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WO2003101966A1 - Procede de formation d'une liaison carbone-carbone ou carbone-heteroatome - Google Patents

Procede de formation d'une liaison carbone-carbone ou carbone-heteroatome Download PDF

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Publication number
WO2003101966A1
WO2003101966A1 PCT/FR2003/001647 FR0301647W WO03101966A1 WO 2003101966 A1 WO2003101966 A1 WO 2003101966A1 FR 0301647 W FR0301647 W FR 0301647W WO 03101966 A1 WO03101966 A1 WO 03101966A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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group
formula
groups
corresponds
ligand
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2003/001647
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Taillefer
Henri-Jean Cristau
Pascal-Philippe Cellier
Jean-Francis Spindler
Armelle Ouali
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhodia Chimie SAS
Original Assignee
Rhodia Chimie SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhodia Chimie SAS filed Critical Rhodia Chimie SAS
Priority to AU2003255620A priority Critical patent/AU2003255620A1/en
Priority to CA002487475A priority patent/CA2487475A1/fr
Priority to EP03756038A priority patent/EP1509502A1/fr
Priority to JP2004509659A priority patent/JP2006501159A/ja
Priority to US10/515,856 priority patent/US20050234239A1/en
Publication of WO2003101966A1 publication Critical patent/WO2003101966A1/fr
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Definitions

  • the present invention relates to a process for creating a carbon-carbon or carbon-heteroatom bond by reaction of an unsaturated compound carrying a leaving group and a nucleophilic compound.
  • the invention relates in particular to the creation of carbon-nitrogen bond according to a process for the arylation of organic nitrogen derivatives.
  • arylhydrazines which result from the arylation of a nucleophilic compound by creating a carbon-nitrogen bond.
  • a classic method of arylation consists in implementing the Ullmann reaction (Ullmann F. and Kipper H., Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1905, 38, 2120-
  • Arylation reactions involve a catalyst and several types of catalysts have been described.
  • Palladium was used by Buchwald et al, in particular to conduct the arylation reaction of indoles (Org. Lett. 2000, 2, 1403-1406), in the presence of a base, in toluene at 80 ° C - 100 ° C. Generally, the yields are satisfactory but the reaction temperature remains high for this type of palladium-based catalyst, however.
  • the objective of the present invention is to provide a method which overcomes the aforementioned drawbacks and which makes it possible to address a very large number of nucleophilic compounds.
  • an arylation reaction is carried out by reacting an aromatic compound carrying a leaving group and a nucleophilic compound.
  • a vinylation or alkynation reaction is carried out by reacting respectively a compound having a double or triple bond in the ⁇ position of a leaving group and a nucleophilic compound.
  • arylation is used with an extensive meaning since it is contemplated the use of an unsaturated compound carrying a leaving group which is either of the unsaturated aliphatic type, either of aromatic carbocyclic or heterocyclic type.
  • nucleophilic compound is meant an organic hydrocarbon compound, both acyclic and cyclic and the characteristic of which is to comprise at least one atom carrying a free doublet which may or may not comprise a charge, and preferably a nitrogen atom. , oxygen, sulfur, phosphorus or carbon.
  • mine function is meant a functional group comprising a nitrogen atom linked by a double bond to a carbon atom.
  • “Other additional nitrogen atom” denotes a nitrogen atom capable of being provided by another imine function and / or by a functional group such as, in particular, amine, amide, urea, nitrile, guanidine, sulfonamide , phosphinamide and / or a nitrogen atom carrying a free doublet included in a saturated, unsaturated or aromatic cycle.
  • the nucleophilic compound comprises at least one atom carrying a free doublet which can be provided by a functional group and / or a carbanion.
  • a functional group comprising said atoms and / or carbanions, mention may be made in particular of the following atoms and groups:
  • NC- C— CN ooc- CN - N C " - N- ⁇ C " N 3 " N (CN) 2 " P (CN) 2 "
  • the nucleophilic compound comprises at least one nitrogen atom carrying a free doublet included in a saturated, unsaturated or aromatic cycle: the cycle generally comprising from 3 to 8 atoms.
  • the counterion is generally a metal cation such as an alkali metal, preferably sodium, lithium, an alkaline earth metal, preferably calcium or the remainder of an organometallic compound such as in particular magnesium or zinc.
  • a first advantage of the process of the invention is to carry out the reaction at moderate temperature.
  • Another advantage is to be able to use a wide range of nucleophilic arylating agents not only aryl iodides but also aryl bromides or chlorides.
  • Another advantage of the process of the invention is to use a catalysis with copper rather than palladium, which is very advantageous from an economic point of view.
  • a catalyst is combined with a ligand whose characteristic is to be polydentate, at least bidentate, tridentate or even tetradentate and to understand the atoms previously defined according to the invention.
  • ligands are illustrated below by formulas which are given by way of examples and without limitation.
  • the ligands comprise at least one imine function.
  • the imine function is not included in a cycle.
  • a first category of ligands suitable for implementing the invention are the hydrazone type ligands and more particularly those of formula:
  • one of the groups R a and Rb may comprise a nitrogen atom or a group comprising a nitrogen atom
  • R a and R independently of one another represent a hydrocarbon group having from 1 to 20 carbon atoms which may be a saturated or unsaturated, linear or branched acyclic aliphatic group; a saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or polycyclic carbocyclic or heterocyclic group; a sequence of the aforementioned groups,
  • R a and R b can be linked so as to constitute with the carbon atoms which carry them a carbocyclic or heterocyclic group having from 3 to 20 atoms, saturated, unsaturated, monocyclic or polycyclic,
  • R c identical or different, represent a hydrogen atom, an alkyl group preferably Ci to C 12 ; an alkenyl or alkynyl group, preferably C 2 to C 12; a C 3 to cycloalkyl group preferably
  • At least one of the groups R a and R b may comprise a nitrogen atom or a group comprising a nitrogen atom and mention may be made of groups such as amino, amido Among the various groups, the NH 2 group is preferred.
  • the different symbols can take more particularly the meaning given below.
  • R a and Rb can represent, independently of one another, an acyclic aliphatic group, saturated or unsaturated, linear or branched. More precisely, R a and R b preferably represent a linear or branched saturated acyclic aliphatic group, preferably in Ci to C ⁇ 2 , and even more preferably in Ci to C 4 .
  • the invention does not exclude the presence of an unsaturation on the hydrocarbon chain such as one or more double bonds which can be conjugated or not.
  • the hydrocarbon chain can optionally be interrupted by a heteroatom (for example, oxygen, sulfur, nitrogen or phosphorus) or by a functional group insofar as the latter does not react and mention may in particular be made of a group such as in particular -CO-.
  • the hydrocarbon chain may optionally carry one or more substituents (for example, halogen, ester, amino or alkyl and / or arylphosphine) insofar as they do not interfere.
  • acyclic, saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic group may optionally carry a cyclic substituent.
  • cycle is meant a carbocyclic or heterocyclic, saturated, unsaturated or aromatic cycle.
  • the acyclic aliphatic group can be linked to the ring by a valential bond, a heteroatom or a functional group such as oxy, carbonyl, carboxyl, sulfonyl etc.
  • cyclic substituents it is possible to envisage cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic, in particular cycloaliphatic substituents comprising 6 carbon atoms in the ring or benzenic, these cyclic substituents themselves being optionally carriers of any substituent insofar as they do not do not interfere with the reactions involved in the process of the invention.
  • alkyl, alkoxy C 4 There may be mentioned in particular, alkyl, alkoxy C 4.
  • cycloalkylalkyl groups for example, cyclohexylalkyl or arylkyl groups preferably C 7 to C 2 , in particular benzyl or phenylethyl.
  • the groups R a and R b can also represent, independently of one another, a carbocyclic group saturated or comprising 1 or 2 unsaturations in the ring, generally C 3 to C 8 , preferably 6 carbon atoms in the ring; said cycle can be substituted.
  • this type of group mention may be made of cyclohexyl groups optionally substituted in particular by linear or branched alkyl groups, having from 1 to 4 carbon atoms.
  • R a and R b may represent, independently of one another, an aromatic, and in particular benzene, hydrocarbon group corresponding to the general formula (F- [):
  • - Q represents a group selected from a linear or branched alkyl, Ci -C 6 alkoxy linear or branched Ci to Ce, alkylthio group linear or branched to C 6 , a group -N0 2 , a group -CN, a halogen atom, a group CF 3 .
  • the aromatic hydrocarbon group can therefore be substituted.
  • Q illustrates certain types of preferred substituents, but the listing is not limiting.
  • R a and Rb can also represent, independently of one another, a polycyclic aromatic hydrocarbon group with the cycles being able to form between them ortho-condensed, ortho- and pericondense systems. Mention may more particularly be made of a naphthyl group; said cycle can be substituted.
  • R a and R b can also represent, independently of one another, a polycyclic hydrocarbon group constituted by at least 2 saturated and / or unsaturated carbocycles or by at least 2 carbocycles of which only one of them is aromatic and forming between them ortho- or ortho- and pericondenses systems.
  • the cycles are in C 3 to C 8 , preferably in C 6 .
  • R a and R b can also represent, independently of one another, a heterocyclic group, saturated, unsaturated or aromatic, comprising in particular 5 or 6 atoms in the ring including one or two heteroatoms such as nitrogen atoms (unsubstituted by a hydrogen atom), sulfur and oxygen; the carbon atoms of this heterocycle can also be substituted.
  • R a and R can also represent a polycyclic heterocyclic group defined as being either a group consisting of at least two aromatic or non-aromatic heterocycles containing at least one heteroatom in each cycle and forming between them ortho- or ortho- and peri-condensed systems, or either a group consisting of at least one aromatic or non-aromatic hydrocarbon ring and at least one aromatic or non-heterocycle forming between them ortho- or ortho- and peri- condensed; the carbon atoms of said rings possibly being substituted.
  • groups R a and Rb of heterocyclic type mention may be made, among others, of furyl, thienyl, isoxazolyl, furazannyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrannyl, phosphino and quinolyl, napthyridinyl, benzopyrannyl groups. , benzofurannyl.
  • the number of substituents present on each cycle depends on the carbon condensation of the cycle and on the presence or not of unsaturation on the cycle. The maximum number of substituents capable of being carried by a cycle is easily determined by a person skilled in the art.
  • R a and Rb can be linked so as to constitute, with the carbon atoms carrying them, a carbocyclic or heterocyclic group having from 3 to 20 atoms, saturated, unsaturated, monocyclic or polycyclic comprising two or three rings: the adjacent rings can be of aromatic nature.
  • the number of atoms in each cycle preferably varies between 3 and 6.
  • R a and Rb preferentially form a cyclohexane type cycle.
  • the radicals R c preferably represent a hydrogen atom or an alkyl group Ci - C 4, an amido group, an amido group substituted by an alkyl group Ci -C 4 .
  • the groups R a and R represents
  • R s representing a hydrogen atom, an alkyl group, preferably C 1 to C 4 alkoxy, or amino or amido substituted or not by preferably C 1 to C 4 alkyl group or a phosphino group substituted by identical groups or different, preferably alkyl to C 4 alkyl or phenyl.
  • R s representing a hydrogen atom, an alkyl group, preferably C 1 to C 4 alkoxy, or amino or amido substituted or not by preferably C 1 to C 4 alkyl group.
  • the bond is advantageously located in the ortho position relative to the nitrogen atom.
  • the hydrazone type ligands preferably chosen in the process of the invention are those which correspond to the formula (lai) or (la 2 ) in which the groups R c , identical or different, represent a hydrogen atom or a methyl group and R a represents one of the following groups of formula (F 0 ) preferably (F 4 ).
  • the preferred ligands of hydrazone type are those which correspond to the formula (lai).
  • the hydrazone type ligands result from the reaction: - of an aldehyde or of a ketone corresponding to the corresponding formulas:
  • R a and Rb have the meaning given in formulas (lai) or (la 2 ).
  • R c in said formula (Mas), R c , identical or different, have the meaning given in the formulas (lai) or (la 2 ).
  • the preferred ligands of hydrazone type used in the process of the invention contain a nitrogen atom provided by the pyridyl group of a residue of pyridylaldehyde. They preferably result from the reaction of a pyridylaldehyde with a hydrazine or an N-substituted or N, N-disubstituted hydrazine preferably by an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms.
  • ligands suitable for carrying out the invention are tetradentate ligands:
  • R a and / or R b can represent a hydrogen atom
  • R f and R g identical or different, independently of one another represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group having from 1 to 20 carbon atoms which may be an acyclic aliphatic group saturated or unsaturated, linear or branched; a saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or polycyclic carbocyclic or heterocyclic group; a chain of the aforementioned groups;
  • Rf and R g can be linked so as to constitute with the carbon atoms which carry them a carbocyclic or heterocyclic group having from 3 to 20 atoms, saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or polycyclic,
  • An and Ar 2 symbolize, independently of one another, two aromatic cycles, carbocyclic or heterocyclic, substituted or not, condensed or not and if necessary carrying one or more heteroatoms,
  • - w is an integer varying from 0 to 3
  • - x and y respectively identify the two connections established between the skeleton symbolized by ⁇ and the imine groups.
  • the groups R a and R preferably represent one of the groups of formula (F 0 ).
  • R s representing a hydrogen atom, an alkyl group, preferably C 1 to C 4 alkoxy, or amino or amido substituted or not by preferably C 1 to C 4 alkyl group.
  • the preferred tetradentate ligands are those which correspond to the formula (Ibi).
  • R f and R g can take the meaning given for R a and R in the formulas (lai) and (la 2 ).
  • R f is identical to R g .
  • R f and R g can be linked so as to constitute with the carbon atoms which carry them a carbocyclic or heterocyclic group having from 3 to 20 atoms, saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or polycyclic.
  • Rf and R g preferably form a cyclohexane or benzene type ring.
  • R f and R g both represent a phenyl or naphthyl group, - R f and R g are linked together so as to constitute, with the carbon atoms which carry them, a ring such as cyclohexane or benzene.
  • An and Ar 2 together represent an aromatic group which may be a carbocycle having from 6 to 12 carbon atoms or a heterocycle having from 5 to 12 atoms.
  • aromatic means the conventional notion of aromaticity as defined in the literature, including J. March “Advanced Organic Chemistry", 4 th ed., John Wiley & Sons , 1992, pp 40 and following.
  • the aromatic group can be monocyclic or polycyclic.
  • a monocyclic group in the case of a monocyclic group, it can comprise, at the level of its cycle, one or more heteroatoms chosen from nitrogen, phosphorus, sulfur and oxygen atoms. According to a preferred mode, these are nitrogen atoms not substituted by a hydrogen atom.
  • the carbon atoms of the aromatic group can also be substituted.
  • Two vicinal substituents present on the aromatic ring can also form together with the carbon atoms which carry them a hydrocarbon ring, preferably aromatic and comprising, where appropriate, at least one heteroatom.
  • the aromatic group is then a polycyclic group.
  • the tetradentate type ligands preferably chosen in the process of the invention are those which correspond to the formula (Ibi) in which ⁇ represents a valential bond, a urea group or one of the groups (F ⁇ ) and (F 7 ) and R a represents one of the groups of formula (F 0 ) preferably (F 5 ).
  • the invention preferably does not envisage 1, 2-bis- (4-dimethylaminobenzylideneamino) ethane.
  • the ligands corresponding to formulas (Ibi) or (lb 2 ) are known products.
  • R a and Rb have the meaning given in formulas (lai) or (la 2 ).
  • ⁇ has the meaning given in the formulas (Ibi) or (lb 2 ) and symbolizes a valential bond, a urea group or a skeleton of general formula (F 2 ) or (F 3 ).
  • the preferred ligands of tetradentate type used in the process of the invention contain a nitrogen atom provided by the pyridyl group of a pyridylaldehyde residue. They preferably result from the reaction of a pyridylaldehyde with urea, 1, 2-cyclohexanediamine, 1, 2-diphenylethylenediamine.
  • Another category of ligands suitable for implementing the invention are the bidentate ligands of formula:
  • R c , Rd identical or different, represent:. a hydrogen atom
  • the preferred groups R a represent one of the following groups one of the groups of formula (F 0 ).
  • those which are preferred are one of the groups of formula (F 0 ).
  • R s representing a hydrogen atom, an alkyl group, preferably C1 to C alkoxy, or amino substituted or not by preferably C1 to C alkyl group.
  • ⁇ represents a valential bond, a methylene or ethylene group, a divalent cyclic group such as:
  • the bidental type ligands preferably chosen in the process of the invention are those which correspond to the formula (here) in which ⁇ represents a valential bond, a methylene or ethylene group, one of the groups (F 9 ) and R a represents one of the groups of formula (F 8 ).
  • the ligands of formula (Here) result from the reaction:
  • R a has the meaning given in the formula
  • the preferred ligands of formula (Here) used in the process of the invention contain two nitrogen atoms provided by two imine functions. They preferably result from the reaction of a carbonyl ⁇ or ⁇ compound, for example glyoxal with an amine, preferably cyclohexylamine.
  • ligands suitable for implementing the invention are tridentate ligands:
  • R a and / or Rb can represent a hydrogen atom
  • Rc identical or different, have the meaning given in the formulas (lai) and (la 2 ); at most one of the groups R c represents a hydrogen atom,
  • R a and Rb preferentially represent one of the groups of formula one of the groups of formula (F 0 ).
  • R s representing a hydrogen atom, an alkyl group, preferably C 1 to C 4 alkoxy, or amino substituted or not by preferably C 1 to C alkyl group.
  • the group ⁇ is preferably a methylene or ethylene group.
  • the groups R c identical or different, preferably represent an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, preferably a methyl group
  • the preferred ligands of the tridentate type are those which correspond to the formula
  • the ligands of the tridentate type preferably chosen in the process of the invention are those which correspond to the formula (Idi) in which the groups R c , identical or different, represent an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, preferably a methyl group and R a represents one of the following groups of formula (F ⁇ 0 ) and the group ⁇ , a methylene or ethylene group.
  • the tridentate ligands result from the reaction: - of an aldehyde or of correspondents:
  • R a and R have the meaning given in formulas (lai) or (la 2 ).
  • R c in said formula (lld 3 ), R c , identical or different, have the meaning given in the formulas (lai) or (la 2 ); at most one of the groups R c represents a hydrogen atom.
  • the preferred ligands of tridentate type used in the process of the invention contain a nitrogen atom provided by the pyridyl group of a residue of pyridylaldehyde. They preferably result from the reaction of a pyridylaldehyde with an N-substituted or N, N-disubstituted diamine preferably by an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms.
  • DAPAE the following ligand
  • a nitrogen type ligand is used.
  • the ligands advantageously do not include as chelating atoms an oxygen atom or a group comprising an oxygen atom.
  • the presence of an oxygen atom is possible in a functional group without a chelating function.
  • Chxn-Py-AI Chxn-Py-AI
  • Carbo-Py-AI Py-semizone
  • Chxn-Thio-AI Chxn-Thio-AI
  • DAPAE DAPAE
  • ligands which are used in the process of the invention can be used in an optically pure form or else in the form of a racemic mixture.
  • the ligands involved in the process of the invention are known products.
  • the ratio between the number of moles of ligand and the number of moles of copper varies between 20 and 0.9, preferably between 2 and 1.
  • the ligand can be introduced concomitantly with the compound providing the catalytic metallic element.
  • the invention also includes the case where a metal complex is prepared beforehand by reaction of the compound providing the copper and of the ligand, then isolated.
  • This complex can be prepared extemporaneously, or in situ before or during the reaction, by separately adding the ligand and the compound providing the copper at the start of the reaction.
  • Another object of the invention resides in copper complexes and its optically active forms obtained from a tetradentate ligand. More specifically, the complex meets the formula:
  • - X represents a halogen atom
  • - U represents a ligand corresponding to the formula (Ibi) or (lb 2 ) in which
  • R represents a hydrogen atom or a methyl group and R a represents a pyridyl group of formula:
  • R s has the meaning given in the formulas (F 0 ).
  • the preferred complexes correspond to formula (C) in which: - U represents a ligand corresponding to the formula (Ibi) in which ( ⁇ ) represents a urea group or one of the groups (F 6 ) and (F 7 ) and R a represents a pyridyl group as previously defined in which R s has the meaning given in the formulas (F 5 ),
  • - X represents a chlorine, bromine or iodine atom.
  • the invention relates more particularly to the following complex:
  • the complexes of formula (C), preferably are obtained by bringing the ligand generally dissolved in an adequate solvent, for example of the ether type, preferably ethyl ether and copper halide, also dissolved in an organic solvent , for example acetonitrile or any other solvent suitable for dissolving it.
  • an adequate solvent for example of the ether type, preferably ethyl ether and copper halide
  • an organic solvent for example acetonitrile or any other solvent suitable for dissolving it.
  • the precipitating complex is separated according to conventional techniques of solid / liquid separation, for example, by filtration.
  • reaction of this liganded metal complex also makes it possible to catalyze the reactions according to the invention and more particularly the arylation reaction.
  • the process of the invention concerns a large number of nucleophilic compounds and examples are given below, by way of illustration and without any limiting character.
  • a first category of substrates to which the process of the invention applies are nitrogenous organic derivatives and more particularly, primary or secondary amines; hydrazine or hydrazone derivatives; amides; sulfonamides; urea derivatives, heterocyclic derivatives preferably nitrogen and / or sulfur.
  • the primary or secondary amines can be represented by a general formula: R ⁇ R 2 NH (llla) in said formula (llla):
  • R ⁇ R 2 identical or different, represent a hydrogen atom or have the meaning given for R a and Rb in the formulas (lai) and (la 2 ), - At most one of Ri and R 2 represents a hydrogen atom.
  • the amines preferably used correspond to the formula (IIIa) in which Ri, R 2 , identical or different, represent an alkyl group of Ci to C ⁇ 5 , preferably of Ci to C 1 0, a cycloalkyl group of C 3 to C 8 , preferably C 5 or C 6 , an aryl or arylalkyl group from C 6 to C ⁇ 2 .
  • groups R 1 and R 2 mention may be made of C 1 to C 4 alkyl, phenyl, naphthyl or benzyl groups.
  • amines corresponding to the formula (IIIa) there may be mentioned aniline, N-methylaniline, diphenylamine, benzylamine, dibenzylamine.
  • the amino group can be in the form of anions.
  • the counterion is then a metal cation, preferably an alkali metal cation and more preferably soduim or potassium.
  • a metal cation preferably an alkali metal cation and more preferably soduim or potassium.
  • alkali metal cation preferably an alkali metal cation and more preferably soduim or potassium.
  • soduim or potassium mention may be made of sodium or potassium amide.
  • Other nucleophilic compounds capable of being used in the process of the invention are the hydrazine derivatives corresponding to the different formulas (IIIb), (IIIc) or (IIId):
  • the groups R 3 , R 4 , R 5 , R ⁇ represent more particularly an alkyl group of Ci to C ⁇ 5 , preferably of Ci to C ⁇ 0 , a cycloalkyl group of C 3 to C 8 , preferably of C 5 or C 6 , an aryl or arylalkyl group from C 6 to C ⁇ 2 .
  • R 3 preferably represents a tert-butyl group, R 4 a methyl or phenyl group and R 5 , R ⁇ . a phenyl group.
  • the invention also relates to the amide type compounds corresponding more particularly to the formula (IIe):
  • R 7 - NH - CO - R 8 (llle) in said formula (llle), R 7 and R 8 have the meaning given for Ri and R 2 in formula (llla).
  • compounds of formula (IIe) there may be mentioned: oxazolidine-2-one, benzamide, acetamide.
  • the invention also applies to compounds of the sulfonamide type. They can answer the following formula: R 9 - S0 2 - NH - R ⁇ o (lllf) in said formula (lllf), R 9 and Rio have the meaning given for Ri and R 2 in formula (llla).
  • urea derivatives such as guanidines and which can be represented by the formula (IIIg):
  • Nucleophilic subtrates quite well suited to the implementation of the method of the invention are heterocyclic derivatives comprising at least one nucleophilic atom such as a nitrogen, sulfur or phosphorus atom. More precisely, they correspond to the general formula (lllh):
  • the invention applies in particular to monocyclic heterocyclic compounds corresponding to the formula (IIIh) in which A symbolizes a heterocycle, saturated or unsaturated, or aromatic comprising in particular 5 or 6 atoms in the cycle which may include 1 or 3 heteroatoms such as nitrogen, sulfur and oxygen atoms and at least one of which is a nucleophilic atom such as NH or S.
  • A may also represent a polycyclic heterocyclic compound defined as consisting of at least 2 aromatic or non-aromatic heterocycles containing at least one heteroatom in each cycle and forming between them ortho- or ortho- and per-condensed systems or either a group constituted by at at least one aromatic or non-aromatic carbocycle and at least one aromatic or non-aromatic heterocycle forming between them ortho- or ortho- and peri-condensed systems.
  • Carbocycle preferably means a ring of cycloaliphatic or aromatic type having from 3 to 8 carbon atoms, preferably 6.
  • carbon atoms of the heterocycle can optionally be substituted, in their entirety or for a part of them only by R ⁇ 2 groups.
  • the number of substituents present on the cycle depends on the number of atoms in the cycle and on the presence or not of unsaturations on the cycle.
  • n is a number less than or equal to 4, preferably equal to 0 or 1.
  • the group or groups R ⁇ 2 which may be identical or different, preferably represent one of the following groups:
  • a linear or branched alkyl group of C 1 to C 6 preferably of C 1 to C 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl,
  • a linear or branched alkenyl or alkynyl group of C 2 to C 6 preferably of C 2 to C 4 , such as vinyl, allyl,
  • a linear or branched alkoxy or thioether group from C 1 to C 6 , preferably from C 1 to C 4 such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy groups, an alkenyloxy group, preferably an allyloxy group or a phenoxy group ,. a cyclohexyl, phenyl or benzyl group,
  • a group or function such as: hydroxyl, thiol, carboxylic, ester, amide, formyl, acyl, aroyl, amide, urea, isocyanate, thioisocyanate, nitrile, azide, nitro, sulfone, sulfonic, halogen, pseudohalogen, trifluoromethyl.
  • the present invention applies very particularly to the compounds corresponding to the formula (IIIll) in which the group or groups R ⁇ 2 more particularly represent an alkyl or alkoxy group.
  • the optionally substituted residue A represents one of the following cycles: a monocyclic heterocycle comprising one or more heteroatoms:
  • heterocyclic compounds it is preferred to use those which correspond to the formula (IIIh) in which A represents a ring such as: imidazole, pyrazole, triazole, pyrazine, oxadiazole, oxazole, tetrazole, indole, pyrole, phthalazine, pyridazine, oxazolidine.
  • nucleophilic compounds capable of also being used in the process of the invention, mention may also be made of compounds of alcohol type or of thiol type which can be represented by the following formula: in said formula (llli):
  • R ⁇ 3 represents a hydrocarbon group having from 1 to 20 atoms and has the meaning given for Ri or R 2 in the formula (IIIa),
  • - Z represents a group of OMi or SMi type in which Mi represents a hydrogen atom or a metal cation, preferably an alkali metal cation.
  • R ⁇ 3 represents a hydrocarbon group having from 1 to 20 carbon atoms which may be a saturated or unsaturated, linear or branched acyclic aliphatic group; a saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or polycyclic carbocyclic or heterocyclic group; a chain of the aforementioned groups.
  • R ⁇ 3 preferably represents a linear or branched saturated acyclic aliphatic group preferably having from 1 to 12 carbon atoms, and even more preferably from 1 to 4 carbon atoms.
  • the invention does not exclude the presence of an unsaturation on the hydrocarbon chain such as one or more double bonds which may or may not be conjugated, or a triple bond.
  • the hydrocarbon chain may be optionally interrupted by a heteroatom, a functional group or may carry one or more substituents.
  • R13 may also represent a carbocyclic group, saturated or unsaturated, preferably having 5 or 6 carbon atoms in the ring; a heterocyclic group, saturated or not, comprising in particular 5 or 6 atoms in the ring including 1 or 2 heteroatoms such as nitrogen, sulfur, oxygen or phosphorus atoms; a carbocyclic or heterocyclic aromatic, monocyclic group, preferably phenyl, pyridyl, furyl, pyrannyl, thiofenyl, thienyl, phospholyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrolyl or polycyclic condensed or not, preferably naphthyl.
  • R ⁇ 3 includes a cycle, it can also be substituted.
  • the nature of the substituent can be arbitrary as long as it does not interfere with the main reaction.
  • the number of substituents is generally at more than 4 per cycle but most often equal to 1 or 2. We can refer to the definition of R ⁇ 2 in the formula (lllh).
  • R ⁇ 3 comprises a chain of aliphatic and / or cyclic, carbocyclic and / or heterocyclic groups.
  • An acyclic aliphatic group can be linked to a ring by a valential bond, a heteroatom or a functional group such as oxy, carbonyl, carboxy, sulfonyl etc.
  • cycloalkylalkyl groups for example cyclohexylalkyl or aralkyl groups having from 7 to 12 carbon atoms, in particular benzyl or phenylethyl, are targeted.
  • the invention also envisages a chain of carbocyclic and / or heterocyclic groups and more particularly a chain of phenyl groups separated by a valential bond or an atom or functional group G such as: oxygen, sulfur, sulfo, sulfonyl, carbonyl, carbonyloxy, imino , carbonylimino, hydrazo, alkylene (C ⁇ -C ⁇ 0 , preferably C ⁇ ) -diimino.
  • G such as: oxygen, sulfur, sulfo, sulfonyl, carbonyl, carbonyloxy, imino , carbonylimino, hydrazo, alkylene (C ⁇ -C ⁇ 0 , preferably C ⁇ ) -diimino.
  • acyclic, saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic group may optionally carry a cyclic substituent.
  • cycle is meant a carbocyclic or heterocyclic, saturated, unsaturated or aromatic cycle.
  • - R represents one or more substituents, identical or different
  • - Z represents a group of OMi or SMi type in which Mi represents a hydrogen atom or a metal cation, preferably an alkali metal cation.
  • - n ' is a number less than or equal to 5.
  • Ru substituents reference may be made to those of formula R 12 defined in formula (IIIh).
  • m represents a number equal to 0, 1 or 2 and the symbols R 4 and n 'identical or different having the meaning given above, - a group consisting of a chain of two or more monocyclic aromatic carbocyclic groups corresponding to the formula (F i2 ):
  • - R14 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a _CHO group, a -N0 2 group, a linear or branched alkyl or alkoxy group having from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms , and more preferably methyl, ethyl, methoxy or ethoxy,
  • - w symbolizes a valence bond, an alkylene or alkylidene group having from 1 to 4 carbon atoms or an oxygen atom,
  • - m is equal to 0 or 1
  • - p is 0 or 1.
  • n ′ those in which the remainder B corresponds to the formula (Fn) in which m is equal to 0 and n ′ is equal to 1, such as hydroquinone, pyrocatechin, resorcinol, alkylphenols, alkylthiophenols, alkoxyphenols, salicylic aldehyde, p-hydroxybenzaldehyde, methyl salicylate, methyl ester of p-hydroxybenzoic acid, chlorophenols, nitrophenols, p-acetamidophenol,
  • nucleophilic compounds which can be used in the process of the invention are hydrocarbon derivatives comprising a nucleophilic carbon.
  • Mention may more particularly be made of anions of the malonate type comprising a group - OOC - HC - COO -.
  • R 15 and Ris' identical or different, represent an alkyl group having from 1 to 12 atoms in the alkyl group, preferably from 1 to 4 atoms, - R 1 5 "represents:
  • a cycloalkyl group having 5 or 6 carbon atoms .
  • a cycloalkyl group having 5 or 6 carbon atoms substituted by one or more alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 or 4 carbon atoms,.
  • a phenylalkyl group the aliphatic part of which contains from 1 to 6 carbon atoms.
  • R ⁇ 6 is of any kind and has the meaning given for Ri and also represents a metal cation, preferably an alkaline cation, and even more preferably lithium, sodium or potassium.
  • a metal cation preferably an alkaline cation, and even more preferably lithium, sodium or potassium.
  • R ⁇ 6 one can refer in particular to the meanings of Ri.
  • nitriles mention may be made of acetonitrile, cyanobenzene optionally carrying one or more substituents on the benzene ring or ethanolic cyanhydrin CH 3 CH (OH) CN.
  • the acetylenide type compounds are also capable of being used in the process of the invention.
  • R17 is of any kind and the counterion is a metal cation preferably a sodium or potassium atom.
  • the counterion is a metal cation preferably a sodium or potassium atom.
  • nucleophilic compounds which can be used in the process of the invention, mention may be made of compounds of the profene type and derivatives which can be represented by the following formula:
  • Rig represents an alkyl group having from 1 to 12 atoms in the alkyl group. preferably from 1 to 4 atoms.
  • the preferred compounds are those which correspond to the formula (II In) in which Ris represents an alkyl group having from 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group having 5 or 6 carbon atoms and an aryl group having 6 or 12 carbon atoms. carbon, or a nitrogen heterocycle having 5 or 6 atoms.
  • nucleophiles capable of being used in the process of the invention are amino acids and their derivatives:
  • R AA represents the remainder of an amino acid, preferably a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group Ci to C 2 optionally carrying a functional group, an aryl or arylalkyl group C 6 to C ⁇ 2 or a functional group, preferably a hydroxyl group,
  • R h represents a hydrogen atom, a metal cation, preferably an alkali metal cation or a hydrocarbon group having from 1 to 12 carbon atoms, preferably a Ci to C ⁇ 2 alkyl group.
  • RA A represents an alkyl group capable of carrying a functional group and mention may be made, inter alia, of an —OH group,
  • amino acids examples include glycine, cysteine, aspartic acid, glutamic acid, histidine. Mention may also be made, as nucleophilic compounds, of those comprising a carbanion and the counterion of which is a metal and corresponding to the following formulas: in which :
  • R 22 'and R 22 represent a hydrogen atom or a group such as R 22 ,
  • R 22 , R 22 'and R 22 - can be linked together to form a saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle preferably having 5 or 6 carbon atoms,
  • - M 2 represents a metallic element from group (IA) of the periodic table
  • - M 3 represents a metallic element from groups (IIA), (IIB) of the periodic table,
  • - Xi represents a chlorine or bromine atom
  • the groups R 22 , R 22 > and R 22 - are advantageously a CC 4 alkyl group, a cyclohexyl or phenyl group; or said groups can form a benzene, cyclopentadienic, pyridine or thiofenic ring.
  • nucleophilic compounds of any other nature mention may also be made of phosphorus or phosphorus and nitrogen compounds and more particularly those corresponding to the following formulas:
  • an alkyl group having from 1 to 12 carbon atoms a cycloalkyl group having 5 or 6 carbon atoms,. a cycloalkyl group having 5 or 6 carbon atoms, substituted by one or more alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 or 4 carbon atoms,
  • a phenylalkyl group the aliphatic part of which contains from 1 to 6 carbon atoms,. a phenyl group,
  • a phenyl group substituted by one or more alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms or by one or more halogen atoms.
  • phosphorus compounds mention may in particular be made of tricyclohexylphosphine, trimethylphosphine, triethylphosphine, tri-n-butylphosphine, triisobutylphosphine, tri-fe / ⁇ -butylphosphine, tribenzylphosphine, dicyclohexylphenylphosphine, triphine dimethylphenylphosphine, diethylphenylphosphine, di-ferf-butylphenylphosphine.
  • tricyclohexylphosphine trimethylphosphine
  • triethylphosphine tri-n-butylphosphine
  • triisobutylphosphine tri-fe / ⁇ -butylphosphine
  • tribenzylphosphine dicyclohexylphenylphosphine
  • triphine dimethylphenylphosphine dieth
  • nucleophilic compounds capable of being used, use may be made of boronic acids or derivatives and more particularly those corresponding to the following formula:
  • R 5 represents a carbocyclic or heterocyclic, aromatic, monocyclic or polycyclic group
  • Qi, Q 2 identical or different, represent a hydrogen atom, a saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic group, having from 1 to 20 carbon atoms or an R 25 group
  • boronic acid corresponds to the formula (III) in which the group R 25 represents an aromatic carbocyclic or heterocyclic group.
  • R 2 can take the meanings given above for B in the formula (IIIh).
  • R 25 more particularly represents a carbocyclic group such as a phenyl, naphthyl group or a heterocyclic group such as a pyrrolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, 1, 3-thiazolyl, 1, 3,4-thiadiazolyl group. or thienyl.
  • the aromatic cycle can also be substituted.
  • the number of substituents is generally at most 4 per cycle but most often equal to 1 or 2. Reference may be made to the definition of R ⁇ 2 of the formula (IIIh) for examples of substituents.
  • Preferred substituents are alkyl or alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, an amino group, a nitro group, a cyano group, a halogen atom or a trifluoromethyl group.
  • Q, Q 2 identical or different, they more particularly represent a hydrogen atom or an acyclic aliphatic group, linear or branched, having from 1 to 20 carbon atoms, saturated or comprising one or more unsaturations on the chain, preferably 1 to 3 unsaturations which are preferably single or conjugated double bonds.
  • QL Q 2 preferably represent an alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms, preferably from 1 to 4 or an alkenyl group having from 2 to 10 carbon atoms, preferably a vinyl or 1-methylvinyl group, Q, Q 2 can take the meanings given for R 25 and in particular any cycle can also carry a substituent as described above.
  • R 5 preferably represents a phenyl group. It will not depart from the scope of the present invention to use derivatives of boronic acids such as anhydrides and esters and more particularly alkyl esters having from 1 to 4 carbon atoms.
  • arylboronic acids there may be mentioned in particular: benzeneboronic acid, 2-thiopheneboronic acid, 3-thiopheneboronic acid, 4-methylbenzeneboronic acid, 3-methylthiophene-2-boronic acid, l 3-aminobenzeneboronic acid, 3-aminobenzeneboronic hemisulfate acid, 3-fluorobenzeneboronic acid, acid
  • nucleophilic compounds are given which are in no way limiting and any type of nucleophilic compound can be envisaged.
  • - R 0 represents an aliphatic hydrocarbon group comprising a double bond or a triple bond in position ⁇ of the leaving group or a cyclic hydrocarbon group comprising an unsaturation carrying the leaving group, - R 0 represents a carbocyclic and / or heterocyclic, aromatic, moncyclic group or polycyclic,
  • - Y represents a leaving group, preferably, a halogen atom or a sulphonic ester group of formula - OS0 2 - R e , in which R e is a hydrocarbon group.
  • the compound of formula (IV) will be designated subsequently by "compound carrying a leaving group”.
  • R e is a hydrocarbon group of any kind.
  • Y is a leaving group, it is advantageous from an economic point of view that R e is of a simple nature, and more particularly represents a linear or branched alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, preferably a methyl or ethyl group, but it can also represent, for example, a phenyl or tolyl group or a trifluoromethyl group.
  • the preferred group is a triflate group which corresponds to a group R e representing a trifluoromethyl group.
  • a bromine or chlorine atom is preferably chosen.
  • the compounds of formula (IV) targeted very particularly according to the process of the invention can be classified into three groups: - (1) those of aliphatic type carrying a double bond which can be represented by the formula (IVa):
  • R 27 and R 28 represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group having from 1 to 20 carbon atoms which may be a saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic group; a saturated, unsaturated carbocyclic or heterocyclic group or aromatic, monocyclic or polycyclic; a chain of aliphatic and / or carbocyclic and / or heterocyclic groups as mentioned above,
  • - Y represents a leaving group as defined above, - (3) those of aromatic type which are designated subsequently by "haloaromatic compound” and which can be represented by the formula (IVc):
  • the invention applies to unsaturated compounds corresponding to formulas (IVa) and (IVb) in which R 26 preferably represents a linear or branched acyclic aliphatic group preferably having from 1 to 12 carbon atoms, saturated
  • R 26 preferably represents a linear or branched acyclic aliphatic group preferably having from 1 to 12 carbon atoms, saturated
  • the invention does not exclude not the presence of another unsaturation on the hydrocarbon chain such as another triple bond or one or more double bonds which can be conjugated or not.
  • the hydrocarbon chain can optionally be interrupted by a heteroatom (for example, oxygen or sulfur) or by a functional group insofar as the latter does not react and mention may in particular be made of a group such as in particular -CO-.
  • a heteroatom for example, oxygen or sulfur
  • a functional group insofar as the latter does not react and mention may in particular be made of a group such as in particular -CO-.
  • the hydrocarbon chain may optionally carry one or more substituents insofar as they do not react under the reaction conditions and there may be mentioned in particular a halogen atom, a nitrile group or a trifluoromethyl group.
  • the acyclic, saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic group may optionally carry a cyclic substituent.
  • cycle is meant a carbocyclic or heterocyclic, saturated, unsaturated or aromatic cycle.
  • the acyclic aliphatic group can be linked to the ring by a valential bond, a heteroatom or a functional group such as oxy, carbonyl, carboxy, sulfonyl etc.
  • cyclic substituents it is possible to envisage cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic, in particular cycloaliphatic substituents comprising 6 carbon atoms in the ring or benzenic, these cyclic substituents themselves being optionally carriers of any substituent insofar as they do not do not interfere with the reactions involved in the process of the invention. Mention may in particular be made of alkyl or alkoxy groups having from 1 to 4 carbon atoms.
  • aliphatic groups carrying a cyclic substituent more particularly are targeted the aralkyl groups having from 7 to 12 carbon atoms, in particular benzyl or phenylethyl.
  • R 26 may also represent a carbocyclic group, saturated or unsaturated, preferably having 5 or 6 carbon atoms in the ring, preferably cyclohexyl; a heterocyclic group, saturated or unsaturated, comprising in particular 5 or 6 atoms in the ring including 1 or 2 heteroatoms such as nitrogen, sulfur and oxygen atoms; an aromatic carbocylic group, monocyclic, preferably phenyl or polycyclic condensed or not, preferably naphthyl.
  • R 27 and R 28 they preferably represent a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 12 carbon atoms, a phenyl group or an aralkyl group having from 7 to 12 carbon atoms, preferably a group benzyl.
  • R 26 , R 27 and R 28 more particularly represent a hydrogen atom or R 26 represents a phenyl group and R 27 , R 28 represent a hydrogen atom.
  • the invention is particularly applicable to haloaromatic compounds corresponding to formula (IVc) in which D is the residue of a cyclic compound, preferably having at least 4 atoms in the ring, preferably 5 or 6, optionally substituted , and representing at least one of the following cycles: .
  • an aromatic, monocyclic or polycyclic carbocycle that is to say a compound constituted by at least 2 aromatic carbocycles and forming between them ortho- or ortho- and pericondenses systems or a compound constituted by at least 2 carbocycles of which only one of them is aromatic and forms between them ortho- or ortho- and pericondenses systems.
  • an aromatic, monocyclic heterocycle comprising at least one of the heteroatoms P, O, N and S or a polycyclic aromatic heterocycle, that is to say a compound consisting of at least 2 heterocycles containing at least one heteroatom in each cycle of which at least l one of the two rings is aromatic and forming between them ortho- or ortho- and pericondenses systems or a compound consisting of at least one carbocycle and at least one heterocycle of which at least one of the rings is aromatic and forming between them systems ortho- or ortho- and pericondenses.
  • the optionally substituted residue D preferably represents the remainder of an aromatic carbocycle such as benzene, of an aromatic bicycle comprising two aromatic carbocycles such as naphthalene; a partially aromatic bicycle comprising two carbocycles, one of which is aromatic such as tetrahydro-1, 2,3,4-naphthalene.
  • D can represent the remainder of a heterocycle insofar as it is more electrophilic than the compound corresponding to the formula (IIIh).
  • an aromatic heterocycle such as furan, pyridine
  • an aromatic bicycle comprising an aromatic carbocycle and an aromatic heterocycle benzofuran, benzopyridine
  • a partially aromatic bicycle comprising an aromatic carbocycle and a heterocycle such as methylenedioxybenzene
  • an aromatic bicycle comprising two aromatic heterocycles such as 1, 8-naphthypyridine
  • a partially aromatic bicycle comprising a carbocycle and an aromatic heterocycle such as tetrahydro-5,6,7,8-quinoline
  • haloaromatic compound of formula (IVc) in which D represents an aromatic ring, preferably a benzene or naphthalene ring.
  • the aromatic compound of formula (IVc) can carry one or more substituents.
  • n is a number less than or equal to 4, preferably equal to 1 or 2.
  • R 29 also represents a saturated, unsaturated or aromatic heterocycle, comprising 5 or 6 atoms and comprising as heteroatom, sulfur, oxygen or nitrogen. Mention may in particular be made of pyrazolyl or imidazolyl groups.
  • n is a number less than or equal to 4, preferably equal to 1 or 2.
  • the amount of the compound carrying a leaving group of formula (IV), preferably of formula (IVa) or (IVb) or (IVc), used is generally expressed relative to the amount of the nucleophilic compound close to the stoichiometry .
  • the ratio between the number of moles of the compound carrying the leaving group and the number of moles of the nucleophilic compound generally varies between 0.5 and 1.5, preferably between 0.9 and 1.2, and more preferably around 1.
  • the nucleophilic compound preferably corresponding to the formulas (IIIa) to (IIIII) is reacted with a compound carrying a leaving group corresponding to the formula (IV), preferably of formula (IVa) ) or (IVb) or (IVc) in the presence of an effective amount of a copper-based catalyst and of a ligand as defined according to the invention.
  • catalysts capable of being used mention may be made of copper metal or the organic or inorganic compounds of copper (I) or copper (II).
  • the catalysts used in the process of the invention are known products.
  • catalysts of the invention there may be mentioned in particular as copper compounds, cuprous bromide, cupric bromide, cuprous iodide, cuprous chloride, cupric chloride, basic copper (II) carbonate , cuprous nitrate, cupric nitrate, cuprous sulfate, cupric sulfate, cuprous sulfite, cuprous oxide, cupric oxide, cupric acetate, cupric acetate, cupric trifluoromethylsulfonate, Hydroxide copper, copper methylate (I), copper methylate (II), chloro-copper methylate of formula CICuOCHg.
  • copper or cupric chloride or bromide and cuprous or cupric oxide are chosen.
  • the amount of catalyst used expressed by the molar ratio between the number of moles of copper catalyst expressed as copper and the number of moles of compound of formula (IV) generally varies between 0.001 and 0.2, preferably between 0, 01 and 0.1.
  • the invention does not exclude that the copper is associated with a small amount of another metallic element designated by M.
  • the metallic element M is chosen from group (VIII), (IB) and (MB) of the periodic table.
  • metals M which may be mentioned are silver, palladium, cobalt, nickel, iron and / or zinc.
  • a mixture comprising palladium and copper is used.
  • Palladium can be provided in the form of a finely divided metal or in the form of an inorganic derivative such as an oxide or a hydroxide. It is possible to use a mineral salt preferably, nitrate, sulfate, oxysulfate, halide, oxyhalogenide, silicate, carbonate, or an organic derivative preferably, cyanide, oxalate, acetylacetonate; alcoholate and even more preferably methylate or ethylate; carboxylate and even more preferably acetate. Can also be used complexes, in particular chlorinated or cyanated palladium and / or alkali metals, preferably sodium, potassium or ammonium
  • Examples of compounds which can be used for the preparation of the catalysts of the invention there may be mentioned in particular palladium (II) bromide, palladium (II) chloride, palladium iodide ( II), palladium (II) cyanide, hydrated palladium (II) nitrate, palladium (II) oxide, palladium (II) sulfate dihydrate, palladium (II) acetate, propionate palladium (II), palladium (II) butyrate, palladium (II) benzoate, palladium (II) acetylacetonate, ammonium tetrachloropalladate (ll), potassium hexachloropalladate (IV), palladium (II) tetramine nitrate, palladium (II) dichlorobis (acetonitrile), palladium (II) dichlorobis (benzonitrile), palladium (II) dichloro
  • nickel (II) halides such as nickel (II) chloride, bromide or iodide
  • nickel (II) sulfate nickel (II) carbonate
  • salts of organic acids comprising from 1 to 18 carbon atoms such as in particular acetate, propionate
  • nickel (II) complexes such as nickel (II) acetylacetonate, nickel (II) dibromo-bis- (triphenylphosphine), nickel (II) dibromo-bis (bipyridine); nickel complexes (0) such as bis- (cycloocta-1,5-diene) nickel (0), bis-diphenylphosphinoethane nickel (0).
  • derivatives based on iron or zinc generally in the form of oxide, hydroxides or salts such as halides, preferably chloride, nitrates and sulfates.
  • the amount of the metallic element M represents less than 50%, preferably less than 10% in moles of copper.
  • a catalyst comprising only copper is used.
  • a base which function is to trap the leaving group.
  • the characteristic of the base is that it is a pka at least greater than or equal to 4, preferably between 6 and 30.
  • PKa is defined as the ionic dissociation constant of the acid / base couple, when water is used as a solvent.
  • inorganic bases such as carbonates, hydrogencarbonates or hydroxides of alkali metals, preferably sodium, potassium, cesium or alkaline earth metals, preferably calcium, barium or magnesium. It is also possible to use alkali metal hydrides, preferably sodium hydride or alkali metal alcoholates, preferably sodium or potassium. And more preferably sodium methylate, ethylate or tert-butylate.
  • Organic bases such as tertiary amines are also suitable, and triethylamine, tri-n-propylamine, tri- ⁇ -butylamine, methyldibutylamine, methyldicyclohexylamine, ethyldiisopropylamine, N, N-diethylcyclohexylamine may be mentioned more particularly.
  • pyridine 4-dimethylamino pyridine, N-methylpiperidine, N-ethylpiperidine, -n- butylpiperidine, 1, 2-dimethylpiperidine, N-methylpyrrolidine, 1, 2-dimethylpyrrolidine.
  • the carbonates of alkali metals are preferably chosen.
  • the amount of base used is such that the ratio between the number of moles of base and the number of moles of the aromatic compound carrying the leaving group preferably varies between 1 and 4, preferably around 2.
  • the arylation or vinylation or alkynation reaction carried out according to the invention is most often carried out in the presence of an organic solvent.
  • An organic solvent is used, which does not react under the reaction conditions.
  • solvents used use is preferably made of a polar and preferably aprotic organic solvent.
  • N N-dimethylacetamide
  • DMAC N-dimethylacetamide
  • DMF dimethylformamide
  • NMP 1-methyl-2-pyrrolidinone
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • HMPT hexamethylphosphotriamide
  • nitro compounds such as nitromethane, nitroethane, 1 - nitropropane, 2-nitropropane or their mixtures, nitrobenzene;
  • - alphatic or aromatic nitriles such as acetonitrile, propionitrile, butanenitrile, isobutanenitrile, pentanenitrile, 2-methylglutaronitrile, adiponitrile;
  • organic carbonates such as dimethylcarbonate, diisopropylcarbonate, di-n-butylcarbonate; - alkyl esters such as ethyl or isopropyl acetate.
  • ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, cyclopentanone, cyclohexanone, - nitrogen heterocycles such as pyridine, picoline and quinolines.
  • the amount of organic solvent to be used is determined according to the nature of the organic solvent chosen. It is determined so that the concentration of the compound carrying the leaving group in the organic solvent is preferably between 5 and 40% by weight.
  • the arylation or vinylation or alkynation reaction of the nucleophilic compound takes place at a temperature which is advantageously between 0 ° C and 120 ° C, preferably between 20 ° C and 100 ° C, and even more preferably between 25 ° C and 80 ° C.
  • the arylation or vinylation or alkynation reaction is generally carried out under atmospheric pressure, but higher pressures of up to, for example, 10 Bar can also be used.
  • the order of implementation of the reagents is not critical.
  • the catalyst is loaded in preference to copper, the ligand, the nucleophilic compound of formula (III), the base, the compound carrying the leaving group of formula (IV) and the organic solvent.
  • the reaction medium is brought to the desired temperature.
  • the progress of the reaction is monitored by following the disappearance of the compound carrying the leaving group.
  • R representing the remainder of the nucleophilic compound, and more particularly an arylated product comprising the remainder of the nucleophilic compound and the remainder of the electrophilic compound which preferably corresponds to the formula ( V) following:
  • the compound obtained is recovered according to the conventional techniques used, in particular by crystallization from an organic solvent.
  • organic solvents there may be mentioned in particular aliphatic or aromatic hydrocarbons, halogenated or not, carboxamides, nitriles. Mention may in particular be made of cyclohexane, toluene, dim ⁇ thyiformamide, acetonitrile. Examples of the invention are given below. These examples are given for information, without limitation.
  • the transformation rate (TT) corresponds to the ratio between the number of transformed substrates and the number of moles of substrate engaged.
  • the yield (RR) corresponds to the ratio between the number of moles of product formed and the number of moles of substrate used.
  • the transformation yield (RT) or selectivity corresponds to the ratio between the number of moles of product formed and the number of moles of substrate transformed.
  • the mixture is diluted with ethyl ether or dichloromethane.
  • the arylated compound obtained is extracted with ethyl ether or dichloromethane then with distilled water and the product obtained is assayed by gas chromatography with respect to 1,3-dimethoxybenzene as internal standard.
  • the ligand is prepared according to the procedure described by Gao, J. -X .; Zhang, H .; Yi, X. -D .; Xu, P. -P .; Tang, C. -L; Wan, H. -L .; Tsai, K. -R .; Ikariya, T .; (Chirality 2000, 12, 383-388).
  • the reaction mixture is stirred for 20 hours at room temperature (the solution turns yellow after three hours of stirring), heated for 2.5 hours at reflux and then filtered through a frit.
  • the isolated solid is washed with dichloromethane.
  • the overall filtrate is concentrated completely under reduced pressure, which makes it possible to isolate an ocher solid, recrystallized from ethanol.
  • the ligand is prepared according to the procedure described by Exner, O .; Kliegman, J. M .; J. Org. Chem. 1971, 36, 2014-2015.
  • reaction mixture is heated for 4 hours at reflux then filtered through a frit (the disappearance of 2-pyridylaldehyde was monitored by gas chromatography).
  • the filtrate is concentrated, which makes it possible to isolate a colorless solid, dried in an oven at 100 ° C. and then recrystallized from methanol.
  • the ligand is prepared according to the procedure described by Exner, O .; Kliegman, J. M .; J. Org. Chem. 1971, 36, 2014-2015.
  • reaction mixture is stirred for 30 minutes at room temperature, heated for 20 hours at reflux and then filtered through a frit.
  • the isolated sodium sulphate is washed with diethyl ether.
  • the overall filtrate is completely concentrated under reduced pressure.
  • the orange oil obtained is subjected to the usual treatment (diethyl ether / water extraction).
  • the crystals thus obtained are washed abundantly with petroleum ether in order to make them colorless.
  • the solution is heated to 50 ° C. and then 5 ml of 2-pyridylaldehyde are quickly added.
  • the mixture is brought to reflux for two hours, cooled to 20 ° C. and filtered through a frit.
  • the isolated solid is washed with dichloromethane.
  • the overall filtrate is concentrated completely under reduced pressure, which makes it possible to isolate a brown solid, recrystallized from ethanol.
  • the reaction mixture is stirred 72 hours at room temperature then filtered through a frit.
  • the isolated solid is washed with dichloromethane.
  • the overall filtrate is concentrated completely under reduced pressure, which makes it possible to isolate a brown oil.
  • the catalysts used are commercial products with the exception of activated Cu (A) and activated Cu (B). A procedure is also given below for the preparation of said catalysts which are then used in the examples.
  • a - Activated Cu prepared by purification of the metallic copper: A few grams of copper powder are triturated for 15 minutes in a solution composed of 2 g of iodine dissolved in 100 ml of acetone. The mixture is filtered on a frit, washed with 150 ml of a solution composed of concentrated hydrochloric acid (75 ml) and acetone (75 ml), with 100 ml of acetonitrile and then with 100 ml of acetone.
  • the copper thus activated is dried in a vacuum desiccator in the presence of P 2 0 5 .
  • the mixture is stirred at room temperature for two hours, then filtered through a frit, which allows a black powder to be isolated, washed with acetonitrile and petroleum ether and then dried in a desiccator under vacuum in the presence of anhydride phosphoric.
  • v (cm "1 ) 2935 and 2858 (f), 2192 (f), 1593 (F), 1471 and 1439 (f), 1384 (FF), 1291, 1223 and 1156 (f) , 771 (FF), 746 (f).
  • Example 1 N-arylation and N-vinylation of azoles. Several procedures are given below, chosen according to the physical form of the nucleophile and of the arylating agent.
  • Operating protocol A case of a solid nucleophile and a liquid arylating agent.
  • the reactor is placed in an oil bath at a temperature of 82 ° C. and stirred for a period varying from one to five days.
  • Operating protocol B case of a solid nucleophilic compound and a solid arylating agent.
  • a Schlenk tube of 35 mL previously dried in an oven at 100 ° C, fitted with a magnetic bar (12 x 4.5 mm) and placed under a nitrogen atmosphere are successively introduced 14.4 mg of cuprous oxide (0.1 mmol), 116.8 mg of Chxn-Py-AI or of another ligand meeting the general definition of the patent (0.4 mmol), 3 mmol of a nucleophilic compound, 2 mmol of arylating agent and 1.303 g of cesium carbonate (4 mmol).
  • the Schlenk tube is purged under vacuum and then refilled with nitrogen.
  • the reactor is placed in an oil bath at a temperature of 82 ° C. and stirred for a period varying from one to five days.
  • Operative protocol C case of a nucleophilic compound and a liquid arylating agent
  • cuprous oxide 0.1 mmol
  • the Schlenk tube is purged under vacuum and then refilled with nitrogen.
  • the Schlenk tube is purged under vacuum and then refilled with nitrogen. 3 mmol of a nucleophilic compound and 1.2 ml of acetonitrile or DMF are then added to it by means of syringes.
  • the reactor is placed in an oil bath at a temperature of 82 ° C. and stirred for a period varying from one to five days. Whatever the operating protocol implemented A, B, C or D, the rest of the treatment is strictly the same Determination of the isolated yield:
  • reaction mixture is diluted with 25 ml of dichloromethane, filtered through celite, completely concentrated under reduced pressure (approximately 20 mm of mercury) then taken up in 50 ml of dichloromethane.
  • This organic phase is extracted with distilled water (2 x 20 mL).
  • the aqueous phase is reextracted with 20 ml of dichloromethane.
  • the overall organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride (2 x 20 mL), dried over MgSO, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained is purified by chromatography on silica gel (35 - 70 ⁇ m).
  • Example 1.6 Preparation of 1 - (o-tolyl) -1 H-pyrazole.
  • Example 1.8 is repeated, replacing 1- (4'-bromophenyl) -1 H-imidazole with 1- (4'-bromophenyl) -1 H-pyrazole (2.4 mmol; 535 mg)
  • the isolated training and performance rates are 100%.
  • the value of the coupling constant 3 JHIH2 proves that the phenyl and pyrazolyl substituents of the ethylenic bond are located in the trans position.
  • the coupling constants 4 JH 3 H S , 3 JH3H4 and 3 JH4H5 could not be calculated, the signals being disturbed by a coupling with the proton H1.
  • - NMR 13 C / CDCI 3 ⁇ 141, 13 (C3), 135.09 (C6), 128.89 (C8 and C10), 128.14 (C1), 127.60 (C9), 126.48 ( C5), 126.26 (C7 and C11), 116.88 (C2), 107.34 (C4).
  • the yellow oil obtained at the end of the treatment was purified by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / ethyl acetate 100/0 to 50/50).
  • the rate of formation and selectivity to 1-phenyl-1 H-indole is 99.5%.
  • the red oil obtained at the end of the treatment was purified by chromatography on silica gel (eluent: hexane / dichloromethane 100/0 to 50/50).
  • the compound obtained has:
  • Light yellow needles can be obtained after recrystallization from chloroform.
  • Example 1.18 is reproduced by working at 50 ° C (72 hours). The formation rate and the selectivity for 1-phenyl-1 H- [1,2,4] triazole are respectively
  • the rate of formation of 1-phenyl-1 H-pyrrole is 70%.
  • the brown oil obtained at the end of the filtration step was directly purified by chromatography on alumina (eluent: hexane / dichloromethane 100/0 to 50/50).
  • Treatment and analyzes were carried out as quickly as possible and protected from light, due to the risks of decomposition of the compound.
  • the above-mentioned compound is obtained according to a process for the arylation of 3-trifluoromethyl-5- (p-tolyl) -1 H-pyrazole with iodobenzene.
  • Example 1.24 the abovementioned compound is obtained according to a process for the arylation of 5- (3-chlorosulfonyl-4-methyl-phenyl) -3-trifluoromethyl-1 H-pyrazole by iodobenzene.
  • the Schlenk tube is purged under vacuum and then refilled with nitrogen.
  • the reactor is placed in an oil bath at a temperature of 50 ° C. and stirred for a period of 24 hours.
  • the residue obtained is directly purified by chromatography on a silica column (eluent: dichloromethane / hexane 70/30).
  • the residue obtained is purified by chromatography on silica gel (35 - 70 ⁇ m).
  • the Schlenk tube is purged under vacuum and then refilled with nitrogen. 224 ⁇ L of iodobenzene (2 mmol), then 1.2 ml of DMF are then added using syringes.
  • the reactor is placed in an oil bath at a temperature of 82 ° C. and stirred for a period of 24 hours.
  • the 3-phenyloxazolidin-2-one formation rate is then 99.7% and the selectivity reaches 100%.
  • reaction mixture is diluted with 25 ml of dichloromethane, filtered through celite, completely concentrated under reduced pressure and then taken up in 50 ml of dichloromethane.
  • This organic phase is extracted with distilled water (2 x 20 mL).
  • the aqueous phase is reextracted with 20 ml of dichloromethane.
  • the overall organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride (2 x 20 mL), dried over MgSO, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Example 2.1 Preparation of 3-phenyloxazolidin-2-one.
  • Example 2.1 is repeated by heating 96 h at 50 ° C.
  • the 3-phenyloxazolidin-2-one formation rate is then 99.6% and the selectivity reaches 100%.
  • the 1-phenyl-1 H-pyridin-2-one formation rate is 98%.
  • the residue obtained was purified by chromatography on silica gel (eluent: hexane / dichloromethane / ethyl acetate 100/0/0 to 0/100/0 then 0/100/0 to 0/80/20).
  • Example 2.1 is repeated, replacing the oxazolidin-2-one with 363 mg of benzamide (3 mmol) and bringing the reaction time to 48 h.
  • the N-phenylbenzamide formation rate is 96% and the selectivity reaches 100%.
  • Example 2.1 is repeated, replacing Poxazolidin-2-one with 152 ⁇ L of pyrrolidin-2-one (2 mmol) and working with 336 ⁇ L of iodobenzene (3 mmol), the latter being added at the same time as pyrrolidin. -2-one.
  • the reaction time is increased to 40 h.
  • the compound can also be isolated by recrystallization from ethanol of the residue obtained at the end of the solvent extraction steps, rather than by chromatography on silica gel.
  • Example 2.1 is reproduced using 14.4 mg of cuprous oxide (0.1 mmol), 117 mg of Chxn-Py-Al (0.4 mmol), 472 mg of benzenesulfonamide (3 mmol), 224 ⁇ L d 'iodobenzene (2 mmol), 1.04 g of cesium carbonate (3.2 mmol), 600 mg of crushed and activated 3 ⁇ molecular sieve and 1.6 ml of DMF.
  • reaction time is brought to 48 h.
  • the N-phenylbenzenesulfonamide formation rate is then 95%.
  • reaction mixture was diluted with 25 ml of dichloromethane / methanol before being filtered through celite.
  • reaction mixture is diluted with 25 ml of dichloromethane, filtered through celite, completely concentrated under reduced pressure and then taken up in 50 ml of dichloromethane.
  • This organic phase is extracted with distilled water (2 x 20 mL).
  • the aqueous phase is reextracted with 20 ml of dichloromethane.
  • the overall organic phase is washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (2 x 20 mL), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained is purified by chromatography on silica gel (35 - 70 ⁇ m).
  • the formation rate and the selectivity for diphenyl ether are 100%.
  • reaction mixture is diluted with 25 ml of dichloromethane, filtered through celite, completely concentrated under reduced pressure and then taken up in 50 ml of dichloromethane.
  • the aqueous phase is reextracted with 20 ml of dichloromethane.
  • the oily residue obtained at the end of the treatment was purified by chromatography on silica gel (eluent: hexane).
  • Example 3.2 Preparation of 4-methoxyphenyl ether and phenyl ether.
  • Example 3.1 is repeated, replacing the phenol with 248 mg of 4-methoxyphenol (2 mmol), and heating for 28 h at 82 ° C.
  • the rate of formation and the selectivity in ether of 4-methoxyphenyl and phenyl are 100%.
  • the orange oil obtained at the end of the treatment was purified by chromatography on silica gel (eluent: hexane / dichloromethane 100/0 to 95/5).
  • Example 3.1 is repeated, replacing the phenol with 300 mg of 4-f-butylphenol (2 mmol).
  • the 4-f-butylphenyl and phenyl ether formation rate and selectivity are 100%.
  • the oily residue obtained at the end of the treatment was purified by chromatography on silica gel (eluent: hexane).
  • Example 3.1 is repeated, replacing the phenol with 244 mg of 3,5-dimethylphenol (2 mmol).
  • the 4-f-butylphenyl and phenyl ether formation rate and selectivity are 100%.
  • the brown oil obtained at the end of the treatment was purified by chromatography on silica gel (eluent: hexane).
  • Example 3.3 is reproduced by replacing the iodobenzene with bromobenzene (316 ⁇ L, 3 mmol), the acetonitrile with DMF, and by heating for 24 h at 110 ° C.
  • the rate of formation of 3,5-dimethylphenyl ether is 70%.
  • the formation rate of 3,5-dimethylphenyl ether is 100% after 72 h of heating under these conditions.
  • Example 3.1 is repeated, replacing the phenol with 244 mg of 3,5-dimethylphenol (2 mmol) and the iodobenzene with 294 ⁇ L of 4-iodotrifluoromethylbenzene (2.6 mmol).
  • Example 3.7 Preparation of 3,5-dimethylphenyl ether of 2-methylphenyl ether
  • Example 3.1 is reproduced by replacing the phenol with 244 mg of 3,5-dimethylphenol (2 mmol), the iodobenzene with 383 ⁇ L of 2-iodotoluene (3 mmol), and increasing the reaction time to 118 hours.
  • the oily residue obtained at the end of the treatment was purified by chromatography on silica gel (eluent: hexane).
  • Example 3.1 is repeated, replacing the phenol with 244 mg of 3,5-dimethylphenol (2 mmol), the iodobenzene with 595 mg of 4-iodobenzonitrile (2.6 mmol), the latter being added at the same time as 3 , 5-dimethylphenol.
  • Example 3.1 is repeated, replacing phenol with 206 ⁇ L of ocresol (2 mmol), iodobenzene with 383 ⁇ L of 2-iodotoluene (3 mmol), acetonitrile with DMF, the nucleophilic compound and the agent. arylation being added at the same time as the solvent.
  • the reaction time is brought to 35 h and the temperature to 110 ° C.
  • the oily residue obtained at the end of the treatment was purified by chromatography on silica gel (eluent: hexane).
  • the reaction time is increased to 40 h.
  • the formation rate and the selectivity for phenyl ether and 2-methylphenyl ether are 100%.
  • the oily residue obtained at the end of the treatment was purified by chromatography on silica gel (eluent: hexane).
  • the oil obtained at the end of the filtration step was dried for two hours in an oven at 100 ° C. in order to evaporate the 2-pyridylaldehyde and then purified by chromatography on silica gel (eluent: hexane / dichloromethane 100 / 0 to 85/15).

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Abstract

La présente invention a pour objet un procédé de création d'une liaison carbone-carbone ou carbone-hétéroatome par réaction d'un composé insaturé porteur d'un groupe partant et d'un composé nucléophile. L'invention vise notamment la création de liaison carbone-azote selon un procédé d'arylation de dérivés organiques azotés. Le procédé, selon l'invention, de création d'une liaison carbone-carbone ou carbone-hétéroatome par réaction d'un composé insaturé porteur d'un groupe partant et d'un composé nucléophile apportant un atome de carbone ou un hétéroatome (HE) susceptible de se substituer au groupe partant, créant ainsi une liaison C-C ou C-HE, est caractérisé par le fait que la réaction a lieu en présence d'une quantité efficace d'un catalyseur à base de cuivre et d'au moins un ligand comprenant au moins une fonction imine et au moins un atome d'azote supplémentaire comme atomes de chélation.

Description

PROCEDE DE FORMATION D'UNE LIAISON CARBONE-CARBONE OU CARBONE-HETEROATOME.
La présente invention a pour objet un procédé de création d'une liaison carbone-carbone ou carbone-hétéroatome par réaction d'un composé insaturé porteur d'un groupe partant et d'un composé nucléophile.
L'invention vise notamment la création de liaison carbone-azote selon un procédé d'arylation de dérivés organiques azotés.
Il existe de nombreux composés importants utilisés dans le domaine agrochimique et pharmaceutique, par exemple, les arylhydrazines qui résultent de l'arylation d'un composé nucléophile par création d'une liaison carbone - azote. Une méthode classique d'arylation consiste à mettre en œuvre la réaction d'Ullmann (Ullmann F. et Kipper H., Ber. dtsch. Chem. Ges. 1905, 38, 2120-
2126), par chauffage prolongé des réactifs à haute température, en présence de cuivre catalytique ou stœchiométrique. Les réactions sont souvent limitées à l'utilisation d'iodures d'aryle et leurs rendements sont diminués par la formation compétitive des produits d'homocouplage biarylique.
Les réactions d'arylation font intervenir un catalyseur et plusieurs types de catalyseurs ont été décrits.
Le palladium a été utilisé par Buchwald et al, pour conduire notamment la réaction d'arylation d'indoles (Org. Lett. 2000, 2, 1403-1406), en présence d'une base, dans le toluène à 80°C - 100°C. Généralement, les rendements sont satisfaisants mais la température réactionnelle reste cependant élevée pour ce type de catalyseur à base de palladium.
Le cuivre a également été utilisé (Chiriac et al, Rev. Roum. Chim. 1969, 14,
1263-1267) pour effectuer l'arylation de sels sodiques de pyrazoles par l'iodobenzene en présence d'une quantité catalytique de cuivre, sous reflux de
DMF. Les conditions décrites sont très dures, la température est de 153°C et la durée de la réaction est très longue de 30 à 40 heures.
Beletskaya et al (Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5617-5622) ont proposé d'associer le palladium au cuivre dans le cas de la N-arylation du benzotriazole. La présence du cuivre est indispensable pour contrôler la sélectivité de la réaction. La catalyse est une catalyse de transfert de phase qui n'est pas aisée à mettre en œuvre à l'échelle industrielle. Par ailleurs, on a proposé selon WO 98/00399, de faire appel à un catalyseur au nickel mais celui-ci s'avère peu efficace pour effectuer l'arylation d'hétérocycles tels que l'imidazole.
Chen et al ont également décrit (J. Chem. RES. (S) 2000, 367 - 369), l'arylation d'azoles à partir de sels de diaryliodonium, en présence d'un catalyseur au cobalt, dans des conditions de transfert de phase.
Buchwald et al (J. Am. Chem. Soc. 2001 , 123, 7727-7729) ont récemment mis au point une méthode d'arylation de composé nucléophiles azotés catalysée par le cuivre. Son système catalytique, composé d'un catalyseur insensible à l'air, l'iodure cuivreux et du ligand trans-Λ ,2-diaminocyclohexane, permet l'arylation dans le dioxane à 110°C d'hétérocycles tels que les pyrazoles, indoles, le carbazole, le pyrrole, l'indazole, l'imidazole, la phtalazinone et le 7- azaindole.
L'inconvénient de ce procédé est que la température reste toujours élevée dans le cas de l'arylation effectuée par des chlorures d'aryle ou même par des iodures d'aryle.
L'objectif de la présente invention est de fournir un procédé palliant aux inconvénients précités et permettant de s'adresser à un très grand nombre de composé nucléophiles.
Il a maintenant été trouvé et c'est ce qui constitue l'objet de la présente invention, un procédé de création d'une liaison carbone-carbone ou carbone- hétéroatome par réaction d'un composé insaturé porteur d'un groupe partant et d'un composé nucléophile apportant un atome de carbone ou un hétéroatome (HE) susceptible de se substituer au groupe partant, créant ainsi une liaison C-C ou C-HE, caractérisé par le fait que la réaction a lieu en présence d'une quantité efficace d'un catalyseur à base de cuivre et d'au moins un ligand comprenant au moins une fonction imine et au moins un atome d'azote supplémentaire comme atomes de chélation.
Selon une première variante du procédé de l'invention, on effectue une réaction d'arylation en faisant réagir un composé aromatique porteur d'un groupe partant et un composé nucléophile.
Selon une autre variante du procédé de l'invention, on effectue une réaction de vinylation ou d'alcynation en faisant réagir respectivement un composé présentant une double ou triple liaison en position α d'un groupe partant et un composé nucléophile. Dans l'exposé qui suit de la présente invention, on utilise le terme « arylation » avec une signification extensive puisque l'on envisage la mise en œuvre d'un composé insaturé porteur d'un groupe partant qui est soit de type aliphatique insaturé, soit de type aromatique carbocyclique ou hétérocyclique. Par « composé nucléophile », on entend un composé organique hydrocarboné aussi bien acyclique que cyclique et dont la caractéristique est de comprendre au moins un atome porteur d'un doublet libre qui peut comprendre ou non une charge, et de préférence un atome d'azote, d'oxygène, de soufre, de phosphore ou de carbone. Par « fonction imine », on entend un groupe fonctionnel comprenant un atome d'azote lié par une double liaison à un atome de carbone.
Par « autre atome d'azote supplémentaire », on désigne un atome d'azote susceptible d'être apporté par une autre fonction imine et/ou par un groupe fonctionnel tel que, notamment, aminé, amide, urée, nitrile, guanidine, sulfonamide, phosphinamide et/ou un atome d'azote porteur d'un doublet libre inclus dans un cycle saturé, insaturé ou aromatique.
Comme mentionné précédemment, le composé nucléophile comprend au moins un atome porteur d'un doublet libre qui peut être apporté par un groupe fonctionnel et/ou un carbanion. A titre de groupes fonctionnels comprenant lesdits atomes et/ou de carbanions, on peut mentionner notamment les atomes et groupes suivants :
Figure imgf000004_0001
coo ooc — c — coo
NC- C— CN ooc- CN — N = C" — N-≡ C" N3 " N(CN)2 " P(CN)2 "
C(CN3)" C(CN2)Nθ " NCO " NCS " CNO "
N≡C C≡C~
Figure imgf000005_0001
— : C— B
Selon une autre variante de l'invention, le composé nucléophile comprend au moins un atome d'azote porteur d'un doublet libre inclus dans un cycle saturé, insaturé ou aromatique : le cycle comprenant généralement de 3 à 8 atomes.
Il est à noter que lorsque le composé nucléophile comprend un groupe fonctionnel dont des exemples sont donnés ci-dessus qui porte une ou deux charges négatives, ledit composé se trouve alors sous une forme salifiée. Le contre-ion est généralement un cation métallique tel qu'un métal alcalin, de préférence le sodium, le lithium, un métal alcalino-terreux, de préférence le calcium ou le reste d'un composé organométallique tel que notamment magnésien ou zincique.
Un premier avantage du procédé de l'invention est d'effectuer la réaction à température modérée.
Un autre avantage est de pouvoir utiliser une large gamme d'agents d'arylation des nucléophiles non seulement les iodures d'aryle mais également les bromures ou les chlorures d'aryle.
Un autre intérêt du procédé de l'invention est de faire appel à une catalyse par le cuivre plutôt que le palladium, très avantageuse d'un point de vue économique.
Selon le procédé de l'invention, on associe un catalyseur à un ligand dont la caractéristique est d'être polydenté, au moins bidenté, tridenté voire-même tetradenté et de comprendre les atomes précédemment définis selon l'invention. Des exemples de ligands sont illustrés ci-après par des formules qui sont données à titre d'exemples et sans caractère limitatif.
Les ligands comprennent au moins une fonction imine. Avantageusement, la fonction imine n'est pas incluse dans un cycle.
Une première catégorie de ligands convenant à la mise en œuvre de l'invention sont les ligands de type hydrazone et plus particulièrement ceux de formule :
Figure imgf000006_0001
dans lesdites formules :
- l'un des groupes Ra et Rb peut comprendre un atome d'azote ou un groupe comprenant un atome d'azote,
- Ra et R représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités,
- ou encore, Ra et Rb peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé, monocyclique ou polycyclique,
- au plus l'un des groupes Ra et R représente un atome d'hydrogène,
- Rc, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de préférence en Ci à C12 ; un groupe alcényle ou alcynyle de préférence en C2 à C12 ; un groupe cycloalkyle de préférence en C3 à
C12 ; un groupe aryle ou arylalkyle de préférence en C6 à Cι2, un groupe amido -CO-NH2. ; un groupe amido substitué par un ou deux groupes alkyle de préférence en Ci à Cι2 ; et/ou alcényle ou alcynyle de préférence en C2 à C12 ; et/ou cycloalkyle de préférence en C3 à C12 ; et/ou aryle ou arylalkyle de préférence en C6 à Cι2
Comme mentionné ci-dessus, au moins l'un des groupes Ra et Rb peut comprendre un atome d'azote ou un groupe comprenant un atome d'azote et l'on peut citer les groupes tels que amino, amido Parmi les différents groupes, le groupe NH2 est préféré. Dans les formules (lai) et (la2), les différents symboles peuvent prendre plus particulièrement la signification donnée ci-après.
Ainsi, Ra et Rb peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié. Plus précisément, Ra et Rb représentent préférentiellement un groupe aliphatique acyclique saturé linéaire ou ramifié, de préférence en Ci à Cι2, et encore plus préférentiellement en Ci à C4.
L'invention n'exclut pas la présence d'une insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent être conjuguées ou non.
La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, oxygène, soufre, azote ou phosphore) ou par un groupe fonctionnel dans la mesure où celui-ci ne réagit pas et l'on peut citer en particulier un groupe tel que notamment -CO-. La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement porteuse d'un ou plusieurs substituants (par exemple, halogène, ester, amino ou alkyl et/ou arylphosphine) dans la mesure où ils n'interfèrent pas.
Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.
Le groupe aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxyle, sulfonyle etc..
Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou heterocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs d'un substituant quelconque dans la mesure où ils ne gênent pas les réactions intervenant dans le procédé de l'invention. On peut mentionner en particulier, les groupes alkyle, alkoxy en Ci à C4.
Parmi les groupes aliphatiques porteurs d'un substituant cyclique, on vise plus particulièrement les groupes cycloalkylalkyle, par exemple, cyclohexylalkyle ou les groupes arylkyle de préférence en C7 à Cι2, notamment benzyle ou phényléthyle. Dans les formules générales (lai) et (la2), les groupes Ra et Rb peuvent représenter également indépendamment l'un de l'autre un groupe carbocyclique saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, généralement en C3 à C8, de préférence à 6 atomes de carbone dans le cycle ; ledit cycle pouvant être substitué. Comme exemples préférés de ce type de groupes, on peut citer les groupes cyclohexyle éventuellement substitués notamment par des groupes alkyles linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Les groupes Ra et Rb peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre, un groupe hydrocarboné aromatique, et notamment benzénique répondant à la formule générale (F-[) :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle : - q représente un nombre entier de 0 à 5,
- Q représente un groupe choisi parmi un groupe alkyle linéaire ou ramifié, en Ci à C6, un groupe alkoxy linéaire ou ramifié, en Ci à Ce, un groupe alkylthio linéaire ou ramifié en
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à C6, un groupe -N02, un groupe -CN, un atome d'halogène, un groupe CF3. Le groupe hydrocarboné aromatique peut donc être substitué. Q illustre certains types de substituants préférés mais l'énumération n'est pas limitative.
Ra et Rb peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné aromatique polycyclique avec les cycles pouvant former entre eux des systèmes ortho- condensés, ortho- et pericondenses. On peut citer plus particulièrement un groupe naphtyle ; ledit cycle pouvant être substitué.
Ra et Rb peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné polycyclique constitué par au moins 2 carbocycles saturés et/ou insaturés ou par au moins 2 carbocycles dont l'un seul d'entre eux est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et pericondenses. Généralement, les cycles sont en C3 à C8, de préférence en C6. Comme exemples plus particuliers, on peut citer le groupe bornyle ou le groupe tétrahydronaphtalène.
Ra et Rb peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont un ou deux hetéroatomes tels que les atomes d'azote (non substitué par un atome d'hydrogène), de soufre et d'oxygène ; les atomes de carbone de cet hétérocycle pouvant également être substitués.
Ra et R peuvent aussi représenter un groupe hétérocyclique polycyclique défini comme étant soit un groupe constitué d'au moins deux hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés, ou soit un groupe constitué par au moins un cycle hydrocarboné aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri- condensés ; les atomes de carbone desdits cycles pouvant éventuellement être substitués.
A titre d'exemples de groupes Ra et Rb de type hétérocyclique, on peut citer entre autres, les groupes furyle, thiényle, isoxazolyle, furazannyle, isothiazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrannyle, phosphino et les groupes quinolyle, napthyridinyle, benzopyrannyle, benzofurannyle. Le nombre de substituants présents sur chaque cycle dépend de la condensation en carbone du cycle et de la présence ou non d'insaturation sur le cycle. Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle est aisément déterminé par l'homme du métier.
Ra et Rb peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé, monocyclique ou polycyclique comprenant deux ou trois cycles : les cycles adjacents pouvant être de nature aromatique. Dans le cas des composés polycycliques, le nombre d'atomes dans chaque cycle varie de préférence entre 3 et 6. Ra et Rb forment préférentiellement un cycle de type cyclohexane.
Dans les formules (lai) et (la2) des ligands de type hydrazone, les groupes Rc représentent de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle Ci - C4, un groupe amido, un groupe amido substitué par un groupe alkyle Ci -C4. Dans les formules (lai) et (la2) des ligands de type hydrazone, les groupes Ra et R représente
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Rs représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkoxy de préférence en ^ à C4, ou amino ou amido substitué ou non par des groupe alkyle de préférence en Ci à C4 ou un groupe phosphino substitué par des groupes, identiques ou différents, alkyle de préférence en Ci à C4 ou phényle.
Parmi les groupes de formule (F0), ceux qui sont préférés sont l'un des groupes de formul
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Rs représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkoxy de préférence en Ci à C4, ou amino ou amido substitué ou non par des groupe alkyle de préférence en Ci à C4.
Dans le groupe pyridyle, la liaison est située avantageusement en position ortho par rapport à l'atome d'azote.
Les ligands de type hydrazone choisis préférentiellement dans le procédé de l'invention sont ceux qui répondent à la formule (lai) ou (la2) dans laquelle les groupes Rc, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et Ra représente l'un des groupes suivants de formule (F0) de préférence (F4).
Les ligands préférés de type hydrazone sont ceux qui répondent à la formule (lai).
Les ligands de type hydrazone résultent de la réaction : - d'un aldéhyde ou d'une cétone répondant aux formules correspondantes :
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- dans lesdites formules (liai) ou (lla2), Ra et Rb ont la signification donnée dans les formules (lai) ou (la2).
- avec une hydrazine ou dérivé répondant à la formule (\\a_), de préférence l'hydrazine, la N-méthylhydrazine, la N,N-diméthylhydrazine :
H N^ 2 "2' (lias)
- dans ladite formule (Mas), Rc, identiques ou différents, ont la signification donnée dans les formules (lai) ou (la2).
Les ligands préférés de type hydrazone mis en œuvre dans le procédé de l'invention contiennent un atome d'azote apporté par le groupe pyridyle d'un reste de pyridylaldehyde. Ils résultent préférentiellement de la réaction d'un pyridylaldehyde avec une hydrazine ou une hydrazine N-substituée ou N,N-disubstituée de préférence par un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
On donne ci-après des exemples de ligands préférés : Ph-AIzone Py-AIzone N-Méthyl-Py-AIzone
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Une autre catégorie de ligands convenant à la mise en œuvre de 'invention sont les ligands tétradentés :
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dans lesdites formules :
- Ra, identiques ou différents, ont la signification donnée dans les formules (lai) et (la2) - Rb, identiques ou différents, ont la signification donnée dans les formules (lai) et (la2)
- Ra et/ou Rb peuvent représenter un atome d'hydrogène,
- Ψ symbolise un lien valentiel, un groupe urée ou un squelette de formule générale (F2) ou (F3) :
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dans les formules (F2) et (F3) :
- Rf et Rg, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités ;
- ou encore, Rf et Rg peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique,
- An et Ar2 symbolisent, indépendamment l'un de l'autre deux cycles aromatiques, carbocycliques ou heterocycliques, substitués ou non, condensés ou non et portant le cas échéant un ou plusieurs hetéroatomes,
- X représente un groupe méthylène le cas échéant substitué,
- w est un entier variant de 0 à 3, et - x et y repèrent respectivement les deux liaisons établies entre le squelette symbolisé par ψ et les groupes imine.
Dans les formules (Ibi) et (lb2), les symboles Ra et Rb peuvent prendre la signification donnée pour les formules (lai) et (la2).
Dans les formules (Ibi) et (lb2) des ligands de type tétradentés, les groupes Ra et R représentent préférentiellement l'un des groupes de formule (F0).
Parmi les groupes de formule (F0), ceux qui sont préférés sont l'un des groupes de formule
Figure imgf000012_0002
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Rs représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkoxy de préférence en Ci à C4, ou amino ou amido substitué ou non par des groupe alkyle de préférence en Ci à C4.
Les ligands préférés de type tétradentés sont ceux qui répondent à la formule (Ibi).
Dans les formules (F2) et (F3), les symboles Rf et Rg peuvent prendre la signification donnée pour Ra et R dans les formules (lai) et (la2). D'une manière préférée, Rf est identique à Rg.
Egalement, Rf et Rg peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique. Rf et Rg forment préférentiellement un cycle de type cyclohexane ou benzénique.
A titre illustratif de groupes ψ, on peut mentionner notamment les groupes cycliques suivants :
Figure imgf000012_0003
Sont particulièrement intéressants, les composés de formule générale (F2) dans laquelle : - Rf et Rg représentent tous deux un groupe phényle ou naphtyle, - Rf et Rg sont liés entre eux de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un cycle tel que le cyclohexane ou benzène.
Dans la formule (F3), An et Ar2 figurent ensemble un groupe aromatique qui peut être un carbocycle ayant de 6 à 12 atomes de carbone ou un hétérocycle ayant de 5 à 12 atomes.
Dans l'exposé qui suit de la présente invention, on entend par « aromatique » la notion classique d'aromaticité telle que définie dans la littérature, notamment par J. March « Advanced Organic Chemistry », 4eme éd., John Wiley & Sons, 1992, pp 40 et suivantes. Dans le cadre de la présente invention, le groupe aromatique peut être monocyclique ou polycyclique.
Dans le cas d'un groupe monocyclique, il peut comporter au niveau de son cycle un ou plusieurs hetéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, de phosphore, de soufre et d'oxygène. Selon un mode privilégié, il s'agit d'atomes d'azote non substitué par un atome d'hydrogène.
A titre illustratif des groupes hétéroaromatiques monocycliques convenant à la présente invention, on peut notamment citer les groupes pyridinique, pyrimidinique, pyridazinique et pyrazinique.
Les atomes de carbone du groupe aromatique peuvent également être substitués. Deux substituants vicinaux présents sur le cycle aromatique peuvent également former ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle hydrocarboné de préférence aromatique et comprenant le cas échéant au moins un hétéroatome. Le groupe aromatique est alors un groupe polycyclique.
A titre illustratif de ce type de composés, on peut notamment citer les groupes dérivés du naphtalène, de la quinoléine et de Pisoquinoléine.
A titre représentatif des composés répondant à la formule générale (F3), on peut plus particulièrement citer ceux dans lesquels Ari et Ar2 figurent ensemble soit un groupe dérivant du diphényl-2,2'-diyle, soit un groupe dinaphtyle-2,2'- diyle. A titre illustratif de groupes Ψ, on peut mentionner notamment les groupes cycliques suivants :
Figure imgf000013_0001
Les ligands de type tétradentés choisis préférentiellement dans le procédé de l'invention sont ceux qui répondent à la formule (Ibi) dans laquelle ψ représente un lien valentiel, un groupe urée ou l'un des groupes (Fβ) et (F7) et Ra représente l'un des groupes de formule (F0) de préférence (F5).
L'invention de préférence n'envisage pas le 1 ,2-bis-(4- diméthylaminobenzylidèneamino)éthane.
Les ligands répondant aux formules (Ibi) ou (lb2) sont des produits connus.
Ils sont obtenus par réaction : - d'un aldéhyde ou d'une cétone répondant aux formules correspondantes :
Figure imgf000014_0001
- dans lesdites formules (llbi) ou (llb2), Ra et Rb ont la signification donnée dans les formules (lai) ou (la2). - avec une diamine répondant à la formule (llb3) :
H2N - ψ - NH2 (llb3) - dans ladite formule (llb3), ψ a la signification donnée dans les formules (Ibi) ou (lb2) et symbolise un lien valentiel, un groupe urée ou un squelette de formule générale (F2) ou (F3).
Les ligands préférés de type tetradenté mis en œuvre dans le procédé de l'invention contiennent un atome d'azote apporté par le groupe pyridyle d'un reste de pyridylaldehyde. Ils résultent préférentiellement de la réaction d'un pyridylaldehyde avec l'urée, la 1 ,2-cyclohexanediamine, la 1 ,2- diphényléthylènediamine.
On donne ci-après des exemples de ligands préférés : Chxn-Phényl-AI Chxn-Py-AI
Figure imgf000014_0002
Carbo-Py-AI Chxn-Thio-AI
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0001
Une autre catégorie de ligands convenant à la mise en œuvre de l'invention sont les ligands bidentes de formule :
FL
Figure imgf000015_0003
dans ladite formule :
- Ra, identiques ou différents, ont la signification donnée dans les formules (lai) et (la2)
- φ représente :
. un lien valentiel,
. un groupe alkylène de formule :
Figure imgf000015_0004
dans laquelle Rc, Rd, identiques ou différents, représentent : . un atome d'hydrogène,
. un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement porteur d'un atome d'halogène, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert- butyle, . un atome d'halogène, et m est égal à 0, 1 ou 2, de préférence, égal à 0 ou 1 , . ou le reste d'un cycle hydrocarboné saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ayant de 5 à 12 atomes de carbone portant les deux fontions imine en position ortho ou meta. Dans les formules (Ici) des ligands de type bidentes, les groupes préférés Ra représentent l'un des groupes suivants l'un des groupes de formule (F0). Parmi les groupes de formule (F0), ceux qui sont préférés sont l'un des
Figure imgf000016_0001
Rs représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkoxy de préférence en Ci à C , ou amino substitué ou non par des groupe alkyle de préférence en Ci à C .
Les ligands préférés de type bidentes répondent à la formule (Ici) dans laquelle φ représente un lien valentiel, un groupe méthylène ou éthylène, un groupe cyclique divalent tel que :
Figure imgf000016_0002
Les ligands de type bidentes choisis préférentiellement dans le procédé de l'invention sont ceux qui répondent à la formule (Ici) dans laquelle φ représente un lien valentiel, un groupe méthylène ou éthylène, l'un des groupes (F9) et Ra représente l'un des groupes de formule (F8). Les ligands de formule (Ici) résultent de la réaction :
- d'un composé dicarbonylé répondant à la formule suivante :
°" ° (lie)
- dans ladite formule (llcι), φ a la signification donnée dans la formule
- avec une aminé primaire répondant à la formule (llc2) :
R — NH2 a (Hc2)
- dans ladite formule (llc2), Ra a la signification donnée dans la formule
Figure imgf000016_0003
Les ligands préférés de formule (Ici) mis en œuvre dans le procédé de l'invention contiennent deux atomes d'azote apportés par deux fonctions imine. Ils résultent préférentiellement de la réaction d'un composé α ou β carbonylé, par exemple le glyoxal avec une aminé de préférence la cyclohexylamine.
On donne ci-après un exemple de ligands préférés : DAB-Cy
Figure imgf000017_0001
Une autre catégorie de ligands convenant à la mise en œuvre de l'invention sont les ligands tridentés :
Figure imgf000017_0002
dans lesdites formules :
- Ra, identiques ou différents, ont la signification donnée dans les formules (la ) et (la2), - Rb, identiques ou différents, ont la signification donnée dans les formules (lai) et (la2),
- Ra et/ou Rb peuvent représenter un atome d'hydrogène,
- Rc, identiques ou différents, ont la signification donnée dans les formules (lai) et (la2) ; au plus l'un des groupes Rc représente un atome d'hydrogène,
- Ψ symbolise un lien valentiel ou un squelette de formule générale (F2) ou (F3) tel que défini dans donnée dans les formules (Ibi) et (lb2).
Dans les formules (Idi) et (ld2) des ligands de type tridentés, les groupes préférés, Ra et Rb représentent préférentiellement l'un des groupes de formule l'un des groupes de formule (F0).
Parmi les groupes de formule (F0), ceux qui sont préférés sont l'un des
Figure imgf000017_0003
Rs représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkoxy de préférence en Ci à C4, ou amino substitué ou non par des groupe alkyle de préférence en Ci à C .
Dans les formules (Idi) et (ld2) des ligands de type tridentés, le groupe ψ est de préférence un groupe méthylène ou éthylène.
Les groupes Rc, identiques ou différents, représentent préférentiellement un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle Les ligands préférés de type tridentés sont ceux qui répondent à la formule
(Idi).
Les ligands de type tridentés choisis préférentiellement dans le procédé de l'invention sont ceux qui répondent à la formule (Idi) dans laquelle les groupes Rc, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle et Ra représente l'un des groupes suivants de formule (Fι0) et le groupe ψ, un groupe méthylène ou éthylène.
Les ligands tridentés résultent de la réaction : - d'un aldéhyde ou d' rrespondantes :
Figure imgf000018_0001
- dans lesdites formules (lldi) ou (lld2), Ra et R ont la signification donnée dans les formules (lai) ou (la2).
- avec une diamine de formule (lld3), de préférence la N,N- diméthyléthylènediamine :
Figure imgf000018_0002
- dans ladite formule (lld3), Rc, identiques ou différents, ont la signification donnée dans les formules (lai) ou (la2) ; au plus l'un des groupes Rc représente un atome d'hydrogène. Les ligands préférés de type tridentés mis en œuvre dans le procédé de l'invention contiennent un atome d'azote apporté par le groupe pyridyle d'un reste de pyridylaldehyde. Ils résultent préférentiellement de la réaction d'un pyridylaldehyde avec une diamine N-substituée ou N,N-disubstituée de préférence par un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Comme exemples préférés de ligands tridentés, on met en œuvre le ligand suivant (DAPAE) :
Figure imgf000018_0003
Conformément au procédé de l'invention, on met donc en œuvre un ligand de type azoté. Les ligands avantageusement ne comprennent pas comme atomes de chélation un atome d'oxygène ou un groupe comprenant un atome d'oxygène. Toutefois, la présence d'un atome d'oxygène est possible dans un groupe fonctionnel sans fonction chélatante.
Parmi tous les différents ligands précités, ceux qui sont préférés sont les suivants : Chxn-Py-AI, Carbo-Py-AI, Py-semizone, Chxn-Thio-AI, Py-alzone, N- amidi-Py-AIzone, DAPAE.
Il est à noter que les ligands qui sont utilisés dans le procédé de l'invention peuvent être mis en œuvre sous une forme optiquement pure ou bien sous forme d'un mélange racémique.
Les ligands intervenant dans le procédé de l'invention sont des produits connus.
Leur quantité est mise en œuvre en fonction de la quantité de l'élément métallique cuivre mis en jeu.
Elle est généralement telle que le rapport entre le nombre de moles de ligand et le nombre de moles de cuivre varie entre 20 et 0,9, de préférence entr 2 et 1.
Il est à noter que le ligand peut être introduit de manière concomitante au composé apportant l'élément métallique catalytique. Toutefois, l'invention inclut également le cas où un complexe métallique est préparé auparavant par réaction du composé apportant le cuivre et du ligand, puis isolé.
Ce complexe peut être préparé extemporanément, ou in situ avant ou en cours de réaction, en additionnant séparément le ligand et le composé apportant le cuivre au début de la réaction.
Un autre objet de l'invention réside dans les complexes du cuivre et ses formes optiquement actives obtenus à partir d'un ligand tetradenté. Plus précisément, le complexe répond à la formule :
CUL4X (C) dans ladite formule :
- X représente un atome d'halogène, - U représente un ligand répondant à la formule (Ibi) ou (lb2) dans laquelle
(ψ) a la signification donnée dans lesdites formules, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et Ra représente un groupe pyridyle de formule :
Figure imgf000019_0001
dans laquelle Rs a la signification donnée dans les formules (F0). Les complexes préférés répondent à la formule (C) dans laquelle : - U représente un ligand répondant à la formule (Ibi) dans laquelle (ψ) représente un groupe urée ou l'un des groupes (F6) et (F7) et Ra représente un groupe pyridyle tel que précédemment défini dans lequel Rs a la signification donnée dans les formules (F5),
- X représente un atome de chlore, brome ou iode. L'invention vise plus particulièrement le complexe suivant :
Figure imgf000020_0001
Les complexes de formule (C), de préférence sont obtenus par mise en contact du ligand généralement solubilisé dans un solvant adéquat, par exemple de type éther, de préférence l'éther ethylique et l'halogenure de cuivre, également solubilisé dans un solvant organique, par exemple l'acétonitrile ou tout autre solvant convenant pour le solubiliser.
Après maintien du milieu réactionnel sous agitation, le plus souvent à température ambiante (15 à 25°C), le complexe qui précipite est séparé selon les techniques classiques de séparation solide/liquide, par exemple, par filtration.
La réaction de ce complexe métallique ligandé permet également de catalyser les réactions selon l'invention et plus particulièrement la réaction d'arylation.
Le procédé de l'invention intéresse un nombre important de composés nucléophiles et des exemples sont donnés ci-après, à titre illustratif et sans aucun caractère limitatif.
Une première catégorie de substrats auxquels s'applique le procédé de l'invention sont les dérivés organiques azotés et plus particulièrement, les aminés primaires ou secondaires ; les dérivés d'hydrazine ou d'hydrazone ; les amides ; les sulfonamides ; les dérivés de l'urée, les dérivés heterocycliques de préférence azotés et/ou soufrés.
Plus précisément, les aminés primaires ou secondaires peuvent être représentées par une formule générale : RιR2NH (llla) dans ladite formule (llla) :
- R^ R2, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou ont la signification donnée pour Ra et Rb dans les formules (lai) et (la2), - au plus l'un de Ri et R2 représente un atome d'hydrogène.
Les aminés mises en œuvre préférentiellement répondent à la formule (llla) dans laquelle Ri, R2, identiques ou différents représentent un groupe alkyle de Ci à Cι5, de préférence de Ci à C10, un groupe cycloalkyle de C3 à C8, de préférence en C5 ou C6, un groupe aryle ou arylalkyle de C6 à Cι2.
Comme exemples plus particuliers de groupes Ri et R2, on peut mentionner les groupes alkyle de Ci à C4, phényle, naphtyle ou benzyle.
Comme exemples plus spécifiques d'aminés répondant à la formule (llla), on peut mentionner l'aniline, la N-méthylaniline, la diphénylamine, la benzylamine, la dibenzylamine.
Il est à noter que le groupe amino peut être sous forme d'anions. Le contre-ion est alors un cation métallique, de préférence un cation de métal alcalin et plus préférentiellement le soduim ou le potassium. Comme exemples de tels composés, on peut citer l'amidure de sodium ou de potassium. D'autres composés nucléophiles susceptibles d'être mis en œuvre dans le procédé de l'invention sont les dérivés de l'hydrazine répondant aux différentes formules (lllb), (lllc) ou (llld) :
NH2 - NH - COOR3 (lllb) NH2 - NH - COR4 (lllc) NH2 - N = C- R5R6 (llld) dans lesdites formules (lllc) à (llld),
- R3, R , R5, R6, identiques ou différents, ont la signification donnée pour Ri et R2 dans la formule (llla).
Les groupes R3, R4, R5, Rβ, représentent plus particulièrement un groupe alkyle de Ci à Cι5, de préférence de Ci à Cι0, un groupe cycloalkyle de C3 à C8, de préférence en C5 ou C6, un groupe aryle ou arylalkyle de C6 à Cι2.
Dans les formules (lllb) à (llld), R3 représente préférentiellement un groupe tertiobutyle, R4 un groupe méthyle ou phényle et R5, Rβ. un groupe phényle. L'invention vise également les composés de type amide répondant plus particulièrement à la formule (llle) :
R7- NH - CO - R8 (llle) dans ladite formule (llle), R7 et R8 ont la signification donnée pour Ri et R2 dans la formule (llla). Comme exemples de composés de formule (llle), on peut citer : l'oxazolidine-2-one, le benzamide, l'acétamide.
L'invention s'applique également à des composés de type sulfonamide. Ils peuvent répondre à la formule suivante : R9 - S02- NH - Rιo (lllf) dans ladite formule (lllf), R9 et Rio ont la signification donnée pour Ri et R2 dans la formule (llla).
Comme exemples de composés de formule (lllf), on peut citer le tosylhydrazide.
Comme autres types de substrats nucléophiles, on peut mentionner les dérivés de l'urée tels que les guanidines et qui peuvent être représentés par la formule (lllg) :
R11
Figure imgf000022_0001
R11
(nig) dans ladite formule (lllg), les groupes Ru, identiques ou différents, ont la signification donnée pour Ri et R2 dans la formule (llla).
Comme exemples de composés de formule (lllg), on peut citer la N,N,N',N'-tétraméthylguanidine.
Des subtrats nucléophiles tout à fait bien adaptés à la mise en œuvre du procédé de l'invention sont les dérivés heterocycliques comprenant au moins un atome nucléophile tel qu'un atome d'azote, de soufre ou de phosphore. Plus précisément, ils répondent à la formule générale (lllh) :
' ' " -• ( .2)n
\ I
~ ' (lllh) dans ladite formule (lllh) : - A symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un système hétérocyclique, aromatique ou non, monocyclique ou polycyclique dont l'un des atomes de carbone est remplacé par au moins un atome nucléophile tel qu'un atome d'azote, de soufre ou de phosphore, - Rι2, identiques ou différents, représentent des substituants sur le cycle, - n représente le nombre de substituants sur le cycle.
L'invention s'applique notamment aux composés heterocycliques monocycliques répondant à la formule (lllh) dans laquelle A symbolise un hétérocycle, saturé ou non, ou aromatique comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle pouvant comprendre de 1 ou 3 hetéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène et dont au moins l'un d'entre eux est un atome nucléophile tel que NH ou S. A peut également réprésenter un composé hétérocyclique polycyclique défini comme étant constitué par au moins 2 hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés ou soit un groupe constitué par au moins un carbocycle aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri- condensés.
Il est également possible de partir d'un substrat résultant de l'enchaînement d'un hétérocycle saturé, insaturé ou aromatique tel que précité et d'un carbocycle saturé, insaturé ou aromatique. Par carbocycle, on entend de préférence un cycle de type cycloaliphatique ou aromatique ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence 6.
Il est à noter que les atomes de carbone de l'hétérocycle peuvent éventuellement être substitués, dans leur totalité ou pour une partie d'entre eux seulement par des groupes Rι2.
Le nombre de substituants présents sur le cycle dépend du nombre d'atomes dans le cycle et de la présence ou non d'insaturations sur le cycle.
Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle, est aisément déterminé par l'Homme du Métier. Dans la formule (lllh), n est un nombre inférieur ou égal à 4, de préférence, égal à 0 ou 1.
Des exemples de substituants sont donnés ci-dessous mais cette liste ne présente pas de caractère limitatif.
Le ou les groupes Rι2, identiques ou différents, représentent préférentiellement l'un des groupes suivants :
. un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, de Ci à C6, de préférence de Ci à C4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle,
. un groupe alcényle ou alcynyle, linéaire ou ramifié, de C2 à C6, de préférence, de C2 à C4, tel que vinyle, allyle,
. un groupe alkoxy ou thioéther linéaire ou ramifié, de Ci à C6, de préférence de Ci à C4 tel que les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, un groupe alkényloxy, de préférence, un groupe allyloxy ou un groupe phénoxy, . un groupe cyclohexyle, phényle ou benzyle,
. un groupe ou fonction tel que : hydroxyle, thiol, carboxylique, ester, amide, formyle, acyle, aroyle, amide, urée, isocyanate, thioisocyanate, nitrile, azoture, nitro, sulfone, sulfonique, halogène, pseudohalogène, trifluorométhyle.
La présente invention s'applique tout particulièrement aux composés répondant à la formule (lllh) dans laquelle le ou les groupes Rι2 représentent plus particulièrement un groupe alkyle ou alkoxy.
Plus particulièrement, le reste A éventuellement substitué représente, l'un des cycles suivants : - un hétérocycle monocyclique comprenant un ou plusieurs hetéroatomes :
Figure imgf000024_0001
- un bicycle comprenant un carbocycle et un hétérocycle comprenant un ou plusieurs hetéroatomes :
Figure imgf000024_0002
- un tricycle comprenant au moins un carbocycle ou un hétérocycle comprenant un ou plusieurs hetéroatomes :
Figure imgf000024_0003
Comme exemples de composés heterocycliques, on préfère utiliser ceux qui répondent à la formule (lllh) dans laquelle A représente un cycle tel que : imidazole, pyrazole, triazole, pyrazine, oxadiazole, oxazole, tétrazole, indole, pyrole, phtalazine, pyridazine, oxazolidine.
Pour ce qui est des composés nucléophiles susceptibles d'être également mis en œuvre dans le procédé de l'invention, on peut citer également les composés de type alcool ou de type thiol qui peuvent être représentés par la formule suivante :
Figure imgf000025_0001
dans ladite formule (llli) :
- Rι3 représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes et a la signification donnée pour Ri ou R2 dans la formule (llla),
- Z représente un groupe de type OMi ou SMi dans lequel Mi représente un atome d'hydrogène ou un cation métallique, de préférence un cation de métal alcalin.
Les composés préférés répondent à la formule (llli) dans laquelle Rι3 représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités.
Plus précisément, Rι3 représente préférentiellement un groupe aliphatique acyclique saturé linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, et encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone.
L'invention n'exclut pas la présence d'une insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent être conjuguées ou non, ou une triple liaison. Comme mentionné pour Ra défini dans la formule (la ou (la2), la chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome, un groupe fonctionnel ou porteuse d'un ou plusieurs substituants.
Dans la formule (llli), R13 peut également représenter un groupe carbocyclique, saturé ou non ayant de préférence 5 ou 6 atomes de carbone dans le cycle ; un groupe hétérocyclique, saturé ou non, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont 1 ou 2 hetéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre, d'oxygène ou de phosphore ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique aromatique, monocyclique, de préférence, phényle, pyridyle, furyle, pyrannyle, thiofényle, thiényle, phospholyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyrolyle ou polycyclique condensé ou non, de préférence, naphtyle.
Dès lors que Rι3 comprend un cycle, celui-ci peut être également substitué. La nature du substituant peut être quelconque dans la mesure où il n'interfère pas avec la réaction principale. Le nombre de substituants est généralement au plus de 4 par cycle mais le plus souvent égal à 1 ou 2. On peut se référer à la définition de Rι2 dans la formule (lllh).
L'invention vise également le cas où Rι3 comprend un enchaînement de groupes aliphatiques et/ou cycliques, carbocycliques et/ou heterocycliques. Un groupe aliphatique acyclique peut être relié à un cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxy, sulfonyle etc..
On vise plus particulièrement les groupes cycloalkylalkyle, par exemple, cyclohexylalkyle ou les groupes aralkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, notamment benzyle ou phényléthyle.
L'invention envisage également un enchaînement de groupes carbocycliques et/ou heterocycliques et plus particulièrement un enchaînement de groupes phényle séparés par un lien valentiel ou un atome ou groupe fonctionnel G tel que : oxygène, soufre, sulfo, sulfonyle, carbonyle, carbonyloxy, imino, carbonylimino, hydrazo, alkylène(Cι-Cι0, de préférence en Cι)-diimino.
Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.
Les composés préférés de formule (llli) répondent plus particulièrement à la formule générale (lllh) :
Figure imgf000026_0001
λ^
\ ι
\ ~B (llli.) dans laquelle :
- B symbolise le reste d'un groupe carbocyclique aromatique, monocyclique ou polycyclique ou un groupe divalent constitué par un enchaînement de deux ou plusieurs groupes carbocycliques aromatiques monocycliques,
- R représente un ou plusieurs substituants, identiques ou différents,
- Z représente un groupe de type OMi ou SMi dans lequel Mi représente un atome d'hydrogène ou un cation métallique, de préférence un cation de métal alcalin. - n' est un nombre inférieur ou égal à 5.
Comme exemples de substituants Ru, on peut se référer à ceux de formule R12 définis dans la formule (lllh).
Parmi les composés de formule (lllh), on met en oeuvre plus particulièrement ceux dont le reste (B) représente : - un groupe carbocyclique aromatique monocyclique ou polycyclique avec des cycles pouvant former entre eux un système orthocondensé répondant à la form
Figure imgf000027_0001
dans ladite formule (Fn), m représente un nombre égal à 0, 1 ou 2 et les symboles R 4 et n' identiques ou différents ayant la signification donnée précédemment, - un groupe constitué par un enchaînement de deux ou plusieurs groupes carbocycliques aromatiques monocycliques répondant à la formule (Fi2) :
Figure imgf000027_0002
dans ladite formule (Fι2), les symboles Ru et n' identiques ou différents ont la signification donnée précédemment, p est un nombre égal à 0, 1 , 2 ou 3 et w représente un lien valentiel, un groupe alkylène ou alkylidène de Ci à C4 de préférence, un groupe méthylène ou isopropylidène ou un groupe fonctionnel tel que G. Les composés de formule (llli) mis en oeuvre préférentiellement répondent aux formules (Fn) et (Fι2) dans lesquelles :
- R14 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe _CHO, un groupe -N02, un groupe alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone, et plus préférentiellement méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy,
- w symbolise un lien valentiel, un groupe alkylène ou alkylidène ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'oxygène,
- m est égal à 0 ou 1 ,
- n' est égal à 0, 1 ou 2,
- p est égal à 0 ou 1.
A titre illustratif de composés répondant à la formule (llli), on peut mentionner plus particulièrement :
- ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (Fn) dans laquelle m et n' sont égaux à 0, tels que le phénol, le thiophénol,
- ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (Fn) dans laquelle m est égal à 0 et n' est égal à 1 , tels que l'hydroquinone, la pyrocatéchine, la résorcine, les alkylphénols, les alkylthiophénols, les alkoxyphénols, l'aldéhyde salicylique, le p-hydroxybenzaldéhyde, le salicylate de méthyle, l'ester méthylique de l'acide p-hydroxybenzoique, les chlorophénols, les nitrophénols, le p-acétamidophénol,
- ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (Fn) dans laquelle m est égal à O et n' est égal à 2, tels que les dialkylphénols, la vanilline, l'isovanilline, l'hydroxy-2 acétamido-5 benzaldéhyde, Phydroxy-2 propionamido-5 benzaldéhyde, l'allyloxy-4 benzaldéhyde, les dichlorophénols, la méthylhydroquinone, la chlorohydroquinone,
- ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (Fn) dans laquelle m est égal à 0 et n' est égal à 3, tels que la bromo-4 vanilline, Phydroxy-4 vanilline, les trialkylphénols, le trinitro-2,4,6 phénol, le dichloro-2,6 nitro-4 phénol, les trichlorophénols, les dichlorohydroquinones, le diméthoxy-3,5 hydroxy-4 benzaldéhyde,
- ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (Fn) dans laquelle m est égal à 1 et n' est supérieur ou égal à 1 , tels que les dihydroxynaphtalène, le méthoxy-4 naphtol-1 , le bromo-6 naphtol-2,
- ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (Fι2) dans laquelle p est égal à 1 et n' est supérieur ou égal à 1 , tels que le phénoxy-2 phénol, le phénoxy-3 phénol, la phénylhydroquinone, le dihydroxy-4,4' biphényl, l'isopropylidène diphénol-4,4' (bis phénol-A), le bis(hydroxy-4 phényl) méthane, le bis(hydroxy-4 phényl)sulfone, le bis(hydroxy-4 phényl)sulfoxyde, le tétrabromo bis-phénol A.
D'autres composés nucléophiles susceptibles d'être mis en œuvre dans le procédé de l'invention sont les dérivés hydrocarbonés comprenant un carbone nucléophile.
On peut citer plus particulièrement les anions de type malonate comprenant un groupe - OOC - HC - COO -.
On peut mentionner les anions malonates d'alkyle ou cyanomalonate d'alkyle répondant respectivement aux formules (lllji) et (lllj2) : Ris - OOC - C" (Rι5") - COO - R15' (Hljι)
Ris - OOC - C (Rι5") - CN (lllj2) dans lesdites formules (lllji) et (lllj2), :
- R15 et Ris', identiques ou différents, représentent un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes dans le groupe alkyle, de préférence de 1 à 4 atomes, - R15" représente :
. un atome d'hydrogène,
. un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone,
. un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 ou 4 atomes de carbone, . un groupe phényle, . un groupe phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant 1 à
4 atomes de carbone ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs atomes d'halogène,
. un groupe phénylalkyle dont la partie aliphatique comporte de 1 à 6 atomes de carbone. On peut citer également les anions de type malodinitrile comprenant un groupe NC - C (Rι5") - CN dans lequel Rι5" a la signification donnée précédemment.
Conviennent également les composés de type nitrile qui peuvent être représenter par la formule (lllk) :
Figure imgf000029_0001
dans ladite formule, Rι6 est de nature quelconque et a la signification donnée pour Ri et représente également un cation métallique, de préférence un cation alcalin, et encore plus préférentiellement le lithium, le sodium ou le potassium. Pour la signification de Rι6, on peut se référer notamment aux significations de Ri.
Comme exemples de nitriles, on peut mentionner l'acétonitrile, le cyanobenzene éventuellement porteur d'un ou plusieurs substituants sur le cycle benzénique ou la cyanhydrine d'éthanal CH3CH(OH)CN.
Sont également susceptibles d'être mis en œuvre dans le procédé de l'invention, les composés de type acétylénure.
Ils peuvent être schématisés par la formule (lllm) :
^7 — c = (lllm) dans ladite formule, R17 est de nature quelconque et le contre-ion est un cation métallique de préférence un atome de sodium ou de potassium. Pour la signification de Rι7, on peut se référer aux significations de Ri.
Comme exemples plus particuliers, on peut citer l'acétylure ou le diacétylure de sodium ou de potassium.
Comme autres classes de composés nucléophiles pouvant être mis en œuvre dans le procédé de l'invention, on peut citer les composés de type profène et dérivés que l'on peut représenter par la formule suivante :
R18 - HC"- COO - Rι9 (llln) dans ladite formule : - Ris a la signification donnée pour Ri,
- Rig représente un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes dans le groupe alkyle. de préférence de 1 à 4 atomes.
Les composés préférés sont ceux qui répondent à la formule (Il In) dans laquelle Ris représente un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle ayant 5 ou 6 atomes de carbone et un groupe aryle ayant 6 ou 12 atomes de carbone, ou un hétérocycle azoté ayant 5 ou 6 atomes.
Une autre catégorie de nucléophiles susceptibles d'être mis en œuvre dans le procédé de l'invention sont les amino-acides et leurs dérivés :
Figure imgf000030_0001
dans cette formule :
- RAA représente le reste d'un acide aminé, de préférence un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié Ci à C 2 éventuellement porteur d'un groupe fonctionnel, un groupe aryle ou arylalkyle C6 à Cι2 ou un groupe fonctionnel, de préférence un groupe hydroxyle,
- R20 et R2ι ont la signification donnée pour Ri et R2 dans la formule (llla),
- Rh représente un atome d'hydrogène, un cation métallique, de préférence un cation de métal alcalin ou un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence un groupe alkyle Ci à Cι2. Dans la formule (lllo), RAA représente un groupe alkyle susceptible de porter un groupe fonctionnel et l'on peut citer entre autres, un groupe -OH,
-NH2, -CO-NH2, -NH-CNH -, -HN-C(0)-NH2-, -COOH, -SH, -S-CH3 ou un groupe imidazole, pyrole ou pyrazole.
On peut citer comme exemples d'acides aminés, la glycine, la cystéine, l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'histidine. On peut également mentionner à titre de composés nucléophiles, ceux comprenant un carbanion et dont le contre-ion est un métal et répondant aux formules suivantes :
Figure imgf000031_0001
dans lesquelles :
- le groupe R22 représente :
. un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone,
. un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone,
. un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 ou 4 atomes de carbone, . un groupe phénylalkyle dont la partie aliphatique comporte de 1 à 6 atomes de carbone, . un groupe phényle, . un groupe phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs atomes d'halogène. . un groupe hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, comprenant de préférence 5 ou 6 atomes et comprenant comme hétéroatome, le soufre, l'oxygène ou l'azote,
- les groupes R22' et R22" représentent un atome d'hydrogène ou un groupe tel que R22,
- deux des groupes R22, R22' et R22- peuvent être reliés ensemble pour former un carbocycle ou un hétérocycle saturé, insaturé ou aromatique ayant de préférence 5 ou 6 atomes de carbone,
- M2 représente un élément métallique du groupe (IA) de la classification périodique des éléments,
- M3 représente un élément métallique des groupes (IIA), (IIB) de la classification périodique des éléments,
- Xi représente un atome de chlore ou de brome,
- v est la valence du métal M3,
- w est égal à 0 ou 1. Dans le présent texte, on se réfère ci-après à la Classification périodique des éléments publiée dans le Bulletin de la Société Chimique de France, n°1 (1966).
Parmi les composés de formule (lllpi) à (lllp3), ceux qui sont préférés font intervenir comme métaux, le lithium, le sodium, le magnésium ou le zinc et Xi représente un atome de chlore.
Les groupes R22, R22> et R22- sont avantageusement un groupe alkyle C C4, un groupe cyclohexyle ou phényle ; ou lesdits groupes peuvent former un cycle benzénique, cyclopentadiénique, pyridinique ou thiofénique. Comme exemples, on peut citer le n-butyllithium, le t-butyllithium, le phényllithium, le bromure ou le chlorure de méthyl- ou éthyl- ou phénylmagnésium, le diphénylmagnésium, le diméthyl- ou diéthylzincique, le cyclopentadiènezincique, le chlorure ou le bromure d'éthylzinc.
Comme composés nucléophiles de toute autre nature, on peut également mentionner les composés phosphores ou phosphores et azotés et plus particulièrement ceux répondant aux formules suivantes :
- les phosphures de formule (R23)2 - P (lllq)
- les phosphines de formule (R23)3 - P (lllr)
+ 2-
- les azayldiures de phosphonium de formule (R23)3 - P - N (llls) - les azayliures de phosphonium de formule (R23)3 - P - N - R2 (Mit) dans les formules (lllq) à (Mit), les groupes R23, identiques ou différents et le groupe R2 représentent :
. un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 ou 4 atomes de carbone,
. un groupe phénylalkyle dont la partie aliphatique comporte de 1 à 6 atomes de carbone, . un groupe phényle,
. un groupe phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs atomes d'halogène.
Comme exemples plus particuliers de composés phosphores, on peut citer notamment la tricyclohexylphosphine, la triméthylphosphine, la triethylphosphine, la tri-n-butylphosphine, la triisobutylphosphine, la tri-fe/τ-butylphosphine, la tribenzylphosphine, la dicyclohexylphénylphosphine, la triphénylphosphine, la diméthylphénylphosphine, la diéthylphénylphosphine, la di-ferf- butylphénylphosphine.
Comme autres composés nucléophiles susceptibles d'être mis en oeuvre, on peut faire appel aux acides boroniques ou dérivés et plus particulièrement à ceux répondant à la formule suivante :
Figure imgf000033_0001
dans laquelle :
- R 5 représente un groupe carbocyclique ou hétérocyclique, aromatique, monocyclique ou polycyclique,
- Qi, Q2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe R25
Plus précisément, l'acide boronique répond à la formule (lllu) dans lesquelles le groupe R25 représente un groupe carbocyclique ou hétérocyclique aromatique. Ainsi, R2 peut prendre les significations données précédemment pour B dans la formule (lllh). Toutefois, R25 représente plus particulièrement un groupe carbocyclique tel qu'un groupe phényle, naphtyle ou un groupe hétérocyclique tel qu'un groupe pyrrolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, 1 ,3-thiazolyle, 1 ,3,4-thiadiazolyle ou thiényle.
Le cycle aromatique peut être également substitué. Le nombre de substituants est généralement au plus de 4 par cycle mais le plus souvent égal à 1 ou 2. On peut se référer à la définition de Rι2 de la formule (lllh) pour des exemples de substituants. Les substituants préférés sont les groupes alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe amino, un groupe nitro, un groupe cyano, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle.
En ce qui concerne Q , Q2, identiques ou différents, ils représentent plus particulièrement un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique acyclique, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, saturé ou comprenant une ou plusieurs insaturations sur la chaîne, de préférence 1 à 3 insaturations qui sont de préférence, des doubles liaisons simples ou conjuguée.
QL Q2 représentent préférentiellement un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence, de 1 à 4 ou un groupe alkényle ayant de 2 à 10 atomes de carbone, de préférence, un groupe vinyle ou 1 -méthylvinyle, Q , Q2 peuvent prendre les significations données pour R25 et en particulier tout cycle peut également porter un substituant tel que décrit précédemment. R 5 représente préférentiellement un groupe phényle. On ne sortira pas du cadre de la présente invention à faire appel aux dérivés des acides boroniques tels que les anhydrides et les esters et plus particulièrement les esters d'alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Comme exemples d'acides arylboroniques, on peut citer notamment : l'acide benzèneboronique, l'acide 2-thiophèneboronique, l'acide 3- thiophèneboronique, l'acide 4-méthylbenzèneboronique, l'acide 3- méthylthiophène-2-boronique, l'acide 3-aminobenzèneboronique, l'acide hémisulfate 3-aminobenzèneboronique, l'acide 3-fluorobenzèneboronique, l'acide
4-fluorobenzèneboronique, l'acide 2-formylbenzèneboronique, l'acide 3- formylbenzèneboronique, l'acide 4-formylbenzèneboronique, l'acide 2- méthoxybenzèneboronique, l'acide 3-méthoxybenzèneboronique, l'acide 4- methoxybenzeneboronique, l'acide 4-chlorobenzèneboronique, l'acide 5- chlorothiophène-2-boronique, l'acide benzo[b]furane-2-boronique, l'acide 4- carboxybenzèneboronique, l'acide 2,4,6-triméthylbenzèneboronique, l'acide 3- nitrobenzèneboronique, l'acide 4-(méthylthio)benzèneboronique, l'acide 1- naphtalèneboronique, l'acide 2-naphtalèneboronique, l'acide 2-méthoxy-1- naphtaleneboronique, l'acide 3-chloro-4-fluorobenzèneboronique, l'acide 3- acétamidobenzèneboronique, l'acide 3-trifIuorométhylbenzèneboronique, l'acide
4-trifluorométhylbenzèneboronique, l'acide 2,4-dichlorobenzèneboronique, l'acide
3,5-dichlorobenzèneboronique, l'acide 3,5-bis(trifluorométhyl)benzèneboronique, l'acide 4,4'-biphényldiboronique, et les esters et anhydrides de tels acides.
Dans le présent texte, sont donnés des listes de composés nucléophiles qui ne sont en aucun cas limitatives et tout type de composé nucléophile peut être envisagé.
Conformément au procédé de l'invention, on effectue la création d'une liaison - C - C - ou - C - Nu - (O, S, P, N, Si, B..) en faisant réagir un composé nucléophile avec un composé comprenant une insaturation en position d'un groupe partant.
Plus précisément, il s'agit d'un composé comprenant un groupe partant Y symbolisé par la formule (IV) :
Ro- Y (IV) - dans laquelle formule Ro représente un groupe hydrocarboné comprenant de 2 à 20 atomes de carbone et possède une double liaison ou une triple liaison située en position α d'un groupe partant Y ou un groupe carbocyclique et/ou hétérocyclique, aromatique, moncyclique ou polycyclique. Conformément au procédé de l'invention, on fait réagir le composé de formule (III) avec un composé de formule (IV) dans laquelle :
- R0 représente un groupe hydrocarboné aliphatique comprenant une double liaison ou une triple liaison en position α du groupe partant ou un groupe hydrocarboné cyclique comprenant une insaturation portant le groupe partant, - R0 représente un groupe carbocyclique et/ou hétérocyclique, aromatique, moncyclique ou polycyclique,
- Y représente un groupe partant, de préférence, un atome d'halogène ou un groupe ester sulfonique de formule - OS02 - Re , dans lequel Re est un groupe hydrocarboné. Le composé de formule (IV) sera désigné par la suite par "composé porteur d'un groupe partant".
Dans la formule du groupe ester sulfonique, Re est un groupe hydrocarboné d'une nature quelconque. Toutefois, étant donné que Y est un groupe partant, il est intéressant d'un point de vue économique que Re soit d'une nature simple, et représente plus particulièrement un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence, un groupe méthyle ou éthyle mais il peut également représenter par exemple un groupe phényle ou tolyle ou un groupe trifluoromethyle. Parmi les groupes Y, le groupe préféré est un groupe triflate ce qui correspond à un groupe Re représentant un groupe trifluoromethyle.
Comme groupes partants préférés, on choisit de préférence, un atome de brome ou de chlore.
Les composés de formule (IV) visés tout particulièrement selon le procédé de l'invention peuvent être classés en trois groupes : - (1) ceux de type aliphatique portant une double liaison que l'on peut représenter par la formule (IVa) :
R26 - C = C - Y (IVa) I I R27 R28 dans ladite formule (IVa) :
- R26. R27 et R28, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement de groupes aliphatiques et/ou carbocycliques et/ou heterocycliques tels que précités,
- Y symbolise le groupe partant tel que précédemment défini,
- (2) ceux de type aliphatique portant une triple liaison et que l'on peut représenter par la formule (IVb) :
R26 - C-. C - Y (IVb) dans ladite formule (IVb) :
- R26 a la signification donnée dans la formule (IVa),
- Y représente un groupe partant tel que précédemment défini, - (3) ceux de type aromatique que l'on désigne par la suite par "composé halogénoaromatique" et que l'on peut représenter par la formule (IVc) :
29> ,
/ ' ϋ (IVc) dans laquelle :
- D symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un système carbocyclique et/ou hétérocyclique, aromatique, monocyclique ou polycyclique,
- R29, identiques ou différents, représentent des substituants sur le cycle,
- Y représente un groupe partant tel que précédemment défini,
- n" représente le nombre de substituants sur le cycle.
L'invention s'applique aux composés insaturés répondant aux formules (IVa) et (IVb) dans lesquelles R26 représente préférentiellement un groupe aliphatique acyclique linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, saturé L'invention n'exclut pas la présence d'une autre insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une autre triple liaison ou bien une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent être conjuguées ou non.
La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, oxygène ou soufre) ou par un groupe fonctionnel dans la mesure où celui-ci ne réagit pas et l'on peut citer en particulier un groupe tel que notamment -CO-.
La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement porteuse d'un ou plusieurs substituants dans la mesure où ils ne réagissent pas dans les conditions réactionnelles et l'on peut mentionner notamment un atome d'halogène, un groupe nitrile ou un groupe trifluoromethyle. Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.
Le groupe aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxy, sulfonyle etc..
Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou heterocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzeniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs d'un substituant quelconque dans la mesure où ils ne gênent pas les réactions intervenant dans le procédé de l'invention. On peut mentionner en particulier, les groupes alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Parmi les groupes aliphatiques porteurs d'un substituant cyclique, on vise plus particulièrement les groupes aralkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, notamment benzyle ou phényléthyle.
Dans les formules (IVa) et (IVb), R26 peut également représenter un groupe carbocyclique, saturé ou non ayant de préférence 5 ou 6 atomes de carbone dans le cycle, de préférence cyclohexyle ; un groupe hétérocyclique, saturé ou non, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont 1 ou 2 hetéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène ; un groupe carbocylique aromatique, monocyclique, de préférence, phényle ou polycyclique condensé ou non, de préférence, naphtyle.
Quant à R27 et R28, ils représentent préférentiellement un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe aralkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, de préférence, un groupe benzyle.
Dans les formules (IVa) et ou (IVb), R26, R27 et R28 représentent plus particulièrement un atome d'hydrogène ou R26, représente un groupe phényle et R27, R28 représentent un atome d'hydrogène.
Comme exemples de composés répondant aux formules (IVa) et (IVb), on peut citer notamment le chlorure ou le bromure de vinyle ou le β-bromo- ou β- chlorostyrène ou le bromoalcyne, l'iodoalcyne.
L'invention s'applique notamment aux composés halogénoaromatiques répondant à la formule (IVc) dans laquelle D est le reste d'un composé cyclique, ayant de préférence, au moins 4 atomes dans le cycle, de préférence, 5 ou 6, éventuellement substitué, et représentant au moins l'un des cycles suivants : . un carbocycle aromatique, monocyclique ou polycyclique c'est-à-dire un composé constitué par au moins 2 carbocycles aromatiques et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et pericondenses ou un composé constitué par au moins 2 carbocycles dont l'un seul d'entre eux est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et pericondenses.
. un hétérocycle aromatique, monocyclique comportant au moins un des hetéroatomes P, O, N et S ou un hétérocycle aromatique polycyclique c'est-à-dire un composé constitué par au moins 2 hétérocycles contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle dont au moins l'un des deux cycles est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et pericondenses ou un composé constitué par au moins un carbocycle et au moins un hétérocycle dont au moins l'un des cycles est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et pericondenses. Plus particulièrement, le reste D éventuellement substitué représente préférentiellement le reste d'un carbocycle aromatique tel que le benzène, d'un bicycle aromatique comprenant deux carbocycles aromatiques tel que le naphtalène ; un bicycle partiellement aromatique comprenant deux carbocycles dont l'un deux est aromatique tel que le tétrahydro-1 ,2,3,4-naphtalène. L'invention envisage également le fait que D peut représenter le reste d'un hétérocycle dans la mesure où il est plus electrophile que le composé répondant à la formule (lllh).
Comme exemples particuliers, on peut citer un hétérocycle aromatique tel que le furane, la pyridine ; un bicycle aromatique comprenant un carbocycle aromatique et un hétérocycle aromatique le benzofurane, la benzopyridine, un bicycle partiellement aromatique comprenant un carbocycle aromatique et un hétérocycle tel que le méthylènedioxybenzène ; un bicycle aromatique comprenant deux hétérocycles aromatiques tel que la 1 ,8-naphtypyridine ; un bicycle partiellement aromatique comprenant un carbocycle et un hétérocycle aromatique tel que la tétrahydro-5,6,7,8-quinoléïne
Dans le procédé de l'invention, on met en oeuvre préférentiellement un composé halogénoaromatique de formule (IVc) dans laquelle D représente un noyau aromatique, de préférence un noyau benzénique ou naphtalénique.
Le composé aromatique de formule (IVc) peut être porteur d'un ou plusieurs substituants.
Dans le présent texte, on-entend par "plusieurs", généralement, moins de 4 substituants R2g sur un noyau aromatique. Dans la formule (IVc), n" est un nombre inférieur ou égal à 4, de préférence, égal à 1 ou 2.
Pour des exemples de substituants, on peut se référer à la signification donnée pour Rι2 dans la formule (lllh). R29 représente également un hétérocycle saturé, insaturé ou aromatique, comprenant 5 ou 6 atomes et comprenant comme hétéroatome, le soufre, l'oxygène ou l'azote. On peut citer notamment les groupes pyrazolyle ou imidazolyle.
Dans la formule (IVc), n" est un nombre inférieur ou égal à 4, de préférence, égal à 1 ou 2.
Comme exemples de composés répondant à la formule (IVc), on peut citer notamment le p-chlorotoluène, le p-bromoanisole, le p-bromotrifluorobenzène.
La quantité du composé porteur d'un groupe partant de formule (IV), de préférence de formule (IVa) ou (IVb) ou (IVc), mise en œuvre est généralement exprimée par rapport à la quantité du composé nucléophile voisine de la stoechiométrie. Ainsi, le rapport entre le nombre de moles du composé porteur du groupe partant et le nombre de moles du composé nucléophile varie le plus souvent entre 0,5 et 1 ,5, de préférence entre 0,9 et 1 ,2, et plus préférentiellement aux environs de 1.
Conformément au procédé de l'invention, on fait réagir le composé nucléophile répondant de préférence aux formules (llla) à (lllu), avec un composé porteur d'un groupe partant répondant à la formule (IV), de préférence de formule (IVa) ou (IVb) ou (IVc) en présence d'une quantité efficace d'un catalyseur à base de cuivre et d'un ligand tel que défini selon l'invention.
Comme exemples de catalyseurs susceptibles d'être mis en oeuvre, on peut citer le cuivre métal ou les composés organiques ou inorganiques du cuivre (I) ou du cuivre (II). Les catalyseurs mis en œuvre dans le procédé de l'invention sont des produits connus.
A titre d'exemples de catalyseurs de l'invention, on peut citer notamment comme composés du cuivre, le bromure cuivreux, le bromure cuivrique, l'iodure cuivreux, le chlorure cuivreux, le chlorure cuivrique, le carbonate de cuivre (II) basique, le nitrate cuivreux, le nitrate cuivrique, le sulfate cuivreux, le sulfate cuivrique, le sulfite cuivreux, l'oxyde cuivreux, l'oxyde cuivrique, l'acétate cuivreux, l'acétate cuivrique, le trifluorométhylsulfonate cuivrique, Phydroxyde cuivrique, le méthylate de cuivre (I), le méthylate de cuivre (II), le méthylate chlorocuivrique de formule CICuOCHg.
On choisit préférentiellement le chlorure ou le bromure cuivreux ou cuivrique et l'oxyde cuivreux ou cuivrique. La quantité de catalyseur mise en oeuvre exprimée par le rapport molaire entre le nombre de moles de catalyseur au cuivre exprimé en cuivre et le nombre de moles de composé de formule (IV) varie généralement entre 0,001 et 0,2, de préférence entre 0,01 et 0,1.
Selon une variante, l'invention n'exclut pas que le cuivre soit associé à une faible quantité d'un autre élément métallique désigné par M.
L'élément métallique M est choisi dans le groupe (VIII), (IB) et (MB) de la classification périodique.
Comme exemples de métaux M, on peut citer l'argent, le palladium, le cobalt, le nickel, le fer et/ou le zinc. On utilise avantageusement un mélange comprenant du palladium et du cuivre.
Le palladium peut être apporté sous forme d'un métal finement divisé ou sous forme d'un dérivé inorganique tel qu'un oxyde ou un hydroxyde. Il est possible de faire appel à un sel minéral de préférence, nitrate, sulfate, oxysulfate, halogenure, oxyhalogenure, silicate, carbonate, ou à un dérivé organique de préférence, cyanure, oxalate, acétylacétonate ; alcoolate et encore plus préférentiellement méthylate ou éthylate ; carboxylate et encore plus préférentiellement acétate. Peuvent être également mis en oeuvre des complexes, notamment chlorés ou cyanés de palladium et/ou de métaux alcalins, de préférence sodium, potassium ou d'ammonium
A titre d'exemples de composés susceptibles d'être mis en oeuvre pour la préparation des catalyseurs de l'invention, on peut citer notamment le bromure de palladium (II), le chlorure de palladium (II), l'iodure de palladium (II), le cyanure de palladium (II), le nitrate de palladium (II) hydraté, l'oxyde de palladium (II), le sulfate de palladium (II) dihydrate, l'acétate de palladium (II), le propionate de palladium (II), le butyrate de palladium (II),, le benzoate de palladium (II), l'acétylacétonate de palladium (II), le tétrachloropalladate(ll) d'ammonium, l'hexachloropalladate (IV) de potassium, le nitrate de tétramine de palladium (II), le dichlorobis(acétonitrile) de palladium (II), le dichlorobis(benzonitrile) de palladium (II), le dichloro(1 ,5-cyclooctadiène) de palladium (II), le dichlorodiamine de palladium (II), le tétrakistriphénylphosphine de palladium (0), l'acétate de palladium (II), le trisbenzylidèneacétonepalladium (0). Comme exemples spécifiques de dérivés du nickel, on peut citer les halogénures de nickel (II), tels que chlorure, bromure ou iodure de nickel (II) ; le sulfate de nickel (II) ; le carbonate de nickel (II) ; les sels d'acides organiques comprenant de 1 à 18 atomes de carbone tels que notamment acétate, propionate ; les complexes de nickel (II) tels que l'acétylacétonate de nickel (II), le dibromo-bis-(triphénylphosphine) de nickel (II), le dibromo-bis(bipyridine) de nickel (II) ; les complexes de nickel (0) tels que le bis-(cycloocta-1 ,5-diène) de nickel (0), le bis-diphénylphosphinoéthane de nickel (0).
On peut également faire appel à des dérivés à base de fer ou de zinc, généralement sous la forme d'oxyde, d'hydroxydes ou de sels tels que les halogénures, de préférence le chlorure, les nitrates et les sulfates.
La quantité de l'élément métallique M représente moins de 50 %, de préférence moins de 10 % en moles de cuivre.
Encore plus préférentiellement, on met en œuvre un catalyseur ne comprenant que du cuivre.
Intervient également dans le procédé de l'invention, une base dont la fonction est de piéger le groupe partant.
La caractéristique de la base est qu'elle est un pka au moins supérieur ou égal à 4, de préférence compris entre 6 et 30.
Le pKa est défini comme la constante de dissociation ionique du couple acide/base, lorsque l'eau est utilisée comme solvant.
Pour le choix d'une base ayant un pKa tel que défini par l'invention, on peut se reporter, entre autres, au Handbook of Chemistry and Physics, 66eme édition, p. D-161 ET D-162.
Parmi les bases utilisables, on peut citer entre autres, les bases minérales telles que les carbonates, hydrogénocarbonates ou hydroxydes de métaux alcalins, de préférence de sodium, de potassium, de césium ou de métaux alcalino-terreux, de préférence de calcium, baryum ou magnésium. On peut également faire appel aux hydrures de métaux alcalins, de préférence l'hydrure de sodium ou aux alcoolates de métaux alcalins, de préférence de sodium ou de potassium.et plus préférentiellement au méthylate, éthylate ou tertiobutylate de sodium.
Conviennent également des bases organiques comme les aminés tertiaires et l'on peut citer plus particulièrement la triéthylamine, la tri-n-propylamine, la tri- π-butylamine, la méthyldibutylamine, la méthyldicyclohexylamine, l'éthyldiisopropylamine, la N,N-diéthylcyclohexylamine, la pyridine, la diméthylamino-4 pyridine, la N-méthylpipéridine, la N-éthylpipéridine, la -n- butylpiperidine, la 1 ,2-diméthylpipéridine, la N-méthylpyrrolidine, la 1 ,2- diméthylpyrrolidine.
Parmi les bases, on choisit préférentiellement les carbonates de métaux alcalins. La quantité de base mise en œuvre est telle que le rapport entre le nombre de moles de base et le nombre de moles du composé aromatique portant le groupe partant varie préférentiellement entre 1 et 4, de préférence aux environs de 2.
La réaction d'arylation ou de vinylation ou d'alcynation conduite selon l'invention est le plus souvent conduite en présence d'un solvant organique.
On fait appel à un solvant organique, qui ne réagisse pas dans les conditions de la réaction.
Comme types de solvants mis en oeuvre, on fait appel de préférence, à un solvant organique polaire et préférentiellement aprotique.
- les carboxamides linéaires ou cycliques comme le N,N-diméthylacétamide (DMAC), le N,N-diéthylacétamide, le diméthylformamide (DMF), le diéthylformamide ou la 1 -méthyl-2-pyrrolidinone (NMP) ;
- le diméthylsulfoxyde (DMSO) ; - l'hexaméthylphosphotriamide (HMPT) ;
- la tétraméthylurée ;
- les composés nitrés tels que le nitrométhane, le nitroéthane, le 1 - nitropropane, le 2-nitropropane ou leurs mélanges, le nitrobenzène ;
- les nitriles alphatiques ou aromatiques comme l'acétonitrile, le propionitrile, le butanenitrile, l'isobutanenitrile, le pentanenitrile, le 2- méthylglutaronitrile, l'adiponitrile ;
- la tétraméthylène sulfone (sulfolane) ;
- les carbonates organiques tels que le diméthylcarbonate, le diisopropylcarbonate, le di-n-butylcarbonate ; - les esters d'alkyle tels que l'acétate d'éthyle ou d'isopropyle .
- les hydrocarbures aromatiques halogènes ou non tels que le chlorobenzène ou le toluène ;
- les cétones telles que l'acétone, la méthyléthylcétone, la méthylisobutylcétone, la cyclopentanone, la cyclohexanone, - les hétérocycles azotés tels que la pyridine, le picoline et les quinoléïnes.
On peut également utiliser un mélange de solvants. La quantité de solvant organique à mettre en œuvre est déterminée en fonction de la nature du solvant organique choisi. Elle est déterminée de telle sorte que la concentration du composé porteur du groupe partant dans le solvant organique soit de préférence comprise entre 5 et 40 % en poids.
La réaction d'arylation ou de vinylation ou d'alcynation du composé nucléophile a lieu à une température qui est avantageusement située entre 0°C et 120°C, de préférence, entre 20°C et 100°C, et encore plus préférentiellement entre 25°C et 80°C.
La réaction d'arylation ou de vinylation ou d'alcynation est généralement mise en œuvre sous pression atmosphérique mais des pressions plus élevées pouvant atteindre par exemple 10 Bar peuvent être également utilisées.
D'un point de vue pratique, la réaction est simple à mettre en œuvre.
L'ordre de mise en œuvre des réactifs n'est pas critique. De préférence, on charge le catalyseur de préférence au cuivre, le ligand, le composé nucléophile de formule (III), la base, le composé porteur du groupe partant de formule (IV) et le solvant organique.
Comme mentionné précédemment, on peut en variante, introduire un complexe métallique comprenant l'élément métallique et le ligand.
On porte le milieu réactionnel à la température désirée.
On contrôle l'avancement de la réaction en suivant la disparition du composé porteur du groupe partant.
En fin de réaction, on obtient un produit du type R - Nu - Ro, R représentant le reste du composé nucléophile, et plus particulièrement un produit arylé comprenant le reste du composé nucléophile et le reste du composé electrophile qui répond préférentiellement à la formule (V) suivante :
R - Nu - ^(R '29)/η, "
D'
(V) dans ladite formule (V), D, R, R29, Nu et n" ont la signification donnée précédemment.
On récupère le composé obtenu selon les techniques classiques utilisées, notamment par cristallisation dans un solvant organique.
Comme exemples plus spécifiques de solvants organiques, on peut mentionner notamment les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, halogènes ou non, les carboxamides, les nitriles. On peut citer notamment le le cyclohexane, le toluène, le dimόthyiformamide, l'acétonitrile. On donne ci-après des exemples de réalisation de l'invention. Ces exemples sont donnés à titre indicatif, sans caractère limitatif.
Avant de détailler les exemples, on donne un protocole opératoire qui est repris dans tous les exemples, sauf mention contraire. On illustre également la préparation de certains ligands et catalyseurs et complexe métallique.
Dans les exemples, le taux de transformation (TT) correspond au rapport entre le nombre de substrat transformées et le nombre de moles de substrat engagées.
Le rendement (RR) correspond au rapport entre le nombre de moles de produit formées et le nombre de moles de substrat engagées.
Le rendement de transformation (RT) ou sélectivité correspond au rapport entre le nombre de moles de produit formées et le nombre de moles de substrat transformées.
Exemples
Protocole opératoire :
Dans un tube de Schlenk de 35 mL placé sous atmosphère d'azote sont introduits successivement :
- le catalyseur au cuivre (0,05 mmol), - le ligand (0,1 mmol),
- le composé nucléophile (0,75 mmol),
- une base (1 mmol),
- 56 μL d'iodobenzène (0.5 mmol)
- et 300 μL d'acétonitrile. Le mélange est placé dans un bain d'huile à la température de 50°C et agité pendant 90 heures.
Au terme de cette durée, le mélange est dilué par de l'éther ethylique ou dichloromethane.
On introduit 65 μL d'étalon interne (1 ,3-diméthoxybenzène) et l'on effectue un prélèvement du milieu reactionnel, que l'on soumet à une filtration sur celite (ou terre filtrante) en éluant à l'éther diéthylique ou au dichloromethane selon la solubilité.
On extrait le composé arylé obtenu par l'éther ethylique ou le dichloromethane puis à l'eau distillée et l'on dose le produit obtenu par chromatographie en phase gazeuse par rapport au 1 ,3-diméthoxybenzène comme étalon interne.
Préparation de lipands : a - Préparation du trans- . ,2-bis(2'-pyridylidènamino)-cyclohexane (Chxn- Pv-AI) de formule :
Figure imgf000045_0001
Le ligand est préparé selon le mode opératoire décrit par Gao, J. -X.; Zhang, H.; Yi, X. -D.; Xu, P. -P.; Tang, C. -L; Wan, H. -L.; Tsai, K. -R.; Ikariya, T.; (Chirality 2000, 12, 383-388).
A une solution de 6,66 mL de 2-pyridylaldéhyde (70,0 mmol) dans 50 mL d'éthanol absolu sont ajoutés successivement 12,65 g de sulfate de magnésium anhydre (105,1 mmol) et 4,2 mL de mélange racémique de -rans-1 ,2- diaminocyclohexane (35,0 mmol).
Le mélange reactionnel est agité 20 heures à température ambiante (la solution devient jaune au bout de trois heures d'agitation), chauffé 2,5 heures à reflux puis filtré sur fritte.
Le solide isolé est lavé au dichloromethane. Le filtrat global est concentré totalement sous pression réduite, ce qui permet d'isoler un solide ocre, recristallisé dans l'éthanol.
On obtient 8,2 g de cristaux de couleur jaune-pâle ce qui correspond à un rendement de 80,1 %.
Les caractéristiques sont les suivantes : - F : 140-141 °C (EtOH) (mélange racémique) (Littérature : 127 - 129°C obtenu par Belokon, Y. N.; North, M.; Churkina, T. D.; Ikonnikov, N. S.; Maleev, V. I.; Tetrahedron 2001 , 57, 2491-2498 pour le stéréoisomère 1S,2S, hexane-MeOH).
- RMN 1H / CDCI3 : δ 8,51 (m, 2H, H1ι2), 8,28 (s, 2H, 7M), 7,84 (m, 2H, H4,ι7), 6,55-7,64 (m, 2H, H5,ι6), 7,14-7,21 (m, 2H, H3,ι8), 3,50 (m, 2H, H8,ι3), 1 ,81 (m, 6H, Hιo,n et H portés par les carbones 9 et 12 situés en position cis (ou trans) par rapport aux atomes d'azote adjacents), 1 ,40-1 ,53 (m, 2H, H portés par les carbones 9 et 12 situés en position trans (ou cis) par rapport aux atomes d'azote adjacents).
- RMN 13C / CDCI3 : δ 161 ,42 (C7 et C14), 154,61 (C6 et C15), 149,21 (C1 et C2), 136,39 (C4 et C17), 124,43 (C3 et C18), 121 ,29 (C5 et C16), 73,53 (C8 et
C13), 32,70 (C9 et C12), 24,33 (C10 et C11).
- FAB+ (Matrice NBA) : 293 (100 %, M+1), 107 (52 %, 2-pyridylaldimine+H+), 92 (38 %, C5H4N-CH2 +), 119 (25 %, C5H4N-CH=N-CH2 +), 294 (23 %, M+2), 204 (22 %, [M-(2-pyridylidène)]+), 79 (21 % pyridine+), 187 (20 % M-[2- pydylidènamino]+), 585 (1 %, 2M+1).
b - Préparation du bis-(2-pyridylidène)-carbohydrazide (Carbo-Py-AI) de formule :
Figure imgf000046_0001
Le ligand est préparé selon le mode opératoire décrit par Exner, O.; Kliegman, J. M.; J. Org. Chem. 1971 , 36, 2014-2015.
A une suspension de 1 ,89 g de carbohydrazide (21 ,0 mmol) dans 150 mL d'ethanol absolu sont ajoutés successivement 8,96 g de sulfate de sodium anhydre (63,1 mmol) et 4,0 mL de 2-pyridylaldéhyde (42,05 mmol).
Le mélange reactionnel est chauffé 4 heures à reflux puis filtré sur fritte (la disparition du 2-pyridylaldéhyde a été suivi par chromatographie en phase gazeuse).
Le solide retenu est lavé abondamment à l'éthanol absolu afin de dissoudre le produit attendu.
Le filtrat est concentré, ce qui permet d'isoler un solide incolore, séché à l'étuve à 100°C puis recristallisé dans le méthanol.
On obtient 4,53 g de cristaux incolores ce qui correspond à un rendement de 80,5 %.
Les caractéristiques sont les suivantes : - F : 219 - 220°C.
- RMN 1H / DMSO-c.6 : δ 11 ,08 (s large, 2H, NH), 8,58 (m, 2H, H2,i3), 8,25 (s large, 2H, H6|8), 8,12 (m, 2H, H5,ι0), 7,87 (m, 2H, H4,n), 7,38 (m, 2H, H3,ι2).
- RMN 13C / DMSO-c.6 : δ 153,46 (C7), 151 ,64 (C1 et C9), 149,26 (C2 et C13), 143,69 (C6 et C8), 136,52 (C4 et C11), 123,83 (C3 et C12), 119,75 (C5 et C10).
- FAB+ (Matrice NBA) : 269 (60 %, M+1), 148 (51 %, [C5H4NCH=N-NHCO]+), 122 (44 %, C5H4N-CH=N-NH3 +), 107 (41 %, 2-pyridylaldimine+H+), 537 (4 %, 2M+1), 559 (1 %, 2M+Na+).
c - Préparation de N-méthylhydrazone du 2-pyridylaldéhvde (Py-AIzone) de formule :
Figure imgf000047_0001
Le ligand est préparé selon le mode opératoire décrit par Exner, O.; Kliegman, J. M.; J. Org. Chem. 1971 , 36, 2014-2015.
A une solution de 2,0 mL de 2-pyridylaldéhyde (21 ,02 mmol) dans 50 mL d'ethanol absolu refroidie à 0°C sont ajoutés successivement 8,96 g de sulfate de sodium anhydre (63,07 mmol) et 2,24 mL de N-méthylhydrazine (42,05 mmol).
Le mélange reactionnel est agité 30 minutes à température ambiante, chauffé 20 heures à reflux puis filtré sur fritte. Le sulfate de sodium isolé est lavé à l'éther diéthylique.
Le filtrat global est concentré totalement sous pression réduite. L'huile orange obtenue est soumise au traitement habituel (extraction éther diéthylique / eau).
Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration sous pression réduite, l'huile jaune obtenue est recristallisée dans le méthanol.
Les cristaux ainsi obtenus sont lavés abondamment à l'éther de pétrole afin de les rendre incolores.
On obtient 1 ,4 g de cristaux ce qui correspond à un rendement de 49 %. Le composé, relativement instable, doit être préparé juste avant son emploi.
Les caractéristiques sont les suivantes :
- F : 44 - 45°C (Littérature : 39 - 40°C obtenu par Renwick, G. M. Aust. J. Chem. 1970, 23, 2109-2117).
- RMN 1H / CDCI3 : δ 8,50 (m, 1 H, H5), 7,71 -7,76 (m, 1 H, H2), 7,57-7,66 (m, 1 H, H3), 7,55 (s, 1H, H6), 7,07-7,14 (m, 1 H, H4), 5,92 (s large, 1 H, NH), 3,00 (s, 3H,
H7).
- RMN 13C / CDCI3 : δ 155,44 (C1), 149,09 (C5), 136,21 (C3), 134,10 (C6), 121 ,92 (C4), 119,04 (C2), 34,07 (C7).
- GRC/MS : tr = 13,75 min, M/Z = 135, pureté = 100 %.
d - Préparation de la semicarbazone du 2-pyridylaldéhvde (N-amido-Py- Alzone) de formule :
Figure imgf000048_0001
A une suspension de 5,8 g de chlorhydrate de semicarbazide (52 mmol) dans 60 mL d'ethanol absolu sont ajoutés 7,35 mL de triéthylamine (52 mmol).
La solution est chauffée à 50°C puis 5 mL de 2-pyridylaldéhyde sont rapidement ajoutés.
Le mélange est porté à reflux pendant deux heures, refroidi à 20°C et filtré sur fritte.
Le solide jaune isolé est lavé abendamment à l'eau, séché à l'étuve à 100°C puis recristallisé dans l'éthanol. On obtient 2,6 g de cristaux incolores ce qui correspond à un rendement de
30 %.
Les caractéristiques sont les suivantes :
- F : 204 - 06°C (Littérature : 206°C, EtOH obtenu par Case, F. H.; Schilt, A. A. J. Chem. Eng. Data 1980, 25, 404-405). - RMN 1H / DMSO-dβ : δ 10,56 (s large, 1H, NH), 8,51 (m, 1H, H5), 8,13 (m, 1H, H2), 7,90 (s, 1 H, H6), 7,77 (m, 1H, H3), 7,30 (m, 1 H, H4), 6,68 (s large, 2H, NH2).
- RMN 13C / DMSO-d6 : δ 156,57 (C7), 153,66 (C1), 149,03 (C5), 139,85 (C3), 136,32 (C6), 123,39 (C4), 119,50 (C2).
e - Préparation de transΛ ,2-bis(2'-thiénylidènamino)-cyclohexane (Chxn-
Thio-AI) de formule :
Ce ligand a été décrit par Van Stein, G.C.; Van Koten, G.; Vrieze, K. Inorg. Chem. 1985, 24(9), 1367-1375.
Figure imgf000048_0002
A une solution de 10 mL de 2-thiénylaldéhyde (107,1 mmol) dans 75 mL d'ethanol absolu sont ajoutés successivement 19,36 g de sulfate de magnésium anhydre (161 ,1 mmol) et 6,44 mL de rac--rans-1 ,2-diaminocyclohexane (53,6 mmol). Le mélange reactionnel est agité 16 heures à température ambiante (la solution s'épaissit très rapidement), chauffé deux heures à reflux puis filtré sur fritte.
Le solide isolé est lavé au dichloromethane. Le filtrat global est concentré totalement sous pression réduite ce qui permet d'isoler un solide marron, recristallisé dans l'éthanol.
On obtient 14,0 g de cristaux beiges ce qui correspond à un rendement de 86 %.
Les caractéristiques sont les suivantes : - F : 173 - 175°C (EtOH).
- RMN 1H / CDCI3 : δ 8,27 (s, 2H, H7.14), 7,27 (m, 2H, Hι,2), 7,14 (m, 2H, H5,ιβ), 6,96 (m, 2H, H3>4), 3,32 (m, 2H, H8jι3), 1 ,82 (m, 6H, H10.11 et H portés par les carbones 9 et 12 situés en position cis (ou trans) par rapport aux atomes d'azote adjacents), 1 ,44 (m, 2H, H portés par les carbones 9 et 12 situés en position trans (ou cis) par rapport aux atomes d'azote adjacents).
- RMN 13C / CDCI3 : δ 154,32 (C7 et C14), 142,54 (C6 et C15), 130,09 (C1 et C2), 128,20 (C5 et C16), 127,18 (C3 et C4), 73,38 (C8 et C13), 32,83 (C9 et C12), 24,44 (C10 et C11).
f - Préparation de la dicvclohexylimine du glyoxal (DAB-Cy) de formule
Figure imgf000049_0001
A une solution de 10 g de cyclohexylamine (100,8 mmol) dans 70 mL de n- propanol est ajouté à température ambiante, un mélange composé de 6,53 g d'une solution aqueuse de glyoxal 40 % massique (45,0 mmol de glyoxal), de 7 mL de n-propanol et de 20 mL d'eau.
Après une heure et demi de chauffage à 70°C, le mélange est refroidi à température ambiante.
L'ajout de 100 mL d'eau glacée provoque la précipitation d'un abondant solide blanc. II est isolé par filtration sur fritte, lavé à l'eau (3 x 50 mL) et au méthanol (1 x 25 mL) puis séché sous vide.
On obtient 8,5 g de produit ce qui correspond à un rendement de 86 %. Les caractéristiques sont les suivantes : . F : 144 - 145°C (Littérature : 145 -147°C obtenu par Exner, O.; Kliegman, J. M.; J. Org. Chem. 1971 , 36, 2014-2015) . - RMN 1H / CDCI3 : δ 7,92 (s, 2H, H7,β). 3,14 (m, 2H, H6,9), 1 ,17-1 ,82 (m, 20H,
Hl,2,3,4,5,10,11, 12,13,14)"
- RMN 13C / CDCI3 : δ 160,10 (C7 et C8), 69,39 (C6 et C9), 33,95 (C4, C5, C10 et C11), 25,50 (C1 et C14), 24,57 (C2, C3, C12 et C13).
g - Préparation 1 -(diméthylamino)-2-(2'-pyridylidèneamino)-éthane [DAPAE] de formule :
Figure imgf000050_0001
A une solution de 1 ,90 mL de 2-pyridylaldéhyde (20,0 mmol) dans 18 mL d'ethanol absolu sont ajoutés successivement 3,6 g de sulfate de magnésium anhydre (30,0 mmol) et 2,15 mL de N,N-diméthyléthylènediamine (20,0 mmol).
Le mélange reactionnel est agité 72 heures à température ambiante puis filtré sur fritte.
Le solide isolé est lavé au dichloromethane. Le filtrat global est concentré totalement sous pression réduite ce qui permet d'isoler une huile marron.
On obtient 2,8 g de ligand ce qui correspond à un rendement de 78 %.
Les caractéristiques sont les suivantes :
- RMN 1H / CDCI3 : δ 8,54 (ddd, 1 H, 3JHH = 4,9 Hz, 4JHH = 1 Hz, 5JHH = 1 ,0 Hz, H1), 8,35 (s apparent, 1 H, H6), 7,92 (ddd, H, 3JHH = 8,0 Hz, 4JHH = 1 ,2 Hz, 5JH =
1 ,0 Hz, H4), 7,92 (dddd, H, 3JHH = 8,0 Hz, 3JHH = 7,6 Hz, 4JHH = 1 Hz, 5JHH = 0,6 Hz, H3), 7,25 (ddd, 2H, 3JHH = 7,6 Hz, 3JHH = 4,9 Hz, 4JHH = 1 ,2 Hz, H2), 3,74 (td,
2H, H7), 2.61 (t, 2H, H8), 2,36 (s, 6H, Hβ,β)
- GC/MS : tr = 16,44 min, M/Z = 177.
Préparation de catalyseurs :
Les catalyseurs utilisés sont des produits du commerce à l'exception du Cu activé (A) et du Cu activé (B). On donne également ci-après un mode opératoire pour la préparation desdits catalyseurs qui sont ensuite mis en œuvre dans les exemples.
a - Cu activé (A) préparé par purification du cuiyre métallique : Quelques grammes de poudre de cuivre sont triturés pendant 15 minutes dans une solution composée de 2 g d'iode dissous dans 100 ml d'acétone. Le mélange est filtré sur fritte, lavé par 150 ml d'une solution composée d'acide chlorhydrique concentré (75 ml) et d'acétone (75 ml), par 100 ml d'acétonitrile puis par 100 ml d'acétone.
L'élimination de la totalité de l'iodure cuivreux est assurée par le lavage à l'acétonitrile, solvant dans lequel il est très soluble (27,51 g/l).
Le cuivre ainsi activé est séché dans un dessiccateur sous vide en présence de P205.
Il est utilisé immédiatement après sa préparation.
b - Cu activé (B) préparé par réduction du sulfate de cuiyre :
30 g de sulfate de cuivre pentahydrate (120 mmol) sont dissous dans une solution composée de 100 ml d'eau distillée et de 5 ml d'acide chlorhydrique.
1 ,96 g de zinc (30 mmol) sont ajoutés lentement à cette solution en veillant à ce que la température n'excède pas 40°C. Le cuivre précipité est isolé par filtration sur fritte, lavé à l'eau distillée puis à l'acétone et séché au dessiccateur en présence de P205. Il est utilisé après sa préparation.
Préparation d'un complexe métallique Cul/Chxn-Py-AI. A une solution de 1 g de trans- . ,2-bis(2'-pyridylidènamino)cyclohexane
(3,42 mmol) dissous dans un volume minimal d'éther diéthylique est ajoutée, sous agitation, une solution de 652 mg d'iodure cuivreux (3,42 mmol) dissous dans un volume minimal d'acétonitrile.
Le mélange est agité à température ambiante pendant deux heures, puis filtré sur fritte, ce qui permet d'isoler une poudre noire, lavée à l'acétonitrile et à l'éther de pétrole puis séchée dans un dessiccateur sous vide en présence d'anhydride phosphorique.
On obtient 1 ,65 g de poudre noire ce qui correspond à un rendement de
100 % et une pureté supérieure à 98 % à en juger par RMN 1H. Le complexe métallique :
Figure imgf000051_0001
- F : 256 °C (MeOH/Et20) (Composé non décrit dans la littérature). - RMN 1H / DMSO-c.6: δ 8,82 (s large, 2H), 8,28 (s large, 2H), 8,03 (m large, 2H), 7,78 (s large, 2H), 7,60 (s large, 2H), 3,93 (m, 2H, H8,ι3), 1 ,26-2,01 (m, 8H, H9-
12).
- RMN 13C / DMS0-C.6 : δ 164,73 (C7,ι4), 161 ,43 (Cι,2), 151 ,07 (Cι7,ιs), 148,63 (C5,6), 137,98 (C3,4), 127,31 (Cis.iβ), 70,46 (C8,ι3), 32,86 (C9,ι2), 23,75 (Cι0,n).
- IR (KBr) : v (cm"1) = 2935 et 2858 (f), 2192 (f), 1593 (F), 1471 et 1439 (f), 1384 (FF), 1291, 1223 et 1156 (f), 771 (FF), 746 (f).
- FAB+ (Matrice NBA) : M/Z 545 (100 %, ligand + 63Cu+ + 63Cu+ + I ), 547 (92 %, ligand + 63Cu+ + 65Cu+ + I ), 355 (91 %, ligand + 63Cu+), 357 (40 %, ligand + 65Cu+), 710 (33 %, 2 ligands + 2 63Cu+), 712 (31 %, 2 ligands + 63Cu+ + 65Cu+), 435 (28 %), 437 (23 %), 572 (20 %), 460 (18 %), 419 (14 %), 249 (10 %), 837 (10 %, 2 ligands + 263Cu+ + r), 839 (9 %, 2 ligands + 63Cu+ + 65Cu+ + I ).
- HRMS : Calculé pour Cι8H20N4 63Cu (M - 1 ) : 355,0984. Trouvé : 355,0986.
- Analyse élémentaire : Calculé : C 44,78 ; H 4,18 ; N 11 ,60 ; Cu 13,16. Trouvé : C 43,39 ; H 4,15 ; N 11 ,34 ; Cu 12,77.
- UV (MeOH) : λ max = 280 nm.
Exemple 1 : N-arylation et de N-vinylation d'azoles. On donne, ci-après, plusieurs modes opératoires choisis selon la forme physique du nucléophile et de l'agent d'arylation
Protocole opératoire A : cas d'un nucléophile solide et d'un agent d'arylation liquide.
Dans un tube de Schlenk de 35 mL, préalablement séché à l'étuve à 100°C, muni d'un barreau aimanté (12 x 4,5 mm) et placé sous atmosphère d'azote sont introduits successivement 14,4 mg d'oxyde cuivreux (0,1 mmol), 116,8 mg de Chxn-Py-AI ou bien d'un autre ligand répondant à la définition générale du brevet (0,4 mmol), 3 mmol d'un composé nucléophile et 1 ,303 g de carbonate de césium (4 mmol). Le tube de Schlenk est purgé sous vide (environ 20 mm de mercure) puis rempli à nouveau avec de l'azote.
2 mmol d'agent d'arylation puis 1 ,2 mL d'acétonitrile ou de DMF y sont alors ajoutés au moyen de seringues.
Le réacteur est placé dans un bain d'huile à la température de 82°C et agité pendant une durée variant de un à cinq jours.
Protocole opératoire B : cas d'un composé nucléophile solide et d'un agent d'arylation solide. Dans un tube de Schlenk de 35 mL, préalablement séché à l'étuve à 100°C, muni d'un barreau aimanté (12 x 4,5 mm) et placé sous atmosphère d'azote sont introduits successivement 14,4 mg d'oxyde cuivreux (0,1 mmol), 116,8 mg de Chxn-Py-AI ou bien d'un autre ligand répondant à la définition générale du brevet (0,4 mmol), 3 mmol d'un composé nucléophile, 2 mmol d'agent d'arylation et 1 ,303 g de carbonate de césium (4 mmol).
Le tube de Schlenk est purgé sous vide puis rempli à nouveau avec de l'azote.
1,2 mL d'acétonitrile ou de DMF y sont alors ajoutés au moyen de seringues.
Le réacteur est placé dans un bain d'huile à la température de 82°C et agité pendant une durée variant de un à cinq jours.
Protocole opératoire C : cas d'un composé nucléophile et d'un agent d'arylation liquides
Dans un tube de Schlenk de 35 mL, préalablement séché à l'étuve à
100°C, muni d'un barreau aimanté (12 x 4,5 mm) et placé sous atmosphère d'azote sont introduits successivement 14,4 mg d'oxyde cuivreux (0,1 mmol),
116,8 mg de Chxn-Py-AI ou bien d'un autre ligand répondant à la définition générale du brevet (0,4 mmol) et 1 ,303 g de carbonate de césium (4 mmol).
Le tube de Schlenk est purgé sous vide puis rempli à nouveau avec de l'azote.
3 mmol d'un composé nucléophile, 2 mmol d'agent d'arylation et 1 ,2 mL d'acétonitrile ou de DMF y sont alors ajoutés au moyen de seringues. Le réacteur est placé dans un bain d'huile à la température de 82°C et agité pendant une durée variant de un à cinq jours.
Protocole opératoire D : cas d'un composé nucléophile liquide et d'un agent d'arylation solide Dans un tube de Schlenk de 35 mL, préalablement séché à l'étuve à
100°C, muni d'un barreau aimanté (12 x 4,5 mm) et placé sous atmosphère d'azote sont introduits successivement 14,4 mg d'oxyde cuivreux (0,1 mmol), 116,8 mg de Chxn-Py-AI ou bien d'un autre ligand répondant à la définition générale du brevet (0,4 mmol), 2 mmol d'agent d'arylation et 1,303 g de carbonate de césium (4 mmol).
Le tube de Schlenk est purgé sous vide puis rempli à nouveau avec de l'azote. 3 mmol d'un composé nucléophile et 1 ,2 mL d'acétonitrile ou de DMF y sont alors ajoutés au moyen de seringues.
Le réacteur est placé dans un bain d'huile à la température de 82°C et agité pendant une durée variant de un à cinq jours. Quel que soit le protocole opératoire mis en oeuvre A, B, C ou D, la suite du traitement est rigoureusement la même Détermination du rendement isolé :
Au terme de cette durée, le mélange reactionnel est dilué par 25 mL de dichloromethane, filtré sur celite, concentré totalement sous pression réduite (environ 20 mm de mercure) puis repris par 50 mL de dichloromethane. Cette phase organique est extraite à l'eau distillée (2 x 20 mL). La phase aqueuse est réextraite par 20 mL de dichloromethane. La phase organique globale est lavée par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (2 x 20 mL), séchée sur MgS0 , filtrée et concentrée sous pression réduite.
Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (35 - 70 μm).
Détermination du taux de formation :
Au terme de cette durée, 65 μL de 1 ,3-diméthoxybenzène (étalon interne) sont introduits dans le mélange reactionnel refroidi qui est alors dilué par 5 mL d'éther diéthylique ou de dichloromethane, selon la solubilité des produits à analyser.
Un aliquote est alors prélevé, filtré sur celite (ou terre filtrante, composée à environ 90 % de Si02) en éluant à l'éther diéthylique ou au dichloromethane, extrait trois fois à l'eau distillée puis analysé par chromatographie en phase gazeuse
Exemple 1.1 :
Préparation du 1 -phényl-1 H-pyrazole. Le protocole opératoire A (82°C, 24 heures) a été suivi en utilisant
120,8 mg de Chxn-Thio-AI (0,4 mmol), 211 μL de bromobenzène (2 mmol), 204 mg de pyrazole (3 mmol) et 1 ,2 mL d'acétonitrile.
Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichloromethane / éther de pétrole 60/40). On obtient un liquide incolore avec un rendement de 80 % en poids.
Le composé obtenu répond à la formule suivante :
Figure imgf000055_0001
Les caractéristiques sont les suivantes :
- Eb : 58°C sous 0,2 mm Hg (Littérature. : 58-60°C sous 0,2 mm Hg).
- RMN 1H / CDCI3 (250 MHz) : δ 7,92 (dd, 1 H, 3JHH = 2,4 Hz, 4JHH = 0,5 Hz, H5), 7,70 (m, 3H, H3>6>9), 7,45 (m, 2H, H2,8), 7,29 (m, 1 H, H1), 6,46 (dd, 1 H, 3JHH = 2,4 HZ, 3JHH = 1.8 HZ, H4).
- RMN 13C / CDCI3 : δ 141 ,08 (C3), 140,23 (C7), 129,43 (C2 et C8), 126,75 (C5), 126,44 (C1), 119,21 (C6 et C9), 107,61 (C4).
- GC/MS : tr = 15,37 min, M/Z = 144, pureté = 100 %.
- Rf = 0,40 (éluant : dichloromethane / éther de pétrole 60/40).
Exemple 1.2 :
Préparation du 1 -phényl-1 H-pyrazole.
Le protocole opératoire A (82°C, 24 heures) a été suivi en utilisant 117 mg de Chxn-Py-AI (0,4 mmol), 211 μL de bromobenzene (2 mmol), 204 mg de pyrazole (3 mmol) et 1 ,2 mL d'acétonitrile.
Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichloromethane / éther de pétrole 60/40).
On obtient avec un rendement de 93,1 %, le 1 -phényl-1 H-pyrazole de formule :
Figure imgf000055_0002
Exemple 1.3 :
Préparation du 1-phényl-1 H-pyrazole. Le protocole opératoire A (82°C, 24 heures) a été suivi en utilisant 54 mg de Py-AIzone (0,4 mmol), 211 μL de bromobenzene (2 mmol), 204 mg de pyrazole (3 mmol) et 1 ,2 mL d'acétonitrile.
Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichloromethane / éther de pétrole 60/40). On obtient avec un rendement de 96,7 %, le 1 -phényl-1 H-pyrazole de formule :
Figure imgf000055_0003
Exemple 1.4 :
Préparation du 1-phényl-1 H-pyrazole.
Le protocole opératoire A (82°C, 24 heures) a été suivi en utilisant 65,6 mg de N-amido-Py-Alzone (0,4 mmol), 211 μL de bromobenzene (2 mmol), 204 mg de pyrazole (3 mmol) et 1 ,2 mL d'acétonitrile.
Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichloromethane / éther de pétrole 60/40).
On obtient avec un rendement de 95,2 %, le 1 -phény 1-1 H-pyrazole de formule :
Figure imgf000056_0001
Exemple 1.5 :
Préparation du 1 -phényl-1 H-pyrazole.
Le protocole opératoire A (82°C, 24 heures) a été suivi en utilisant 107,2 mg de Carbo-Py-AI (0,4 mmol), 211 μL de bromobenzene (2 mmol), 204 mg de pyrazole (3 mmol) et 1 ,2 mL d'acétonitrile.
Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichloromethane / éther de pétrole 60/40).
On obtient avec un rendement de 75 %, le 1-phényl-1 H-pyrazole de formule :
Figure imgf000056_0002
Exemple 1.6 : Préparation du 1 -(o-tolyl)-l H-pyrazole.
Le protocole opératoire A (82°C, 70 heures) a été suivi en utilisant 117 mg de Chxn-Py-Al (0,4 mmol), 383 μL de 2-iodotoluène (3 mmol), 136 mg de pyrazole (2 mmol) et 1 ,2 mL d'acétonitrile.
Le taux de formation et la sélectivité en 1 -(o-tolyl)-l H-pyrazole sont de 100 %.
Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane / dichloromethane 100/0 à 0/100).
On obtient 297 mg d'une huile jaune-clair ce qui correspond à un rendement de 94 %. Le composé obtenu répon nte :
Figure imgf000057_0001
Exemple 1.7
Préparation du du 1-(4'-bromophényl)-1 H-pyrazole
Le protocole opératoire B (82°C, 72 heures) a été suivi en utilisant 117 mg de Chxn-Py-Al (0,4 mmol), 1 ,887 g de 1 ,4-dibromobenzène (8 mmol), 136 mg de pyrazole (2 mmol) et 1 ,6 mL d'acétonitrile.
Le taux de formation et la sélectivité en 1 -(4'-bromophényl)-1 H-pyrazole sont de 89 %.
Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane / dichloromethane 100/0 à 50/50).
On obtient 366 mg d'un solide incolore ce qui correspond à un rendement de 82 %.
Le composé obtenu répond à la formule suivante :
Figure imgf000057_0002
Les caractéristiques sont les suivantes :
- F : 71 °C (MeOH) (Littérature : 70°C, MeOH aqueux obtenu par Khan, M. A.; Lynch, B. M.; Hung, Y. -Y.; Can. J. Chem. 1963, 41, 1540-1547).
- RMN 1H / CDCI3 (250 MHz) : δ 7,88 (dd, 1 H, 3JHH = 2,5 Hz, 4JH = 0,5 Hz, H5), 7,72 (dd, 1 H, 3JHH = 1 ,7 Hz, 4JH = 0,5 Hz, H3), 7,52 - 7,62 (m, 4H, H6,7>8>9), 6,46 (dd, 1 H, 3JHH = 1 ,7 Hz, 3JHH = 2,5 Hz, H4).
- RMN 13C / CDCI3 : δ 141 ,41 (C3), 139,21 (C1), 132,46 (C6 et C7), 126,64 (C5), 120,59 (C8 et C9), 119,62 (C2), 108,03 (C4).
- GC/MS : tr = 16,90 min, M/Z = 222 et 224, pureté = 100 %.
- Rf = 0,21 (éluant : hexane / dichloromethane 50/50).
Exemple 1.8 :
Préparation du du 1 -(4-imidazol-1 -yl-phényl)-1 H-pyrazole. Le protocole opératoire B (82°C, 48 heures) a été suivi en utilisant 117 mg de Chxn-Py-Al (0,4 mmol), 535 mg de 1 -(4'-bromophényl)-1 H-imidazole (2,4 mmol), 136 mg de pyrazole (2 mmol) et 1 ,2 mL d'acétonitrile. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichloromethane / méthanol 100/0 à 98/2).
On obtient 387 mg d'un solide incolore ce qui correspond à un rendement de 92 %. Le composé obtenu :
Figure imgf000058_0001
Les caractéristiques sont les suivantes : - F : 174 - 176°C.
- RMN 1H / acétone - d6 (250 MHz) : δ 8,40 (dd, 1 H, 3JH = 2,5 Hz, 4JHH = 0,6 Hz, H5), 8,15 (s large, 1 H, Hn), 7,98 - 8,04 (m, 2H, H7>8), 7,73 - 7,79 (m, 2H, H2>6), 7,73 (dd, 1 H, 3JHH = 1 ,7 Hz, 4JHH = 0,6 Hz, H3), 7,66 (s large, 1 H, H10), 7,16 (s large, 1 H, H12), 6,54 (dd, 1 H, 3JHH = 1 ,7 Hz, 3JHH = 2,5 Hz, H4).
- RMN 13C / DMSO - d6 : δ 141 ,28 (C3), 138,57 (C1), 135,27 (C11), 134,12 (C9), 127,92 (C5) 127,54 (C12), 121 ,75 (C2 et 06), 119,36 (C7 et C8), 118,68 (C10), 108,12 (C4).
- GC/MS : tr = 22,49 min, M/Z = 210, pureté = 100 %.
- Rf = 0,22 (éluant : éther diéthylique / méthanol 90/10).
Exemple 1.9 :
Préparation du 1 H,1 'H-1 ,1 '-jP-phénylène-bis-pyrazole.
On reproduit l'exemple 1.8 en remplaçant le 1-(4'-bromophényl)-1 H- imidazole par le 1-(4'-bromophényl)-1 H-pyrazole (2,4 mmol ; 535 mg)
Des cristaux de couleur jaune - clair sont obtenus qui peuvent être rendus incolores par recristallisation dans le chloroforme.
Les taux de formation et rendement isolés sont de 100 %.
Le composé obtenu :
Figure imgf000058_0002
Les caractéristiques sont les suivantes :
- F : 180°C (CHCI3) (Littérature : 182°C, CHCI3 obtenu par Kauffmann, T.; Lexy, H.; Chem. Ber. 1980, 113, 2749-2754).
- RMN 1H / CDCI3 (250 MHz) : δ 7,95 (dd, 1H, 3JHH = 2,5 Hz, 4JHH = 0,6 Hz, H5), 7,79 (s, 2H, H2>6), 7,74 (dd, 1 H, 3JHH = 1 ,6 Hz, 4JHH = 0,6 Hz, H3), 6,49 (dd, 1 H, 3JHH = 1 ,6 HZ, 3JHH = 2,5 HZ, H4). - RMN 13C / CDCI3 : δ 141 ,31 (C3), 138,41 (C1), 126,74 (C5), 120,04 (C2 et C6), 107,90 (C4).
- GC/MS : tr = 21 ,28 min, M/Z = 210, pureté = 98 %.
- Rf = 0,38 (éluant : dichloromethane / acétate d'éthyle 90/10).
Exemple 1.10 :
Préparation du 1--rans-styιNI-1 H-pyrazole
Le protocole opératoire A (82°C, 24 heures) a été suivi en utilisant 117 mg de Chxn-Py-Al (0,4 mmol), 387 μL de β-bromostyrène (3 mmol, trans/cis = 91/9), 136 mg de pyrazole (2 mmol) et 1 ,2 mL d'acétonitrile.
Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane / dichloromethane 100/0 à 50/50).
On obtient 327 mg d'un solide jaune - clair ce qui correspond à un rendement de 96 %. Le composé obtenu rép :
Figure imgf000059_0001
Les caractéristiques sont les suivantes :
- F : 53°C.
- RMN 1H / CDCI3 (250 MHz) : δ 7,66 - 7,67 (m, 2H, H3,5), 7,52 (d, 1 H, 3JHH = 14,5 Hz, H1), 7,22 - 7,48 (m, 5H, H7.11), 7,06 (d, 1 H, 3JH = 14,5 Hz, H2), 6,40 (m,
1 H, H4). La valeur de la constante de couplage 3JHIH2 prouve que les substituants phényle et pyrazolyle de la liaison éthylénique sont situés en position trans. Les constantes de couplage 4JH3HS, 3JH3H4 et 3JH4H5 n'ont pas pu être calculées, les signaux étant perturbés par un couplage avec le proton H1. - RMN 13C / CDCI3 : δ 141 ,13 (C3), 135,09 (C6), 128,89 (C8 et C10), 128,14 (C1), 127,60 (C9), 126,48 (C5), 126,26 (C7 et C11), 116,88 (C2), 107,34 (C4).
- GC/MS : tr = 17,05 min, M/Z = 170, pureté = 98 %.
- Rf = 0,22 (éluant : hexane / dichloromethane 50/50).
Exemple 1.11 :
Préparation du 3,5-diméthyl-1-phényl-1 H-pyrazole Le protocole opératoire A (110°C, 54 heures) a été suivi en utilisant 117 mg de Chxn-Py-Al (0,4 mmol), 336 μL d'iodobenzène (3 mmol), 192 mg de 3,5-diméthylpyrazole (2 mmol) et 1 ,2 mL de DMF. Le taux de formation et la sélectivité en 5-diméthyl-1 -phényl-1 H-pyrazole sont de 100 %. Le résidu obtenu à l'issue du traitement a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane / dichloromethane 100/0 à 10/90).
On obtient 323 mg d'huile jaune ce qui correspond à un rendement de 94 %.
Le composé obtenu répo :
Figure imgf000060_0001
Les caractéristiques sont les suivantes :
- RMN 1H / CDCI3 : δ 7,25-7,40 (m, 5H, H7,8,9,ιo,ιι), 5,95 (s élargi, 1 H, H4), 2,27 (d, 4JHH = 0,8 Hz, 3H, H2), 2,25 (s élargi, 3H, H^. Seule la constante de couplage entre les protons du groupe méthyle situé en position 5 et H a pu être déterminée. La constante de couplage entre les protons du groupe méthyle situé en position 3 et H4 est trop faible pour être lue.
- RMN 13C / CDCI3 : δ 148,86 (C3), 140,00 (C6), 139,28 (C5), 128,93 (C8 et C10), 127,14 (C9), 124,69 (C7 et C11), 106,92 (C4), 13,48 (C2), 12,31 (C1) [De la Hoz, A.; Pardo, M. C; Elguero, J.; Fruchier, A.; Magn. Reson. Chem. 1989, 27, 603-606].
- GC/MS : tr = 15,30 min, M/Z = 172, pureté = 99 %.
- Rf = 0,17 (éluant : dichloromethane).
Exemple 1.12 :
Préparation du 3,5-diméthyl-1-phényl-1 H-pyrazole. Le protocole opératoire A (110°C, 24 heures) a été suivi en utilisant 117 mg de Chxn-Py-Al (0,4 mmol), 336 μL d'iodobenzène (3 mmol), 192 mg de 3,5-diméthylpyrazole (2 mmol) et 1 ,2 mL de DMF. Le taux de formation et la sélectivité en 5-diméthyl-1 -phényl-1 H-pyrazole sont de 75 %.
Le composé obtenu répo :
Figure imgf000060_0002
Exemple 1.13 :
Préparation du 1 -phényl-1 H-imidazole. La procédure générale A (82°C, 48 heures) a été suivie en utilisant 117 mg de Chxn-Py-Al (0,4 mmol), 211 μL de bromobenzene (2 mmol), 204 mg d'imidazole (3 mmol) et 1 ,2 mL d'acétonitrile.
L'huile jaune obtenue à l'issue du traitement a été purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichloromethane / acétate d'ethyle 100/0 à 50/50).
On obtient avec un rendement de 80 %, une huile jaune-clair correspondant au 1 -phényl-1 H-i le :
Figure imgf000061_0001
Les caractéristiques sont les suivantes :
- RMN 1H / CDCI3 : δ (Collman, J. P.; Zhong, M.; Org. Lett. 2000, 2, 1233-1236, Supporting Information) 7,84 (dd, 1 H, 4JHH = 1 ,3 Hz, 4JHH = 1 ,0 Hz, H1), 7,43-7,53 (m, 2H, Hβ,β), 7,32-7,41 (m, 3H, H5|7,9), 7,28 (t, 1 H, 3JHH = 1 ,3 Hz, 4JHH = 1 ,3 Hz, H3), 7,19 (dd, 1H, 3JHH = 1 ,3 Hz, 4JHH = 1 ,0 Hz, H2).
- RMN 13C / acétone-dβ : δ 138,46 (C4), 136,37 (C1), 131 ,16 (C2), 130,77 (C6 et C8), 127,88 (C7), 121 ,69 (C5 et C9), 118,77 (C3).
- GC/MS : tr = 14,76 min, M/Z = 144, pureté = 100 %.
- Rf = 0,17 (éluant : dichloromethane / acétate d'ethyle 50/50).
Exemple 1.14 :
Préparation du 1-(4'-trifluorométhylphényl)-1 H-imidazole.
La procédure générale A (82°C, 48 heures) a été suivie en utilisant 72 mg d'oxyde cuivreux (0,5 mmol), 585 mg de Chxn-Py-Al (2 mmol), 1 ,40 mL de 4- bromotrifluorométhylbenzène (10 mmol), 1 ,02 g d'imidazole (15 mmol), 5,86 g de carbonate de césium (18 mmol) et 6 mL d'acétonitrile.
Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane / dichloromethane 100/0 à 0/100).
On obtient 359 mg d'un solide jaune-clair ce qui correspond à un rendement de 85 %. Le composé obtenu répond à la formule suivante :
Figure imgf000061_0002
Les caractéristiques sont les suivantes : - F : 70°C,
- RMN 1H / CDCI3 : δ 7,90 (s large, 1H, H1), 7,72 (m, 2H, H5,9), 7,49 (m, 2H, Hβlβ), 7,31 (s large, 1 H, H3), 7,22 (s, 1 H, H2).
- RMN 1H / DMSO-cfβ : δ 8,43 (s large, 1 H, H1), 7,85-7,95 (m, 5H, H3,5,6,8,9), 7,22 (s, 1 H, H2).
-RMN 13C / CDCI3 : δ 139,99 (C4), 135,52 (C1), 131 ,20 (C2), 129,47 (q, 2JCF = 33,2 Hz, C7), 127,23 (q, 3JCF = 3,8 Hz, C6 et C8), 123,63 (q, JCF = 272,1 Hz, C10), 121 ,25 (C5 et C9), 118,26 (C3).
- RMN 19F / CDCI3 : δ -62,92 (CF3).
- GC/MS : tr = 14,82 min, M/Z = 212, pureté = 98 %.
- Rf = 0,20 (éluant : dichloromethane).
Exemple 1.15 :
Préparation du 1-phényl-1 H-indole.
Le protocole opératoire A (82°C, 24 heures) a été suivi en utilisant 117 mg de Chxn-Py-Al (0,4 mmol), 224 μL d'iodobenzene (2 mmol), 351 mg d'indole (3 mmol) et 1 ,2 mL d'acétonitrile.
Le taux de formation et la sélectivité en 1 -phényl-1 H-indole sont de 99,5 %.
L'huile rouge obtenue à l'issue du traitement a été purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane / dichloromethane 100/0 à 50/50).
On obtient 355 mg d'une huile jaune - vert ce qui correspond à un rendement de 92 %.
Le composé obtenu répon nte :
Figure imgf000062_0001
Les caractéristiques sont les suivantes :
- RMN 1H / CDCI3 : δ 7,74 - 7,80 (m, 1 H, H5), 7,62 - 7,68 (m, 1 H, H8), 7,51 - 7,58 (m, 4H, H10,ιι,i2,i3), 7,34 - 7,47 (m, 1 H, H14), 7,40 (d, 3JHH = 3,3 Hz, 1H, H2), 7,20
- 7,33 (m, 2H, H6,7), 6,76 (dd, 1 H, 3JH3H2 = 3,3 Hz, 5JH3H8 = 0,9 Hz, H3). Les attributions ont été réalisées grâce à une expérience COSY H - H.
- RMN 13C / CDCI3 : δ 139,90 (C1), 135,93 (C9), 129,67 (C10 et C11), 129,41 (C4), 128,02 (C14), 126,50 (C2), 124,44 (C12 et C13), 122,43 (C6), 121 ,21 (C5), 120,43 (C7), 110,58 (C8), 103,65 (C3). - GC/MS : M/Z = 193, pureté = 100 %.
- Rf ≈ 0,23 (éluant : hexane).
Exemple 1.16 :
Préparation du 1 -phényl-1 H-indole.
Le protocole opératoire A (50°C, 74 heures) a été suivi en utilisant 117 mg de Chxn-Py-Al (0,4 mmol), 224 μL d'iodobenzene (2 mmol), 351 mg d'indole (3 mmol) et 1 ,2 mL d'acétonitrile.
Le taux de formation et la sélectivité en 1 -phényl-1 H-indole sont de 99 %.
Le composé obtenu répo nte :
Figure imgf000063_0001
Exemple 1.17 :
Préparation du 1 -phényl-1 H-[1 ,2,4]triazole. Le protocole opératoire A (82°C, 48 heures) a été suivi en utilisant 117 mg de Chxn-Py-Al (0,4 mmol), 336 μL d'iodobenzene (3 mmol), 138 mg de 1,2,4- triazole (2 mmol), 1 ,042 g de carbonate de césium (3,2 mmol) et 1 ,2 mL de DMF. Le taux de formation et la sélectivité sont respectivement de 100 % et 98 %. Le résidu obtenu à l'issue du traitement a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane / dichloromethane 100/0 à 50/50).
On obtient 264 mg d'un solide jaune - foncé ce qui correspond à un rendement de 91 %.
Des aiguilles jaune - clair peuvent être obtenues après recristallisation dans le chloroforme.
Le composé obtenu répond à la formule suivante :
Figure imgf000063_0002
Les caractéristiques sont les suivantes - F : 46°C (CHCI3) (Littérature : 46 - 47°C donné par Micetich, R. G.; Speva , P.; Hall, T. W.; Bains, B. K.; Hétérocycles 1985, 23, 1645-1649).
- RMN 1H / CDCI3 : δ 8,52 (s large, 1 H, H1), 8,04 (s large, 1 H, H2), 7,53 - 7,65 (m, 2H, H4>8), 7,26 - 7,51 (m, 3H, H5,6,7).
- RMN 13C / CDCI3 : δ 152,55 (C1), 140,88 (C2), 136,96 (C3), 129,73 (C5 et C7), 128,15 (C6), 119,99 (C4 et C8).
- GC/MS : tr = 14,02 min, M/Z = 145, pureté = 100 %.
- Rf = 0,21 (éluant : dichloromethane / acétate d'ethyle 90/10).
Exemple 1.18 :
Préparation du 1 -phényl-1 H-f1 ,2,41triazole.
Le protocole opératoire A (82°C, 24 heures) a été suivi en utilisant 117 mg de Chxn-Py-Al (0,4 mmol), 336 μL d'iodobenzene (3 mmol), 138 mg de 1 ,2,4- triazole (2 mmol), 1 ,042 g de carbonate de césium (3,2 mmol) et 1 ,2 mL de DMF. Le taux de formation et la séle respectivement de 79 % et 99 %.
Figure imgf000064_0001
Exemple 1.19 :
Préparation du 1-phényl-1 H-H ,2,4.triazole. On reproduit l'exemple 1.18 en travaillant à 50°C (72 heures). Le taux de formation et la sélectivité en 1 -phényl-1 H-[1 ,2,4]triazole sont respectivement de
Figure imgf000064_0002
Exemple 1.20 :
Préparation du 1 -phényl-1 H-pyrrole.
Le protocole opératoire C (50°C, 4 jours) a été suivi en utilisant 117 mg de Chxn-Py-Al (0,4 mmol), 269 μL d'iodobenzene (2,4 mmol), 208 μL de pyrrole (2 mmol) et 1 ,2 mL d'acétonitrile. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant hexane).
Le rendement et taux de formation du 1 -phényl-1 H-pyrrole sont de 100 %. Le composé obtenu répond à la formule suivante :
Figure imgf000065_0001
Les caractéristiques sont les suivantes :
- F : 62°C (Littérature : 62°C obtenu par Dumoulin, H.; Rault, S.; Robba, M.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32, 1703-1707).
- RMN 1H / CDCI3 : δ 7,50-7,60 (m, 4H, H5,7,β.ιo), 7,38 (m, 1 H, H6), 7,26 (m, 2H, Hι,4), 6,54 (m, 2H, H2,3).
- RMN 13C / CDCI3 : δ 140,96 (C9), 129,71 (C5 et C7), 125,74 (C6), 120,64 (C8 et C10), 119,44 (C1 et C4), 110,68 (C2 et C3).
- GC/MS : tr = 12,75 min, M/Z = 143, pureté = 99 %.
- Rf = 0,33 (éluant : hexane).
Exemple 1.21 :
Préparation du 1 -phényl-1 H-pyrrole.
Le protocole opératoire C (82°C, 4 jours) a été suivi en utilisant 117 mg de Chxn-Py-Al (0,4 mmol), 253 μL de bromobenzene (2,4 mmol), 208 μL de pyrrole (2 mmol) et 1 ,2 mL d'acétonitrile.
Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane).
Le taux de formation du 1 -phényl-1 H-pyrrole est de 70 %.
Le composé obtenu répond à la formule suivante :
Figure imgf000065_0002
Exemple 1.22
Préparation du 1-(4'-aminophényl)-1 H-pyrazole. La procédure générale B (82°C, 42 heures) a été suivie en utilisant 117 mg de Chxn-Py-Al (0,4 mmol), 516 mg de 4-bromoaniline (3 mmol), 136 mg de pyrazole (2 mmol) et 1 ,2 mL d'acétonitrile.
L'huile marron obtenue à l'issue de l'étape de filtration a été directement purifiée par chromatographie sur alumine (éluant : hexane / dichloromethane 100/0 à 50/50).
On obtient 290 mg d'un solide orange ce qui correspond à un rendement de 91 %.
Le traitement et les analyses ont été effectués le plus rapidement possible et à l'abri de la lumière, en raison des risques de décomposition du composé.
Le composé obtenu ré :
Figure imgf000066_0001
Les caractéristiques sont les suivantes :
- F : 42-43°C
- RMN 1H / CDCI3 (250 MHz) : δ 7,75 (dd, 1 H, 3JHH = 2,4 Hz, 4JHH = 0,5 Hz, H5), 7,66 (dd, 1 H, 3JHH = 1 ,8 Hz, 4JHH = 0,5 Hz, H3), 7,40 (m, 2H, Hβι7), 6,66 (m, 2H, H8,9), 6,38 (dd, 1 H, 3JHH = 1 ,8 Hz, 3JHH = 2,4 Hz, H4), 3,79 (s, 2H, NH2). Pureté = 98 %.
- RMN 13C / CDCI3 : δ 145,47 (C2), 140,22 (C3), 132,31 (Ci), 126,80 (C5), 121 ,10 (Cβ.7), 115,43 (C8ι9), 106,83 (C4).
- GC/MS : tr = 17,77 min, M/Z = 159.
- Rf = 0,17 (éluant : dichloromethane / acétate d'ethyle 95/5, silice) ou 0,17 (éluant : dichloromethane / hexane 50/50, alumine).
Exemple 1.23
Préparation du 1-méthyl-4-(1 H-pyrazol-1 '-yl)-1 H-pyrazole.
On reproduit l'exemple précédent mais en mettant en œuvre le pyrazole et le 1 -méthyl-4-bromopyrazole.
Le composé obtenu répond uivante :
Figure imgf000066_0002
Les caractéristiques sont les suivantes - F : 63-64°C.
- RMN 1H / acétone-dβ (250 MHz) : δ 8,00 (dd, 1 H, 3JHH = 2,4 Hz, 4JHH = 0,65 Hz, H5), 8,00 (d, 1 H, 4JHH = 0,75 Hz, H7), 7,77 (d, 1 H, 4JHH = 0,75 Hz, H2), 7,60 (dd, 1 H, 3JH = 1 ,85 Hz, 4JHH = 0,65 Hz, H3), 6,41 (dd, 1 H, 3JHH = 1 ,85 Hz, 3JH = 2,4 Hz, H ), 3,94 (s, 3H, Hi).
- RMN 13C / CDCI3 : δ 140,34 (C3), 130,55 (C5), 127,98 (C2), 126,30 (C6), 121 ,93 (C7), 106,68 (C4), 39,51 (C1).
- GC/MS : tr = 14,13 min, M/Z = 148, pureté = 99 %.
- FAB (Matrice NBA) : 149 (100 %, M+H+), 55 (24 %), 148 (22 %), 69 (20 %, pyrazole + H+), 297 (3 %, 2M+1).
- HRMS : Calculé pour C7H9N4 (M+ + H) : 149,0827. Trouvé : 149,0819.
- Rf ≈ 0,28 (éluant : dichloromethane / méthanol 98/2).
Exemple 1.24 Préparation du du 1 -phényl-3-trifluorométhyl-5-(p-tolyl)-1 H-pyrazole.
Ce composé a été isolé par chromatographie sur gel de silice suite à un procédé d'arylation du 3-trifluorométhyl-5-(p-tolyl)-1 H-pyrazole par l'iodobenzene conduit selon l'exemple 1.11.
Le composé obtenu répond à la formule suivante :
Figure imgf000067_0001
Les caractéristiques sont les suivantes :
- RMN 1H / acétone-d6 : δ 7,39-7,46 (m, 3H, Hι3,ι4,ι5), 7,33-7,38 (m, 2H, Hn,12), 7,19 (m, 4H, H6-9), 6,94 (q, 1H, 4JHF = 0,6 Hz, H4), 2,32 (s, 3H, H2).
- RMN 13C / acétone-dβ : δ 146,01 (C5), 143,32 (q, 2JCF = 38,0 Hz, C3), 140,48 (C17), 139,95 (C16), 130,16 (C13 et C14), 129,99 (C8 et C9), 129,65 (C6 et C7),
129,44 (C15), 127,20 (C10), 126,51 (C11 et C12), 122,64 (q, 1JCF = 268,3 Hz, C1), 106,01 (q, 3JCF = 1 ,9 Hz, C4), 21 ,20 (02). Les carbones 6-9 ont des déplacements chimiques voisins, ce qui est en accord avec le fait que les signaux des protons 6-9 sont superposés. - RMN 19F / acétone-dβ : δ -63,05 (d, 4JHF = 0,6 Hz), pureté = 99,8 %.
- GC/MS : tr = 20,54 min, M/Z = 302, pureté > 99,5 %.
- Rf = 0,30 (éluant : hexane / dichloromethane 80/20). Exemple 1.25
Préparation du1 -phényl-3-(p-tolyl)-5-trifluorométhyl-1 H-pyrazole.
Comme dans l'exemple précédent, le composé précité est obtenu selon un procédé d'arylation du 3-trifluorométhyl-5-(p-tolyl)-1 H-pyrazole par l'iodobenzene.
Le composé obtenu répond à la formule suivante :
Figure imgf000068_0001
Les caractéristiques sont les suivantes : - RMN 13C / acétone-dβ : δ 152,44 (C3), 140,12 (q, 2JCF = 18,2 Hz, C5), 139,31 (C16), 134,48 (C17), 130,26 (C8, C9 et C15), 130,06 (C13 et C14), 127,21 (C10), 126,64 (q, 6JC = 0,4 Hz, C6 et C7), 126,48 (C11 et C12), 120,95 (q, 1JCF = 268,3 Hz, C1), 106,01 (q, 3JCF = 2,6 Hz, C4), 21 ,23 (C2).
- RMN 19F / acétone-dβ : δ -58,51 (s). - GC/MS : tr = 21 ,16 min, M/Z -= 302, pureté = 98 %.
- Rf = 0,34 (éluant : hexane / dichloromethane 80/20).
Exemple 1.26
Préparation du 5-(3-chlorosulfonyl-4-méthyl-phényl)-1-phényl-3- trifluorométhyl-1 H-pyrazole.
Comme dans l'exemple 1.24, le composé précité est obtenu selon un procédé d'arylation du 5-(3-chlorosulfonyl-4-méthyl-phényl)-3-trifluorométhyl-1 H- pyrazole par l'iodobenzene.
Le composé obtenu ré :
Figure imgf000068_0002
Les caractéristiques sont les suivantes :
- RMN 1H / CDCI3 : δ 7,94 (m, 1 H, H7), 7,40-7,47 (m, 3H), 7,37-7,39 (m, 2H), 7,27-7,35 (m, 2H), 6,87 (m, 1 H, H4), 2,78 (s, 3H, H2). Pureté : 95 %.
- GC/MS : tr = 25,92 min, M/Z = 400 et 402. - Rf = 0,24 (éluant : hexane / dichloromethane 80/20).
Exemple 1.27
Préparation du1-phényl-1 H-pyrazole.
Dans un tube de Schlenk de 35 mL, préalablement séché à l'étuve à 100°C, muni d'un barreau aimanté (12 x 4,5 mm) et placé sous atmosphère d'azote, sont introduits successivement, le complexe Cul/Chxn-Py-AI (0,2 mmol) synthétisé selon le mode opératoire donné avant l'exemple 1 , 1 ,303 g de carbonate de césium (4 mmol).
Le tube de Schlenk est purgé sous vide puis rempli à nouveau avec de l'azote.
204 mg de pyrazole (3 mmol), 224 μL d'iodobenzene (2 mmol), 1 ,2 mL d'acétonitrile et 600 mg de tamis moléculaire 3Â broyé et activé y sont alors ajoutés.
Le réacteur est placé dans un bain d'huile à la température de 50°C et agité pendant une durée de 24 heures.
Le résidu obtenu est directement purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/hexane 70/30).
On obtient le 1 -p ényl-1 H-pyrazole avec un rendement de 90 %.
Exemple 2 : N-arylation d'amides, carbamates et dérivés. Protocole opératoire général :
Dans un tube de Schlenk de 35 mL placé sous atmosphère d'azote sont introduits successivement :
- l'oxyde cuivreux (0.1 mmol), - le ligand (0.4 mmol),
- le composé nucléophile (3 mmol)
- une base (4 mmol)
- 2 mmol d'agent d'arylation
- et 1 ,2 mL d'acétonitrile ou de DMF. Le mélange est placé dans un bain d'huile à la température de 82°C et agité pendant 24 heures.
Détermination du rendement isolé : Au terme de cette durée, le mélange reactionnel est dilué par 25 mL de dichloromethane, filtré sur celite, concentré totalement sous pression réduite puis repris par 50 mL de dichloromethane.
Cette phase organique est extraite à l'eau distillée (2 x 20 mL). La phase aqueuse est réextraite par 20 mL de dichloromethane.
La phase organique globale est lavée par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (2 x 20 mL), séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite.
Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (35 - 70 μm).
Détermination du taux de formation :
Au terme de cette durée, 65 μL de 1 ,3-diméthoxybenzène (étalon interne) sont introduits dans le mélange reactionnel refroidi qui est alors dilué par 5 mL d'éther diéthylique ou de dichloromethane, selon la solubilité des produits à analyser.
Un aliquote est alors prélevé, filtré sur celite en éluant à l'éther diéthylique ou au dichloromethane, extrait trois fois à l'eau distillée puis analysé par chromatographie en phase gazeuse.
Exemple 2.1 :
Préparation de la 3-phényloxazolidin-2-one. Dans un tube de Schlenk de 35 mL, préalablement séché à l'étuve à 100°C, muni d'un barreau aimanté (12 x 4,5 mm) et placé sous atmosphère d'azote sont introduits successivement 14,4 mg d'oxyde cuivreux (0,1 mmol), 117 mg de Chxn-Py-Al (0,4 mmol), 263 mg d'oxazolidin-2-one (3 mmol), 1 ,043 g de carbonate de césium (3,2 mmol) et 600 mg de tamis moléculaire 3 À broyé et activé (KnNaι2-n[(AI02)ι2(Si02)i2]).
Le tube de Schlenk est purgé sous vide puis rempli à nouveau avec de l'azote. 224 μL d'iodobenzene (2 mmol), puis 1 ,2 mL de DMF sont alors ajoutés au moyen de seringues.
Le réacteur est placé dans un bain d'huile à la température de 82°C et agité pendant une durée de 24 heures.
Le taux de formation en 3-phényloxazolidin-2-one est alors de 99,7 % et la sélectivité atteint 100 % .
Au terme de cette durée, le mélange reactionnel est dilué par 25 mL de dichloromethane, filtré sur celite, concentré totalement sous pression réduite puis repris par 50 mL de dichloromethane. Cette phase organique est extraite à l'eau distillée (2 x 20 mL). La phase aqueuse est réextraite par 20 mL de dichloromethane. La phase organique globale est lavée par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (2 x 20 mL), séchée sur MgS0 , filtrée et concentrée sous pression réduite.
Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane / dichloromethane 50/50 à 0/100).
On obtient 316 mg d'un solide incolore ce qui correspond à un rendement de 97 %. Le composé obtenu répon nte :
Figure imgf000071_0001
Les caractéristiques sont les suivantes :
- F : 120°C (Littérature : 120 - 121 °C donné par Gulbins, E.; Hamann, K.; Chem. Ber. 1966, 95, 55-61). - RMN 1H / CDCI3 : δ 7,48 - 7,53 (m, 2H, H3,5), 7,30 - 7,38 (m, 2H, H2,6), 7,07 - 7,15 (m, 1 H, H4), 4,40 (m, 2H, H8, 3JH = 8,0 Hz), 3,97 (m, 2H, H9, 3JHH = 8,0 Hz).
- RMN 13C / CDCI3 : δ 155,34 (C7), 138,30 (C1), 129,04 (C3 et C5), 124,01 (C4), 118,22 (C2 et C6), 61 ,37 (C8), 45,14 (C9).
- GC/MS : tr = 18,25 min, M/Z = 163, pureté = 100 %. - Rf = 0,29 (éluant : dichloromethane).
Exemple 2.2 :
Préparation de la 3-phényloxazolidin-2-one. On reproduit l'exemple 2.1 en chauffant 96 h à 50°C. Le taux de formation en 3-phényloxazolidin-2-one est alors de 99,6 % et la sélectivité atteint 100 %.
Exemple 2.3 :
Préparation de la 1 -phényl-1 H-pyridin-2-one. On reproduit l'exemple 2.1 en utilisant 72 mg d'oxyde cuivreux (0,5 mmol),
584 mg de Chxn-Py-Al (2 mmol), 951 mg de 2-hydroxypyridine (10 mmol), 6,52 g de carbonate de césium (20 mmol), 3 g de tamis moléculaire 3 A broyé et activé, 1 ,68 mL d'iodobenzene (15 mmol) et 6 mL d'acétonitrile.
Le taux de formation 1 -phényl-1 H-pyridin-2-one est de 98 %. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane / dichloromethane / acétate d'ethyle 100/0/0 à 0/100/0 puis 0/100/0 à 0/80/20).
On obtient 1 ,54 g d'un solide jaune ce qui correspond à un rendement de 90 %.
Figure imgf000072_0001
Les caractéristiques sont les suivantes :
- F : 127°C (Littérature : 129°C, éther diisopropylique donné par Ukita, T.; Sugahara, M.; Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 719-721 ).
- RMN 1H / DMSO - d6 : δ 7,59 - 7,66 (m, 1 H, Hn), 7,36 - 7,56 (m, 6H, H2.6,8), 6,48 (m, 1 H, H9), 6,31 (m, 1 H, H7).
- RMN 13C / CDCI3 : δ 162,41 (C10), 140,97 (C1), 139,88 (C11), 138,01 (C8), 129,34 (C4 et C5), 128,48 (C6), 126,54 (C2 et C3), 121 ,91 (09), 105,93 (C7). - GC/MS : tr = 18,11 min, M/Z = 171 , pureté = 99 %.
- Rf = 0,14 (éluant : dichloromethane / acétate d'ethyle 90/10).
Exemple 2.4 :
Préparation du benzanilide (N-phénylbenzamide).
On reproduit l'exemple 2.1 en remplaçant l'oxazolidin-2-one par 363 mg de benzamide (3 mmol) et en portant le temps de réaction à 48 h.
Le taux de formation en N-phénylbenzamide est de 96 % et la sélectivité atteint 100 %.
Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane / dichloromethane 50/50 à 100/0).
On obtient 359 mg d'un solide incolore ce qui correspond à un rendement de 91 %.
Le composé obtenu :
Figure imgf000072_0002
Les caractéristiques sont les suivantes : - F : 164°C (Littérature: 163°C, EtOH donné par Goswami, B. N.; Borthakur, N.; Ghosh, A. C; J. Chem. Research (S) 1998, 268-269). - RMN 1H / CDC : δ 7,88 (s large, 1H, NH), 7,86 (m, 2H, H7.10), 7,64 (m, 2H, Hβl9), 7,32 - 7,58 (m, 5H, H1 ,2,5,11,12). 7,15 (m, 1H, Hi3). Pureté = 99 %.
- RMN 13C / CDCI3 : δ 165,81 (C4), 137,96 (C3), 135,03 (08), 131 ,83 (C5), 129,09 (C11 et C12), 128,78 (C7 et C10), 127,04 (C6 et C9), 124,58 (C13), 120,27 (C1 et C2).
- GC/MS : tr = 20,76 min, M/Z = 197.
- Rf = 0,45 (éluant : dichloromethane).
Exemple 2.5 :
Préparation 1 -phénylpyrrolidin-2-one.
On reproduit l'exemple 2.1 en remplaçant Poxazolidin-2-one par 152 μL de pyrrolidin-2-one (2 mmol) et en travaillant avec 336 μL d'iodobenzene (3 mmol), ce dernier étant ajouté en même temps que la pyrrolidin-2-one.
Le temps de réaction est porté à 40 h.
Le taux de formation et la sélectivité en 1 -phénylpyrrolidin-2-one sont de 100 %.
Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane / dichloromethane / acétate d'ethyle 50/50/0 à 0/95/5).
On obtient 297 mg d'un solide incolore ce qui correspond à un rendement de 92 %.
Le composé peut également être isolé par recristallisation dans l'éthanol du résidu obtenu à l'issue des étapes d'extraction par solvant, plutôt que par chromatographie sur gel de silice.
On obtient 265 mg d'un solide beige ce qui correspond à un rendement de 82 %.
Le composé obtenu répon :
Figure imgf000073_0001
Les caractéristique sont les suivantes :
- F : 69 - 70°C (EtOH) (Littérature : 70°C, éther diisopropylique donné par Ukita, T.; Sugahara, M.; Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 719-721).
- RMN 1H / CDCI3 : δ 7,58 - 7,63 (m, 2H, H2,6), 7,32 - 7,40 (m, 2H, H3,5), 7,13 - 7,18 (m, 1H, H4), 3,87 (m, 2H, H10), 2,61 (m, 2H, H8), 2,08 - 2,23 (m, 2H, H9).
- RMN 3C / CDCI3 : δ 174,20 (C7), 139,43 (C1), 128,81 (C2 et C6), 124,48 (C4), 119,96 (C3 et C5), 48,78 (C10), 32,76 (C8), 18,03 (C9).
- GC/MS : tr = 17,38 min, M/Z = 161 , pureté = 99 %. Rf = 0,53 (éluant : dichloromethane / acétate d'ethyle 80/20).
Exemple 2.6 :
Préparation du N-phénylbenzènesulfonamide.
On reproduit l'exemple 2.1 en utilisant 14,4 mg d'oxyde cuivreux (0,1 mmol), 117 mg de Chxn-Py-Al (0,4 mmol), 472 mg de benzènesulfonamide (3 mmol), 224 μL d'iodobenzene (2 mmol), 1 ,04 g de carbonate de césium (3,2 mmol), 600 mg de tamis moléculaire 3Â broyé et activé et 1 ,6 mL de DMF.
Le temps de réaction est porté à 48 h.
Le taux de formation en N-phénylbenzènesulfonamide est alors de 95 %.
Au terme de cette durée, le mélange reactionnel a été dilué par 25 mL de dichlorométhane/méthanol avant d'être filtré sur celite.
Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane / dichloromethane 90/10 à 5/95).
On obtient 411 mg d'un solide incolore ce qui correspond à un rendement de 88 %.
Le composé obtenu répond à la formule suivante :
Figure imgf000074_0001
Les caractéristiques sont les suivantes :
- F : 109 - 110°C (Littérature : 110°C donné par Hellwinkel, D.; Supp, M.; Chem. Ber. 1976, 109, 3749-3766).
- RMN 1H / CDCI3 : δ 7,78 - 7,88 (m, 2H, Hι,2), 7,79 (s large, 1 H, NH), 7,35 - 7,50 (m, 3H, H3-5), 7,07 - 7,25 (m, 5H, Hβ-12).
- RMN 13C / CDCI3 : δ 138,89 (C6), 136,58 (C7), 133,10 (C5), 129,34 (C3 et C4), 129,10 (C9 et C11), 127,29 (C1 et C2), 125,33 (C10), 121 ,55 (C8 et C12).
- GC/MS : tr = 21 ,54 min, M/Z = 233, pureté = 99 %.
- Rf a 0,36 (éluant : dichloromethane).
Exemple 3 : Arylation des phénols. Protocole opératoire général :
Dans un tube de Schlenk de 35 mL placé sous atmosphère d'azote sont introduits successivement :
- l'oxyde cuivreux (0.1 mmol),
- le ligand (0.4 mmol), - le composé nucléophile (2 mmol)
- une base (4 mmol)
- 3 mmol d'agent d'arylation
- et 1 ,2 mL d'acétonitrile. Le mélange est placé dans un bain d'huile à la température de 82°C et agité pendant 24 heures.
Détermination du rendement isolé :
Au terme de cette durée, le mélange reactionnel est dilué par 25 mL de dichloromethane, filtré sur celite, concentré totalement sous pression réduite puis repris par 50 mL de dichloromethane.
Cette phase organique est extraite à l'eau distillée (2 x 20 mL). La phase aqueuse est réextraite par 20 mL de dichloromethane. La phase organique globale est lavée par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (2 x 20 mL), séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite.
Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (35 - 70 μm).
Détermination du taux de formation :
Au terme de cette durée, 65 μL de 1 ,3-diméthoxybenzène (étalon interne) sont introduits dans le mélange reactionnel refroidi qui est alors dilué par 5 mL d'éther diéthylique ou de dichloromethane, selon la solubilité des produits à analyser.
Un aliquote est alors prélevé, filtré sur celite en éluant à l'éther diéthylique ou au dichloromethane, extrait trois fois à l'eau distillée puis analysé par chromatographie en phase gazeuse
Exemple 3.1 :
Préparation de l'éther de diphényle.
Dans un tube de Schlenk de 35 mL, préalablement séché à l'étuve à 100°C, muni d'un barreau aimanté (12 x 4,5 mm) et placé sous atmosphère d'azote sont introduits successivement 14,4 mg d'oxyde cuivreux (0,1 mmol), 117 mg de Chxn-Py-Al (0,4 mmol), 188 mg de phénol (2 mmol), 1,303 g de carbonate de césium (4 mmol), et 600 mg de tamis moléculaire 3Â broyé et activé (KπNaι2-n[(AI02)12(Si02)ι2]). Le tube de Schlenk est purgé sous vide puis rempli à nouveau avec de l'azote.
336 μL d'iodobenzene (3 mmol), puis 1 ,2 mL d'acétonitrile sont alors ajoutés au moyen de seringues. Le réacteur est placé dans un bain d'huile à la température de 82°C et agité pendant une durée de 24 heures.
Le taux de formation et la sélectivité en éther de diphényle sont de 100 %.
Au terme de cette durée, le mélange reactionnel est dilué par 25 mL de dichloromethane, filtré sur celite, concentré totalement sous pression réduite puis repris par 50 mL de dichloromethane.
Cette phase organique est extraite à l'eau distillée (2 x 20 mL).
La phase aqueuse est réextraite par 20 mL de dichloromethane.
La phase organique globale est lavée par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (2 x 20 mL), séchée sur MgS0 , filtrée et concentrée sous pression réduite.
Le résidu huileux obtenu à l'issue du traitement a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane).
On obtient 344 mg d'huile incolore (ce qui correspond à un rendement de 100 %), qui cristallise au bout de quelques heures au réfrigérateur (cristaux incolores).
Le composé obtenu répond à la formule suivante :
Figure imgf000076_0001
Les caractéristiques sont les suivantes : - F : 26°C (Littérature : 85°C donné par Byers, C. H.; Williams, D. F.; J. Chem. Eng. Data 1987, 32, 344-348).
- RMN 1H / CDCI3 : δ 7,37 - 7,47 (m, 4H, H2>4,9,n), 7,10 - 7,23 (m, 6H,
Hl ,3,5,S,10,12)-
- RMN 13C / CDCI3 : δ 157,38 (C6 et C7), 129,88 (C2, C4, C9 et C11), 123,35 (C3 et C10), 119,02 (C1 , C5, C8 et C12).
- GC/MS : tr = 14,43 min, M/Z = 170, pureté = 99 %.
- Rf = 0,33 (éluant : hexane).
Exemple 3.2 : Préparation de l'éther de 4-méthoxyphényle et de phényle.
On reproduit l'exemple 3.1 en remplaçant le phénol par 248 mg de 4- méthoxyphénol (2 mmol), et en chauffant 28 h à 82°C.
Le taux de formation et la sélectivité en éther de 4-méthoxyphényle et de phényle sont de 100 %. L'huile orange obtenue à l'issue du traitement a été purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane / dichloromethane 100/0 à 95/5).
On obtient 380 mg d'huile incolore ce qui correspond à un rendement de 95 %.
Le composé obtenu
Figure imgf000077_0001
Les caractéristiques sont les suivantes :
- RMN 1H / CDCI3 : δ 7,30 - 7,39 (m, 2H, H2,4), 6,89 - 7,09 (m, 7H, Hι,3ι5>8,9,n,12), 3,84 (s, 3H, H13).
- RMN 13C / CDCI3 : δ 158,60 (C6), 155,97 (C10), 150,18 (C7), 129,69 (C2 et C4), 122,49 (C3), 120,91 (C8 et C12), 117,64 (C1 et C5), 114,92 (C9 et C11), 55,67 (C13).
- GC/MS : tr = 17,67 min, M/Z = 200, pureté = 95,5 %. - Rf = 0,25 (éluant : hexane / dichloromethane 80/20).
Exemple 3.3 :
Préparation de l'éther de 4-f-butylphényle et de phényle.
On reproduit l'exemple 3.1 en remplaçant le phénol par 300 mg de 4-f- butylphénol (2 mmol).
Le taux de formation et la sélectivité en éther de 4-f-butylphényle et de phényle sont de 100 %.
Le résidu huileux obtenu à l'issue du traitement a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane).
On obtient 430 mg d'huile incolore ( ce qui correspond à un rendement de 95 %), qui cristallise au bout de quelques heures au réfrigérateur (cristaux incolores).
Le composé obtenu répond à la formule suivante :
Figure imgf000077_0002
Les caractéristiques sont les suivantes : F : 52°C (Littérature : 53 - 54°C donné par Harvey, L.; Gleicher, G. J.; Totherow, W. D.; Tetrahedron 1969, 25, 5019-5026).
- RMN 1H / DMSO - d6 : δ 7,33 - 7,41 (m, 4H, H2,4,8,ι2), 7,06 - 7,14 (m, 1 H, H3), 6,91 - 6,99 (m, 4H, Hι,5,9,n), 1 ,27 (s, 9H, Hι4,ι5,ι6). - RMN 13C / DMSO - d6 : δ 156,94 (C6), 154,09 (C7), 145,73 (C10), 129,88 (C2 et C4), 126,61 (C9 et C11), 123,05 (C3), 118,21 (C1 , C5, C8, et C12), 33,96 (C13), 31 ,18 (C14, C15 et C16).
- GC/MS : tr = 18,50 min, M/Z = 226, pureté = 98,5 %.
- Rf = 0,36 (éluant : hexane).
Exemple 3.4 :
Préparation de l'éther de 3,5-diméthylphényle et de phényle.
On reproduit l'exemple 3.1 en remplaçant le phénol par 244 mg de 3,5- diméthylphénol (2 mmol).
Le taux de formation et la sélectivité en éther de 4-f-butylphényle et de phényle sont de 100 %.
L'huile marron obtenue à l'issue du traitement a été purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane).
On obtient 381 mg d'huile incolore ce qui correspond à un rendement de 97 %.
Le composé obtenu répond à la formule suivante :
Figure imgf000078_0001
Les caractéristiques sont les suivantes :
- RMN 1H / CDCI3 : δ 7,28 - 7,42 (m, 2H, H2>4), 7,12 - 7,17 (m, 1 H, H3), 7,03 - 7,14 (m, 2H, Hι,5), 6,79 (m, 1 H, H«>), 6,69 (m, 2H, Hβ.12), 2,33 (s, 6H, H13>14).
- RMN 13C / CDCI3 : δ 157,50 (C6), 157,22 (07), 139,61 (C9 et 011), 129,70 (C2 et C4), 125,04 (C10), 123,02 (C3), 118,89 (C1 et C5), 116,67 (C8 et C12), 21 ,35 (C13).
- GC/MS : tr = 16,87 min, M/Z = 198, pureté = 98 %.
- Rf = 0,19 (éluant : hexane).
Exemple 3.5 :
Préparation de l'éther de 3,5-diméthylphényle et de phényle à partir du bromobenzene
On reproduit l'exemple 3.3 en remplaçant l'iodobenzene par du bromobenzene (316 μL, 3 mmol), l'acétonitrile par le DMF, et en chauffant 24 h à 110°C.
Le taux de formation en éther de 3,5-diméthylphényle est de 70 %. Le taux de formation en éther de 3,5-diméthylphényle est de 100 % au bout de 72 h de chauffage dans ces conditions.
Exemple 3.6 :
Préparation de l'éther de 3,5-diméthylphényle et de 4- trifluorométhylphényle.
On reproduit l'exemple 3.1 en remplaçant le phénol par 244 mg de 3,5- diméthylphénol (2 mmol) et l'iodobenzene par 294 μL de 4- iodotrifluorométhylbenzène (2,6 mmol).
Le taux de formation et la sélectivité en éther 3,5-diméthylphényle et de 4- trifluorométhylphényle sont de 100 %.
Le résidu obtenu à l'issue du traitement a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane).
On obtient 506 mg d'huile orange ce qui correspond à un rendement de 95 %.
Le composé obtenu répond à la formule suivante :
Figure imgf000079_0001
Les caractéristiques sont les suivantes :
- RMN 1H / CDCI3 : δ 7,59 (m, 2H, H2,4), 7,06 (m, 2H, Hι,5), 6,87 (m, 1 H, Hi0), 6,71 (m, 2H, H8,ι2), 2,35 (s, 6H, H.13,14).
- RMN 13C / CDCI3 : δ 160,78 (C6), 155,65 (C7), 140,01 (C9 et C11), 127,04 (q, 3JCF = 3,8 Hz, C2 et C4), 126,25 (C10), 124,59 (q, 2JCF = 32,7 Hz, C3), 118,92 (q, 1JCF = 271 ,1 Hz, C15), 117,78 (08 et C12), 117,63 (C1 et C5), 21 ,26 (C13 et C14).
- RMN 19F / CDCI3 : δ -62,11 (CF3).
- Analyse élémentaire : Calculé : C : 67,66 %; H : 4,92 %; F : 21 ,41 %. Trouvé : C : 67,37 %; H : 5,03 %; F : 21.80 %.
- GC/MS : tr = 16,71 min, M/Z = 266, pureté = 99 %.
- IR (CH2CI2) : 3053 (ff, aromatique), 2985 (if), 1615, 1591 et 1513 (f, C=C aromatique), 1326 (FF, CF3), 1237 (F, C-O), 1169 (F, CF3), 1123 (F), 1066 (F), 840 (f), 748 (FF), 730 (F).
- Rf = 0,68 (éluant : hexane).
Exemple 3.7 : Préparation de l'éther de 3,5-diméthylphényle et de 2-méthylphényle On reproduit l'exemple 3.1 en remplaçant le phénol par 244 mg de 3,5- diméthylphénol (2 mmol), l'iodobenzene par 383 μL de 2-iodotoluène (3 mmol), et en portant le temps de réaction à 118 heures.
Le taux de formation et la sélectivité en éther de 3,5-diméthylphényle et de 2-méthylphényle sont de 100 %.
Le résidu huileux obtenu à l'issue du traitement a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane).
On obtient 399 mg d'huile incolore ce qui correspond à un rendement de 94 %.
Le composé obtenu répond à la formule suivante :
Figure imgf000080_0001
Les caractéristiques sont les suivantes :
- RMN 1H / CDCI3 : δ 7,08 - 7,33 (m, 3H, H2,3,4), 6,95 - 6,99 (m, 1 H, H1), 6,76 (m, 1 H, H10), 6,61 (m, 2H, H8,ι2), 2,33 (s, 6H, Hι3,ι4), 2,32 (s, 3H, H15) [Buchwald, S. L.; Marcoux, J. -F.; Doye, S.; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 10539-10540, Supporting Information)].
- RMN 13C / CDCI3 : δ 157,94 (C6), 154,69 (C7), 139,55 (C9 et C11), 131 ,41 (C2), 130,02 (C5), 127,14 (C4), 124,22 (C10), 123,83 (C3), 119,81 (C1), 115,11 (C8 et C12), 21 ,42 (C13 et C14), 16,30 (C15).
- GC/MS : tr = 17,46 min, M/Z = 212, pureté = 99,7 %.
- Rf = 0,26 (éluant : hexane).
Exemple 3.8 :
Préparation de l'éther de 3,5-diméthylphényle et de 4-méthoxyphényle. On reproduit l'exemple 3.1 en remplaçant le phénol par 244 mg de 3,5- diméthylphénol (2 mmol), l'iodobenzene par 655 mg de 4-iodoanisole (2,8 mmol), ce dernier étant ajouté en même temps que 3,5-diméthylphénol, et en portant le temps de réaction à 48h.
Le taux de formation et la sélectivité en éther de 3,5-diméthylphényle et de 4-méthoxyphényle sont de 100 % .
Le résidu obtenu à l'issue du traitement est placé deux heures à l'étuve à 100°C afin d'en évaporer Panisole puis purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane).
On obtient 420 mg d'un solide incolore (ce qui correspond à un rendement de 92 %). Des cristaux peuvent être obtenus après recristallisation dans l'éther de pétrole.
Le composé obtenu :
Figure imgf000081_0001
Les caractéristiques sont les suivantes :
- F : 67°C (Littérature : 67°C donné par Walter; Barell-Festschr.; Basel 1936, 266-273).
- RMN 1H / CDCI3 : δ 6,99 - 7,06 (m, 2H, H2;4), 6,88 - 6,99 (m, 2H, Hι,5), 6,74 (m, 1 H, H10), 6,64 (m, 2H, H8,ι2), 3,85 (s, 3H, H15), 2,32 (s, 6H, Hι3,14).
- RMN 13C / CDCI3 : δ 158,52 (C3), 155,76 (C7), 150,26 (C6), 139,45 (C9 et C11), 124,22 (C10), 120,84 (C1 et C5), 115,31 (C2 et C4), 114,77 (C8 et C12), 55,59 (C15), 21 ,35 (C13 et C14).
- GC/MS : tr = 19,77 min, M/Z = 228, pureté = 99 %.
- Rf = 0,61 (éluant : hexane).
Exemple 3.9 :
Préparation de l'éther de 3,5-diméthylphényle et de 4-cyanophényle.
On reproduit l'exemple 3.1 en remplaçant le phénol par 244 mg de 3,5- diméthylphénol (2 mmol), l'iodobenzene par 595 mg de 4-iodobenzonitrile (2,6 mmol), ce dernier étant ajouté en même temps que 3,5-diméthylphénol.
Le taux de formation et la sélectivité en éther de 3,5-diméthylphényle et de 4-cyanophényle sont de 100 %.
Le résidu obtenu à l'issue du traitement est placé deux heures à l'étuve à 100°C afin d'en évaporer le benzonitrile puis purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane / dichloromethane 100/0 à 50/50).
On obtient 415 mg d'un solide orange ce qui correspond à un rendement de 93 %.
Le composé obtenu répond à la formule suivante :
Figure imgf000081_0002
Les caractéristiques sont les suivantes : - F : 58°C. - RMN 1H / CDCI3 : δ 7,53 - 7,60 (m, 2H, H2,4), 6,95 - 7,00 (m, 2H, Hι,5), 6,86 (m, 1 H, H10), 6,68 (m, 2H, H8,ι2), 2,32 (s, 6H, Hι3,ι4).
- RMN 13C / CDCI3 : δ 161 ,90 (C6), 154,76 (C7), 140,1 (C9 et C11), 134,07 (C2 et C4), 126,86 (C10), 118,92 (C15), 118,03 (C1 et C5), 117,88 (C8 et C12), 105,55 (C3), 21 ,28 (C13 et C14).
- GC/MS : tr = 20,54 min, M/Z = 223, pureté = 100 %.
- Rf = 0,32 (éluant : hexane / dichloromethane 50/50).
Exemple 3.10 :
Préparation de l'éther de bis(o-tolyle).
On reproduit l'exemple 3.1 en remplaçant le phénol par 206 μL d'ocrésol (2 mmol), l'iodobenzene par 383 μL de 2-iodotoluène (3 mmol), l'acétonitrile par le DMF, le composé nucléophile et l'agent d'arylation étant ajoutés en même temps que le solvant.
Le temps de réaction est porté à 35 h et la température à 110°C.
Le taux de formation et la sélectivité en éther de bis(o-tolyle) sont de 100 %.
Le résidu huileux obtenu à l'issue du traitement a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane).
On obtient 389 mg d'une huile incolore ce qui correspond à un rendement de 98 %.
Le composé obtenu répond à la formule suivante :
Figure imgf000082_0001
Les caractéristiques sont les suivantes :
- RMN 1H / CDCI3 : δ 7,32 (m, 2H, H2,n), 7,04 - 7,25 (m, 4H, H3>4,9,ιo), 6,81 (m, 2H, H5|8), 2,38 (s, 6H, H13,ι4).
- RMN 13C / CDCI3 : δ 155,35 (C6 et C7), 131 ,39 (C4 et C9), 128,90 (C1 et C12), 127,09 (C2 et C11), 123,11 (C3 et C10), 117,74 (C5 et C8), 16,25 (C13 et C14).
- GC/MS : tr = 16,10 min, M/Z = 198, pureté = 100 %.
- Rf = 0,40 (éluant : hexane).
Exemple 3.11 :
Préparation de l'éther de phényle et de 2-méthylphényle. On reproduit l'exemple 3.1 en remplaçant le phénol par 206 μL d'o-crésol (2 mmol), le composé nucléophile et l'agent d'arylation étant ajoutés en même temps que le solvant.
Le temps de réaction est porté à 40 h. Le taux de formation et la sélectivité en éther de phényle et de 2- méthylphényle sont de 100 %.
Le résidu huileux obtenu à l'issue du traitement a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane).
On obtient 343 mg d'une huile incolore ce qui correspond à un rendement de 93 %.
Le composé obtenu répond à la formule suivante :
Figure imgf000083_0001
Les caractéristiques sont les suivantes :
- RMN 1H / CDCI3 : δ 7,19 - 7,35 (m, 3H, H4,9,n), 7,00 - 7,18 (m, 3H, H2;3,ι0), 6,87 - 6,94 (m, 3H, H1.8.12), 2,25 (s, 3H, H13).
- RMN 13C / CDCI3 : δ 158,08 (C7), 154,60 (C6), 131 ,60 (C2), 130,14 (05), 129,81 (C9 et C11), 127,30 (C4), 124,15 (C10), 122,48 (C3), 119,94 (C1), 117,44 (C8 et C12), 16,35 (C13).
- GC/MS : tr = 15,25 min, M/Z = 184, pureté = 98 %. - Rf = 0,36 (éluant : hexane).
Exemple 3.12 :
Préparation de l'éther de 3,5-diméthylphényle et de 2-pyridyle.
La procédure générale A (110°C, 24 heures) a été suivie en utilisant 117 mg de Chxn-Py-Al (0,4 mmol), 292 μL de 2-bromopyridine (3 mmol), 244 mg de 3,5-diméthylphénol (2 mmol), 600 mg de tamis moléculaire 3Â broyé et activé et 1 ,2 mL de DMF.
L'huile obtenue à l'issue de l'étape de filtration a été séchée deux heures à l'étuve à 100°C afin d'évaporer le 2-pyridylaldéyde puis purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane / dichloromethane 100/0 à 85/15).
On obtient 371 mg d'une huile jaune ce qui correspond à un rendement de 93 %.
Le composé obtenu a la formule suivante :
Figure imgf000084_0001
Les caractéristiques sont les suivantes :
- RMN 1H / CDCI3 : δ 8,21 (ddd, 1H, 3JHH = 5,0 Hz, 4JHH = 2,0 Hz, 5JHH = 0,7 Hz, H2), 7,66 (ddd, 1 H, 3JHH = 8,2 Hz, 3JHH = 7,2 Hz, 4JHH = 2,0 Hz, H4), 6,97 (ddd, 1 H, 3JHH = 7,2 Hz, 3JHH = 5,0 Hz, 4JHH = 0,9 Hz, H3), 6,88 (ddd, 1 H, 3JHH = 8,2 Hz, 4JHH = 0,9 Hz, 5JHH = 0,7 Hz, H5), 6,84 (m, 1 H, H«,), 6,76 (m, 2H, He>8), 2,32 (s, 6H, Hι2,ι3).
- RMN 13C / CDCI3 : δ 164,02 (C1), 154,15 (C7), 147,87 (C2), 139,47 (C9 et C11), 139,27 (C4), 126,53 (C10), 118,80 (C6 et C8), 118,22 (C5), 111 ,47 (C3), 21 ,34 (C12 et C13).
- Analyse élémentaire : Calculé : C : 78,21 %; H : 6,69 %; N : 7,04 %. Trouvé : C : 78,36 %; H : 6,58 %; N : 7,03 %.
- GC/MS : tr = 17,65 min, M/Z = 199, pureté = 99 %.
- IR (CH2CI2) : 3027 (ff, aromatique), 1468 et 1430 (ff, C=C aromatique), 1220 (F, C-O), 781 (F), 759 (FF), 751 (F).
- Rf = 0,22 (éluant : hexane / dichloromethane 75/25).
Exemple 4 : Arylation de Nucléophiles carbonés.
Exemple 4.1 :
Synthèse du 2-phénylmalonate de diéthyle.
Dans un tube de Schlenk de 35 mL, préalablement séché à l'étuve à 100°C, muni d'un barreau aimanté (12 x 4,5 mm) et placé sous atmosphère d'azote, sont introduits successivement, 38 mg d'iodure cuivreux (0,2 mmol), 117 mg de Chxn-Py-Al (0,4 mmol) et 977 mg de carbonate de césium (3 mmol).
Le tube de Schlenk est purgé sous vide puis rempli à nouveau avec de l'azote.
607 μL de malonate de diéthyle (4 mmol), 224 μL d'iodobenzene (2 mmol), 1 ,2 mL d'acétonitrile et 600 mg de tamis moléculaire 3Â broyé et activé y sont alors ajoutés.
Le réacteur est placé dans un bain d'huile à la température de 70°C et agité pendant une durée de 30 heures.
Le mélange reactionnel est neutralisé par 6 mL d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N avant d'être filtré sur celite. Le filtrat est extrait au dichloromethane puis concentré sous pression réduite.
Le résidu obtenu a été directement purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : hexane / dichloromethane 100/0 à 80/20).
On obtient 439 mg d'huile incolore ce qui correspond à 93 %.
On obtient un :
Figure imgf000085_0001
Les caractéristiques sont les suivantes :
- RMN 1H / CDCI3 : δ 7,32-7,42 (m, 5H, H1-5), 4,62 (s, 1 H, H7), 4,22 (m, 4H, Hιo,n), 1 ,26 (t, 3JHH = 7,1 Hz, 6H, Hι2,ι3). Les protons de chaque fragment méthylène de la fonction ester sont diastéréotopiques et conduisent à l'obtention d'un massif du second ordre.
- RMN 13C / CDCI3 : δ 168,15 (C8 et C9), 132,86 (C6), 129,27 (C2 et C3), 128,58 (C4 et C5), 128,18 (C1), 61,77 (C11 et C12), 58,00 (C7), 14,00 (C12 et C13).
- GC/MS : tr = 16,77 min, M/Z = 236, pureté = 99 %.
- Rf = 0,27 (éluant : hexane / dichloromethane 70/30).
Exemple 4.2 :
Synthèse du 2-phénylcyanoacétate d'ethyle. Dans un tube de Schlenk de 35 mL, préalablement séché à l'étuve à
100°C, muni d'un barreau aimanté (12 x 4,5 mm) et placé sous atmosphère d'azote, sont introduits successivement 38 mg d'iodure cuivreux (0,2 mmol), 117 mg de Chxn-Py-Al (0,4 mmol) et 977 mg de carbonate de césium (3 mmol).
Le tube de Schlenk est purgé sous vide puis rempli à nouveau avec de l'azote.
427 μL de cyanoacétate d'ethyle (4 mmol), 224 μL d'iodobenzene (2 mmol), 1 ,2 mL d'acétonitrile et 600 mg de tamis moléculaire 3Â broyé et activé y sont alors ajoutés.
Le réacteur est placé dans un bain d'huile à la température de 70°C et agité pendant une durée de 28 heures.
Le mélange reactionnel est neutralisé par 6 mL d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N avant d'être filtré sur celite.
Le filtrat est extrait au dichloromethane puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu a été directement purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : hexane / dichloromethane 100/0 à 75/25).
On obtient 348 mg d'huile incolore ce qui correspond à un rendement de 92 %.
On obtient un composé répondant à la formule suivante :
Figure imgf000086_0001
Les caractéristiques sont les suivantes :
- RMN 1H / CDCI3 : δ 7,37-7,45 (m, 5H, H^5), 4,71 (s, 1 H, H7), 4,25 (q, 2H, 3JHH = 7,1 Hz, H10), 1 ,28 (t, 3H, 3JHH = 7,1 Hz, Hn).
- RMN 13C / CDCI3 : δ 164,99 (C9), 130,04 (C6), 129,33 (C2,3), 129,21 (Ci), 127,91 (C4ι5), 115,66 (C8), 63,28 (C10), 43,74 (C7), 13,87 (Cu).
- GC/MS : tr = 15,24 min, M/Z = 189, pureté = 99 %.
- Rf = 0,22 (éluant : hexane / dichloromethane 75/25).
Exemple 4.3 :
Synthèse du 2-phénylmalononitrile.
Dans un tube de Schlenk de 35 mL, préalablement séché à l'étuve à 100°C, muni d'un barreau aimanté (12 x 4,5 mm) et placé sous atmosphère d'azote, sont introduits successivement 38 mg d'iodure cuivreux (0,2 mmol), 117 mg de Chxn-Py-Al (0,4 mmol) et 977 mg de carbonate de césium (3 mmol).
Le tube de Schlenk est purgé sous vide puis rempli à nouveau avec de l'azote.
132 mg de malonitrile (4 mmol), 224 μL d'iodobenzene (2 mmol), 1 ,2 mL d'acétonitrile et 600 mg de tamis moléculaire 3Â broyé et activé y sont alors ajoutés.
Le réacteur est placé dans un bain d'huile à la température de 50°C et agité pendant une durée de 72 heures.
Le mélange reactionnel est neutralisé par 6 mL d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N avant d'être filtré sur celite. Le filtrat est extrait au dichloromethane puis concentré sous pression réduite.
Le résidu noir obtenu a été directement purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : hexane / dichloromethane 100/0 à 60/40). On On obtient 176 mg de solide incolore ce qui correspond à un rendement de 62 %. On obtient un composé répondant à la formule suivante :
Figure imgf000087_0001
Les caractéristiques sont les suivantes : F : 64-65°C (Litt. : 66-68°C, hexane/éther diéthylique). RMN 1H / CDCI3 : δ 7,51 (m, 5H, H1-5), 5,08 (s, 1 H, H7).
RMN 13C / CDCI3 : δ 130,40 (C6), 130,06 (C2>3), 127,22 (Ci), 126,23 (C4,5), 11 ,77 (C8ι9), 28,10 (C7).
GC/MS : tr = 12,96 min, M/Z = 142, pureté = 99 %. Rf = 0,32 (éluant : hexane / dichloromethane 50/50).
Exemple 4.4 :
Synthèse du benzonitrile.
Dans un tube de Schlenk de 35 mL, préalablement séché à l'étuve à 100°C, muni d'un barreau aimanté (12 x 4,5 mm) et placé sous atmosphère d'azote sont introduits successivement 3,6 mg d'oxyde de cuivre I (0,025 mmol), 29,2 mg de Chxn-Py-AI (0,1 mmol) et 35,8 mg de KCN (0,55 mmol).
Le tube de Schlenk est purgé sous vide puis rempli à nouveau avec de l'azote. 56 μL d'iodobenzene (0,5 mmol) et 300 μL de DMF anhydre y sont alors ajoutés. Le réacteur est placé dans un bain d'huile à la température de 110°C et agité pendant une durée de 24 heures.
Au terme de cette durée, 65 μL de 1 ,3-diméthoxybenzène (étalon interne) sont introduits dans le mélange reactionnel refroidi qui est alors dilué par 5 mL d'éther diéthylique. Un aliquote est prélevé, filtré sur celite en éluant à l'éther ethylique, extrait trois fois à l'eau distillée puis analysé par chromatographie en phase gazeuse.
Le TT en benzonitrile est de 73,7 % et la sélectivité de 96 %.
Exemple 4.5 : Synthèse du benzonitrile.
Dans un tube de Schlenk de 35 mL, préalablement séché à l'étuve à 100°C, muni d'un barreau aimanté (12 x 4,5 mm) et placé sous atmosphère d'azote sont introduits successivement 3,6 mg d'oxyde de cuivre I (0,025 mmol), 29,2 mg de Chxn-Py-Al (0,1 mmol) et 35,8 mg de KCN (0,55 mmol). Le tube de Schlenk est purgé sous vide puis rempli à nouveau avec de l'azote.
56 μL d'iodobenzene (0,5 mmol) et 300 μL de DMF anhydre y sont alors ajoutés. Le réacteur est placé dans un bain d'huile à la température de 110°C et agité pendant une durée de 48 heures.
Au terme de cette durée, 65 μL de 1 ,3-diméthoxybenzène (étalon interne) sont introduits dans le mélange reactionnel refroidi qui est alors dilué par 5 mL d'éther diéthylique. Un aliquote est prélevé, filtré sur celite en éluant à l'éther ethylique, extrait trois fois à l'eau distillée puis analysé par chromatographie en phase gazeuse.
Le TT en benzonitrile est de 86,9 % et la sélectivité de 94 %.
Exemple 4.6 : Synthèse du benzonitrile.
Dans un tube de Schlenk de 35 mL, préalablement séché à l'étuve à 100°C, muni d'un barreau aimanté (12 x 4,5 mm) et placé sous atmosphère d'azote sont introduits successivement 3,6 mg d'oxyde de cuivre I (0,025 mmol), 22,0 mg de DAB-Cy (0,1 mmol) et 35,8 mg de KCN (0,55 mmol). Le tube de Schlenk est purgé sous vide puis rempli à nouveau avec de l'azote.
56 μL d'iodobenzene (0,5 mmol) et 300 μL de DMF anhydre y sont alors ajoutés.
Le réacteur est placé dans un bain d'huile à la température de 110°C et agité pendant une durée de 24 heures.
Au terme de cette durée, 65 μL de 1 ,3-diméthoxybenzène (étalon interne) sont introduits dans le mélange reactionnel refroidi qui est alors dilué par 5 mL d'éther diéthylique.
Un aliquote est prélevé, filtré sur celite en éluant à l'éther ethylique, extrait trois fois à l'eau distillée puis analysé par chromatographie en phase gazeuse. Le TT en benzonitrile est de 66,0 % et la sélectivité de 93,5 %.
Exemple 4.7 :
Synthèse du benzonitrile. Dans un tube de Schlenk de 35 mL, préalablement séché à l'étuve à
100°C, muni d'un barreau aimanté (12 x 4,5 mm) et placé sous atmosphère d'azote sont introduits successivement 3,6 mg d'oxyde de cuivre I (0,025 mmol), 17,7 mg de DAPAE (0,1 mmol) et 35,8 mg de KCN (0,55 mmol). Le tube de Schlenk est purgé sous vide puis rempli à nouveau avec de l'azote. 56 μL d'iodobenzene (0,5 mmol) et 300 μL de DMF anhydre y sont alors ajoutés.
Le réacteur est placé dans un bain d'huile à la température de 110°C et agité pendant une durée de 24 heures.
Au terme de cette durée, 65 μL de 1 ,3-diméthoxybenzène (étalon interne) sont introduits dans le mélange reactionnel refroidi qui est alors dilué par 5 mL d'éther diéthylique.
Un aliquote est prélevé, filtré sur celite en éluant à l'éther ethylique, extrait trois fois à l'eau distillée puis analysé par chromatographie en phase gazeuse.
Le TT en benzonitrile est de 83,0 % et la sélectivité de 97,5 %.
Exemple 4.8 :
Synthèse du benzonitrile. Dans un tube de Schlenk de 35 mL, préalablement séché à l'étuve à
100°C, muni d'un barreau aimanté (12 x 4,5 mm) et placé sous atmosphère d'azote sont introduits successivement 3,6 mg d'oxyde de cuivre I (0,025 mmol), 17,7 mg de DAPAE (0,1 mmol) et 41 ,5 mg de Kl (0,25 mmol).
Le tube de Schlenk est purgé sous vide puis rempli à nouveau avec de l'azote. 53 μL de bromobenzene (0,5 mmol) et 300 μL de DMF anhydre y sont alors ajoutés.
Le réacteur est placé dans un bain d'huile à la température de 110°C et agité pendant une durée de 23 heures.
Au terme de cette durée, 37,6 mg de KCN (0,58 mmol) sont additionnés d'un coup sur le milieu reactionnel refroidi. Le réacteur est de nouveau porté à une température de 110°C et agité pendant une durée de 24 heures.
Au terme de cette durée, 65 μL de 1 ,3-diméthoxybenzène (étalon interne) sont introduits dans le mélange reactionnel refroidi qui est alors dilué par 5 mL d'éther diéthylique. Un aliquote est prélevé, filtré sur celite en éluant à l'éther ethylique, extrait trois fois à l'eau distillée puis analysé par chromatographie en phase gazeuse.
Le TT en benzonitrile est de 30,2% et la sélectivité de 100 %.
Exemple 4.9 : Synthèse du benzonitrile.
Dans un tube de Schlenk de 35 mL, préalablement séché à l'étuve à 100°C, muni d'un barreau aimanté (12 x 4,5 mm) et placé sous atmosphère d'azote sont introduits successivement 3,6 mg d'oxyde de cuivre I (0,025 mmol), 17,7 mg de DAPAE (0,1 mmol) et 41 ,5 mg de Kl (0,25 mmol).
Le tube de Schlenk est purgé sous vide puis rempli à nouveau avec de l'azote. 53 μL de bromobenzene (0,5 mmol) et 300 μL de DMF anhydre y sont alors ajoutés.
Le réacteur est placé dans un bain d'huile à la température de 110°C et agité pendant une durée de 23 heures.
Au terme de cette durée, 11 ,9 mg de KCN (0,18 mmol) sont additionnés d'un coup sur le milieu reactionnel refroidi. Le réacteur est de nouveau porté à une température de 110°C. 17h après, un nouvel ajout de 27,3 mg de KCN est réalisé dans les mêmes conditions que précédemment (41 mmol).
Le mélange est laissé à 110°C pendant 7 h.
Au terme de cette durée, 65 μL de 1 ,3-diméthoxybenzène (étalon interne) sont introduits dans le mélange reactionnel refroidi qui est alors dilué par 5 mL d'éther diéthylique.
Un aliquote est prélevé, filtré sur celite en éluant à l'éther ethylique, extrait trois fois à l'eau distillée puis analysé par chromatographie en phase gazeuse.
Le TF en benzonitrile est de 36,1 % et la sélectivité de 100 %.
Exemple 5 : Arylation d'autres nucléophiles azotés ; les aminés.
Exemple 5.1
Synthèse de la triphénylamine. Dans un tube de Schlenk de 35 mL, préalablement séché à l'étuve à
100°C, muni d'un barreau aimanté (12 x 4,5 mm) et placé sous atmosphère d'azote sont introduits successivement 9,5 mg d'iodure cuivreux I (0,050 mmol),
29,2 mg de DAPAE (0,1 mmol), 127 mg de Ph2NH (0,75 mmol) et 325,8 mg de carbonate de césium (1 mmol). Le tube de Schlenk est purgé sous vide puis rempli à nouveau avec de l'azote. 56 μL d'iodobenzene (0,5 mmol) et 300 μL de toluène anhydre y sont alors ajoutés.
Le réacteur est placé dans un bain d'huile à la température de 110°C et agité pendant une durée de 24 heures. Au terme de cette durée, 65 μL de 1 ,3-diméthoxybenzène (étalon interne) sont introduits dans le mélange reactionnel refroidi qui est alors dilué par 5 mL d'éther diéthylique. Un aliquote est prélevé, filtré sur celite en éluant à l'éther ethylique, extrait trois fois à l'eau distillée puis analysé par chromatographie en phase gazeuse. Le TT en triphénylamine est de 53,1 % et la sélectivité de 100 %.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Procédé de création d'une liaison carbone-carbone ou carbone- hétéroatome par réaction d'un composé insaturé porteur d'un groupe partant et d'un composé nucléophile apportant un atome de carbone ou un hétéroatome (HE) susceptible de se substituer au groupe partant, créant ainsi une liaison C-C ou C-HE, caractérisé par le fait que la réaction a lieu en présence d'une quantité efficace d'un catalyseur à base de cuivre et d'au moins un ligand comprenant au moins une fonction imine et au moins un atome d'azote supplémentaire comme atomes de chélation.
2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le ligand est de type bidenté, tridenté ou tetradenté.
3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que le ligand mis en œuvre répond aux formules suivantes :
Figure imgf000092_0001
dans lesdites formules : - l'un des groupes Ra et Rb peut comprendre un atome d'azote ou un groupe comprenant un atome d'azote,
- Ra et R représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités,
- ou encore, Ra et Rb peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé, monocyclique ou polycyclique,
- au plus l'un des groupes Ra et Rb représente un atome d'hydrogène,
- Rc, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de préférence en Ci à Cι2 ; un groupe alcényle ou alcynyle de préférence en C2 à Cι2 ; un groupe cycloalkyle de préférence en C3 à Cι2 ; un groupe aryle ou arylalkyle de préférence en C6 à Cι2, un groupe amido -CO-NH2. ; un groupe amido substitué par un ou deux groupes alkyle de préférence en Ci à Cι2 ; et/ou alcényle ou alcynyle de préférence en C2 à Cι2 ; et/ou cycloalkyle de préférence en C3 à Cι2 ; et/ou aryle ou arylalkyle de préférence en C6 à C12
4 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé par le fait que le ligand répond à la formule (lai) ou (la2) dans laquelle les groupes Rc représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle Ci -C4, un groupe amido, un groupe amido substitué par un groupe alkyle Ci -C4.
5 - Procédé selon l'une des revendications 3 et 4 caractérisé par le fait que le ligand répond à la formule (la ou (la2) dans laquelle les groupes Ra et Rb représentent l'un des groupes de formule (F0) :
Figure imgf000093_0001
Rs représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkoxy de préférence en Ci à C4, ou amino ou amido substitué ou non par des groupe alkyle de préférence en Ci à C4 ou un groupe phosphino substitué par des groupes, identiques ou différents, alkyle de préférence en Ci à C ou phényle.
6 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé par le fait que le ligand répond à la formule (lai) ou (la2) dans laquelle les groupes Ra et Rb représentent l'un des groupes de formule (F4) :
Figure imgf000093_0002
R "s *σ représenta "nAt un atom d'hydrogène, un groupe alkyle, alkoxy de préférence en Ci à C4, ou amino ou amido substitué ou non par des groupe alkyle de préférence en Ci à C4.
7 - Procédé selon l'une des revendications 3 à 6 caractérisé par le fait que le ligand répond à la formule (lai) dans laquelle les groupes Rc, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et Ra représente l'un des groupes de formule (F4).
8 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que le ligand mis en œuvre répond aux formules suivantes :
Figure imgf000094_0001
dans lesdites formules :
- Ra, identiques ou différents, ont la signification donnée dans les formules (lai) et (Ia2)
- Rb, identiques ou différents, ont la signification donnée dans les formules (lai) et (la2)
- Ra et/ou Rb peuvent représenter un atome d'hydrogène,
- Ψ symbolise un lien valentiel, un groupe urée ou un squelette de formule gé
Figure imgf000094_0002
dans les formules (F2) et (F3) :
- Rf et Rg, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités ;
- ou encore, Rf et Rg peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique,
- An et Ar2 symbolisent, indépendamment l'un de l'autre deux cycles aromatiques, carbocycliques ou heterocycliques, substitués ou non, condensés ou non et portant le cas échéant un ou plusieurs hetéroatomes,
- X représente un groupe méthylène le cas échéant substitué,
- w est un entier variant de 0 à 3, et
- x et y repèrent respectivement les deux liaisons établies entre le squelette symbolisé par ψ et les groupes imine. 9 - Procédé selon la revendication 8 caractérisé par le fait que le ligand répond à la formule (Ibi) ou (lb2) dans laquelle les groupes Ra et Rb représentent l'un des groupes de formule (F0) :
Figure imgf000095_0001
Rs représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkoxy de préférence en Ci à C4, ou amino ou amido substitué ou non par des groupe alkyle de préférence en Ci à C4 ou un groupe phosphino substitué par des groupes, identiques ou différents, alkyle de préférence en Ci à C4 ou phényle.
10 - Procédé selon la revendication 9 caractérisé par le fait que le ligand répond à la formule (Ibi) ou (lb2) dans laquelle les groupes Ra et Rb représentent l'un des groupes de formule (F5) :
Figure imgf000095_0002
Rs représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkoxy de préférence en Ci à C4, ou amino ou amido substitué ou non par des groupe alkyle de préférence en Ci à C4.
11 - Procédé selon l'une des revendications 8 à 10 caractérisé par le fait que le ligand répond à la formule (Ibi) ou (lb2) dans laquelle ψ représente un lien valentiel, un groupe urée ou l'un des groupes cycliques suivants :
Figure imgf000095_0003
Figure imgf000095_0005
Figure imgf000095_0004
12 - Procédé selon l'une des revendications 8 à 11 caractérisé par le fait que le ligand répond à la formule (Ibi) dans laquelle le groupe Ra représente l'un des groupes de formule (F5) et ψ représente un lien valentiel, un groupe urée ou l'un des groupes (F6) et (F7). 13 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que le ligand répond à la formule suivante :
Figure imgf000096_0001
dans ladite formule :
- Ra, identiques ou différents, ont la signification donnée dans les formules (lai) et (la2)
- φ représente :
. un lien valentiel, . un groupe alkylène de formule :
Figure imgf000096_0002
dans laquelle Rc, R<_, identiques ou différents, représentent : . un atome d'hydrogène,
. un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement porteur d'un atome d'halogène, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert- butyle, . un atome d'halogène, et m est égal à 0, 1 ou 2, de préférence, égal à 0 ou 1 ,
. ou le reste d'un cycle hydrocarboné saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ayant de 5 à 12 atomes de carbone portant les deux fontions imine en position ortho ou meta.
14 - Procédé selon la revendication 13 caractérisé par le fait que le ligand répond à la formule (Ici) dans laquelle les groupes Ra représentent l'un des groupes suivants (F0) :
Figure imgf000096_0003
Rs représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkoxy de préférence en Ci à C4, ou amino ou amido substitué ou non par des groupe alkyle de préférence en Ci à C ou un groupe phosphino substitué par des groupes, identiques ou différents, alkyle de préférence en Ci à C4 ou phényle.
15 - Procédé selon l'une des revendications 13 et 14 caractérisé par le fait que le ligand répond à la formule (Ici) dans laquelle les groupes Ra représentent l'un des groupes suivants groupes de formule (F8) :
Figure imgf000097_0001
Rs représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkoxy de préférence en Ci à C , ou amino substitué ou non par des groupe alkyle de préférence en Ci à C .
16 - Procédé selon la revendication 13 à 15 caractérisé par le fait que le ligand répond à la formule (Ici) dans laquelle φ représente un lien valentiel, un groupe méthylène ou éthylène, un groupe cyclique divalent tel que :
Figure imgf000097_0002
17 - Procédé selon l'une des revendications 13 à 16 caractérisé par le fait que le ligand répond à la formule (Ici) dans laquelle φ représente un lien valentiel, un groupe méthylène ou éthylène, l'un des groupes (F9) et les groupes Ra, identiques, représentent l'un des groupes de formule (F8).
18 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que le ligand répond aux formules su
Figure imgf000097_0003
dans lesdites formules :
- Ra, identiques ou différents, ont la signification donnée dans les formules (lai) et (la2),
- Rb, identiques ou différents, ont la signification donnée dans les formules (lai) et (la2),
- Ra et/ou Rb peuvent représenter un atome d'hydrogène, - Rc, identiques ou différents, ont la signification donnée dans les formules (lai) et (la2) ; au plus l'un des groupes Rc représente un atome d'hydrogène,
- ψ symbolise un lien valentiel ou un squelette de formule générale (F2) ou (F3) tel que défini dans donnée dans les formules (Ibi) et (lb2).
19 - Procédé selon las revendication 18 caractérisé par le fait que que le ligand répond à la formule (Idi) ou (ld2) dans laquelle les groupes Ra et Rb représentent l'un des groupes de
Figure imgf000098_0002
Figure imgf000098_0001
Rs représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkoxy de préférence en Ci à C4, ou amino ou amido substitué ou non par des groupe alkyle de préférence en Ci à C4 ou un groupe phosphino substitué par des groupes, identiques ou différents, alkyle de préférence en Ci à C4 ou phényle.
20 - Procédé selon la revendication 18 et 19 caractérisé par le fait que le ligand répond à la formule (Idi) ou (ld2) dans laquelle les groupes Ra et Rb représentent
Figure imgf000098_0003
Rs représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkoxy de préférence en Ci à C4, ou amino substitué ou non par des groupe alkyle de préférence en Ci à C4.
21 - Procédé selon l'une des revendications 18 à 20 caractérisé par le fait que le ligand répond à la formule (Idi) ou (ld2) dans laquelle les groupes Rc, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle
22 - Procédé selon l'une des revendications 18 à 21 caractérisé par le fait que le ligand répond à la formule (Idi) ou (ld2) dans laquelle le groupe ψ représente un groupe méthylène ou éthylène.
23 - Procédé selon l'une des revendications 18 à 22 caractérisé par le fait que le ligand répond à la formule (Idi) dans laquelle le groupe Ra représente l'un des groupes de formule (Fi0), les groupes Rc, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et le groupe Ψ représente un groupe méthylène ou éthylène.
24 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le ligand est choisi parmi : Ph-AIzone, Py-AIzone, N-Méthyl-Py-AIzone, N-Diméthyl-Py- Alzone, N-amido-Py-Alzone, Chxn-Phényl-AI, Chxn-Py-Al, Carbo-Py-AI, Chxn- Thio-AI, DAB-Cy, DAPAE et plus préférentiellement parmi : Py-AIzone, N-amido- Py-AIzone, Chxn-Py-Al, Carbo-Py-AI, Chxn-Thio-AI, DAB-Cy, DAPAE.
25 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 24 caractérisé par le fait que la quantité de ligand mise en œuvre est telle que le rapport entre le nombre de moles de ligand et le nombre de moles de cuivre varie entre varie entre 20 et 0,9, de préférence entr 2 et 1.
26 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 25 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile est un composé organique hydrocarboné aussi bien acyclique que cyclique et dont la caractéristique est de comprendre au moins un atome porteur d'un doublet libre qui peut comprendre ou non une charge, et de préférence un atome d'azote, d'oxygène, de soufre, de phosphore ou de carbone ou comprenant un atome de carbone susceptible de donner son doublet électronique.
27 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 26 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile comprend au moins un atome ou groupe suivant :
Figure imgf000099_0001
-coo OOC— C —COO
NC- C—CN OOC— C—CN
—N = C N≡C' N, N(CN), P(CN)2
C(CN3) C(CN2)NO NCO NCS CNO
-
Figure imgf000100_0001
B
28 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 26 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile comprend au moins un atome d'azote porteur d'un doublet libre inclus dans un cycle saturé, insaturé ou aromatique : le cycle comprenant généralement de 3 à 8 atomes.
29 - Procédé selon la revendication 26 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile est une aminé primaire ou secondaire ; un dérivé d'hydrazine ou d'hydrazone ; un amide ; un sulfoamide ; un dérivé de l'urée ; un dérivé hétérocyclique de préférence azoté et/ou soufré.
30 - Procédé selon la revendication 26 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile répond à la formule suivante :
' " " - ( l2)n
(lllh) dans ladite formule (lllh) :
- A symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un système hétérocyclique, aromatique ou non, monocyclique ou polycyclique dont l'un des atomes de carbone est remplacé par au moins un atome nucléophile tel qu'un atome d'azote, de soufre ou de phosphore,
- Rι2, identiques ou différents, représentent des substituants sur le cycle,
- n représente le nombre de substituants sur le cycle.
31 - Procédé selon la revendication 30 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile répond à la formule (lllh) dans laquelle A représente un cycle tel que : imidazole, pyrazole, triazole, pyrazine, oxadiazole, oxazole, tétrazole, indole, pyrole, phtalazine, pyridazine, oxazolidine.
32 - Procédé selon la revendication 26 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile est un composé de type alcool ou thiol, de préférence un composé de type hydroxy- ou thioaromatique.
33 - Procédé selon la revendication 32 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile répond à la formule suivante :
Figure imgf000101_0001
dans laquelle :
- B symbolise le reste d'un groupe carbocyclique aromatique, monocyclique ou polycyclique ou un groupe divalent constitué par un enchaînement de deux ou plusieurs groupes carbocycliques aromatiques monocycliques,
- Ru représente un ou plusieurs substituants, identiques ou différents,
- Z représente un groupe hydroxyle ou thiol,
- n' est un nombre inférieur ou égal à 5.
34 - Procédé selon la revendication 26 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile est un composé hydrocarboné comprenant un carbone nucléophile de préférence un malonate, un cyanomalonate, un malodinitrile, un nitrile, un acétylénure, un composé de type profène, un amino-acide, un composé nucléophile comprenant un carbanion et dont le contre-ion est un métal, de préférence, le lithium, le sodium, le magnésium ou le zinc.
35 - Procédé selon la revendication 26 caractérisé par le fait que le susbtrat nucléophile est un phosphure, une phosphine, un azayldiure de phosphonium, un azayliure de phosphonium, un acide boronique ou dérivé. 36 - Procédé selon la revendication 26 caractérisé par le fait que le susbtrat nucléophile est un acide boronique ou dérivé répondant à la formule suivante :
Figure imgf000102_0001
dans laquelle :
- R25 représente un groupe carbocyclique ou hétérocyclique, aromatique, monocyclique ou polycyclique,
- Q-|, Q2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe R25
37 - Procédé selon la revendication 36 caractérisé par le fait que l'acide arylboronique répond à la formule (lllu) dans lesquelles le groupe R 5 représente un groupe carbocyclique ou hétérocyclique aromatique, de préférence, un groupe phényle ou naphtyle, un groupe pyrrolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, 1 ,3-thiazolyle, 1 ,3,4-thiadiazolyle ou thiényle.
38 - Procédé selon l'une des revendications 36 et 37 caractérisé par le fait que l'acide arylboronique répond à la formule (lllu) dans laquelle Q1 ( Q2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique acyclique, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, saturé ou comprenant une ou plusieurs insaturations sur la chaîne, de préférence 1 à 3 insaturations qui sont de préférence, des doubles liaisons simples ou conjuguée ; un groupe R 5, de préférence, un groupe phényle.
39 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 38 caractérisé par le fait que le composé nucléophile est choisi parmi : le pyrazole, le 3,5-diméthylpyrazole, l'imidazole, Pindole, le 1 ,2,4-triazole, le pyrrole, la 4-bromoaniline, le 1 -méthyl-4- bromopyrazole, le 3-trifluorométhyl-5-(p-tolyl)-1 H-pyrazole, le 5-(3-chlorosulfonyl- 4-méthyl-phényl)-3-trifluorométhyl-1 H-pyrazole, l'oxazolidin-2-one, la 2- hydroxypyridine, le benzamide, la pyrrolidin-2-one, le benzènesulfonamide, le phénol, le 4-méthoxyphénol, le 3,5-diméthylphénol, l'o-crésol, le malonate de diméthyle ou de diéthyle, le cyanoacétate de méthyle ou d'ethyle, le malonitrile, le cyanure de potassium ou de sodium, la diphénylamine. 40 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 39 caractérisé par le fait que le composé porteur d'un groupe partant Y est symbolisé par la formule (IV) :
Ro- Y (IV)
- dans laquelle formule R0 représente un groupe hydrocarboné comprenant de 2 à 20 atomes de carbone et possède une double liaison ou une triple liaison située en position α d'un groupe partant Y ou un groupe carbocyclique et/ou hétérocyclique, aromatique, moncyclique ou polycyclique.
41 - Procédé selon la revendication 40 caractérisé par le fait que le composé comprenant un groupe partant répond à la formule (IV) dans laquelle :
- R0 représente un groupe hydrocarboné aliphatique comprenant une double liaison ou une triple liaison en position α du groupe partant ou un groupe hydrocarboné cyclique comprenant une insaturation portant le groupe partant,
- R0 représente un groupe carbocyclique et/ou hétérocyclique, aromatique, moncyclique ou polycyclique,
- Y représente un groupe partant, de préférence, un atome d'halogène ou un groupe ester sulfonique de formule - OS02 - Re, dans lequel Re est un groupe hydrocarboné.
42 - Procédé selon l'une des revendications 40 et 41 caractérisé par le fait que le composé comprenant un groupe partant répond à la formule (IV) dans laquelle Y représente un atome de brome ou de chlore ou un ester sulfonique de formule - OS02 - RΘ, dans laquelle Re est un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence, un groupe méthyle ou éthyle, un groupe phényle ou tolyle ou un groupe trifluoromethyle.
43 - Procédé selon l'une des revendications 40 à 42 caractérisé par le fait que le composé comprenant un groupe partant répond à la formule (IV) et est choisi parmi les composés suivants :
- (1) ceux de type aliphatique portant une double liaison que l'on peut représenter par la formule (IVa) :
R26 - C = C - Y (IVa) I I
dans ladite formule (IVa) :
- R28, R27 et 28, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement de groupes aliphatiques et/ou carbocycliques et/ou heterocycliques tels que précités, - Y symbolise le groupe partant tel que précédemment défini,
- (2) ceux de type aliphatique portant une triple liaison et que l'on peut représenter par la formule (IVb) :
Figure imgf000104_0001
dans ladite formule (IVb) : - R26 a la signification donnée dans la formule (IVa),
- Y représente un groupe partant tel que précédemment défini,
- (3) ceux de type aromatique que l'on peut représenter par la formule (IVc) :
Y - " -(R29)n"
; \
\ '
B (IVc) dans laquelle : - D symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un système carbocyclique et/ou hétérocyclique, aromatique, monocyclique ou polycyclique,
- R29, identiques ou différents, représentent des substituants sur le cycle,
- Y représente un groupe partant tel que précédemment défini, - n" représente le nombre de substituants sur le cycle.
44 - Procédé selon l'une des revendications 40 à 43 caractérisé par le fait que le composé porteur d'un groupe partant répondant à la formule (IV) est choisi parmi : le chlorure de vinyle, le bromure de vinyle, le bromooalcyne, l'iodoalcyne, le β-bromostyrène, le β-chlorostyrène, le p-chlorotoluène, le p-bromoanisole, le p-bromotrifluorobenzène.
45 - Procédé selon l'une des revendications 40 à 44 caractérisé par le fait que le composé porteur d'un groupe partant répondant à la formule (IV) est choisi parmi : le bromobenzene, le 2-iodotolène, le 1 ,4-dibromobenzène, le 1 -(4'- bromophényl)-1 H-imidazole, le 1-(4'-bromophényl)-1 H-pyrazole, le β- bromostyrène, l'iodobenzene, 4-bromotrifluorométhylbenzène, le 4- iodotrifluorométhylbenzène, le 4-iodoanisole, le 4-iodobenzonitrile, la 2- bromopyridine. 46 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 45 caractérisé par le fait que la réaction a lieu en présence d'une base.
47 - Procédé selon la revendication 46 caractérisé par le fait que la base est choisie parmi : les carbonates, hydrogénocarbonates ou hydroxydes de métaux alcalins, de préférence de sodium, de potassium, de césium ou de métaux alcalino-terreux, de préférence de calcium, baryum ou magnésium ; les hydrures de métaux alcalins, de préférence l'hydrure de sodium ; les alcoolates de métaux alcalins, de préférence de sodium ou de potassium et plus préférentiellement au méthylate, éthylate ou tertiobutylate de sodium ; les aminés tertiaires.
48 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 47 caractérisé par le fait que la réaction a lieu en présence d'un solvant organique.
49 - Procédé selon la revendication 48 caractérisé par le fait que le solvant organique est choisi parmi : les carboxamides linéaires ou cycliques ; le diméthylsulfoxyde (DMSO) ; l'hexaméthylphosphotriamide (HMPT) ; la tétraméthylurée ; les composés nitrés ; les nitriles alphatiques ou aromatiques, de préférence l'acétonitrile ; la tétraméthylène sulfone ; les carbonates organiques ; les esters d'alkyle ; les hydrocarbures aromatiques halogènes, de préférence le chlorobenzène ou le toluène ; les hétérocycles azotés de préférence la pyridine, le picoline et les quinoléïnes.
50 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 49 caractérisé par le fait que la température de la réaction d'arylation ou de vinylation ou d'alcynation est située entre 0°C et 120°C, de préférence, entre 20°C et 100°C, et encore plus préférentiellement entre 25°C et 85°C.
51 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 50 caractérisé par le fait que le catalyseur au cuivre est choisi parmi : le bromure cuivreux, le bromure cuivrique, l'iodure cuivreux, le chlorure cuivreux, le chlorure cuivrique, le carbonate de cuivre (II) basique, le nitrate cuivreux, le nitrate cuivrique, le sulfate cuivreux, le sulfate cuivrique, le sulfite cuivreux, l'oxyde cuivrique, l'oxyde cuivreux, l'acétate cuivreux, l'acétate cuivrique, le trifluorométhylsulfonate cuivrique, l'hydroxyde cuivrique, le méthylate de cuivre (I), le méthylate de cuivre (II), le méthylate chlorocuivrique de formule CICuOCHg. 52 - Procédé selon la revendication 51 caractérisé par le fait que le catalyseur au cuivre est choisi parmi le chlorure ou le bromure cuivreux ou cuivrique et l'oxyde cuivreux ou cuivrique.
53 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 52 caractérisé par le fait que le catalyseur comprend en outre un élément métallique M choisi dans le groupe (VIII), (IB) et (IIB) de la classification périodique.
54 - Procédé selon la revendication 53 caractérisé par le fait que le l'élément métallique M est choisi parmi : le cuivre, l'argent, le palladium, le cobalt, le nickel, le fer et/ou le zinc.
55 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 54 caractérisé par le fait que le ligand est introduit de manière concomitante à au moins un composé apportant l'élément métallique cuivre.
56 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 55 caractérisé par le fait que le catalyseur est un complexe métallique préparé extemporanément, par réaction d'au moins un composé apportant l'élément métallique cuivre et du ligand.
57 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 56 caractérisé par le fait que le complexe métallique est préparé en début de réaction à partir du ligand et du composé apportant l'élément métallique cuivre.
58 - Complexe métallique à base de cuivre et ses formes optiquement actives répondant à la formule :
CUL4X (C) dans ladite formule :
- X représente un atome d'halogène, - U représente un ligand répondant à la formule (Ibi) ou (lb2) dans laquelle
(ψ) a la signification donnée dans lesdites formules dans l'une des revendications 7 et 10, Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et Ra représente un groupe pyridyle de formule :
Figure imgf000106_0001
dans laquelle Rs a la signification donnée dans les formules (F0). 59 - Complexe métallique selon la revendication 58 caractérisé par le fait qu'il répond à la formule (C) dans laquelle :
- U représente un ligand répondant à la formule (Ibi) dans laquelle (ψ) représente un groupe urée ou l'un des groupes (F6) et (F7) et Ra représente un groupe pyridyle tel que précédemment défini dans lequel Rs a la signification donnée dans les formules (F5).
- X représente un atome de chlore, brome ou iode.
60 -- Complexe métallique selon la revendication 58 caractérisé par le fait qu'il répond à la formule :
Figure imgf000107_0001
61 - Nouveaux composés de formule
Figure imgf000107_0002
Figure imgf000107_0003
3
Figure imgf000107_0004
107
Figure imgf000108_0001
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008004088A3 (fr) * 2006-07-05 2008-03-27 Centre Nat Rech Scient Procédé co-catalysé par fer-cuivre pour une liaison carbone-carbone ou carbone-hétéroatome
JP2008509175A (ja) * 2004-08-13 2008-03-27 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング １，５−ジフェニルピラゾール
WO2010072632A1 (fr) * 2008-12-24 2010-07-01 Syngenta Limited Procedes de preparation d'arylamides
EP2527350A1 (fr) 2007-04-20 2012-11-28 Centre National de la Recherche Scientifique (C.N.R.S) Procédé de préparation de ligands de type phosphines butadiéniques, leurs complexes avec le cuivre, et leurs applications en catalyse

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SA06270147B1 (ar) 2005-06-09 2009-12-22 نوفارتيس ايه جي عملية لتخليق 5-(مثيل–1h–إيميدازول–1-يل )–3-(ثلاثي فلـورو مثيل)–بنزامـين
GT200600207A (es) * 2005-06-09 2007-01-15 Novartis Ag Proceso para la síntesis de compuestos orgánicos
JP2006342127A (ja) * 2005-06-10 2006-12-21 Koei Chem Co Ltd アリールピラゾール類の製造法
CA2673683C (fr) 2007-01-11 2014-07-29 Critical Outcome Technologies, Inc. Composes et methode de traitement un cancer
US8138191B2 (en) * 2007-01-11 2012-03-20 Critical Outcome Technologies Inc. Inhibitor compounds and cancer treatment methods
FR2921659B1 (fr) * 2007-09-28 2013-01-18 Centre Nat Rech Scient Utilisation de complexes cuivre/phosphines cyclovinyliques comme catalyseurs d'arylation
WO2009071997A2 (fr) * 2007-12-06 2009-06-11 Centre National De La Recherche Scientifique (C.N.R.S.) Nouveau système catalytique pour réaction de couplage croisé
WO2009079797A1 (fr) 2007-12-26 2009-07-02 Critical Outcome Technologies, Inc. Composés et procédé pour le traitement du cancer
EP3235818A3 (fr) 2010-04-01 2018-03-14 Critical Outcome Technologies, Inc. Composés pour le traitement du vih
HRP20161481T1 (hr) 2011-02-23 2016-12-30 Lupin Limited Derivati heteroarila kao modulatori nachr alfa7
SG11201405239WA (en) 2012-03-06 2014-09-26 Lupin Ltd Thiazole derivatives as alpha 7 nachr modulators
WO2014060381A1 (fr) 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Cropscience Ag Composés hétérocycliques pour la lutte contre les nuisibles
JP2016503395A (ja) 2012-10-31 2016-02-04 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 病害生物防除剤としての複素環化合物
US9231217B2 (en) 2013-11-28 2016-01-05 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Synthesis method of organometallic complex, synthesis method of pyrazine derivative, 5,6-diaryl-2-pyrazyl triflate, light-emitting element, light-emitting device, electronic device, and lighting device
ES2965174T3 (es) 2018-04-12 2024-04-11 Bayer Ag Derivados de N-(ciclopropilmetil)-5-(metilsulfonil)-n-{1-[1-(pirimidin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il]etil}heterociclilamida y compuestos similares como plaguicidas
CN112645909B (zh) * 2021-01-25 2024-09-27 苏州大学 一种合成α-苄基苯并呋喃类化合物的方法
CN114149364A (zh) * 2021-12-21 2022-03-08 无锡捷化医药科技有限公司 一种n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基吡啶-2-磺酰胺的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002085838A1 (fr) * 2001-04-24 2002-10-31 Massachusetts Institute Of Technology Formation par catalyse de cuivre de liaisons carbone-heteroatome et carbone-carbone

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002085838A1 (fr) * 2001-04-24 2002-10-31 Massachusetts Institute Of Technology Formation par catalyse de cuivre de liaisons carbone-heteroatome et carbone-carbone

Non-Patent Citations (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACTA CHEMICA SCANDINAVICA (1998), 52(8), 1010-1016, 1998 *
ANALYTICA CHIMICA ACTA (2001), 441(1), 157-164, 2001 *
BEIJING SHIFAN DAXUE XUEBAO, ZIRAN KEXUEBAN (1998), 34(2), 216-218, 1998 *
BRAVO, JUDITH ET AL: "Synthesis, characterization and catalytic activity in Heck-type reactions of orthometalated PdII and PtII complexes derived from (1R,2R)-1,2-diaminocyclohexane", JOURNAL OF ORGANOMETALLIC CHEMISTRY (2002), 650(1-2), 157-172, XP004351217 *
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; BOCA, ROMAN ET AL: "Tetrahydropoxen: 2,2'-(1,2-ethanediylbis(iminomethylene))bis(pyridin e N-oxide) and its complexes. X-ray structure of [Cu(H4-poxen)H2O](ClO4)2.cntdot.H2O and [Co(poxen)H2O](ClO4)2", XP002258802, retrieved from STN Database accession no. 133:114170 CA *
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; HAMBLIN, JACQUELINE ET AL: "Directed one-pot syntheses of enantiopure dinuclear silver(I) and copper (I) metallo-supramolecular double helicates", XP002258799, retrieved from STN Database accession no. 136:349675 CA *
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; HOYER, EBERHARD ET AL: "Cationic heavy metal chelates of Schiff's bases of ethylenediamine. IX. N,N'-bis(2-pyridinylmethylen)ethylenediimine and N,N'-bis(2-quinolylmethylene)ethylenediimine as ligands in heavy metal chelates", XP002258808, retrieved from STN Database accession no. 68:35437 CA *
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; JANTTI, ANU ET AL: "Synthesis of open-chain Schiff-base ligand 1,3-di(pyridine-2-carboxaldimino)propane incorporating nitrogen-donor atoms and crystal structures of its CoII, CuII and ZnII complexes", XP002258805, retrieved from STN Database accession no. 129:210864 CA *
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; KASSELOURI, SPYRIDOULA ET AL: "Complexes of divalent transition metal chlorides with the tetradentate Schiff base ligand 1,2-bis(2'- pyridylmethyleneimino)benzene", XP002258806, retrieved from STN Database accession no. 119:194467 CA *
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; KOJIC-PRODIC, B. ET AL: "Promoting effect of copper ions in vinyl-like nucleophilic substitution in N-cyanoazomethines, analysis based on crystal structure data", XP002258798, retrieved from STN Database accession no. 118:190916 CA *
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; LANGE, JUERGEN ET AL: "Copper (II) and Copper (I) Complexes with an Open-Chain N4 Schiff Base Ligand Modeling CuZn Superoxide Dismutase: Structural and Spectroscopic Characterization and Kinetics of Electron Transfer", XP002258801, retrieved from STN Database accession no. 133:187121 CA *
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; NG, CHRISTINA ET AL: "Metal Complexes with Cis.alpha. Topology from Stereoselective Quadridentate Ligands with Amine, Pyridine, and Quinoline Donor Groups", XP002258803, retrieved from STN Database accession no. 132:87275 CA *
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; OSHIMA, S. ET AL: "Ion-pair extraction behavior of divalent transition metal cations as charged complexes with N,N'-bis(2-pyridylmethylidene)-1,2- diiminoethane and its analogues", XP002258800, retrieved from STN Database accession no. 135:309429 CA *
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; ROJO, JAVIER ET AL: "Self-assembly, crystal structure, and magnetic properties of a phenoxo-bridged tetranuclear CuII complex of the [2.times. 2] grid type", XP002258804, retrieved from STN Database accession no. 130:275731 CA *
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; ZENG, CHENG ET AL: "Magnetic exchange interaction in linear tetranuclear complexes", XP002258807, retrieved from STN Database accession no. 114:34496 CA *
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; ZI, GUOFU ET AL: "Asymmetric cyclopropanation of 1,1-diphenylethylene catalyzed by chiral copper (II) complexes", XP002258809, retrieved from STN Database accession no. 130:43766 CA *
EUROPEAN JOURNAL OF INORGANIC CHEMISTRY (1999), (3), 517-522, 1999 *
GRASA, GABRIELA A. ET AL: "Amination Reactions of Aryl Halides with Nitrogen-Containing Reagents Mediated by Palladium/Imidazolium Salt Systems", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY (2001), 66(23), 7729-7737, XP002225226 *
HAMBLIN, JACQUELINE ET AL: "Directed one-pot syntheses of enantiopure dinuclear silver(I) and copper (I) metallo-supramolecular double helicates", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, DALTON TRANSACTIONS (2002), (2), 164-169, 2002, XP002258797 *
HUAXUE XUEBAO (1990), 48(7), 678-85, 1990 *
INORGANIC CHEMISTRY (1999), 38(24), 5545-5556, 1999 *
INORGANIC CHEMISTRY (2000), 39(15), 3342-3349, 2000 *
JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, DALTON TRANSACTIONS (2002), (2), 164-169, 2002 *
KHAN M A ET AL: "ARYLINDOLES. I. SYNTHESIS OF SOME N-ARYLINDOLES", CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN. TOKYO, JP, vol. 25, 1977, pages 3110 - 3114, XP000909781, ISSN: 0009-2363 *
KLAPARS, ARTIS ET AL: "A general and efficient copper catalyst for the amidation of aryl halides and the N- arylation of nitrogen heterocycles", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY (2001), 123(31), 7727-7729, XP002211988 *
MARTINA WOLTER ET AL: "Synthesis of N-Aryl Hydrazides by Copper-Catalyzed Coupling of Hydrazides with Aryl Iodides", ORGANIC LETTERS, ACS, WASHINGTON, DC, US, vol. 3, no. 23, 19 October 2001 (2001-10-19), pages 3803 - 3805, XP002211989, ISSN: 1523-7060 *
OSHIMA, S. ET AL: "Ion-pair extraction behavior of divalent transition metal cations as charged complexes with N,N'-bis(2-pyridylmethylidene)-1,2- diiminoethane and its analogues", ANALYTICA CHIMICA ACTA (2001), 441(1), 157-164, 2001, XP002258796 *
POLYHEDRON (2000), 19(7), 835-839, 2000 *
RATTAN K GUJADHUR ET AL: "Formation of Aryl-Nitrogen, Aryl-Oxygen, and Aryl-Carbon Bonds using well-defined Copper(I)-Based Catalysts", ORGANIC LETTERS, ACS, WASHINGTON, DC, US, vol. 3, no. 26, 22 November 2001 (2001-11-22), pages 4315 - 4317, XP002211990, ISSN: 1523-7060 *
TRANSITION METAL CHEMISTRY (DORDRECHT, NETHERLANDS) (1993), 18(5), 531-6, 1993 *
VAN STEIN, GERARD C. ET AL: "Structural investigations of silver(I) and copper (I) complexes with neutral nitrogen (N4) donor ligands: x-ray crystal and molecular structure of the dimer [Ag2{.mu.-(R)(S)-1,2-(py-2-CH:N)2Cy}2](O3SCF3)2 and proton, carbon-13, and INEPT silver-109 and nitrogen-15 NMR solution studies", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY (1984), 106(16), 4486-92, 1984, XP002258795 *
VESTNIK SLOVENSKEGA KEMIJSKEGA DRUSTVA (1992), 39(3), 367-81, 1992 *
ZEITSCHRIFT FUER ANORGANISCHE UND ALLGEMEINE CHEMIE (1967), 350(3-4), 160-7, 1967 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008509175A (ja) * 2004-08-13 2008-03-27 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング １，５−ジフェニルピラゾール
JP4879895B2 (ja) * 2004-08-13 2012-02-22 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １，５−ジフェニルピラゾール
WO2008004088A3 (fr) * 2006-07-05 2008-03-27 Centre Nat Rech Scient Procédé co-catalysé par fer-cuivre pour une liaison carbone-carbone ou carbone-hétéroatome
US9162953B2 (en) 2006-07-05 2015-10-20 Centre Nationale De Recherche Scientifique Iron-copper co-catalyzed process for carbon-carbon or carbon-heteroatom bonding
EP2527350A1 (fr) 2007-04-20 2012-11-28 Centre National de la Recherche Scientifique (C.N.R.S) Procédé de préparation de ligands de type phosphines butadiéniques, leurs complexes avec le cuivre, et leurs applications en catalyse
US8674125B2 (en) 2007-04-20 2014-03-18 Centre National De La Recherche Scientifique (C.N.R.S.) Method for the preparation of phosphine butadiene ligands, complexes thereof with copper and use thereof in catalysis
WO2010072632A1 (fr) * 2008-12-24 2010-07-01 Syngenta Limited Procedes de preparation d'arylamides
US8637678B2 (en) 2008-12-24 2014-01-28 Syngenta Limited Methods for the preparation of aryl amides
US9169233B2 (en) 2008-12-24 2015-10-27 Syngenta Limited Methods for the preparation of aryl amides

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