est également très intéressant du fait de sa bonne activité tant par voie orale que par voie injectable et de sa faible toxicité.
La forme cristalline de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, selon l'invention, ciaprès appelée forme C a été définie par l'indexation de son diagramme de rayons X par les poudres décrit ci-après.
Diffraction des rayons X par les poudres Les analyses sont effectuées sur diffractomètre Bruker D8. possédant un tube à anticathode de cuivre équipé d'un monochromateur avant (longueur d'onde de la raie K[alpha]1 du cuivre : 1,54060 A). Le montage est de type Bragg-Brentano, avec un
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détecteur ponctuel à scintillations. La plage angulaire balayée s'étend de 2 à 40 degrés en 2# avec un pas de 0,02 degrés en 2#. Le temps de comptage est de 120 secondes par pas.
L'indexation de la forme C est effectuée à une température de 295 K, à partir d'un diagramme de diffraction X des poudres, haute résolution.
La maille est orthorhombique (groupe d'espace P212121, Z=4). Les paramètres sont les suivants : a = 20,0224 [alpha] = ss = [gamma]= 90 b = 11,6071 c = 11,0255 A V = 2562,36 3 L'unité asymétrique se compose d'une molécule de l'acide (3R, 4R)-4-[3-(S)-hydroxy- 3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique et d'une molécule d'eau.
L'ndexation complète des raies du diagramme de diffraction des rayons X par les poudres de la forme C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique à T = 295 K, en distance interréticulaire, ainsi qu'en positions 2# #Cu moyen donne le résultat suivant :
<tb>
<tb> h <SEP> k <SEP> # <SEP> Multiplicité <SEP> Distance <SEP> 2-theta
<tb> J <SEP> interreticulaire <SEP> <SEP> #Cu <SEP> K[alpha] <SEP> moyen <SEP> 1,54184
<tb> (A)
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 10,0418 <SEP> 8,8058
<tb> 2 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 10,0112 <SEP> 8,8327
<tb> 1 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 9,6580 <SEP> 9,1564
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La forme C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique est une forme monohydratée.
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La forme C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique est une forme monohydratée.
Elle est stable à 25 C et au degré d'humidité ambiante. Elle est particulièrement stable entre 50 et 100 % d'humidité. A 97 % d'humidité, à 20 C, l'examen par diffraction des rayons X par les poudres montre une stabilité sous forme monohydrate, après 11semaines.
En dessous de 50% d'humidité, une perte de masse de 3,7% en poids est enregistrée entre 25 et 75 C (1 mole d'eau/mole de l'acide). Cette perte de masse correspond à la deshydratation de la forme C pour donner une autre formede l'acide
(3R,4R )-4-[3-( S )-hydroxy-3-(6-méthoxyq uinoli n-4-yl)propyl]-1-[2-( 2-thiénylth io ) éthyl]pipéridine-3-carboxylique ci-après appelée forme B.
(3R,4R )-4-[3-( S )-hydroxy-3-(6-méthoxyq uinoli n-4-yl)propyl]-1-[2-( 2-thiénylth io ) éthyl]pipéridine-3-carboxylique ci-après appelée forme B.
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La forme B est anhydre, elle est stable jusqu'à 30% d'humidité, elle présente une fusion commençante à 147,6 C - 148 C, puis évolue vers une forme anhydre appelée ci-après forme A, qui recristallise à environ 153 - 155 C.
Ainsi, sous un autre aspect de la présente invention, la forme C peut être utilisée pour la préparation de la forme cristalline A.
Les formes B et A sont respectivement définies par l'indexation de leur diagramme de rayons X par les poudres.
Forme B
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<tb> 2 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 3,9388 <SEP> 22,5737
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Selon l'invention, la forme C de l'acide (3R, 4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique peut être obtenue par cristallisation dans des mélanges eau / solvants organiques miscibles à l'eau notamment selon les méthodes suivantes : # par évaporation à 20-25 C, pendant une durée allant jusqu'à 7 à 9 jours, d'une solution saturée de la forme amorphe, dans un mélange méthyl éthyl cétone / eau déminéralisée (50/50 en volumes) ou dans un mélange méthanol ou éthanol / eau déminéralisée (50/50 en volumes) ; # par agitation d'une suspension de la forme A pendant environ 45 jours, à une température de 20-25 C, dans des mélanges tétrahydrofurane / eau déminéralisée (50/50 en volumes), méthyl éthyl cétone / eau déminéralisée (80/20 en volumes à 20/80 en volumes), acétonitrile / eau déminéralisée (50/50 en volumes à 20/80 en volumes) ou, éthanol ou méthanol / eau déminéralisée (50/50 en volumes) après 5 à environ 30 jours.
<tb> h <SEP> k <SEP> # <SEP> Multiplicité <SEP> Distance <SEP> 2-theta
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Selon l'invention, la forme C de l'acide (3R, 4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique peut être obtenue par cristallisation dans des mélanges eau / solvants organiques miscibles à l'eau notamment selon les méthodes suivantes : # par évaporation à 20-25 C, pendant une durée allant jusqu'à 7 à 9 jours, d'une solution saturée de la forme amorphe, dans un mélange méthyl éthyl cétone / eau déminéralisée (50/50 en volumes) ou dans un mélange méthanol ou éthanol / eau déminéralisée (50/50 en volumes) ; # par agitation d'une suspension de la forme A pendant environ 45 jours, à une température de 20-25 C, dans des mélanges tétrahydrofurane / eau déminéralisée (50/50 en volumes), méthyl éthyl cétone / eau déminéralisée (80/20 en volumes à 20/80 en volumes), acétonitrile / eau déminéralisée (50/50 en volumes à 20/80 en volumes) ou, éthanol ou méthanol / eau déminéralisée (50/50 en volumes) après 5 à environ 30 jours.
La forme A peut être obtenue notamment par cristallisation du produit amorphe purifié, dans l'acétonitrile, par chauffage à la température de reflux, puis refroidissement à une température de 20-25 C, pendant une durée d'au moins une heure et demi.
La forme amorphe purifiée de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin- 4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique peut être
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préalablement préparée par CLHP chirale, comme décrit précédemment dans le brevet US 6,403,610.
La forme C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique est une forme pure monohydratée.
Elle présente l'avantage d'un degré de pureté amélioré par rapport à la forme amorphe de l'acide et donc permet la préparation de compositions pharmaceutiques ne présentant pas une quantité d'impuretés indésirables en nature ou en taux. Elle peut être utilisée soit pour la préparation de compositions pharmaceutiques, soit à titre de forme intermédiaire purifiée pour la préparation d'une composition pharmaceutique.
La forme C est stable comme en témoignent les essais mis en oeuvre, pour la préparation de cette forme cristalline dans des mélanges méthanol / eau ou éthanol eau (1/1 en volumes) elle s'est révélée stable après 30 jours.
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant la forme C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4- yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique selon l'invention, à l'état pur ou éventuellement en combinaison avec l'une et/ou l'autre des autres formes cristallines B ou A et/ou sous forme d'une combinaison avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables, ou bien les compositions préparées à partir de cette forme C.
Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées par voie orale, parentérale, topique, rectale ou en aérosols.
Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des gélules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, la forme C selon l'invention est mélangée à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ou un enrobage destiné à une libération contrôlée.
La forme C peut également être utilisée pour la confection de compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions pharmaceutiquement
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acceptables, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
La forme C peut aussi être utilisée pour la confection de compositions pour administration parentérale. Ces compositions peuvent être des solutions stériles ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants.
La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions par administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le principe actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, des lotions ou des aérosols.
Les compositions peuvent être notamment des aérosols. Pour l'usage sous forme d'aérosols liquides, les compositions peuvent être des solutions stériles stables ou des compositions solides dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile apyrogène, dans du sérum ou tout autre véhicule pharmaceutiquement acceptable. Pour l'usage sous forme d'aérosols secs destinés à être directement inhalés, la forme C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2- (2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique est finement divisée et associée à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble d'une granulométrie de 30 à 80 m, par exemple le dextrane, le mannitol ou le lactose.
Dans leur ensemble, toutes ces compositions présentent l'avantage d'un haut degré de pureté en principe actif.
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L' exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre la présente invention.
Exemple 1 Acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, Forme C Une suspension d'environ 460 mg d'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio)éthyl]pipéridine-3-carboxylique dans 1,84 cm3 d'un mélange eau/methanol (50/50) est portée au reflux jusqu'à dissolution totale. La solution obtenue est refroidie à environ 20 C. Les cristaux apparaissent au cours du refroidissement sont filtrés puis séchés à environ 20 C et pression ordinaire. On obtient 436,3 mg d'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio)éthyl]pipéridine-3-carboxylique, forme C, sous forme de cristaux blancs.
Exemple 2 Acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, Forme A Une solution d'acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-thiénylthio)éthyl]pipéridine-3-carboxylique dans du dichlorométhane est chromatographiée sur une colonne de 35 cm de longueur et de 8 cm de diamètre conditionnée avec 1200 g de silice Kromasil (granulométrie de 10 m). Une précolonne de 10 cm de longueur et de 6 cm de diamètre contenant 250 g de silice MERCK (granulométrie15-25 m) est ajoutée au système. L'élution est effectuée à l'aide d'un mélange dichlorométhane-méthanol-acétonitrile (60/20/20 en volumes). Le débit est réglé de 150 à 180 cm3/mn et la détection effectuée en ultra violet à 280 nm. Cette opération répétée trois fois, pour traiter un lot de 20 g, conduit à l'obtention des deux diastéréoisomères. Les fractions intermédiaires sont concentrées et réinjectées sur la colonne. Les fractions correspondant au premier diastéréoisomère sont concentrées à sec sous pression réduite (5 kPa) à une température voisine de 40 C, puis le résidu obtenu est cristallisé après dissolution dans 60 cm3 d'acétonitrile porté au reflux pendant 5 minutes puis refroidit à température 20 C en 1 heure 30 minutes. Les cristaux obtenus sont filtrés et lavés avec 2 fois 20 cm3 d'acétonitrile puis 2 fois 20 cm3 d'éther éthylique. Après séchage à l'étuve sous pression réduite
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(13 Pa) à une température voisine de 40 C on obtient 5,38 g d'acide (3R,4R)-4-[3- (S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio)éthyl]pipéridine-3carboxylique, diastéréoisomère A, sous forme de cristaux blancs.
Pouvoir rotatoire [[alpha]]D20 = -77,8 (dans le dichlorométhane à 0.5%).
La forme A ainsi obtenue peut être transformée en forme cristalline C dans les conditions décrites précédement.
Claims (1)
- 5128 <SEP> 16,0771<tb> 1 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 5,3150 <SEP> 16,6795<tb> 0 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 5,1355 <SEP> 17,2667<tb> 3 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 5,1233 <SEP> 17,3084<tb> 2 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 5,0209 <SEP> 17,6641<tb><Desc/Clms Page number 12><tb><tb> h <SEP> k <SEP> # <SEP> Multiplicité <SEP> Distance <SEP> 2-theta<tb> J <SEP> interreticulaire <SEP> <SEP> #Cu <SEP> Ka <SEP> moyen <SEP> 1,54184 <SEP><tb> (A)<tb> 4 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 5,0056 <SEP> 17,7185<tb> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4,9796 <SEP> 17,8116<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 4,9745 <SEP> 17,8301<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 8 <SEP> 4,8324 <SEP> 18,3588<tb> 2 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4,8290 <SEP> 18,3719<tb> 4 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 4,5964 <SEP> 19,3104<tb> 2 <SEP> 2 <SEP> 8 <SEP> 4,5694 <SEP> 19,4256<tb> 4 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 4,5579 <SEP> 19,4752<tb> 2 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 8 <SEP> 4,4585 <SEP> 19,9134<tb> 3 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 4,3794 <SEP> 20,2770<tb> 3 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 4,2503 <SEP> 20,8996<tb> 4 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 4,2425 <SEP> 20,9387<tb> 3 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 4,0701 <SEP> 21,8363<tb>2 - Forme cristalline C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin- 4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une forme monohydratée et en ce que la maille est orthorhombique (groupe d'espace P212121, Z=4). et les paramètres sont les suivants à 295 K : a = 20,0224 A [alpha] = ss = [gamma]= 90 b = 11,6071 A c = 11,0255 A V = 2562,36 3 3 - Procédé de préparation de la forme C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy- 3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, caractérisé en ce que l'on effectue la cristallisation dans des mélanges eau / solvants organiques miscibles à l'eau par évaporation à 20-25 C, pendant une durée allant jusqu'à 7 à 9 jours, d'une solution saturée de la forme amorphe.4 - Procédé de préparation, selon la revendication 3, caractérisé en ce que les mélanges eau / solvants organiques miscibles à l'eau sont des mélanges eau déminéralisée / méthyl éthyl cétone (50/50 en volumes) ou eau déminéralisée / méthanol ou éthanol (50/50 en volumes).<Desc/Clms Page number 13>5 - Procédé de préparation de la forme C de l'acide (3R, 4R)-4-[3-(S)-hydroxy- 3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, caractérisé en ce que l'on effectue la cristallisation dans des mélanges eau solvants organiques miscibles à l'eau par agitation d'une suspension de la forme cristalline A pendant environ 45 jours, à une température de 20-25 C.6- Procédé de préparation, selon la revendication 5, caractérisé en ce que les mélanges eau/ solvants organiques miscibles à l'eau sont des mélanges eau déminéralisée/ tétrahydrofurane (50/50 en volumes), eau déminéralisée/ méthyl éthyl cétone (80/20 en volumes à 20/80 en volumes), eau déminéralisée / acétonitrile (50/50 en volumes à 20/80 en volumes) ou, eau déminéralisée / éthanol ou méthanol (50/50 en volumes) après 5 à environ 30 jours.5 - Composition caractérisée en ce qu'elle comprend la forme C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, à l'état pur ou éventuellement en combinaison avec l'une et/ou l'autre des autres formes cristallines B ou A et/ou sous forme de combinaison avec un ou plusieurs adjuvants ou diluants compatibles.6 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend la forme C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, à l'état pur ou éventuellement en combinaison avec l'une et/ou l'autre des autres formes cristallines B ou A et/ou sous forme de combinaison avec un ou plusieurs adjuvants ou diluants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.7 - Utilisation de la forme C de l'acide (3R, 4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique pour la préparation de la forme cristalline A.
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