DE69729932T2

DE69729932T2 - Zusammensetzungen zur Erhöhung des Hautdurchtritts von Arzneistoffen unter Verwendung von Permeationsbeschleunigern

Info

Publication number: DE69729932T2
Application number: DE69729932T
Authority: DE
Inventors: Prakash Parab; Cheng Der Tony Yu; Bhiku Patei
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1996-11-18
Filing date: 1997-11-17
Publication date: 2005-08-25
Anticipated expiration: 2017-11-18
Also published as: ATE271393T1; DE69729932D1; NZ329184A; BR9705487A; KR19980042501A; MX9708722A; EP0857488A2; US6019988A; AR009428A1; CA2220377A1; ES2225926T3; EP0857488B1; CN1190001A; AU742996B2; ZA9710267B; AU4520097A; EP0857488A3; CN1152672C

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur Erhöhung der Hautpermeation einer topisch verabreichten pharmakologisch aktiven Verbindung in Form eines Phospholipase-A2-Inhibitors, die ansonsten eine geringe Hautpenetrationsrate aufweist.
Hintergrund der Erfindung
Forscher verwenden für therapeutisch aktive Wirkstoffe den transdermalen Verabreichungsweg, um Wirkstoffe in den großen Blutkreislauf von Säugern, einschließlich des Menschen, einzubringen. Ungeachtet der Entwicklung verschiedener Weisen zur transdermalen Wirkstoffdarreichung stellt die Haut von Menschen und Tieren jedoch eine ausgezeichnete Barriere gegen die Penetration chemischer, exogen aufgetragener Substanzen dar. Die äußerste Hautschicht, das Stratum corneum, zeigt den größten Widerstand gegen die Penetration, während die unteren Hautschichten verhältnismäßig durchlässiger sind. Zur angemessenen Behandlung von Hautstörungen und -erkrankungen ist es wichtig, dass das pharmakologisch aktive Agens das Stratum corneum penetriert und in entsprechenden Konzentrationen am Wirkort vorhanden ist, der das Stratum corneum, die lebende Epidermis, die Epidermis-Dermis-Grenzfläche, die Dermis per se oder alle zuvor genannten Hautschichten sein kann, je nach Art der Hautstörung oder Hauterkrankung.
Es sind mehrere dermal wirksame pharmakologische Agenzien bekannt, die bei topischer Verabreichung auf der Haut zur Behandlung von Krankheiten auf der Hautoberfläche oder im oberflächennahen Bereich oder zur Schaffung von Hautzuständen, die die Haut vor äußeren Faktoren schützen, erwünschte Wirkungen liefern können. Es sind auch andere pharmakologische Agenzien bekannt, die bei Absorption in den großen Blutkreislauf erwünschte Wirkungen liefern können. Daher ist es möglich, eine systemische Wirkung durch topische Applikation einer Zusammensetzung zu erzielen. Die topische Darreichung systemisch wirkender, pharmakologischer Wirkstoffe kann dann von großer Bedeutung sein, wenn Wirkstoffe Magenprobleme hervorrufen, bei oraler Verabreichung nicht gut absorbiert oder rasch in der Leber metabolisiert werden, z. B. beim „First Pass"-Effekt. In solchen Fällen kann man bei Anwendung der topischen Darreichung eine systemische Reaktion bei geringerer Dosierung erreichen, als oral erforderlich. Die topische Darreichung umgeht auch die Nachteile des intravenösen Verabreichungswegs, der ansonsten erforderlich sein kann, um wirksame Blutspiegelwerte bei vernünftigen Dosierungsmengen zu erzielen. Außerdem lassen sich dermatologische Wirkstoffe durch die erfindungs gemäße Beschleunigung ihrer Penetration durch die Schutzschicht der Haut besser nutzen.
Bei bestimmten dermatologischen Leiden oder Pathologien wie Ichthyose, Callus oder Plaque psoriasis, ist das Stratum corneum dicker und kann deshalb die Penetration eines Wirkstoffs signifikant stärker behindern und somit dessen Wirksamkeit verringern. Außerdem haben jüngste Untersuchungen gezeigt, dass die Haut eines Menschen mit zunehmendem Alter widerstandsfähiger gegen die Penetration wasserlöslicher Wirkstoffe wird. Bei einigen Krankheitszuständen, beispielsweise Psoriasis, ist das Stratum corneum nicht intakt und ist daher im höheren Maße permeabel als das von normaler Haut. Beim Abklingen der Erkrankung oder des Leidens wird die Barriere umstrukturiert und der Widerstand gegen die Permeation des therapeutisch aktiven Agens nimmt zu.
Es wurde gefunden, dass die Verwendung von Penetrations- oder Permeationsenhancern entscheidend für eine stetige Versorgung des Wirkortes mit einem therapeutisch aktiven Bestandteil während der Behandlung von Hauterkrankungen ist. Wie in dem US-Patent 5,326,566 beschrieben, kann beispielsweise eine Zusammensetzung systemisch wirkender pharmakologischer Agenzien in Kombination mit Dibutyladipat oder einem Gemisch von Dibutyladipat und Isopropylmyristat die Penetrationsrate von Wirkstoffen durch die Haut beträchtlich beschleunigen und kann die in den großen Blutkreislauf absorbierte Menge erhöhen. Obgleich viele Permeationsenhancer zur Beschleunigung der Absorption von Arzneimitteln in und durch die Haut verwendet werden, können ernsthafte Probleme auftreten, wenn Permeationsenhancer mit einem bestimmten Wirkstoff über einen längere Zeitdauer inkompatibel sind; dies führt zu einer Wirkstoffinstabilität und einem Wirkstoffabbau, wenn der Enhancer und der Wirkstoff gemeinsam zu einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung zur Verwendung bei warmblütigen Säugern, einschließlich des Menschen, formuliert werden. Folglich ist es für den Fachmann eine Behinderung, dass er bestimmte Permeationsenhancer zur Erhöhung der Hautpermeation eines Wirkstoffs nicht verwenden kann, wenn der Permeationsenhancer und der Wirkstoff nicht gemischt und zusammen gelagert werden können, ohne dass der Wirkstoff im Laufe der Zeit instabil und zu unerwünschten und potenziell schädlichen Produkten abgebaut wird. Neben der Bildung dieser Wirkstoffabbauprodukte besteht auch das Risiko, dass diese Abbauprodukte zusammen mit dem aktivem Wirkstoff in den Blutkreislauf eines warmblütigen Säugers, einschließlich des Menschen, gelangen. Wenn ein Wirkstoff zur Behandlung eines speziellen Leidens der Haut und verwandter Gewebe wirksam ist, aber eine geringe Hautpermeationsrate aufweist und zur Langzeitformulierung mit und Lagerung in Permeationsenhancerzusammensetzungen instabil ist, ist somit die Brauchbarkeit solcher Wirkstoffe zur medizinischen und klinischen Weiterentwicklung und zur Verwendung am Körper außerordentlich herabgesetzt, wenn nicht ausgeschlossen. In Hinblick auf das zuvor Gesagte und weil bei Lagerung der Permeationsenhancer den in Frage kommenden Wirkstoff abbaut, oder vice versa, wäre ein Fachmann abgehalten, den Permeationsenhancer mit bestimmten Wirkstoffen zusammen mit bestimmten Permeationsenhancern zu verwenden und vice versa.
In bestimmten Fällen kann der Permeationsenhancer außerdem mit einem Wirkstoff und/oder der den Wirkstoff umfassenden Zusammensetzung über eine längere Zeitdauer inkompatibel sein und dies führt zu einer Instabilität des Permeationsenhancers und zu dessen Abbau, wenn der Permeationsenhancer und der Wirkstoff gemeinsam zu einer pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzung zur Verwendung in warmblütigen Säugern, einschließlich des Menschen, formuliert werden. Es ist daher für den Fachmann eine Behinderung, dass er bestimmte Permeationsenhancer zur Erhöhung der Hautpermeation eines Wirkstoffs nicht verwenden kann, wenn der Permeationsenhancer und der Wirkstoff nicht vermischt und zusammen in einer pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzung gelagert werden können, ohne dass der Permeationsenhancer im Laufe der Zeit instabil und zu unerwünschten und potenziell schädlichen Produkten abgebaut wird.
Demgemäß ermöglicht die vorliegende Erfindung die Verwendung von Wirkstoffen mit einer im Allgemeinen geringen Hautpermeationsrate zusammen mit einem Permeationsenhancer, um signifikant die Hautpenetrationsrate des Wirkstoffs nach topischer Applikation zu verbessern, indem Formulierungen des Wirkstoffs in einem geeigneten pharmakologischen Träger und Formulierungen des Permeationsenhancers, vorzugsweise in einem geeigneten pharmakologischen Träger, getrennt bereitgestellt werden, wobei der Wirkstoff und der Permeationsenhancer erst zum oder kurz vor dem Zeitpunkt der topischen Applikation auf der Haut an der Auftragsstelle auf der Haut kombiniert und gemischt werden.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Lösung für das Problem der Instabilität bereit, das auftritt, wenn ein Wirkstoff mit einer geringen Hautpermeationsrate zusammen mit einem Permeationsenhancer, der über keine Langzeitstabilität in der den Wirkstoff umfassenden Zusammensetzung verfügt, verwendet wird. Die Erfindung ermöglicht die Verwendung eines Wirkstoffs mit einer geringen Hautpermeationsrate zusammen mit einem Permeationsenhancer, der gegenüber dem Wirkstoff und/oder einer den Wirkstoff umfassenden Zusammensetzung instabil ist, um signifi kant die Hautpermeationsrate des Wirkstoffs nach topischer Applikation auf der Haut zu erhöhen, indem man drei separate Formulierungen vorsieht: eine des Wirkstoffs, eine weitere des Permeationsenhancers und noch eine weitere eines Trägers. Die Wirkstoff-, der Permeationsenhancer- und Trägerformulierung werden erst zum oder kurz vor dem Zeitpunkt der Applikation auf die Haut an der Auftragsstelle kombiniert und gemischt.
In bestimmten Fällen kann ein Wirkstoff mit einer geringen Hautpermeationsrate und ein Permeationsenhancer miteinander kompatibel sein, aber einer oder beide in dem Träger für den Wirkstoff keine Langzeit-Stabilität haben. In solchen Fällen wird erfindungsgemäß die Hautpermeation des Wirkstoffs nach dessen topischer Applikation signifikant verbessert indem man zwei separate Formulierungen vorsieht: die erste Formulierung umfasst den Wirkstoff und den Permeationsenhancer und die zweite Formulierung umfasst den Träger. Die den Wirkstoff und den Permeationsenhancer umfassende Formulierung und die den Träger umfassende Formulierung werden erst zum oder kurz vor dem Zeitpunkt der Applikation auf der Haut an der Auftragsstelle kombiniert und gemischt.
Daher wird erfindungsgemäß die Hautpenetrationsrate eines Wirkstoffs in der aktiven Zusammensetzung im Vergleich zu der Penetrationsrate des Wirkstoffs in Abwesenheit des Enhancers erheblich beschleunigt. Zusätzlich stellt die vorliegende Erfindung eine Lösung der zuvor genannten Probleme des Standes der Technik bereit, da der Fachmann nun einen Permeationsenhancer zusammen mit einem Wirkstoff verwenden kann, ungeachtet einer geringen Penetrationsrate des Wirkstoffs oder der Inkompatibilität des Wirkstoffs mit speziellen Permeationsenhancern oder vice versa nach deren Kombination.
Grollier et al. beschreiben in dem US-Patent 4,823,985 die Verwendung eines Spenders für wenigstens zwei Komponenten, die zur Haarfärbung verwendet werden und spezielle Viskositäten aufweisen, um den gemeinsamen Auftrag der Komponenten und die Bildung einer Zusammensetzung am Auftragsort zu ermöglichen. Im Gegensatz zur vorliegenden Erfindung beschreiben Grollier et al. die Herstellung kosmetischer Produkte zur Haarpflege und beschäftigen sich nicht mit der permeationsbeschleunigten, transdermalen Darreichung eines Wirkstoffs, der eine geringe Permeationsrate aufweist, und einer Inkompatibilität mit einem Permeationsenhancer, mit dem er kombiniert ist.
Petersen et al. beschreiben in dem US-Patent 5,156,846 ein perkutanes Wirkstoffdarreichungssystem und ein Verfahren, das die Vorbehandlung der Haut mit einem Hautpermeationsenhancer in Form einer Enzymzubereitung, die Okklusion des Hautbereiches, auf den die die Hautpermeation beschleunigende Enzymzubereitung aufgetragen ist, das Entfernen des okklusiven Hautmittels, das Spülen des Bereichs und das anschließende Auftragen eines Wirkstoffs erfordert. Es wird beschrieben, dass die Haut nach Applikation des Wirkstoffs auf der mit dem Enzym vorbehandelten Stelle erneut okkludiert werden kann.
Y. Chang beschreibt in dem US-Patent 4,956,171 ein transdermales Wirkstoffdarreichungssystem mit einem dualen Permeationsenhancer, worin die speziellen Permeationsenhancer Saccharosecocoat und Methyllaurat sind. Diese zwei Enhancer sind aufgrund ihrer Fähigkeit, die Penetration synergistisch zu verbessern, zwingend notwendig. Im Gegensatz zur vorliegenden Erfindung betrifft die Offenbarung keinen Wirkstoff und/oder Permeationsenhancer, die während Langzeit-Lagerung mit bestimmten Permeationsenhancern und/oder Wirkstoffen instabil sind und die den Abbau des Wirkstoffs und/oder Permeationsenhancers herbeiführen können, die aber auch die Permeation des Wirkstoffs erhöhen können, wenn der Wirkstoff und der Enhancer zum Zeitpunkt der Verwendung auf der Haut gemischt werden.
Die deutsche Patentanmeldung DE 44 35 805-A1 beschreibt die Bildung einer Enzymcreme an der Auftragsstelle aus einer enzymhaltigen wasserfreien Salbengrundlage und einer wässrigen, tensidhaltigen öligen Emulsion (oder einem Gemisch von Emulgatoren), die separat verpackt sind. Die Creme soll für eine Enzymstabilität und maximale Aktivität an der Auftragsstelle sorgen. Diese Patentanmeldung beschäftigt sich mit einer Inkompatibilität zwischen einem Enzym und einem Emulsionsträger, um eine Enzymaktivität an der Auftragsstelle aufrechtzuhalten. Diese Anmeldung umfasst oder schlägt kein Verfahren und Mittel zur Erhöhung und Beschleunigung des Permeationsgrades eines Wirkstoffs vor, der in Abwesenheit eines Permeationsenhancers einen geringen Hautpermeationsgrad aufweist, aber in Gegenwart eines Permeationsenhancers instabil ist.
Klein et al. beschreiben in dem US-Patent 4,497,794 eine Zusammensetzung zur topischen Behandlung von Akne, die die Verwendung der Wirkstoffe Benzoylperoxid und Erythromycin oder Derivate davon erfordert. Das Patent beschäftigt sich nicht mit Permeationsenhancern und offenbart, dass die zwei erforderlichen Wirkstoffkomponenten als Gemisch auf die Haut oder separat voneinander auf die Haut aufgetragen werden können; im Gegensatz zur vorliegenden Erfindung zeigen jedoch Peroxide, insbesondere Benzoylperoxid, einen Synergismus mit Erythromycin. Die Patentinhaber beschreiben, dass Erythromycin und Benzoylperoxid, obgleich sie chemisch inkompatibel sind, durch Zugabe des oberflächenaktiven Stoffes Dioctyl natriumsulfosuccinat zu der offenbarten Benzoylperoxid/Erythromycin-Gelzusammensetzung stabilisiert wurden. Im Gegensatz dazu erfordert die vorliegende Erfindung keine Additive zur Stabilisierung der Permeationsenhancerzusammensetzung.
Campbell et al. beschreiben in dem US-Patent 4,379,454 eine Art und Weise der Darreichung einer gemeinsam verabreichten und kontrollierten Dosis eines Wirkstoffes und eines perkutanen Absorptionsenhancers auf einem definierten Hautbereich unter spezieller Berücksichtigung einer Dosierungsform und eines Verfahrens zur gemeinsamen perkutanen Verabreichung von Estradiol und Ethanol, um Erkrankungen im Zusammenhang mit natürlichem Estradiolmangel zu behandeln.
Die WO 92/09266 der Beecham Group beschreibt eine zweiphasige Zusammensetzung zur topischen Wirkstoffapplikation, worin zwei flüssigen Phasen unterschiedliche Lipophilie aufweisen. Der Wirkstoff ist in einer der Phasen gelöst, sodass nach dem Vermischen der flüssigen Phasen eine Übersättigung im Hinblick auf den Wirkstoff resultieren muss.
Die WO 92/17183 der Glaxo Inc. beschreibt ein Medikament mit aufeinanderfolgender Dosierung und ein Verfahren dafür zur topischen Behandlung von Pilzinfektionen. Das Medikament umfasst eine erste Zusammensetzung mit einem Antipilzmittel und einem entzündungshemmenden Mittel und eine zweite Zusammensetzung mit nur einem Antipilzmittel als Wirkstoff.
Die EP 252459 A beschreibt eine transdermale Darreichungsvorrichtung für transdermale Applikationen, die eine Wirkstoff-Träger-Kombination enthält, die bei Lagerung physisch oder chemisch instabil ist. Die Vorrichtung umfasst zwei oder mehr voneinander getrennte Behälter. Der erste Behälter enthält die Wirkstoffzusammensetzung und der zweite Behälter enthält den Träger, der den transdermalen Flux bewirken soll.
Die US 4,911,707 beschreibt ein transdermales Wirkstoffdarreichungssystem mit wenigstens zwei physisch getrennten Behältern. In dem ersten Behälter ist eine aktivierende Substanz und in dem zweiten Behälter, der ein monolytisches Reservoir ist, ist der Wirkstoff enthalten. Unmittelbar vor oder kurz nach der Anwendung des Systems wird die Trennwand zerbrochen, so dass der Wirkstoff zur und durch die Haut wandern kann.
ES 2074030 A beschreibt eine Vorrichtung mit zwei Kompartimenten, wobei ein Kompartiment eine wässrige Phase enthält und das andere Kompartiment eine organische Phase enthält. Beim Vereinen dieser Phasen entsteht eine topische Zusammensetzung, die Wärme erzeugt.
Die vorliegende Erfindung betrifft folglich die transdermale Darreichung von Phospholipase-A2-Inhibitoren, die ansonsten geringe Permeationsraten aufweisen und im Allgemeinen bei langfristiger Kombination mit Hautpermeationsenhancern inkompatibel sind, in therapeutisch wirksamen Mengen und mit signifikant erhöhter Hautpenetration, bei Verwendung und Applikation wie hierin beschrieben. Die vorliegende Erfindung betrifft des Weiteren die gemeinsame Darreichung und Vereinigung von Phospholipase-A2-Inhibitoren und eines Permeationsenhancers, der beim Vermischen mit dem Wirkstoff (oder mit einem Träger für den Wirkstoff) über eine längere Zeitdauer instabil ist. Im Gegensatz zum Stand der Technik können die Wirkstoff- und die Permeationsenhancer-Komponente der Erfindung nicht vor Gebrauch wechselwirken, da sie nach der Herstellung und während der Lagerung und vor ihrer topischen Applikation und dem Mischen auf der Haut an der Auftragsstelle in einer geeigneten Darreichungsvorrichtung physisch getrennt sind. Günstigerweise wird der Penetrationsgrad oder das Ausmaß der Penetration des Wirkstoffs in die Haut zum Zeitpunkt des Gebrauchs oder kurz davor vorteilhaft und stark verbessert, indem man die Wirkstoff- und Permeationsenhancerzusammensetzung direkt auf der Haut mischt, so dass die gewünschte aktive Zusammensetzung an der Applikationsstelle durch den Benutzer oder Anwender hergestellt wird.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Phospholipase-A2-Inhibitoren, die nach topischer Applikation über eine transdermale Verabreichungsart in den großen Blutkreislauf abgegeben werden. Die Erfindung ist besonders vorteilhaft für solche Wirkstoffe, die bislang mit anderen Verfahren z. B. oral, intravenös verabreicht wurden, weil ihre Penetrationsrate in die Haut gering ist, ihre Wirksamkeit nach topischer Applikation unzureichend ist oder die im Gemisch mit Permeationsenhancerzusammensetzungen oder -formulierungen unter üblichen Lagerbedingungen nicht stabil sind.
Ein Gegenstand der Erfindung betrifft eine in situ aktive Zusammensetzung, die einen Wirkstoff und einen Permeationsenhancer zur transdermalen Darreichung umfasst, worin vor der Bildung der aktiven Zusammensetzung der Wirkstoff und der Permeationsenhancer für eine Langzeitlagerung nicht kompatibel sind, weil der Wirkstoff in Gegenwart des Permeationsenhancers instabil ist und sich in Folge der Instabilität gesundheitsschädliche Wirkstoffabbauprodukte bilden. Erfindungsgemäß werden der Wirkstoff und der Permeationsenhancer vor Gebrauch und Applikation auf der Haut in getrennten Behältern aufbewahrt und voneinander abgesondert. Erfindungsgemäß mischt oder vermengt man den Wirkstoff und den Permeationsen hancer an der topischen Auftragsstelle zum Zeitpunkt, wenn beide Komponentenzusammensetzungen gleichzeitig auf die Haut aufgetragen werden, wodurch der Permeationsenhancer auf den Wirkstoff zum Zeitpunkt der Verwendung einwirken kann, so dass die Permeationsrate des Wirkstoffs in die Haut signifikant erhöht wird. Erfindungsgemäß können der Wirkstoff und der Permeationsenhancer auch kurz vor der Applikation auf der Haut vorgemischt werden, vorausgesetzt, dass die Zeitdauer, in der die Komponenten der Zusammensetzung vorgemischt sind, einen minimalen oder praktisch keinen Abbau des Wirkstoffs zur Folge hat, so dass eine therapeutisch wirksame Menge des Wirkstoffs transdermal abgegeben werden kann.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft eine Art und Weise der Aufnahme und Darreichung wenigstens einer wirkstoffhaltigen Zusammensetzung (der Wirkstoff ist ein Phospholipase-A2-Inhibitor und hat eine geringe Hautpenetrationsrate) und wenigstens einer Permeationsenhancerzusammensetzung. Die Erfindung betrifft eine Art und Weise des Einsatzes eines Wirkstoffs und eines Permeationsenhancers, die dahingehend inkompatibel sind, dass sie beim Vermischen wechselwirken oder ein oder mehrere Wirkstoffe und Permeationsenhancer mit dem Träger der endgültigen Zusammensetzung wechselwirken, so dass die Langzeitlagerstabilität solcher Zusammensetzungen durch ihre physische Trennung erzielt wird. Die separaten Zusammensetzungen werden gemeinsam dosiert oder aufgetragen, um die aktive Zusammensetzung zu bilden, in der sowohl die Wirkstoffkomponente als auch die Permeationsenhancerkomponente zusammen vermischt sind und der Permeationsenhancer die Hautpenetration des Wirkstoffs zum Zeitpunkt der topischen Applikation erhöht. Unter der aktiven Zusammensetzung versteht man im Rahmen der vorliegenden Erfindung die endgültige Zusammensetzung in der auf der Haut gemischten Form. Außerdem wird die Wirkstoffinstabilität verringert oder vermindert, da der Wirkstoff und der Permeationsenhancer erst kurz vor oder zum Zeitpunkt der topischen Applikation auf der Hautfläche kombiniert werden. Der Abbau des Wirkstoffs wird also erfindungsgemäß reduziert oder vermindert.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft eine Anwendungsweise bestimmter Permeationsenhancer zur Erhöhung der Hautpermeation eines Wirkstoffs in Form eines Phospholipase-A2-Inhibitors, selbst wenn diese Permeationsenhancer und der Wirkstoff nicht vermischt und zusammen als pharmazeutische Zusammensetzung gelagert werden können, weil der Permeationsenhancer mit dem Wirkstoff über eine längere Zeitdauer inkompatibel ist. Unter von der vorliegenden Erfindung abweichenden Bedingungen ist der Permeationsenhancer mit dem Wirkstoff und/oder der den Wirkstoff umfassenden Zusammensetzung über eine län gere Zeitdauer inkompatibel und dadurch wird eine Instabilität und ein Abbau des Permeationsenhancers hervorgerufen. Unter den Bedingungen der vorliegenden Erfindung kann jedoch eine pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung formuliert werden, die einen Wirkstoff und einen Permeationsenhancer umfasst, ohne dass der Permeationsenhancer mit der Zeit instabil wird und unter Bildung unerwünschter und/oder potenziell schädlichen Produkte abgebaut wird.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft eine Art und Weise, die Hautpenetration eines geeigneten topisch applizierten Wirkstoffs in Form eines Phospholipase-A2-Inhibitors in Gegenwart eines Permeationsenhancers zu beschleunigen, obwohl der Wirkstoff in Gegenwart eines solchen Permeationsenhancers bei längerer Lagerzeit instabil ist. Durch Ausübung der vorliegenden Erfindung kann somit der Fachmann einen topisch applizierten Wirkstoff mit einem Permeationsenhancer zur Beschleunigung und Steigerung der Penetration des Wirkstoffs durch die Haut des Benutzers kombinieren, ungeachtet der Unverträglichkeit von Wirkstoff und Permeationsenhancer während Langzeitlagerung.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Bereitstellung mehrerer verschiedenartiger Formulierungen, die in getrennten Behältern oder Kammern aufbewahrt sind, um die verbesserte Hautpermeation eines Wirkstoffs in Form eines Phospholipase-A2-Inhibitors, der üblicherweise eine geringe Hautpermeationsrate aufweist und der mit einem Permeationsenhancer vermischt wird, zu ermöglichen, selbst wenn der Wirkstoff in Gegenwart des Permeationsenhancers bei Langzeitlagerung instabil ist oder wenn der Permeationsenhancer bei Langzeitlagerung im Wirkstoff instabil ist. Erfindungsgemäß werden drei getrennte Formulierungen bereitgestellt: eine des Wirkstoffs, eine zweite des Permeationsenhancers und eine dritte eines Trägers. Die drei Formulierungen werden kombiniert und zum oder kurz vor dem Zeitpunkt der Applikation auf der Haut am Applikationsort gemischt. Erfindungsgemäß werden auch zwei separate Formulierungen bereitgestellt, insbesondere dann, wenn ein Wirkstoff mit geringer Hautpenetrationsrate und ein Permeationsenhancer kompatibel sind, die zwei aber keine Langzeitstabilität in dem Träger für den Wirkstoff haben. Eine der zwei Formulierungen enthält den Wirkstoff und den Permeationsenhancer und die zweite Formulierung enthält den Träger. Die zwei Formulierungen werden zum oder kurz vor dem Zeitpunkt der Applikation an der Applikationsstelle auf der Haut gemischt.
Weitere erfindungsgemäße Gegenstände und Vorteile werden durch die ausführliche nachfolgende Beschreibung offensichtlich.
Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur Erhöhung der Hautpermeation einer topisch verabreichten pharmakologisch aktiven Verbindung, bei der es sich um einen Phospholipase-A2-Inhibitor handelt, der ansonsten eine geringe Hautpenetrationsrate aufweist, umfassend:

a) wenigstens eine erste Zusammensetzung, welche die aktive Verbindung und einen pharmakologisch akzeptablen Träger für die aktive Verbindung umfasst, wobei die aktive Verbindung Langzeit-Lagerstabilität in dem Träger aufweist und eine erste Hautpermeationsrate besitzt, wenn die erste Zusammensetzung auf einen Hautbereich aufgetragen wird, wobei die erste Hautpermeationsrate der aktiven Verbindung nicht ausreicht, ihren pharmakologischen Effekt zu bewirken;
b) wenigstens eine zweite, von der ersten Zusammensetzung getrennte Zusammensetzung, umfassend einen Permeationsenhancer für die aktive Verbindung, der beim Vermischen mit der aktiven Verbindung ergibt:
i) Instabilität der aktiven Verbindung, wodurch ein oder mehrere Abbauprodukte der aktiven Zusammensetzung gebildet werden, so dass die Langzeit-Lagerstabilität der aktiven Verbindung im Gemisch mit dem Permeationsenhancer nicht erreichbar ist und/oder
ii) Instabilität des Permeationsverstärkers, wodurch ein oder mehrere Abbauprodukte des Permeationsverstärkers gebildet werden, so dass Langzeit-Lagerstabilität des Permeationsenhancers im Gemisch mit der aktiven Verbindung nicht erreichbar ist;
iii) eine zweite Hautpermeationsrate der aktiven Verbindung, wobei die zweite Hautpermeationsrate wesentlich höher ist als die erste Rate, so dass eine therapeutisch wirksame Menge der aktiven Verbindung abgegeben und der gewünschte pharmakologische Effekt erzielt wird.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Bei der Beschreibung der Erfindung wird gelegentlich auf die beigefügten Zeichnungen Bezug genommen, worin
1 eine schematische Darstellung eines Spenders mit zweifacher Ausbringung, z. B. eine Spritzenvorrichtung mit zweifacher Ausbringung, die besonders zur Verwendung für das erfindungsgemäße duale Darreichungssystem von Wirkstoff und Permeationsenhancer geeignet ist. Wie veranschaulicht ist das duale Darreichungssystem im Wesentlichen eine Doppelkammerspritze mit zwei Austrittsöffnungen, wobei jede Austrittsöffnung an je eine Kammer angeschlossen ist. Die zwei einzelnen Spritzenkammern verhindern, dass sich die darin gelagerten Inhalte während der Lagerung mischen, vermengen oder vereinigen. Außerdem dient ein Entleerungsmittel (z. B. ein Stempel) dazu, die Inhalte der Spritzenkammern durch die zwei Austrittsöffnungen zu entleeren, so dass beispielsweise die Inhalte der zwei Kammern bis zu ihrer gemeinsamen Applikation auf einer Hautstelle getrennt und abgesondert voneinander bleiben. In dieser Vorrichtung bringt eine erste Austrittsöffnung die separat aufbewahrte, den pharmakologischen Wirkstoff (aktiver Bestandteil) umfassende erste Zusammensetzung aus und die zweite Austrittsöffnung bringt die den Permeationsenhancer und/oder das Lösungsmittel für den aktiven Bestandteil und dergleichen umfassende Zusammensetzung aus, wie in den erfindungsgemäßen Ausführungsformen beschrieben. Selbstverständlich kann gemäß einer Ausgestaltung das Entleerungsmittel oder der Stempel als einteiliger Mechanismus funktionieren, der die gleichzeitige Entleerung der zwei Kammern durch Drücken des Stempels zu den Austrittsöffnungen zur gleichen Zeit und in gleicher Geschwindigkeit steuert. Alternativ kann in einer weiteren Ausgestaltung ein getrennter Stempel für jede Kammer die Entleerung der Inhalte der zwei Kammern zu verschiedenen Zeiten und/oder in unterschiedlichen Geschwindigkeiten steuern. Die Spritzenvorrichtung mit zweifacher Ausbringung vermag den aktiven Bestandteil und den Permeationsenhancer als getrennte Zusammensetzungen bei Raumtemperatur, bei 4°C oder gefroren (z. B. –20°C) aufzunehmen.
2 stellt schematisch eine transdermale Darreichungsform dar, die zur erfindungsgemäßen Verwendung geeignet ist. Die Komponententeile, wie in der Vorrichtung dargestellt, umfassen eine Trägerschicht (2); eine den Wirkstoff umfassende Formulierung (4); eine den Permeationsenhancer umfassende Formulierung (6); eine undurchlässige, unter Druck zerreißbare Membran (8); eine Diffusionsmembran (10); eine Kontaktklebeschicht (12); und eine entfernbare Schutzfolie (14).
3 stellt schematisch eine weitere transdermale Darreichungsform dar, die zur erfindungsgemäßen Verwendung geeignet ist. Die Komponententeile, wie dargestellt, umfassen eine den Wirkstoff umfassende Formulierung (16); eine den Permeationsenhancer umfassende Formulierung (18); eine undurchlässige unter Fingerdruck auseinanderbrechende Membran (20); eine Trägerschicht (22); eine Klebeschicht (24); und eine entfernbare Schutzfolie (26).
4 stellt schematisch eine weitere transdermale Darreichungsform dar, die zur erfindungsgemäßen Verwendung geeignet ist. Die Komponententeile, wie dargestellt, umfassen eine Trägerschicht (28); eine den Wirkstoff umfassende Formulierung, wobei der Wirkstoff in einer undurchlässigen, unter Druck zerbrechenden Kapsel aufgenommen ist (30); eine den Permeationsenhancer umfassende Formulierung, die die undurchlässige Kapsel umschließt (32); eine Diffusionsmembran (34); eine Kontaktklebeschicht (36); und eine entfernbare Schutzfolie (38).
5A und 5B zeigen die Untersuchungsergebnisse der Arzneimittelträgerstabilität zur Bestimmung der Langzeitstabilität von BMS-188184-05 bei 30°C (5A) und bei 40°C (5B) in verschiedenen Arzneimittelträgerzusammensetzungen, wie in Beispiel 5 beschrieben.
6 und 7 zeigen die Ergebnisse von in vitro-Hautpermeationsassays mit einem Leichenhaut-Modellsystem. In den Assays bestimmte man den Penetrationsgrad des Phospholipase-A2-Inhibitorwirkstoffs BMS-188184-02 aus einer aktiven Behandlungszusammensetzung, die etwa 1 Gew.-/Gew.-% des Wirkstoffs enthielt. (
: 1% BMS-188184-02 in Salbe auf Mineralölgrundlage GEAHLENE als Kontrolle); (
: 1% BMS-188184-02 in Salbe auf Mineralölgrundlage GEAHLENE mit dem Hautpermeationsenhancer BMS-203322); (
: 1% BMS-188184-02 in Petrolatumsalbenzusammensetzung mit Isopropylmyristat (IPM) und Glycerinmonocaprylate (GMC) als Hautpermeationsenhancer); (
: 1% BMS-188184-02 Petrolatumzusammensetzung mit Isopropylmyristat (IPM) und BMS-203322 als Hautpermeationsenhancer); und (-♦-: 1% BMS-188184-02 Petrolatumsalbenzusammensetzung mit Dibutyladipat (DBA)/Isopropylmyristat (IPM) als Hautpermeationsenhancer).
8 zeigt die Ergebnisse von in vitro-Hautpenetrationsassays mit einem Leichenhaut-Modellsystem. Man bestimmte in den Assays den Penetrationsgrad des Phospholipase-A2-Inhibitorwirkstoffs BMS-188184-02 aus einer aktiven Behandlungszusammensetzung, die etwa 1 Gew.-/Gew.-% des Wirkstoffs enthielt. In dem erfindungsgemäßen dualen System wurde die aktive Behandlungszusammensetzung mit 1% BMS-188184-02 durch Mischen der Wirkstoffzusammensetzung auf Salbengrundlage mit verschiedenen Permeationsenhancerzusammensetzungen auf Creme- oder Gelgrundlage gebildet und anschließend sofort auf die Haut aufgetragen. (
: Wirkstoff in Salbe auf Mineralölbasis GEAHLENE, Kontrolle); (
: aktive Zusammensetzung, die die Salbenzusammensetzung mit BMS-188184-02 und die Permeationsenhancercremezusammensetzung mit Propylenglykol und SLS enthielt); (
: wirksame Zusammensetzung, die die Salbenzusammensetzung mit BMS-188184-02 und die Permeationsenhancercremezusammensetzung mit Propylenglykol und Decylmethylsulfoxid enthielt); (
: aktive Zusammensetzung, die die Salbenzusammensetzung mit BMS-188184-02 und die Permeationsenhancergelzusammensetzung mit d-Limonen enthielt); (-♦-: aktive Zusammensetzung, die die Salbenzusammensetzung mit BMS-188184-02 und die Permeationsenhancergelzusammensetzung mit Menthon enthielt).
9 stellt die Ergebnisse von in vivo-Hautretentionsassays unter Verwendung unbehaarter Rattenhaut als Modellsystem dar. In den Assays bestimmte man die Hautretention (μg des Wirkstoffs pro Gramm Haut) des Phospolipase-A2-Inihibitorwirkstoffs BMS-188184-02 aus einer aktiven Behandlungszusammensetzung, die etwa 1 Gew.-/Gew.-% Wirkstoff enthielt. In dem erfindungsgemäßen dualen System wurde die aktive Behandlungszusammensetzung mit 1% BMS-188184-02 auf der Haut durch Mischen der Wirkstoffzusammensetzung auf Salbengrundlage mit der Permeantionsenhancerzusammensetzung auf Cremegrundlage im Verhältnis 1 : 1 gebildet. (
: duales System der aktiven Zusammensetzung, die die Salbenzusammensetzung mit 2% BMS-188184-02 und die Permeationsenhancerzusammensetzung auf Cremegrundlage mit 0,8% Natriumlaurylsulfat (SLS) enthielt); (
: aktive Zusammensetzung, die 1% BMS-188184-02 in der Salbenzusammensetzung auf Mineralölbasis (GEAHLENE) enthielt); (
: aktive Zusammensetzung, die 1% BMS-188184-02 in Ethanollösung als Permeationsenhancer enthielt).
10 zeigt die Konzentration (in μg/ml) von BMS-188184-02 im Plasma unbehaarter Ratten nach einer einzigen topischen Dosis des dualen Systems aus Salbenzusammensetzung mit 2% BMS-188184-02 und Permeationsenhancercremezusammensetzung mit SLS.
11 stellt die Ergebnisse von in vitro-Hautpenetrationsassays mit einem Leichenhaut-Modellsystem dar, worin der Flux quantifiziert wurde. In den Assays wurde der Flux des Phospholipase-A2-Inhibitorwirkstoffs BMS-188184-02 bestimmt. In dem erfindungsgemäßen dualen System wurde eine aktive Behandlungszusammensetzung mit etwa 1 Gew.-/Gew.-% des Wirkstoffs durch Mischen der Wirkstoffzusammensetzung auf Salbengrundlage mit verschiedenen Permeationsenhancerzusammensetzungen auf Creme- oder Gelgrundlage beschrieben hergestellt, und mit der Salbenformulierung auf GEAHLENE Grundlage als Kontrolle verglichen, wie in Beispiel 4.
12 zeigt die relativen Steigerungen, die sich aus den in vitro-Hautfluxanalysen der aktiven, BMS-188184-02 und verschiedenen Permeationsenhancern umfassenden Behandlungsformulierungen ergeben, im Vergleich zu der Salbenformulierung auf GEAHLENE Grundlage als Kontrolle, wie in Beispiel 4 beschrieben.
13 stellt die Ergebnisse von in vitro-Hautpenetrationsassays mit einem Leichenhaut-Modellsystem dar. In den Assays wurde der Grad der Hautretenti on (μg Wirkstoff/mg Haut) des Phospholipase-A2-Inhibitorwirkstoffs BMS-188184-02 aus einer aktiven, etwa 1 Gew.-/Gew.-% Wirkstoff umfassenden Behandlungszusammensetzung bestimmt. In dem dualen System wurde die aktive Behandlungszusammensetzung durch Mischen der Wirkstoffzusammensetzung auf Salbengrundlage mit verschiedenen Permeationsenhancerzusammensetzungen auf Creme- oder Gelgrundlage hergestellt und mit der Salbenformulierung auf GEAHLENE Grundlage als Kontrolle verglichen, wie in Beispiel 4 beschrieben.
14 zeigt die relativen Steigerungen, die aus in vitro-Hautretentionsanalysen der aktiven, BMS-188184-02 und verschiedene Permeationsenhancer umfassenden Behandlungsformulierungen resultieren, im Vergleich zu der Salbenformulierung auf GEAHLENE Grundlage als Kontrolle, wie in Beispiel 4 beschrieben.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen zur Erhöhung der Hautpenetration oder -permeation eines topisch verabreichten Wirkstoffs oder Arzneimittels, bei dem es sich um ein Phospholipase-A2-Inhibitor handelt, der bei alleiniger Applikation eine geringe Hautpermeations- oder Hautpenetrationsrate aufweist und mit bestimmten, im Stand der Technik bekannten und üblicherweise verwendeten Permeationsenhancern instabil und/oder inkompatibel ist. Es versteht sich, dass die Begriffe Wirkstoff oder Arzneimittel, pharmakologisch aktive Verbindungen oder Agenzien (oder topisch aktive Mittel, Verbindungen oder Substanzen) bezeichnen, die für den Benutzer von therapeutischem und/oder kosmetischem Nutzen sind. Solche pharmakologisch aktiven Verbindungen oder Agenzien können auch pharmazeutisch verträglich Salze oder Derivate davon umfassen. Es versteht sich auch, dass die Begriffe pharmakologisch aktive Verbindung, pharmakologisch aktiver Wirkstoff und pharmakologisch aktives Arzneimittel im Rahmen der Erfindung synonym verwendet werden. Außerdem werden die Begriffe Hautpermeation und Hautpenetration im Rahmen der Erfindung synonym gebraucht. Der Begriff Hautretention bezeichnet die Menge des Wirkstoffs, die durch die Haut permeiert oder penetriert und darin zurückgehalten wird.
Außerdem ermöglicht die Erfindung die beschleunigte Hautpermeation oder -penetration im Hinblick auf eine transdermale Darreichung eines topisch aufgetragenen Wirkstoffs oder Arzneimittels, der (das), wenn üblicherweise mit bestimmten Hautpermeations- oder Hautpenetrationsenhancern vor Gebrauch gemischt und gelagert, eine unzureichende Stabilität zeigt und sich zersetzt, so dass nicht akzeptable Wirkstoffabbauprodukte gebildet werden, die potenziell für den Benutzer schädlich sind. Außerdem erlaubt die Erfindung eine beschleunigte Hautpermeation oder -penetration im Hinblick auf eine transdermale Darreichung eines topisch aufgetragenen Wirkstoffs oder Arzneimittels, der (das) eine Instabilität und einen Abbau eines oder mehrerer spezieller Hautpermeationsenhancer bewirken kann, mit dem (denen) der Wirkstoff über eine länger Zeit kombiniert oder gemischt ist. Folglich betrifft die Erfindung ein Mittel zur Verwendung eines faktisch beliebigen Wirkstoffs mit einem beliebigem Permeationsenhancer zur Beschleunigung der Hautpermeation des Wirkstoffs. Die Erfindung ist zweckmäßig und insbesondere zur topischen Applikation eines Wirkstoffs oder von Wirkstoffen geeignet, die in Gegenwart von Permeationsenhancern während Langzeitlagerung instabil sind und somit vor Gebrauch nicht über längere Zeit gemischt oder kombiniert werden können.
Man fand vor kurzem, dass die dermale und transdermale Penetration einer pharmakologisch aktiven Verbindung wesentlich verbessert werden konnte, wenn man die Verbindung in eine ein dermales oder transdermales penetrationsbeschleunigendes Agens (auch Permeationsenhancer genannt) umfassende Zusammensetzung einarbeitet, zum Beispiel wie in dem US-Patent 5,326,566 beschrieben. Es treten jedoch ernsthafte Probleme auf, wenn die topisch aufgetragene, pharmakologisch aktive Verbindung eine geringe Hautpermeationsrate ihrerseits hat und mit einem bestimmten Permeationsenhancer inkompatibel, beispielsweise chemisch instabil ist, wenn sie in eine einen solchen Permeationsenhancer umfassenden Zusammensetzung oder Formulierung eingearbeitet und darin gelagert wird.
Die vorliegende Erfindung löst dieses Problem, indem sie eine Art und Weise zur Erhöhung und Verbesserung der Hautpenetration eines Wirkstoffs in Form eines Phospholipase-A2-Inhibitors vorschlägt, der, wenn er üblicherweise mit einem Hautpermeationsenhancer gemischt wird, instabil ist und sich zersetzt, so dass sich eine stabile Mischung oder Kombination des Wirkstoffs und des Permeationsenhancers weder einstellt noch erhalten bleibt. Erfindungsgemäß sind die Zusammensetzungen mit aktiver Komponente, d. h. der Wirkstoff in seinem pharmazeutisch oder dermatologisch verträglichen Träger oder kompatiblen Lösungsmittel, von der Zusammensetzung mit der Permeationsenhancerkomponente bis zum Zeitpunkt der Verwendung physisch getrennt, bis der Benutzer oder Anwender die zwei Zusammensetzungen unter Bildung der aktiven Zusammensetzung, die den Wirkstoff und den Permeationsenhancer umfasst, mischt oder vermengt. Die Hautpermeation des Wirkstoffs in der letztgenannten Zusammensetzung ist im Vergleich zur Permeationsrate des Wirkstoffs, der nicht mit einem Permeationsenhancer gemischt oder vermengt wurde, signifikant erhöht. Wirkstoff und Permeationsenhancer können entweder unmittelbar vor oder zum Zeitpunkt der topischen Applikation der Komponentenzusammenset zungen auf der Hautfläche gemischt oder vermengt werden. Vorzugsweise werden Wirkstoff- und Permeationsenhancerzusammensetzung auf der Haut durch den Benutzer vermengt. Unter Vehikel versteht man ein pharmakologisch verträgliches, inertes Medium, in dem ein aktiver Wirkstoff, Medikament oder Permeationsenhancer verabreicht wird. Dieser Begriff umfasst ebenfalls die Ausdrücke Exzipient, Träger und Placebo, die im Folgenden synonym verwendet werden können.
Der Begriff Permeationsenhancer soll jede(s) biologische(s), chemische(s) oder pharmazeutische(s) Material, Verbindung oder Agens umfassen, das (die) als Permeationsenhancer zur Erhöhung und/oder Beschleunigung der Penetration einer pharmakologisch aktiven Verbindung in die Haut fungiert. Es versteht sich außerdem, dass ein Permeationsenhancer oder ein als Permeationsenhancer dienendes und/oder die Funktion eines Permeationsenhancer aufweisendes Material erfindungsgemäß die Penetrationsrate der pharmakologisch aktiven Verbindung in die Haut zu erhöhen vermag, insbesondere, wenn die Rate der Verbindung ohne den Permeationsenhancer oder das Material, das als Permeationsenhancer fungiert oder dient, vernachlässigbar gering ist.
Die Erfindung betrifft auch eine oder mehrere Zusammensetzungen, die den betreffenden Wirkstoff und ein dermatologisch verträgliches Vehikel für den Wirkstoff umfassen, so dass der Wirkstoff über eine längere Zeit lagerstabil in dem Träger ist und eine erste Permeationsrate zeigt, wenn die den Wirkstoff umfassende Zusammensetzung auf eine Körperfläche oder einen Hautbereich aufgetragen wird. Als allgemeiner Richtwert versteht man unter der Langzeitlagerstabilität die Stabilität des Wirkstoffs, wenn er über wenigstens etwa ein Jahr, vorzugsweise wenigstens zwei Jahre, stärker bevorzugt wenigstens drei Jahre und besonders bevorzugt wenigstens vier Jahre bei Raumtemperatur gelagert wird. Die Erfindung betrifft auch eine oder mehrere zweite Zusammensetzungen, die einen Hautpenetrations- oder Hautpermeationsenhancer für den Wirkstoff umfassen, der, wenn üblicherweise mit dem Wirkstoff gemischt, eine Instabilität des Wirkstoffs bewirkt und Wirkstoffabbauprodukte verursacht, so dass die Langzeitlagerstabilität des Wirkstoffs in einer solchen Mischung nicht erreichbar ist. Die den Wirkstoff umfassende Zusammensetzung und die den Permeationsenhancer umfassende Zusammensetzung werden auf einen Hautbereich topisch aufgetragen, so dass die Applikation der Zusammensetzungen gleichzeitig oder nacheinander erfolgt. Wenn die Applikation nacheinander erfolgt, muss eine der Zusammensetzungen kurz nach der Applikation der anderen Zusammensetzung aufgetragen werden (z. B. innerhalb von etwa ein bis dreißig Minuten nach der anderen, vorzugsweise innerhalb von etwa fünf bis zehn Minuten nach der anderen und stärker bevorzugt direkt oder unmittelbar nacheinander, z. B. innerhalb weniger Sekunden). Die Zusammensetzungen werden gemischt, z. B. durch Reiben (z. B. Fingerdruck) an der Auftragsstelle, um eine vermengte aktive Zusammensetzung in situ zu bilden.
Wenn die Zusammensetzungen nacheinander aufgetragen werden, sollte die Reihenfolge der Dosierung oder des Auftrags der Zusammensetzungen auf den Hautbereich keinen Einfluss auf die Anwendungseigenschaften der Erfindung haben; wenn beispielsweise eine erste, den Wirkstoff umfassende Zusammensetzung und eine zweite, den Permeationsenhancer umfassende Zusammensetzung verwendet werden, kann entweder die erste oder die zweite Zusammensetzung zuerst auf die Haut aufgetragen werden. Die Reihenfolge der Applikation des Wirkstoffs und des Permeationsenhancers kann jedoch von Bedeutung sein, wenn der Wirkstoff in der ersten Zusammensetzung suspendiert ist und sich in dem Lösungsmittel der zweiten, den Permeationsenhancer umfassenden Zusammensetzung löst. In solchen Fällen trägt man vorzugsweise zuerst die wirkstoffhaltige Zusammensetzung und anschließend die den Permeationsenhancer enthaltende Zusammensetzung auf. Wenn der Permeationsenhancer suspendiert ist und sich in dem Vehikel der Wirkstoffzusammensetzung lösen muss, sollte man dann entsprechend die Permeationsenhancerzusammensetzung zuerst auftragen. Wenn sowohl die Wirkstoff- und auch die Permeationsenhancer-Zusammensetzung als Lösung vorliegen, kann jedoch entweder die erste oder die zweite Zusammensetzung zuerst aufgetragen werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden zuerst eine oder mehrere Wirkstoffzusammensetzungen auf die Haut aufgetragen und danach eine oder mehrere Permeationsenhancer-Zusammensetzungen, entweder sofort oder kurz danach, d. h. innerhalb etwa zehn Minuten nacheinander, vorzugsweise innerhalb fünf Minuten nacheinander, stärker bevorzugt sofort nacheinander. Alternativ können die den Wirkstoff umfassende Zusammensetzung und die den Permeationsenhancer umfassende Zusammensetzung kurz vor der Applikation unter Bildung einer Vormischung oder einer vermengten Zusammensetzung gemischt werden, vorausgesetzt, dass die Konzentration des Wirkstoffs dadurch nicht auf unter 90%, vorzugsweise nicht unter 95% und stärker bevorzugt nicht unter 99% der Ausgangskonzentration sinkt. Die Vormischung sollte üblicherweise im Hinblick auf die zuvor genannten Konzentrationsanforderungen aufgetragen werden. Üblicherweise wird die Vormischung innerhalb eines Tages, vorzugsweise innerhalb weniger Stunden, stärker bevorzugt innerhalb etwa einer Stunde und besonders bevorzugt innerhalb von Minuten nach Bildung der Vormischung verwendet. Selbstverständlich hängt die Zeit von den Lager bedingungen und der allgemeinen Stabilität des Wirkstoffs und des Permeationsenhancers ab. Dem Fachmann ist geläufig, dass Kühlung die Zeit, innerhalb der die Vormischung verwendet werden kann, verlängert. Beispielsweise kann die Vormischung bei Lagerung bei Raumtemperatur innerhalb eines oder mehrerer Tage verwendet werden, während die Zeit durch Kühlung (z. B. 4 bis 5°C) auf einen Monat, möglicherweise auf etwa zwei bis drei Monate verlängert werden kann. Bei Verabreichung der Zusammensetzung in Form einer Vormischung verstreicht zwischen der Herstellung der Vormischung und ihrer topischen Applikation auf eine Körperfläche oder einen Hautbereich soviel Zeit, dass die Konzentration des Wirkstoffs in der Vormischung nicht unter eine vorbestimmte akzeptable Konzentration sinkt, wie zuvor beschrieben. Zum Beispiel sollte die Wirkstoffkonzentration in der Vormischung nicht weniger als 90% der vorbestimmten akzeptablen Konzentration, vorzugsweise nicht weniger als 95% der vorbestimmten akzeptablen Konzentration und stärker bevorzugt nicht weniger als 99% der vorbestimmten akzeptablen Konzentration sein. Bei Verwendung der Vormischung beträgt die zwischen der Herstellung der Vormischung und der Applikation auf der Hautfläche verstrichene Zeit weniger als etwa sieben Tage. Beim Mischen der Wirkstoffzusammensetzung und der Permeationsenhancer-Zusammensetzung auf der Haut unter Bildung einer endgültigen aktiven Zusammensetzung, die den Wirkstoff gemischt mit dem Permeationsenhancer enthält, wie hierin beschrieben, wird eine zweite Permeationsrate des Wirkstoffs erhalten, z. B. eine Rate, die wenigstens etwa das zwei- bis fünffache, vorzugsweise wenigstens etwa zehnfache, stärker bevorzugt wenigstens etwa dreißigfache und besonders bevorzugt wenigstens etwa fünfzig- bis achtzigfache oder mehr der ersten Wirkstoffpermeationsrate in Abwesenheit des Permeationsenhancers beträgt. Durch die physische Trennung der wirkstoffhaltigen Zusammensetzung und der den Permeationsenhancer umfassenden Zusammensetzung und das anschließende Mischen der zwei Zusammensetzungen genau zum Zeitpunkt der Applikation, um die aktive Zusammensetzung auf der Körperfläche oder Körperhaut zu bilden, oder durch Vormischen der zwei Zusammensetzungen zu einem geeigneten Zeitpunkt vor der Applikation auf der Haut und anschließendes Auftragen der Vormischung auf die Körperfläche oder Haut werden die Bildung und das Vorhandensein eines oder mehrerer Wirkstoffabbauprodukte in der aktiven Zusammensetzung, die auf die Körperoberfläche oder Hautfläche aufgebracht werden (und die möglicherweise aufgrund der Wirkung des Permeationsenhancer in die Haut permeieren könnten) wesentlich vermindert oder vermieden.
Nach der vorliegenden Beschreibung kann man erfindungsgemäß mehr als eine Wirkstoffzusammensetzung und/oder Permeationsenhancer-Zusammensetzung verwenden, vorausgesetzt, dass alle Zusammensetzungen während der Lagerung getrennt aufbewahrt und danach zum Zeitpunkt der Verwendung kombiniert werden.
Die Erfindung eignet sich insbesondere für einen Wirkstoff, der in Gegenwart eines Permeationsenhancer unter den Bedingungen und im Zeitrahmen einer üblichen Lagerung für Pharmazeutika instabil ist. Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren, um in einem warmblütigen Säuger, einschließlich des Menschen, einen gewünschten Hautpenetrationsgrad einer oder mehrerer pharmakologisch aktiver Verbindungen, die ihrerseits eine geringe Hautpermeationsrate oder einen geringen Hautpermeationsgrad aufweisen und deren Hautpermeation sich beschleunigen lässt, zu erreichen, die aber für eine Langzeitkompatibilität oder -stabilität mit einem oder mehreren bestimmten Permeationsenhancern ungeeignet sind.
Das Verhältnis von Wirkstoff zu Permeationsenhancer in der aktiven Zusammensetzung lässt sich gemäß fachüblicher Praxis beeinflussen, indem die Konzentrationen der Komponenten in geeigneter Weise eingestellt werden, beispielsweise indem die Größe der Austrittsöffnungen für jede Komponente verändert wird. Zum Beispiel zeigt 1 eine Doppelkammerspritzen-Vorrichtung mit regulierbaren Zylinder- und Auslassgrößen zum Ausbringen der Wirkstoff- und Permeationsenhancer-Zusammensetzungen gemäß diesem Aspekt der Erfindung. In der in 1 veranschaulichten Vorrichtung können die Durchmesser ebenso wie die Größe der Auslässe der zwei Spritzenkammern unabhängig voneinander variiert oder verändert werden, um die erforderlichen Mengen der zwei Zusammensetzungen, die in den jeweiligen Spritzenkammern enthalten sind, auszubringen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Fähigkeit des Fachmanns, den Grad und das Ausmaß der Permeation in die Haut nach Applikation des Wirkstoffs und des Permeationsenhancers einzustellen, beispielsweise durch Veränderung der Menge an Enhancer, um eine vorbestimmte Menge zum Mischen mit dem Wirkstoff zu erzeugen und eine maximale thermodynamische Aktivität für die Permeation zu erreichen. Durch Veränderung oder genaues Anpassen der Menge oder des Ausmaß an verwendetem Permeationsenhancer lässt sich folglich der Grad der Hautpermeation variieren. Dieser Aspekt der Erfindung lässt sich durch Verwendung verschiedener Verabreichungsweisen erreichen, in denen die Menge an Permeationsenhancer zur Erzielung eines bestimmten Permeationsgrades eingestellt ist. Als ein Beispiel kann die Konzentration an Wirkstoff 1 Gew.-% betragen, während die Konzentration an Permeationsenhancer z. B. von 0,1 bis 0,3% variiert, um einen variab len Flux und eine variable Permeationsrate zu erzielen. Als weiteres Beispiel kann mit einer Doppelspritze die Verabreichung des Permeationsenhancer mit minimaler Einsatzrate starten und sich zu einer größeren Permeationstiefe in die Haut aufbauen, indem die Einsatzrate bis zur maximalen Rate variiert wird. Alternativ lassen sich die Einsatz- und Ausstoßraten des Permeationsenhancers regulieren, so dass eine Vorrichtung unterschiedliche Permeationsraten ermöglicht. Bei dieser Verfahrensweise kann man eine Behandlung mit einer Rate beginnen und danach die Rate im Laufe der Verabreichung oder zu einem späteren Verabreichungszeitpunkt erhöhen (oder erniedrigen). Eine weitere Alternative umfasst die Verwendung zweier Vorrichtungen, wie Doppelspritzen, in denen eine Spritze dazu dient, einen ersten Permeationsgrad zu liefern und eine zweite Spritze dazu dient, einen zweiten Permeationsgrad zu einem späteren Verabreichungszeitpunkt zu liefern. Einem solchen Dosisplan kann man folgen, um verschiedene Permeationsgrade zu erzielen, wobei man eine Reihe verschiedener Spritzen verwendet, die angepasst sind, unterschiedliche Mengen Permeationsenhancer nach der Applikation auf die Haut abzugeben.
Die Erfindung lässt sich durch Verwendung verschiedener Darreichungssysteme ausführen, wobei die wirkstoffhaltigen Zusammensetzungen und die Permeationsenhancer-haltigen Zusammensetzungen physisch getrennt, in Kompartimenten untergebracht, in getrennten Behältern aufbewahrt oder gelagert sein können, bevor sie bei der topischen Applikation auf der Haut tatsächlich gemischt werden. Als ein spezielles Beispiel verwendet man vorteilhaft ein Zweifachdarreichungssystem, wenn eine wirkstoffhaltige Zusammensetzung und eine Hautpermeationsenhancer-haltige Zusammensetzung verwendet werden.
Üblicherweise können die Vorrichtungen zur Aufnahme und Ausbringung der erfindungsgemäßen pharmakologisch aktiven Zusammensetzung und der Permeationsenhancerzusammensetzung vor dem Auftrag und Mischen der Zusammensetzungen in Form von Quetschtuben oder Schlauchtuben, steifen Tuben, Flaschen, weithalsigen Flaschen, Ampullen, Spray-Dispensern (z. B. Sprühdosen), transdermalen Pflastern, imprägnierten Pads, Spritzen, Pumpen, sonstigen Dispensern, Kapseln, Mikrokapseln, Mikropartikeln oder einer beliebigen anderen geeigneten oder zweckmäßigen, im Stand der Technik bekannten Form vorliegen. Die erfindungsgemäß verwendete Darreichungsvorrichtung verhindert optimal den physischen Kontakt zwischen der pharmakologisch aktiven Zusammensetzung und der Permeationsenhancer-Zusammensetzung während der Lagerung und bis zum Zeitpunkt der Verwendung oder kurz davor.
Eine Art der Spenderverpackung ist einstückig, d. h. sie umfasst einen einzigen Behälter, der nicht zerbrochen werden kann, z. B. eine einzige Tube oder ein spritzgegossenes Paar von Tuben oder zylindrischer Behälter, wobei dieselbe Vorrichtung, derselbe Entleerungsmechanismus und dieselbe Öffnung zur Applikation sowohl der wirkstoffhaltigen Zusammensetzung als auch der Permeationsenhancer-haltigen Zusammensetzung verwendet werden. Viele Ausgestaltungen von für den erfindungsgemäßen Gebrauch geeigneten Vorrichtungen stehen dem Fachmann zur Verfügung. Beispielsweise kann man in den US-Patenten 4,823,985; 5,156,846; 5,223,262; 4,592,487; 4,379,454; 4,497,794; in der WO 92/17183; und in dem spanischen Patent P.8803996 verschiedene Spender und Vorrichtungen finden, die zur Verwendung geeignet sind oder die der Fachmann modifizieren kann, damit sie die notwendigen Merkmale für eine getrennte Aufbewahrung in Kompartimenten und das anschließende gemeinsame Applizieren oder aufeinanderfolgende Applizieren der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen aufweisen.
Weitere, erfindungsgemäß brauchbare Spender werden nachfolgend beschrieben. Beispielsweise kann ein einzelnes zylindrisches Gefäß oder ein solcher Behälter mit einer vertikalen Wand entlang der Durchmesserlinie zur Abgrenzung zweier Kompartimente verwendet werden, um eine pharmakologisch aktive Zusammensetzung mit einer ersten geringen Permeationsrate (z. B. die erste Zusammensetzung) und eine inkompatible Permeationsenhancer-Zusammensetzung (z. B. die zweite Zusammensetzung), in der die pharmakologisch aktive Zusammensetzung instabil ist, erfindungsgemäß zu trennen und vorzuhalten. Zwei separate Vorrichtungen können ebenfalls verwendet werden, d. h. eine Vorrichtung für die erste und eine für die zweite Zusammensetzung.
Man kann eine einzelne Vorrichtung zur Aufnahme und Ausbringung beider Zusammensetzungen verwenden, wobei nacheinander die erste Zusammensetzung und anschließend sofort oder eine kurze Zeit später die zweite Zusammensetzung aus derselben Vorrichtung ausgebracht wird. Die aufeinanderfolgende Ausbringung, d. h. das Umschalten von der ersten zu der zweiten Zusammensetzung kann manuell oder automatisch erfolgen. Alternativ kann der eine Entleerungsmechanismus so gestaltet sein, dass die in der Verpackung getrennt aufbewahrte erste und zweite Zusammensetzung, aus der selben Öffnung oder Auslass oder aus nebeneinander befindlichen Öffnungen oder Auslässen derselben Vorrichtung zum Zeitpunkt der Applikation gleichzeitig ausgebracht werden können.
Bei manueller Betriebsweise, als nur einem Beispiel, würde der Patient oder der Arzt die Vorrichtung, z. B. mit einem Wahlschalter so einstellen, dass die erste Zusammensetzung ausgebracht wird, und danach die Vorrichtung so einstellen, dass die zweite Zusammensetzung ausgebracht wird. Alternativ könnte die Vorrichtung bei manueller Betriebsweise so voreingestellt sein, dass die erste Zusammensetzung ausgebracht wird und würde danach manuell umgestellt, dass die zweite Zusammensetzung ausgebracht wird oder umgekehrt. Bei automatischer Betriebsweise als weiterem Beispiel würde der Spender die in einer vorbestimmten Menge zuvor eingefüllte erste Zusammensetzung ausbringen und erst nach deren Entleerung dann die zweite Zusammensetzung ausbringen. Bei automatischer Betriebsweise könnte die Person nicht wissen, dass nach dem Umschalten eine andere Zusammensetzung ausgebracht wurde. Alternativ kann der Spender an Stelle einer vorbestimmten Menge der ersten Zusammensetzung eine voreingestellte Anzahl an Portionen der ersten Zusammensetzung ausbringen, d. h. der pharmakologisch aktiven Zusammensetzung mit der geringen Permeationsrate. Der Spender würde dann automatisch von der ersten auf die zweite Zusammensetzung umschalten; an diesem Punkt könnte der Benutzer nichts mehr entnehmen und wüsste die zweite Zusammensetzung zu diesem Zeitpunkt zu verwenden. In dieser Betriebsweise würde beispielsweise der Spender etwa 7, 14, 28 oder 56 Portionen ausbringen, je nachdem ob die erste Zusammensetzung über 7 oder 14 Tage ausgebracht werden sollte und ob die Dosierung 4-mal täglich, 2-mal täglich oder 1-mal täglich erfolgen sollte. Diese Parameter könnten bei der Herstellung oder nach Verordnung des Arztes durch den Apotheker in das Gerät eingegeben werden.
Für zwei von der Erfindung umfasste Zusammensetzungen, worin eine Zusammensetzung einen Wirkstoff in einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel, Träger oder Exzipienten umfasst und die andere Zusammensetzung einen Permeationsenhancer umfasst, können die Zusammensetzungen spezifisch in einer dualen Spenderverpackung, in einer Doppelkammerpackung oder in einem transdermalen Darreichungssystem, das gebrauchsfertig zur topischen Applikation durch den Benutzer oder Patienten ist, verpackt sein (z. B. siehe 2, 3 und 4). Der Benutzer oder Patient würde üblicherweise die zwei Zusammensetzungen gleichzeitig auf dem behandelten Breich oder Hautbereich anwenden und danach die Zusammensetzungen in situ durch Fingerdruck oder einer reibenden Bewegung vermischen, um die aktive Behandlungszusammensetzung zur topischen Penetration zu erzeugen. Die zwei Zusammensetzungen können auch in der Packung oder dem Spender durch Bruch einer Membran oder eines Siegels gemischt werden, die (das) die ersten und zweiten Zusammensetzungen trennt, und dadurch wird eine Lösung oder Emulsion in der Packung zur topischen Verabreichung oder Applikation der aktiven Zusam mensetzung auf der Haut erzeugt. Geeignete Packungen und Vorrichtungen für solche Zwecke sind im Handel erhältlich.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen stellen eine Art und Weise bereit, mit der viele verschiedene Wirkstoffe oder Medikamente, die eine geringe topische Absorption aufweisen oder deren Dosierung in hohen Konzentrationen erforderlich ist, effektiv topisch verabreicht werden können, z. B. in einem transdermalen System. Ein bevorzugtes Mittel zur Aufnahme und Darreichung einer physisch getrennten Wirkstoffzusammensetzung und Permeationsenhancer-Zusammensetzung auf die Haut ist folglich das des transdermalen Pflasters oder einer ähnlichen Vorrichtung wie im Stand der Technik bekannt und beschrieben. Beispiele derartiger Vorrichtungen sind in den US-Patenten 5,146,846, 5,223,262, 4,379,454 und in der internationalen Patentanmeldung WO 92/17183 angegeben. Die transdermale Art der Aufbewahrung und Darreichung der Zusammensetzungen auf die Haut und Bildung der aktiven Zusammensetzung ist bequem und gut an die Zwecke der Erfindung angepasst. Im Allgemeinen besteht eine transdermale Darreichungsform für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen aus zwei Kammern, Reservoiren oder Kompartimenten, die physisch durch eine undurchlässige Membran, Wand, Siegel oder Trennwand getrennt sind, die (das) unmittelbar vor oder genau zum Zeitpunkt der topischen Befestigung des Mittels oder der Vorrichtung an der Hautfläche eingedrückt oder zerbrochen werden kann, wenn es der Benutzer gezielt zerbricht (siehe 2–4). Die Membran und dergleichen bewirken eine separate und getrennte Lagerung der zwei Zusammensetzungen und verhindern vor dem Zerreißen der Membran ein Durchsickern oder eine Diffusion des Inhalts eines Kompartiments in das andere Kompartiment während der normalen und routinemäßigen Herstellung, des normalen und routinemäßigen Verpackens, der normalen und routinemäßigen Lagerung und einer eventuellen Applikation auf der Haut.
Die Unterseite der unteren Fläche oder Grundfläche der transdermalen Vorrichtung wird an einem ausgewählten lokalisiertem Hautbereich befestigt; die obere Fläche ist im Wesentlichen parallel zu der Hautfläche und kann angehoben oder von der Hautfläche wegbewegt werden. In einem der separaten Kompartimente der Vorrichtung befindet sich die Wirkstoffzusammensetzung, die in der Formulierung in einem pharmakologisch verträglichen Vehikel stabil ist. Das zweite Kompartiment enthält die Zusammensetzung mit dem Permeationsenhancer. Nach dem Anbringen der Transmembranvorrichtung auf der Haut und gezieltem und anhaltendem Fingerdruck auf die obere Fläche der Vorrichtung reisst die Membran oder Trennwand zwischen den Kompartimenten und bricht, und die zwei ursprünglich getrennt aufbewahrten Zusammensetzungen werden durch eine kreisförmige oder kräftige reibende Bewegung mit den Fingern auf der Oberfläche des Pflasters unter Bildung der aktiven, den Wirkstoff und ebenfalls den Permeationsenhancer umfassenden Zusammensetzung auf der Haut gemischt.
Wenn für die Vorrichtung mehr als zwei getrennte Kompartimente vorgesehen sind, können weitere pharmazeutisch verträgliche Verbindungen, einschließlich verschiedener Arten an Wirkstoffen und/oder Permeationsenhancern darin gelagert, gemischt und transdermal einem Patienten wie gewünscht oder zugesichert verabreicht werden. Diesbezüglich umfasst eine Ausführungsform der Erfindung mehr als eine Wirkstoffzusammensetzung und/oder mehr als eine Permeationsenhancer-Zusammensetzung, die bis zum topischen Auftrag auf einer Hautstelle separat in getrennten Kompartimenten, Behältern, Reservoiren und dergleichen in Abhängigkeit von der Art der Aufbewahrungs- und Darreichungsvorrichtung enthalten sein können. Das Mischen oder Vermengen der verschiedenen Zusammensetzungen kann dann gleichzeitig mit dem Auftrag oder unmittelbar oder kurze Zeit nach dem Auftrag der Zusammensetzungen auf der Haut erfolgen wie zuvor beschrieben. Zusätzlich kann man eine Vormischung der erfindungsgemäßen Komponentenzusammensetzungen oder einer Unterkombination davon unmittelbar oder kurze Zeit vor den topischen Auftrag auf die Haut herstellen und die anderen Komponentenzusammensetzungen zum Zeitpunkt dem topischen Auftrag der Vormischung beigefügen und mit ihr kombinieren.
Im Hinblick auf das zuvor Gesagte versteht es sich, dass eine Vielzahl von Vorrichtungen und Behältern zur Aufnahme und/oder Lagerung und Anwendung des Wirkstoffs und des Permeationsenhancers und deren pharmazeutisch verträglichen Träger, Excipienten oder Formulierungen in der Erfindung verwendet werden können. Die Art der Vorrichtung sollte keine Auswirkungen auf den Umfang oder die Durchführbarkeit des Verfahrens haben, vorausgesetzt, dass die den Wirkstoff umfassende Zusammensetzung und die den Permeationsenhancer umfassende Zusammensetzung während der Lagerung getrennt aufbewahrt werden und sich erst zum Zeitpunkt der Verwendung, unmittelbar vor der Verwendung oder kurze Zeit vor der Verwendung mischen oder vereinigen können. Die Zusammensetzungen können kurz vor der Verwendung vorgemischt werden, entweder innerhalb oder außerhalb der Vorrichtung, und danach wird die endgültige aktive Zusammensetzung topisch auf die Haut aufgetragen.
Eine weitere neue Art und Weise, die aktive Wirkstoffkomponente vor der Verwendung abgetrennt von der inkompatiblen Permeationsenhancer-Komponente aufzubewahren und darzureichen, umfasst das Lösen oder Formulieren des Wirkstoffs in einem kompatiblen, pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel oder in einem als Excipient geeignetem Vehikel und das anschließende Einkapseln der Wirkstofflösung oder -formulierung in Mikrokapseln, Mikropartikeln, Mikrosphären oder Kombinationen davon. Die wirkstoffhaltigen Mikrokapseln werden in einer geeigneten Zusammensetzung wie einem Gel oder einer Creme suspendiert, die einen Permeationsenhancer enthält und als ein äußeres Lösungsmittel dient, in dem die wirkstoffhaltigen Mikrokapseln suspendiert sind. In einem solchen Aufbewahrungs- und Darreichungsmittel sind die Mikrokapseln beispielsweise aus einer Substanz oder einem Material hergestellt, das keine Diffusion in oder aus der Mikrokapsel erlaubt und kein nennenswertes Auslaugen ihrer Inhalte zulässt. Die Mikrokapseln können jedoch unter Fingerdruck reissen, zerbrechen oder zerteilt werden, beispielsweise nachdem die die Mikrokapseln umfassende Zusammensetzung auf der Haut aufgetragen ist und durch den Benutzer auf der Hautfläche verrieben oder vermengt wird. Das Reiben oder Mischen der Zusammensetzung, die Mikrokapseln mit eingekapseltem Wirkstoff umfasst, zum Zeitpunkt der Anwendung auf der Haut ermöglicht die Freisetzung des Wirkstoffs aus den eingerissenen, zerbrochenen oder zerteilten Mikrokapseln und ermöglicht das Mischen des freigesetzten Wirkstoffs mit dem äußeren, den Permeationsenhancer umfassenden Lösungsmittel. Folglich werden dem Benutzer an der Applikationsstelle eine Mischung und Kombination des aktiven Wirkstoffs und des Permeationsenhancer in einer Ausgangszusammensetzung wie gewünscht bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung können, je nach Art der verwendeten Vorrichtung oder des verwendeten Darreichungsmittels, mehrere Kompartimente, Kammern, Reservoire, Behälter, Flaschen oder Phiolen, eine Reihe von Komponenten in getrennter Form enthalten, aus denen die Wirkstoffzusammensetzung und/oder die Permeationsenhancer-Zusammensetzung, d. h. Mehrkomponenten-Zusammensetzungen, bestehen. Die getrennten Komponenten werden schließlich zum oder kurz vor dem Zeitpunkt der Verwendung unter Bildung der aktiven Zusammensetzung gemischt. Das Mischen der Komponenten kann zum Zeitpunkt des topischen Auftrags und des Vermengens auf der Körper- oder der Hautoberfläche erfolgen. Alternativ können die Komponenten unter Bildung der Wirkstoffzusammensetzung und der Permeationsenhancer-Zusammensetzung vorgemischt werden und die zwei Zusammensetzungen können auf die Haut aufgetragen und darauf innerhalb einer festgelegten Zeitspanne nach der Bildung der Vormischung gemischt werden, um so die aktive Zusammensetzung zu bilden. Auf diese Weise kann man bei spielsweise die Komponenten einer Wirkstoffzusammensetzung vor dem Gebrauch getrennt halten und diese dann mischen, um die vollständige Wirkstoffzusammensetzung zum Zeitpunkt der Verwendung zu schaffen. Die vollständige Wirkstoffzusammensetzung wird zum Zeitpunkt der Verwendung noch mit der den Permeationsenhancer umfassenden Zusammensetzung vermischt, um die aktive Wirkstoffzusammensetzung mit erhöhter Hautpenetration herzustellen.
In der vorliegenden Erfindung brauchbare Wirkstoffe können in beliebiger pharmazeutisch verträglicher chemischer Form wie als Säure, Base, Salz, Ester, Ether, Amid, Amin vorliegen. Der Wirkstoff kann öllöslich und/oder wasserlöslich oder löslich in pharmazeutisch verträglichen Lösungsmitteln wie Alkoholen, Glykolen und Ethern sein. Als nur ein Beispiel dieses neuen Aspekts der Erfindung befindet sich eine Komponente einer Wirkstoffzusammensetzung, die eine bestimmte verträgliche chemische Form des Wirkstoffs, beispielsweise ein Salz oder eine Säure enthält, in einem Kompartiment. Eine Zusammensetzung mit einem Permeationsenhancer in einer Formulierung zur topischen Applikation, z. B. Gel, Creme, Salbe, Lotion, Lösung befindet sich in einem zweiten Kompartiment. Ein als Exzipient geeignetes Vehikel für die Wirkstoff- und Permeationsenhancer-Komponenten befindet sich in einem dritten Kompartiment, wobei der als Vehikel geeignete Exzipient besondere Eigenschaften wie pH, Ionenstärke, Pufferkapazität, Lösevermögen und dergleichen aufweist und beim Mischen mit dem Inhalt des ersten Wirkstoff-Kompartiments und dem Inhalt des zweiten Permeationsenhancer-Kompartiments eine thermodynamisch aktive Zusammensetzung für den Wirkstoff und den Permeationsenhancer bildet, so dass sie eine maximale Aktivität bezüglich der Verteilung und Permeation durch die Haut aufweisen. Alle drei separat aufbewahrten Zusammensetzungen werden gleichzeitig oder nacheinander auf die Haut aufgetragen und darauf durch Reiben an der Auftragstelle unter Bildung der aktiven Zusammensetzung gemischt oder vermengt. Die aktive Zusammensetzung umfasst die effektive und aktive chemische Form des Wirkstoffs, die in situ nach dem Vermengen gebildet wird. Vorzugsweise werden die relativen Mengen an Lösungsmittel, Wirkstoff und Permeationsenhancer, die in der endgültigen aktiven Zusammensetzung vorliegen, so gewählt, dass die endgültige Zusammensetzung im Hinblick auf den Wirkstoff und den Permeationsenhancer gesättigt ist. Der pH, das Lösevermögen und die Ionenstärke der endgültigen aktiven Zusammensetzung werden so geplant, dass die maximale thermodynamische Aktivität des Wirkstoffs und des Permeationsenhancers gesichert ist, und dies führt zu einer vorteilhaften Verteilung des Wirkstoffs in der Haut. In der aktiven Zusammensetzung werden die die Salz- oder Säureform des Wirkstoffs umfassende Zusammensetzung und die den Permeationsenhancer umfassende Zusammensetzung gemischt, so dass die Penetration des aktiven Wirkstoffs in und durch die Haut beschleunigt wird, indem sich eine höhere Penetrationsrate einstellt, relativ zu derjenigen, die der Wirkstoff in Abwesenheit des Permeationsenhancers aufweist. Dieser Aspekt der Erfindung umfasst die Verwendung eines Wirkstoffs in der Form eines Propharmakons in einem Kompartiment, das nach dem Mischen und Vermengen mit dem als Exzipienten geeigneten Vehikel in einem zweiten Kompartiment wie zuvor beschrieben und dem Permeationsenhancer an der Auftragsstelle auf der Haut in die aktive Form des Wirkstoffs überführt wird.
Als ein spezielleres Beispiel kann man die Zusammensetzung mit dem Phospholipase-A2-Inhibitor BMS-188184-01 in der Disäureform, wie nachfolgend im Beispiel 2 beschrieben, herstellen und in einem Kompartiment unterbringen; ein Vehikel mit einem pH (z. B. ein pH von etwa 7,9 bis 8,5) herstellen und in einem zweiten Kompartiment unterbringen und eine Dodecyl-N,N-dimethylaminoacetat umfassende Zusammensetzung, die üblicherweise für eine Langzeitlagerung mit der Phospholipase-A2-Inhibitorverbindung in dem ersten Kompartiment und mit dem Vehikel in dem zweiten Kompartiment inkompatibel ist, herstellen und in einem dritten Kompartiment unterbringen. Bei gleichzeitigem Auftragen auf die Haut oder Vormischen und anschließendem Auftragen der Vormischung auf die Haut kurze Zeit nach der Bildung der Vormischung werden die drei Zusammensetzungen vermengt und die solubilisierte Form des Phospholipase-A2-Inhibors wird gebildet und mit dem bevorzugten Permeationsenhancer kombiniert, was dazu führt, dass die aktive Zusammensetzung eine hohe Hautpenetrationsrate aufweist. Es ist bevorzugt, dass die endgültig gemischte aktive Zusammensetzung so konzipiert ist, dass sie für die maximale thermodynamische Aktivität des Wirkstoffs und des Permeationsenhancers sorgt. Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass die Anzahl der Zusammensetzungen zur Herstellung und Verwendung in der Erfindung zwei oder mehr betragen kann, was von der Art des Wirkstoffs und den Formulierungen abhängt, die gewünscht oder erforderlich sind, um die aktive Zusammensetzung mit dem aktiven Wirkstoff und dem Permeationsenhancer zu komplettieren. Ersichtlich kann man auch einen oder mehrere Wirkstoffe und einen oder mehrere Permeationsenhancer zubereiten, separat aufbewahren, gemeinsam auf die Haut auftragen oder innerhalb einer kurzen Zeitspanne nacheinander auftragen, sofern notwendig oder gewünscht. Wenn Zusammensetzungen mit mehreren Wirkstoffen und Permeationsenhancern zusammen verwendet werden, müssen sie natürlich kompatibel, sicher und wirksam in der aktiven, zur topischen Anwendung und Hautpermeation gebildeten Zusammensetzung sein.
Alternativ kann man eine erste, den Wirkstoff in einem speziellen Vehikel umfassende Zusammensetzung herstellen und in einem Behälter unterbringen und eine zweite Zusammensetzung herstellen, die das Lösungsmittel für den Wirkstoff ist und auch den Permeationsenhancer umfasst, insbesondere einen Permeationsenhancer, der Instabilität und/oder Abbau des Wirkstoffs verursacht, und in einem zweiten Behälter unterbringen. Wenn die erste und die zweite Zusammensetzung 1) gemeinsam auf den Körper oder der Haut aufgebracht und topisch an der Stelle gemischt werden; 2) innerhalb kurzer Zeit nacheinander aufgetragen und auf der Hautstelle gemischt werden, oder 3) vorgemischt und dann kurze Zeit nach dem Vormischen auf die Haut aufgetragen werden, wird die Wirkstoffzusammensetzung in der Zusammensetzung mit dem Permeationsenhancer als Lösungsmittel solubilisiert und die Hautpenetration des so solubilisierten Wirkstoffs ist gegenüber der des Wirkstoffs in Abwesenheit eines solchen Lösungsvermittlers beschleunigt.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind für eine beliebige medizinische, kosmetische, protektive oder sonstige Behandlung einer Körperfläche an einem beliebigen Teil des Körpers, einschließlich der Haut, Kopfhaut, Nägel und der oralen, genitalen und rektalen Schleimhaut, in Gegenwart oder Abwesenheit von Haaren geeignet. Wie hierin zuvor beschrieben sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die Verabreichung von Wirkstoffen in den großen Blutkreislauf über eine transdermale Route vorteilhaft, wobei zur systemischen Therapie ein Wirkstoff topisch zur Absorption durch die Haut aufgetragen wird.
Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass, sofern zweckdienlich, pharmazeutisch oder dermatologisch verträgliche Salze der zuvor beschriebenen pharmakologischen Wirkstoffe verwendet werden können. Beispielsweise umfasst ein pharmazeutisch oder dermatologisch verträgliches Salz ein pharmazeutisch verträgliches Salz eines Wirkstoffs, das therapeutische Eigenschaften in Säugern, einschließlich des Menschen, aufweist. Die Herstellung solcher Salze ist dem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazie bekannt. Im Allgemeinen können pharmazeutisch verträgliche Salze eines Wirkstoffes Acetate, Maleate, Napsilate, Tosylate, Succinate, Palmitate, Stearate, Oleate, Palmoate, Laurate, Valerate, Sulfate, Tartrate, Citrate und Halogenide, z. B. Iodide, Chloride, Hydrochloride, Bromide und Hydrobromide umfassen.
Beispiele für dermatologisch verträgliche Vehikel zur Formulierung mit einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff der Erfindung umfassen ein geeignetes nicht toxisches oder pharmazeutisch verträgliches topisches Trägermaterial oder Vehikel wie Zubereitungen in Form einer Lösung, Suspension, Emulsion, Lotion, Salbe, Emollients, Wundsalbe, Unguentum, Creme, Gels, Sols, Kataplasmas, Emplastrums, Pflasters, Folie, Bandage oder Wundverbands, die dem Fachmann auf dem Gebiet der topischen pharmazeutischen Formulierung sämtlich bekannt sind.
Wenn ein Wirkstoff und/oder Permeationsenhancer keine Langzeitlagerstabilität in der aktiven Zusammensetzung hat, die eine maximale thermodynamische Aktivität haben soll, müssen Modifikationen vorgenommen werden, je nachdem, ob der Wirkstoff und/oder Permeationsenhancer öllöslich oder wasserlöslich ist. Wenn der Wirkstoff beispielsweise öllöslich ist, kann er zur Bildung einer ersten Zusammensetzung mit Langzeitstabilität in einem wässrigen System suspendiert oder in einem nicht wässrigen, ölhaltigen System solubilisiert oder suspendiert sein. Wenn der Permeationsenhancer keine Langzeitstabilität hat, kann man ihn in ähnlicher Weise von der Wirkstoffzusammensetzung in Form einer zweiten Zusammensetzung getrennt halten. Eine dritte Zusammensetzung ist dann vorgesehen, so dass der Wirkstoff und Permeationsenhancer eine maximale thermodynamische Aktivität für Wirkstoff und Permeationsenhancer aufweisen, wenn die endgültige aktive Zusammensetzung durch Mischen der drei getrennten, zuvor beschriebenen Zusammensetzungen gebildet wird.
Das folgende hypothetische Beispiel soll diesen Aspekt der Erfindung erläutern. In diesem Beispiel muss eine Formulierung eine aktive Zusammensetzung bilden, in der ein öllöslicher Wirkstoff und ein öllöslicher Permeationsenhancer in solchen Mengen vorliegen, dass jeder eine maximale thermodynamische Aktivität aufweist; wenn jedoch der Wirkstoff und der Permeationsenhancer kombiniert werden, weisen sie nicht die notwendige Langzeitstabilität auf. Ein Weg, den die vorliegende Erfindung zur Lösung dieses Problems aufzeigt, besteht darin, dass der Wirkstoff in einer wässrigen Creme-Grundlage (Öl-in-Wasser-Emulsion) als erste Formulierung, die in einem ersten Kompartiment aufbewahrt wird, suspendiert und der Permeationsenhancer dann in einem ölhaltigen Träger als zweite Formulierung, die in einem zweiten Kompartiment aufbewahrt wird, gelöst wird. Um das Lösevermögen zu gewährleisten, werden ein Lösungsmittel ebenso wie pH-Modifizierer und Puffer, sofern erforderlich, als dritte Formulierung auf wässriger Gelgrundlage formuliert, die in einem dritten Kompartiment aufbewahrt wird. Die Inhalte des ersten, zweiten und dritten Kompartiments werden auf einem zu behandelnden Hautbereich gemischt und unter Bildung der aktiven Zusammensetzung zum Zeitpunkt der Verwendung vermengt.
Im Allgemeinen unterliegt die Hautpermeationsrate (d. h. die maximale thermodynamische Aktivität) folgender Reihenfolge: Die Hautpermeationsrate einer optimal solubilisierten Lösung (in anderen Worten, eine gesättigte Lösung) ist größer als die einer verdünnten Lösung. Man muss den Effekt der Kombination der Lösungsmittel in der endgültigen aktiven Zusammensetzung auf die Löslichkeit des Wirkstoffs, dessen Permeation erhöht werden muss, berücksichtigen. Für Säuren und Basen ist im Allgemeinen die Hautpermeationsrate für nicht ionisierte Formen höher als für ionisierte Formen. Wie oben angegeben, ist es bevorzugt, dass die den Permeationsenhancer umfassende Zusammensetzung so gestaltet ist, dass der Permeationsenhancer seine maximale thermodynamische Aktivität in der endgültigen aktiven Zusammensetzung hat. Beispielsweise zeigen Permeationsenhancer wie Menthon und d-Limonen eine optimale Performance in alkoholischen Trägern, während der Hautpermeationsenhancer Natriumlaurylsulfat eine optimale Performance in wässrigen Zusammensetzungen, die eine optimale Menge an Propylenglykol enthalten, zeigt.
Es gibt viele Hautpenetrations- oder Hautpermeationsenhancer, die in der Erfindung brauchbar sein können. Als ein optimaler Richtwert sollte ein bestimmter Permeationsenhancer oder Kombination von Enhancern für eine wenigstens 2-fache bis 5-fache, vorzugsweise wenigstens 10-fache, bevorzugter wenigstens 30-fache und ganz besonders bevorzugt wenigstens 50- bis 80-fache oder höhere Beschleunigung der Wirkstoffpermeation in die Haut sorgen, bezogen auf den Grad der Permeation in Abwesenheit des Permeationsenhancers. Beispiele für geeignete Hautpermeationsenhancer zur Verwendung in der Erfindung umfassen Alkohole (z. B. Ethanol, Propanol, Nonanol); Fettalkohole (Laurylalkohol); Fettsäuren (z. B. Valeriansäure, Capronsäure, Caprinsäure); Fettsäureester (z. B. Isopropylmyristat, n-Hexansäureisopropylester); Alkylester (z. B. Ethylacetat, Butylacetat); Polyole (z. B. Propylenglykol, Propandion, Hexantriol); Sulfoxide (z. B. Dimethylsulfoxid, Decylmethylsulfoxid); Amide (z. B. Harnstoff, Dimethylacetamid, Pyrrolidon-Derivate); oberflächenaktive Stoffe (z. B. Natriumlaurylsulfat, Cetyltrimethylammoniumbromid, Polaxamere, Spans, Tweens, Gallensalze, Lecithin); Terpene (z. B. d-Limonen, α-Terpenol, 1,8-Cineol, Menthon); Alkanone (z. B. N-Heptan, N-Nonan); biologisch abbaubare Hautpermeationsenhancer (z. B. Dodecyl-N,N-dimethylaminoacetat, N,N-Dimethylaminoisopropionat) und Wasser. Die Permeationsenhancer können als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Gele, Cremes, Lotionen, Salben, Pflaster, Verbände, Liposome, Aerosolsprays, Kataplasmen, Emplastrum, Folien oder Bandage zubereitungen formuliert werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet der topischen pharmazeutischen Formulierung sämtlich bekannt sind.
Die Auswahl eines speziellen Permeationsenhancer zur Verwendung in der Erfindung und die Ermittlung der entsprechenden Konzentrationen an Wirkstoff und Permeationsenhancer kann, sofern notwendig oder gewünscht, durch den Fachmann unter Verwendung der Hautpermeation-Assays wie hierin beschrieben, optimiert oder verändert werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch weitere Bestandteile der Art enthalten, die üblicherweise von dem Fachmann auf dem Gebiet der Formulierung von Zusammensetzungen zur topischen Applikation verwendet werden. Diese können beispielsweise Träger, Emollientien, oberflächenaktive Stoffe, Emulgiermittel, Emulsionsstabilisatoren, Verdickungsmittel, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Polymere, Chelatbildner, Duftstoffe, Polymere, Haftmittel, synthetische Membranen und Schutzfolien (Trennfolien) umfassen.
Im Vergleich zu Cremeformulierungen stellen Salben auf Petrolatumbasis im Allgemeinen eine bessere Hautpermeation der darin enthaltenen pharmakologischen Wirkstoffe bereit. Dies ist der okkludierenden Beschaffenheit solcher Salben zuzuschreiben. Die Erfindung ermöglicht die Formulierung von Salbenzusammensetzungen, die (einen) pharmakologische(n) Wirkstoff(e) enthalten, zum Mischen mit Cremezusammensetzungen, die Permeationsenhancer umfassen, mit den entsprechenden Anteilen der Komponenten in den Zusammensetzungen, um eine aktive Cremezusammensetzung mit einer erhöhten Hautpenetrationsrate des (der) darin enthaltenem(n) Wirkstoff(s) zu erzeugen. Außerdem sind Salben auf Petrolatumbasis schmierig. In einigen Fällen kann es wünschenswert sein, weniger schmierige und kosmetisch attraktivere topische Produkte wie Cremes, Lotionen, Gele und Lösungen zu haben, deren Hautpenetration des pharmakologischen Wirkstoffs ähnlich denen einer Salbe ist. Die Herstellung und Applikation solcher gewünschter Produkte kann durch die vorliegende Erfindung erzielt werden.
Als allgemeiner Richtwert sollte ein bestimmter Wirkstoff während seiner Haltbarkeitsdauer, insbesondere bei Formulierung mit anderen Komponenten und/oder mit anderen Permeationsenhancern nicht signifikant abgebaut werden; 90–95% des Wirkstoffs sollten während seiner Lagerzeit intakt und wirksam bleiben. Bei Wirkstoffen mit einem geringen Stabilitätsprofil setzt man im Durchschnitt 10 bis 30% mehr ein, um wenigstens eine 1- bis 4-jährige Haltbarkeit bei Lagerung bei Raumtemperatur zu haben. Ein Wirkstoff, der in einer Zusammensetzung wegen der Instabilität oder Inkompatibilität mit anderen Bestandteilen, mit denen er formuliert ist, zersetzt wird, kann im Laufe der Zeit zu inakzeptablen Konzentrationen an Abbauprodukten führen. Wenn solche Produkte beim Ausbringen oder topischen Auftragen auf die Haut mit einem bestimmten Permeationsenhancer oder Gemischen davon in der Zusammensetzung vorliegen, können sie beim Auftragen und Reiben in die Haut eindringen und so das Eindringen nicht erwünschter Abbauprodukten zusammen mit dem nicht abgebauten Wirkstoff in den großen Blutkreislauf eines Patienten ermöglichen. Wie beschrieben, führen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zu signifikanten Vorteilen gegenüber dem Stand der Technik, da sie einen solchen Wirkstoffabbau und die resultierenden potentiell schädlichen Abbauprodukte ausschließen und somit die vollständige Permeation und Aktivität des intakten, aktiven Wirkstoffs faktisch in Abwesenheit von Wirkstoffabbauprodukten ermöglichen. In ähnlicher Weise schließen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen die Instabilität und den Abbau des Permeationsenhancers aus, der bei Kombination mit bestimmten Wirkstoffen ebenfalls potentiell gefährliche Abbauprodukte während der Langzeitlagerung mit solchen inkompatiblen Wirkstoffen hervorbringen kann. In dieser Hinsicht verhindert die Erfindung außerdem das Aufbringen von Abbauprodukten (entweder aus dem Wirkstoff oder aus dem Permeationsenhancer) auf die Haut und vermindert dadurch das Risiko, dass solche Abbauprodukte unabsichtlich in die Haut und den großen Blutkreislauf des Benutzers oder Empfängers gelangen. Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren bereit, bei dem die Überalterung eines Wirkstoffs, der mit einem Permeationsenhancer instabil ist, vermieden wird. Dies führt zu einer signifikanten Kostenersparnis, insbesondere wenn der Wirkstoff sehr teuer ist.
Vorzugsweise ist der pharmakologische Wirkstoff in der aktiven Zusammensetzung in einer Menge von etwa 0,001 bis 80 Gew.-%, stärker bevorzugt 0,01 bis 20 Gew.-% vorhanden, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Die effektive Menge eines speziellen Wirkstoffs wird jedoch in Übereinstimmung mit Parametern, die der Arzt oder Veterinärmediziner gut kennt, schwanken. Diese Parameter umfassen den zu behandelnden Zustand, das Alter, Geschlecht, Gewicht und den Gesundheitszustand der Einzelperson und den ausgewählte speziellen Wirkstoff.
Im Hinblick auf die vorstehende Beschreibung der Erfindung wird man außerdem erkennen, dass ein Fachmann eine spezielle und geeignete Kombination von Wirkstoff und Permeationsenhancer problemlos ermitteln kann. Ein Fachmann ist auch in der Lage, die entsprechenden Konzentrationen an Wirkstoff und Permeationsenhancer wie benötigt oder erforderlich zu verändern, so dass Nutzen und Vorteile der Erfindung klar zu erkennen sind. Als nur ein signifikanter Vorteil der Erfindung sei genannt, dass die Permeation eines Wirkstoffs, der nicht in die Haut eindringt oder nur kaum in die Haut eindringt, erhöht und/oder beschleunigt werden kann, indem der Wirkstoff oder ein Derivat davon mit einem Permeationsenhancer kombiniert wird, mit dem der Wirkstoff ansonsten instabil ist und sich zersetzt. Vor der vorliegenden Erfindung wäre der Fachmann folglich abgeneigt gewesen, einen Wirkstoff mit einem Permeationsenhancer zu verwenden und zu kombinieren, wenn ihre Inkompatibilität bekannt war und/oder ihre Kombination und Verwendung zum Abbau eines ihrer Bestandteile führte.
Beispiele
Die im Folgenden beschriebenen Beispiele sollen die verschiedenen Aspekte zur Durchführung der Erfindung erläutern. Sofern nichts Gegenteiliges vermerkt ist, sind die Konzentrationen der Komponentenbestandteile in Gew.-/Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, angegeben.
Beispiel 1
A. in vitro-Hautpenetrationsstudie
Das folgende Prüfverfahren kann mit menschlicher Haut durchgeführt werden, um die epidermale, dermale oder transdermale Penetration der erfindungsgemäß eingesetzten pharmakologischen Wirkstoffe zu ermitteln. Das Verfahren ist auch auf die Haut anderer warmblütiger Tiere, zum Beispiel Mäuse, Ratten und Kaninchen anwendbar.
1. Hautpräparation
Man verwendete normale, durch operative Brustverkleinerung erhaltene, exzidierte humane Haut oder von der Firefighters Skin Bank erhaltene Leichenbauchhautproben. Die Hautproben wurden in einer Tiefkühltruhe bei –30°C bis zu ihrer Verwendung gelagert. Es wurde nur normal aussehende Haut verwendet. Anamnestische Hinweise auf chronische Krankheit, Hauterkrankung oder Hautschädigung schlossen die Verwendung solcher Hautproben von der Studie aus.
Die von der Firefighters Skin Bank erhaltene Haut wurde als sterile Spalthaut, bei der der Großteil der darunter gelegenen Dermis bereits entfernt war, geliefert. Die Haut wurde aufgetaut und in gewöhnlicher Kochsalzlösung etwa 30 Minuten vor ihrer Verwendung gespült.
Die durch operative Brustverkleinerung erhaltene Haut war eine Vollhaut. Sie wurde bei Raumtemperatur in normaler Kochsalzlösung aufgetaut und danach in einem Mikrotom mit Kohlendioxid gefroren und in einer Schichtdicke von etwa 200 Mik rometer geschnitten. Danach wurde sie in gewöhnlicher Kochsalzlösung bis etwa 8 Stunden vor ihrer Verwendung bei 5°C gelagert.
2. Hautpenetration
Die Hautschnitte wurden auf flache Franz-Diffusionszellen mit einem Diffusionsquerschnitt von 0,636 cm² oder 1,8 cm² gelegt. Eine 50 oder 100 Mikroliter Probe einer Testformulierung wurde in dem Donor-Kompartiment auf die Hautfläche des Stratum corneums aufgetragen und das Rezeptor-Kompartiment wurde mit 4 bis 8 ml gewöhnlicher, bei pH 7,4 gepufferter Kochsalzlösung oder mit 30%iger wässriger Isopropanollösung gefüllt. Die Wahl der Rezeptorflüssigkeit hing von dem Wirkstoffkandidaten ab, dessen Penetration zu evaluieren war. Das Hauptziel bestand darin, Sink-Bedingungen in dem Rezeptor-Kompartiment aufrechtzuerhalten. Die Rezeptorflüssigkeit wurde während des Versuchs gut durchrührt und temperiert, indem man Wasser mit 37°C durch den Wassermantel der Diffusionszelle zirkulierte. In geeigneten Zeitabständen wurden 150 bis 500 Mikroliter Proben aus dem Rezeptor-Kompartiment entnommen und auf den Wirkstoffgehalt mittels HPLC oder Szintillationszählung zum Nachweis des radioaktiven Wirkstoffs (zum Beispiel mit ¹⁴C oder ³H markiert) analysiert. Die Rezeptorflüssigkeit wurde nach jeder Entnahme wieder aufgefüllt. Vor der Verwendung wurde die gesamte Rezeptorflüssigkeit sorgfältig entgast.
3. Hautretention (Zubereitung der Epidermis und Dermis zur Analyse)
Die Hautpermeationsversuche wurden über 44 Stunden oder 68 Stunden durchgeführt und danach wurde das Stratum corneum dreimal mit 0,5 ml Alkohol, anschließend einmal mit 0,5 ml einer 3%igen wässrigen Tween 80 Lösung und danach dreimal mit 0,5 ml deionisiertem Wasser gewaschen. Wattestäbchen (Q-Tips) wurden während des Spülens verwendet, um die restliche Dosis von der Oberfläche wiederzugewinnen. Man schnitt die der Formulierung ausgesetzte Haut kreisförmig ein. Die Epidermis wurde am kreisförmigen Schnitt langsam mit einem spitzen abgeflachten Spatel hochgehoben und mit Hilfe einer Pinzette von der Dermis getrennt. Die Epidermis und die Dermis wurden auf zuvor gewogene Teflonstreifen übertragen und in einem Exsiccator bis zur Gewichtskonstanz 72 Stunden getrocknet. Bei Verwendung von 30%igem wässrigen Isopropanol als Rezeptorflüssigkeit ließen sich Epidermis und Dermis nicht trennen; in diesem Fall wurde die gesamte, der Formulierung ausgesetzte Haut wie zuvor beschrieben gespült, geschnitten und auf einen zuvor gewogenen Teflonstreifen übertragen und 72 Stunden getrocknet. Die getrocknete Haut mit bekanntem Gewicht wurde danach in einen 5 ml Messkolben überführt, 2 ml Soluene-350 wurden zugefügt und der Kolben wurde 24 Stunden oder länger bis zur vollständigen Auflösung der Hautproben in einen Ofen mit 30°C gestellt. Die Inhalte der Messkolben wurden danach auf 5 ml mit absolutem Ethanol aufgefüllt, filtriert und mit Hilfe von HPLC auf den Wirkstoffgehalt untersucht. Zur Evaluierung der Hautretention bei Wirkstoffen, die mit radioaktivem ¹⁴C oder ³H markierten waren, wurde die in Soluene-350 gelöste Haut mit Hionic-Fluor Lösung gemischt und vor dem Auszählen der Radioaktivität 12 Stunden bei 5°C gelagert.
Beispiel 2
(2Z,4Z)-3-Methyl-4-(3-carboxyphenyl)-5-[(1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl)-6-anthracenyl]-2,4-pentadiensäure (BMS-188184) ist ein wirksamer Phospholipase-A2-Inhibitor (PLA2), hergestellt von Bristol-Myers Squibb Company, wie beschrieben und angegeben in dem U.S. Patent 5,436,369, auf dessen Offenbarung hiermit im vollen Umfang Bezug genommen wird. Die Wirkstoffverbindung ist als Di-Säure (C₃₁H₃₂O₄; MW 468,6; Bristol-Myers Squibb Bezeichnung: BMS-188184-01) und als Di-Kaliumsalz (C₃₁H₃₀O₄K₂; MW 544,78; Bristol-Myers Squibb Bezeichnung: BMS-188184-02) brauchbar. Während das Di-Kaliumsalz löslich in Formulierungen auf Wasserbasis ist, ist die Di-Säure faktisch unlöslich in Formulierungen auf Wasser- oder Ölbasis. Die Di-Kaliumsalzform des PLA2-Inhibitorwirkstoffs BMS-188184-02 wurde routinemäßig in den vorliegend beschriebenen Versuchen verwendet. Außerdem stellte man fest, dass der Phospholipase-A2-Inhibitorwirkstoff BMS-188184-02-, wie in den Beispielen im Folgenden beschrieben, instabil in zahlreichen Permeationsenhancern wie oberflächenaktiven Stoffen, Fettsäuren, Polyolen und verschiedenen pharmazeutischen Lösungmitteln, z. B. Wasser, Polyethylenglykol (PEG), Alkohol und Propylenglykol und Transcutol^TM (Ethoxydiglykol) und für eine Langzeitlagerung inkompatibel damit ist.
BMS-188184-01 und ihre Salze sind in Gegenwart von Licht, oberflächenaktiven Stoffen, Emulgatoren, Schwermetallverunreinigungen, Peroxiden und verschiedenen pharmazeutischen Lösungsmitteln sehr instabil. Außerdem wurde die Stabilität von BMS-188184-05 (Di-n-methylglucamin-Salz) (5A und 5B) in verschiedenen pharmazeutischen Lösungsmitteln, d. h. Propylenglykol (PG) in Handelsqualität, Propylenglykol in analytischer Qualität, Transcutol^TM, Ethanol SD-40, PEG-8 und Wasser mit der Zeit bei 30°C und 40°C untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass die Stabilität von BMS-188184 in diesen Lösungsmitteln gering ist. Wenn weniger als 90% des Wirkstoffs in 10 Tagen, bezogen auf dessen Anfangskonzentration, vorliegt, so beträgt die Lagerstabilität von BMS-188184 in diesen Lösungsmitteln bei 30°C weniger als 10 Tage. Dieses Beispiel veranschaulicht deutlich die fehlende Langzeitlagerstabilität von BMS-188184 (insbesondere bei Kombination als einpha sige Zusammensetzung) in Gegenwart von Hautpermeationsenhancern wie Propylenglykol, PEG-8, Ethanol SD-40, Wasser und Ethoxydiglykol.
Beispiel 3
in vitro-Permeationsstudien an humaner Haut wurden durchgeführt unter Verwendung von 1% BMS-188184-02 Formulierungen wie in den nachfolgenden Tabellen 1 und 2 beschrieben.
Tabelle 1 Formulierung auf GEAHLENE^** Grundlage mit 1% BMS-188184-02
Tabelle 2 Salbenformulierungen mit 1% BMS-188184-02
Formulierung 1 (Tabelle 1) ist ein Mineralölträger, der mit dem geschützten Polymer GEAHLENE verdickt ist und wird künftig im Folgenden als GEAHLENE-Grundlage bezeichnet. Formulierung 2 (Tabelle 1) ist eine Formulierung auf GEAHLENE-Grundlage, die den bekannten Hautpermeationsenhancer BMS-203322 (2 N-Nonyl, 1,3 Dioxan) enthält. Tabelle 2 beschreibt Formulierungen auf Petrolatumsalbengrundlage mit verschiedenen bekannten Hautpermeationsenhancern. Formulierung 3 (Tabelle 2) enthält Dibutyladipat (DBA) und Isopropylmyristat (IPM) als Hautpermeationsenhancer, während Formulierungen 4 und 5 (Tabelle 2) IPM und Glycerinmonocaprylat (GMC) beziehungsweise IPM plus BMS-203322 als Hautpermeationsenhancer enthalten. Es ist selbstverständlich, dass die verschiedenen Bestandteile der in den Tabellen 1 und 2 angegebenen Formulierungen aufgrund ihren Eigenschaften und/oder Funktionen in den Formulierungen verwendet wurden. Demgemäß können andere Bestandteile mit gleichen oder ähnlichen Eigenschaften und/oder Funktionen als Ersatz für einen speziellen Bestandteil verwendet werden, sofern erforderlich oder gewünscht. Auch kann ein spezieller Bestandteil mehr als eine Funktion haben. In diesen Formulierungen können beispielweise DBA und IPM als Emollentien/Permeationsenhancer fungieren; Petrolatum kann als ein Okklusiv/Emollient dienen; und Aluminum-Stärkeoctenylsuccinat kann die Fettigkeit herabsetzen und erweichende Eigenschaften haben wie dem Fachmann bekannt. Zusätzlich können Ozokerit und Bienenwachs als Verdicker in den Formulierungen 3, 4 und 5 dienen, während BHT und Ascorbylpalmitat als Antioxidantien fungieren.
Die 6 und 7 zeigen die Hautpermeationsprofile der in den Tabellen 1 und 2 beschrieben Formulierungen mit 1% BMS-188184-02. Die Reihenfolge der Hautpermeation war folgende: Petrolatumsalbe mit DBA/IPM (Formulierung 3) = Petrolatumsalbe mit IPM und BMS-203322 (Formulierung 4) > GEAHLENE-Grundlage mit BMS-203322 (Formulierung 2) = GEAHLENE-Grundlage (Formulierung 1) > Petrolatumsalbe mit IPM und GMC (Formulierung 5). Im Vergleich zu der GEAHLENE-Grundlage (Formulierung 1) zeigten Formulierungen 3 und 4 (enthaltend DBA/IPM, beziehungsweise BMS-203322) eine 1,5fache Beschleunigung der Hautpermeation von BMS-188184-02. Diese 1,5fache Beschleunigung der Permeation kann für einen wahrnehmbaren Unterschied in der klinischen Aktivität nicht ausreichend signifikant sein. Demgemäß gilt eine mindestens 2fache Beschleunigung der Hautpermeation des Wirkstoffs als signifikant. Die Salbenformulierung mit dem bekannten Hautpermeationsenhancer GMC zeigte eine 50%ige Herabsetzung der Hautpermeation von BMS-188184-02, bezogen auf die Formulierung auf GEAHLENE-Grundlage.
Die in diesem Beispiel dargestellten Ergebnisse deuten somit an, dass man a priori nicht vorhersagen kann, ob ein Hautpermeationsenhancer die Permeation eines bestimmten Wirkstoffs erhöht; die vorliegende Erfindung stellt jedoch ein Mittel zur Erhöhung der Permeation eines speziellen Wirkstoffs, ungeachtet einer geringen Permeationsrate des Wirkstoffs und einer Langzeitinkompatibilität zwischen Wirkstoff und einem Permeationsenhancer bereit. In dem vorliegenden Fall vermag beispielsweise GMC nicht die Permeation von BMS-188184-02 zu beschleunigen, weil es einen Komplex mit dem Wirkstoff gebildet haben kann oder die thermodynamische Aktivität von GMC in der zuvor beschriebenen nicht-wässrigen Petrolatumgrundlage nicht ausreichend hoch sein kann. Deshalb ist es wichtig, dass die maximale thermodynamsiche Aktivität des Permeationsenhancer in der endgültigen aktivien Zusammensetzungen vorliegt. Es wird bevorzugt, dass GMC in einer wässrigen Formulierung auf Cremebasis vorliegt; da jedoch GMC ein oberflächenaktiver Stoff in Grundlagen auf Wasserbasis ist, ist es mit BMS-188184-02 in wässrigen Formulierungen im Hinblick auf eine Langzeitlagerstabilität inkompatibel.
Die gesteigerte Stabilität von BMS-188184-02 in verschiedenen Formulierungen mit Permeationsenhancern ist in Tabelle 3 angegeben.
Tabelle 3 Stabilität von 1% BMS-188184-02 in Formulierungen mit verschiedenen Hautpermeationsenhancern
Es ist offensichtlich, dass BMS-188184-02 keine Langzeitstabilität in Gegenwart von Hautpermeationsenhancern wie Salicylsäure, Caprylsäure und GMC in Systemen mit einer einzigen Zusammensetzung hat. BMS-188184-02 ist stabil in GEAHLENE-Grundlage, die Mineralöl umfassen, und in Petrolatumsalben, die Fettsäureester wie IPM und DBA umfassen. Diese Permeationsenhancer zeigen jedoch bei Verwendung in einem System mit einer einzigen Zusammensetzung/einem einzigen Kompartiment keine zweifache oder höhere Permeationsbeschleunigung von BMS-188184-02 im Vergleich zu Formulierungen auf GEAHLENE-Grundlage. Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung ein neues und vorteilhaftes Mittel bereit, um die Einschränkungen bei Verwendung von Hautpermeationsenhancern mit einem Wirkstoff in einem System mit einer einzigen Zusammensetzungen zu überwinden, insbesondere, wenn die Enhancer mit dem Wirkstoff inkompatibel sind oder der Wirkstoff mit den Enhancern und/oder den übrigen Bestandteilen oder Komponenten in der endgültigen aktiven Zusammensetzung inkompatibel ist.
Beispiel 4
Man führte in vitro-Hautpermeationsversuche unter Verwendung von Leichenhaut durch, wobei der Phospholipase-A2-Inhibitorwirkstoff in einer ersten, den Wirkstoff und die pharmakologisch verträglichen Bestandteile umfassenden Zusammensetzung unter Bildung einer Salbe formuliert wurde. Die erste Salbenzusammensetzung, die 2% Di-Kaliumsalz des Phospholipase-A2-Inhibitorwirkstoffs, bezeichnet als BMS-188184-02, umfasste und in Petrolatumsalbe formuliert war, ist in Tabelle 4, Formulierung 6 angegeben.
Tabelle 4 Salbenformulierung mit 2% BMS-188184-02
Tabelle 5 gibt die Stabilität einer 5%igen Salbe, die BMS-188184-02 in einem Salbenträger umfasste, der ähnlich dem in Formulierung 6, Tabelle 4 angegebenem ist:
Tabelle 5
Eine zweite Zusammensetzung mit verschiedenen Permeationsenhancer, die beim Mischen und Langzeitlagerung mit dem Phospholipase-A2-Inhibitor inkompatibel sind, wurde als Creme formuliert und enthielt Petrolatum, Dimethicon, Steareth-2, Steareth-21, Laureth-23, Cetylalkohol, Carbomer 934, Natriumhydroxid, Benzylalkohol, Diazolidinylharnstoff, Propylenglykol, Wasser und entweder 2% Decylmethylsulfoxid (Formulierung 8, Tabelle 6) als Permeationsenhancer oder 0,8% Natriumlaurylsulfat (Formulierung 7, Tabelle 6) als Permeationsenhancer.
Tabelle 6 Cremeformulierung, enthaltend 0,8% SLS oder 2% Decylmethylsulfoxid als Hautpermeationsenhancer
Eine weitere, ein Terpen als Permeationsenhancer umfassende Zusammensetzung wurde als Gel formuliert, das SDA-40 Alkohol (d. h. Ethylalkohol), Hydroxypropylcellulose, Wasser und entweder 5% Menthon (Formulierung 10, Tabelle 7) als Terpenpermeationsenhancer oder 5% d-Limonen (Formulierung 9, Tabelle 7) als Permeationsenhancer umfasste.
Tabelle 7 Gelformulierung, umfassend 5% d-Limonen oder 5% Menthon als Hautpermermeationsenhancer
Die repräsentativen, in den Tabellen 4, 6 und 7 veranschaulichten Formulierungen in Form dualer Systeme wurden so geplant, dass sie eine maximale thermodynamische Aktivität des Wirkstoffs und des Permeationsenhancer aufweisen, wenn sie unter Bildung der endgültigen Zusammensetzung gemischt werden. Die erste, 2 % BMS-188184-02 umfassende, in Tabelle 4 (Formulierung 6) angegebene Formulierung weist für den Wirkstoff eine Langzeitlagerstabilität auf. Die zweiten, in Tabelle 6 angegebenen Cremezusammensetzungen (Formulierungen 7 und 8) umfassten die Hautpermeationsenhancer SLS (Formulierung 7) und Decylmethylsulfoxid (Formulierung 8). Diese Permeationsenhancer weisen eine maximale thermodynamische Aktivität in einer Creme auf Wassergrundlage auf, die eine optimierte Menge an Lösungsmittel und Permeationsenhancer (z. B. Propylenglykol) und des okklusiven Agens Petrolatum umfasst. Der pH der Creme beträgt etwa 7,5 bis 8,3, was ein optimales pH-Milieu zum Lösen des Wirkstoffs BMS-188184-02 ist. Die Cremeformulierung enthielt 2 Gew.-/Gew.-% Propylenglykol, was gerade ausreichend ist, um eine gesättigte Lösung des Wirkstoffs in der endgültigen aktiven Zusammensetzung, die durch Mischen der Wirkstoff- und Permeationsenhancerzusammensetzungen auf der Haut und anschließendes Verdunsten des Wassers gebildet wird, zu bilden. Somit wird das duale System Salbe/Creme so formuliert, dass die endgültige aktive Zusammensetzung effektiv und optimal die Haut durchdringt.
Das duale System aus BMS-188184-02 Salbe (Formulierung 6, Tabelle 4) mit Gel (Formulierungen 9 und 10, Tabelle 7), das Terpene, entweder 5% d-Limonen oder 5% Menthon, umfasste, wurde wie zuvor beschrieben entworfen. Die Terpene weisen eine maximale, die Permeation beschleunigende Aktivität in alkoholischen Grundlagen auf und wurden folglich in wässrig-alkoholischen Gelformulierungen formuliert. Die Konzentration an Permeationsenhancer hängt nicht nur von der Art des Penetrationsenhancers ab sondern auch von dem Wirkstoff, dessen Hautpenetration beschleunigt werden soll. Eine bevorzugte Konzentration an SLS beträgt zum Beispiel etwa 0,005 bis 1%, bevorzugter etwa 0,05 bis 0,4%. Eine bevorzugte Konzentration an Decylmethylsulfoxid beträgt etwa 0,05 bis 50%, bevorzugter 0,1 bis 2%. Eine bevorzugte Konzentration für die Terpene Menthon und d-Limonen ist 0,20 bis 10%, bevorzugter 0,25 bis 5%. Der Fachmann kann die zur Beschleunigung der Permeation des Wirkstoffs in die Haut erforderliche Konzentration an Permeation senhancer mit Hilfe von in vitro-durchgeführten routinemäßigen Hautpermeationsversuchen, wie hierin beschrieben, ermitteln.
Die Permeationsstudien an Leichenhaut wurden im Wesentlichen wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Die Ergebnisse der Hautpermeationsstudien unter Verwendung einer dualen Abgabe einer ersten Wirkstoffzusammensetzung und einer zweiten Permeationsenhancerzusammensetzung sind in 8 dargestellt. In den in 8 gezeigten Studien lag BMS-188184-02 in der endgültigen aktiven, den Wirkstoff und den Permeationsenhancer umfassenden Zusammensetzung in einer Menge vor, die etwa 1,0 Gew.-/Gew.-% BMS-188184-01 entsprach. Es wurden Hautproben von vier Versuchspersonen verwendet und an jeder Probe wurden 2 Versuche durchgeführt und hinsichtlich der Gesamtmenge an aktivem, im Laufe der Zeit (Stunden) permeierten Wirkstoff (μg/cm²) ausgewertet. Bezogen auf die Kontrolle mit Mineralöl GEAHLENE (gefüllte Kreise), wurde der höchste Anteil an aktivem Wirkstoff, der eine signifikante Hautpermeation zeigte, nachgewiesen bei Verwendung der wirkstoffhaltigen Salbenzusammensetzung, die als eine erste Zusammensetzung hergestellt und gleichzeitig mit der Cremezusammensetzung auf der Haut abgegeben wurde, wobei die Cremezusammensetzung Natriumlaurylsulfat (SLS) und Propylenglykol als Permeationsenhancer umfasste und als eine zweite Zusammensetzung hergestellt wurde (gefüllte Quadrate), wie in 8 zu erkennen. Die ersten und zweiten Zusammensetzungen wurden hergestellt, als separate Zusammensetzungen gelagert, gemischt und danach auf der Hautfläche aufgetragen.
Einen hohen Hautpermeationsgrad zeigte auch die aktive Zusammensetzung, die in Form einer ersten, den Wirkstoff umfassenden Salbenzusammensetzung und einer zweiten, Propylenglykol und Decylmethylsulfoxid (DeMSO) umfassenden Cremezusammensetzung als inkompatible Permeationsenhancerzusammensetzung zubereitet und daraus hergestellt war (gefüllte, aufrechte Dreiecke). Die aktive Zusammensetzung wurde beim Mischen der ersten und zweiten Zusammensetzungen erhalten, danach auf der Haut aufgetragen und anschließend wurde der Permeationsassay durchgeführt und quantifiziert. Einen Hautpermeationsgrad des Wirkstoffs ähnlich dem der gefüllten, aufrechten Dreiecken zeigte die aktive Zusammensetzung, die in Form einer ersten, den Wirkstoff umfassenden Salbengrundlage und einer zweiten, d-Limonen, einen inkompatiblen Permeationsenhancer, umfassenden Gelzusammensetzung zubereitet und daraus erhalten war (gefüllte, auf der Spitze stehende Dreiecke). Einen erhöhten Hautpermeationsgrad, wenn auch geringer ausgeprägt als die zuvor beschriebenen, zeigte die aktive Zusammensetzung, die in Form einer ersten, den Wirkstoff umfassenden Salbenzusammensetzung und einer zwei ten, Menthon als inkompatiblen Permemationsenhancer umfassenden zweiten Gelzusammensetzung (gefüllte Rauten) zubereitet und daraus erhalten war.
Beispiel 5
In diesem Beispiel führte man in vivo-Hautpermeationsanalysen durch, um den PLA2 Wirkstoff BMS-188184-02 und den Permeationsenhancer SLS in einem erfindungsgemäßen dualen Darreichungssystem zu untersuchen. In dem erfindungsgemäßen dualen Darreichungssystem wurde eine erste, den Wirkstoff umfassende Zusammensetzung und eine zweite, den Permeationsenhancer umfassende Zusammensetzung hergestellt. Die Wirkstoffzusammensetzung wurde wie beschrieben (Formulierung 6, Tabelle 4) als Salbe formuliert und die Permeationsenhancerzusammensetzung wurde wie beschrieben (Formulierung 7, Tabelle 6) als Creme formuliert. Die ersten und zweiten Zusammensetzungen wurden hergestellt, getrennt gelagert, gleichzeitig auf die Haut aufgetragen und auf der Hautfläche im Volumenverhältnis 1 : 1 gemischt, um eine endgültige, den Wirkstoff und den Permeationsenhancer umfassende Zusammensetzung zu bilden, welche die aktive Zusammensetzung ist.
Die Konzentrationen des Wirkstoffs in der Haut wurden in den lebenden Epidermis- und Dermisschichten der Haut nach topischer Applikation bestimmt. Für diese Untersuchungen verwendete man das Verfahren an haarlosen Ratten als experimentelles Modellsystem.
Kurzgefasst wurde ein 25 μl Aliquot der Testformulierung auf eine Hautfläche von 5 cm² auf der Rückenhaut haarloser Ratten aufgetragen. Nach dem Auftragen wurden die Tiere zu unterschiedlichen Zeitpunkten getötet und der behandelte Hautbereich wurde herausgeschnitten. Das Stratum corneum wurde mit einem Cyanoacrylat-Strippverfahren entfernt. Dieses Verfahren entfernt 98,5% des Stratum corneums und entfernt somit Wirkstoffverunreinigungen durch den Wirkstoff an der zurückbleibenden Oberfläche. Das Strippverfahren wird wie folgt durchgeführt: eine dünne Schicht Cyanacrylat wurde auf einen Glasobjektträger in Standardgröße aufgetragen und direkt auf die herausgeschnittene Haut gelegt. Man ließ den Leim 5 Minuten trocknen und zog dann die Haut von dem Objektträger ab. Das Verfahren wurde wiederholt, um das Stratum corneum zu entfernen.
Eine Punchbiopsie wird ebenfalls durchgeführt, in flüssigem Stickstoff blitzgefroren und bis zur Analyse bei –80°C gelagert. Hautbiopsieproben wurden homogenisiert und Proteine wurden mit Acetonitril ausgefällt. Die Extrakte wurden filtriert und die pharmakologische Wirkstoffverbindung in den Testformulierungen wurden durch Umkehrphasen-HPLC quantifiziert. Die Menge an Verbindung in den kombinierten epidermalen und dermalen Kompartimenten wird als μg/g Haut (Gewichtsprozent) quantifiziert.
9 zeigt die Ergebnisse eines Vergleichs der Konzentrationen von BMS-188184-02 in der Haut nach topischer Applikation der zu prüfenden Wirkstoff- und Permeationsenhancer-Zusammensetzungen, die auf der Haut mit einem erfindungsgemäßen dualen Abgabesystem abgegeben und an der Applikationsstelle kombiniert wurden. In diesen Versuchen war der Wirkstoff BMS-188184-02 in der den Wirkstoff umfassenden Salbenzusammensetzung in einer Menge von etwa 2 Gew.-/Gew.-% vorhanden (Formulierung 6, Tabelle 4). Demgemäß lag der Wirkstoff nach dem Auftragen und Mischen der Wirkstoffzusammensetzung und der Permeationsenhancerzusammensetzung auf der Haut in einer Menge von etwa 1% in der endgültigen, aktiven Zusammensetzung vor. In den 9 und 10 stehen die gefüllten Kreise für eine endgültige, aktive Zusammensetzung, umfassend etwa 1% Wirkstoff und 0,4% Natriumlaurylsulfat (SLS) als Permeationsenhancer; die gefüllten Quadrate stehen für eine Einphasenzusammensetzung mit etwa 1% Wirkstoff in einer Formulierung auf GEAHLENE-Grundlage (Formulierung 1, Tabelle 1), die als Kontrolle in diesen Studien fungierte. Die gefüllten Dreiecke stehen für eine endgültige aktive Zusammensetzung mit etwa 1% Wirkstoff in Ethanol als Permeationsenhancer.
Wie man den Ergebnissen in 9 entnehmen kann, erhöhte die aktive, eine Kombination aus Wirkstoff und Permeationsenhancer SLS und Propylenglykol umfassende Zusammensetzung signifikant die Wirkstoffabgabe an die Haut, mit Spitzenkonzentrationen in der Haut innerhalb einer Stunde nach Applikation. Nach zwei Stunden hat die endgültige, aktive, SLS als Permeationsenhancer umfassende Zusammensetzung wenigstens die neunfache Menge an Wirkstoff im Vergleich zu der Menge an Wirkstoff, welche die Kontrollwirkstoffformulierung auf GEAHLENE-Grundlage abgegeben hat, abgegeben und die fünffache Menge an Wirkstoff im Vergleich zu der Menge an Wirkstoff, die die Ethanol und Wirkstoff umfassende Formulierung abgegebenen hatte. Diese in vivo-Ergebnisse am Modell der haarlosen Ratte stimmen mit den Ergebnissen überein, die man bei den in Beispiel 4 beschriebenen in vitro-Penetrationsstudien an humaner Haut beobachtete.
Die Konzentrationen an Wirkstoff BMS-188184-02 wurden auch im Plasma mit Spitzenplasmakonzentrationen von 2,4 μg/ml nach 2 Stunden nachgewiesen (10). Das Vorliegen des Wirkstoffs im Plasma bestätigte, dass die endgültige Zusammensetzung, die aus dem dualen Auftrag von Wirkstoff und Permeationsenhancer auf die Haut und Mischen derselben darauf resultierte, den Wirkstoff an die dermale Schicht abzugeben vermag, wo sie Zugang zum vaskulären Raum erhalten konnte.
Bei Einkomponentenzusammensetzungen auf GEAHLENE-Grundlage, die eine Lösungsformulierung mit Ethanol als Permeationsenhancer umfassten, wurden keine Blutspiegelwerte des Wirkstoffs festgestellt. 6 Stunden nach der topischen Applikation lag die Konzentration des Wirkstoffs im Plasma unter der Nachweisgrenze. Diese Daten stimmen mit der Beobachtung eines stark erhöhten Flux in in vitro-Hautpenetrationsstudien unter Verwendung humaner Haut überein, wie in Beispiel 4 beschrieben.
Beispiel 6
Wie in Tabelle 8 dargestellt, wurden duale Systeme mit verschiedenen Permeationsenhancern mit der einphasigen Kontrolle verglichen, welche den Wirkstoff und die GEAHLENE-Mineralölformulierung umfasst. Tabelle 8 1% BMS-188184 aktive Salbenzusammensetzung Zusammenfassung der Hautpermeation

n: Anzahl der Proben von jeder Versuchsperson

11 zeigt die Ergebnisse von Fluxanalysen unter Verwendung verschiedener Gel- oder Cremepermeationsenhancerzusammensetzungen und der Wirkstoffzusammensetzung in einer Salbenformulierung, wobei es sich bei dem Wirkstoff um einen Phospholipase-A2-Inhibitor handelt. Wie beschrieben ist der Wirkstoff nach dem Mischen mit verschiedenen, in den Studien verwendeten Permeationsenhancern für eine Langzeitlagerung instabil. In jeder endgültigen Zusammensetzung war der Wirkstoff BMS-188184-02 in einer Menge von etwa 1 Gew.-/Gew.-% vorhanden. [A] stellt die Ergebnisse der GEAHLENE (Mineralöl) und den Wirkstoff umfassenden Formulierung dar, die als Kontrolle diente; [B] stellt die Ergebnisse einer endgültigen, aktiven Zusammensetzung dar, die durch Mischen der wirkstoffhaltigen Salbenzusammensetzung mit einer Cremezusammensetzung hergestellt worden war, die 2 Gew.-/Gew.-% Propylenglykol zusammen mit SLS als Permeationsenhancer umfasste, wobei SLS in einer Konzentration von etwa 0,4 Gew.-% in der endgültigen Zusammensetzung vorlag; [C] stellt die Ergebnisse einer endgültigen, aktiven Zusammensetzung dar, die durch Mischen der wirkstoffhaltigen Salbenzusammensetzung mit einer Cremezusammensetzung hergestellt worden war, die 2 Gew.-/Gew.-% Propylenglykol zusammen mit Decylmethylsulfoxid (DeMSO) als Permeationsenhancer umfasste, wobei DeMSO in einer Konzentration von etwa 1 Gew.-% in der endgültigen Zusammensetzung vorlag; [D] stellt die Ergebnisse einer endgültigen, aktiven Zusammensetzung dar, die durch Mischen der wirkstoffhaltigen Salbenzusammensetzung mit einer d-Limonen als Permeationsenhancer umfassenden Cremezusammensetzung hergestellt worden war, wobei d-Limonen in einer Konzentration von etwa 2,5 Gew.-% in der endgültigen Zusammensetzung vorlag; und [E] stellt die Ergebnisse einer endgültigen, aktiven Zusammensetzung dar, die durch Mischen der wirkstoffhaltigen Salbenzusammensetzung mit einer Menthon als Permeationsenhancer umfassenden Cremezusammensetzung hergestellt worden war, wobei Menthon in einer Konzentration von etwa 2,5 Gew.-% in der endgültigen Zusammensetzung vorlag. Man verwendete die Leichenhaut von vier Versuchspersonen, wobei mit jeder Probe zwei Versuche durchgeführt wurden.
Wie in Tabelle 8 und in den 11 und 12 dargestellt, findet man den größten Flux des Wirkstoffs durch die Haut bei Verwendung von SLS als Permeationsenhancer in der aktiven Zusammensetzung (d. h., 6,66 (1,33) μg/cm²-h), bezogen auf die GEAHLENE und den Wirkstoff umfassende Kontrollmischung. Dieses Ergebnis zeigt, dass SLS, das unter normalen Umständen zu einer Instabilität und zum Abbau des Phospholipase-A2-Inhibitors führt, mit dem es während der Lagerung kombiniert ist, die Penetration des Wirkstoffs durch die Haut um fast das 40fache zu beschleunigen vermag. Die nächstwirksamste aktive Zusammensetzung umfasste Decylmethylsulfoxid als Permeationsenhancer; DMS erhöhte die Penetration des Wirkstoffs durch die Haut um fast das 27fache, bezogen auf die Kontrolle GEAHLENE. Die aktive, d-Limonen als Permeationsenhancer umfassende Zusammensetzung beschleunigte die Penetration des Wirkstoffs um fast das 24fache, bezogen auf die Kontrolle; und die Menthon umfassende beschleunigte die Penetration des Wirkstoffs um fast das 17fache. 13 zeigt die Menge an Wirkstoff (μg), zurückgehalten pro mg Haut. In 8 sind die Wirkstoffzusammensetzung und die Permeationsenhancerzusammensetzungen [A] bis [E] identisch mit den für 11 beschriebenen.
14 zeigt die Erhöhung der Hautretention von verschiedenen, in Beispiel 4 beschriebenen Formulierungen, die ein dualen System darstellen. Die Erhöhung der Hautretention bei BMS-188184-02 war um das 5- bis 7fache höher bei dualen Systemformulierungen, die Permeationsenhancer umfassten als bei Formulierungen mit GEAHLENE, die als Kontrolle dienten.

Claims

Zusammensetzung zur Erhöhung der Hautpermeation einer topisch verabreichten pharmakologisch aktiven Verbindung, bei der es sich um einen Phospholipase-A2-Inhibitor handelt, der ansonsten eine geringe Hautpenetrationsrate aufweist, umfassend: a) wenigstens eine erste Zusammensetzung, welche die aktive Verbindung und einen pharmakologisch akzeptablen Träger für die aktive Verbindung umfasst, wobei die aktive Verbindung Langzeit-Lagerstabilität in dem Träger aufweist und eine erste Hautpermeationsrate besitzt, wenn die erste Zusammensetzung auf einen Hautbereich aufgetragen wird, wobei die erste Hautpermeationsrate der aktiven Verbindung nicht ausreicht, ihren pharmakologischen Effekt zu bewirken; b) wenigstens eine zweite, von der ersten Zusammensetzung getrennte Zusammensetzung, umfassend einen Permeationsenhancer für die aktive Verbindung, der beim Vermischen mit der aktiven Verbindung ergibt: i) Instabilität der aktiven Verbindung, wodurch ein oder mehrere Abbauprodukte der aktiven Zusammensetzung gebildet werden, so dass die Langzeit-Lagerstabilität der aktiven Verbindung im Gemisch mit dem Permeationsenhancer nicht erreichbar ist und/oder ii) Instabilität des Permeationsverstärkers, wodurch ein oder mehrere Abbauprodukte des Permeationsverstärkers gebildet werden, so dass Langzeit-Lagerstabilität des Permeationsenhancers im Gemisch mit der aktiven Verbindung nicht erreichbar ist; iii) eine zweite Hautpermeationsrate der aktiven Verbindung, wobei die zweite Hautpermeationsrate wesentlich höher ist als die erste Rate, so dass eine therapeutisch wirksame Menge der aktiven Verbindung abgegeben und der gewünschte pharmakologische Effekt erzielt wird.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die zweite Hautpermeationsrate wenigstens zweimal so groß ist wie die erste Rate, vorzugsweise wenigstens fünfmal so groß wie die erste Rate, bevorzugter wenigstens zehnmal so groß ist wie die erste Rate und insbesondere wenigstens 50-mal so groß ist wie die erste Rate.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die zweite Hautpermeationsrate wenigstens zweimal bis achtzigmal größer und vorzugsweise zehnmal bis 50 mal größer ist als die erste Rate.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die pharmakologisch aktive Verbindung in einer Menge von 0,001 Gew.-% bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der aktiven Zusammensetzung, vorhanden ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei der aktiven Verbindung um (2Z,4Z)-3-methyl-4-(3-carboxyphenyl)-5-[(1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetramethl)-6-anthracenyl]-2,4-pentadiencarbonsäure oder ein Di-Kalium oder ein Di-Säuresalz handelt.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die zweite Zusammensetzung wenigstens eine Komponente umfasst, die ausgewählt ist unter Wasser, Alkoholen, Propylenglykolen, Fettalkoholen, Fettsäuren, Fettsäureestern, Alkylestern, Polyolen, Sulfoxiden, Amiden, oberflächenaktiven Stoffen, Terpenen, Alkanonen, Hautpermeationsenhancern und Gemischen oder Kombinationen davon.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Hautpermeationsenhancer ausgewählt ist unter Natriumlaurylsulfat, Dibutyladipat, Isopropylmyristat, Dimethylsulfoxid, Decylmethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Glycerylmonocaprylat, Propylenglykol, N-Alkyl-2-pyrrolidon, d-Limonen, Menthon, Ethanol und Gemischen oder Kombinationen davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei die zweite Zusammensetzung eine Komponente umfasst, die ausgewählt ist unter Wasser, Propylenglykol, Ethylalkohol, Natriumlaurylsulfat, Decylmethylsulfoxid, d-Limonen und Menthon und Gemischen oder Kombinationen davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die Hautpermeationsrate des Phospholipase-A2-Inhibitors wenigstens zweifach, vorzugsweise wenigstens fünffach, bevorzugter wenigstens zehnfach und insbesondere wenigstens 50-fach erhöht oder beschleunigt wird, wenn die erste Zusammensetzung mit der zweiten Zusammensetzung kombiniert wird.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die Hautpermeationsrate des Phospholipase-A2-Inhibitors, verglichen mit der ersten Rate, wenigstens zweifach bis achtfach, vorzugsweise wenigstens zehnfach bis 50-fach erhöht oder beschleunigt wird, wenn die erste Zusammensetzung mit der zweiten Zusammensetzung kombiniert wird.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Applikation der Abbauprodukte der aktiven Verbindung und der Abbauprodukte des Permeationsenhancers in die Haut vermieden wird.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die den Permeationsenhancer umfassende zweite Zusammensetzung ein Lösungsmittel für die die aktive Verbindung umfassende erste Zusammensetzung ist.
Unterteilte Vorrichtung zur Erhöhung der Penetration eines topisch aufgetragenen Phospholipase-A2-Inhibitors durch die Haut, der ansonsten eine geringe Hautpenetrationsrate aufweist und der beim Vermischen mit einem die Permeation verstärkenden Mittel bei Langzeitlagerung instabil ist, wobei die Vorrichtung eine obere nicht mit der Haut in Verbindung stehende Fläche und eine untere Fläche aufweist, die dazu bestimmt ist, an der Haut zu haften, umfassend: ein erstes Kompartiment zur Aufnahme wenigstens einer ersten, wie in einem der Ansprüche 1 bis 12 definierten Zusammensetzung; und ein zweites Kompartiment, das von dem ersten Kompartiment durch eine zerreißbare Wand physisch getrennt ist, welche durch Anwendung von Druck auf die obere Fläche und heftiges Reiben der oberen Fläche zerreißbar ist und einen Kontakt zwischen den ersten und zweiten Kompartimenten der Vorrichtung oder eine Diffusion des Inhalts des ersten und zweiten Kompartiments der Vorrichtung verhindert, wobei das zweite Kompartiment wenigstens eine zweite, wie in einem der Ansprüche 1 bis 12 definierte Zusammensetzung aufnimmt.
Abgabevorrichtung zur Erhöhung der Hautpenetration eines topisch anwendbaren Phospholipase-A2-Inhibitors, umfassend: a) ein erstes Kompartiment, das wenigstens eine erste wie in einem der Ansprüche 1 bis 12 definierte Zusammensetzung umfasst; b) ein zweites Kompartiment, das wenigstens eine zweite, wie in einem der Ansprüche 1 bis 12 definierte Zusammensetzung umfasst, wobei die erste und zweite Zusammensetzung in dem ersten und zweiten Kompartiment physisch voneinander getrennt sind; c) Mittel zur gleichzeitigen Abgabe von Dosen der getrennten ersten und zweiten Zusammensetzung aus dem ersten und zweiten Kompartiment auf eine Hautfläche.