DE3751761T2

DE3751761T2 - Penetrationsverbesserer für die transdermale Verabreichung von systemisch wirksamen Arzneimitteln

Info

Publication number: DE3751761T2
Application number: DE3751761T
Authority: DE
Inventors: Gevork Minaskanian, (Nmi), Irvine California 92715; James V. Costa Mesa California 92626 Peck
Original assignee: Research Triangle Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Durham Pharmaceuticals LLC
Priority date: 1986-11-19
Filing date: 1987-11-13
Publication date: 1996-09-19
Anticipated expiration: 2007-11-14
Also published as: DE3751761D1; EP0268222A3; AU8132787A; JP2514672B2; EP0268222A2; KR880005947A; JPS63139137A; EP0268222B1; US4917896A; AU602368B2

Description

Allgemein gesprochen, betrifft die Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Wirkstofffreisetzung. Insbesondere betrifft die Erfindung einen die Membrandurchdringung erhöhenden Stoff (Penetrationsverbesserer/Schlepper) zur Verwendung in einem transdermalen Freigabesystem von systemisch wirksamen Arzneistoffen für Mensch und Tier.
Seit einigen Jahren wird in der pharmazeutischen Forschung versucht, wirksame Hilfsmittel zum Einbringen von Arzneistoffen in den Blutstrom durch deren Applikation auf die unverletzte Haut zu schaffen. Neben anderen Vorteilen kann eine derartige Verabreichung einen bequemen, angenehmen und sicheren Weg zur Verabreichung vieler Arzneistoffe eröffnen, welcher bislang peroral oder per infusionem über die Venen oder durch intramuskuläre Injektionen eingeschlagen wurde.
Die Benutzung der Haut als Eingangspforte für Arzneistoffe bietet ein einzigartiges Wirkpotential aufgrund der Tatsache, daß die transdermale Freisetzung eine unmittelbare Kontrolle der Arzneistoffabsorption ermöglicht. Beispielsweise werden dadurch Faktoren vermieden, welche eine unvorhersehbare (unkontrollierte) Absorption aus dem Gastrointestinaltrakt verursachen; dazu gehören Änderungen der Azidität, der Motilität und des Inhalts an Nahrungsstoffen. Auf diese Weise (transdermal) wird auch die anfängliche Metabolisierung des Arzneistoffes durch die Leber umgangen. Somit ist durch die gesteuerte Arzneistoffaufnahme über die Haut ein hohes Ausmaß an Kontrolle der Blutkonzentrationen an dem arzneilichen Wirkstoff erzielbar.
Eine unmittelbare Steuerung der Arzneistoffkonzentrationen im Blut läßt sich leicht in eine sicherere und bequemere Therapie umsetzen. In dem Falle von Nebenwirkungen eines Arzneistoffes, die bei höheren Konzentrationen im Vergleich zu den positiv wirksamen eintreten, lassen sich durch die gesteuerte Freigabe solche Konzentrationen aufrechterhalten, welche lediglich - oder prinzipiell - nur die gewünschten Arzneistoffwirkungen hervorrufen. Diese Fähigkeit zu verringerten unerwünschten Arzneistoffwirkungen kann in hohem Ausmaß die Toxizitätsrisiken verringern, welche bislang den Einsatz vieler wertvoller Wirkstoffe beschränken oder gar verhindern.
Von der transdermalen Freigabe profitieren insbesondere Patienten mit chronischen Erkrankungen. Viele dieser Patienten haben Schwierigkeiten, den Einnahmevorschriften bei dem Erfordernis, mehrere Arzneimittelverordnungen in verschiedenen Dosierungen täglich nachzukommen, was in wiederholten Fällen unangenehme Symptome hervorruft. Ihrer Meinung nach sind die gleichen Arzneistoffe viel leichter akzeptierbar, wenn sie in transdermalen Systemen verabreicht werden, welche eine weniger häufige Einnahme erfordern - in einigen Fällen lediglich ein- oder zweimal wöchentlich - und welche die Nebenwirkungen verringern.
Ein transdermales Freigabesystem läßt sich bei Arzneistoffen durchführen, welche in einer Menge wirksam sind, die durch die Hautfläche hindurchtreten können und im wesentlichen von lokal reizenden oder allergischen Wirkungen frei sind. Obschon diese Beschränkungen einige Wirkstoffe ausschließen können, kommen viele andere für die transdermale Freigabe in Betracht. Darüber hinaus wird deren Anzahl in dem Ausmaß erhöht werden, als pharmazeutische Arzneistoffe von hohem Wirkpotential entwickelt werden. Insbesondere sind für die transdermale Freigabe hochwirksame Arzneistoffe geeinigt, welche eine nur geringe Spannweite zwischen ihren toxischen und sicheren Blutkonzentrationen aufweisen und auch solche, bei denen gastrointestinale Absorptionsschwierigkeiten bestehen oder solche Stoffe, welche eine häufige Dosierung oraler oder injizierbarer Formen notwendig machen.
Die transdermale Therapie ermöglicht einen weiteren Einsatz natürlicher Substanzen, wie z.B. von Hormonen. Häufig ist die Überlebenszeit (Halbwertszeit) dieser Substanzen im Körper so kurz, daß sie viele Male täglich im Hinblick auf gewöhnliche Dosierungsformen eingenommen werden müssen. Eine kontinuierliche transdermale Freigabe stellt einen praktischen Weg ihrer Verabreichung dar, wobei diese sogar die eigenen Sekretionsmuster des Körpers nachzuahmen in der Lage ist.
Zum gegenwärtigen Zeitpunkt erscheint eine gesteuerte transdermale Therapie im Hinblick auf viele Arzneistoffe durchführbar, welche bei einer großen Vielfalt von Beschwerden eingesetzt werden, darin, jedoch ohne Beschränkung, die Kreislaufstörungen, Hormonmangelstörungen, Atembeschwerden und die Erleichterung gegen Schmerzen mit inbegriffen.
Die perkutane Verabreichung kann auch den Vorteil mit sich bringen, daß eine kontinuierliche Arzneistoffapplikation in den Kreislauf über verlängerte Zeiträume zur Erzielung einer gleichförmigen Freisetzungsrate und von Blutspiegeln des Arzneistoffes ermöglicht wird. Der Beginn und das Ende der Arzneistofftherapie werden durch die Applikation und das Entfernen der Dosiervorrichtungen von der Haut eingeleitet. Unsicherheiten bei der Verabreichung durch den Gastrointestinaltrakt und der Nachteil der Verabreichung per injectionem werden dadurch beseitigt. Aufgrund der Tatsache, daß zu keinem Zeitpunkt eine hohe Arzneistoffkonzentration in den Körper gelangt, werden die Probleme eines gepulsten (plötzlichen) Eintritts sowie der Stoffwechselhalbwertszeit überwunden und stellen keine bedeutenden Faktoren der Steuerung (der Freigabe des Wirkstoffes) dar.
Die US-Patente Nrn. 3,989,815, 3,989,816, 3,991,203, 4,122,170, 4,316,893, 4,415,563, 4,423,040, 4,424,210 und 4,444,762 beschreiben ganz allgemein ein Verfarhren zur Verbesserung der topischen Verabreichung (im Gegensatz zu der systemischen) von physiologisch wirksamen Stoffen durch die Kombination eines derartigen Wirkstoffes mit einer wirksamen Menge an einem die Durchdringung erhöhenden Stoff (Penetrationsverbesserer) und die äußerliche Applikation der Kombination bei Mensch oder Tier in Form von Cremes, Lotionen, Gelen usw.
Die penetrationsverbessernden Stoffe für eine verstärkte systemische Verabreichung von Wirkstoffen auf transdermalem Wege werden in den US-Patenten Nrn. 4,405,616, 4,562,075, 4,031,894, 3,996,934 und 3,921,636 genannt.
Es wurde nunmehr entdeckt, daß die penetrationserhöhenden Stoffe, die in der WO-A-88/01131 vorveröffentlicht sind und welche topische Freigabe(rate) physiologischer Wirkstoffe verstärken, auch die transdermale Freigabe systemisch wirksamer Stoffe durch die Haut oder andere Körpermembranen bei Mensch und Tier direkt in den Blutstrom erhöhen.
Erfindungsgemäß wird deshalb ein Verfahren zur topischen Verabreichung systemischer Wirkstoffe durch die Haut oder Schleimhautmembranen von Mensch und Tier geschaffen, wobei eine transdermale Vorrichtung oder Formulierung verwendet wird, bei welcher die Verbesserung dieses Verfahrens die topische Verabreichung zusammen mit dem systemischen Wirkstoff einer wirksamen Menge einer Substanz umfaßt, welche die Memrandurchdringung erhöht und die folgende Strukturformel aufweist:
worin
X Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff und a und b Null oder 1 bedeuten,
c Null, 1 oder 2 mit der Ausnahme bedeutet, daß dann, wenn X Sauerstoff darstellt,
a, b und c Null bedeuten, und dann, wenn X Stickstoff bedeutet,
c Null und nur eine der Bedeutungen von a oder b 1 darstellt, sowie dann, wenn X Schwefel darstellt,
a und b Null darstellen;
A einen verzweigten oder geradkettigen zweiwertigen aliphatischen Rest mit 0 bis 2 Doppelbindungen bedeutet;
R' aus Wasserstoff, einer Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Acetamido, Halogen, Piperidinyl, Niedrigalkyl oder halogensubstituiertem Piperidinyl, Carbalkoxy, Carboxamid und Alkanoyl ausgewählt ist, und R Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
worin R" Wasserstoff oder Halogen bedeutet, sowie deren Salze, z.B. deren quaternären Salze.
Diese Zusammensetzungen lassen sich in einem Verfahren zur Verabreichung von systemisch wirksamen therapeutischen Stoffen bei topischer Applikation durch die Haut bei Menschen in einer transdermalen Vorrichtung oder Formulierung zur Erzielung von therapeutischen Blutspiegeln des Arzneistoffes einsetzen, worin die Verbesserung bei diesem Verfahren die Verwendung einer wirksamen, hautpenetrationsverbessernden Menge des obigen Membranpenetrationsverbesserers mit dem genannten therapeutischen Wirkstoff mit einschließt.
Vorzugsweise bedeuten R Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe, z.B. Methyl, R' Wasserstoff, X Sauerstoff und A einen zweiwertigen Rest, welcher der folgenden allgemeinen Formel
(CH&sub2;)n
entspricht, worin n 0 bis 17 bedeutet.
Gemäß einer bevorzugteren erfindungsgemäßen Ausgestaltung bedeutet n 4 bis 16, beispielsweise 10.
Die als zweckmäßig geeigneten membrandurchdringungserhöhenden Stoffe in den erfindungsgemäßen Formulierungen oder Vorrichtungen lassen sich gemäß der Beschreibung in WO-A88/01131 herstellen.
Diese durch 1-Oxo-Kohlenwasserstoffe substituierten Derivate von Morpholin, Thiomorpholin und Piperazin, welche für den erfindungsgemäßen Einsatz zweckmäßig sind, schließen Verbindungen ein, welche den folgenden allgemeinen Formeln entsprechen:
worin
R, R' und A die obenstehenden Bedeutungen aufweisen.
Die Verbindungen sind erfindungsgemäß auch als saure und quaternäre Derivate nützlich. Insbesondere werden die durch die Formel II dargestellten Verbindungen in herkömmlicher Weise in die Salze, z.B. in die sauren und quaternären Derivate umgewandelt, welche der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:
In den der Formel VII entsprechenden Verbindungen bedeutet R vorzugsweise Wasserstoff oder einen Niedrigalkylrest, beispielsweise eine Methylgruppe.
Topische Beispiele für Verbindungen, welche der obigen Strukturformel entsprechen, schließend die folgenden mit ein:
4-(1-Oxododecyl)-morpholin,
2,6-Dimethyl-4-(1-oxohexadecyl)-morpholin,
2,6-Dimethyl-4-(1-oxo-octadecyl)-morpholin,
2,6-Dimethyl-4-(1-oxododecyl)-morpholin,
2,6-Dimethyl-4-(1-oxotridecyl)-morpholin,
2,6-Dimethyl-4-(1-oxotetradecyl)-morpholin,
2,6-Dimethyl-4-(1-oxo-undecyl)-morpholin,
4-(1-Oxo-octadecyl)-morpholin,
4-(1-Oxononyl)-morpholin,
4-(1-Oxodecyl)-morpholin,
4-(1-Oxododecyl)-morpholin,
4-(1-Oxohexadecyl)-morpholin,
4-(1-Oxotetradecyl)-morpholin,
4-(1-Oxo-octyl)-morpholin,
4-(1-Oxohexyl)-morpholin,
4-(1-Oxoheptyl)-morpholin,
4-(1-Oxopentyl)-morpholin,
4-(1-Oxo-undec-1-enyl)-morpholin,
4-(1-Oxodeca-1,3-dienyl)-morpholin,
4-(1-Oxononadecyl)-morpholin,
4-(1-Oxo-undecyl)-morpholin,
4-(1-Oxoheptadecyl)-morpholin,
4-(1-Oxopentadecyl)-morpholin,
4-(1-Oxo-16-methylheptadecyl)-morpholin,
2,6-Dimethyl-4-(1-oxodecyl)-morpholin,
4-(1-Oxotridecyl)-morpholin,
4,4'-(1-Dioxo-1,6-hexandiyl)-bis-morpholin,
1-(1-Oxohexadecyl)-piperazin,
1-(1-Oxoheptadecyl)-piperazin,
1-(1-Oxopentyl)-piperazin,
1,1'-(1,9-Dioxo-1,9-nonandiyl)-bis-piperazin,
1,1'-(1,10-Dioxo-1,10-decandiyl)-bis-piperazin,
4,4'-(1,6-Dioxo-1,6-hexandiyl)-bis-thiomorpholin,
1,1'-(1,10-Dioxo-1,10-decandiyl)-bis-[4-methylpiperazin],
1,1'-(1,6-Dioxo-1,6-hexandiyl)-bis-[4-methylpiperazin),
1,1'-(1,7-Dioxo-1,7-heptandiyl)-bis-[4-methylpiperazin),
1,4-Bis(1-oxodecyl)-piperazin,
1-Methyl-4-(1-oxodecyl)-piperazin,
1,4-Bis(1-oxododecyl)-piperazin,
1-Methyl-4-(1-oxohexyl)-piperazin,
1,4-Bis(1-oxohexyl)-piperazin,
1,4-Bis(1-oxoheptyl)-piperazin,
1,4-Bis(1-oxo-octyl)-piperazin,
1-(1-Oxododecyl)-4-methylpiperazin,
1,4-Bis(16-methyl-1-oxoheptadecyl)-piperazin,
1,4-Bis(1-oxohexadecyl)-piperazin,
1,4-Bis(1-oxo-octadecyl)-piperazin,
1-Methyl-4-(1-oxohexadecyl)-piperazin,
1-Methyl-4-(1-oxo-octadecyl)-piperazin,
1-Methyl-4-(1-oxoheptyl)-piperazin,
1-Methyl-4-(1-oxo-octyl)-piperazin,
1-Methyl-4-(1-oxononyl)-piperazin,
1-Methyl-4-(1-oxotetradecyl)-piperazin,
1-Methyl-4-(1-oxo-undecyl)-piperazin,
1,1-Methyl-4-(1-oxo-undecyl)-piperazin und
4-(1-Oxododecyl)-piperaziniumchlorid.
In typischer Weise systemisch aktive Stoffe, welche sich für die transdermale Freigabe eignen, stellen Arzneistoffe dar, die ein ausreichendes Wirkpotential besitzen, so daß sie sich durch die Haut oder andere Membranen hindurch in den Blutstrom in einer ausreichenden Menge zur Erzielung des gewünschten therapeutischen Effektes abgeben lassen. Im allgemeinen sind darin Arzneistoffe auf allen bedeutenderen therapeutischen Gebieten einschließlich dem Gebiet der antiinfektiösen Behandlung inbegriffen, beispielsweise Antibiotika und antivirale Wirkstoffe, Analgetika und analgetische Kombinationen, Mittel gegen Anorexie, Anthelmintika, Antiarthritika, Antiasthmatika, Antikonvulsiva, Antidepressiva, Antidiabetika, Mittel gegen Diarrhöe, Antihistaminika, Entzündungshemmer, Antimigränemittel, Mittel gegen Bewegungskrankheiten, Mittel gegen Nausea, Mittel gegen Neoplasmen, Antiparkinsontherapeutika, Mittel gegen Pruritus, Antipsychotika, Antipyretika, Antispasmodika unter Einschluß von gastrointestinalen Antispasmodika und Harntrakt-Antispasmotika, Anticholinergika, Sympathomimetika, Xanthinderivate, kardiovaskuläre Mittel unter Einschluß von Calciumantagnonisten, Betablocker, Antiarrhythmika, Antihypertensiva, Diuretika, gefäßerweiternde Mittel unter Einschluß von allgemeinen Vasodilatantien, koronaren, periphären und zerebralen Vasodilatantien, ZNS-Stimulantien, Husten- und Erkältungsmitteln, Mitteln gegen Blutandrang, Diagnostika, Hormone, Hypnotika, Immunsuppressiva, Muskeirelaxantien, Parasympatholytika, Parasympathomimetika, Psychostimulantien, Sedativa und Tranquilantien.
Dosierungsformen für die Applikation auf der Haut oder anderen Membranen bei Mensch und Tier schließen Cremes, Lotionen, Gele, Salben, Suppositorien, Sprays, Aerosole, Bukkal- und Sublingualtabletten sowie jede andere Auswahl von transdermalen Vorrichtungen zur Verwendung bei der kontinuierlichen Verabreichung systemisch wirksamer Arzneistoffe vermittels der Absorption durch die Haut, der oralen Schleimhaut oder andere Membranen hindurch ein, siehe beispielsweise ein oder mehrere der US-Patente Nrn. 3,598,122, 3,598,123, 3,731,683, 3,742,951, 3,814,097, 3,921,636, 3,972,995, 3,993,072, 3,993,073, 3,996,934, 4,031,894, 4,060,084, 4,069,307, 4,201,211, 4,230,105, 4,292,299 und 4,292,303. Das US-Patent Nr. 4,077,407 und die vorstehend genannten Patente umfassen auch eine Vielfalt speziell systemisch wirksamer Stoffe, welche auch bei der transdermalen Freigabe ebenfalls von Nutzen sein können.
Typisch inerte Trägerstoffe, die in den vorstehend genannten Dosierungsformen eingeschlossen sein können, umfassen herkömmliche Formulierungssubstanzen, beispielsweise Wasser, Isopropanol, gasförmige Fluorkohlenstoffe, Ethanol, Polyvinylpyrrolidon, Propylenglykol, Duftstoffe, gelproduzierende Substanzen, wie z.B. "Carbopol ", Stearylalkohol, Stearinsäure, Walrat, Sorbitanmono-Oleat, "Polysorbate", "Tweens ", Sorbit, Methylcellulose usw.
Systemisch wirksame Stoffe werden in einer Menge verwendet, die zur Erzielung und Aufrechterhaltung therapeutischer Blutspiegel bei Mensch oder Tier im Hinblick auf die gewünschte Zeitdauer berechnet sind. Diese Mengen variieren mit der Wirkpotenz der jeweiligen systemisch wirksamen Substanzen, der Menge, die für den gewünschten therapeutischen oder andere Effekte benötigt wird, der Eliminationsrate oder dem Abbau der Substanz durch den Körper, sobald diese in den Blutstrom Eingang gefunden hat, wobei die Mengenverhältnisse auch mit dem Ausmaß an penetrationserhöhender Wirkung in der Formulierung schwanken. In Einklang mit herkömmlichen vorsichtigen Formulierungstechniken wird eine Dosierung nahe am unteren Ende des zweckmäßigen Bereiches des spezifischen Wirkstoffes in üblicher Weise zu Beginn in Einsatz gebracht, wobei die Dosierung ansteigt oder abnimmt, und zwar in dem Maße, wie von der beobachteten Antwort bei dem routinemäßigen Vorgehen des Arztes angezeigt wird.
Die Menge an Penetrationsverbesserer, der sich erfindungsgemäß zum Einsatz bringen läßt, variiert von 1 bis 100%, obschon eine angemessene Penetrationsverstärkung im allgemeinen in dem Bereich von 1 bis 10 Gew.-% der zu verabreichenden Formulierung festzustellen ist. Der penetrationserhöhende, vorliegend offenbarte Stoff läßt sich in Kombination mit dem Wirkstoff verwenden oder läßt sich auch separat im Zusammenhang mit einer vorausgehenden Behandlung der Haut oder einer anderen Körpermembran einsetzen, durch welche der systemisch wirksame Stoff abgegeben werden soll.
Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele erläutert, welche eine spezielle Ausgestaltung der Erfindung illustrieren; diese sollen keine Beschränkung der beigefügten Ansprüche bewirken.

BEISPIEL 1

Eine Zubereitung wird in Form eines Geles, das sich für die transdermale Abgabe von Haloperidol, einer antidyskinetischen oder antipsychotischen Droge, eignet, durch das Vermischen der folgenden Bestandteile in den angegebenen Konzentrationen hergestellt. Bestandteil Haloperidol N-(1-Oxodecyl)-morpholin Carbopol 934 P (erhältlich bei B.F. Goodrich) Neutralisierungsmittel (NaOH) q.s. Tween 20 (erhältlich bei Atlas Chemical, I.C.I.-Division) Konservierungsmittel (Sorbinsäure) q.s. Antioxidans (Ascorbinsäure) q.s. Komplexiermittel (Dinatriumsalz q.s. der Ethylendiamintetraessigsäure) entionisiertes Wasser q.s.
Diese Zubereitung wird auf die Humanhaut topisch appliziert, wobei nach Ablauf einer geeigneten Zeitdauer das Haloperidol im Blutstrom des Patienten aufgefunden wird.

BEISPIEL 2

Im Falle des Ersatzes von NaOH beispielsweise durch Triethylamin oder Triethanolamin als Aminverbindung, ergeben sich im wesentlichen ähnliche Resultate, d.h. es wird eine topische Zubereitung, die sich für die transdermale Freigabe von Haloperidol in den Blutstrom eignet, erhalten.

BEISPIEL 3

Für den Fall, daß Kahumsorbat oder ein Niedrigalkylparaben, z.B. Methly-, Ethyl-, Propyl- oder Butylparaben an die Stelle des Konservierungsmittels der Zubereitung gemäß Beispiel 1 treten, sind die Ergebnisse im wesentlichen ähnlich, d.h. es wird eine topische Zusammensetzung erhalten, die sich für die transdermale Freigabe von Haloperidol in den Blutstrom eignet.

BEISPIEL 4

Für den Fall, das Ascorbylpalmitat, Vitamin E, Thioglycerin, Thioglykolsäure, Natriumformaldehydsulfoxylat, BHA, BHT, Propylgallat oder Natriummetabisulfit an die Stelle des Antioxidans der Zubereitung treten, welche gemäß Beispiel 1 formuliert wurde, sind die Ergebnisse im wesentlichen im Hinblick darauf ähnlich, daß man eine topische Zusammensetzung erhält, die sich für die transdermale Freigabe von Haloperidol in den Blutstrom eignet.

BEISPIEL 5

Die Zusammensetzung gemäß Beispiel 1 wird in Form eines Natriumalginatgeles durch das Vermischen der folgenden Bestandteile in den folgenden angegebenen Konzentrationen hergestellt: Bestandteil Haloperidol N-(1-Oxodecyl)-morpholin Natriumalginat Kalziumsalze q.s. Tween 20 Konservierungsmittel* q.s. Antioxidants** q.s. Komplexiermittel*** q.s. entionisiertes Wasser * Geeignete Konservierungsmittel sind solche, wie sie in dem Beispiel 3 verwendet werden, wie auch die Sorbinsäure. ** Geeignete Antioxidantien sind solche, wie sie im Beispiel 4 einschließlich der Ascorbinsäure verwendet werden. ***Das Komplexiermittel ist das Dinatriumsalz der Ethylendiamintetraessigsäure.
Im Falle der topischen Anwendung ist festzustellen, daß diese Zubereitung das Haloperidol auf transdermalem Wege an den Blutstrom des Patienten freigibt.

BEISPIEL 6

Die Zubereitung gemäß Beispiel 1 wird in Form einer hydrophilen Creme durch das Vermischen der folgenden Komponenten hergestellt: Bestandteil Ölphase Cetylalkohol Stearylalkohol N-(1-Oxodecyl)-morpholin Glycerinmonostearat Wasserphase Natriumlaurylsulfat Lösungsmittel* Tween 20 Wasser q.s. * Geeignete Lösungsmittel stellen das Propylenglykol, Glycerin, Alkohole, beispielsweise Ethanol, Isopropanol und Polyethylenglykole dar.
Die Öl- und Wasserphase werden separat fertiggestellt und anschließend zur Bildung einer Emulsion miteinander verrührt. (Im Falle eines anderen Wirkstoffes als Haloperidol, wie im Beispiel 8, wird dieser in Abhängigkeit von seinem lipophilen Charakter in der Öl- oder Wasserphase verteilt werden.) Diese hydrophile Creme erweist im Falle der topischen Applikation auf die Humanhaut die transdermale Freigabe von Haloperidol in den Blutstrom.

BEISPIEL 7

Die erfindungsgemäße Zubereitung kann auch durch die Verwendung einer Polymermatrix appliziert werden. Beispielsweise wird ein festes Polymer, beispielsweise Cellulosetriacetat, Polyvinylacetat, Terpolymere und Copolymere aus Vinylchlorid mit Vinylacetat, Copolymere aus Polyvinylalkohol und Polyvinylacetat sowie Silikonelastomere mit einer Flüssigkeit getränkt, welche die folgenden Bestandteile in den angegebenen Konzentrationen aufweist: Bestandteil Polymer Haloperidol q.s. N-(1-Oxodecyl)-morpholin Solvent* Tensid** Konserierungsmittel*** q.s. Antioxidans**** q.s. * Lösungsmittel können solche sein, wie sie in obigem Beispiel 6 verwendet werden. ** Das Tensid kann in Form von Tween 20, Glycerinmonostearat oder Natriumlaurylsulfat vorliegen. ***Das Konservierungsmittel kann eines der obigen Beispiel 3 benutzten Konservierungsmittel sein. ****Die Antioxidantien können solche sein, wie sie in obigem Beispiel 4 verwendet werden.
Im Falle einer festen Matrix mit einem Gehalt an Wirkstoffen gemäß den obenstehenden Formulierungen wird der Wirkstoff nach dem Kontakt mit der Haut eines Patienten nach einer (gewissen) Zeitdauer im Blutstrom des Patienten gefunden.

BEISPIEL 8

Beispiele 1 bis 7 werden mit der Ausnahme wiederholt, daß die folgenden Wirkstoffe in den angegebenen Konzentrationen an die Stelle des Haloperidols treten: Wirkstoff Isosorbid-Dinitrat Nitroglycerin Östradiol Clonidin Propanolol Indomethacin Nifedipin Nicardipin Diclorofenac Metaproterenol
Ähnliche Ergebnisse werden in der Weise erhalten, daß der Wirkstoff transdermal in den Blutstrom eines Tieres freigesetzt wird.

BEISPIEL 9

Beispiele 1 bis 8 werden mit der Ausnahme wiederholt, daß die auf Seite 7 (mit Ausnahme von N-(1-Oxodecyl)-morpholin) exemplifizierten Verbindungen an die Stelle des N- (1-Oxodecyl)-morpholins treten. Ähnliche Ergebnisse werden in der Weise erhalten, daß die Wirkstoffe an den Blutstrom am Tier transdermal abgegeben werden.
Insbesondere stellen das N-(1-Oxodecyl)-piperazin, 1,4-Bis(1-oxodecyl)-piperazin, 1,1-Dihydrogen-4-(1-oxodecyl)-piperaziniumchlorid sowie das N-(1-Oxodecyl)-thiomorpholin wirksame penetrationsverbessernde (durchdringungserhöhende) Stoffe für die erfindungsgemäßen Verfahren und Vorrichtungen dar.
Im Hinblick auf die Beschreibung besonderer erfindungsgemäßer Ausgestaltungen versteht es sich von selbst, daß die Erfindung darauf nicht beschränkt ist, denn es lassen sich zahlreiche offenbare Abwandlungen vornehmen; dabei sollen erfindungsgemäß auch solche Abwandlungen eingeschlossen sein, welche in den Schutzumfang der beigefügten Ansprüche fallen.

Claims

1. Zusammensetzung zur Erhöhung der Membrandurchdringung von mindestens einem topisch verabreichten systemischen Wirkstoff, insbesondere eines therapeutischen Wirkstoffs, durch die Haut oder Schleimhäute von Menschen und Tieren in einer transdermalen Vorrichtung oder Formulierung, wobei die Zusammensetzung eine wirksame Menge eines die Membrandurchdringung erhöhenden Stoffes mit der Strukturformel

enthält, in der X Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff bedeutet; a und b 0 oder 1 ist, c 0, 1 oder 2 ist, aus genommen dann, wenn X Sauerstoff ist, sind a, b und c 0, wenn X Stickstoff ist, ist c 0 und nur eines von a oder b ist 1, und wenn X Schwefel ist, sind a und b 0; A ein verzweigter oder geradkettiger divalenter aliphatischer Rest mit 0 bis 2 Doppelbindungen ist; R' aus H, einer Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, niedrigalkyl- oder halogensubstituiertem Phenyl, Azetamido, Halogen, Piperidinyl, niedrigalkyl- oder halogensubstituiertem Piperidinyl, Carbalkoxy, Carboxamid und Alkanoyl ausgewählt ist, und R Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

worin R" Wasserstoff oder Halogen ist, und deren Salze.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der R Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist, R' Wasserstoff ist, X Sauerstoff ist, und A ein divalenter Rest ensprechend der allgemeinen Formel -(CH&sub2;) n bedeutet, in der n 0 bis 17 ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, in der n 4 bis 16 ist.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, in der n 10 ist.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der der die Membrandurchdringung erhöhende Stoff aus N-(1-Oxodecyl)-morpholin, N-(1-Oxodecyl)-piperazin, 1,4-Bis-(1-oxodecyl)-piperaziniumchlorid und N-(1-Oxodecyl)-thiomorpholin ausgewählt ist.

6. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der mindestens ein systemischer Wirkstoff enthalten ist.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, in der der systemische Wirkstoff aus Haloperidol, Isosorbiddinitrat, Nitroglyzerin, Estradiol, Clonidin, Propranolol, Indomethacin, Nifedipin, Nicardipin, Diclorofenac und Metaproterenol ausgewählt ist.