[go: up one dir, main page]

NL1013183C2 - Katalysator voor asymmetrische transferhydrogenering. - Google Patents

Katalysator voor asymmetrische transferhydrogenering. Download PDF

Info

Publication number
NL1013183C2
NL1013183C2 NL1013183A NL1013183A NL1013183C2 NL 1013183 C2 NL1013183 C2 NL 1013183C2 NL 1013183 A NL1013183 A NL 1013183A NL 1013183 A NL1013183 A NL 1013183A NL 1013183 C2 NL1013183 C2 NL 1013183C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
optically active
catalyst according
catalyst
sulfur
ligand
Prior art date
Application number
NL1013183A
Other languages
English (en)
Inventor
Johannes Gerardus De Vries
Hans Egbert Schoemaker
Paulus Clemens Jozef Kamer
Danielle Geertruida Iren Petra
Petrus Wilhelmus Nicol Leeuwen
Original Assignee
Dsm Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dsm Nv filed Critical Dsm Nv
Priority to NL1013183A priority Critical patent/NL1013183C2/nl
Priority to PCT/NL2000/000701 priority patent/WO2001023088A1/en
Priority to EP00970322A priority patent/EP1227883A1/en
Priority to JP2001526290A priority patent/JP2003510180A/ja
Priority to AU79721/00A priority patent/AU7972100A/en
Application granted granted Critical
Publication of NL1013183C2 publication Critical patent/NL1013183C2/nl

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/18—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms
    • B01J31/1805—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms the ligands containing nitrogen
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/22—Organic complexes
    • B01J31/2204—Organic complexes the ligands containing oxygen or sulfur as complexing atoms
    • B01J31/226—Sulfur, e.g. thiocarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/29—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/60—Reduction reactions, e.g. hydrogenation
    • B01J2231/64—Reductions in general of organic substrates, e.g. hydride reductions or hydrogenations
    • B01J2231/641—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes
    • B01J2231/643—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes of R2C=O or R2C=NR (R= C, H)
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/821—Ruthenium
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/822—Rhodium
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/827—Iridium
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/84—Metals of the iron group
    • B01J2531/845—Cobalt
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/22—Organic complexes
    • B01J31/2204—Organic complexes the ligands containing oxygen or sulfur as complexing atoms
    • B01J31/2208—Oxygen, e.g. acetylacetonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

5 - 1 - KATALYSATOR VOOR ASYMMETRISCHE TRANSFERHYDROGENERING ' .
De uitvinding heeft betrekking op een katalysator voor asymmetrische transferhydrogenering op basis van een overgangsmetaalverbinding en een stikstof bevattend optisch actief ligand. De uitvinding heeft 10 tevens betrekking op verschillende werkwijzen voor het vervaardigen van optisch actieve verbindingen gebruik makend van de katalysator volgens de uitvinding.
Asymmetrische transferhydrogenering is een methode voor het bereiden van een optisch actieve 15 verbinding waarbij de dubbele band van een prochirale verbinding, door de aanwezigheid van een overgangsmetaalkatalysator die een optisch actief ligand bevat, op asymmetrische wijze wordt gereduceerd door waterstofoverdracht met een waterstofdonerende 20 organische verbinding. Hiermee wordt althans bedoeld dat één van de enantiomeren van de bereide verbinding in overmaat aanwezig is in het reactieprodukt. Deze overmaat wordt hierna "enantiomeric excess" of e.e. genoemd (zoals bepaald door capillaire GLC analyse over 25 een chirale cycloSil-B kolom). Het algemene voordeel van een dergelijke asymmetrische transferhydrogenering, bijvoorbeeld in vergelijking met reductie met moleculaire waterstof, is dat deze reactie bij relatief milde condities qua temperatuur en druk kunnen verlopen 30 met relatief hoge opbrengst en een laag bijprodukt gehalte, waardoor de produktie kosten laag kunnen zijn.
In de praktijk wordt deze asymmetrische transferhydrogenering veel toegepast voor het maken van 1013183 - 2 - optisch actieve alcoholen uit prochirale ketonen.
Een dergelijke katalysator is bekend uit EP 0-916-637. In deze bekende katalysator is het stikstof bevattend optisch actief ligand een diamine, 5 een amino-alcohol of een aminofosfine verbinding en is het overgangsmetaal gekozen uit groep VIII van het periodiek systeem, bij voorkeur Ruthenium.
Het nadeel van de bekende katalysatoren uit EP 0-916-637, met name van de katalysatoren die amino-10 alcohol liganden bevatten, is dat deze eigenlijk alleen voldoende stabiel zijn bij-gebruik van alcoholen als waterstofdonor. Een inherent probleem daarvan bij de reductie van ketonen is dat, door de reversibiliteit van de hydrogeneringsreactie en daarbij de chemische 15 gelijkenis van de waterstofdonor alcohol en de gevormde optisch actieve alcoholen, de enantiomere zuiverheid vaak te laag is. Een acceptabele enantiomere overmaat wordt hierbij pas bereikt als een enorme overmaat van de waterstofdonerende alcohol wordt toegevoegd. Dit is 20 nadelig omdat hierdoor bij gegeven produktieapparatuur relatief lage opbrengsten worden verkregen en omdat de zeer grote overmaat afgescheiden en gezuiverd moet worden voor hergebruik wat ongunstig is voor de economie van het proces. Een verder nadeel is dat de 25 bekende katalysatoren, met name de katalysatoren die diamine en de aminofosfine liganden bevatten, vaak een te lage activiteit hebben en te weinig enantioselectief zijn waardoor de daarmee verkregen optisch actieve verbinding een te lage optische zuiverheid (e.e.) 30 heeft.
; ΰ 1 ü i 8 3 - 3 -
Het doel van de uitvinding is derhalve het verschaffen van een katalysator voor asymmetrische transferhydrogenering die de genoemde nadelen niet vertoont.
5 Dit doel wordt volgens de uitvinding bereikt doordat het overgangsmetaal Iridium, Ruthenium, Rhodium of Kobalt is en het optisch actieve ligand zwavel bevat in de vorm van een thioether of een sulfoxide waarbij de zwavel via twee of meer 10 koolstofatomen aan het stikstof verbonden is.
Verrassenderwijze is gebleken dat met de katalysator volgens de uitvinding zeer goede resultaten kunnen worden bereikt. Hiermee wordt hier en hierna in het bijzonder bedoeld een snelle en hoge conversie in 15 een goede enantiomere overmaat (e.e.) van de optisch actieve verbinding. Bij voorkeur is het overgangsmetaal in de katalysator Iridium. Hiermee worden zeer goede resultaten behaald. Gebleken is dat de Iridium katalysator volgens de uitvinding een zeer goede 20 enantiomere overmaat en conversie heeft en daarnaast ook zeer stabiel is. Verrassenderwijze is gebleken dat deze ook zeer stabiel is in mierezuur waardoor mierezuur als waterstofdonor kan worden gebruikt. Dit is zeer gunstig omdat mierezuur bij de reductie omgezet 25 wordt naar koolzuurgas waardoor de hydrogeneringsreactie irreversibel is en volledig afloopt. Hierdoor wordt een hogere e.e. behaald en kan een veel hogere substraatconcentratie gebruikt worden dan bij een alcohol als waterstofdonor. Een verder 30 voordeel van mierezuur/trialkylamine ten opzichte van 1013183 - 4 - een alcohol als waterstofdonor is dat de reactie aan de lucht kan plaatsvinden in plaats van onder argon.
Het optisch actieve ligand in de katalysator volgens de uitvinding heeft een algemene 5 molecuulstructuur zoals weergegeven in de formule (r2r3)C - x - C{r4r5)
Ri -S(0)n N(r6r7) 10 waarbij R1 tot en met R7 elk in principe elke substituent kunnen zijn, met dien verstande dat R1 geen waterstof kan zijn, dat n 15 0 of 1 is (thioether of sulfoxide), dat R6 of R7 waterstof is (primair of secundair amine) en dat tenminste één chiraal centrum in het molecuul moet bestaan. Verder kunnen R1 tot en met R7 bijvoorbeeld zijn een waterstof, een 20 alkyl-, aryl-, aralkyl-, alkenyl- of alkynylgroep met 1-20 C-atomen, een hetero-atoom of een één of meerdere heteroatomen of functionele groepen bevattende groep. Elk van de substituenten R1 tot en met R7 kunnen met 25 andere substituenten een ring vormen. De zwavel en/of de stikstof kunnen zelf ook in een ring opgenomen zijn.
In het algemeen kan de zwavel via twee of meer koolstofatomen aan het stikstof 30 verbonden zijn. X kan niets zijn, zodat de zwavel bevattende groep en de amine vicinaal zijn, maar kan ook één of meerdere koolstof of i' Ü t ö 1 Ö 3 - 5 - heteroatomen bevatten al of niet in een ring. Voorbeelden hiervan zijn van methionine afgeleide liganden met drie koolstofatomen tussen de stikstof en de zwavel. Als er hetero-5 atomen tussen de zwavel en de stikstofgroep zitten zijn deze bij voorkeur gescheiden van de zwavel en de stikstof door twee of meer koolstofatomen. Bij voorkeur is in de katalysator volgens de uitvinding de zwavel via 10 twee koolstofatomen aan het stikstof verbonden. Gebleken is dat een dergelijke katalysator een hogere activiteit heeft.
Het stikstof in het optisch actief ligand is bij voorkeur een aminegroep. In het 15 licht van het verkrijgen van een goede activiteit en enantioselectiviteit is de aminegroep bij voorkeur niet gesubstitueerd of ten hoogste eenmaal gesubstitueerd (secundair amine), dat wil zeggen dat R6 of R7 waterstof 20 is en dat met meer voorkeur R6 en R7 beide waterstof zijn.
In de katalysator volgens de uitvinding is de zwavel in de vorm van een thioether of een sulfoxide (n is 0 of 1) . De 25 zwavel is hierbij gesubstitueerd met een groep die ten minste één koolstof bevat. Bij voorkeur is de zwavel gesubstitueerd met een al of niet gesubstitueerde (hetero-) aralkylgroep. Hierbij kan een hetero-atoom in de aromatische ring 30 zitten. Voorbeelden van geschikte substituenten zijn fenyl, benzyl, naftyl, thiofeen of furan.
1013183 - 6 -
Hierdoor is de reactiviteit en de e.e. hoger. Met de meeste voorkeur is hierbij de zwavel gesubstitueerd met een benzylgroep.
Om een goede enantioselectieve 5 hydrogenering te krijgen moet het ligand in de katalysator volgens de uitvinding optisch actief zijn. Hiermee wordt bedoeld dat één van de stereoisomeren van de liganden in grote overmaat aanwezig is in de katalysator. Bij 10 voorkeur is dat meer dan 90%, met meer voorkeur meer dan 95% en met de meeste voorkeur meer dan 99%.
Het chirale centrum in het optisch actieve ligand in de katalysator volgens de 15 uitvinding kan in principe op verschillende plaatsen liggen, bij voorkeur echter naast of nabij de stikstofhoudende groep of de thioether groep. In een uitvoeringsvorm bevindt zich het chirale centrum op het koolstof waaraan de 20 stikstofhoudende groep verbonden is. Zulk een optisch actieve ligand kan eenvoudig worden afgeleid van optisch zuiver cysteine (Tabel 1, ligand 1). Dit is een aminozuur dat in ruime mate voorhanden en dus goedkoop is. Bij 25 voorkeur is daarbij de carbonzuurgroep gereduceerd tot een alcoholgroep (Tabel 1, ligand 2) . Deze uitvoeringsvorm heeft een hogere activiteit. Bij voorkeur echter is, van de twee of meer koolstofatomen die de zwavel 30 aan het stikstof verbinden, ten minste de aan de zwavel gebonden koolstof chiraal. Het
-j f5 4 O 1 Q Q
:J iy) [i \" P W ó - 7 - voordeel hiervan is dat een hogere e.e. wordt verkregen.
Een bijzonder hoge e.e. en een hoge conversie wordt bereikt als in de katalysator 5 volgens de uitvinding het optisch actieve ligand twee of meer chirale centra heeft. In een voorkeursuitvoeringsvorm van deze katalysator is het optisch actieve ligand een sulfoxide waarbij één van de twee of meer 10 chirale centra de zwavel van de sulfoxide is (Tabel 1, ligand 3). Deze ligand is bijzonder aantrekkelijk omdat deze eenvoudig kan worden bereid door oxydatie, bijvoorbeeld met peroxide, van een goedkope uitgangsstof zoals 15 cysteine of de daarvan afgeleide alcohol (Tabel 1, ligand 2), waardoor het ligand zeer goedkoop is. In een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de katalysator waarin het ligand twee of meer chirale centra heeft is het optisch actieve 20 ligand een thioether waarin de koolstofatomen waaraan de thioether en de aminogroep verbonden zijn beide chiraal zijn (bijvoorbeeld Tabel 1, ligand 4, 5 en 6). Deze katalysatoren hebben een hoge activiteit en een zeer hoge 25 enantioselectiviteit.
De optisch actieve liganden in de katalysator volgens de uitvinding kunnen ook zeer goed worden vervaardigd door een aziridine verbinding om te zetten met een 30 thiolverbinding. Deze reactie verloopt via een stereoselectieve ringopening waardoor een ' ή 1' 1" 3 - 8 - enantiomeerzuivere thioether verbinding wordt verkregen volgens onderstaand reactieschema:
BPh3P/DIAD
5 (r2R3)C - C(R4R5)
I I
HO N(r6r7) r4-sh (r2r3)C - C(r4r5) - 10 \ / N(r6) (aziridine) (r2r3)C - C(r4r5) 15 | 1 r, -S NH(Re)
Afhankelijk van of één of beide koolstoffen 20 van de aziridine gesubstitueerd zijn worden bij de ringopening één of twee chirale centra gevormd. De mate van electronegativiteit van de substituenten bepalen op welke van beide koolstoffen van de aziridine de nucleofiele aanval door de thiolverbinding plaats vindt. 25 Bij voorkeur is daarom in de katalysator volgens de uitvinding het optisch actieve ligand afgeleid van een met een thiolverbinding omgezette aziridine. Een verder voordeel hiervan is dat de aziridine eenvoudig kan worden bereid door dehydratering van een optisch actieve 30 vicinale aminoalcohol bijvoorbeeld met trifenylfosfine in DIAD (di-isopropyl azo dicarboxylaat). Optisch actieve vicinale aminoalcoholen zijn vaak ruim beschikbaar en relatief goedkoop zoals efedra-alkaloïden, bijvoorbeeld efedrine of norefedrine of 35 zoals gereduceerde aminozuren. Bij voorkeur is daarom in 1013183 - 9 - de katalysator volgens de uitvinding het optisch actieve ligand afgeleid van een met een thiolverbinding omgezette aziridine afgeleid van een optisch actieve vicinale aminoalcohol. Bijvoorbeeld kan een optisch 5 actieve ligand met één chiraal centrum op de koolstof naast het zwavel worden gemaakt door omzetting met een thiolverbinding van een aziridine afgeleid van een gereduceerd fenylglycine. In een uitvoeringsvorm met meer voorkeur heeft het ligand twee chirale centra 10 doordat de twee koolstoffen van de aziridinering zijn gesubstitueerd, bijvoorbeeld is het ligand in de katalysator een 2-amino, 1-benzylthioether-diphenylethaan. Dit ligand heeft een chiraal centrum op de koolstof naast het zwavel en op de koolstof naast de 15 stikstof. Een katalysator met deze liganden heeft een zeer goede activiteit en enantioselectiviteit.
Gebleken is dat bij een katalysator waarin het optisch actieve ligand twee of meer chirale centra hebben (diastereomeren) en waarbij de liganden een 20 diastereomeer mengsel vormen wel asymmetrische hydrogenering kan optreden. Bij voorkeur echter wordt ook in dit geval de diastereomeer zuivere vorm genomen om een zo hoog mogelijke e.e. te verkrijgen.
De katalysator op basis van de 25 overgangsmetaalverbinding en het optisch actieve ligand kan worden toegepast in de vorm van gescheiden componenten waarvan een de overgangsmetaalverbinding en een andere het optisch actieve ligand is, of als een complex dat de overgangsmetaalverbinding en het optisch 30 actieve ligand bevat.
Als overgangsmetaalverbinding wordt bij 1013183 - 10 - voorkeur toegepast een katalysatorprecursor met de algemene formule
MnXpSqLr 5 waarin: n is 1,2,3,4....,- p,q en r, elk onafhankelijk staan voor 0,1,2,3,4...,-M is een overgangsmetaal ruthenium, iridium, rhodium of 10 kobalt, met de meeste voorkeur iridium; X is een anion zoals bijv. hydride, halogenide, carboxylaat, alkoxy, hydroxy of tertrafluorboraat; S is een zogenaamd "spectator" ligand, een neutraal ligand dat moeilijk uit te wisselen is, bijvoorbeeld een 15 aromatische verbinding of een olefine, in het bijzonder een diêen. Voorbeelden van aromatische verbindingen zijn: benzeen, tolueen, xyleen, cumeen, cymeen, naftaleen, anisool, chloorbenzeen, indeen, dihydroindeen, tetrahydronaftaleen, galzuur, benzoëzuur 20 en fenylglycine. Het is tevens mogelijk dat de aromaat via een binding verbonden is met het optisch actieve ligand. Voorbeelden van dienen zijn norbornadiëen, 1,5-cyclooctadiëen en 1,5-hexadieen.
L is een neutraal ligand, dat relatief gemakkelijk is 25 uit te wisselen met andere liganden en is bijvoorbeeld een nitril of een coördinerend oplosmiddel, in het bijzonder acetonitril, dimethylsulfoxide (DMSO), methanol, water, tetrahydrofuran, dimethylformamide, pyridine en N-methylpyrrolidinon.
30 Voorbeelden van geschikte overgangsmetaal- verbindingen zijn:
/1 ,* .·. -N
‘ -i l. - - 11 - [Ir (COD) Cl] 2/ Ir(CO)2Cl]n, [IrCl (CO) 3] n, [Ir (Acac) (COD) ] , [Ir (NBD) Cl] 2, [Ir (COD) (C6H6) ]+BF4', [ (CF3C (O) CHCOCF3’) Ir (COE) 2] , Ir (CH3CN) 4] +BF4" , [RuCl2(rj-benzeen)]2; [RuCl2 (77-cymeen) ] 2, [RuCl2 (/7-mesityleen) ] 2, 5 [RuC12 (77-hexamethylbenzeen) ] 2; [RuCl2 (77 -1,2,3,4 - tetramethylbenzeen) ] 2, [RuBr2 (77-benzeen) ] 2i [Rul2(r7-benzeen)]2, trans-RuCl2 (DMSO) 4 , RuC12 (PPh3) 3, [Rh (CSH10C1] 2 (waarin C6H10 = hexa-1,5-di-een) , CoCl2, [Rh (COD) Cl] 2 .
Met de meeste voorkeur is overgangsmetaal-10 verbindingen [Ir(COD) Cl]2. Hiermee zijn zeer goede resultaten verkregen.
De uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor de bereiding van de bovenomschreven katalysator volgens de uitvinding waarbij aan een 15 katalysatorprecursor, welke het overgangsmetaal, een anion en een moeilijk uitwisselbaar spectatorligand bevat, een stikstof bevattend optisch actief ligand wordt toegevoegd dat zwavel bevat in de vorm van een thioether of een sulfoxide waarbij de zwavel via twee of 20 meer koolstofatomen aan het stikstof verbonden is. De katalysator kan worden bereid vóórdat deze wordt gebruikt als asymmetrische hydrogeneringskatalysator of hij kan in-situ worden gevormd net vóór of tijdens gebruik al of niet in aanwezigheid van de met de 25 katalysator om te zetten reactanten.
Bij voorkeur zijn katalysatoren volgens de uitvinding goed in water of zeer polaire oplosmiddelen oplosbaar. De katalysatoren van de uitvinding kunnen wateroplosbaar worden gemaakt door wateroplosbare 30 groepen in het ligand aan te brengen zoals bijvoorbeeld 1013183 - 12 - zouten van carbonzuren, zouten van sulfonzuren en zouten van fosforzuren. Een andere mogelijkheid is het aanbrengen van een trialkylammoniumzout of een tetraalkylammoniumzout in het ligand. Een derde groep 5 van substituenten die op het ligand aangebracht kunnen worden zijn de neutrale polaire groepen waarvan er meerdere in het molecuul aanwezig kunnen zijn , zoals alcoholen en sulfoxiden. Een andere mogelijkheid voor het wateroplosbaar maken van de katalysator is het 10 gebruik maken van bifunctionele tegenionen voor het metaal , bijvoorbeeld biscarbonzuren, bisfosfaten en bissulfonaten. Een der beide zuurgroepen functioneert dan als tegenion voor het metaal, terwijl de andere zure groep als zout van bijvoorbeeld natrium, kalium of 15 lithium aanwezig is en voor oplosbaarheid in water zorgt. Tevens is het mogelijk om wateroplosbare groepen op het spectatorligand aan te brengen. Het voordeel van een wateroplosbare katalysator is dat de transfer-hydrogeneringsreactie uitgevoerd kan worden in een twee 20 fasen systeem, bijvoorbeeld een polaire waterige fase en een organische fase zoals water/organisch oplosmiddel, waarbij de katalysator en het reductiemiddel zich in de waterige fase bevinden en de uitgangsstof en het produkt in de organische fase. Hierdoor is het zeer eenvoudig de 25 katalysator van het produkt af te scheiden. Ook kan als polaire fase een mengsel van triethylamine en mierezuur worden gekozen. Een voorbeeld is de reductie van ketonen in een twee fasensysteem, waarbij de polaire fase bestaat uit een azeotropisch mengsel van triethylamine 30 en mierezuur, en de apolaire fase uit het keton en het daaruit gevormde alcohol al dan niet in aanwezigheid van V U 1 H 1 8 3 - 13 - een niet met water mengbaar oplosmiddel. Aan het einde van de reactie kan het produkt eenvoudig worden afgescheiden door fasenscheiding en de apolaire fase kan na toevoegen van extra mierezuur, weer opnieuw worden 5 ingezet bij de reductie van een nieuwe batch keton. Een ander voorbeeld van een polaire fase zijn ionic liquids. Dit zijn bijvoorbeeld zouten van imidazool zoals 1-hexyl-3 methyl imidazolium zouten of zouten van gesubstitueerde pyridines. Deze verbindingen worden 10 gekenmerkt door het feit dat ze bij kamertemperatuur vloeistoffen zijn.
De uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor de bereiding van een optisch actieve verbinding uit de overeenkomstige prochirale verbinding 15 via katalytische asymmetrische transferhydrogenering in aanwezigheid van een waterstofdonor en de katalysator volgens de uitvinding zoals boven omschreven. De werkwijze kan bijvoorbeeld heel geschikt worden toegepast in de bereiding van optisch actieve alcoholen, 20 hydrazines of amines uitgaande van de overeenkomstige prochirale ketonen, respectievelijk imines, hydrazonen of oximderivaten.
De katalysatoren van de uitvinding kunnen ook voordelig worden gebruikt voor de kinetische 25 resolutie van carbonylverbindingen - bijvoorbeeld ketonen of aldehyden of imines of hydrazonen die reeds elders in het molecuul ten minste één chiraal centrum bevatten en in racemische vorm aanwezig zijn. Hierbij treedt reductie van de carbonylverbinding of van 30 het imine bij grote voorkeur bij slechts een van de beide enantiomere vormen op. Door de reactie bij ca. 50% 1013183 - 14 - conversie te stoppen kan het keton (aldehyde, imine) in hoofdzaak in de ene enantiomere vorm gewonnen worden; het andere enantiomeer is dan in hoofdzaak omgezet in het overeenkomstige alcohol (alcohol of amine).
5 Ook kunnen de katalysatoren van de uitvinding voordelig gebruikt worden voor de bereiding van een, in enantiomere overmaat aanwezige, keton uit een racemische alcohol, die een chiraal centrum bevat dat niet rechtstreeks aan de alcohol verbonden is, door 10 oxidatie in aanwezigheid van de katalysator volgens de uitvinding. Bij deze reactie wordt met sterke voorkeur slechts een van de enantiomeren van het alcohol geoxydeerd, zodat na circa 50% conversie een mengsel is ontstaan van het alcohol dat hoofdzakelijk uit één 15 enantiomeer bestaat en het overeenkomstige keton, dat uit het andere enantiomeer is gevormd.
De uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor de bereiding van een optisch actieve verbinding met twee of meer chirale centra waarbij een 20 chiraal keton, imine, oxim of hydrazon, wordt gereduceerd in aanwezigheid van een katalysator volgens de uitvinding. Hierbij wordt het keton (imine, oxim, hydrazon) volledig gereduceerd tot een verbinding met in hoofdzaak slechts één relatieve configuratie tussen het 25 reeds bestaande chirale centrum en het nieuwe chirale centrum.
Als prochirale verbindingen kunnen bijvoorbeeld worden toegepast prochirale ketonen met de algemene formule: ' : -* r- ·{ f> λ
U \ 3 Ö O
30
- 15 -O
R^^R' waarin R en R' niet gelijk zijn aan elkaar en elk onafhankelijk van elkaar een alkyl-, aryl-, aralkyl-5 alkenyl- of alkynylgroep met 1-20 C-atomen voorstellen of samen met het C-atoom waaraan ze zijn gebonden een ring vormen, waarbij R en R' tevens één of meerdere heteroatomen of functionele groepen kunnen bevatten, bijvoorbeeld acetofenon, 1-acetonafton, 2-acetonafton, 10 3-quinuclidinon, 2-methoxycyclohexanon, l-fenyl-2-butanon, benzylisopropylketon, benzylaceton, cyclohexylmethylketon, t.-butylmethylketon, t.-butylfenylketon, isopropylfenylketon, ethyl-(2-methylethyl)-keton, o, m of p-methoxyacetofenon, o, m of 15 p-(fluor, chloor, broom of jodium) acetofenon, o, m of p-cyanoacetofenon, o, m of p-nitroacetofenon, 2-acetylfluoreen, acetylferroceen, 2-acetylthiofeen, 3-acetylthiofeen, 2-acetylpyrrool, 3-acetylpyrrool 2-acetylfuraan, 3-acetylfuraan, 1-indanon, 20 2-hydroxy-1-indanon, 1-tetralon, p-methoxyfenyl-p'- cyanofenylbenzofenon, cyclopropyl-(4-methoxyfenyl)-keton, 2-acetylpyridine, 3-acetylpyridine, 4-acetylpyridine, acetylpyrazine; prochirale imines met de algemene formule: /R"
X
R^^R' 25
' ! J \ i 'S> O
- 16 - waarin R, R' en R" bijvoorbeeld elk onafhankelijk van elkaar een alkyl-, aryl-, aralkyl-, alkenyl-, of alkynylgroep met 1-20 C-atomen voorstellen of samen met de atomen waaraan ze gebonden zijn een ring vormen, 5 waarbij R , R' en R" tevens één of meerdere heteroatomen en functionele groepen kunnen bevatten, en R" bovendien een af te splitsen groep kan zijn, bijvoorbeeld imines bereid uit de hierboven beschreven ketonen en een alkyl-of arylamine of een aminozuurderivaat, bijvoorbeeld een 10 aminozuuramide, een aminozure ester, een peptide of een polypeptide. Voorbeelden van een geschikte alkyl- of arylamine zijn een benzylamine, bijvoorbeeld benzylamine, of een o, m of p-gesubstitueerde benzylamine, een α-alkylbenzylamine, een naftylamine, 15 bijvoorbeeld naftylamine, een 1,2,3,4,6,7,8 of 9- gesubstitueerd naftylamine en een 1-(1-naftyl)alkylamine of een 1-(2-naftyl)alkylamine. Geschikte imines zijn bijvoorbeeld N-(2-ethyl-6-methylfenyl)-1-methoxy-acetonimine, 5,6-difluor-2-methyl-1,4-benzoxazine, 2-20 cyano-1-pyrroline, 2-ethyoxycarbonyl-1-pyrroline, 2- fenyl-1-pyrroline, 2-fenyl-3,4,5,6-tetrahydropyridine en 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-l-methyl-isochinoline; oximmen of hydrazonen met de algemene formule 25 R3
X
/ /\ 30 R1 R2 1013183 - 17 - waarin X een heteroatoom bevat en bijvoorbeeld NH, NR of 0 voorstelt, waarbij R een alkylaryl-, 5 aralkyl-, alkenyl- of alkynylgroep met 1-20 C- atomen voorstelt.
R1 en R2 elk onafhankelijk van elkaar een alkyl-, aryl-, aralkyl-, alkenyl- of alkynylgroep met 1-20 C-atomen voorstellen, of met elkaar of met R3 en 10 de atomen waaraan ze' gebonden zijn een ring vormen, welke groepen tevens één of meerdere heteroatomen en/of functionele groepen kunnen bevatten.
R3 is in het geval van een oxim of oximether, H, 15 respectievelijk een alkyl, aryl, aralkyl-, alkenyl of alkynyl groep met 1-20 C-atomen welke groepen tevens één of meerdere heteroatomen en/of functionele groepen kunnen bevatten; en is in het geval van een hydrazon H, een alkyl-, aryl-, 20 alkenyl-, alkynyl-, acyl-, fosfonyl- of sulfonylgroep met 0-20 C-atomen, welke groepen tevens één of meerdere heteroatomen en/of functionele groepen kunnen bevatten.
De werkwijze volgens de uitvinding wordt 25 uitgevoerd in aanwezigheid van één of meerdere waterstofdonoren, waarmee in het kader van deze uitvinding worden bedoeld verbindingen die op enigerlei wijze waterstof kunnen overdragen op het substraat, bijvoorbeeld thermisch of katalytisch. Geschikte 30 waterstofdonoren die kunnen worden toegepast zijn bijvoorbeeld alifatische of aromatische alcoholen, in 1 y 1 μ 1 8 3 - 18 - het bijzonder secundaire alcoholen met 1-10 C-atomen, zuren, bijvoorbeeld mierezuur, H3P02, H3P03, en zouten daarvan, onverzadigde koolwaterstoffen en heterocyclische verbindingen, bijvoorbeeld hydrochinon, 5 reducerende suikers. Bij voorkeur wordt 2-propanol of mierezuur toegepast. De molaire verhouding substraat tot waterstofdonor ligt bij voorkeur tussen 1:1 en 1:100.
Bij de asymmetrische transferhydrogenering wordt bij voorkeur een molaire verhouding metaal 10 aanwezig in de overgangsmetaalverbinding tot substraat tussen 1:10 en 1:1.000.000, in het bijzonder tussen 1:100 en 1:100.000, toegepast.
De temperatuur waarbij de asymmetrische transferhydrogenering wordt uitgevoerd is in het 15 algemeen een compromis tussen snelheid van de reactie enerzijds en de racemisatiegraad anderzijds, en ligt bij voorkeur tussen -20 en 100°C, in het bijzonder tussen 0 en 60°C. De asymmetrische transferhydrogenering kan in principe worden uitgevoerd in een zuurstofhoudende 20 atmosfeer; bij voorkeur wordt de asymmetrische transferhydrogenering echter uitgevoerd in een inerte atmosfeer, bijvoorbeeld onder stikstof.
Als oplosmiddel kan in principe elk oplosmiddel worden toegepast dat inert is in het 25 reactiemengsel. In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt een oplosmiddel toegepast dat tevens als waterstofdonor fungeert, bijvoorbeeld 2-propanol. Wanneer de asymmetrische transferhydrogenering wordt uitgevoerd in water, waarbij een 2-fasensysteem ontstaat, wordt bij 30 voorkeur een wateroplosbare katalysator toegepast. De katalysator voor de asymmetrische transferhydrogenering 1 ' Λ , , ; ij - vj 3 - 19 - kan desgewenst worden geactiveerd door hydrogenering met waterstof of door behandeling met een base, bijvoorbeeld een (aard)alkaliverbinding, bijvoorbeeld een alkalihydroxide, een (aard)alkalicarboxylaat of een 5 (aard)alkalialkoxide met 1-20 C-atomen, waarbij als alkalimetaal bijvoorbeeld Li, Na of K wordt toegepast en als aardalkalimetaal bijvoorbeeld Mg of Ca. Geschikte basen zijn bijvoorbeeld natrium-, kaliumhydroxide, kalium-t-butoxide, en magnesiummethoxide.
10 Bij de bereiding van de katalysator wordt bij voorkeur een molaire verhouding metaal tot het optisch actieve ligand gekozen tussen 2:1 en 1:10, bij voorkeur tussen 1:1 en 1:6.
Bij voorkeur wordt in de werkwijze volgens 15 de uitvinding als waterstofdonor mierezuur of een mierezuurzout gebruikt, bij voorkeur in combinatie met triethylamine. Het grote voordeel hiervan is dat het mierezuur bij de hydrogeneringsreactie ontleedt in waterstof en koolzuurgas wat zich aan het reactie-20 evenwicht onttrekt waardoor de reactie afloopt. Hierdoor wordt een hogere enantiomere overmaat verkregen en kan, in vergelijking met een alcohol zoals isopropanol, een hogere substraatconcentratie gekozen worden. Bij voorkeur is het gehalte prochirale verbinding ten minste 25 0,2, met meer voorkeur tenminste 0,5 en met nog meer voorkeur tenminste 0,7 mol per liter van de waterstofdonor. Gebleken is dat de katalysator volgens de uitvinding, in het bijzonder wanneer Iridium als overgangsmetaal wordt gebruikt, in deze omstandigheden 30 stabiel is.
De uitvinding zal verder worden toegelicht 1013183 - 20 - aan de hand van de voorbeelden, zonder evenwel daartoe te worden beperkt.
Voorbeelden I tot en met XVIII en vergelijkende 5 experimenten Cl tot en met C3
Verschillende katalysatoren volgens de uitvinding werden bereid en getest op enantioselectiviteit en conversie in verschillende omstandigheden waarbij de liganden, de waterstofdonor, 10 de katalysatorprecursor en de prochirale verbinding gevarieerd werden. In vergelijkende experimenten Cl tot en met C3 is, in een zeer goed werkende katalysator volgens de uitvinding, de zwavel in het optisch actieve ligand (ligand 6) vervangen door zuurstof (ligand 7).
15 Bij alle experimenten werd telkens uitgegaan van de hierna omschreven standaard set condities. De variaties op deze gebruikte standaardcondities zijn bij de resultaten onder Tabel 2 vermeld.
Een oplossing van [IrCl(C0D)]2 (0,01 mol, 20 6,7 mg) als katalysator precursor (COD is Cyclo- octadiëen), 0,05 mol ligand en 4 mmol acetophenon als substraat werd verwarmd bij 65 °C gedurende 30 min.
Onder Argon. De Argon toevoer werd gestopt en 3 ml van een 5/2 azeotropisch mengsel van mierezuur (als 25 waterstofdonor) en triethylamine werd toegevoegd in lucht. De reactie verliep bij 60 °C in een open vat gedurende de aangegeven tijd.
De reactie met 2-propanol als waterstofdonor verloopt als volgt: de oplossing van [IrCl(C0D)]2 (0,01 30 mol, 6,7 mg), 0,05 mol van het ligand en 5 ml 2- propanol werden verwarmd bij 80 °C gedurende 30 min. Na 1013183 - 21 - afkoelen tot kamertemperatuur werd het mengsel verdund met 33,75 ml 2-propanol en 4 mmol acetophenon en t-BuOK (1,25 ml, 0,1M in propan-2-ol, 0,125 mmol). De reactie werd uitgevoerd bij kamertemperatuur onder argon 5 gedurende de aangegeven tijd.
De enantiomere overmaat van het gevormde fenethylalcohol werd bepaald met capillaire GLC gebruik makend van een Carlo Erba GC 6000 Vega 2 met 25 m Cyclosil-B (chiral) kolom. De enantiomere overmaat is 10 gedefinieerd als (([R] - [S]) / ([R] + [s]))*100%, waarbij [R] en [S] de concentratie van het R en S enantiomeer zijn. De conversie, uitgedrukt in procenten omgezet acetophenon in één uur, werd bepaald met GLC. De optische rotatie werd bepaald met een Perkin-Elmer 241 15 automatische polarimeter.
De gebruikte liganden zijn weergegeven in Tabel 1. (Bn is benzyl, iPr is isopropyl, pH is phenyl) De resultaten van de voorbeelden volgens de uitvinding en de vergelijkende experimenten zijn weergegeven in 20 Tabel 2.
1013183 - 22 -
Tabel 1
Nr. ligand Nr ligand o Cj* ch ^VOH ^__Ρ3 R-s nh2 A~s NHz o 2 s /—OH ;_·'
Bn-S NH2 ,_/ o 3 7
OH
s nh2 j—o nh2 6 4 0H3 [pr—S7 V NH2 1013183 - 23 -
Tabel 2
Voor- Ligand tijd conv (%) e.e (%) conf beeld (h) (S/R)1
ï ï ï 26 Ï2 R
II 2 1 98 12 R
III 3(1:1) 1 56 35 R
IV 3(S,R) 1 56 27 S
V 3(R,R) 0,5 99 65 R
VI 4 3 >99 41 R
VII 5 3 >99 65 R
VIII2 5 1 96 65 R
IX2 4 1 88 73 R
X2 6 1 82 80 S
XI3 4 5 6 3 (R, R) 1 >99 79 R
XII3 5 1 >99 79 R
XIII2)3) 6 1 >99 97 S
XIV2’45 6 1 95 92 S
XV2)5) 5 2 44 49 XVI2)6) 5 2 0 3 8 57
Cl 7 20 <1 C22 7 20 22 C32)5) 7 20 54 27 1013183
Configuratie van het in overmaat gevormde enantiomeer van fenethylalcohol.
2 5 2) Met 4 mmol substraat in 0,1 Molair 2-propanol als H- donor bij 20°C in de verhoudingen substraat : [IrCl(COD)]2 : ligand : tBuOK =200 : 1 : 2,5 : 6.25 .
3 substraat is naftylmethylketon 4 10 4) substraat is fenylethylketon 5 katalysatorprecursor is [Ru (p-Cy) Cl2] 2 6 katalysatorprecursor is [Rh(COD)Cl]2

Claims (25)

1. Katalysator voor asymmetrische transferhydrogenering op basis van een 5 overgangsmetaalverbinding en een stikstof bevattend optisch actief ligand, met het kenmerk, dat het overgangsmetaal Iridium, Ruthenium, Rhodium of Kobalt is en het optisch actieve ligand zwavel bevat in de vorm van een thioether of een 10 sulfoxide waarbij de zwavel via twee of meer koolstofatomen aan het stikstof verbonden is.
2. Katalysator volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het overgangsmetaal Iridium is.
3. Katalysator volgens conclusie 1 of 2, met het 15 kenmerk, dat de zwavel via twee koolstofatomen aan het stikstof verbonden is.
4. Katalysator volgens een der conclusies 1-3, met het kenmerk, dat, van de twee of meer koolstofatomen die de zwavel aan het stikstof 20 verbinden, ten minste de aan de zwavel gebonden koolstof chiraal is.
5. Katalysator volgens een der conclusies 1-4, met het kenmerk, dat het optisch actieve ligand twee of meer chirale centra heeft.
6. Katalysator volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat het optisch actieve ligand een sulfoxide is waarbij één van de twee of meer chirale centra de zwavel van de sulfoxide is.
7. Katalysator volgens conclusie 5, met het kenmerk, 30 dat het optisch actieve ligand een thioether is ·. ! ! O - 25 - waarin de koolstofatomen waaraan de thioether en de aminogroep verbonden zijn beide chiraal zijn.
8. Katalysator volgens een der conclusies 5 - 7, met het kenmerk, dat het optisch actieve ligand een 5 enkele diastereomeervorm is.
9. Katalysator volgens een der conclusies 1-8, met het kenmerk, dat de zwavel is gesubstitueerd met een al of niet gesubstitueerde (hetero-) aralkylgroep.
10. Katalysator volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat de zwavel is gesubstitueerd met een benzylgroep.
11. Katalysator volgens een der conclusies 1-10, met het kenmerk, dat het optisch actieve ligand is 15 afgeleid van optisch zuiver cysteine.
12. Katalysator volgens een der conclusies 1-10, met het kenmerk, dat het optisch actieve ligand is afgeleid van een met een thiolverbinding omgezette aziridine.
13. Katalysator volgens conclusies 12, met het kenmerk, dat het aziridine is afgeleid van een optisch actief vicinaal amino-alcohol.
14. Katalysator volgens conclusies 13, met het kenmerk, dat de amino-alcohol een efedra-alkaloïde 25 is
15. Katalysator volgens conclusies 13, met het kenmerk, dat het vicinaal amino-alcohol is afgeleid van een gereduceerd aminozuur
16. Katalysator volgens conclusies 15, met het 30 kenmerk, aminozuur fenylglycine is. 1013 183 - 26 -
17. Werkwijze voor de bereiding van een katalysator volgens een der conclusies 1-16, met het kenmerk, dat aan een katalysatorprecursor welke het overgangsmetaal, een anion en een moeilijk 5 uitwisselbaar spectatorligand bevat een stikstof bevattend optisch actief ligand wordt toegevoegd dat zwavel bevat in de vorm van een thioether of een sulfoxide waarbij de zwavel via twee of meer koolstofatomen aan het stikstof verbonden is.
18. Werkwijze voor de bereiding van een optisch actieve verbinding uit de overeenkomstige prochirale verbinding via katalytische asymmetrische transferhydrogenering in aanwezigheid van een katalysator en een 15 waterstofdonor, met het kenmerk, dat een katalysator volgens een der conclusies 1-16 wordt toegepast.
19. Werkwijze volgens conclusie 18, waarin als prochirale verbinding een prochiraal keton, imine, 20 oxim of hydrazon wordt toegepast.
20. Werkwijze voor de bereiding van een optisch actieve verbinding met twee of meer chirale centra waarbij een chiraal keton, imine, oxim of hydrazon, wordt gereduceerd in aanwezigheid van 25 een katalysator volgens een der conclusies 1-16.
21. Werkwijze voor de bereiding van een, in enantiomere overmaat aanwezige, keton uit een racemische alcohol, die een chiraal centrum bevat dat niet rechtstreeks aan de alcohol verbonden is, 3. door oxidatie in aanwezigheid van de katalysator volgens een der conclusies 1-16. I Ö 1 5 1 ü o - 27 -
22. Werkwijze voor de bereiding van een optisch actieve verbinding volgens een der conclusies 18 -20, met het kenmerk, dat als waterstofdonor mierezuur of een mierezuur zout wordt gebruikt.
23. Werkwijze voor de bereiding van een optisch actieve verbinding volgens conclusie 22, met het kenmerk, dat als waterstofdonor mierezuur in trialkylamine wordt gebruikt.
24. Werkwijze voor de bereiding van een optisch 10 actieve verbinding volgens conclusie 22 of 23, met het kenmerk, dat het gehalte prochirale verbinding ten minste 0,2 mol per liter van de waterstofdonor bedraagt.
25. Optisch actieve verbindingen verkrijgbaar volgens 15 de werkwijze volgens een der conclusies 18 - 24. 1013183 RAPPORT BETREFFENDE N1EUWHEIDSONDERZOEK VAN INTERNATIONAAL TYPE IOENTIFIKATIE VAN OE NATIONALE AANVRAGE Kenmerk van de aanvrager ol van de gemachtigde 3937 NL Nederlandse aanvrage nr. Indieningsdatum 1013183 30 september 1999 Ingeroepen voorrangjdatum Aanvrager (Naam) DSM N.V. Oatum van het verzoek voor een onderzoek van intemationaaitype Door de Instantie voor Internationaal Onderzoek (ISA) aan net ver· zoek voor een onderzoek van internationaal type toegekend'nr. SN 33829 NL I. CLASSIFICATIE VAN HET ONDERWERP (bij toepassing van verschillende classificaties, alle classificatiesymbolen opgeven) Volgent de Internationale classificatie «PCI lnt.CI.7: B01J31/22 , C07B53/00 , C07C323/58 , C07C323/25 , C07C317/28 II. ONDERZOCHTE GEBIEDEN VAN DE TECHNIEK Onderzochte minimum documentatie ___ Classificatiesysteem Classifieatiesymoolen ___ lnt.CI.7: B01J C07B C07C Onderzoons andere documentatie oen de minimum documentatie voor zover dergetijka documenten in de onoerzocnte gebieden zijn opgenomen UI. i "Ί GEEN* ONDERZOEK MOGELIJK VOOR BEPAALDE CONCLUSIES (opmerkingen op aanvullingsblad' j IV. ΓΊ GEBREK AAN EENHEID VAN UITVINDING (opmerkingen op aanvullingsblad) /f '-:-- ' f Perm PCT/ISA/7QU·) 07.1979
NL1013183A 1999-09-30 1999-09-30 Katalysator voor asymmetrische transferhydrogenering. NL1013183C2 (nl)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL1013183A NL1013183C2 (nl) 1999-09-30 1999-09-30 Katalysator voor asymmetrische transferhydrogenering.
PCT/NL2000/000701 WO2001023088A1 (en) 1999-09-30 2000-09-29 Catalyst for asymmetric transfer hydrogenation
EP00970322A EP1227883A1 (en) 1999-09-30 2000-09-29 Catalyst for asymmetric transfer hydrogenation
JP2001526290A JP2003510180A (ja) 1999-09-30 2000-09-29 非対称移動水素化のための触媒
AU79721/00A AU7972100A (en) 1999-09-30 2000-09-29 Catalyst for asymmetric transfer hydrogenation

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL1013183A NL1013183C2 (nl) 1999-09-30 1999-09-30 Katalysator voor asymmetrische transferhydrogenering.
NL1013183 1999-09-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL1013183C2 true NL1013183C2 (nl) 2001-04-02

Family

ID=19769971

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1013183A NL1013183C2 (nl) 1999-09-30 1999-09-30 Katalysator voor asymmetrische transferhydrogenering.

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP1227883A1 (nl)
JP (1) JP2003510180A (nl)
AU (1) AU7972100A (nl)
NL (1) NL1013183C2 (nl)
WO (1) WO2001023088A1 (nl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1465726A1 (en) * 2002-01-24 2004-10-13 DSM IP Assets B.V. Process for preparing nonracemic chiral alcohols
WO2003061826A1 (en) * 2002-01-24 2003-07-31 Dsm Ip Assets B.V. Process for preparing nonracemic chiral alcohols
US6743921B2 (en) * 2002-01-24 2004-06-01 Dsm Catalytica Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of nonracemic syn-1-(4-hydroxy-phenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl)-1-propanol compounds
AU2003272349A1 (en) 2002-09-13 2004-04-30 Yale University Enantioselective amination and etherification
WO2012084810A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Firmenich Sa Hydrogenation of esters or carbonyl groups with tetradentate amino/imino-thioether based ruthenium complexes
CN113186562B (zh) * 2021-04-28 2022-12-27 安徽大学 一种Ir@SC纳米颗粒催化剂及其制备、应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0015522A2 (de) * 1979-03-06 1980-09-17 Studiengesellschaft Kohle mbH Verfahren zur photochemischen Erzeugung von Wasserstoff aus Wasser
FR2591610A1 (fr) * 1985-12-13 1987-06-19 Inst Francais Du Petrole Complexes de metaux de transition prepares a partir de tetracyano thiophene et de tetracyano dithiine, et leur utilisation comme catalyseurs d'adoucissement de coupes petrolieres en phase liquide et supportee.
US4962077A (en) * 1989-07-11 1990-10-09 Exxon Research And Engineering Company Transition metal tris-dithiolene and related complexes as precursors to active catalysts
WO1996020788A1 (de) * 1994-12-30 1996-07-11 Hoechst Aktiengesellschaft Epoxiden durch oxidation von olefinen mit luft oder sauerstoff
US5914408A (en) * 1998-08-07 1999-06-22 Equistar Chemicals, Lp Olefin polymerization catalysts containing benzothiazole

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0015522A2 (de) * 1979-03-06 1980-09-17 Studiengesellschaft Kohle mbH Verfahren zur photochemischen Erzeugung von Wasserstoff aus Wasser
FR2591610A1 (fr) * 1985-12-13 1987-06-19 Inst Francais Du Petrole Complexes de metaux de transition prepares a partir de tetracyano thiophene et de tetracyano dithiine, et leur utilisation comme catalyseurs d'adoucissement de coupes petrolieres en phase liquide et supportee.
US4962077A (en) * 1989-07-11 1990-10-09 Exxon Research And Engineering Company Transition metal tris-dithiolene and related complexes as precursors to active catalysts
WO1996020788A1 (de) * 1994-12-30 1996-07-11 Hoechst Aktiengesellschaft Epoxiden durch oxidation von olefinen mit luft oder sauerstoff
US5914408A (en) * 1998-08-07 1999-06-22 Equistar Chemicals, Lp Olefin polymerization catalysts containing benzothiazole

Also Published As

Publication number Publication date
AU7972100A (en) 2001-04-30
JP2003510180A (ja) 2003-03-18
WO2001023088A1 (en) 2001-04-05
EP1227883A1 (en) 2002-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Ricci et al. Methodologies in amine synthesis: Challenges and applications
JP4153302B2 (ja) 水素移動プロセス及び触媒
HU226707B1 (en) Process and catalyst for transfer hydrogenation
WO2003101966A1 (fr) Procede de formation d&#39;une liaison carbone-carbone ou carbone-heteroatome
JP2006527255A (ja) 芳香族アミン類の調製方法
NL1013183C2 (nl) Katalysator voor asymmetrische transferhydrogenering.
US8859815B2 (en) Sulphonylated diphenylethylenediamines, method for their preparation and use in transfer hydrogenation catalysis
EP1509502A1 (fr) Procede de formation d une liaison carbone-carbone ou carbone-heteroatome
JP4746749B2 (ja) 光学活性アミノアルコール類の製造方法
JP5042438B2 (ja) シン立体配置を有するβ−アミノアルコール類の製造方法
Zhou et al. Substitution‐type Electrophilic Amination Using Hydroxylamine‐Derived Reagents
NL1009346C2 (nl) Asymmetrische transferhydrogenering.
MXPA04010877A (es) B-aminocetonas optimamente activas, 1, 3-aminoalcoholes optimamente activos y procedimiento para su produccion.
WO2006048546A1 (fr) Utilisation d&#39;un acide carboxylique aromatique dans une reaction de catalyse asymetrique
FR2796938A1 (fr) Nouveaux derives chiraux n-substitues de la norephedrine, leur preparation et leur utilisation pour la synthese de composes fonctionnalises optiquement actifs par transfert d&#39;hydrogene
JP4339074B2 (ja) 光学活性な１，２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンの製造方法
KR100256506B1 (ko) 최소2개의아미노기를함유하는화합물제조용환원알킬화공정
US20100191011A1 (en) Method for producing optically active hydroxycarboxylic acid derivatives or salts thereof
Nu 1.2 Cu-Catalyzed Reactions
EP1663914A2 (fr) Procede de formation d une liaison carbone-carbone ou carbon e-heteroatome.
JP4595178B2 (ja) アミン化合物、中間体、製造法および光学分割剤
JP2002187875A (ja) 光学活性な２−アミノ−５−メトキシテトラリンの製造方法
WO2019063952A1 (fr) Nouveau procédé de synthèse d&#39;amines tertiaires dissymétriques
JP2008517990A (ja) 鏡像異性体富化基質の脱富化方法
JP2009019036A (ja) 光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20040401