WO2006048546A1 - Utilisation d'un acide carboxylique aromatique dans une reaction de catalyse asymetrique - Google Patents
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- 0 CC(*)(C*)CCCC**(CI)NS(*)(=O)=O Chemical compound CC(*)(C*)CCCC**(CI)NS(*)(=O)=O 0.000 description 2
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- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
Definitions
- the present invention relates to the use of an aromatic carboxylic acid in an asymmetric catalysis reaction.
- the invention relates to the use of an aromatic carboxylic acid in an asymmetric catalytic reaction involving as catalysts, chiral compounds derived from a diamine or a amino alcohol, monosulfonylated and carbonylated, carriers of a pyrrolidinyl group.
- the invention more particularly relates to aldolization reactions or asymmetric ketolization.
- optically active compounds are a problem that arises in many technical fields such as, for example, pharmacy, agrochemicals, the food industry (food additives, flavorings) and also in the perfume industry.
- optically pure products are required in the synthesis of compounds for therapeutic purposes.
- active ingredients include a hydroxyl or amino group carried by a carbon atom in the ⁇ -position relative to a carbonyl group, having a well-defined stereochemistry.
- R 'and R represents, independently of one another, a hydrocarbon group having from 1 to 20 carbon atoms which may be a saturated or unsaturated, linear acyclic aliphatic group; or branched, a saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or polycyclic carbocyclic or heterocyclic group; a chain of the aforementioned groups; or alternatively, R 'and R "may be linked so as to constitute with the
- Ar 1 and Ar 2 represent , independently of one another, two aromatic, carbocyclic or heterocyclic rings, substituted or unsubstituted, condensed or not and bearing optionally one or more heteroatoms,
- R f represents a hydrocarbon group having from 1 to 20 carbon atoms, which may or may not comprise at least one halogen atom, preferably a fluorine atom,
- R 2 represents one or more substituents on the pyrrolidinyl group
- G represents a chiral group
- R y N represents an oxygen atom or a group R y N wherein R y represents a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms which may be a saturated or unsaturated, linear or branched acyclic aliphatic group; a saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or polycyclic carbocyclic group; a sequence of the aforementioned groups,
- n the number of substituents on the cycle
- m is an equal number ranging from 0 to 3, preferably equal to 0 or 1.
- Another object of the invention of the application FR No. 04 00551 or WO 2005/080299 resides in the use of the chiral compound as defined above in the field of asymmetric organic catalysis and more particularly aldolization or ketolization, asymmetric intermolecular or intramolecular.
- This reaction involves two functional groups carried by two different molecules or by the same molecule.
- One of the molecules has a carbonyl group and acts as electrophilic by its CO bond, the other nucleophilic by its enol form due to the presence of at least one hydrogen atom in the ⁇ position of the carbonyl group .
- a bond is created between the carbon atom of the carbonyl group and the carbon atom in the ⁇ position of the carbonyl group.
- a ⁇ -aldol is formed with control of the stereochemistry of the OH group formed by reaction of an aldehyde or a ketone, with another ⁇ enaldehyde aldehyde, in the presence of a chiral compound according to the invention.
- a ⁇ -ketol is formed with control of the stereochemistry of the OH group formed by reacting an aldehyde (or a ketone) with an enolatable ketone in the presence of a chiral compound according to the invention.
- " ⁇ " Patent application FR No. 04 00551 or WO 2005/080299 also contemplates the formation of a ⁇ -aminoketone with control of the stereochemistry of the amino group formed by reaction of an enolizable aldehyde or an enolizable ketone with an imine in the presence of a chiral compound according to the invention.
- the Applicant has found that it is possible to improve the yield and enantioselectivity of an asymmetric reaction, in particular of an asymmetric aldolization or ketolization reaction by combining the chiral compound derived from a monosulfonylated and carbonylated diamine or aminoalcohol carrying a pyrrolidinyl group with a strong aromatic carboxylic acid.
- aromatic carboxylic acid is meant a carbocyclic aromatic compound of which a hydrogen atom directly attached to the aromatic ring is replaced by a carboxylic group or the carboxylic group is carried by a side chain.
- aromatic the classical notion of aromaticity as defined in the literature, in particular by Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, John Wiley and Sons, 1992 , pp. 40 and following.
- strong aromatic carboxylic acid is meant a carbocyclic aromatic compound having a pk a less than pk a benzoic acid, namely a pk a of 4.2 measured in water at 25 ° C.
- the pk a advantageously varies between 2 and 4.
- the lower limit is not critical and can be exceeded.
- the aromatic carboxylic acid may be represented by the following formula:
- B represents the remainder of an aromatic carbocycle having from 6 to 14 carbon atoms
- S symbolizes a valency bond, an alkyl or alkenyl chain having from 1 to 3 carbon atoms,
- B is a benzene or naphthalenic ring.
- B is more preferably a benzene ring.
- S it is more particularly a valency bond, a methylene, ethylene, propylene or an ethynylene group.
- S is preferably a valid link.
- the aromatic carboxylic acid of formula (X) comprises an aromatic ring which may carry one or more substituents.
- the number of substituents present on the ring depends on the carbon condensation of the ring and the presence or absence of unsaturations on the ring.
- several generally, less than 4 substituents on an aromatic ring.
- q is preferably 1 or 2.
- R 9 The nature of the substituent or substituents symbolized by R 9 can be very varied. Advantageously, it is desirable for R 9 to represent at least one electron-withdrawing group.
- the groups R 12 which are identical or different, represent a hydrogen atom, a (C 1 -C 12 ) alkyl group, (C 2 -C 1 S) alkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, aryl (C 6 -C 18 ), (C 7 -C 12 ) aralkyl; .
- R 1 has the meaning given for R 1 and also represents an alkyl, cycloalkyl or aryl group substituted by one or more fluorine atoms;
- Z symbolizes a fluorine, chlorine or bromine atom, preferably a fluorine or chlorine atom;
- . p represents a number ranging from 1 to 10.
- the carboxylic aromatic acids used preferably correspond to the formula (X) in which R 9 represents a group chosen from groups of formula -CN, -SO 2 R 13, -COOR 1 2 , perfluoroalkyl, F, -NO 2 where R12 and R13 represent an alkyl group and R 13 also being an alkyl perhalogenated, preferably perfluorinated.
- aromatic carboxylic acids include the following acids: 2-nitrobenzoic acid
- 2-nitrobenzoic acid Of the above-mentioned acids, 2-nitrobenzoic acid is preferred.
- an aromatic carboxylic acid and a chiral catalyst as defined below are combined in an asymmetric catalysis reaction, preferably in an asymmetric aldolization or ketolization reaction, which reaction can be intermolecular or intramolecular.
- the process of the invention is applicable to any molecule comprising an aldehyde or ketone function on which another aldehyde, a ketone or an imine is reacted.
- the process of the invention relates to the following reaction schemes involving the following functional groups:
- the compounds (A) and (B) carbonyl may be represented by the formulas (VII) or (VIII):
- R 1 and R 2 identical or different, represent:
- a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms which may be a saturated or unsaturated, linear or branched acyclic aliphatic group; a saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or polycyclic carbocyclic or heterocyclic group; a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic group carrying a cyclic substituent,
- At least one carbon atom present in the group R 2 or R 3 in position ⁇ with respect to the carbonyl group carries at least one atom, hydrogen,
- R 3 has the meaning given for R 2 ,
- R 1 , R 2 and R 3 can be bonded together to form a cycle leading to a cyclic ketone.
- R 1 , R 2 and R 3 may have different meanings. Different examples are given below but they are in no way limiting.
- the carbonyl compound involved in the process of the invention more particularly corresponds to formula (VII) or (VIII) in which R 1 , R 2 and R 3 represent an acyclic aliphatic group, saturated or unsaturated, linear or branched.
- R 1, R 2 and R 3 represent a linear or branched acyclic aliphatic group preferably having from 1 to 12 carbon atoms, saturated or comprising one to more unsaturations on the chain, generally
- the hydrocarbon chain may be optionally interrupted by a heteroatom (for example, oxygen or sulfur) or by a functional group to the extent that it does not react and there may be mentioned in particular a group such as in particular -CO-.
- the hydrocarbon chain may optionally carry one or more substituents insofar as they do not react under the reaction conditions and may be mentioned in particular a nitrile group, a nitro group or a trifluoromethyl group or a (Ph) 2 group . PO- or a group (PhO) 2 -PO- or equivalent.
- acyclic aliphatic group saturated or unsaturated, linear or branched may optionally carry a cyclic substituent.
- ring is meant a carbocyclic or heterocyclic ring, saturated, unsaturated or aromatic.
- the acyclic aliphatic group may be linked to the ring by a valency bond or by one of the atoms or groups such as oxy, carbonyl, carboxy, sulphonyl, etc.
- cyclic substituents it is possible to envisage cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic, in particular cycloaliphatic, substituents comprising 6 carbon atoms in the ring or benzenes, these cyclic substituents themselves being optionally carrying any substituent.
- one of the groups R 1 , R 2 and R 3 may also represent a cyclic hydrocarbon group, saturated or unsaturated, preferably having 5 or 6 carbon atoms in the cycle ; a heterocyclic group, saturated or unsaturated, in particular containing 5 or 6 atoms in the ring, including 1 or 2 heteroatoms such as nitrogen, sulfur and oxygen atoms; an aromatic hydrocarbon group, monocyclic or polycyclic condensed or not.
- carbonyl compounds used in the process of the invention mention may be made inter alia of:
- R 1 and R 2 may be linked to form a ring comprising at least one carbonyl group.
- the compound of formula (VII) can be:
- a polycyclic ketone compound comprising at least two carbocycles, saturated and / or unsaturated
- a polycyclic ketone compound comprising at least two saturated and / or unsaturated rings: one or more of the carbon atoms may be replaced by a heteroatom,
- a polycyclic ketone compound comprising at least two carbocycles, one of which is aromatic.
- the cyclic ketone of formula (VII) can therefore be a monocyclic or polycyclic compound.
- the number of carbon atoms in the ring can vary widely from 3 to 20 carbon atoms but is preferably 5 or 6 carbon atoms.
- the carbocycle may be saturated or comprising 1 or 2 unsaturations in the ring, preferably 1 to 2 double bonds which are most often in the ⁇ position of the carbonyl group.
- the saturated or unsaturated carbocycle may carry substituents.
- the number of substituents on each ring can vary widely from 1 to 5. It is generally 1 or 2.
- the carbonyl group is preferably carried by a saturated or unsaturated carbocycle having 5 or 6 carbon atoms.
- the compound may also be polycyclic, preferably bicyclic which means that at least two rings have two carbon atoms in common.
- the carbon condensation of each cycle is lower, generally from 3 to 8, but is preferably 5 or 6 carbon atoms.
- the polycyclic, preferably bicyclic, carbocyclic compound may comprise two saturated carbocycles, each preferably having from 4 to 8 carbon atoms. There may be the presence of a carbonyl group on one or "" the two cycles. It is also possible that there are two carbonyl groups on the same ring.
- the carbonyl group is preferably carried by one or two saturated carbocyclic rings having 5 or 6 carbon atoms. In these polycyclic compounds, one or more carbon atoms, preferably two, may be replaced by a heteroatom, preferably a nitrogen or oxygen atom.
- the ring (s) of this polycyclic compound may carry substituents.
- the number of substituents on each cycle is usually 1
- the bicyclic carbocyclic compound may comprise two carbocycles, each preferably having from 4 to 7 carbon atoms, one saturated, the other unsaturated, generally with a single double bond.
- the carbonyl group can intervene both in the saturated and unsaturated cycle or both.
- the carbonyl group is preferably carried by a saturated or unsaturated carbocycle having 5 or 6 carbon atoms.
- the ring (s) of this polycyclic compound may carry substituents.
- the number of substituents on each ring is generally from 1 to 3, preferably 1 or 2.
- the polycyclic, preferably bicyclic, carbocyclic compound may comprise two unsaturated carbocycles, each preferably having 5 or 6 carbon atoms. There may be a carbonyl group on one of the two rings.
- one or more carbon atoms may be replaced by a heteroatom, preferably a nitrogen or oxygen atom.
- the ring (s) of this polycyclic compound may carry substituents.
- the number of substituents on each ring is generally from 1 to 5, preferably 1 or 2.
- the polycyclic carbocyclic compound may comprise at least one aromatic carbocycle, preferably a benzene ring and a carbocycle having preferably from 4 to 7 carbon atoms. carbon and comprising one or two carbonyl groups.
- the polycyclic compound is preferably a bicyclic compound comprising a benzene ring and a 5- or 6-carbon bonded carbocycle comprising one or two carbonyl groups.
- the two rings of this bicyclic compound may carry substituents.
- the number of substituents on each cycle is usually 1 or 2.
- substituents there can be mentioned a linear or branched alkyl or alkoxy group having from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms, a benzylidene group optionally carrying a halogen atom.
- cyclic ketones corresponding to formula (VII) preferably used in the process of the invention are chosen from: a saturated monocyclic ketone compound comprising a single carbonyl group, such as:
- an unsaturated monocyclic ketone compound comprising a single carbonyl group, such as:
- a saturated bicyclic ketone compound comprising one or two carbonyl groups, such as: camphor,
- a saturated / unsaturated bicyclic ketone compound comprising one or two carbonyl groups, such as: bicyclo [3.2.0] hept-2-en-6-one,
- unsaturated compound comprising a carbonyl group, such as:
- ketone ketone compound one of which is aromatic, comprising one or two carbonyl groups, such as:
- R 4 has the meaning given above for R 1
- R7 represents: a hydrogen atom
- R 8 , R 9 , R 10 , and R 11 which represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group having from 1 to 30 carbon atoms.
- the invention also includes substrates which comprise several functional groups defined above and which may be derived from diketone compounds, the functional groups being in position ⁇ , ⁇ , ⁇ or ⁇ .
- a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms a cycloalkyl group having 5 to 12 carbon atoms, an aryl group having from 6 to 12 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms,
- an aryl group having 6 to 12 carbon atoms carrying substituents such as an alkyl or alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, amino, (C-
- a saturated or unsaturated heterocyclic group an alkanoyl group having 1 to 12 carbon atoms, an arylcarbonyl group having from 6 to 12 carbon atoms, an arylalkanoyl group having from 6 to 12 carbon atoms, - R 4 and R 8 , R 4 and R 10 , R 4 and R 11 may form a carbocyclic or heterocyclic ring, substituted or unsubstituted, monocyclic or polycyclic, having from 5 to 6 atoms in each cycle.
- the groups R 4 , R 8 to R 11 which may be identical or different, preferably represent: a linear or branched alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms,
- a cyclopentyl or cyclohexyl group a phenyl group.
- a benzyl or phenylethyl group a phenyl group bearing substituents such as an alkyl or alkoxy group having from 1 to 4 carbon atoms, an amino group, (C 1 -
- the compounds corresponding to formula (IXa 1 ) are of the oxime type.
- acetophenone can be used:
- Compounds of formula (IXa2) are imines. As more specific examples, mention may be made of: as N-alkylketoimine
- the compounds of formula (IXa ⁇ ) are compounds of the hydrazone type, optionally N-acylated or N-benzoylated, and there may be mentioned more particularly:
- the invention also includes the semi-carbazones of formula (IXa 4 ). Cyclic ketoimines with endo or exocyclic bond may also be mentioned as starting substrates and more particularly:
- a preferred application of the process of the invention is to react an ⁇ , ⁇ -unsaturated aldehyde with a ketone or a ⁇ -ketoester such as, for example, an alkyl acetoacetate, thus making it possible to manufacture "statin" chains.
- R m and R n identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 atoms or an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, preferably an optionally substituted phenyl group, an aralkyl group; having 7 to 12 carbon atoms, preferably a benzyl group,
- R m has the meaning given for R m or R n .
- R q has the meaning given for R m or R n or a group -CO-ORt, Rt having the meaning given for R m or R n .
- X represents a halogen atom or an electron-withdrawing group, preferably a trichloromethyl, trifluoromethyl or a group
- halogen atom is meant a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, preferably a chlorine or bromine atom.
- X also represents an electro-attracting group by inductive and / or mesomeric effect.
- Preferred compounds (Ai) include those of formula (IX) wherein Rm represents a hydrogen atom; R n represents a phenyl group optionally substituted in particular by alkyl or alkoxy groups having
- X represents a bromine or chlorine atom.
- alkyl acetoacetates having 1 to 4 carbon atoms, preferably tert-butyl.
- the selected reagents are used in the presence of the chiral compound of formula (I) associated with a strong aromatic carboxylic acid.
- the molar ratio between the number of moles of the compound (A) and the number of moles of the compound (B) or (D) can vary widely between 1 and 100, and more preferably between 20 and 50.
- the amount of chiral compound corresponding to the formula (I) expressed with respect to the defective carbonyl reagent varies between 0.01 and 0.5, preferably between 0.2 and 0.4.
- the amount of aromatic carboxylic acid is advantageously chosen such that the molar ratio between the chiral compound of formula (I) and the aromatic carboxylic acid varies between 0.8 and 3.
- the ratio is advantageously chosen close to the stoichiometry c that is, around 2.
- the reaction is conducted in the absence of a solvent, one of the excess reagents being able to serve as a solvent. It is also possible to use an organic solvent. It is preferably an aprotic polar organic solvent. As preferred examples of solvents, mention may be made of aprotic, polar organic solvents and mention may be made more particularly of linear or cyclic carboxamides, such as ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide (DMAC), ⁇ /, ⁇ -diethylacetamide, dimethylformamide (DMF), diethylformamide or 1-methyl-2-pyrrolidinone (NMP); dimethylsulfoxide (DMSO) ⁇ 'hexaméthyfphôsphôramide "(HMPA), hexamethylphosphotriamide (HMPT); tetramethylurea; nitro compounds such as nitromethane, nitroethane, 1-nitropropane, 2-nitropropane or mixtures thereof, nitrobenzene; aliphatic or aromatic
- a better conversion rate of the reactants is obtained by using acetonitrile, 1,4-dioxane and dichloromethane.
- a mixture of one of these aprotic solvents is advantageously chosen with an aprotic solvent which may be one of the reactants, namely the ketone.
- the reaction is carried out at a temperature of between -5 ° C. and 50 ° C., preferably between 15 ° C. and 25 ° C.
- reaction is conducted at atmospheric pressure but lower or higher pressures may also be suitable.
- all the reagents can be mixed and then bring the reaction mixture to the desired temperature.
- the chiral compound and the aromatic carboxylic acid are generally reacted at ambient temperature, most often between 15 ° C. and 25 ° C. Then, the reagent (s) carbonyl (s), aldehyde or ketone.
- reaction mixture After contacting the reagents, the reaction mixture is brought to the desired temperature.
- the latter is recovered according to standard separation techniques, for example by extraction with the aid of a suitable organic solvent, for example ethyl acetate.
- the ⁇ -aidol or the ⁇ -ketol obtained in turn reacts with the aldehyde or ketone which is enolisable, namely the carbonyl compound which carries a carbon atom. hydrogen on the carbon atom in the ⁇ position of the carbonyl group.
- the reaction can be carried out with or without separation of the intermediate product obtained.
- the chiral compounds involved in the process of the invention have the characteristic of having two centers of chirality.
- a first characteristic is the presence on the pyrrolidine ring of an asymmetric carbon atom located in the ⁇ position of the imino group.
- a second characteristic is the existence of a second chiral center either on the carbon atoms which carry the heteroatom O, N or N 1 N, or because of the presence of a chiral group G * present on an achiral cycle, for example benzene.
- G groups include, for example, menthyl, proline, methylbenzylamino, bomyl, isobomyl.
- the pyrrolidine ring may carry one or more substituents R 2 insofar as they do not interfere with the process of the invention.
- the groups R 2 may be identical or different.
- linear or branched alkyl groups having from 1 to 6 carbon atoms and preferably from 1 to 4 carbon atoms
- linear or branched mono, poly or perhalogenated alkyl groups preferably having from 1 to 6 carbon atoms and from 1 to 13 halogen atoms and even more preferably from 1 to 4 carbon atoms and from 1 to 9 carbon atoms; halogen atoms,
- R b represents a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms and even more preferentially from 1 to 4 carbon atoms or the phenyl group ,
- R 0 , R d which may be identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms,
- halogen atom preferably a fluorine atom.
- the invention more particularly targets the following:
- a linear or branched alkyl group preferably having from 1 to 6 carbon atoms and preferably from 1 to 4 carbon atoms,
- R b represents a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms
- halogen atom preferably a fluorine atom.
- R f preferably represents a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms and more particularly:
- Ci-Ci 0 preferably Ci-C 4 , alkyl group, and more preferentially a methyl or ethyl group,
- a C 1 to C 10 preferably C 1 to C 4 , alkyl group, mono-, poly- or perhalogen having 1 to 21 halogen atoms, preferably a CF 3 group,
- cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, preferably cyclohexyl
- R f represents a CF 3 , C 4 F 9 group or a phenyl group substituted with one or more halogen atoms, preferably fluorine, or with one or more C 1 -C 2 alkyl groups, mono-, poly - or perfluorinated.
- Preferred sulfonyl groups -SO 2 -R f are:
- nosyles p-nitrobenzenesulfonyl
- Rf is more preferably a trifluoromethyl group.
- R is carried by the nitrogen atom, its nature is not critical.
- R y can have the following meanings:
- a cycloalkyl group preferably C 3 to C 12 ,
- an aryl or arylalkyl group preferably of Ce to C 12
- the cyclic groups may optionally carry one or more substituents and, by way of example, reference may be made to the list given for R 2 . However, it should be noted that there is no interest in the R group will be difficult.
- Ry is more particularly an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl.
- ⁇ ⁇ r ⁇ nvention "déc ⁇ te ⁇ in FR No. 04 / 00,551 or
- the preferred compounds of general formula (I) have the general formula (Ib) in which A represents a group of formula (F 2 ): in which :
- R f , R y, R 2 , (x), (y) are as defined above and An and Ar 2 together represent an aromatic group which may be a carbocycle having 6 to 12 carbon atoms or a heterocycle having 5 to 12 carbon atoms; at 12 atoms,
- aromatic means the conventional notion of aromaticity as defined in the literature, including J. March “Advanced Organic Chemistry", 4 th ed., John Wiley & Sons , 1992, pp 40 et seq.
- the aromatic derivative may be monocyclic or polycyclic.
- a monocyclic derivative in the case of a monocyclic derivative, it may comprise at its ring level one or more heteroatoms chosen from nitrogen, phosphorus, sulfur and oxygen atoms. According to a preferred mode, these are N-protected nitrogen atoms.
- pyridine derivatives pyrimidine, pyridazine and pyrazine.
- the carbon atoms of the aromatic derivative can also be substituted.
- Two vicinal substituents present on the aromatic ring may also form together with the carbon atoms which carry them a hydrocarbon ring, preferably aromatic, and optionally comprising at least one heteroatom.
- the aromatic derivative is then a polycyclic derivative.
- Ar 1 and Ar 2 together are a diphenyl-2,2'-diyl group
- the two phenyl rings are substituted so as to block the configuration of the corresponding structure with substituents such as an alkyl, alkoxy or alkylthio -C 6, preferably C l -C 4: said groups are preferably in position 3 and 3 '.
- R - R 'and R represent, independently of each other, a saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or polycyclic carbocyclic or heterocyclic group,
- R - or R 'and R may be bonded so as to constitute with the carbon atoms which carry them a carbocyclic group or LHCyclic group having from 4 to 20 atoms, saturated, unsaturated, monocyclic or polycyclic,
- R 'and R " which may be identical or different, may have various meanings: various examples are presented hereinafter, but they are in no way limiting.
- R 'and R " may independently of each other represent an acyclic aliphatic group, saturated or unsaturated, linear or branched. More precisely, R 'and R "preferably represent a linear or branched saturated acyclic aliphatic group preferably having from 1 to 12 carbon atoms, and even more preferably from 1 to 4 carbon atoms. 04/00551 or WO 2005/080299 does not exclude the presence of unsaturation on the hydrocarbon chain such as one or more double bonds which can be conjugated or not.
- the hydrocarbon chain may be optionally interrupted by a heteroatom (for example, oxygen or sulfur) or by a functional group to the extent that it does not react and there may be mentioned in particular a group such as in particular -CO-.
- the hydrocarbon chain may optionally carry one or more substituents (for example, halogen, ester) insofar as they do not interfere.
- substituents for example, halogen, ester
- the acyclic aliphatic group, saturated or unsaturated, linear or branched may optionally carry a cyclic substituent.
- ring is meant a carbocyclic or heterocyclic ring, saturated, unsaturated or aromatic.
- the acyclic aliphatic group may be linked to the ring by a valency bond, a heteroatom or a functional group such as oxy, carbonyl, carboxyl, sulfonyl, etc.
- cyclic substituents it is possible to envisage cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic, in particular cycloaliphatic, substituents comprising 6 ring carbon atoms or benzenes, these cyclic substituents being themselves optionally carrying any substituent insofar as they do not do not interfere with the reactions involved in the process of the invention.
- alkyl or alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms may be mentioned.
- cycloalkylalkyl groups for example cyclohexylalkyl or arylkyl groups having 7 to 12 carbon atoms, in particular benzyl or phenylethyl, are more particularly targeted.
- the groups R 'and R may also represent, independently of each other a saturated carbocyclic group or contains 1 or 2 unsaturations in the ring, generally having 3 to 8" carbon atoms preferably 6 carbon atoms in the ring; said cycle being substitutable.
- Preferred examples of such groups are cyclohexyl groups optionally substituted with linear or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms.
- n ' represents a number from 0 to 5
- Q represents a group chosen from:
- a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms a linear or branched alkoxy group having from 1 to 6 carbon atoms,
- a halogen atom a group CF 3 .
- R 'and R may also independently of one another represent a polycyclic aromatic hydrocarbon group with rings capable of forming between them ortho-condensed, ortho- and peri-condensed systems, more particularly a naphthyl group; can be substituted.
- R 'and R may also independently of one another represent a saturated, unsaturated or aromatic heterocyclic group, in particular having 5 or 6 atoms in the ring, one or two of which are heteroatoms such as nitrogen atoms (unsubstituted by a hydrogen atom), sulfur and oxygen, the carbon atoms of this heterocycle may also be substituted.
- R 'and R may also represent a polycyclic heterocyclic group defined as either a group consisting of at least two aromatic or non-aromatic heterocycles containing at least one heteroatom in each ring and forming between them ortho- or ortho- and peri-systems -condensates, or is a group consisting of at least one aromatic or non-aromatic hydrocarbon ring and at least one aromatic or non-aromatic heterocycle forming ortho- or ortho- and peri-condensed systems therein, the carbon atoms of said rings possibly being substituted .
- heterocyclic groups R 'and R " furyl, thienyl, isoxazolyl, furazannyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyranyl and quinolyl, naphthyridinyl and benzopyranyl groups may be mentioned, for example: benzofuranyl
- the number of substituents present in each ring depends on the carbon condensation of the ring and the presence or absence of unsaturation on the ring The maximum number of substituents which can be carried on a ring is easily determined by the skilled person.
- R 1 and R may also be linked to represent carbocyclic or heterocyclic, mono- or poly-cyclic, saturated, unsaturated or aromatic, preferably bicyclic, groups which means that at least two rings have two carbon atoms in common.
- the number of carbon atoms in each ring preferably varies between 3 and 6.
- the two carbons of the general formula (I) involved respectively at the level of the bonds symbolized by (x) and (y) may constitute one or two centers of chirality, preferably two centers of chirality.
- the preferred reagents according to the invention correspond to the following formula (Ic): " in said formula,
- R f represents an alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms, a phenyl group, a phenyl group substituted by an alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms, from 1 to 5 fluorine atoms or a trifluoromethyl group,
- R 2 represents an alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms
- R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl or alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, a trifluoromethyl group, a nitro group,
- Ry represents a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms.
- R f represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a phenyl group, a phenyl group substituted with an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, 1 to 5 fluorine atoms or a trifluoromethyl group;
- R 2 represents an alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms
- R a represents a hydrogen atom or an alkyl or alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, a trifluoromethyl group, a nitro group
- - R y represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
- Representative examples of illustrative compounds of the invention include: - (2R) -pyrrolidine-2-carboxylic acid, (1R, 2R) - (1,2-diphenyl-2-trifluoromethanesulfonylaminoethyl) amide (2S) -pyrrolidine-2-carboxylic acid, (1R, 2R] -1,2-diphenyl-2-trifluoromethanesulfonylaminoethyl) amide,
- (2S) -Pyrrolidine-2-carboxylic acid (1S, 2S-1H, 2-diphenyl-2-trifluoromethanesulfonylaminoethyl) amide, - (2f) -pyrrolidine-2-carboxylic acid, (1R, 2S) 1- (1,2-diphenyl-2-trifluoromethanesulfonylaminoethyl) amide, (2R) -pyrrolidine-2-carboxylic acid, (1S, 2R] -1,2-diphenyl-2-trifluoromethanesulfonylaminoethyl) amide, (2S) -Pyrrolidine-2-carboxylic acid, (1R, 2S) - ("1,2-diphenyl-2-trifluoromethanesulfonylaminoethyl) amide,
- the chiral compounds of formula (I), preferably (la) to (Id), can be obtained by reacting: the amino acid in protected form which is L- or D-proline or derivative which is can represent by the formu
- - P represents a protective group
- - R e represents a hydrogen atom or an alkyl group preferably having from 1 to 4 carbon atoms
- WH is advantageously an OH or NH 2 group .
- the invention described in FR No. 04/00551 or WO 2005/080299 contemplates the use of praline in the form of an ester, for example an alkyl ester having from 1 to 4 carbon atoms, but from an economic point of view, the acid form is preferred. It is possible that the group R e is a hydrocarbon group of any other nature and the invention does not exclude it. However, from an economic point of view, this is of little interest.
- the protective groups commonly used for its purposes are used, and may be mentioned in particular acyl groups (acetyl, benzoyl), BOC (butyloxycarbonyl), Cbz (carbobenzoxy), Fmoc (9-fluorenylmethoxycarbonyl) or MSOC (methanesulfenyl) -2 ethoxycarbonyl).
- acyl groups acetyl, benzoyl
- BOC butyloxycarbonyl
- Cbz carbobenzoxy
- reaction is carried out in the presence of conventional coupling agents whose selection is within the competence of the skilled person.
- carbodiimides such as, for example, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide,
- cyanamides for example N, N-dibenzylcyanamide, keteneimines,
- isoxazolium salts such as, for example, N-ethyl-5-phenylisoxazolium-3-sulphonate,
- nitrogen-containing heterocycles such as for example the imidazolides, pyrazolides, and 1, 2,4-triazoIides and more particularly N 1 N'-carbonyldiimidazole and N, N'-carbonyl-di-1, 2,4-triazole ,
- the reagents such as ethyl or isobutyl chloroformate, which form an anhydrous mixture with the carboxyl function of the amino acid,
- nitrogenous heterocycles having a hydroxyl group on the nitrogen ring such as, for example, N-hydroxyphthalimide, N-hydroxysuccinimide and 1-hydroxybenzotriazole.
- the reagents such as ethyl chloroformate or isobutyl are preferred.
- the coupling reaction is generally carried out by contacting the amino acid and the diamine or the amino alcohol in the presence of a coupling agent in an organic solvent.
- a coupling agent in an organic solvent.
- solvents mention may in particular be made of methylene chloride and tetrahydrofuran.
- a hydrogenation is carried out in the presence of a palladium salt, preferably palladium (II) hydroxide.
- the diamino compound or sulfonylated aminoalcohol of formula (IV) can be obtained by reacting a compound bringing the electro-attractor group
- W, A, G and m have the meaning given above.
- the compound providing the sulphonyl group can be represented by the formula (VI):
- R f has the meaning given above
- Z represents: a halogen atom, preferably a chlorine or bromine atom,
- the preferred compounds have the formula (VI) wherein Z represents a chlorine or bromine atom.
- Z represents a chlorine or bromine atom.
- a compound of formula (IV) is obtained.
- compounds of formula (IV) there may be mentioned in particular:
- the reaction between the diamine compound of formula (V) and the compound of formula (VI) takes place optionally in the presence of a base.
- a base which can be a mineral or organic base whose role is to trap the acid formed during the reaction.
- Any type of base can be used.
- a base is used in which the pKa of the conjugated acid is greater than or equal to the pKa of the product obtained (IV).
- PKa is defined as the ionic dissociation constant of the acid / base pair, when water is used as the solvent.
- Strong bases such as alkali metal hydroxides, preferably sodium or potassium hydroxide, or alkali metal salts, especially carbonates, bicarbonates, phosphates, hydrogen phosphates, sulphates, acetates and trifluoroacetates of metals, may be used.
- alkali The concentration of the basic starting solution is not critical.
- the alkali metal hydroxide solution used has a concentration generally of between 10 and 50% by weight. It is possible to add a base, preferably a tertiary amine, in order to trap the liberated hydracid.
- tertiary amines include, but are not limited to, triethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, methyldibutylamine, methyldicyclohexylamine, ethyldiisopropylamine, pyridine, N, N-diethylcyclohexylamine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylpiperidine, N-ethylpiperidine, Nn-butylpiperidine, 1,2-dimethylpiperidine, N-methylpyrrolidine, 1,2-dimethylpyrrolidine.
- aromatic amines such as, for example, pyridine.
- reaction of the compounds (V) and (VI) is carried out in the presence of a base, preferably in an organic solvent.
- any type of polar or apolar organic solvent or a mixture of organic solvents is used. It is also possible to use an organic solvent which is inert under the reaction conditions.
- an organic solvent which is inert under the reaction conditions.
- aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbons, halogenated or not such as, for example, hexane, cyclohexane, dichloromethane, dichloroethane or aromatic, halogenated or non-halogenated such as benzene, toluene, xylenes or chlorobenzenes.
- esters such as methyl benzoate, methyl terephthalate, methyl adipate, dibutyl phthalate; esters or ethers of polyols such as tetraethylene glycol diacetate; linear or cyclic aliphatic ethers such as isopropyl ether, tetrahydrofuran or dioxane; aliphatic or aromatic nitriles such as acetonitrile, propionitrile, butanenitrile, isobutanenitrile, benzonitrile, benzyl cyanide.
- the concentration of the compound of formula (V) used in the solvent can vary within very wide limits. Generally, the concentration of the compound of formula (V) varies between 0.1 ef ⁇ 5 mol / L, ⁇ de ⁇ prefehce between 1.0 and 2.0 mol / L of solvent.
- the amount of base used expressed as the ratio of the number of moles of base to the number of moles of compound of formula (VI) can vary within wide limits.
- the base / compound molar ratio of formula (VH) is preferably from 1.0 to 2.0.
- the amount of compound of formula (VI) used expressed as the ratio between the number of moles of compound of formula (VI) and the number of moles of compound of formula (V) advantageously varies between 0.5 and 1.0. .
- the temperature at which reaction is carried out of compounds (V) and (Vl) is between -15 ° C and 5O 0 C 1 preferably between 0 0 C and room temperature (usually between 15 0 C and 25 0 C).
- Another mode of preparation consists in adding the compound of formula (VI) in a reaction medium comprising the base and the amine compound, optionally an organic solvent.
- the compound of formula (IV) is recovered in a conventional manner. It is possible, for example, to add water, separate the organic phase and then dry it, in particular using sodium sulphate.
- the compound obtained is used to prepare the chiral compound.
- the conversion ratio (TT) corresponds to the ratio between the number of moles of substrate transformed and the number of moles of substrate involved.
- the yield (RR) corresponds to the ratio between the number of moles of product formed and the number of moles of substrate engaged.
- the enantiomeric excess ee corresponds to the ratio between the excess (R) - the excess (S) over the excess (R) + the excess (S).
- Example 3 the catalyst which will be used in Example 3 is prepared after deprotection carried out according to the procedure of Example 2.
- reaction mixture is brought to 0 ° C. and 0.32 g (2.9 mmol, 1.0 eq.) Of ethylchloroformate are added dropwise.
- the temperature of the reaction mixture is then allowed to rise to 25 ° C. over 14 h and then refluxed for 3 h.
- the analyzes are as follows:
- the reactor is placed under a hydrogen atmosphere (5 bar, 40 ° C.) for 4 hours.
- Example 3 The catalyst prepared according to the preceding examples (2 mg, 0.1 eq.) And para-nitrobenzaldehyde (7 mg, 0.0464 mmol) are introduced into a reactor under a nitrogen atmosphere before injecting 400 .mu.l of acetonitrile.
- the system is sealed to best contain acetone and then stirred overnight.
- Example 3 The operating procedure of Example 3 is repeated, but the aldehyde is varied.
- Example 3 The operating procedure of Example 3 is repeated, but the Rf group of the catalyst is varied.
- the Rf group in the catalyst is a -C 6 H 6 -CH 3 tolyl group.
- the mixture is stirred for 48 hours and then treated as before.
- the aldolization product is then obtained with a yield of 92% and an enantioselectivity of 99%.
- Example 2 The catalyst of Example 2 (0.15 eq), o-nitrobenzoic acid (0.30 eq) and alpha-chloro-cinnamaldehyde (19 mg, 0.114 mmol, 1 eq) are introduced into the reactor.
- the tert-butyl acetoacetate is then added (200 ⁇ l) so as to solubilize all the reagents followed by the amount of water (10 eq.).
- the reaction medium is stirred for 3 days.
- the tert-butyl acetoacetate is then removed under high vacuum (2 - 8.10 -4 mbar) and the residue analyzed by NMR.
- the majority compound obtained has the following chemical formula:
- the conversion is 80%.
- the enantioselectivity (ee) of the reaction is 92% determined by HPLC on a Daicel Chiralpack IB column, eluent hexane / tert-butyl methyl ether 75:25.
- the NMR characteristics of the product obtained are as follows:
- Example 14 is repeated, but in reaction with tert-butyl acetoacetate, the following aldehyde:
- the enantiomeric excess is determined on a Daicel Chiralpack IB column, eluent hexane / tert-butyl methyl ether 50:50.
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Abstract
La présente invention a pour objet l'utilisation d'un acide carboxylique aromatique dans une réaction de catalyse asymétrique. Plus précisément, l'inveniton concerne l'utilisation d'un acide carboxylique aromatique dans une réaction de catalyse asymétrique faisant intervenir à titre de catalyseurs, des composés chiraux dérivés d'une diamine ou d'un aminoalcool, monosulfonylés et carbonylés, porteurs d'un groupe pyrrolidinyle. L'invention vise plus particulièrement les réactions d'aldolisation ou de cétolisation asymétrique.
Description
UTILISATION D'UN ACIDE CARBOXYLIQUE AROMATIQUE DANS UNE REACTION DE CATALYSE ASYMETRIQUE.
La présente invention a pour objet l'utilisation d'un acide carboxylique aromatique dans une réaction de catalyse asymétrique.
Plus précisément, l'inveniton concerne l'utilisation d'un acide carboxylique aromatique dans une réaction de catalyse asymétrique faisant intervenir à titre de catalyseurs, des composés chiraux dérivés d'une diamine ou d'un aminoalcool, monosulfonylés et carbonylés, porteurs d'un groupe pyrrolidinyle.
L'invention vise plus particulièrement les réactions d'aldolisation ou de cétolisation asymétrique.
La production de composés optiquement actifs purs est un problème qui se pose dans de nombreux domaines techniques tels que par exemple, la pharmacie, l'agrochimie, l'industrie alimentaire (additifs alimentaires, arômes) et également dans l'industrie de la parfumerie.
On s'attend à ce que ce problème prenne une importance croissante car de plus en plus, on constate que dans une application donnée, seul l'un des stéréomères présente la propriété recherchée.
En particulier, on demande des produits optiquement purs dans la synthèse de composés à visées thérapeutiques.
Ainsi, de nombreux principes actifs comprennent un groupe hydroxyle ou amino porté par un atome de carbone en position β par rapport à un groupe carbonyle, ayant une stéréochimie bien définie.
Par exemple, la réaction de cross-aldolisation entre un aldéhyde (ou cétone) et un aldéhyde conduit à la formation d'un ou de deux centres chiraux et ainsi deux paires d'énantiomères peuvent être obtenus :
Les énantiomères sont obtenus en mélange racémique si aucune induction asymétrique n'est effectuée.
Dans la demande de brevet FR n°04 00551 ou WO 2005/080299 déposée au nom de Rhodia Chimie, on a décrit un nouveau réactif chiral susceptible de contrôler la stéréochimie du groupe OH formé.
Lesdits composés ante (I) :
- A symbolise un squelette de formule générale (Fi) ou (F2) :
_atomes ._de__ carbone ._ qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 4 à 20 atomes, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique,
- Ar-i et Ar2 symbolisent, indépendamment l'un de l'autre deux cycles aromatiques, carbocycliques ou hétérocycliques, substitués ou non, condensés ou non et portant le cas échéant un ou plusieurs hétéroatomes,
- x et y repèrent respectivement les deux liaisons établies entre le squelette symbolisé par A et les hétéroatomes,
- Rf représente un groupement hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone comprenant ou non au moins un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor,
- R2 représente un ou plusieurs substituants quelconques sur le groupe pyrrolidinyle,
- G représente un groupe chiral,
- W représente un atome d'oxygène ou un groupe RyN dans lequel Ry représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités,
- n représente le nombre de substituants sur le cycle,
- m est un nombre égal allant de 0 à 3, de préférence égal à 0 ou 1.
- -→h symbolise une liaison chirale, - — symbolise une liaison chirale ou non.
Un autre objet de l'invention de la demande FR n°04 00551 ou WO 2005/080299 réside dans l'utilisation du composé chiral tel que défini ci-dessus dans le domaine de la catalyse organique asymétrique et plus particulièrement l'aldolisation ou la cétolisation, asymétrique intermoléculaire ou intramoléculaire.
Cette réaction met en jeu deux groupes fonctionnels portés par deux molécules distinctes ou par la même molécule. L'une des molécules comporte un groupe carbonyle et joue le rôle d'électrophile par sa liaison CO, l'autre de nucléophile par sa forme énol en raison de la présence d'au moins un atome d'hydrogène en position α du groupe carbonyle. Une liaison se crée entre l'atome de carbone du groupe carbonyle et l'atome de carbone en position α du groupe carbonyle.
Ainsi, conformément au procédé de l'invention décrit dans FR n°04 00551 ou WO 2005/080299, on forme un β-aldol avec contrôle de la stéréochimie du groupe OH formé par réaction d'un aldéhyde ou d'une cétone, avec un~autre aldéhyde énolisable, en présence d'un composé chiral selon l'invention.
On forme un β-cétol avec contrôle de la stéréochimie du groupe OH formé par réaction d'un aldéhyde (ou d'une cétone) avec une cétone énolisable, en présence d'un composé chiral selon l'invention. "~" La demande FR n°04 00551 ou WO 2005/080299 envisage également la formation d'une β-aminocétone avec contrôle de la stéréochimie du groupe amino formé par réaction d'un aldéhyde énolisable ou d'une cétone énolisable avec une imine, en présence d'un composé chiral selon l'invention.
Poursuivant ses recherches, la Demanderesse a trouvé qu'il était possible d'améliorer le rendement et l'énantiosélectivité d'une réaction asymétrique, en particulier d'une réaction d'aldolisation ou de cétolisation, asymétrique en associant le composé chiral dérivé d'une diamine ou d'un aminoalcool, monosulfonylé et carbonylé, porteur d'un groupe pyrrolidinyle avec un acide carboxylique aromatique fort.
Par « acide carboxylique aromatique », on entend un composé aromatique carbocyclique dont un atome d'hydrogène directement lié au noyau aromatique est remplacé par un groupe carboxylique ou bien le groupe carboxylique est porté par une chaîne latérale.
Dans l'exposé qui suit de la présente invention, on entend par "aromatique", la notion classique d'aromaticité telle que définie dans la littérature, notamment par Jerry MARCH, Advanced Organic Chemistry, 4eme édition, John Wiley and Sons, 1992, pp. 40 et suivantes. Par « acide carboxylique aromatique fort», on entend un composé aromatique carbocyclique ayant un pka inférieur au pka de l'acide benzoïque à savoir un pka de 4,2 mesuré dans l'eau à 25°C
Le pka varie avantageusement entre 2 et 4. La borne limite inférieure n'est pas critique et peut être dépassée. L'acide carboxylique aromatique peut être symbolisé par la formule suivante :
- B représente le reste d'un carbocycle aromatique ayant de 6 à 14 atomes de carbone,
- S symbolise un lien valentiel, une chaîne alkyle ou alcényle ayant de 1 à 3 atomes de carbone,
- R9, identiques~ou "différents," symbolisent les substituants sur le cycle aromatique et représentent au moins un groupe électro-attracteur, - q représente le nombre de substituants.
Parmi les acides répondant à la formule (X), ceux qui sont préférés répondent à ladite formule dans laquelle B représente un cycle benzénique ou naphtalénique. B est plus préférentiellement un cycle benzénique.
En ce qui concerne S, il s'agit plus particulièrement d'un lien valentiel, d'un groupe méthylène, éthylène, propylène ou un groupe éthynylène. S est préférentiellement un lien valentiel.
L'acide carboxylique aromatique de formule (X) comprend un cycle aromatique qui peut être porteur d'un ou plusieurs substituants.
Le nombre de substituants présents sur le cycle dépend de la condensation en carbone du cycle et de la présence ou non d'insaturations sur le cycle.
Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle, est aisément déterminé par l'Homme du Métier.
Dans le présent texte, on entend par "plusieurs", généralement, moins de 4 substituants sur un noyau aromatique. q est égal de préférence à 1 ou 2.
La nature du ou des substituants symbolisés par R9 peut être très variée. Avantageusement, il est souhaitable que R9 représente au moins un groupe électro-attracteur.
On entend par « groupe électro-attracteur », des groupes tels que définis par H. C. BROWN dans l'ouvrage de Jerry MARCH - Advanced Organic Chemistry, 4eme édition, John Wiley and Sons, 1992, chapitre 9, pp. 273 - 292.
A titre d'exemples de groupes électro-attracteurs susceptibles d'être présents dans l'acide carboxylique aromatique, on peut mentionner entre autres : - un groupe de formule :
-COORi2 -CO-R13 -NO2 -CN -CO-NH-R12
-SO3R13 -SO2R13 -SO R13 -S-CF3
-Z
-CF3
-Cp F2p + 1
. dans lesdites formules, . les groupes R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en (Ci-C12), alkényle en (C2-C1S), cycloalkyle en (C3-C8), aryle en (C6-C18), aralkyle en (C7-C12) ;
. Ri3 a la signification donnée pour Ri2 et représente également un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ;
. Z symbolise un atome de fluor, de chlore ou de brome, de préférence un atome de fluor ou de chlore ;
. p représente un nombre allant de 1 à 10.
Selon un aspect préféré de la présente invention, les acides aromatiques carboxyliques mis en œuvre préférentiellement répondent à la formule (X) dans laquelle R9 représente un groupe choisi parmi les groupes de formule -CN, -SO2R13, -COORi2, perfluoroalkyle, -F, -NO2 où R12 et R13 représentent un groupe alkyle et R13 représentant également un groupe alkyle perhalogéné, de préférence perfluoré.
Comme exemples préférés d'acides carboxyliques aromatiques, on peut citer notamment les acides suivants : - acide 2-nitrobenzoïque
- acide 3-nitrobenzoïque
- acide 4-nitrobenzoïque
- acide 2-bromobenzoïque
- acide 3-bromobenzoïque - acide 4-bromobenzoïque
- acide 2-fluorobenzoïque
- acide 3-fluorobenzoïque
- acide 4-fluorobenzoïque
- acide 2-nitrocinnamique - acide 3,5-dinitrobenzoïque
- acide 5-hydroxy-4-nitrobenzoïque
- acide 2-nitro-5-aminobenzoïque
- acide 3-méthylsulfonylbenzoïque
- acide 4-méthylsulfonylbenzoïque Parmi les acides précités, l'acide 2-nitrobenzoïque est préféré.
Conformément au procédé de l'invention, on associe un acide carboxylique aromatique et un catalyseur chiral tel que défini ci-après, dans une réaction de catalyse asymétrique, de préférence, dans une réaction d'aldolisation ou de cétolisation, asymétrique, réaction qui peut être intermoléculaire ou intràmoléculaire.
Le procédé de l'invention s'applique à toute molécule comprenant une fonction aldéhyde ou cétone sur lequel on fait réagir un autre aldéhyde, une cétone ou une imine.
Ainsi, le procédé de l'invention concerne les schémas réactionnels suivants faisant intervenir les groupes fonctionnels suivants :
(A) (B) (C)
(A) (D) (E)
Conformément au procédé de l'invention, on fait réagir deux molécules d'aldéhyde ou deux molécules de cétone [composés (A) et (B)] ou bien une molécule d'aldéhyde ou de cétone [composé (A)] avec une imine [composé (D)].
Plus précisément les composés (A) et (B) carbonylés peuvent être représentés par les formules (VII) ou (VIII) :
R-C = O H — C = O i i
R, R,
(VII) ou (VIII) dans lesdites formules (VII) et (VIII) :
- R1 et R2, identiques ou différents représentent :
. un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique,
- au moins un atome de carbone présent dans le groupe R2 ou R3 en position α par rapport au groupe carbonyle porte au moins un atome, d'hydrogène,
- R3 a la signification donnée pour R2,
- R1 et R2 peuvent être liés ensemble pour former un cycle conduisant à une cétone cyclique.
Dans les formules (VII) et (VIII), R1, R2 et R3 peuvent prendre différentes significations. Différents exemples sont donnés ci-après mais ils ne sont en aucun cas limitatif.
Le composé carbonylé intervenant dans le procédé de l'invention répond plus particulièrement, à la formule (VII) ou (VIII) dans laquelle R1, R2 et R3 représentent un groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié.
Plus précisément, Ri, R2 et R3 représentent un groupe aliphatique acyclique linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, saturé ou comprenant une à plusieurs insaturations sur la chaîne, généralement,
1 à 3 insaturations qui peuvent être des doubles liaisons simples ou conjuguées.
La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, oxygène ou soufre) ou par un groupe fonctionnel dans la mesure où celui-ci ne réagit pas et l'on peut citer en particulier un groupe tel que notamment -CO-.
La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement porteuse de un ou plusieurs substituants dans la mesure où ils ne réagissent pas dans les conditions réactionnelles et l'on peut mentionner notamment un groupe nitrile, un groupe nitro ou un groupe trifluorométhyle ou un groupe (Ph)2-PO- ou un groupe (PhO)2-PO- ou équivalent.
Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.
Le groupe aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel ou par l'un des atomes ou groupes tels que oxy, carbonylé, carboxy, sulfonyle etc..
Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs d'un substituant quelconque.
Dans les formules générales (VII) et (VIII) des composés carbonylés acycliques, l'un des groupes R1, R2 et R3 peut également représenter un groupe hydrocarboné cyclique, saturé ou non ayant de préférence 5 ou 6 atomes de carbone dans le cycle ; un groupe hétérocyclique, saturé ou non, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont 1 ou 2 hétéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène ; un groupe hydrocarboné aromatique, monocyclique ou polycyclique condensé ou non.
Comme exemples de composés carbonylés mis en œuvre dans le procédé de l'invention, on peut mentionner entre autres :
- aldéhydes aliphatiques saturés
- acétaldéhyde, - propionaldéhyde,
- butyraldéhyde,
- benzaldéhyde,
- cétones aliphatiques saturées
- acétone, - méthyléthylcétone,
- méthylisopropylcétone,
- méthylisobutylcétone,
- 2-pentanone,
- 3-pentanone, - 2-carboxyméthyl-3-pentanone
- 2-hexanone,
- 3-hexanone,
- 5-méthyl 2-hexanone,
- 2-heptanone, - 3-heptanone,
- 4-heptanone,
- 2-octanone,
- 3-octanone,
- diisobutylcétone, - 5-méthyl 2-octanone
- 2-nonanone,
- 2,6,8-triméthyl 4-nonanone
- cétones porteuses d'un groupe fonctionnel
- 1 ,3-dihydroxy 2-propanone, - diacétonealcool,
- triacétonedialcool,
- 4-méthoxy 4-méthyl 2-pentanone,
- (diphényl-phosphinoyl)acétaldéhyde, - 2-(diphényl-phosphinoyl)propanal, - cétones aliphatiques insaturées
- oxyde de mésityle,
- 3-butène 2-one,
- 4-méthyl 4-pentène 2-one,
- cétones porteuses d'un cycle
- i'acétophénone
Dans la formule (VII), R1 et R2 peuvent être liés pour former un cycle comprenant au moins un groupe carbonyle. Ainsi, le composé de formule (VII) peut être :
- un composé cétonique monocyclique, carbocyclique, saturé ou insaturé,
- un composé cétonique polycyclique comprenant au moins deux carbocycles, saturés et/ou insaturés,
- un composé cétonique polycyclique comprenant au moins deux cycles saturés et/ou insaturés : un ou plusieurs des atomes de carbone pouvant être remplacés par un hétéroatome,
- un composé cétonique polycyclique comprenant au moins deux carbocycles dont l'un d'eux est aromatique.
La cétone cyclique de formule (VII) peut donc être un composé monocyclique ou polycyclique.
Lorsqu'il s'agit d'un composé monocyclique, le nombre d'atomes de carbone dans le cycle peut varier largement de 3 à 20 atomes de carbone mais il est de préférence de 5 ou 6 atomes de carbone.
Le carbocycle peut être saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, de préférence de 1 à 2 doubles liaisons qui sont le plus souvent en position α du groupe carbonyle.
Le carbocycle saturé ou insaturé peut porter des substituants. Le nombre de substituants sur chaque cycle, peut varier largement de 1 à 5. Il est généralement de 1 ou 2. Le groupe carbonyle est porté de préférence par un carbocycle saturé ou insaturé ayant 5 ou 6 atomes de carbone
Le composé peut être également polycyclique, de préférence bicyclique ce qui signifie qu'au moins deux cycles ont deux atomes de carbone en commun.
Dans le cas de composés polycycliques, la condensation en carbone de chaque cycle est plus faible, généralement de 3 à 8 mais est égale, de préférence à 5 ou 6 atomes de carbone.
Le composé carbocyclique polycyclique, de préférence, bicyclique peut comprendre deux carbocycles saturés, ayant chacun de préférence de 4 à 8 atomes de carbone. Il peut y avoir présence d'un groupe carbonyle sur l'un ou "" les deux cycles. Il est également possible qu'il y ait deux groupes carbonyle sur le même cycle. Le groupe carbonyle est de préférence porté par un ou deux carbocycles saturés ayant de 5 ou 6 atomes de carbone.
Dans ces composés polycycliques, un ou plusieurs atomes de carbone, de préférence deux, peuvent être remplacés par un hétéroatome, de préférence un atome d'azote ou d'oxygène.
Le ou les cycles de ce composé polycyclique peuvent porter des substituants. Le nombre de substituants sur chaque cycle est généralement de 1
Le composé carbocyclique bicyclique peut comprendre deux carbocycles, ayant chacun de préférence de 4 à 7 atomes de carbone, l'un saturé, l'autre insaturé, généralement avec une seule double liaison. Le groupe carbonyle peut intervenir aussi bien dans le cycle saturé qu'insaturé ou sur les deux. Le groupe carbonyle est de préférence porté par un carbocycle saturé ou insaturé, ayant de 5 ou 6 atomes de carbone.
Le ou les cycles de ce composé polycyclique peuvent porter des substituants. Le nombre de substituants sur chaque cycle est généralement de 1 à 3, de préférence 1 ou 2. Le composé carbocyclique polycyclique, de préférence, bicyclique peut comprendre deux carbocycles insaturés, ayant chacun de préférence de 5 ou 6 atomes de carbone. Il peut y avoir présence d'un groupe carbonyle sur l'un des deux cycles.
Dans ces composés polycycliques, un ou plusieurs atomes de carbone, de préférence deux, peuvent être remplacés par un hétéroatome, de préférence un atome d'azote ou d'oxygène.
Le ou les cycles de ce composé polycyclique peuvent porter des substituants. Le nombre de substituants sur chaque cycle est généralement de 1 à 5, de préférence 1 ou 2. Le composé carbocyclique polycyclique peut comprendre au moins un carbocycle aromatique, de préférence, un cycle benzénique et un carbocycle ayant de préférence de 4 à 7 atomes de carbone et comprenant un ou deux groupes carbonyle.
Le composé polycyclique est de préférence, un composé bicyclique comprenant un cycle benzénique et un carbocycle lié 5 ou 6 atomes de carbone comprenant un ou deux groupes carbonyle.
Les deux cycles de ce composé bicyclique peuvent porter des substituants. Le nombre de substituants sur chaque cycle est généralement de 1 ou 2.
Comme mentionné ci-dessus, il peut y avoir sur un ou les cycles, un ou plusieurs substituants dans la mesure où ils ne gênent pas la réaction selon le procédé de l'invention.
Comme exemples de substituants, on peut mentionner un groupe alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence, de
1 à 4 atomes de carbone, un groupe benzylidène éventuellement porteur d'un atome d'halogène.
Les cétones cycliques répondant à la formule (VII) mises en œuvre préférentiellement dans le procédé de l'invention sont choisies parmi : - un composé cétonique monocyclique saturé comprenant un seul groupe carbonyle, tel que :
- cyclobutanone,
- cyclopentanone,
- 2-méthylcyclopentanone, - 3-méthylcyclopentanone,
- 2-méthyl-2-carboxyméthylcyclopentanone
- 2,2-diméthylcyclopentanone,
- 2-(2-octényl)-cyclopentanone,
- 2-(3,7-diméthyl-2,6-octadiényl) cyclopentanone, - 2-cyclopentylidènecyclopentanone,
- 2-benzylidènecyclopentanone, - 2-[(p-chloro)benzylidène]cyclopentanone, - 2-méthyl-2-carboxyméthyl-5-[(p-chloro)benzylidène]cyclopentanone
- 2,4-diméthylcyclopentanone, - 2,5-diméthylcyclopentanone,
- 3,4-diméthylcyclopentanone,
- 2,2,4-triméthylcyclopentanone,
- 5-méthyl-2-(1 -méthyléthylidène)-cyclohexanone,
- cyclohexanone, - 3-méthylcyclohexanone,
- 4-n-pentylcyclohexanone,
- 2-benzylidènecyclohexanone, - 2-(N,N,-diméthylamino)cyclohexanone,
- 3,5-diméthylcyclohexanone, ~^dihYd7ocârvone,
- cycloheptanone,
- cyclooctanone,
- cycloheptadécanone,
- un composé cétonique monocyclique saturé comprenant deux groupes carbonyle tel que :
- 1 ,3-cyclopentanedione
- 2-allyl-2-méthyl-1 ,3-cyclopentanedione,
- 3,3-diméthyl-1 ,2-cyclopentanedione,
- 3,4-diméthyl-1 ,2-cyclopentanedione, - 1 ,2-cyclohexanedione,
- 1 ,3-cyclohexanedione, - 1 ,4-cyclohexanedione, - 1 ,2-cycloheptanedione,
- un composé cétonique monocyclique insaturé comprenant un seul groupe carbonyle, tel que :
- 2-cyclopenténone,
- 3-méthyl-2~cyclopenténone, - 4,4-diméthyl-2-cyclopenténone,
- 2-pentyl-2-cyclopenténone,
- 3-éthoxy-2-cyclopenténone, - 2-hydroxy-3-éthyl-2-cyclopenténone, - 2-hydroxy-3,4-diméthyl-2-cyclopenténone, - 2-éthoxy-2-cyclohexénone,
- 3-bromo-2-cyclohexénone,
- carvone,
- 8-hydroxycarvotanacétone,
- 2-méthyl-5-(1 -méthyléthènyl)-2-cyclohexénone, - 3,5,5-triméthyl-2-cyclohexénone,
- méthyl ester de l'acide abscisique,
- 2-hydroxy-3-méthyl-6-(1-méthyléthyl)-2-cyclohexénone,
- 5-cyclohexadécènone.
- un composé cétonique monocyclique insaturé comprenant deux groupes carbonyle tel que :
- 2-cyclopentène-1 ,4-dione,
- 4-hydroxy-5-méthyl-4-cyclopentène-1 ,3-dione,
- un composé cétonique bicyclique saturé comprenant un ou deux groupes carbonyle tel que : - camphor,
- norcamphor,
- 3-bromocamphor,
- 2,3-bornanedione,
- 1-décalone, - 2-décalone,
- N-(éthoxycarbonyl)nortropinone,
- un composé cétonique bicyclique saturé/insaturé comprenant un ou deux groupes carbonyle tel que :
- bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-one,
- 1-(méthoxyméthyl)-bicyclo[2.2.0]hept-5-en-2-one,
- 3,4,8,8a-tétrahydro-8a-méthyl-1 ,6(2H,7H)-naphtalènedione.
- un composé cétonique bicyclique. insaturé comprenant un groupe carbonyle, tel que :
- 6,7-dihydro-cyclopenta-1 ,3-dioxin-5(4H)-one - 6,7-dihydro-1 ,1,2,3,3-pentaméthyl-4(5H)-indanone, - 4-0X0-4, 5,6, 7-tétrahydroindole.
- un composé cétonique bicyclique dont l'un d'eux est aromatique comprenant un ou deux groupes carbonyle tel que :
- 2-indanone,
- 2-méthyl-1-indanone,
- 4-méthyl-1-indanone,
- 4-méthoxy-1-indanone, - 6-méthoxy-1-indanone,
- 4-hydroxy-1-indanone,
- 5-bromo-1-indanone,
- 1 ,3-indanedione,
- 1-tétralone, - 2-tétralone,
- 4-méthyl-1-tétralone,
- 5,7-diméthyl-1-tétralone,
- 5-méthoxy-1-tétralone,
- 6,7-diméthoxy-1-tétralone, - 5-hydroxy-1-tétralone,
- levobunolol.
On a donné ci-dessus, des listes d'aldéhydes, de cétones alicycliques ou cycliques en aucun cas limitatives de substrats de départ susceptibles d'être mis en oeuvre dans le procédé de l'invention. " Pirrnftous lès cômpôsés~carbonylés répondant à la formule (VII) ou (VIII), ceux qui sont préférés sont ceux de formule (VII) ou (VIII) dans laquelle R1, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence, 1 à 4. Une autre classe de substrats auxquels s'applique le procédé de l'invention sont les composés de formule (IX) dans laquelle Z symbolise un atome d'azote ou un groupe fonctionnel comprenant un atome d'azote et qui sont représentés par la formule (IXa) :
N
H A R4
(IXa) dans ladite formule (IXa) :
- R4 a la signification donnée précédemment pour R1
- R7 représente : . un atome d'hydrogène,
. un groupe hydroxyle, . un groupe ORs . un groupe hydrocarboné Ra,
. un groupe de formule — N Rio
. un groupe de formule - N H - C - NH2
II
N
avec R8, R9, R10, et R11 qui représentent un atome d'hydrogène ou un groupement hydrocarboné ayant de 1 à 30 atomes de carbone. II est à noter que l'invention inclut également des substrats qui comprennent plusieurs groupes fonctionnels définis ci-dessus et qui peuvent être dérivés de composés dicétoniques, les groupes fonctionnels étant en position α, β, γ ou δ.
Les composés mis en oeuvre préférentiellement dans le procédé de l'invention répondent plus particulièrement aux formules suivantes :
°R8 R8
N N
H R, H A. R,
. un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, . un groupe cycloalkyle ayant de 5 à 12 atomes de carbone, . un groupe aryle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, . un groupe aralkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone,
. un groupe aryle ayant de 6 à 12 atomes de carbone porteurs de substituants tels qu'un groupe alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe amino, (C-|-C4)alkylamino ou dKC-i-C^alkylamino, un groupe nitro, un atome d'halogène, un groupe (C-i-C4)alkoxycarbonyle, . un groupe aryle ayant de 6 à 12 atomes de carbone,
. un groupe hétérocyclique saturé ou insaturé, . un groupe alcanoyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, . un groupe arylcarbonyle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, . un groupe arylalcanoyle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, - R4 et R8, R4 et R10, R4 et R11 peuvent former un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, substitué ou non, monocyclique ou polycyclique, ayant de 5 à 6 atomes dans chaque cycle.
Dans les formules (IXa-j) à (IXa4), les groupes R4, R8 à R11, identiques ou différents représentent préférentiellement : . un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
. un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle, . un groupe phényle . un groupe benzyle ou phényléthyle, . un groupe phényle porteur de substituants tels qu'un groupe alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe amino, (C1-
C4)alkylamino ou di-(C-|-C4)alkylamino, un groupe nitro, un atome d'halogène, un groupe (C-|-C4)alkoxycarbonyle, . un groupe naphtyle, . un groupe hétérocyclique oxygéné ou azoté saturé ou insaturé à 5 ou 6 atomes,
. un groupe acétyle, un groupe benzoyle,
. un groupe arylalcanoyle ayant de 6 à 12 atomes de carbone,
Les composés répondant à la formule (IXa1) sont de type oxime. Comme exemples, on peut e l'acétophénone :
- N-isobutyl-2-iminopropane
5 - N-isobutyl-1-méthoxy-2-iminopropane
. comme N-arylalkylcétoimine
.- N-benzyl-1 -imino-1 -(phényl)éthane
- N-benzyl-1 -imino-1 -(4-méthoxyphényl)éthane
- N-benzyl-1-imino-1-(2-méthoxyphényl)éthane 10 . comme N-arylcétoimine
- N-phényl-2-iminopentane
- N-(2,6-diméthylphényl)-2-iminopentane
- N-(2,4,6-triméthylphényl)-2-iminopentane
- N-phényl-1-imino-1-phényléthane 15 - N-phényl-1-méthoxy-2-iminopropane
- N-(2,6-diméthylphényl)-1 -méthoxy-2-iminopropane
- N-(2-méthyl-6-éthylphényl)-1 -méthoxy-2-iminopropane
En ce qui concerne les composés de formule (IXaβ), il s'agit de composés de type hydrazone, éventuellement N-acylés ou N-benzoylés et l'on peut citer 20 plus particulièrement :
- 1 -cyclohexyl-1 -(2-benzoylhydrazono)éthane,
- 1 -phényl-1 -(2-benzoylhydrazono)éthane,
- 1 -p-méthoxyphényl-1 -(2-benzoylhydrazono)éthane,
- 1 -p-éthoxyphényl-1 -(2-benzoylhydrazono)éthane, 25 - 1-p-nitrophényl-1-(2-benzoylhydrazono)éthane,
- 1-p-bromophényl-1-(2-benzoylhydrazono)éthane,
- 1 -p-carboéthoxyphényl-1 -(2-benzoylhydrazono)éthane, - 1 ,2-diphényl-1-(2-benzoylhydrazono)éthane, - 1 ,2-diphényl-1-(2-benzoylhydrazono)éthane, "30 ^^τiéthyl-2-(2-p-diméthylaminobenzoylhydrazono)butane,
- 1 -phényl-1 -(2~p-méthoxylbenzoylhydrazono)éthane,
- 1-phényl-1-(2-p-diméthylaminobenzoylhydrazono)éthane, - éthyl-2-(2-benzoylhydrazono)propionate
- méthyl-2-(2-benzoylhydrazono)butyrate 35 - méthyl-2-(2-benzoylhydrazono)valérate
- méthyl-2-phényl-2-(2-benzoylhydrazono)acétate
L'invention inclut également les semi-carbazones de formule (IXa4).
On peut également citer comme substrats de départ, les cétoimines cycliques avec liaison endo ou exocyclique et plus particulièrement :
Une application privilégiée du procédé de l'invention est de faire réagir un aldéhyde α,β-insaturé avec une cétone ou un β-cétoester comme par exemple un acétoacétate d'alkyle permettant ainsi de fabriquer des chaînes « statines ».
Ainsi, on donne un exemple de réaction . On peut faire réagir un composé (Ai) de formule (IX) et d'un composé (B-i) de formule (X) :
- Rm et Rn, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de1 à 6 atomes ou un groupe aryle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, de préférence un groupe phényle éventuellement substitué, une groupe arallkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, de préférence un groupe benzyle,
- Rp a la signification donnée pour Rm ou Rn.
- Rq a la signification donnée pour Rm ou Rn ou un groupe -CO-ORt, Rt ayant la signification donnée pour Rm ou Rn.
- X représente un atome d'halogène ou un groupe électro-attracteur, de préférence un groupe trichlorométhyle, trifluorométhyle ou un groupe
. . SPh1 SOPh1 SO2Ph.
Par atome d'halogène, on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, de préférence un atome de chlore ou de brome.
X représente également un groupe électro-attracteur par effet inductif et/ou mésomère.
Comme composés (A-i) préférés, on peut citer ceux de formule (IX) dans laquelle Rm représente un atome d'hydrogène ; Rn représente un groupe phényle éventuellement substitué notamment par des groupes alkyle ou alkoxy ayant de
1 à 4 atomes de carbone ou un groupe nitro et X représente un atome de brome ou de chlore.
Pour ce qui est des composés (Bi) préférés, on peut citer les acétoacétate d'alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence de tert-butyle.
Conformément à l'invention, on met en œuvre les réactifs choisis en présence du composé chiral de formule (I) associé à un acide carboxylique aromatique fort.
Le rapport molaire entre le nombre de moles du composé (A) et le nombre de moles du composé (B) ou (D) peut varier largement entre 1 et 100, et plus préférentiellement entre 20 et 50.
La quantité de composé chiral répondant à la formule (I) exprimée par rapport au réactif carbonylé en défaut varie entre 0,01 et 0,5, de préférence entre 0,2 et 0,4.
La quantité d'acide carboxylique aromatique est choisie avantageusement de telle sorte que le rapport molaire entre le composé chiral de formule (I) et l'acide carboxylique aromatique varie entre 0,8 et 3. Le rapport est avantageusement choisi proche de la stoechiométrie c'est-à-dire aux environs de 2.
La réaction est conduite en l'absence de solvant, l'un des réactifs en excès pouvant servir de solvant. Il est également possible de faire appel à un solvant organique. Il s'agit préférentiellement d'un solvant organique polaire aprotique. Comme exemples préférés de solvants, on peut mentionner les solvants organiques aprotiques, polaires et l'on peut citer plus particulièrement les carboxamides linéaires ou cycliques comme le Λ/,Λ/-diméthylacétamide (DMAC), le Λ/,Λ/-diéthylacétamide, le diméthylformamide (DMF), le diéthylformamide ou la 1-méthyl-2-pyrrolidinone (NMP) ; le diméthylsulfoxyde (DMSO) π'hexaméthyfphôsphôramide "(HMPA), l'hexaméthylphosphotriamide (HMPT) ; la tétraméthylurée ; les composés nitrés tels que le nitrométhane, le nitroéthane, le 1-nitropropane, le 2-nitropropane ou leurs mélanges, le nitrobenzène ; les nitriles aliphatiques ou aromatiques comme l'acétonitrile, le propionitrile, le butanenitrile, l'isobutanenitrile, le benzonitrile, le cyanure de benzyle ; les éthers comme le " dioxane ; la tétraméthylène sulfone (sulfolane), la 1,3-diméthyl-3,4,5,6- tétrahydro-2-(1 ,H)-pyrimidinone (DMPU) ; les halogénures aliphatiques de préférence le dichlorométhane.
La quantité de solvant organique mise en œuvre est généralement telle que la concentration du réactif carbonylé en défaut varie entre 0,05 et 5 moles/litre.
On obtient une meilleure stéréosélectivité en faisant appel au diméthylsulfoxyde.
On obtient un meilleur taux de conversion des réactifs en faisant appel au à l'acétonitrile, au 1,4-dioxane et au dichlorométhane.
Ainsi, on choisit avantageusement un mélange de l'un de ces solvants aprotiques avec un solvant aprotique qui peut être l'un des réactifs à savoir la cétone.
La réaction est conduite à une température comprise entre -5°C et 5O0C, de préférence entre 15°C et 25°C.
Il est à noter que la présence de l'acide carboxylique aromatique permet à température ambiante d'obtenir un bon rendement et un excès énantiomérique élevé.
Généralement, la réaction est conduite à pression atmosphérique mais des pressions plus faibles ou plus élevées peuvent également convenir.
Il n'est pas nécessaire de conduire la réaction dans des conditions anhydres car le milieu peut supporter jusqu'à 5 % en poids d'eau. Selon un mode de réalisation de l'invention, on peut mélanger tous les réactifs et porter ensuite le mélange réactionnel à la température souhaitée.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, on fait réagir généralement à température ambiante le plus souvent entre 15°C et 25°C, le composé chiral et l'acide carboxylique aromatique. Ensuite, on introduit le(s) réactif(s) carbonylé(s), aldéhyde ou cétone.
Après mise en contact des réactifs, on porte le mélange réactionnel à la température souhaitée.
En fin de réaction, on obtient le produit souhaité.
Ce dernier est récupéré selon les techniques classiques de séparation, par exemple par extraction à l'aide d'un solvant organique approprié, par exempte, l'acétate d'éthyle.
On peut également le récupérer par cristallisation, distillation ou tout autre moyen, par exemple une chromatographie sur colonne.
Conformément à un autre mode de réalisation de l'invention, il est possible que le β-aidol ou le β-cétol obtenu réagisse à son tour avec l'aldéhyde ou la cétone qui est énolisable à savoir le composé carbonylé qui porte un atome d'hydrogène sur l'atome de carbone en position α du groupe carbonylé. La réaction peut se faire avec ou sans séparation du produit intermédiaire obtenu.
Ainsi, selon le procédé de l'invention, on a trouvé que le rendement et l'énantiosélectivité d'une réaction asymétrique étaient améliorés dès lors que l'on mettait en oeuvre un acide carboxylique aromatique fort.
Composés chiraux.
Les composés chiraux intervenant dans le procédé de l'invention ont la caractéristique de posséder deux centres de chiralité.
Une première caractéristique est la présence sur le cycle pyrrolidine d'un atome de carbone asymétrique situé en position α du groupe imino. Une deuxième caractéristique est l'existence d'un second centre chiral soit sur les atomes de carbone qui portent les hétéroatomes O, N ou N1N, soit en raison de la présence d'un groupe chiral G* présent sur un cycle achiral, par exemple benzénique.
Comme exemples de groupes G, on peut citer par exemple, un groupe menthyle, un groupe proline, méthylbenzylamino, bomyle, isobomyle.
Il est à noter que dans la formule (I), les liaisons symbolisées par — sont préférentiellement des liaisons chirales.
Dans les composés répondant à la formule (I), le cycle pyrrolidine peut être porteur d'un ou plusieurs substituants R2 dans la mesure où ils ne gênent pas le procédé de l'invention. Les groupes R2 peuvent être identiques ou différents.
Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle, est aisément déterminé par l'Homme du Métier.
Dans le présent texte, on entend par "plusieurs", généralement, moins de 3 substituants sur le cycle. Des exemples de substituants sont donnés ci-dessous mais cette liste ne présente pas de caractère limitatif. On peut citer notamment :
- les groupes alkyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone,
- les groupes alkyle mono-, poly- ou perhalogénés, linéaires ou ramifiés ayant de préférence de 1 à 6 atomes de carbone et de 1 à 13 atomes d'halogène et encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone et de 1 à 9 atomes d'halogène,
- les groupes éther Rb-O- ou thioéther Rb-S- dans lesquels Rb représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone et encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe phényle ,
- les groupes acyloxy ou aroyloxy Rb-CO-O- dans lesquels le groupe Rb a la signification donnée précédemment,
- les groupes acyle ou aroyle Rb-CO- dans lesquels le groupe Rb a la signification donnée précédemment,
- les groupes ester -O-CO-Rb ou -COORb dans lesquels Rb a la signification donnée précédemment,
5 - les groupes amino -N-(R0)(Rd) dans lesquels R0, Rd, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone,
- les groupes amido RC-CO-NH- ou (R0)(Rd)-N-CO- dans lesquels dans lesquelles R0, Rd, ont la signification donnée précédemment,
10 - un groupe hydroxyle,
- un groupe nitro,
- un atome d'halogène, de préférence, un atome de fluor.
Parmi les groupes R2 précités, l'invention vise plus particulièrement ceux qui suivent :
15 - un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone,
- un groupe alkoxy Rb-O- ou thioéther Rb-S- dans lesquels Rb représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone
- un groupe CF3,
20 - un groupe hydroxyle,
- un atome d'halogène, de préférence, un atome de fluor.
Dans les composés répondant à la formule (I), Rf représente préférentiellement un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone et plus particulièrement :
25 - un groupe alkyle en Ci à Ci0, de préférence en Ci à C4, et plus préférentiellement un groupe méthyle ou éthyle,
- un groupe alkyle en C1 à C10, de préférence en Ci à C4, mono-, poly- ou per- halogène ayant de 1 à 21 atomes d'halogène, de préférence un groupe CF3,
~30~~ - un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence un groupe cyclohexyle,
- un groupe cycloalkyle éventuellement mono-, poly- ou per-halogéné, ayant de 3 à 8 atomes de carbone,
- un groupe phényle,
35 - un groupe phényle mono-, poly- ou per-halogéné,
- un groupe phényle substitué par au moins un groupe alkyle en Ci à Ci0, de préférence en Ci à C4, éventuellement mono-, poly- ou per- halogène ou un groupe nitro ou nitrile ;
- un groupe aryle éventuellement mono-, poly- ou per-halogéné, ayant de 6 à 12 atomes de carbone,
Plus préférentiellement, Rf représente un groupe CF3, C4F9 ou un groupe phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène de préférence de fluor, ou par un ou plusieurs groupements alkyle en C1-C2 mono-, poly- ou per- fluoré. Les groupes sulfonyle -SO2-Rf préférés sont :
- les tosyles (p-toluènesulfonyle) -SO2-C5H4-CH3
- les brosyles (p-bromobenzènesulfonyle) -SO2-C6H4-Br
- les nosyles (p-nitrobenzènesulfonyle) -SO2-CgH4-NO2 - les mésyles (méthanesulfonyle) -SO2-CHs
- les triflyles (trifluorométhanesulfonyle) -SO2-CF3
- les nonaflyles (nonafluorobutanesulfonyle) -SO2-C4F9
- les trésyles (2,2,2-trifluroéthanesulfonyle) -SO2-CH2-CF3 Rf est plus préférentiellement un groupe trifluorométhyle. Pour ce qui est du groupe Ry porté par l'atome d'azote, sa nature n'est pas critique.
A titre d'exemples, Ry peut avoir les significations suivantes :
- un atome d'hydrogène,
- un groupe alkyle de préférence en Ci à C12, - un groupe alcényle ou alcynyle de préférence en C2 à C12,
- un groupe cycloalkyle de préférence en C3 à C12,
- un groupe aryle ou arylalkyle de préférence en Ce à C12.
Les groupes cycliques peuvent éventuellement porter un ou plusieurs substituants et à titre d'exemples, on peut se référer à la liste donnée pour R2. Toutefois, il est à noter qu'il n'y a aucun intérêt à ce que le groupe Ry soit compliqué.
Ainsi, Ry représente plus particulièrement un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle. Selon une première variante~dë~rιnvention "décïïte~dans FR n°04/00551 ou
WO 2005/080299, les composés préférés de formule générale (I) répondent à la formule générale (Ib) dans laquelle A représente un groupe de formule (F2) :
dans laquelle :
- Rf, Ry, R2, (x), (y) sont tels que définis précédemment et An et Ar2 figurent ensemble un groupement aromatique qui peut être un carbocycle ayant de 6 à 12 atomes de carbone ou un hétérocycle ayant de 5 à 12 atomes,
- au moins l'une des liaisons (x) et (y) symbolisée par — est une liaison chirale.
Dans l'exposé qui suit de la présente invention, on entend par « aromatique » la notion classique d'aromaticité telle que définie dans la littérature, notamment par J. March « Advanced Organic Chemistry », 4eme éd., John Wiley & Sons, 1992, pp 40 et suivantes.
Dans le cadre de la présente invention, le dérivé aromatique peut être monocyclique ou polycyclique.
Dans le cas d'un dérivé monocyclique, il peut comporter au niveau de son cycle un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, de phosphore, de soufre et d'oxygène. Selon un mode privilégié, il s'agit d'atomes d'azote N-protégés.
A titre illustratif des dérivés hétéroaromatiques monocycliques convenant à la présente ~iήvention, on peut notamment citer les dérivés pyridinique, pyrimidinique, pyridazinique et pyrazinique.
Les atomes de carbone du dérivé aromatique peuvent également être substitués. Deux substituants vicinaux présents sur le cycle aromatique peuvent également former ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle hydrocarboné de préférence aromatique et comprenant le cas échéant au moins un hétéroatome. Le dérivé aromatique est alors un dérivé polycyclique.
A titre illustratif de ce type de composés, on peut notamment citer les dérivés du naphtalène, de la quinoléine et de l'isoquinoléine.
A titre représentatif des composés répondant à la formule générale (Ib), on peut plus particulièrement citer ceux dans lesquels Aη et Ar2 figurent ensemble soit un groupement diphényl-2,2'-diyle, soit un groupement dinaphtyle-2,2'-diyle.
Dans le cas où Ar1 et Ar2 figurent ensemble un groupement diphényl-2,2'- diyle, les deux noyaux phényle sont substitués de manière à bloquer la configuration de la structure correspondante avec des substituants tels qu'un groupe alkyle, alkoxy ou alkylthio en Ci à C6, de préférence en Ci à C4 : lesdits groupements sont de préférence en position 3 et 3'.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle A symbolise un squelette de formule (F-i) s'avèrent en fait tout particulièrement intéressants.
Plus préférentiellement, ces composés répondent à la formule générale
- R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique,
- ou R' et R" peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique_ou_hétéLQCyclique_ayant de 4 à 20 atomes, saturé, insaturé, monocyclique ou polycyclique,
- au moins l'une des liaisons (x) et (y) symbolisée par — est une liaison chirale.
Dans la formule générale (la), R' et R", identiques ou différents, peuvent prendre diverses significations. Différents -exemples sont présentés -ci-après- mais ils ne sont en aucun cas limitatifs.
Ainsi, R' et R" peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié.
Plus précisément, R' et R" représentent préférentiellement un groupe aliphatique acyclique saturé linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, et encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone. L'invention décrite dans dans FR n°04/00551 ou WO 2005/080299 n'exclut pas la présence d'une insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent être conjuguées ou non.
La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, oxygène ou soufre) ou par un groupe fonctionnel dans la mesure où celui-ci ne réagit pas et l'on peut citer en particulier un groupe tel que notamment -CO-.
La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement porteuse d'un ou plusieurs substituants (par exemple, halogène, ester) dans la mesure où ils n'interfèrent pas. Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend, un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.
Le groupe aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxyle, sulfonyle etc..
Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs d'un substituant quelconque dans la mesure où ils ne gênent pas les réactions intervenant dans le procédé de l'invention. On peut mentionner en particulier, les groupes alkyle, alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Parmi les groupes aliphatiques porteurs d'un substituant cyclique, on vise plus particulièrement les groupes cycloalkylalkyle, par exemple, cyclohexylalkyle ou lés groupes arylkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, notamment benzyle ou phényléthyle.
Dans la formule générale (la), les groupes R' et R" peuvent représenter également indépendamment l'un de l'autre un groupe carbocyclique saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, ayant généralement de 3 à 8 " atomes de carbone, de préférence 6 atomes de carbone dans le cycle ; ledit cycle pouvant être substitué. Comme exemples préférés de ce type de groupes, on peut citer les groupes cyclohexyle éventuellement substitués par des groupes alkyles linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Les groupes R' et R" peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre, un groupe hydrocarboné aromatique, et notamment benzénique répondant à la formule générale (F3) :
dans laquelle :
- n' représente un nombre de 0 à 5,
- Q représente un groupe choisi parmi :
. un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, . un groupe alkoxy linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone,
. un groupe alkylthio linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone,
. un groupe -NO2,
. un groupe -CN,
. un atome d'halogène, . un groupe CF3.
R' et R" peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné aromatique polycyclique avec les cycles pouvant former entre eux des systèmes ortho- condensés, ortho- et péricondensés. On peut citer plus particulièrement un groupe naphtyle ; ledit cycle pouvant être substitué.
R' et R" peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont un ou deux hétéroatomes tels que les atomes d'azote (non substitué par un atome d'hydrogène), de soufre et d'oxygène ; les atomes de carbone de cet hétérocycle peuvent également être substitués.
R' et R" peuvent aussi représenter un groupe hétérocyclique polycyclique- défini comme étant soit un groupe constitué d'au moins deux hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés, ou soit un groupe constitué par au moins un cycle hydrocarboné aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entré eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri- condensés ; les atomes de carbone desdits cycles pouvant éventuellement être substitués.
A titre d'exemples de groupements R' et R" de type hétérocyclique, on peut citer entre autres, les groupes furyle, thiényle, isoxazolyle, furazannyle, isothiazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrannyle et les groupes quinolyle, napthyridinyle, benzopyrannyle, benzofurannyle. Le nombre de substituants présents sur chaque cycle dépend de la condensation en carbone du cycle et de la présence ou non d'insaturation sur le cycle. Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle est aisément déterminé par l'homme du métier.
R1 et R" peuvent être également liés pour représenter des groupes carbocycliques ou hétérocycliques, mono- ou poly-cycliques, saturés, insaturés ou aromatiques, de préférence bicycliques ce qui signifie qu'au moins deux cycles ont deux atomes de carbone en commun. Dans le cas des composés polycycliques, le nombre d'atomes de carbone dans chaque cycle varie de préférence entre 3 et 6. A titre illustratif de ce type de structure, on peut mentionner notamment les groupes cycliques suivants :
Sont particulièrement intéressants, les composés de formule générale (la) dans laquelle : - R' et R" représentent tous deux un groupement phényle,
- R' et R" sont liés entre eux de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe cyclohexyle.
Comme évoqué précédemment, les composés de formule générale (I) sont d'autant plus intéressants qu'ils se présentent sous une forme optiquement active.
A cet effet, les deux carbones de la formule générale (I) impliqués respectivement au niveau des liaisons symbolisées par (x) et (y) peuvent constituer un ou deux centres de chiralité, de préférence deux centres de chiralité. Les réactifs préférés selon l'invention répondent à la formule suivante (Ic) : "
dans ladite formule,
- Rf représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de 1 à 5 atomes de fluor ou un groupe trifluorométhyle,
- R2 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone,
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro,
- Ry représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Une autre classe ondent à la formule
- R2 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone,
- Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro,
- Ry représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
A titre représentatif de composés illustratifs de l'invention, on peut notamment citer : - acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2R)-(\ ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-éthyl)amide, - acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2RJ-f1 ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-éthyl)amide,
- acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2SJ-(1,2-diphényl-2- trifluorométhanesulfonylamino-éthyl)amide,
- acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2SJ-f1 ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-éthyl)amide, - acide f2f?)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2S)-f1,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-éthyl)amide, - acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2RJ-f1 ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-éthyl)amide, - acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2SJ-("1 ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-éthyl)amide,
- acide f2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2R)-(1 ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-éthyl)amide,
- acide f2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2R)-{\ ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-cyclohexyl)amide, - acide f2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2RJ-(1,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfony!amino-cyclohexyl)amide, - acide f2f?)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2S)-(1 ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-cyclohexyl)amide, - acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2SJ-f1 ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-cyclohexyl)amide,
- acide (2/?)-pyrroIidine-2-carboxylique, (1R, 2SJ-f1 ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanésulfonylâmino-cyclohexyl)âmide,
- acide f2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2R)-(λ ,2-diρhényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-cyclohexyl)amide, - acide f2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2SJ-f1 ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-cyclohexyl)amide, - acide f2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2R)-{\ ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-cyclohexyl)amide,
- acide {'2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2S)-f1 ,2-diphényl-2- tosy!amino-cyclohexyl)amide.
Préparation des composés chiraux.
Les composés chiraux de formule (I), de préférence, (la) à (Id), peuvent être obtenus en faisant réagir : - l'acide aminé sous forme protégé qui est la L- ou D-proline ou dérivé que l'on peut représenter par la formu
- P représente un groupe protecteur, - Re représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone,
- R2 a la signification donnée précédemment.
- et un composé diaminé ou aminoalcool porteur d'un groupe sulfonyle répondant à la formule suivante :
Il est à noter qu'il est souhaitable de bloquer l'atome d'hydrogène du groupe imino du cycle pyrrolidine, à l'aide d'un groupe protecteur. On fait appel aux groupes protecteurs couramment utilisés à ses fins, et l'on peut mentionner notamment les groupes de type acyle (acétyle, benzoyle), BOC (butyloxycarbonyl), Cbz (carbobenzoxy), Fmoc (9-fluorénylméthoxycarbonyl) ou MSOC (méthanesulfényl-2 éthoxycarbonyl).
On peut se référer à l'ouvrage de Theodora W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis, (2emè édition) John Wiley & Sons, Inc pour conduire la protection du groupe imino ainsi que sa déprotection.
Ainsi, le procédé de préparation des composés chiraux de formule (I) comprend :
- une étape de protection du groupe imino de la L- ou D- praline ou dérivé,
- une étape de couplage dudit acide aminé ou dérivé avec une diamine ou un aminoalcool répondant à la formule (IV).
- une étape de déprotection du groupe imino. Le couplage entre la D- ou L-proline N-protégée et la diamine ou l'aminoalcool s'effectue dans les conditions classiques d'un couplage peptidique.
Ainsi, on peut se référer à la littérature et notamment à l'ouvrage de M.
BODANSZKY, « Principles of Peptide Synthesis » Springer Verlag, 1984, p. 9 à
44. La réaction est effectuée en présence des agents de couplage classiques dont la sélection relève de la compétence de l'Homme du Métier.
Comme exemples d'agents de couplage, on peut mentionner notamment :
- les carbodiimides tels que par exemple, le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide,
- les cyanamides comme par exemple le N,N-dibenzylcyanamide, - les cétèneimines,
- les sels d'isoxazolium tels que par exemple le N-éthyl-5-phényl- isoxazolium-3-sulfonate,
- les hétérocycles azotés tels que par exemple les imidazolides, les pyrazolides et les 1 ,2,4-triazoIides et plus particulièrement le N1N'- carbonyldiimidazole et le N,N'-carbonyl-di-1 ,2,4-triazole,
- l'acétylène alkoxylé et préférentiellement l'éthoxyacétylène,
- les réactifs tels que le chloroformiate d'éthyle ou d'isobutyle qui forme un anhydre mixte avec la fonction carboxyle de l'acide aminé,
- les hétérocycles azotés ayant un groupe hydroxyle sur le cycle azoté tels que par exemple le N-hydroxyphtalimide, le N-hydroxysuccinimide et le 1- hydroxybenzotriazole.
Parmi les différents agents de couplage précités, les réactifs tels que le chloroformiate d'éthyle ou d'isobutyle sont préférés.
La réaction de couplage est effectuée généralement en mettant en contact l'acide aminé et la diamine ou l'aminoalcool, en présence d'un agent de couplage dans un solvant organique. Comme exemples de solvants, on peut citer en particulier le chlorure de méthylène et le tétrahydrofurane.
Dans une étape suivante, on effectue la déprotection du groupe imino, d'une manière classique.
Par exemple, dans le cas d'un groupe protecteur CbZ, on effectue une hydrogénation en présence d'un sel de palladium, de préférence l'hydroxyde de palladium (II).
On obtient ainsi un composé répondant à la formule (I).
Conformément au procédé décrit dans dans FR n°04/00551 ou WO
2005/080299, le composé diaminé ou aminoalcool sulfonylé de formule (IV) peut être obtenu en faisant réagir un composé apportant le groupe électro-attracteur
- SO2 - Rf et une diamine ou un aminoalcool de formule (V) :
Plus précisément, le composé apportant le groupe sulfonylé peut être représenté par la formule (Vl) :
O
II
Z — S —Rf
II '
0 (Vl) dans ladite formule (Vl) :
- Rf a la signification donnée précédemment,
- Z représente : . un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome,
. un groupe -0-SO2- Rf dans lequel Rf ', identique ou différent de Rf, a la signification donnée pour Rf.
Les composés préférés répondent à la formule (Vl) dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome. Comme exemples plus particuliers de composés de formule (Vl), on peut citer notamment :
- le chlorure de mésyle,
- le chlorure de benzènesulfonyle,
- le chlorure de tosyle, - le chlorure de trifluorométhanesulfonyle,
- le chlorure de pentafluorobenzènesulfonyle,
- le chlorure de p-trifluorométhylbenzènesulfonyle.
On obtient un composé répondant à la formule (IV).
Comme exemples plus spécifiques de composés de formule (IV), on peut mentionner notamment :
- (1S, 2Sj-1-amino-2-(trifluorométhane sulfonamido)cyclohexane,
- (1R, 2Rj-1-amino-2-(trifluorométhane sulfonamido)cyclohexane,
5 - (1S, 2S)-1-amino-2-(pentafluorobenzène sulfonamido)cyclohexane,
- (1R, 2RJ-1-amino-2-(pentafluorobenzène sulfonamido)cyclohexane,
- (1S, 2S>1-amino-2-(trifluorométhanesulfonamido)-1 ,2-diphényléthane,
- (1R1 2RJ-1-amino-2-(trifluorométhanesulfonamido)-1 ,2-diphényléthane,
- ( 1S, 2S)-Î -amino-2-(trifluorométhanesulfonamido)-Λ/-méthylcyclohexane, 10 - (1R, 2R>)-1-amino-2-(trifluorométhanesulfonamido)-Λ/-méthylcyclohexane,
- (1S, 2S>1-amino-2-(méthanesulfonamido)cyclohexane,
- (1R, 2RJ-1-amino-2~(méthanesulfonamido)cyclohexane,
- (1S, 2S)-1-amino-2-(benzènesulfonamido)cyclohexane.
- (1R, 2R>1-amino-2-(benzènesulfonamido)cyclohexane. 15 Les configurations (1S, 2S) sont préférées.
La réaction entre le composé diaminé de formule (V) et le composé de formule (Vl) a lieu en présence éventuellement d'une base.
Peut donc intervenir dans le procédé de préparation, une base qui peut être une base minérale ou organique dont le rôle est de piéger l'acide formé au 20 cours de la réaction.
On peut faire appel à n'importe quel type de base.
On met en œuvre une base dont le pKa de l'acide conjugué est supérieur ou égal au pKa du produit obtenu (IV).
Il est à noter que si le pKa du produit obtenu est faible (inférieur à environ 25 6), il n'est pas nécessaire de mettre en œuvre une base.
Le pKa est défini comme la constante de dissociation ionique du couple acide/base, lorsque l'eau est utilisée comme solvant.
Pour le choix d'une base ayant un pKa tel que défini par l'invention, on peut se reporter, entre autres, au HANDBOOK OF CHEMISTRY AND PHYSICS, ~3G "66ème édition, p. D-161 et D-162.
On peut faire appel à des bases fortes telles que les hydroxydes de métaux alcalins, de préférence l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou à des sels de métaux alcalins, notamment carbonates, bicarbonates, phosphates, hydrogénophosphates, sulfates, acétates et trifluoroacétates de métaux alcalins. 35 La concentration de la solution basique de départ n'est pas critique. La solution d'hydroxyde de métal alcalin mise en oeuvre a une concentration généralement comprise entre 10 et 50 % en poids.
II est possible d'ajouter une base, de préférence une aminé tertiaire afin de piéger l'hydracide libéré.
Comme exemples préférés d'aminés tertiaires, on peut mentionner entre autres, la triéthylamine, la tri-n-propylamine, la tri-n-butylamine, la méthyldibutylamine, la méthyldicyclohexylamine, Péthyldiisopropylamine, la pyridine, la N,N-diéthylcyclohexylamine, la diméthylamino-4 pyridine, la N- méthylpipéridine, la N-éthylpipéridine, la N-n-butylpipéridine, la 1 ,2- diméthylpipéridine, la N-méthylpyrrolidine, la 1 ,2-diméthylpyrrolidine.
Conviennent également comme bases, les aminés aromatiques telles que par exemple, la pyridine.
On conduit la réaction des composés (V) et (Vl), en présence d'une base, de préférence dans un solvant organique.
On fait appel à n'importe quel type de solvant organique polaire ou apolaire ou à un mélange de solvants organiques. On peut faire appel également à un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction. Ainsi, on peut utiliser des hydrocarbures aliphatiques ou cycloaliphatiques, halogènes ou non tels que par exemple, l'hexane, le cyclohexane, le dichlorométhane, le dichloroéthane ou aromatiques, halogènes ou non tels que le benzène, le toluène, les xylènes, les chlorobenzènes ; des esters tels que le benzoate de méthyle, le téréphtalate de méthyle, l'adipate de méthyle, le phtalate de dibutyle ; des esters ou éthers de polyols tels que le diacétate de tétraéthylèneglycol ; des éthers aliphatiques, linéaires ou cycliques tels que l'éther isopropylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne ; des nitriles aliphatiques ou aromatiques comme l'acétonitrile, le propionitrile, le butanenitrile, l'isobutanenitrile, le benzonitrile, le cyanure de benzyle.
Pour ce qui est des différents réactifs et substrats, ils sont mis en oeuvre dans les quantités précisées ci-après.
La concentration du composé de formule (V) mis en oeuvre dans le solvant peut varier dans de très larges limites. Généralement, la concentration du composé de formule (V) varie entre 0,1 ef~5 mol/L,~de~préféfëhce entre 1 ,0 et 2,0 mol/L de solvant.
La quantité de base mise en oeuvre, exprimée par le rapport du nombre de moles de base au nombre de moles de composé de formule (Vl) peut varier dans de larges limites. Ainsi, le rapport molaire base/composé de formule (VH vàrië de préférence entre 1 ,0 et 2,0.
La quantité de composé de formule (Vl) mise en œuvre exprimée par le rapport entre le nombre de moles de composé de formule (Vl) et le nombre de moles de composé de formule (V) varie avantageusement entre 0,5 et 1 ,0.
La température à laquelle on réalise la réaction des composés (V) et (Vl) se situe entre -15°C et 5O0C1 de préférence, entre 00C et la température ambiante (le plus souvent entre 150C et 250C).
D'un point de vue pratique, on peut effectuer le mélange de tous les réactifs dans un ordre quelconque.
Un autre mode de préparation consiste à ajouter le composé de formule (Vl) dans un milieu réactionnel comprenant la base et le composé aminé, éventuellement un solvant organique.
En fin de réaction, on récupère le composé de formule (IV) de manière classique. On peut par exemple ajouter de l'eau, séparée la phase organique puis la sécher à l'aide notamment de sulfate de sodium.
On élimine ce dernier par filtration puis l'on évapore la phase organique. On peut également le séparer par chromatographie sur colonne de gel de silice.
Le composé obtenu est mis en œuvre pour préparer le composé chiral.
EXEMPLES
On donne ci-après des exemples de réalisation de l'invention mais auparavant, on précise le procédé de préparation du composé chiral qui est ensuite mis en œuvre dans le procédé de l'invention. Dans les exemples, le taux de transformation (TT) correspond au rapport entre le nombre de moles de substrat transformées et le nombre de moles de substrat engagées.
Le rendement (RR) correspond au rapport entre le nombre de moles de produit formées et le nombre de moles de substrat engagées. L'excès énantiomérique ee correspond au rapport entre l'excès (R) - l'excès (S) sur l'excès (R) + l'excès (S).
Exemple 1 :
Dans cet exemole, on prépare le catalyseur qui sera mis en œuvre dans l'exemple 3 après dèprotection effectuée selon le mode opératoire de l'exemple 2.
On effectue la condensation de la L-proline protégée par un groupe CbZ et du (1S, 2S) 1 ,-(trifluorométhanesulfonamido)-2(amino)-1 ,2-diphényléthane,
Dans un ballon monocol de 100 mL, on ajoute sous agitation magnétique, 0,73 g (2,9 mmol, 1 éq.) de CbZ-L-proline commerciale dans 15 mL de THF^ anhydre de formule :
On additionne alors 0,3 g (2,9 mmol, 1 éq.) de triéthylamine.
Le mélange réactionnel est porté à 00C et l'on additionne goutte à goutte 0,32 g (2,9 mmol, 1,0 éq.) d'éthylchloroformiate.
On laisse 30 minutes sous agitation magnétique puis on additionne 1 ,0 g (2,9 mmol, 1,0 éq.) d'un composé préparé selon l'exemple 3 de WO 00/76942 (PCT/FR/01662), dans 5 ml_ de THF anhydre et répondant à la formule suivante :
On laisse alors remonter la température du mélange réactionnel à 250C sur 14 h puis on chauffe à reflux pendant 3h.
Après refroidissement, on filtre le solide en suspension, on le lave avec 15 mL d'acétate d'éthyle puis on concentre sous pression réduite.
Le résidu obtenu est alors chromatographié sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle 1:1) et on obtient 1 ,2 g (ce qui correspond à un rendement de 75 %) d'un composé sous la forme d'un solide blanc qui répond à la formule suivante :
Les analyses sont les suivantes :
- RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : δ (ppm) 1 ,64-1 ,95 (m, 3H) ; 2,29-2,46 (m, 1H) ; 3,29-3,38 (m, 2H) ; 4,39-4,47 (m, 2H) ; 4,68 (t, 1H, J = 8,82 Hz) ; 4,98 (d, 1H, J = 12,81 Hz) ; 5,08-5,17 (m, 3H) ; 6,95-7,23 (m, 10H).
Exemple 2 :
Dans cet exemple, on effectue la déprotection de l'atome d'azote du composé obtenu selon l'exemple 1.
Dans un réacteur en acier, on place 400 mg (0,7 mmol, 1 éq.) du composé de l'exemple 1 dans 10 mL de méthanol anhydre.
On additionne alors en une fois 40 mg de Pd(OH)2.
Le réacteur est placé sous atmosphère d'hydrogène (5 bars, 4O0C) pendant 4 h.
La solution est alors filtrée sur célite et les volatiles sont concentrés sous pression réduite.
On obtient alors 307 mg (ce qui correspond à un rendement de 92%) d'un composé sous la forme d'un solide rosé pale qui répond à la formule suivante :
Les analyses sont les suivantes : - RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : δ (ppm) 1,52-1 ,60 (m, 2H) ; 1,77 (m, 1H) ; 2,06 (m, 1H) ; 2,76-2,93 (m, 2H) ; 3,84 (m, 1H) ; 4,66 (d, 1 H, J = 10,3 Hz) ; 5,18 (t, 1 H, J = 11 ,0 Hz) ; 6,99-7,20 (m, 10H).
Exemple 3 On introduit dans un réacteur sous atmosphère d'azote, le catalyseur préparé selon les exemples précédents (2 mg, 0.1 éq.) et le para- nitrobenzaldéhyde (7 mg, 0.0464 mmol) avant d'injecter 400 μL d'acétonitrile.
On ajoute l'acide ortho-nitrobenzoïque (10 μL d'une solution à 8,6 % dans racétonitrile,~0.1~éq.)-puis1'eau-(8"μLτ10 éq. déminéralisée) puis de l'acétone (50 μL).
Le système est scellé au mieux afin de contenir l'acétone au maximum puis il est agité toute une nuit.
On concentre le mélange sous pression réduite (environ 20 mm de mercure) puis on l'analyse par RMN. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant ; éther de pétrole/éther 9/1 → 4/6), le produit d'aldolisation est obtenu avec un rendement de -95% (~ 9 mg).
L'excès énantiomérique (ee} est mesuré par chromatographique liquide haute performance (HPLC) sur une colonne chirale OD-H à phase normale avec un éluant hexane/ méthyl-tert-butyléther (60/40). Il est de 94 %.
Exemples 4 à 7
On répète l'exemple précédent mais en mettant en œuvre d'autres acides carboxyliques aromatiques.
Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau (I).
Tableau (I)
- Rendement = 95 %
- Excès énantiomérique ee = 70 %
Exemples 8 à 12
On répète le protocole opératoire de l'exemple 3 mais en faisant varier l'aldéhyde.
Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau (II).
Tableau II
Exemple 13
On répète le protocole opératoire de l'exemple 3 mais en faisant varier le groupement Rf du catalyseur.
Le groupement Rf dans le catalyseur est un groupe tolyle -C6H^-CH3.
Le mélange est agité 48 heures puis traité comme précedement.
Le produit d'aldolisation est alors obtenu avec un rendement de 92 % et une énantiosélectivité de 99 %.
Exemple 14
Le catalyseur de l'exemple 2 (0,15 éq), l'acide o-nitrobenzoique (0,30 éq) et l'alpha chloro-cinnamaldéhyde (19 mg, 0,114 mmol, 1 éq) sont introduits dans le réacteur.
L'acétoacétate de tert-butyle est ensuite ajouté (200 μL) de manière à solubiliser l'ensemble des reactifs suivi de la quantité d'eau (10 éq.).
Le milieu réactionnel est agité 3 jours.
L'acétoacétate de tert-butyle est ensuite éliminé sous un vide puissant (2 - 8.10"4 mbar) et le résidu analysé en RMN.
Le composé majoritaire obtenu répond à la formule chimique suivante :
La conversion est de 80 %.
Le résidu est ensuite purifié sur siiica gel (éluant éther de pétrole/Et.2θ 10 :1 à 7 :3 v/v) et le composé est obtenu avec avec un rendement de 50 %.
L'énantioselectivité (ee) de la réaction est de 92 % déterminée par HPLC sur une colonne Daicel Chiralpack IB, éluant hexane/tertiobutylméthyléther 75:25.
Les caractéristiques RMN du produit obtenu sont les suivantes :
- RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 58.10 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 7.63-7.32 (m, 4H), 6.90 (s, 1 H)1 4.84 (dd, 1H, J= 3.0, 8.7 Hz), 3.44 (s, 2H)1 3.13 (dd, 1H, J= 3.0, 17.6 Hz), 3.00 (dd, 1H, J= 8.7, 17.5 Hz), 1.50 (s, 9H).
- RMN 13C (62.5 MHz, CDCI3) δ 203.0, 166.2, 134.1 , 129.4, 128.4, 125.3, 82.7, 72.0, 51.4, 47.9, 28.1
Exemple 15
On reproduit l'exemple 14 mais en mettant en réaction avec l'acétoacétate de tert-butyle, l'aldéhyde suivant :
Les résultats obtenus sont les suivants :
- rendement = 55 %
- ee = 93 %
L'excès énantiomérique est déterminé sur colonne Daicel Chiralpack IB, éluant hexane/tertiobutylméthyléther 50:50.
Les caractéristiques RMN du produit obtenu sont les suivantes : - RMN 1H (250 MHz) 5 8.09 (d, 1 H, J= 8.1 Hz), 7.65-7.47 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 4.90 (m, 1 H), 3.46 (s, 2H), 3.15 (dd, 1 H, J= 3.0 and 17.5 Hz), 3.00(dd, 1 H, J= 8.7 and 17.5 Hz), 1.50 (s, 9H).
RMN 13C (75 MHz) δ 203.0, 168.7, 133.6, 132.4, 132.1 , 130.4, 129.25, 126.65, 125.0, 83.0, 72.7, 51.7, 48.5, 28.5.
Claims
REVENDICATIONS
1 - Utilisation d'un acide carboxylique aromatique fort dans une réaction de catalyse asymétrique faisant intervenir à titre de catalyseurs, des composés chiraux dérivés d'une diamine ou d'un aminoalcool, monosulfonylés et carbonylés, porteurs d'un groupe pyrrolidinyle.
2 - Utilisation selon la revendication 1 caractérisée par le fait que la réaction asymétrique est une réaction d'aldolisation ou de cétolisation, asymétrique, intermoléculaire ou intramoléculaire.
3 - Utilisation selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisée par le fait que le composé chiral répond à la formule suivante (I) :
- A symbolise un squelette de formule générale (FO ou (F2) :
- R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié -;- un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités ;
- ou encore, R' et R" peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou
hétérocyclique ayant de 4 à 20 atomes, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique,
- Ari et Ar2 symbolisent, indépendamment l'un de l'autre deux cycles aromatiques, carbocycliques ou hétérocycliques, substitués ou non, condensés ou non et portant le cas échéant un ou plusieurs hétéroatomes,
- x et y repèrent respectivement les deux liaisons établies entre le squelette symbolisé par A et les hétéroatomes,
- Rf représente un groupement hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone comprenant ou non au moins un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor,
- Rz représente un ou plusieurs substituants quelconques sur le groupe pyrrolidinyle,
- G représente un groupe chiral, - W représente un atome d'oxygène ou un groupe RyN dans lequel Ry représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités, - n représente le nombre de substituants sur le cycle,
- m est un nombre égal allant de 0 à 3, de préférence égal à 0 ou 1 ,
- -^w symbolise une liaison chirale,
- — symbolise une liaison chirale ou non.
4 - Utilisation selon la revendication 3 caractérisée par le fait que le composé chiral répond à la formule suivante (I) dans laquelle Rz représente :
- un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone,
- un groupe alkyle mono-, poly- ou perhalogéné, linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 6 atomes de carbone et de 1 à 13 atomes d'halogène et encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone et de 1 à 9 atomes d'halogène,
- un groupe éther Rb-O- ou thioéther Rb-S- dans lequel Rb représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone et encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe phényle ,
- un groupe acyloxy ou aroyloxy Rb-CO-O- dans lequel le groupe Rb a la signification donnée précédemment,
- un groupe acyle ou aroyle Rb-CO- dans lequel le groupe Rb a la signification donnée précédemment,
- un groupe ester -O-CO-Rb ou -COORb dans lequel Rb a la signification donnée précédemment, - un groupe amino -N-(Rc)(Rd) dans lequel R0, Rd, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone,
- un groupe amido RC-CO-NH- ou (Rc)(Rd)-N-CO- dans lequel dans lesquelles R0, Rd, ont la signification donnée précédemment, - un groupe hydroxyle,
- un groupe nitro,
- un atome d'halogène, de préférence, un atome de fluor.
5 - Utilisation selon la revendication 4 caractérisée par le fait que le composé chiral répond à la formule suivante (I) dans laquelle R2 représente :
- un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone,
- un groupe alkoxy Rb-O- ou thioéther Rb-S- dans lesquels Rb représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupe CF3,
- un groupe hydroxyle,
- un atome d'halogène, de préférence, un atome de fluor.
6 - Utilisation selon l'une des revendications 3 à 5 caractérisée par le fait que le composé chiral répond à la formule suivante (I) dans laquelle Rf représente :
- un groupe alkyle en Ci à Cio, de préférence en Ci à C4, et plus préférentiellement un groupe méthyle ou éthyle,
- un groupe alkyle en Ci à C10, de préférence en Ci à C4, mono-, poly- ou per- halogène ayant de 1 à 21 atomes d'halogène, de préférence un groupe CF3,
- un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence un groupe cyclohexyle,
- un groupe cycloalkyle éventuellement mono-, poly- ou per-halogéné, ayant de 3 à 8 atomes de carbone, - un groupe phényle,
- un groupe phényle mono-, poly- ou per-halogéné,
- un groupe phényle substitué par au moins un groupe alkyle en Ci à C-io, de préférence en Ci à C4, éventuellement mono-, poly- ou per- halogène ou un groupe nitro ou nitrile ;
- un groupe aryle éventuellement mono-, poly- ou per-halogéné, ayant de 6 à 12 atomes de carbone.
7 - Utilisation selon la revendication 6 caractérisée par le fait que le composé chiral répond à la formule suivante (I) dans laquelle Rf représente un groupe CF3, C4Fg ou un groupe phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène de préférence de fluor, ou par un ou plusieurs groupements alkyle en CrC2 mono-, poly- ou per- fluoré.
8 - Utilisation selon l'une des revendications 3 à 7 caractérisée par le fait que le composé chiral répond à la formule suivante (I) dans laquelle Ry représente : - un atome d'hydrogène,
- un groupe alkyle de préférence en Ci à Ci2,
- un groupe alcényle ou alcynyle de préférence en C2 à C12,
- un groupe cycloalkyle de préférence en C3 à Ci2,
- un groupe aryle ou arylàlkyle de préférence en C6 à Ci2.
9 - Utilisation selon la revendication 8 caractérisée par le fait que le composé chiral répond à la formule suivante (I) dans laquelle Ry représente un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle.
10 - Utilisation selon l'une des revendications 3 à 9 caractérisée par le fait que le composé chiral répond à la formule (I) et qu'il présente sur le cycle pyrrolidine, un atome de carbone asymétrique situé en position α du groupe imino et un second centre chiral soit sur les atomes de carbone qui portent les hétéroatomes O, N ou~N,N, soit en raisorTâëlsTprésence d'un groupe chiral G* présent sur un cycle achiral, de préférence benzénique.
11 - Utilisation selon la revendication 10 caractérisée par le fait que le groupe G* chiral est un groupe menthyle, un groupe praline, méthylbenzylamino, bornyle, isobornyle.
12 - Utilisation selon l'une des revendications 3 à 11 caractérisée par le fait que le composé chiral répond à la formule générale (Ib) :
dans laquelle :
- Rf, Ry, Rz, (x), (y) sont tels que définis précédemment et An et Ar2 figurent ensemble un groupement aromatique qui peut être un carbocycle ayant de 6 à 12 atomes de carbone ou un hétérocycle ayant de 5 à 12 atomes,
- au moins l'une des liaisons (x) et (y) symbolisée par — est une liaison chirale.
13 - Utilisation selon la revendication 12 caractérisée par le fait que le composé chiral répond à la formule (Ib) dans laquelle An et Ar2 figurent ensemble soit un groupement diphényl-2,2'-diyle, soit un groupement dinaphtyl-2,2'-diyle.
14 - Utilisation selon l'une des revendications 3 à 11 caractérisée par le fait que le composé chiral répond à la formule générale (la) :
- Rf, Ry, R2 sont tels que définis ci-dessus en formule générale (I),
- R' et R" représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique,
- ou R1 et R" peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 4 à 20 atomes, saturé, insaturé, monocyclique ou polycyclique,
- au moins l'une des liaisons (x) et (y) symbolisée par — est une liaison chirale.
15 - Utilisation selon l'une des revendications 3 à 14 caractérisée par le fait que le composé chiral répond à la formule (I) ou (la) dans laquelle R' et R", identiques ou différents, représentent :
- un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. - un groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique, de préférence un cycle bezénique, un groupe carbocyclique saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence 6 atomes de carbone dans le cycle ; ledit cycle pouvant être substitué
- un groupe hydrocarboné aromatique, de préférence benzénique, éventuellement substitué,
- un groupe hydrocarboné aromatique polycyclique avec les cycles pouvant former entre eux des systèmes ortho- condensés, ortho- et péricondensés de préférence un groupe naphtyle.
- un groupe hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, comportant 5 ou 6 atomes dans le cycle dont un ou deux hétéroatomes de préférence les atomes d'azote (non substitué par un atome d'hydrogène), de soufre et d'oxygène ; les atomes de carbone de cet hétérocycle peuvent également être substitués. - un groupe hétérocyclique polycyclique" défini comme étant soit un groupe constitué d'au moins deux hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés, ou soit un groupe constitué par au moins un cycle hydrocarboné aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri- condensés ; les atomes de carbone desdits cycles pouvant éventuellement être substitués.
16 - Utilisation selon l'une des revendications 3 à 14 caractérisée par le fait que le composé chiral répond à la formule (I) ou (la) dans laquelle R' et R" peuvent être liés pour représenter des groupes carbocycliques ou hétérocycliques, mono- ou poly-cycliques, saturés, insaturés ou aromatiques, de préférence les groupes cycliques suivants :
17 - Utilisation selon l'une des revendications 3 à 14 caractérisée par le fait que le composé chiral répond à la formule (I) ou (la) dans laquelle R' et R", identiques ou différents, représentent tous deux un groupement phényle ou sont liés entre eux de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe cyclohexyle.
18 - Utilisation selon l'une des revendications 3 à 11 caractérisée par le fait que le composé chiral répond à la formule générale (Ic) :
- Rf représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de 1 à 5 atomes de fluor ou un groupe trifluorométhyle,
- R2 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone,
- Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro,
- Ry représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
19 - Utilisation selon l'une des revendications 3 à 11 caractérisée par le fait que le composé chiral répond à la formule générale (Id) :
- Rf représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de 1 à 5 atomes de fluor ou un groupe trifluorométhyle,
- R2 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone,
- Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, un. groupe nitro,
- Ry représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
20 - Utilisation selon l'une des revendications 3 à 19 caractérisée par le fait que le composé chiral répond à la formule suivante :
- acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2R)-{\ ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-éthyl)amide,
- acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2R)-(λ ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-éthyl)amide, - acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2S)-(1 ,2-diphényl-2- trifluorométhanesulfonylamino-éthyl)amide, - acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2S)-(î ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-éthyl)amide,
- acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2Sj-f1,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-éthyl)amide,
- acide (2fi)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2R)-(1 ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-éthyl)amide,
- acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2S)-(1 ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-éthyl)amide, - acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2R)-(\ ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-éthyl)amide,
- acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1 R, 2R)-(\ ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-cyclohexyl)amide,
- acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2R)-(1 ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-cyclohexyl)amide,
- acide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2S)-(λ ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-cyclohexyl)amide, - acide f2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2S)-(A ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-cyclohexyl)amide, - acide f2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R, 2S)-(λ ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-cyclohexyl)amide, - acide f2R)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2R)-(λ ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-cyclohexyl)amide,
- acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1R1 2S)-(λ ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-cyclohexyl)amide,
- acide f2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2R)-(\ ,2-diphényl-2-trifluoro- méthanesulfonylamino-cyclohexyl)amide, - acide (2S)-pyrrolidine-2-carboxylique, (1S, 2SJ-f1 ,2-diphényl-2- tosylamino-cyclohexyl)amide.
21 - Utilisation selon l'une des revendications 1 à 20 caractérisée par le fait.que l'acide carboxylique aromatique fort a un pka inférieur à 4,2, de préférence compris entre 2 et 4.
22 - Utilisation selon la revendication 21 caractérisée par le fait que l'acide carboxylique aromatique répond à la formule suivante :
- B représente le reste d'un carbocycle aromatique ayant de 6 à 14 atomes de carbone,
- S symbolise un lien valentiel, une chaîne alkyle ou alcényle ayant de 1 à 3 atomes de carbone,
- R9, identiques ou différents, symbolisent les substituants sur le cycle aromatique et représentent au moins un groupe électro-attracteur, - q représente le nombre de substituants.
23 - Utilisation selon la revendication 22 caractérisée par le fait que l'acide carboxylique aromatique répond à la formule (X) dans laquelle B représente un cycle benzénique ou naphtalénique, de préférence un cycle benzénique.
24 - Utilisation selon l'une des revendications 22 et 23 caractérisée par le fait que l'acide carboxylique aromatique répond à la formule (X) dans laquelle S représente un lien valentiel, d'un groupe méthylène, éthylène, propylène ou un groupe éthynylène, de préférence un lien valentiel.
25 - Utilisation selon l'une des revendications 22 à 24 caractérisée par le fait que l'acide carboxylique aromatique de formule (X) comprend un cycle aromatique porteur d'au moins un substituant électro-attracteur.
26 - Utilisation selon la revendication 25 caractérisée par le fait que le groupe électro-attracteur est :
- un groupe de formule :
-COORi2
-CO-R13 -NO2
-CN
-CO-NH-R12
-N+(R12)S
-SOaR1S "-SO2 ^R13
-SO R13
-S-CF3
-Z
-CF3 -Cp F2p + -i
. dans lesdites formules,
. les groupes R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en (C1-Ci2), alkényle en (C2-C15), cycloalkyle en (C3-C8), aryle en (C6-C18), aralkyle en (C7-C12) ;
. R-I3 a la signification donnée pour R12 et représente également un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ;
. Z symbolise un atome de fluor, de chlore ou de brome, de préférence un atome de fluor ou de chlore ;
. p représente un nombre allant de 1 à 10.
27 - Utilisation selon l'une des revendications 22 à 26 caractérisée par le fait que l'acide carboxylique aromatique répond à la formule (X) dans laquelle R9 représente un groupe choisi parmi les groupes de formule -CN, -SO2R1S, -COOR12, perfluoroalkyle, -F, -NO2 où R12 et R1S représentent un groupe alkyle et R13 représentant également un groupe alkyle perhalogéné, de préférence perfluoré.
28 - Utilisation selon l'une des revendications 22 à 27 caractérisée par le fait que l'acide carboxylique aromatique est choisi parmi les acides suivants : - acide 2-nitrobenzoïque
- acide 3-nitrobenzoïque
- acide 4-nitrobenzoïque
- acide 2-bromobenzoïque
- acide 3-bromobenzoïque - acide 4-bromobenzoïque
- acide 2-fluorobenzoïque
- acide 3-fluorobenzoïque
- acide 4-fluorobenzoïque
- acide 2-nitrocinnamique - acide 3,5-dinitrobenzoïque
- acide 5-hydroxy-4-nitrobenzoïque
- acide 2-nitro-5-aminobenzoïque
- acide 3-méthylsulfonyIbenzoïque
- acide 4-méthylsulfonylbenzoïque
29 - Utilisation selon l'une des revendications 22 à 28 caractérisée par le fait que l'acide carboxylique aromatique est l'acide 2-nitrobenzoïque.
30 - Utilisation selon l'une des revendications 1 à 29 caractérisée par le fait que le rapport molaire entre le composé chiral de formule (I) et l'acide carboxylique aromatique varie entre 0,8 et 1 ,2, et se situe de préférence aux environs de 1.
31 - Utilisation selon l'une des revendications 1 à 30 caractérisée par le fait que l'on fait réagir de deux molécules d'aldéhyde, de deux molécules de cétone, d'une molécule d'aldéhyde et d'une molécule de cétone ou d'un aldéhyde ou bien d'une cétone avec une imine.
32 - Utilisation selon la revendication 31 caractérisée par le fait que l'aldol ou le cétol obtenu réagit à nouveau avec un aldéhyde ou une cétone énolisable.
33 - Utilisation selon l'une des revendications 31 et 32 caractérisée par le fait que les composés carbonylés répondent à l'une des formules : R- C = O H — C = O
1 I I R2 (VII) ou Rs (VIII) dans lesdites formules (VII) et (VIII) :
- R1 et R2, identiques ou différents représentent :
. un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique,
- au moins un atome de carbone présent dans le groupe R2 ou R3 en position α par rapport au groupe carbonyle porte au moins un atome d'hydrogène,
- R3 a la signification donnée pour R2,
„ ..-. Ri et R2 peuvent être liés ensemble pour former un cycle conduisant à une cétone cyclique.
34 - Procédé de préparation d'un aldol ou d'un cétol par réaction de deux molécules d'aldéhyde, de deux molécules de cétone, d'une molécule d'aldéhyde et d'une molécule de cétone caractérisé par le fait que la réaction a lieu, "en présence d'un composé chiral de formule (I) et d'un acide carboxylique aromatique fort décrit dans l'une des revendications 3 à 29.
35 - Procédé selon la revendication 34 caractérisé par le fait que la quantité de composé chiral répondant à la formule (I) exprimée par rapport au réactif carbonylé en défaut varie entre 0,01 et 0,5, de préférence entre 0,2 et 0,4.
36 - Procédé selon l'une des revendications 34 et 35 caractérisé par le fait que le rapport molaire entre le composé chiral de formule (I) et l'acide carboxylique aromatique varie entre 0,8 et 3 et se situe de préférence aux environs de 2.
37 - Procédé selon l'une des revendications 34 à 36 caractérisé par le fait que la réaction est conduite à une température comprise entre -50C et 500C, de préférence entre 150C et 25°C.
38 - Procédé selon l'une des revendications 34 à 37 caractérisé par le fait que la réaction est conduite dans un solvant organique, de préférence le diméthylsulfoxyde, Pacétonitrile, le 1,4-dioxane et le dichlorométhane.
39 - Procédé selon l'une des revendications 34 à 38 caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé (A-O de formule (IX) et d'un composé (Bi) de formule
- Rm et Rn, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de1 à 6 atomes ou un groupe aryle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, de préférence un groupe phényle éventuellement substitué, une groupe arallkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, de préférence un groupe benzyle, —Rp a la signification donnée pour Rm ou Rn
- Rq a la signification donnée pour Rm ou Rn ou un groupe -CO-ORt, Rt ayant la signification donnée pour Rm ou Rn. - X représente un atome d'halogène ou un groupe électro-attracteur, de préférence un groupe trichlorométhyle, trifluorométhyle ou un groupe SPh1 SOPh1 SO2Ph.
40 - Procédé selon la revendication 39 caractérisé par le fait que le composé (Ai) répond à la formule (IX) dans laquelle Rm représente un atome
d'hydrogène ; Rn représente un groupe phényle éventuellement substitué notamment par des groupes alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe nitro et X représente un atome de brome ou de chlore et le composé (Bi) est un acétoacétate d'alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence de tert-butyle.
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