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WO2004047795A2 - Dermale applikation von flupirtin - Google Patents

Dermale applikation von flupirtin Download PDF

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WO2004047795A2
WO2004047795A2 PCT/EP2003/012875 EP0312875W WO2004047795A2 WO 2004047795 A2 WO2004047795 A2 WO 2004047795A2 EP 0312875 W EP0312875 W EP 0312875W WO 2004047795 A2 WO2004047795 A2 WO 2004047795A2
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
flupirtine
dermal
skin
application
carrier
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/EP2003/012875
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English (en)
French (fr)
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WO2004047795A3 (de
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Dirk Mertin
Gerald Beddies
Sabine Becker
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Priority to AU2003289876A priority Critical patent/AU2003289876A1/en
Publication of WO2004047795A2 publication Critical patent/WO2004047795A2/de
Publication of WO2004047795A3 publication Critical patent/WO2004047795A3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Definitions

  • the invention relates to a system for dermal application of flupirtine and its salts to humans and animals.
  • Flupirtin (CAS name 2-Amino-6 - [[(4-fluorophenyl) methyl] amino] -3-pyridinyl] - carbamic acid ethyl ester) is a centrally effective, moderately potent analgesic which is used in human medicine in the form of capsules and suppositories and an injection solution is used. Its representation and application is described in US 3,513,171 and
  • US 4,481,205 (flupirtine maleate).
  • the usual dosage is 4 - 8 mg / day and kg body weight (body weight) for oral, 6 - 12 mg / day and kg body weight for rectal and 1.5 mg / kg body weight for parenteral administration.
  • the dosage in veterinary medicine differs depending on the species. The therapeutic efficacy after dermal application has not yet been described.
  • Dermestril ® among others fentanyl (Durogesic ® ), levonorgestrel (Fem7 ® Combi), nicotine (Nicotinell ® among others), norethisterone acetate (Estracomb ® among others), scopolamine (Scopoderm ® TTS) and testosterone (Androderm ® ) administered as transdermal patches.
  • Good Permeationsseigenschaften also have substances with low molecular weight, such as nitroglycerin (Nitroderm ® TTS, Deponit ® NT etc.) or pronounced lipophilicity. An increase in the pavement area and thus less applicability Effective substances in humans are not readily possible for cosmetic reasons.
  • systemic active substances In veterinary medicine, the dermal application of systemic active substances is easier because one is not bound to the limited area of a plaster, but in principle the entire body surface is available for application when a suitable formulation is given.
  • systemic active ingredients can only be used here if they are effective in low doses or if they permeate the skin very well. In addition, they should be ecotoxicologically safe.
  • lipophilic drugs examples include the endoparasiticidal avermectins, such as ivermectin (Ivomec ® ), Doramectin (Dectomax ® ), Eprinomectin (Eprinex ® ) and Selamectin (Stronghold ® ) and the structurally related moxidectin (Cydectin ® ).
  • Praziquantel (Droncit ® ) due to its pronounced lipophilicity and Levamisol (Citarin ® ) due to its low molecular weight (MG 204) are also easy to get through in cats. Therefore, the dermal application of systemic drugs in both human and veterinary medicine has so far been largely limited to highly effective, lipophilic substances or those with a small molecular size.
  • Dermal application of an active pharmaceutical ingredient has numerous advantages over oral or parenteral administration: it is very easy and painless to use and can also be used if you have difficulty swallowing (e.g. after surgery). The slow flooding in the body prevents side effects caused by concentration peaks. Since an active ingredient depot forms in the skin, in the skin appendages or in the formulation itself, this has to be done
  • Dermal application is particularly desirable in the case of chronic pain conditions, since therapy has to be carried out for a very long time.
  • Flupirtin and its salts are particularly well suited for the treatment of chronic musculoskeletal pain due to their additional muscle-relaxing effects.
  • the substance is neither effective in low doses, nor is it pronouncedly lipophilic.
  • Their molecular weight of 304.3 does not suggest a good skin penneation either.
  • flupirtine and its salts in a suitable formulation, have an extraordinarily high permeation rate through dog and cat skin.
  • the invention relates to a preparation of flupirtine or its salts, which is intended for dermal application.
  • the invention relates to:
  • the medicine can be liquid, semi-solid or solid. It can also be in the form of a patch. It is possible to achieve sufficient systemic active ingredient levels with medicaments according to the invention for an effect. According to a preferred Ausföhiungsfo ⁇ ri, the invention therefore relates to drugs for dermal systemic application of flupirtine and its salts.
  • the medicament according to the invention usually contains the flupirtine or its salt in an amount of 0.1-25% m / V, preferably 0.5-10% m / N (for example, 1 g of flupirtine or flupirtine salt corresponds to a content of 1 per 100 ml of medicament % m / V). All pharmaceutically acceptable salts are suitable as salts, flupirtine maleate being mentioned as a preferred example.
  • the flupirtine or its salt is present in the carrier in dissolved or suspended form.
  • Suitable carriers are, for example, 2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, monohydric alcohols (for example short-chain alkanols with 1 to 5 carbon atoms such as ethanol, isopropanol and solketal, glycerol formal, tetrahydrofuryl alcohol, benzyl alcohol, octyldodecanol, 2-hexyldodecanol, polyhydric alcohols (e.g. glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol), ethers (e.g. glycofurol, dicaprylyl ether), glycol ethers (e.g.
  • oleyl oleate 2-octyldodyloethylolate, octyldateyloethyl, cetylateoateolate, cetylateoateolate, cetylateoateolate, octylateatolate, cetylate, cetylate, cetylate, cetylate, Octyl palmitate), hydrocarbons (e.g. Paraffins), silicone oils, dimethicone and water or mixtures of the substances mentioned.
  • hydrocarbons e.g. Paraffins
  • silicone oils dimethicone and water or mixtures of the substances mentioned.
  • the medicament according to the invention usually contains at least 40% w / v, preferably at least 75% w / v on carrier.
  • Preferred carrier systems are mixtures of medium chain triglycerides or medium-propylene glycol fatty acid ester (as in various grades. E.g., under the trade name Miglyol ® are available) and monohydric alcohols, particularly alkanols having from 1 to 5 carbon atoms. In these carrier systems the two mixture components are usually present in a ratio of 1: 9 to 9: 1, preferably 2: 8 to 8: 2.
  • the active ingredient can be applied to the skin in liquid, semi-solid or solid form.
  • Liquid preparations are, for example, solutions, suspensions and
  • Emulsions. Semi-solid preparations are e.g. Gels, creams, ointments and pastes, solid preparations e.g. Powder.
  • the active ingredient can also be applied in the form of a patch.
  • a suitable carrier filled into a reservoir and this is fixed on the skin with the aid of an adhesive layer.
  • the reservoir can consist of a plastic bag, for example of polyethylene, polyethylene vinyl acetate or polyurethane.
  • Active ingredient and the adhesive also contain other auxiliaries, such as penetration-improving or solubility-improving additives, antioxidants, additives modifying the adhesive property or crystallization inhibitors. Active substances and adhesives can also be separated from one another in the form of a two-layer or multilayer matrix patch.
  • auxiliaries such as penetration-improving or solubility-improving additives, antioxidants, additives modifying the adhesive property or crystallization inhibitors.
  • Active substances and adhesives can also be separated from one another in the form of a two-layer or multilayer matrix patch.
  • Polymethyl methacrylates, silicones or polyolefins e.g. polyisobutylene
  • silicones or polyolefins e.g. polyisobutylene
  • liquid formulations e.g. as a spot-on, pour-on or spray.
  • the pharmaceutical forms mentioned are applied to the fur or skin of the animal.
  • a spray brings the liquid containing the active ingredient to the skin or fur in finely divided form.
  • the preparation can spread over the surface of the skin after application and the active ingredient can enter the body through the skin.
  • the medicaments according to the invention can contain further customary, pharmaceutically acceptable additives and auxiliaries.
  • additives and auxiliaries include:
  • Penetration accelerators such as fatty acids (e.g. oleic acid, linoleic acid),
  • Fatty acid esters e.g. isopropyl myristate, ethyl oleate
  • fatty alcohol esters e.g. octyldodecanol
  • ethers e.g. diethylene glycol monoethyl ether (Transcutol ® )
  • terpenes limonene, .. eucalyptoi
  • laurocapram Alurocapram
  • Preservatives such as carboxylic acids (sorbic acid, benzoic acid, lactic acid), phenols (cresols, p-hydroxybenzoic acid esters such as methylparaben, propylparaben etc.), aliphatic alcohols (benzyl alcohol, butanol etc.), quaternary ammonium compounds (benzalkonium chloride, cetylpyridinium chloride)
  • Antioxidants such as, for example, sulfites (Na sulfite, Na metabisulfite), organic sulfides (cystine, cysteine, cysteamine, methionine, thioglycerol, thioglycolic acid, thiolactic acid), phenols (tocopherols, butylhydroxyanisole, butyl-hydroxy-toluene, octylgallat and dodec) , organic acids (ascorbic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid) and their salts and esters Wetting agents such as, for example, fatty acid salts, fatty alkyl sulfates, fatty alkyl sulfonates, linear alkylbenzenesulfonates, fatty alkyl polyethylene glycol ether sulfates, fatty alkyl polyethylene glycol ethers, alkylphenol polyethylene glycol ethers, alkyl polyglycosides
  • Crystallization inhibitors such as cellulose ethers (e.g. methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, Na-carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl hydroxypropyl cellulose, ethyl cellulose), polyvinyl pyrrolidone, sugar (e.g. glucose, sucrose, fructose), sugar alcohols (e.g. sorbitol, mannitol, xylitol), polyethylene
  • Additives that increase the viscosity such as cellulose ethers, polyacrylates, polymethacrylates, polymethane methacrylates, polysaccharides (e.g. xanthan, guar, gum arabic, tragacanth), highly disperse silicon dioxide, aluminum stearate
  • the pharmaceuticals according to the invention can be produced by dissolving or suspending the active ingredient and, if appropriate, further auxiliaries in the carrier.
  • Figure 1 In vitro permeation of flupirtine from saturated solutions through dog skin, Franz diffusion cell, diffusion area 1, 77 cm 2 .
  • Figure 3 Plasma level of flupirtine after application of 4 ml of a 1.5% solution of flupirtine base in Miglyol 840 / isopropanol (1: 1)
  • Dog skin is described below in the biological example.
  • flupirtine base 0.75 g of flupirtine base were dissolved in about 40 g of a mixture of Propylenglykoldicapry- lat / dicaprate (Miglyol ® 840, 50% m / m) and isopropanol (50% m / m) dissolved.
  • the mixture was made up to 50 ml with the solvent mixture in the volumetric flask and filled into 4 ml HDPE pipettes (1.5% m / N flupirtine base).
  • Flupirtin maleate are added. After adjusting the solution to pH 6 with 2.35 g of 2N NaOH solution, the active ingredient (3.0% m / V flupirtine maleate) is dissolved.
  • flupirtine maleate 3.0 g of flupirtine maleate are suspended in 92.2 g of medium-chain triglycerides (for example Miglyol ® 812) and homogenized with a rotor stator (for example Ultra-Turrax) (3.0% -m / N fiupirtine maleate).
  • medium-chain triglycerides for example Miglyol ® 812
  • a rotor stator for example Ultra-Turrax
  • Figure 1 shows the ner run of in vitro permeation through dog skin after application of saturated solutions
  • Figure 2 shows the ner run of in vitro permeation through cat skin after application of saturated solutions.
  • Table 1 shows the amount of active ingredient permeating in steady-state (48 - 72 h) per time and area (flux).
  • Table 1 Amount of flupirtine which permeates through dog and cat skin in steady-state (48-72 h) per time and area in vitro
  • the bioavailability of the preparation according to Examples 9-11 was checked on 4 cats each.
  • the contents of a pipette (Example 9) or an amount corresponding to 10 mg / kg body weight of active ingredient (Examples 10 and 11) were distributed evenly along the back line.
  • Blood samples were taken after 0 - 0.5 - 1 - 2 - 4 - 6 - 10 - 24 - 30 and 48 h and examined for the concentration of flupirtine.
  • the determined blood level curve of the active ingredient is shown in Figure 3.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur dermalen Applikation von Flupirtin oder seiner Salze.

Description

Dermale Applikation von Flupirtin
Die Erfindung betrifft ein System zur dermalen Applikation von Flupirtin und seinen Salzen an Menschen und Tieren.
Flupirtin (CAS-Name 2-Amino-6-[[(4-fluorphenyl)methyl]amino]-3-pyridinyl]- carbamic acid ethyl ester) ist ein zentral wirksames mittelstarkes Analgetikum, welches in der Humanmedizin in Form von Kapseln, Suppositorien und einer Injektions- lösung eingesetzt wird. Seine Darstellung und Anwendung wird in US 3 513 171 und
US 4 481205 (Flupirtinmaleat) beschrieben. Die übliche Dosierung beträgt 4 - 8 mg/Tag und kg Körpergewicht (KG) bei peroraler, 6 - 12 mg/Tag und kg KG bei rektaler und 1,5 mg/kg KG bei parenteraler Gabe. Die Dosierung in der Veterinärmedizin ist tierartspezifisch unterschiedlich. Die therapeutische Wirksam- keit nach dermaler Applikation ist bislang nicht beschrieben worden.
Die dermale Applikation von pharmazeutischen Wirkstoffen ist in der Medizin seit langer. Zeit bekannt. Wurde sie zunächst nur für Substanzen eingesetzt, die eine lokale Wirksamkeit an der Haut oder an Hautanhangsgebilden (Schweiß-, Talg- drüsen, Haare) entfalten sollten, wurden in den letzten Jahren vermehrt auch systemisch wirksame Wirkstoffe über die Haut zugeführt. Aufgrund einer in der Regel schlechten Hautpermeation vieler Wirkstoffe ist jedoch die dermale Applikation häufig auf bereits in geringer Dosierung wirksame Substanzen (< 1 mg/kg KG) beschränkt. So werden in der Humanmedizin bislang hauptsächlich die hochwirksamen Substanzen Buprenorphin (Transtec®), Estradiol (Estraderm® TTS,
Dermestril® u.a.), Fentanyl (Durogesic®), Levonorgestrel (Fem7® Combi), Nicotin (Nicotinell® u.a.), Norethisteronacetat (Estracomb® u.a.), Scopolamin (Scopoderm® TTS) und Testosteron (Androderm®) als transdermale Pflaster verabreicht. Gute Permeationsseigenschaften weisen auch Substanzen mit geringem Molekulargewicht, z.B. Nitroglycerin (Nitroderm® TTS, Deponit® NT u.a.) oder ausgeprägter Lipophilie auf. Eine Vergrößerung der Pflasterfläche und damit Applizierbarkeit auch weniger wirksamer Substanzen am Menschen ist aus kosmetischen Gründen nicht ohne weiteres möglich.
In der Veterinärmedizin ist die dermale Applikation systemischer Wirkstoffe leichter möglich, da man hier nicht an die beschränkte Fläche eines Pflasters gebunden ist, sondern bei Gabe einer geeigneten Formulierung prinzipiell die gesamte Körperoberfläche für eine Applikation zur Verfügung steht. Allerdings sind auch hier systemische Wirkstoffe nur dann anwendbar, wenn sie bereits in geringer Dosierung zur Wirkung gelangen oder sehr gut die Haut permeieren. Darüber hinaus sollten sie ökotoxikologisch unbedenklich sein. Beispiele für hochwirksame und gleichzeitig lipophile Arzneistoffe sind die endoparasitizid wirkenden Avermectine, wie Ivermectin (Ivomec®), Doramectin (Dectomax®), Eprinomectin (Eprinex®) und Selamectin (Stronghold®) und das strukturverwandte Moxidectin (Cydectin®). Gut hautgängig bei Katzen ist ebenfalls Praziquantel (Droncit®) aufgrund seiner ausge- prägten Lipophilie sowie Levamisol (Citarin®) wegen seines geringen Molekulargewichtes (MG 204). Daher ist die dermale Applikation systemischer Arzneistoffe sowohl in Human- als auch Veterinärmedizin bislang weitgehend auf hochwirksame, lipophile-Sübstanzen bzw. solche mit einer geringen Molekülgröße beschränkt.
Eine dermale Applikation eines pharmazeutischen Wirkstoffes weist gegenüber der peroralen oder parenteralen Gabe zahheiche Vorteile auf: So ist die Anwendung sehr einfach und schmerzfrei und kann auch bei Schluckbeschwerden (z.B. nach Operationen) durchgeführt werden. Die langsame Anflutung im Körper verhindert durch Konzentrationsspitzen verursachte Nebenwirkungen. Da sich ein Wirkstoffdepot in der Haut, in Hautanhangsgebilden oder in der Formulierung selbst bildet, muss das
Arzneimittel weniger häufig appliziert werden. Eine Anwendung am Tier kann ohne Zwang erfolgen, was die Anwendungssicherheit deutlich erhöht.
Eine dermale Applikation ist insbesondere bei chronischen Schmerzzuständen er- wünscht, da hier sehr lange therapiert werden muss. Flupirtin und seine Salze sind zwar aufgrund seiner zusätzlich muskelrelaxierenden Wirkung sehr gut insbesondere zur Therapie von chronischen Schmerzen des Bewegungsapparates geeignet. Die Substanz ist hingegen weder in geringer Dosierung wirksam, noch ist sie ausgeprägt lipophil. Ihr Molekulargewicht von 304,3 lässt ebenfalls keine gute Hautpenneation erwarten.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Flupirtin und seine Salze in geeigneter Formulierung eine außerordentlich hohe Permeationsrate durch Hunde- und Katzenhaut aufweisen.
Gegenstand der Erfindung ist eine Zubereitung von Flupirtin oder seinen Salzen, welche zur dermalen Applikation bestimmt ist.
Die Erfindung betrifft:
Ein Arzneimittel, enthaltend
(a) Flupirtin oder, eines seiner Salze und
(b) einen für die dermale Applikation geeigneten Träger.
Das Arzneimittel kann flüssig, halbfest oder fest sein. Es kann auch in Form eines Pflasters vorliegen. Es ist möglich, mit erfindungsgemäßen Arzneimitteln für eine Wirkung ausreichende systemische Wirkstoffspiegel zu erreichen. Gemäß einer bevorzugten Ausföhiungsfoπri betrifft die Erfindung daher Arzneimittel zur dermalen systemischen Applikation von Flupirtin und dessen Salzen.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel enthält üblicherweise das Flupirtin oder dessen Salz in einer Menge von 0,1 - 25 % m/V, bevorzugt 0,5 - 10 % m/N (beispielsweise entspricht 1 g Flupirtin oder Flupirtinsalz pro 100 ml Arzneimittel einem Gehalt von 1 % m/V). Als Salze kommen alle pharmazeutisch verträglichen Salze in Frage, als bevorzugtes Beispiel sei Flupirtinmaleat genannt.
Das Flupirtin oder sein Salz liegt in dem Träger in gelöster oder suspendierter Form vor.
Geeignete Träger sind zum Beispiel 2-Pyrrolidon, N-Methylpyrrolidon, Dimethyl- sulfoxid, Dimethylacetamid, einwertige Alkohole (z.B. kurzkettige Alkanole mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen wie Ethanol, Isopropanol sowie Solketal, Glycerolformal, Tetrahydröfurfurylalkohol, Benzylalkohol, Octyldodecanol, 2-Hexyldecanol), mehrwertige Alkohole (z.B. Glycerol, Propylenglykol, Polyethylenglykol), Ether (z.B. Glycofurol, Dicaprylylether), Glykolether (z.B. Diethylenglykolmonoethylether, Di- propylenglykolmonomethylether), Ketone (z.B. Aceton, Ethylmethylketon), Ester (z.B. Dibutyladipat, Diethylhexylcarbonat, Propylencarbonat), Monoglyceride, Di- glyceride, Triglyceride (z.B. Mittelkettige Triglyceride, pflanzliche Öle), Fettsäureester (z.B. Propylenglykoldicaprylat/dicaprat, Ethyloleat, Isopropylpalmitat, Isopropylmyristat, Polyoxyethylenglykolfettsäureester), Wachse (z.B. Oleyloleat, 2-Octyldodecylmyristat, Cetearylisononaoat, Cetearyloctanoat, Cetylethylhexanoat, Decyloleat, Octylstearat, Octylpalmitat), Kohlenwasserstoffe (z.B. Paraffine), Silikonöle, Dimethicon und Wasser oder Mischungen der genannten Substanzen.
Andere Träger sind möglich, auch wenn sie hier nicht genannt werden. Die genannten Träger können auch gleichzeitig als spreitungsverbessernde Zusätze dienen.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel enthält üblicherweise mindestens 40 % m/V, bevorzugt mindestens 75 % m/V an Träger.
Bevorzugte Trägersysteme sind Mischungen von mittelkettigen Triglyceriden oder mittelkettige Propylenglykol-Fettsäureester (wie sie in verschiedenen Qualitäten z. B. unter der Handelsbezeichnung Miglyol® erhältlich sind) und einwertigen Alkoholen, insbesondere Alkanolen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. In diesen Trägersystemen liegen die beiden Mischungskomponenten üblicherweise in einem Verhältnis von 1 :9 bis 9:1, bevorzugt 2:8 bis 8:2 vor.
Der Wirkstoff kann in flüssiger, halbfester oder fester Form auf die Haut aufgebracht werden. Flüssige Zubereitungen sind zum Beispiel Lösungen, Suspensionen und
Emulsionen. Halbfeste Zubereitungen sind z.B. Gele, Cremes, Salben und Pasten, feste Zubereitungen z.B. Puder.
Der Wirkstoff kann auch in Form eines Pflasters appliziert werden. Hierbei wird er beispielsweise in einem geeigneten Träger gelöst oder suspendiert, in ein Reservoir gefüllt und dieses wird mit Hilfe eine Klebeschicht auf der Haut fixiert. Das Reservoir kann aus einem Kunststoffbeutel beispielsweise aus Polyethylen, Poly- ethylenvinylacetat oder Polyurethan bestehen. Es ist aber auch möglich, den Wirkstoff direkt in einer klebstoffhaltigen Matrix zu lösen oder zu suspendieren und diese mit einer Trägerfolie auf der Haut zu befestigen. Diese Matrix kann neben dem
Wirkstoff und dem Klebstoff auch noch weitere Hilfsstoffe enthalten, wie z.B. penetrationsverbessernde oder löslichkeitsverbessernde Zusätze, Antioxidantien, die Klebeeigenschaft modifizierende Zusätze oder Kristallisationsinhibitoren. Wirk- und Klebstoffe können auch in Form eines zwei- oder mehrschichtigen Matrixpflasters voneinander getrennt werden. Als Klebstoffe können Polyacrylate, Polymethacrylate,
Polymethylmethacrylate, Silikone oder Polyolefine (z.B. Polyisobutylen) verwendet werden.
Bevorzugt ist die Applikation am Tier, insbesondere bei Hund oder Katze, wobei die Applikation bei der Katze besonders vorteilhaft ist. Besonders geeignet dafür ist die
Anwendung von flüssigen Formulierungen, z.B. als Spot-on, Pour-on oder Spray.
Die genannten Arzneiformen werden auf das Fell oder die Haut des Tieres appliziert.
Während bei einem Spot-on nur wenige Milliliter punktförmig aufgetragen werden, werden bei einem Pour-on meist mehrere Milliliter auf dem Fell verteilt. Ein Spray bringt die wirkstoffhaltige Flüssigkeit feinverteilt auf die Haut bzw. das Fell. In allen Fällen kann die Zubereitung sich nach Applikation über die Hautoberfläche verteilen und der Wirkstoff durch die Haut in den Körper gelangen.
Die dermale Applikation von Flupirtin ist deutlich einfacher durclizuführen als eine perorale oder parenterale. Die Bildung eines Hautdepots bewirkt länger anhaltende
Blutspiegel, womit eine geringere Applikationshäufigkeit ermöglicht wird. Darüber hinaus können durch die langsam ansteigende Blutspiegel unerwünschte Nebenwirkungen vermieden werden. Insbesondere ist hier das durch hohe Flupirtin-Kon- zentrationen hervorgerufene zentrale Erbrechen zu nennen.
Je nach Art der Formulierung können die erfindungsgemäßen Arzneimittel weitere übliche, pharmazeutisch verträgliche Zusatz- und Hilfsstoffe enthalten. Als Beispiele seien genannt:
Penetrationsbeschleuniger wie zum Beispiel Fettsäuren (z.B. Ölsäure, Linolsäure),
Fettsäureester (z.B. Isopropylmyristat, Ethyloleat), Fettalkoholester (z.B. Octyldode- canol), Ether (z.B. Diethylenglykolmonoethylether (Transcutol®)), Terpene (Limonen,..Eucalyptoi), Laurocapram (Azqne®), Dimethylsulfoxid. Sie können in einer Konzentration von 0,1 bis 50 % m/V, bevorzugt 1 - 10 % m/N enthalten sein.
Konservierungsstoffe wie zum Beispiel Carbonsäuren (Sorbinsäure, Benzoesäure, Milchsäure), Phenole (Kresole, p-Hydroxybenzόesäureester wie Methylparaben, Propylparaben etc.), aliphatische Alkohole (Benzylalkohol, Butanol etc.), quartäre Ammoniumverbindungen (Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid)
Antioxidantien wie zum Beispiel Sulfite (Na-sulfit, Na-metabisulfit), organische Sulfide (Cystin, Cystein, Cysteamin, Methionin, Thioglycerol, Thioglykolsäure, Thiomilchsäure), Phenole (Tocopherole, Butylhydroxyanisol, Butyl-hydroxy-toluol, Octyl- und Dodecylgallat), organische Säuren (Ascorbinsäure, Citronensäure, Wein- säure, Milchsäure) und deren Salze und Ester Netzmittel wie zum Beispiel Fettsäuresalze, Fettalkylsulfate, Fettalkylsulfonate, lineare Alkylbenzolsulfonate, Fettalkylpolyethylenglykolethersulfate, Fettalkylpoly- ethylenglykolether, Alkylphenolpolyethylenglykolether, Alkylpolyglykoside, Fett- säure-N-methylglucamide, Polysorbate, Sorbitanfettsäureester.
Kristallisationsinhibitoren wie zum Beispiel Celluloseether (z.B. Methylcellulose. Hydroxyethylcellulose, Na-carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose, Ethylcellulose), Polyvinylpyrrolidon, Zucker (z.B. Glucose, Saccharose, Fructose), Zuckeralkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Polyethylenglykole
Niskositätserhöhende Zusätze wie zum Beispiel Celluloseether, Polyacrylate, Poly- methacrylate, Polymethyhnethacrylate, Polysaccharide (z.B. Xanthan, Guar, Gummi arabicum, Traganth), hochdisperses Siliziumdioxid, Aluminiumstearat
Pharmazeutisch akzeptable Farbstoffe wie zum Beispiel Eisenoxide, Carotinoide, etc.
Die_ erfmdungsgemäßen Arzneimittel können hergestellt werden, indem man den Wirkstoff und gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe in dem Träger löst oder suspendiert.
Die Abbildungen stellen folgendes dar:
Abbildung 1 : In-vitro-Permeation von Flupirtin aus gesättigten Lösungen durch Hundehaut, Franz-Diffusionszelle, Diffusionsfläche 1, 77 cm2.
Abbildung 2: In-vitro-Permeation von Flupirtin aus gesättigten Lösungen durch Katzenhaut, Franz-Diffusionszelle, Diffusionsfläche 1, 77 cm2
Abbildung 3: Plasmaspiegel Flupirtin nach Applikation von 4 ml einer 1,5 %igen Lösung von Flupirtin Base in Miglyol 840 / Isopropanol (1:1) bei
Katzen, n = 4 Beispiele
Herstellung der Formulierungen:
Beispiel 1
6,42 g Flupirtin Base wurden in 1000 ml Mittelkettigen Triglyceriden (Miglyol® 812) homogen suspendiert. Die Bestimmung der In-vitro-Permeation durch Hundehaut ist unten im biologischen Beispiel beschrieben.
Beispiel 2
6,31 g Flupirtinmaleat wurden in 1000 ml Mittelkettigen Triglyceriden (Miglyol 812) homogen suspendiert. Die Bestimmung der In-vitro-Permeation durch Hunde- haut ist unten im biologischen Beispiel beschrieben.
Beispiel 3
42,1 g Flupirtin Base wurden in 1000 ml einer Mischung aus Propylenglykoldicapry- lat/dicaprat (Miglyol® 840, 50 % m/m) und Isopropanol (50 % m/m) homogen suspendiert. Die Bestimmung der In-vitro-Permeation durch Hunde- und Katzenhaut ist unten im biologischen Beispiel beschrieben.
Beispiel 4
25,1 g Flupirtinmaleat wurden in 1000 ml einer Mischung aus einem Teil Propylen- glykoldicaprylat/dicaprat (Miglyol® 840) und einem Teil Isopropanol homogen suspendiert. Die Bestimmung der In-vitro-Permeation durch Hunde- und Katzenhaut ist unten im biologischen Beispiel beschrieben. Beispiel 5
25.0 g Flupirtinmaleat wurden in 1000 ml einer Mischung aus Propylenglykoldi- caprylat/dicaprat (Miglyol® 840, 47,5 % m/m), Isopropanol (47,5 % m/m) und Ölsäure (5 % m/m) suspendiert. Die Bestimmung der In-vitro-Permeation durch
Hundehaut ist unten im biologischen Beispiel beschrieben.
Beispiel 6
25,0 g Flupirtinmaleat wurden in 1000 ml einer Mischung aus Propylenglykoldica- prylat/dicaprat (Miglyol® 840, 47,5 % m/m), Isopropanol (47,5 % m/m) und Limonen (5 % m/m) suspendiert. Die Bestimmung der In-vitro-Permeation durch Hundehaut ist unten im biologischen Beispiel beschrieben.
Beispiel 7
25.1 g Flupirtinmaleat wurden in 1000 ml einer Mischung aus Propylenglykol- dicaprylat dicapraf (Miglyol® 840, 47J5_%. m/m),^ Isopropanol (47,5 % m/m) und Laurocapram (Azone®, 5 % m/m) suspendiert. Die Bestimmung der In-vitro-Permea- tion durch Hundehaut ist unten im biologischen Beispiel beschrieben.
Beispiel 8
25.2 g Flupirtinmaleat wurden in 1000 ml einer Mischung aus Propylenglykoldica- prylat/dicaprat (Miglyol® 840, 47,5 % m/m), Isopropanol (47,5 % m/m) und Di- ethylenglykolmonoethylether (Transcutol®, 5 % m/m) suspendiert. Die Bestimmung der In-vitro-Permeation durch Hundehaut ist unten im biologischen Beispiel beschrieben. Beispiel 9
0,75 g Flupirtin Base wurden in ca. 40 g einer Mischung aus Propylenglykoldicapry- lat/dicaprat (Miglyol® 840, 50 % m/m) und Isopropanol (50 % m/m) gelöst. Die Mischung wurde im Messkolben auf 50 ml mit der Lösungsmittelmischung aufgefüllt und in HDPE-Pipetten zu je 4 ml abgefüllt (1,5 % m/N Flupirtin Base).
Beispiel 10
0,2 g Νa-sulfit werden in 9,15 g Wasser gelöst. 90,0 g Propylenglykol und 3,0 g
Flupirtinmaleat werden dazugegeben. Nach Einstellung der Lösung auf pH 6 mit 2,35 g 2 N NaOH-Lösung löst sich der Wirkstoff (3,0 % m/V Flupirtinmaleat).
Beispiel 11
3,0 g Flupirtinmaleat werden in 92,2 g Mittelkettigen Triglyceriden (z.B. Miglyol® 812) suspendiert und mit einem Rotor-Stator (z.B. Ultra-Turrax ) homogenisiert (3 ,0. %-m/N Fiupirtinmaleat) ..
Biologische Beispiele:
1. In-vitro-Permeation von Flupirtin durch Hunde- und Katzenhaut
3 ml der Suspension wurden auf ein 1,77 cm2 großes, in einer Franz-Diffusionszelle eingespanntes Stück Hunde- bzw. Katzenhaut aufgetragen. Das Akzeptor- kompartiment wurde mit 40 ml einer Mischung aus Phosphat-Puffer pH 7,4 (Ph.Eur.) (59,9 % m/m) + Propylenglykol (40 % m/m) + Natriumazid (0,1 % m/m) befüllt. Die Permeation von Flupirtin durch die Haut wurde nach 6, 24, 48 und 72 Stunden durch Messung der Wirkstoffkonzentration in der Akzeptorlösung per HPLC ermittelt Die gemessene In-vitro-Permeation der Beispiele 1 - 8 durch Hunde- und Katzenhaut ist in Abbildung 1, Abbildung 2 und Tabelle 1 dargestellt.
Abbildung 1 zeigt den Nerlauf der In-vitro-Permeation durch Hundehaut nach Applikation gesättigter Lösungen, Abbildung 2 den Nerlauf der In-vitro-Permeation durch Katzenhaut nach Applikation gesättigter Lösungen.
Tabelle 1 stellt die im Steady-state (48 - 72 h) permeierende Wirkstoffmenge pro Zeit und Fläche (Flux) dar.
Tabelle 1: Menge Flupirtin, die in-vitro pro Zeit und Fläche im Steady-state (48-72 h) durch Hunde- und Katzenhaut permeiert
Figure imgf000012_0001
n.b.: nicht bestimmt 2. In-vivo-Permeation
Die Bioverfügbarkeit der Zubereitung gemäß Beispiel 9 - 11 wurde an je 4 Katzen geprüft. Hierbei wurde der Inhalt einer Pipette (Beispiel 9) bzw. eine 10 mg/kg Körpergewicht Wirkstoff entsprechende Menge (Beispiele 10 und 11) gleichmäßig entlang der Rückenlinie verteilt. Blutproben wurden nach 0 - 0,5 - 1 - 2 - 4 - 6 - 10 - 24 - 30 und 48 h entnommen und auf Konzentration Flupirtin untersucht. Die ermittelte Blutspiegelkurve des Wirkstoffes ist in Abbildung 3 dargestellt.
Die hohen In-vitro-Permeationsraten konnten in den pharmakokinetischen Untersuchungen an Katzen (Abbildung 3) bestätigt werden. Da die analgetische Wirkung von Flupirtin bei Blutspiegeln von 500 μg/1 und höher nachweisbar ist, lassen die hier gemessenen Plasmaspiegel eine starke und langanhaltende therapeutische Wirkung erwarten.

Claims

Patentansprflche
1. Arzneimittel zur dermalen Applikation, enthaltend
(a) Flupirtin oder eines seiner Salze
(b) einen für die dermale Applikation geeigneten Träger
wobei Flupirtin bzw. sein Salz in dem Träger gelöst oder homogen suspendiert ist.
2. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, welches Flupirtin oder eines einer Salze in einer Konzentration von 0;1 bis 25 % m/N enthält.
3. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, das als Träger ein Triglycerid oder einen ein- oder mehrwertigen Alkohol enthält.
4. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, das als Träger eine Mischung eines Tri- glycerids mit einem ein- oder mehrwertigen Alkohol enthält.
5. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, das als Träger eine Mischung von mittelkettigen Triglyceriden oder mittelkettigen Propylenglykol-Fettsäureestem und einwertigen Alkoholen in einem Verhältnis von 9:1 bis 1:9 enthält.
6. Arzneimittel gemäß Anspruch 3, das als einwertigen Alkohol einen Alkanol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen enthält.
7. Verwendung von Flupirtin zur Herstellung von Arzneimitteln zur dermalen, systemischen Applikation.
8. Verwendung gemäß Ansprach 5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur dermalen, systemischen Applikation bei Tieren.
9. Verwendung gemäß Ansprach 5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur dermalen, systemischen Applikation bei Säugetieren.
10. Verwendung gemäß Ansprach 5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur dermalen, systemischen Applikation bei Hunden oder Katzen.
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