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DE3503279C2 - - Google Patents

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Publication number
DE3503279C2
DE3503279C2 DE3503279A DE3503279A DE3503279C2 DE 3503279 C2 DE3503279 C2 DE 3503279C2 DE 3503279 A DE3503279 A DE 3503279A DE 3503279 A DE3503279 A DE 3503279A DE 3503279 C2 DE3503279 C2 DE 3503279C2
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DE
Germany
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metoclopramide
c12oh
mcp
hcl
amount
Prior art date
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Application number
DE3503279A
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English (en)
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DE3503279A1 (de
Inventor
Kenichiro Menlo Park Calif. Us Saito
Jorge Woodside Calif. Us Heller
Wilfred A. Portola Valley Calif. Us Skinner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nitto Denko Corp
Original Assignee
Nitto Electric Industrial Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Nitto Electric Industrial Co Ltd filed Critical Nitto Electric Industrial Co Ltd
Publication of DE3503279A1 publication Critical patent/DE3503279A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3503279C2 publication Critical patent/DE3503279C2/de
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Description

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel zur perkutanen Verabreichung von "Metoclopramid" (=4- Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamid). Durch dieses Mittel wird die perkutane Absorption von "Metoclopramid" (nachfolgend als "MCP" abgekürzt) beschleunigt.
Arzneimittel werden im allgemeinen auf die Haut oder auf die Schleimhäute aufgetragen, um lokale Erkrankungen zu behandeln. Dagegen erfolgt die systemische Verabreichung von Arzneimitteln im allgemeinen durch die Einnahme von Pillen oder durch Injektion. In letzter Zeit wurde jedoch versucht, eine systemische Verabreichung von Arzneimitteln durch topische Applikation auf die Haut oder die Schleimhäute zu erzielen. Diese Art der systemischen Verabreichung besitzt den Vorteil, daß die gewünschten Blutspiegelwerte leicht eingestellt und aufrechterhalten werden können, so daß die Dauer der Therapie gut kontrolliert werden kann. Nebenwirkungen, die auf einer Überdosis an Arzneimittel beruhen, können somit verhindert werden. Auch können ein metabolitischer Abbau beim ersten Durchlaufen der Leber und Magenstörungen vermieden werden, die für bestimmte, oral verabreichte Arzneimittel, wie Indomethacin, charakteristisch sind.
Allerdings ist normale Haut für die meisten Arzneimittel relativ undurchlässig, so daß ein gewünschter Blutspiegelwert eines therapeutischen Mittels durch perkutane Absorption nicht erreicht werden kann. Die perkutane Absorption von Arzneimitteln kann jedoch mit Hilfe von Adjuvantien oder Penetrationshilfsmitteln erhöht werden.
Eines der bekanntesten Penetrationshilfsmittel ist Dimethylsulfoxid, dessen Anwendung in der US-PS 35 51 554 näher beschrieben ist.
Die GB-PS 15 04 302 betrifft sedative Mittel und beschreibt die Verabreichung von Sedativa durch Auftragen auf die Haut von Tieren (nicht des Menschen). Dabei verwendet man eine sedierend wirkende Menge eines oder mehrerer sedativer Verbindungen in verschiedenen, penetrierenden Adjuvantien, wie Kohlenwasserstoffen, beispielsweise aromatischen Kohlenwasserstoffen oder Paraffinen, halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, Ketonen, Estern, Äthern, Alkoholen, Amiden oder Sulfonen.
Die US-PS 42 02 888 beschreibt absorbierbare pharmazeutische Mittel, die wenigstens ein Herzglycosid enthalten, das sich in einem Träger befindet. Der Träger umfaßt eine die Absorption erhöhende Menge einer Fettsäure mittlerer Kettenlänge, die wenigstens teilweise als Glycerid vorliegt.
Die US-PS 34 72 931 befaßt sich mit der perkutanen Absorption unter Verwendung von Niedrigalkylamiden. Als Beispiele werden binäre Systeme beschrieben, die Dimethylacetamid und Ethanol, Dimethylacetamid und Isopropylalkohol und Dimethylacetamid und Isopropylpalmitat umfassen.
Die US-PS 39 69 516 beschreibt Aknemittel, welche "für die Formulierung übliche Bestandteile" enthalten. Dazu zählen Materialien, welche die perkutane Absorption von Lincomycin-Antibiotika erhöhen, z. B. N-Niedrig­ alkyl-2-pyrrolidone. In den Beispielen ist die Verwendung von Stearylalkohol beschrieben, der bei 38°C als Feststoff vorliegt und im Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht anwendbar wäre.
Die US-PS 39 89 816 beschreibt Systeme für die perkutane Absorption auf Basis von Pyrrolidon-Verbindungen. In Beispiel 3 ist z. B. die Verwendung von Isopropylmyristat ohne Angabe des Verwendungszwecks erwähnt. Zwar ist die Verwendung von Stearyl- und Cetylalkohol beschrieben, diese Verbindungen liegen bei 38°C aber als Feststoffe vor und sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht anwendbar. Darüber hinaus besitzen die in den Beispielen zur Anwendung kommenden Pyrrolidonverbindungen eine C₈-Gruppe, die dem Rest R⁵ der erfindungsgemäßen Lösungsmittel entspricht und die sie für die Anwendung im Rahmen der vorliegenden Erfindung unbrauchbar macht.
Die US-PS 40 17 641 offenbart hautbefeuchtende Mittel (Emulsionen), die 2-Pyrrolidinon enthalten. Als brauchbare Bestandteile sind Stearyl- und Cetylalkohol (Feststoffe bei 38°C) erwähnt. In allgemeiner Form ist in dieser Patentschrift auch die Verwendung bestimmter Ester von Lanolinfettsäuren oder geradkettiger Fettalkohole beschrieben.
Die EP-A-00 43 738 beschreibt binäre Systeme zur perkutanen Verabreichung, die ein Monoglycerid, ein Diol oder einen Dioläther in Kombination mit einer zweiten Komponente, wie einem Alkohol, Ester, Amid o. dgl. umfaßt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Trägersystem aus mehreren Bestandteilen zur perkutanen Verabreichung von "Metoclopramid", das sich von den oben beschriebenen Systemen des Standes der Technik unterscheidet und eine Verbesserung der intravenösen oder oralen Verabreichung von "Metoclopramid" ermöglicht, vgl. dazu Br. J. clin. Pharmac. 8 (1979) S. 469-474.
Es wurde gefunden, daß bestimmte Adjuvans-Lösungsmittelsysteme die Möglichkeit einer besseren und gezielteren, perkutanen Verabreichung von Metoclopramid (freie Base) und/oder der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, schafft.
Man nimmt an, daß die Pyrrolidonverbindungen dabei im Prinzip eine Rolle als Lösungsmittel übernehmen, während die Ester und/oder Alkohole als Adjuvantien dienen, welche die Lösungsmittelfunktion erhöhen. Weiter nimmt man an, daß die Lösungsmittel den Wirkstoff tragen, wohingegen die Adjuvantien das stratum corneum öffnen. Die Ausdrücke "Lösungsmittel" und "Adjuvans" dienen jedoch lediglich zur Unterscheidung der beiden, in Kombination anzuwendenden Verbindungsklassen.
Die erfindungsgemäß anzuwendenden Adjuvantien werden ausgewählt aus C₈- bis C₃₂-monovalenten Alkoholestern von aliphatischen Monocarbonsäuren und C₆- bis C₂₄-aliphatischen Monoalkoholen. Die Lösungsmittel sind Verbindungen des Pyrrolidontyps. Mischungen derartiger Ester und Alkohole können ebenso wie Mischungen der Pyrrolidonverbindungen zur Anwendung kommen. Die erfindungsgemäß zum Einsatz kommenden Alkohole, Ester und Pyrrolidonverbindungen müssen einen Schmelzpunkt unterhalb von 38°C aufweisen, d. h. sie müssen bei 38°C flüssig sein. Die erfindungsgemäßen Mittel für die perkutane Verabreichung müssen ebenfalls unterhalb von 38°C flüssig sein.
Erfindungsgemäß kann "Metoclopramid" perkutan verabreicht werden, indem man diese Verbindungen mit dem Adjuvans oder den Adjuvantien und dem (oder den) Lösungsmittel(n) vermischt und diese Mischung auf die Haut aufträgt.
Gewünschtenfalls kann ein C₃- bis C₆-Diol als Moderator zugegeben werden, um die perkutane Absorptionsrate von "Metoclopramid" zu kontrollieren (mäßigen).
Die oben beschriebenen Zusammensetzungen können als Grundlage für medizinische Präparate dienen, die auf die äußere Hautschicht aufzutragende Wirkstoffe umfassen.
Der Erfindung liegen die folgenden Aufgaben zugrunde:
Es sollen Basiszusammensetzungen oder die perkutane Absorption erhöhende Zusammensetzungen, gegebenenfalls zusammen mit einem Diolmoderator, geschaffen werden. Diese Zusammensetzungen sollen für äußerlich anzuwendende medizinische Präparate bestimmt sein, die die Permeabilität von "Metoclopramid" durch die Haut und die perkutane Absorption von "Metoclopramid" vergrößern.
Weiter soll ein Verfahren zur Erhöhung der Permeabilität von "Metoclopramid" durch die Haut und der perkutanen Absorption von "Metoclopramid" geschaffen werden.
Weiter sollen Mittel geschaffen werden, die den raschen und gezielten transepidermalen Transport von "Metoclopramid" an Mensch und Tier ermöglichen. Dieser rasche und gezielte, transepidermale Transport soll Metoclopramidblutspiegel ergeben, die für die therapeutische Behandlung von Mensch und Tier geeignet sind. Diese Metoclopramidblutspiegelwerte sollen bei geeigneter Verabreichungsrate relativ konstant sein, um die mit starken Schwankungen des Blutspiegels verbundenen Nebenwirkungen und eine verringerte therapeutische Wirkung zu vermeiden.
Die Fig. 1 zeigt den Effekt der Erhöhung der Konzentration von "Metoclopramid"·HCl in einem System aus 25% 1-Dodecanol in 1-Methyl-2-pyrrolidon auf den Metoclopramid-Flux (Fluß).
Die erfindungsgemäß zur Anwendung kommenden Adjuvantien umfassen folgende Verbindungen: Monovalente Alkoholester von aliphatischen Monocarbonsäuren mit einer Gesamtzahl von Kohlenstofffatomen von 8 bis 32. Diester lösen die erfindungsgemäße Aufgabe nicht.
Die Ester entsprechen der Formel R₁COOR₂, wobei R₁ den Säurerest und R₂ den Alkoholrest bedeuten. Die Gesamtzahl von Kohlenstoffatomen in R₁ und R₂ kann 7 bis 31 betragen.
Als Alkoholrest sind einwertige Alkohole mit 1-20 Kohlenstoffatomen bevorzugt, wie Methylalkohol, Ethylalkohol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol, Isobutylalkohol, Decylalkohol, Tetradecylalkohol und Oleylalkohol. Als Monocarbonsäurerest sind Fettsäuren mit 2-20 Kohlenstoffatomen bevorzugt, am bevorzugtesten sind Fettsäuren mit 2 oder 8-18 Kohlenstoffatomen. Beispiele derartige Ester sind Methyllaurat, Ethyllaurat, Butyllaurat, Isopropylmyristat, Decyloleat, Myristylacetat und Cetylacetat.
Wenn der Carbonsäurerest in dem Ester 18 oder mehr Kohlenstoffatome aufweist, muß der Alkohol- und/oder Carbonsäurerest wenigstens eine ungesättigte Bindung und/oder wenigstens eine Verzweigung in der Kette besitzen, damit der Ester als Flüssigkeit vorliegt. Vorzugsweise hat der Alkoholrest dabei wenigstens 2 Kohlenstoffatome, am bevorzugtesten mehr als 2 Kohlenstoffatome.
Die Anwesenheit von nur einer ungesättigten Bindung ist ausreichend; die maximale Zahl von ungesättigten Bindungen ist nicht begrenzt. In ähnlicher Weise ist die Anwesenheit von nur einer, eine Verzweigung bildenden Methylgruppe ausreichend; die maximale Zahl an Kohlenstoffatomen in der (den) Verzweigung(en) ist nicht begrenzt.
Weiter können die erfindungsgemäß zur Anwendung kommenden Adjuvantien höhere aliphatische Monoalkohole mit 6-24 Kohlenstoffatomen sein. Diese Monoalkohole können geradkettig, verzweigt, gesättigt oder ungesättigt und primär, sekundär oder tertiär sein.
Wenn der Alkohol 14 oder mehr Kohlenstoffatome aufweist, muß wenigstens eine ungesättigte Bindung und/oder wenigstens eine Verzweigung in der Kette vorliegen, damit der Alkohol flüssig ist. Die Anwesenheit von nur einer ungesättigten Bindung ist ausreichend; die maximale Zahl an ungesättigten Bindungen ist nicht begrenzt. In ähnlicher Weise ist die Anwesenheit von nur einer, eine Verzweigung bildenden Methylgruppe ausreichend. Die maximale Zahl an Kohlenstoffatomen in der (den) Verzweigung(en) ist im Rahmen der Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen nicht begrenzt.
Die erfindungsgemäß zur Anwendung kommenden Lösungsmittel sind Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen (Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl etc.) bedeutet, R₆ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet (beispielsweise die für R₅ angegebenen Reste) und n für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht. Vorzugsweise steht n für 3 oder 4, am bevorzugtesen ist n =3, weil damit die vorteilhaftesten Ergebnisse erzielt werden (vgl. Beispiel 2).
Beispiele für Lösungsmittel der Formel (I) sind 2-Pyrrolidon,N-Methylpyrrolidon, N-Methylpiperidon, Caprolactam und N-Methylcaprolactam.
Um die mit den erfindungsgemäßen Mitteln verbundene synergistische Wirkung zu erzielen (vgl. Beispiel 8), müssen das Adjuvans oder die Adjuvantien und das Lösungsmittel oder die Lösungsmittel zugleich in den erfindungsgemäßen Mitteln vorhanden sein.
Wie bereits oben erwähnt, kann man erfindungsgemäß auch einen Diolmoderator zugeben. Das Diol kann geradkettig oder verzweigt sein und ist vorzugsweise ein Diol mit 3-6 Kohlenstoffatomen.
Die einzusetzende Menge an Diolmoderator ist nicht begrenzt, typisch ist jedoch eine Menge im Bereich von ungefähr 10 bis ungefähr 400 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 25- ungefähr 200 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Lösungsmittels. Die erhaltene Kombination aus den zur Anwendung kommenden Materialien muß flüssig sein.
Der Diolmoderator verringert die Aktivität des erfindungsgemäß zur Anwendung kommenden Adjuvans. Dadurch kann man die Adsorptionsrate des Wirkstoffs noch besser kontrollieren.
Größere Mengen an Diolmoderator verringern die Rate des Metoclopramidflusses; im Vergleich dazu wird diese Rate durch geringere Menge an Diolmoderator erhöht.
Es wird darauf hingewiesen, daß der Diolmoderator nicht zu Erhöhung der perkutanen Absorption beiträgt, sondern vielmehr in allen zur Anwendung kommenden Mengen die perkutane Absorptionsrate verringert. Dieser Effekt ist im Hinblick auf den Stand der Technik unerwartet.
Die erfindungsgemäßen Mittel kann man herstellen, indem man das "Metoclopramid" in dem Adjuvans oder dem Lösungsmittel oder einer Mischung davon löst und anschließend den Diolmoderator, falls er zur Anwendung kommt, zumischt. Die Reihenfolge des Zusammenmischens ist unwichtig. Die Menge an zur Anwendung kommendem Adjuvans liegt im allgemeinen bei 0,5-95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht aus Adjuvans plus Lösungsmittel plus "Metoclopramid". Vorzugsweise beträgt die Menge 1-90 Gew.-%, bezogen auf die gleiche Gewichtsmenge. Die Menge an zur Anwendung kommendem Lösungsmittel beträgt dann 99,5-5 Gew.-%, vorzugsweise 99-10 Gew.-%, bezogen auf die gleiche Gewichtsbasis. Die bevorzugten Mengen an Diolmoderator wurden bereits oben erwähnt. Zu der Basiszusammensetzung können auch pharmazeutisch verträgliche Additive, wie Wasser u. dgl. gegeben werden.
Die Menge an zugemischtem "Metoclopramid" ist ausreichend, wenn es den gewünschten pharmazeutischen Effekt bewirkt, was abhängig vom Körpergewicht des Patienten, den Symptomen usw. ist. Die geeignete Menge kann demnach in Abhängigkeit von diesen Voraussetzungen gewählt werden. Im allgemeinen ist es bevorzugt, Metoclopramid in einer Menge von 0,1-60 Gew.-%, am bevorzugtesten von 0,5-35 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht aus Adjuvans plus Lösungsmittel, einzusetzen.
Die verabreichte Metoclopramiddosis kann dadurch kontrolliert werden, daß man den Hautbereich, auf den die pharmazeutischen Zusammensetzungen aufgetragen werden, vergrößert oder verkleinert. Demnach ist die Metoclopramidmenge nicht notwendigerweise an die oben angegebenen Mengen gebunden.
Es ist offensichtlich, daß mit steigender Metoclopramidkonzentration steigende Mengen an "Metoclopramid" absorbiert werden. Im folgenden wird auf Blutspiegelwerte des Arzneimittels (ng/ml Plasma) bezug genommen, wobei diese von der gesamten Hautapplikationsfläche abhängig sind, weil sich die Menge an absorbiertem Wirkstoff im wesentlichen linear mit der Fläche erhöht.
Bei gegebener konstanter Applikationsfläche und konstanter, absoluter Adjuvansmenge ist der Metoclopramidblutspiegel in jedem Zeitpunkt eine Funktion der Konzentration des Metoclopramids in dem Mittel. Das bedeutet, daß höhere Metoclopramidkonzentrationen in dem Mittel eine raschere Metoclopramidpenetration und höhere Blutspiegel an "Metoclopramid" ergeben.
Weiterhin muß berücksichtigt werden, daß die absorbierte Metoclopramidmenge von der Applikationsstelle, beispielsweise der Kopfhaut, dem ventralen Vorderarm, der Stelle hinter dem Ohr, der Brust usw., abhängt. Geeigneterweise wählt man eine Fläche, die von vielen Blutgefäßen durchzogen ist.
Meistens liegt die aufgetragene Metoclopramidmenge bei ungefähr 0,1-100 mg/cm², die gesamte Applikationsfläche liegt bei etwa 0,5 cm² bis ungefähr 100 cm². Auf diese Weise erzielt man therapeutisch brauchbare Metoclopramidblutspiegel. Diese Bereiche stellen jedoch keine Grenzwerte dar.
Im allgemeinen, jedoch in Abhängigkeit von bereits oben erwähnten Faktoren (Art und Menge des Adjuvans und des Lösungsmittels, Metoclopramidkonzentration in der Zusammensetzung und Hautoberfläche) kommt die transepidermale Metoclopramidabsorptionsrate der oralen Absorptionsrate nahe. So können Spitzenblutspiegel von Metoclopramid langsamer oder ungefähr in der gleichen Geschwindigkeit und in ungefähr der gleichen Höhe erreicht werden, wie bei oraler Verabreichung. Auch kann ein durch intravenöse Verabreichung einer Einzeldosis erhaltener Metoclopramidblutspiegel durch nachfolgende perkutane Verabreichung von Metoclopramid länger aufrechterhalten werden. In diesem Fall kann die einleitende intravenöse Dosis geringer sein als die normale therapeutische, intravenöse Dosis. Durch anschließende transepidermale Verabreichung kann man deshalb die Nebenwirkungen auf diejenigen beschränken, die mit einer verringerten i.v.-Dosis verbunden sind.
Die erfindungsgemäßen Mittel können bei Säugetieren, insbesondere jedoch beim Menschen und bei Haustieren, wie Kühen, Schafen, Pferden, Hunden und Katzen, angewandt werden.
Die erfindungsgemäßen, pharmazeutischen Mittel können auf die äußere Haut als bloße Mischung oder als medizinisches Präparat, nachdem man bekannte pharmazeutisch verträgliche dritte Komponenten zugemischt hat, in Form von Lösungen, Salben (Pasten, einschließlich Cremes und Gele), Lotionen, Klebebändern, Pflastern u. dgl., aufgetragen werden.
Beispielsweise können Lösungen "Metoclopramid", das in dem Adjuvans und dem Lösungsmittel gelöst ist, gegebenenfalls zusammen mit weiteren Komponenten, z. B. Glycerin, enthalten. Die Lösungen können Absorbentien, beispielsweise Mull, einer porösen Membran, einverleibt sein.
Salben, Gele oder Cremes können die für ihre Herstellung erforderlichen üblichen Ingredientien (beispielsweise Polyethylenoxid) enthalten und können auf Trägermaterialien, beispielsweise eine Kunststoffolie, aufgebracht sein.
In ähnlicher Weise können Pflaster oder Klebebänder das "Metoclopramid", Adjuvans und Lösungsmittel, in einer Klebegrundmasse, beispielsweise Acrylcopolymerisaten oder anderen synthetischen Gummimaterialien, enthalten.
In einer weiteren, bevorzugten Ausführungsform ist ein Geliermittel auf Cellulosebasis, zweckmäßigerweise eine Hydroxyalkylcellulose, beispielsweise Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, im allgemeinen in einer Menge von 1-10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht aus Adjuvans plus Solvent, vorhanden. Das erhaltene Gel wird geeigneterweise auf einen Träger aufgebracht.
Die oben aufgeführten Komponenten sollen im wesentlichen dem System gegenüber inert sein und die Wirkung des Adjuvans nicht verstärken.
Bei den nachfolgenden Versuchen wurden Diffusionszellen und Tiermodelle verwendet. Die Diffunsionszellenmethode erlaubt die qualitative Bewertung des Effekts von "Metoclopramid"/Adjuvans auf die perkutane Absorption. Tierversuche mit Rhesusaffen sind ein brauchbares pharmacokinetisches Modell für Menschen, wie in J. Soc. Cosmet. Chem., 30, 297-307, Sept./Okt. 1979 und Toxiocol. Appl. Pharmacol., 32, 394-398, 1975, beschrieben.
Nachfolgend wird "Metoclopramid" als "MCP" bezeichnet. Beispiele brauchbarer pharmazeutisch verträglicher Salze sind das HCl- oder di-HCl-Salze und dergleichen.
In Vitro-Hautpenetrationsuntersuchungen mit der Diffusionszellmethode
Wie von Michaels, AlChE Journal, 21 (5), 985-996 (1975) beschrieben, verwendet man für die Diffusionszellmethode die Haut von Ratten in ihrer vollen Stärke. Die Rattenhaut wird vertikal zwischen den Zellen angebracht; die für den Versuch zur Verfügung stehende Hautfläche beträgt ungefähr 4,15 cm².
Die Haut wird aus der rasierten Abdominalgegend von männlichen Albinoratten von 250-300 g herausgeschnitten und nach sorgfältigem Entfernen des subkutanen Fetts mit normaler Kochsalzlösung gewaschen.
Eine "MCP"-Lösung bekannter Konzentration wird in den oberen, der Epithelseite der Haut gegenüberliegenden Zellbehälter gegeben, während in den unteren Behälter normale Kochsalzlösung gegeben wird.
Die Penetrationsrate wird in einem thermostatisierten Bad bei 30°C untersucht. In geeigneten Zeitabständen werden Proben aus dem unteren Behälter genommen und anschließend die "MCP"-Konzentration darin gemäß Standard-Analysenmethoden untersucht. Dieses Verfahren kommt in den Beispielen 1 bis 10 zur Anwendung.
In Vivo-Rhesusaffentest
Man verwendet männliche Rhesusaffen mit einem Gewicht von 8-14 kg. Eine geeignete Fläche der Brust der Affen wird 24 h vor Verabreichung der Arzneimittel rasiert.
"MCP" · Hcl-Formulierungen werden auf eine bestimmte Fläche der Brust aufgetragen. Die Affen werden in einem Stuhl festgebunden, um zu verhindern, daß sie ihre Brust berühren.
Nach der Verabreichung werden in geeigneten Zeitabständen Blutproben entnommen. Das heparinisierte Blut wird zentrifugiert, das Plasma entfernt und bis zur Analyse bei -20°C aufbewahrt.
Das "MCP" wird mittels der HPLC-Methode von Graffner, Lagerstrom und Lundborg, Br. J. Clin. Pharmac. 8, 469-474 (1979), analysiert. Die Ergebnisse sind in den nachfolgenden Beispielen zusammengestellt. Dieser Test wird in den Beispielen 12 bis 15 angewandt, im Kontrollbeispiel 11 wird MCP gemäß der Methode von Graffner et al. bestimmt.
In den nachfolgenden Beispielen werden folgende Abkürzungen verwendet:
C₁₂OH = 1-Dodecanol
MP = 1-Methyl-2-pyrrolidon
PG = 1,2-Propandiol.
Wenn nicht anders angegeben, ist in allen Beispielen der Wirkstoff "MCP" · HCl. Der "MCP" · HCl-Fluß ist in µg/cm²/8 h angegeben. Es werden 25 Vol.-% Adjuvans, bezogen auf Adjuvans - plus Lösungsmittelvolumen in Kombination mit 2,5 Gew.-% Wirkstoff, bezogen auf das Gewicht von Adjuvans plus Lösungsmittel verwendet. Im übrigen bedeuten alle Prozentangaben Vol.-%, bezogen auf Adjuvans -, Lösungsmittel- oder Adjuvans - plus Lösungsmittelvolumen, je nach System.
Die Zusammensetzungen werden durch bloßes Vermischen von Adjuvans und Lösungsmittel, anschließendem Zumischen von "MCP" · HCl und, falls verwendet, Zumischen des Diols, hergestellt. Die Reihenfolge des Zumischens ist unwichtig.
Beispiel 1
Dieses Beispiel zeigt den "MCP" · HCl-Fluß für Kombinationen von verschiedenen Alkoholen und 1-Methyl-2-pyrrolidon.
Alkohol
"MCP" · HCl-Fluß (µg/cm²/8 h)
1-Octanol
3834
4-Octanol 3176
Linalool 4066
Dragosantol 2163
1-Dodecanol 4552
Oleylalkohol 3287
2-Octyl-1-dodecanol 2176
Phytol 3040
2-Decyl-1-tetradecanol 1410
Beispiel 2
Dieses Beispiel zeigt die Verwendung von 1-Dodecanol als Adjuvans in Kombination mit verschiedenen Pyrrolidonverbindungen als Lösungsmittel. Als Wirkstoff dient "MCP" · HCl.
Kombination
"MCP" · HCl-Fluß (µg/cm²/8 h)
25% C₁₂OH in 2-Pyrrolidon
2511
25% C₁₂OH in 1-Methyl-2-pyrrolidon 4552
25% C₁₂OH in 1-Ethyl-2-pyrrolidon 2841
25% C₁₂OH in 1-Butyl-2-pyrrolidon 2029
25% C₁₂OH in 1,5-Dimethyl-2-pyrrolidon 1533
25% C₁₂OH in 1-Methyl-2-piperidon 4031
25% C₁₂OH in 1-Methylcaprolactam 2693
Beispiel 3
Dieses Beispiel zeigt den relativen "MCP" · HCl-Fluß mit niedrigeren Konzentrationen von C₁₂OH in MP im Vergleich zu dem Fluß mit 25% C₁₂OH in MP.
Kombination
relativer Fluß
25% C₁₂OH in MP
1,0
10% C₁₂OH in MP 1,0
5% C₁₂OH in MP 0,7
1% C₁₂OH in MP 0,6
0% C₁₂OH in MP 0,1
(MP alleine)
Beispiel 4
Dieses Beispiel zeigt die Verwendung von MP als Lösungsmittel in Kombination mit verschiedenen Estern als Adjuvans sowie zum Vergleich mit Myristylmyristat (fest bei 38°C).
Kombination
"MCP" · HCl-Fluß (µg/cm²/8 h)
25% Ethylcaprylat in MP
2793
25% Decyloleat in MP 2678
25% Myristylmyristat in MP 117
Beispiel 5
Dieses Beispiel zeigt einen Vergleich hinsichtlich des relativen Flusses von "MCP" (freier Base) und dem HCl-Salz davon mit 25% C₁₂OH in MP und mit 25% Isopropylmyristat in MP.
Beispiel 6
Dieses Beispiel zeigt den Effekt bei der Erhöhung der "MCP" · HCl-Konzentration in einer 25% C₁₂OH in MP-Kombination auf dem "MCP" · HCl-Fluß. Der Fluß steigt, wie in der Fig. 1 gezeigt, linear mit steigender Arzeneimittelkonzentration.
Beispiel 7
Dieses Beispiel zeigt den mäßigen Effekt eines Diols auf das System 25% C₁₂OH in MP und das System 25% Decyloleat in MP.
Formulierung
relativer Fluß
25% C₁₂OH in MP
1,00
25% C₁₂OH in einer 1/1-Volumenmischung von MP/1,2-Propandiol 0,30
25% Decyloleat in MP 1,00
25% Decyloleat in einer 1/1-Volumenmischung von MP/1,2-Propandiol 0,25
Beispiel 8
Dieses Beispiel zeigt den "MCP" · HCl-Fluß in Abhängigkeit von verschiedenen Konzentrationen an C₁₂OH in einer 1 : 1-Volumenmischung von PM : 1,2-Propandiol.
Formulierung
relativer Fluß
C₁₂OH alleine
0,1
75% C₁₂OH in MP/1,2-Propandiol 1,7
50% C₁₂OH in MP/1,2-Propandiol 1,3
25% C₁₂OH in MP/1,2-Propandiol 1,0
10% C₁₂OH in MP/1,2-Propandiol 1,0
MP/1,2-Propandiol alleine 0,0
Beispiel 9
Dieses Beispiel zeigt den mäßigenden Effekt eines Diols auf das System 25% C₁₂OH in MP zusammen mit 2,23 Gew.-% "MCP" (freie Base).
Formulierung
relativer Fluß
25% C₁₂OH in MP
1,00
25% C₁₂OH in MP/2,3-Butandiol=1/1 0,35
25% C₁₂OH in 2,3-Butandiol 0,05
Beispiel 10
Man löst 500 mg "MCP" · HCl in 20 ml 10%igem C₁₂OH in MP. Eine 5-ml-Probe gibt man zu 300 mg Hydroxypropylcellulose (Klucel HF®, Hercules Inc.) und zu 300 mg Hydroxyethylcellulose (Natrosol 250 H®, Hercules Inc.). Man erhält einheitliche Gelformulierungen. Diese Formulierungen werden in Diffusionszellen gegeben und der "MCP" · HCl-Fluß für 8 h wird bestimmt.
Formulierung
"MCP" · HCl-Fluß (µg/cm²/8 h)
Hydroxyethylcellulose
1296
Hydroxypropylcellulose 843
Beispiel 11
Diese Vergleichsuntersuchung zeigt den in vivo "MCP" · HCl-Plasmaspiegel bei einem Rhesusaffen nach oraler Verabreichung von "MCP" · HCl (Reglan® Tab., A. H. Robins Co.) und nach intravenöser Injektion (Reglan Injectable®, A. H. Robins Co.).
20 mg orale Verabreichung
Intravenöse Injektion:
Beispiel 12
Dieses Beispiel zeigt den in vivo "MCP" · HCl-Plasmaspiegel bei einem Rhesusaffen nach topischer Anwendung der unten beschriebenen "MCP" · HCl-Gelformulierung. Man löst 150 mg "MCP" · HCl in 3 ml C₁₂OH in MP. Zu dieser Lösung gibt man 90 mg Klucel® (Typ HF). Man erhält ein einheitliches Gel. 0,5 ml dieses Gels gibt man in einen Polyesterbecher mit einer Öffnung von 4 cm² und einem Volumen von 0,5 ml. Das Gel in dem Becher wird auf die Brust des Affen wie oben beschrieben aufgetragen.
Beispiel 10
Dieses Beispiel zeigt den in vivo "MCP" · HCl-Plasmaspiegel bei einem Rhesusaffen nach topischer Verabreichung der unten beschriebenen Gelformulierung. Man löst 200 mg "MCP" · HCl in 4 ml 25% Decyloleat in MP. Zu dieser Lösung gibt man 160 mg Klucel® (Typ HF). Man rührt das System gründlich und erhält ein gleichmäßiges Gel. 1,0 ml des Gels wird auf 48 cm² Brustfläche eines Rhesusaffens aufgetragen, wobei die behandelte Fläche für die Dauer des Versuchs an der Luft offen ist.
(ng/ml Plasma)
Beispiel 14
Man löst 200 mg "MCP" · HCl in 4 ml 25% C₁₂OH in einer 1/1-Volumenmischung von MP/1,2-Propandiol. Zu dieser Lösung gibt man 1,2 g Polyvinylpyrrolidon K-90 (Molekulargewicht: 36 000) und rührt das System, wobei man eine viskose Lösung erhält. 0,5 ml dieser Lösung gibt man in einen Polyesterbecher mit einer Öffnung von 4 cm² und einem Volumen von 0,5 ml. Die Lösung in dem Becher wird auf die Brust eines Rhesusaffen aufgebracht und mit einem Klebeband befestigt.
(ng/ml Plasma)
Beispiel 15
Man löst 200 mg "MCP" · HCl in 4 ml 10% C₁₂OH in einer 1/1-Volumenmischung von MP/1,2-Propandiol. Zu dieser Lösung gibt man 160 mg Klucel® und rührt das System, wobei man ein einheitliches Gel erhält. 1,0 ml dieses Gels gibt man auf 49 cm² der Brust eines Rhesusaffens. Man läßt die behandelte Fläche an der Luft offen.
(ng/ml Plasma)

Claims (2)

1. Pharmazeutische Mittel zur perkutanen Verabreichung von "Metoclopramid", dadurch gekennzeichnet, daß das "Metoclopramid" in einem Trägersystem vorliegt, das enthält:
  • a) wenigstens eine Verbindung, ausgewählt unter monovalenten Alkoholestern von aliphatischen Monocarbonsäuren, wobei die Alkoholester 8 bis 32 Kohlenstoffatomen aufweisen, oder aliphatischen Monoalkoholen mit 6 bis 24 Kohlenstoffatomen und deren Mischungen, und
  • b) wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I): worin R₅ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe bedeutet, R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe bedeutet und n für 3, 4 oder 5 steht,
    wobei die Ester, Alkohole und Verbindungen der Formel (I) jeweils einen Schmelzpunkt unterhalb 38°C aufweisen,
    wobei die Menge an Bestandteilen (a) 0,5-95 Gew.-% und die Menge an Bestandteil (b) 99,5-5 Gew.-% beträgt, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht aus den Bestandteilen (a), (b) und "Metoclopramid", und
    die Menge an "Metoclopramid" 0,1-60 Gew.-% beträgt, bezogen auf das Gewicht der Bestandteile (a) und (b).
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägersystem zusätzlich ein C₃ bis C₆-Diol enthält.
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