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WO2003033504A1 - Verfahren zur metallorganischen herstellung organischer zwischenprodukte - Google Patents

Verfahren zur metallorganischen herstellung organischer zwischenprodukte Download PDF

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Publication number
WO2003033504A1
WO2003033504A1 PCT/EP2002/011052 EP0211052W WO03033504A1 WO 2003033504 A1 WO2003033504 A1 WO 2003033504A1 EP 0211052 W EP0211052 W EP 0211052W WO 03033504 A1 WO03033504 A1 WO 03033504A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
halogen
alkyl
lithium
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2002/011052
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Detlef Wehle
Klaus Forstinger
Andreas Meudt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Clariant Produkte Deutschland GmbH
Original Assignee
Clariant GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Clariant GmbH filed Critical Clariant GmbH
Priority to US10/491,967 priority Critical patent/US20050001333A1/en
Priority to JP2003536243A priority patent/JP2005505629A/ja
Priority to EP02801306A priority patent/EP1436301A1/de
Publication of WO2003033504A1 publication Critical patent/WO2003033504A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/02—Lithium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/15—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction of organic compounds with carbon dioxide, e.g. Kolbe-Schmitt synthesis

Definitions

  • the invention relates to a process for the production of organic compounds by producing aryllithium compounds and reacting them with suitable electrophiles, a lithium alkyl being first generated by reacting haloaliphatics with lithium metal (step 1 in equation I), which is then carried out in a halogen-metal exchange reaction with aromatic
  • Halogen compounds are reacted to form the desired lithium aromatics (step 2 in equation I), these finally being reacted with an appropriate electrophile,
  • Step 1 creating the base lithium
  • Lithium organyle for the construction of complex organic structures on the other hand.
  • Li organyls can also be prepared by reacting bromine aromatics with lithium metal
  • n-, s- and tert-butyllithium produce either butanes (deprotonations), butyl halides (halogen-metal exchange, one equivalent of BuLi) or butene and butane (halogen-metal exchange, two equivalents of BuLi) are gaseous at room temperature and escape the reaction mixtures during the required hydrolytic work-ups.
  • complex exhaust gas purification or corresponding combustion devices are also required to meet the strict legal immission regulations.
  • the specialized companies offer alternatives such as n-hexyllithium, which do not produce butanes, but are significantly more expensive than butyllithium.
  • alkyl lithium compounds can usually not be offered in these solvents.
  • the manufacturers do offer a wide range of alkyl lithium compounds of different concentrations in different
  • Hydrocarbons however, for example, halogen-metal exchanges do not take place in pure hydrocarbons, so that one necessarily has to work in mixtures of ethers and hydrocarbons. Therefore, after hydrolysis, water-containing mixtures of ethers and hydrocarbons are obtained, the separation of which is complex and in many cases cannot be carried out economically. For large-scale industrial production, however, recycling the solvents used is an essential requirement.
  • the present invention achieves all of these objects and relates to a process for the preparation of aryllithium compounds by reacting haloaliphates with lithium metal to form a lithium alkyl and further reaction with aromatic halogen compounds (III) with a halogen-metal exchange reaction to give the corresponding lithium aromatics (IV), these optionally can be reacted in a further step with an appropriate electrophile (equation I),
  • Step 1 creating the base lithium
  • R is methyl, primary, secondary or tertiary alkyl radicals with two to 12 C atoms which are optionally substituted by a radical from the following group: ⁇ phenyl, substituted phenyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, dialkylamino, alkylthio ⁇ , substituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl having 3 to 8 C atoms,
  • Hali fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • Hal 2 represents chlorine, bromine or iodine
  • X- ⁇ -5 independently of one another represent carbon or one or more groupings X 1 .
  • R 1 -5 can denote nitrogen or two adjacent radicals X 1 .
  • 5 R 1 -5 can together represent O (furans), S (thiophenes), NH or NR '(pyrroles), where R' is C ⁇ _ 5 alkyl, SO ? -Phenyl, S0 2 -p-tolyl or benzoyl.
  • Preferred compounds of formula (III) which can be reacted by the process according to the invention are e.g. Benzenes, pyridines, pyrimidines,
  • Pyrazines, pyridazines, furans, thiophenes, pyrroles, any N-substituted pyrroles or naphthalenes examples include bromobenzene, 2-, 3- and 4-bromobenzotrifluoride, 2-, 3- and 4-chlorobenzotrifluoride, furan, 2-methylfuran, furfural acetals, thiophene, 2-methylthiophene, N-trimethylsilylpyrrole, 2,4-dichlorobromobenzene, Pentachlorobromobenzene and 4-bromo- or 4-iodobenzonitrile.
  • . 5 represent substituents from the group ⁇ hydrogen, methyl, primary, secondary or tertiary, cyclic or acyclic alkyl radicals having 2 to 12 carbon atoms, in which one or more hydrogen atoms are optionally replaced by fluorine, for example CF 3) substituted cyclic or acyclic
  • Alkyl groups alkoxy, dialkylamino, alkylamino, arylamino, diarylamino, phenyl, substituted phenyl, alkylthio, diarylphosphino, dialkylphosphino, dialkyl- or diarylaminocarbonyl, monoalkyl- or monoarylaminocarbonyl, CO 2 " , hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, each can be fluorine or chlorine ⁇ or es two adjacent radicals R 1, 4 together correspond to an aromatic or aliphatic fused ring.
  • the lithium organyls prepared in this way can be reacted with any electrophilic compounds by methods of the prior art.
  • C, C linkages can be carried out by reaction with carbon electrophiles
  • boronic acids can be produced by reaction with boron compounds
  • a very efficient route to organosilanes is opened up by reaction with halogen or alkoxysilanes.
  • halogen aliphatics All available fluorine, chlorine, bromine or iodine aliphates can be used as halogen aliphatics (I), since lithium metal in ethereal solvents reacts easily with all halogen aliphatics and in almost all cases with quantitative yields.
  • Chlorine or bromoaliphatics are preferably used here, since iodine compounds are often expensive, fluorine compounds lead to the formation of LiF, which can lead to material problems in later aqueous work-ups as HF. In special cases, however, such halides can also be used advantageously.
  • Alkyl halides are preferably used which, after the halogen-metal exchange, are converted to liquid alkanes / alkenes (two equivalents of RLi) or alkyl halides (one equivalent of RLi). Chloro- or bromocyclohexane, benzyl chloride, chlorhexanes or chlorheptanes are particularly preferably used.
  • Suitable ethereal solvents are, for example, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, di-n-butyl ether, diisopropyl ether or anisole; THF is preferably used.
  • the preferred reaction temperatures are between -100 and + 25 ° C, temperatures between -80 and -10 ° C are particularly preferred. In most cases, it is possible to work with very high concentrations of organolithium compounds. Concentrations of the aliphatic or aromatic intermediates (IV) of 5 to 30% by weight, in particular 12 to 25% by weight, are preferred.
  • the haloalkane is first metered into the lithium metal in the ether, the lithium aliphatic (II) initially being formed. Then either the halogen aromatic (III) to be metallized is added first and then the electrophilic reactant, or in a one-pot variant halogen aromatic and electrophile are either added as a mixture or simultaneously.
  • the lithium can be used in the present process as a dispersion, powder, chips, sand, granules, pieces, bars or in another form, the size of the lithium particles not being quality-relevant, but rather only influencing the reaction times. Smaller particle sizes are therefore preferred, for example granules, powders or dispersions.
  • the amount of lithium added per mole of halogen to be reacted is 1.95 to 2.5 mol, preferably 1.98 to 2.15 mol.
  • Aromatics which can be used for halogen-metal exchange are initially all aromatic bromine and iodine compounds.
  • those with activating, ie. H. strongly electron-withdrawing substituents such as CF3 residues, can be lithiated in good yields.
  • the lithium aromatics (IV) generated according to the invention can be reacted with electrophilic compounds by the methods familiar to the person skilled in the art, carbon and boron and silicon electrophiles in particular being of interest to the pharmaceutical and agrochemical industry with regard to the intermediate products required.
  • the reaction with the electrophile can either take place after the production of the lithiated compound (III) or, as already described above, in a one-pot process by simultaneous addition to the reaction mixture.
  • the carbon electrophiles come in particular from one of the following
  • Aryl or alkyl cyanates (benzonitriles) oxirane, substituted oxiranes (ArCH 2 CH 2 OH, ArCR 2 CR 2 OH) with R R 1 (identical or different)
  • Immonium salts aromatic amines
  • aromatic amines halogen aromatics
  • aryl triflates aryl sulfonates
  • Alkali and alkaline earth salts of carboxylic acids (ArCHO for formates, ArCOCH3 for
  • Compounds of the formula BW 3 are used as boron electrophiles, in which W is independently of one another for identical or different (Ci-C ⁇ -alkoxy), fluorine, chlorine, bromine, iodine, N (-C 6 alkyl) 2 or S ⁇ Cs Alkyl), trialkoxyboranes, BF 3 * OR, BF 3 * THF, BCI 3 or BBr3 are preferred, trialkoxyboranes being particularly preferred.
  • SiW 4 Compounds of the formula SiW 4 are used as silicon electrophiles, in which W independently of one another represents identical or different (Ci-C ⁇ -alkoxy), fluorine, chlorine, bromine, iodine, N (CrC 6 -alkyl) 2 or S (CC 5 - Alkyl), tetraalkoxysilanes, tetrachlorosilanes or substituted alkyl or aryl halosilanes or substituted alkyl or aryl alkoxysilanes are preferred.
  • the method according to the invention opens up a very economical method for carrying out the transformation of aromatic halogen into any residues in a very economical way.
  • the work-ups are generally aqueous, with either water or aqueous mineral acids being metered in or the reaction mixture being metered into water or aqueous mineral acids.
  • the pH of the product to be isolated is adjusted here, ie usually a slightly acidic, in the case of heterocycles also slightly alkaline pH.
  • the reaction products are obtained, for example, by extraction and evaporation of the organic phases, alternatively the organic solvents can also be distilled off from the hydrolysis mixture and the product which then precipitates can be obtained by filtration.
  • the purities of the products from the processes according to the invention are generally high, but a further purification step, for example by recrystallization with the addition of small amounts of activated carbon, may be required for special applications (pharmaceutical precursors).
  • the yields of the reaction products are 70 to 99%, typical yields are in particular 85 to 95%.
  • reaction mixture After stirring for 30 minutes, the reaction mixture is added to 120 g of water, the pH is adjusted to 6.3 with 37% HCl and the low boilers are distilled off at 45 ° C. under a slight vacuum. The organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted twice with 70 mL toluene each time. After vacuum fractionation, 29.5 g of 4-trifluoromethylacetophenone are obtained from the combined organic phases as a colorless liquid (0.157 mol, 92.2%), GC purity> 98% a / a.
  • a solution of 0.35 mol of cyclohexyllithium in THF was prepared in accordance with the procedure given in Example 1.
  • a solution of 31.4 g of bromobenzene (0.20 mol) in 50 g of THF were added dropwise in 1 h.
  • the dark solution obtained was metered onto 200 g of crushed, anhydrous dry ice under nitrogen.
  • benzoic acid was obtained in a yield of 91%.

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von Aryllithiumverbindungen durch Umsetzung von Halogenaliphaten (I) mit Lithiummetall zu einem Lithiumalkyl (II) und weiterer Reaktion mit aromatischen Halogenverbindungen (111) unter Halogen-Metall-Austauschreaktion zu den entsprechenden Lithiumaromaten (IV), worin R für Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylreste mit zwei bis 12 C-Atomen, die gegebenenfalls mit einem Rest aus der folgenden Gruppe substituiert sind: {Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio}, substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen steht, Hal1 = Fluor, Chlor, Brom oder lod bedeutet, Hal2 für Chlor, Brom oder lod steht, X1-15 stehen unabhängig voneinander für Kohlenstoff oder eine oder mehrere Gruppierungen X1-5 R1-5 können Stickstoff bedeuten oder jeweils zwei benachbarte Reste X1-5 R1-5 können gemeinsam für O, S, NH oder NR' stehen, wobei R' für C1-5-Alkyl, S02-Phenyl, S02-p-Tolyl oder Benzoyl steht; die Reste R1-5 für Substituenten aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acyclische Alkylreste mit 2 bis 12 C-Atomen, bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sind, z.B. CF3, substituierte cyclische oder acyclische Alkylgruppen, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylamino, Arylamino, Diarylamino, Phenyl, substituiertes Phenyl, Alkylthio, Diarylphosphino, Dialkylphosphino, Dialkyl- oder Diarylaminocarbonyl, Monoalkyl- oder Monoarylaminocarbonyl, C02<->, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Fluor oder Chlor} stehen, oder worin jeweils zwei benachbarte Reste R1-4 zusammen einem aromatischen oder aliphatischen ankondensierten Ring entsprechen können.

Description

Beschreibung
VERFAHREN ZUR METALLORGANISCHEN HERSTELLUNG ORGANISCHER ZWISCHENPRODUKTE
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen durch Erzeugung von Aryllithiumverbindungen und deren Umsetzung mit geeigneten Elektrophilen, wobei zunächst durch Umsetzung von Halogenaliphaten mit Lithiummetall ein Lithiumalkyl generiert wird (Schritt 1 in Gleichung I), das anschließend in einer Halogen-Metall-Austauschreaktion mit aromatischen
Halogenverbindungen unter Bildung der gewünschten Lithiumaromaten umgesetzt wird (Schritt 2 in Gleichung I), wobei diese abschließend mit einem entsprechenden Elektrophil zur Reaktion gebracht werden,
Schritt 1 : Erzeugung der Base Lithium
R-Hal., ». R-Li
(I) (II)
Schritt 2: Halogen-Metall-Austausch
Figure imgf000003_0001
(II) (III) (IV)
(GLEICHUNG I)
Der Aufschwung der metallorganischen Chemie, insbesondere derjenige des Elementes Lithium, in der Herstellung von Verbindungen für die pharmazeutische und agrochemische Industrie sowie für zahlreiche weitere Anwendungen ist in den vergangenen Jahren beinahe exponentiell verlaufen, wenn man die Anzahl der Anwendungen bzw. die Menge entsprechend hergestellter Produkte gegen eine Zeitachse aufträgt. Wesentliche Gründe hierfür sind die immer komplexer werdenden Strukturen der benötigten Feinchemikalien für die Bereiche Pharma und Agro einerseits sowie das fast unbegrenzte Synthesepotential der
Lithiumorganyle für den Aufbau komplexer organischer Strukturen andererseits.
Beinahe jede lithiumorganische Verbindung lässt sich über das moderne Arsenal der metallorganischen Chemie leicht erzeugen und mit fast jedem Elektrophil zum jeweils gewünschten Produkt umsetzen. Dabei werden die meisten Lithiumorganyle auf einem der folgenden Wege generiert:
(1 ) Zweifellos der wichtigste Weg ist der Halogen-Metall-Austausch, bei dem meist Bromaromaten mit n-Butyllithium bei tiefen Temperaturen umgesetzt werden
(2) durch Umsetzung von Bromaromaten mit Lithiummetall lassen sich ebenfalls sehr viele Li-Organyle herstellen
(3) sehr bedeutsam ist des weiteren die Deprotonierung von ausreichend aciden organischen Verbindungen mit Lithiumalkylen (z. B. BuLi), Lithiumamiden (z.B. LDA oder LiNSi) oder den SCHLOSSER-Superbasen
(RLi/KOtBu).
Daraus folgt schon, dass für den größten Teil dieser Chemie der Einsatz von käuflichen Alkyllithium-Verbindungen erforderlich ist, wobei hier meistens n-BuLi eingesetzt wird. Die Synthese von n-BuLi und verwandten Lithiumaliphaten ist technisch aufwendig und erfordert sehr viel Know-How, wodurch n-Butyllithium, s-Butyllithium, tert.-Butyllithium und ähnliche Moleküle nur - an industriellen Maßstäben gemessen - sehr teuer angeboten werden. Dies ist der wichtigste, aber bei weitem nicht der einzige Nachteil dieses ansonsten sehr vorteilhaft und breit einsetzbaren Reagenzes. Aufgrund der extremen Empfindlichkeit und in konzentrierten Lösungen pyrophorer Natur solcher Lithiumaliphaten müssen bei den in der industriellen Großproduktion angestrebten Größenordnungen (Jahresproduktionsmengen zwischen 5 und 500 Tonnen) sehr aufwendige logistische Systeme für Transport, Einspeisung in die Dosiervorlage und Dosierung aufgebaut werden, die hohen Investitionen in das Anlagevermögen entsprechen.
Des weiteren entstehen bei den Umsetzungen von n-, s- und tert.-Butyllithium entweder Butane (Deprotonierungen), Butylhalogenide (Halogen-Metallaustausch, ein Äquivalent BuLi) oder Buten und Butan (Halogen-Metall-Austausch, zwei Äquivalente BuLi), die bei Raumtemperatur gasförmig sind und bei den erforderlichen hydrolytischen Aufarbeitungen den Reaktionsmischungen entweichen. Dadurch werden zusätzlich auch noch aufwendige Abgasaufreinigungen oder entsprechende Verbrennungsvorrichtungen erforderlich, um den strengen gesetzlichen Immissionsvorschriften zu genügen. Als Ausweg bieten die spezialisierten Unternehmen Alternativen wie n- Hexyllithium an, die zwar keine Butane entstehen lassen, dafür aber nochmals deutlich teurer sind als Butyllithium.
Ein weiterer Nachteil ist das Anfallen komplexer Lösungsmittelgemische nach der Aufarbeitung. Aufgrund der hohen Reaktivität von Alkyllithium-Verbindungen gegenüber Ethern, die fast immer Lösungsmittel für die Folgeumsetzungen sind, können Alkyllithium-Verbindungen meist nicht in diesen Lösungsmitteln angeboten werden. Die Hersteller bieten zwar eine breite Palette von Alkyllithium- Verbindungen verschiedenster Konzentrationen in verschiedensten
Kohlenwasserstoffen an, allerdings laufen beispielsweise Halogen-Metall- Austausche in reinen Kohlenwasserstoffen nicht ab, so dass man zwangsläufig in Gemischen aus Ethern und Kohlenwasserstoffen arbeiten muss. Daher erhält man nach Hydrolyse wasserhaltige Gemische aus Ethern und Kohlenwasserstoffen, deren Auftrennung aufwendig ist und in vielen Fällen gar nicht ökonomisch durchführbar ist. Für eine industrielle Großproduktion ist allerdings die Rückführung der verwendeten Lösungsmittel unabdingbare Voraussetzung. Aus den genannten Gründen wäre es daher sehr wünschenswert, ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, bei dem die einzusetzende Alkyllithiumverbindung ausgehend von den billigen Rohstoffen Halogenalkan und Lithiummetall in einem Ether erzeugt und dabei gleichzeitig oder anschließend mit dem umzusetzenden Halogenaromaten umgesetzt wird, da durch diese Vorgehensweise alle oben genannten Nachteile der „klassischen" Erzeugung von Lithiumaromaten umgangen werden könnten.
Die vorliegende Erfindung löst alle diese Aufgaben und betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aryllithiumverbindungen durch Umsetzung von Halogenaliphaten mit Lithiummetall zu einem Lithiumalkyl und weiterer Reaktion mit aromatischen Halogenverbindungen (III) unter Halogen-Metall-Austauschreaktion zu den entsprechenden Lithiumaromaten (IV), wobei diese gegebenenfalls in einem weiteren Schritt mit einem entsprechenden Elektrophil zur Reaktion gebracht werden können (Gleichung I),
Schritt 1 : Erzeugung der Base Lithium
R-Hal., - R-Li
(I) (H)
Schritt 2: Halogen-Metall-Austausch
Figure imgf000006_0001
(II) (Hl) (IV)
(GLEICHUNG 1)
worin R für Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylreste mit zwei bis 12 C-Atomen, die gegebenenfalls mit einem Rest aus der folgenden Gruppe substituiert sind: {Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio}, substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen steht,
Hali = Fluor, Chlor, Brom oder lod bedeutet, Hal2 für Chlor, Brom oder lod steht,
X-ι-5 stehen unabhängig voneinander für Kohlenstoff oder eine oder mehrere Gruppierungen X1.5 R1-5 können Stickstoff bedeuten oder jeweils zwei benachbarte Reste X1.5 R1-5 können gemeinsam für O (Furane), S (Thiophene), NH oder NR' (Pyrrole) stehen, wobei R' für Cι_5-Alkyl, SO?-Phenyl, S02-p-Tolyl oder Benzoyl steht.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (III), die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren umgesetzt werden können sind z.B. Benzole, Pyridine, Pyrimidine,
Pyrazine, Pyridazine, Furane, Thiophene, Pyrrole, beliebig N-substituierte Pyrrole oder Naphthaline. In Frage kommen beispielsweise Brombenzol, 2-, 3- und 4-Brombenzotrifluorid, 2-, 3- und 4-Chlorbenzotrifluorid, Furan, 2- Methylfuran, Furfuralacetale, Thiophen, 2-Methylthiophen, N-Trimethylsilylpyrrol, 2,4-Dichlorbrombenzol, Pentachlorbrombenzol und 4-Brom- bzw. 4-lodbenzonitril.
Die Reste R-|.5 stehen für Substituenten aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acyclische Alkylreste mit 2 bis 12 C-Atomen, bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sind, z.B. CF3) substituierte cyclische oder acyclische
Alkylgruppen, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylamino, Arylamino, Diarylamino, Phenyl, substituiertes Phenyl, Alkylthio, Diarylphosphino, Dialkylphosphino, Dialkyl- oder Diarylaminocarbonyl, Monoalkyl- oder Monoarylaminocarbonyl, CO2 ", Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Fluor oder Chlor}, oder es können jeweils zwei benachbarte Reste R1.4 zusammen einem aromatischen oder aliphatischen ankondensierten Ring entsprechen. Die so hergestellten Lithiumorganyle können mit beliebigen elektrophilen Verbindungen nach Verfahren des Standes der Technik umgesetzt werden. Durch Umsetzung mit Kohlenstoff-Elektrophilen können beispielsweise C,C- Verknüpfungen vorgenommen werden, durch Umsetzung mit Borverbindungen können Boronsäuren hergestellt werden, und durch Umsetzung mit Halogen- oder Alkoxysilanen wird ein sehr effizienter Weg zu Organosilanen erschlossen.
Als Halogenaliphaten (I) können alle verfügbaren oder herstellbaren Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodaliphaten eingesetzt werden, da Lithiummetall in etherischen Lösungsmitteln mit allen Halogenaliphaten leicht und in fast allen Fällen mit quantitativen Ausbeuten reagiert. Bevorzugt werden hierbei Chlor- oder Bromaliphaten eingesetzt, da lodverbindungen oft teuer sind, Fluorverbindungen zur Bildung von LiF führen, das bei späteren wässrigen Aufarbeitungen als HF zu Werkstoffproblemen führen kann. In Spezialfällen können aber auch solche Halogenide vorteilhaft einsetzbar sein.
Es werden bevorzugt solche Alkylhalogenide eingesetzt, die nach dem Halogen- Metall-Austausch zu flüssigen Alkanen/Alkenen (zwei Äquivalente RLi) bzw. Alkylhalogeniden (ein Äquivalent RLi) umgesetzt werden. Besonders bevorzugt werden Chlor- oder Bromcyclohexan, Benzylchlorid, Chlorhexane oder Chlorheptane eingesetzt.
Geeignete etherische Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Di-n-butylether, Diisopropylether oder Anisol, bevorzugt wird THF eingesetzt.
Aufgrund der hohen Reaktivität von Alkyl- und Aryllithiumverbindungen, insbesondere auch gegenüber den als Lösungsmittel eingesetzten Ethern, liegen die bevorzugten Reaktionstemperaturen zwischen -100 und +25°C, besonders bevorzugt sind Temperaturen zwischen -80 und -10°C. Es kann in den meisten Fällen bei recht hohen Konzentrationen an lithiumorganischen Verbindungen gearbeitet werden. Bevorzugt sind Konzentrationen der aliphatischen bzw. aromatischen Zwischenprodukte (IV) von 5 bis 30 Gew.-%, insbesondere 12 bis 25 Gew.-%.
In den beiden bevorzugten Ausführungsformen wird zunächst das Halogenalkan zum Lithiummetall im Ether zudosiert, wobei sich zunächst der Lithiumaliphat (II) bildet. Anschließend wird entweder zunächst der zu metallierende Halogenaromat (III) zugesetzt und anschließend der elektrophile Reaktionspartner, oder es werden in einer Eintopfvariante Halogenaromat und Elektrophil entweder als Mischung oder gleichzeitig zudosiert.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass in der bevorzugten Ausführungsform als Eintopf in vielen Fällen höhere Ausbeuten beobachtet werden, als wenn man zunächst RLi generiert und nacheinander mit Halogenaromat und erst anschließend mit dem Elektrophil umsetzt.
Das Lithium kann im vorliegenden Verfahren als Dispersion, Pulver, Späne, Sand, Granalien, Stücke, Barren oder in anderer Form eingesetzt werden, wobei die Größe der Lithiumpartikel nicht qualitätsrelevant ist, sondern lediglich die Reaktionszeiten beeinflusst. Daher sind kleinere Partikelgrößen bevorzugt, beispielsweise Granalien, Pulver oder Dispersionen. Die zugesetzte Lithiummenge beträgt je Mol umzusetzenden Halogens 1 ,95 bis 2,5 mol, bevorzugt 1 ,98 bis 2,15 Mol.
In allen Fällen können auf der Stufe der Herstellung von RLi durch Zusatz organischer Redoxsysteme, beispielsweise Biphenyl, 4,4'-Di-tert.-butylbiphenyl oder Anthracen, deutliche Steigerungen der Reaktionsgeschwindigkeiten beobachtet werden. Der Zusatz solcher Systeme erwies sich vor allem dann als vorteilhaft, wenn die Lithiierungszeiten ohne diese Katalyse > 12 h waren. Die Konzentrationen an zugesetztem organischen Katalysator betragen sinnvollerweise zwischen 0,01 und 1 mol-%, bevorzugt zwischen 0,05 und 0,1 mol-%.
Für den Halogen-Metall-Austausch einsetzbare Aromaten sind zunächst alle aromatischen Brom- und lodverbindungen. Für Chlorverbindungen gilt, dass solche mit aktivierenden, d. h. stark elektronenziehenden Substituenten wie beispielsweise CF3-Resten, in guten Ausbeuten lithiiert werden können.
Die erfindungsgemäß generierten Lithiumaromaten (IV) können nach den dem Fachmann geläufigen Methoden mit elektrophilen Verbindungen umgesetzt werden, wobei insbesondere Kohlenstoff-, Bor- und Silicium-Elektrophile im Hinblick auf die benötigten Zwischenprodukte für die pharmazeutische und agrochemische Industrie von Interesse sind.
Die Umsetzung mit dem Elektrophil kann entweder nach der Erzeugung der lithiierten Verbindung (III) oder, wie bereits vorher beschrieben, im Eintopfverfahren durch gleichzeitige Zugabe zur Reaktionsmischung erfolgen.
Die Kohlenstoff-Elektrophile stammen insbesondere aus einer der folgenden
Kategorien (in Klammern jeweils die Produkte):
Aryl- oder Alkylcyanate (Benzonitrile) Oxiran, substituierte Oxirane (ArCH2CH2OH, ArCR2CR2OH) mit R = R1 (gleich oder verschieden)
Azomethine (ArCR1 2-NR'H)
Nitroenolate (Oxime)
Immoniumsalze (Aromatische Amine) Halogenaromat, Aryltriflate, andere Arylsulfonate (Biaryle)
Kohlendioxid (ArCOOH)
Kohlenmonoxid (Ar-CO-CO-Ar)
Aldehyde, Ketone (ArCHR1-OH, ArCR1 2-OH; α,ß-ungesättigte Aldehyde/Ketone (ArCH(OH)-Vinyl, CR1(OH)-Vinyl) Ketene (ARC(=0)CH3 bei Keten, ArC(=0)-R1 bei substituierten Ketenen)
Alkali- und Erdalkalisalze von Carbonsäuren (ArCHO bei Formiaten, ArCOCH3 bei
Acetaten, ArR1CO bei R1COOMet) Aliphatische Nitrile (ArCOCH3 bei Acetonitril, ArR1CO bei R1CN) Aromatische Nitrile (ArCOAr') Amide (ArCHO bei HCONR2, ArC(=0)R bei RCONR' 2) Ester (Ar2C(OH)R1) oder Alkylierungsmittel (Ar-Alkyl).
Als Bor-Elektrophile werden Verbindungen der Formel BW3 eingesetzt, worin W unabhängig voneinander für gleiche oder verschiedene (Ci-Cβ-Alkoxy), Fluor, Chlor, Brom, lod, N(Cι-C6-Alkyl)2 oder S^ Cs-Alkyl) steht, bevorzugt sind dabei Trialkoxyborane, BF3*OR , BF3*THF, BCI3 oder BBr3, besonders bevorzugt Trialkoxyborane.
Als Silicium-Elektrophile werden Verbindungen der Formel SiW4 eingesetzt, worin W unabhängig voneinander für gleiche oder verschiedene (Ci-Cβ-Alkoxy), Fluor, Chlor, Brom, lod, N(CrC6-Alkyl)2 oder S(C C5-Alkyl) steht, bevorzugt sind dabei Tetraalkoxysilane, Tetrachlorsilane oder substituierte Alkyl- bzw. Aryl- Halogensilane oder substituierte Alkyl- bzw. Aryl-Alkoxysilane. Das erfindungsgemäße Verfahren eröffnet eine sehr ökonomische Methode, um die Transformation von aromatischem Halogen in beliebige Reste auf einem sehr wirtschaftlichen Weg zu bewerkstelligen.
Die Aufarbeitungen geschehen im allgemeinen wässrig, wobei entweder Wasser bzw. wässrige Mineralsäuren zudosiert werden oder die Reaktionsmischung auf Wasser bzw. wässrige Mineralsäuren dosiert wird. Zur Erzielung bester Ausbeuten wird hier jeweils der pH-Wert des zu isolierenden Produkts eingestellt, also für gewöhnlich ein leicht saurer, im Falle von Heterocyclen auch leicht alkalischer pH- Wert. Die Reaktionsprodukte werden beispielsweise durch Extraktion und Eindampfen der organischen Phasen gewonnen, alternativ können auch aus der Hydrolysemischung die organischen Lösungsmittel abdestilliert und das dann ausfallende Produkt durch Filtration gewonnen werden. Die Reinheiten der Produkte aus den erfindungsgemäßen Verfahren sind im allgemeinen hoch, für Spezialanwendungen (Pharmavorprodukte) kann allerdings noch ein weiterer Aufreinigungsschritt, beispielsweise durch Umkristallisation unter Zusatz geringer Mengen Aktivkohle, erforderlich werden. Die Ausbeuten an den Reaktionsprodukten betragen 70 bis 99 %, typische Ausbeuten sind insbesondere 85 bis 95 %.
Das erfindungsgemäße Verfahren soll durch die nachfolgenden Beispiele erläutert werden, ohne die Erfindung darauf zu beschränken:
Beispiel 1
Herstellung von 4-Trifluormethylacetophenon aus 4-Brombenzotrifluorid
(2 Äquivalente RLi)
41 ,6 g Chlorcyclohexan (0,35 mol) werden zu einer Suspension von 4,65 g Lithiumgranalien (0,68 mol) in 350 g THF bei -55°C zugetropft, wobei als Dosierzeit 2 Stunden gewählt wurde. Nach einem per GC bestimmten Umsatz des Chlorcyclohexans von > 97 % (insgesamt 10 h) werden bei der gleichen Temperatur 38,3 g 4-Brombenzotrifluorid (0,170 mol) in 15 Minuten zugetropft. Nach 30-minütigem Nachrühren bei -50°C wird die Reaktionsmischung auf 25,5 g Essigsäureanhydrid (0,25 mol) in 50 g THF bei -30°C dosiert (30 Minuten). Nach 30-minütigem Nachrühren wird die Reaktionsmischung auf 120 g Wasser gegeben, der pH mit 37 % HCI auf 6,3 eingestellt und die Niedrigsieder bei 45 °C im leichten Vakuum abdestilliert. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige noch zweimal mit jeweils 70 mL Toluol extrahiert. Aus den vereinigten organischen Phasen erhält man nach Vakuumfraktionierung 29,5 g 4-Trifluormethylacetophenon als farblose Flüssigkeit (0,157 mol, 92,2 %), GC-Reinheit > 98 % a/a.
Beispiel 2
Herstellung von 4-Trifluormethylacetophenon aus 4-Brombenzotrifluorid (1 Äquivalent RLi)
Der Versuch wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, wobei hier jedoch nur die halbe Stoffmenge an Chlorcyclohexan und Lithiummetall eingesetzt wurde. Nach wässriger Aufarbeitung und Destillation wurde hier 4-Trifluormethylacetophenon in einer Ausbeute von nur noch 68 % erhalten.
Beispiel 3 Herstellung von Benzoesäure aus Brombenzol
Eine Lösung von 0,35 mol Cyclohexyllithium in THF wurde entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift hergestellt. Bei -55°C wurde eine Lösung von 31 ,4 g Brombenzol (0,20 mol) in 50 g THF in 1 h zugetropft. Nach zweistündigem Nachrühren bei -55°C wurde die erhaltene dunkle Lösung auf 200 g zerstoßenes, wasserfreies Trockeneis unter Stickstoff dosiert. Nach dem Abdampfen des unumgesetzten CO2 und der üblichen wässrigen Aufarbeitung wurde Benzoesäure in einer Ausbeute von 91 % erhalten.
Beispiel 4: Umsetzung eines Chloraromaten
Herstellung von 3-Trifluormethylbenzoesäure aus 3-Chlorbenzotrifluorid
Bei -78°C wurde zunächst eine Lösung von tert.-Butyllithium in THF ausgehend von 46,2 g tert.-Butylchlorid (0,50 mol), 7,0 g Lithiumgranalien, 20 mg Biphenyl und 220 g THF erzeugt (7 h). Anschließend wurden 72,2 g 3-Chlorbenzotrifluorid in 1 h zugetropft und bei -78°C über Nacht und anschließend weitere 4 h bei -45°C gerührt. Die Umsetzung mit C02 und die Aufarbeitung wurden analog zu Beispiel 3 vorgenommen. Die Ausbeute an Trifluormethylbenzoesäure betrug hier 86 %, HPLC-Reinheit 98,3 % a/a.
Beispiel 5
Herstellung von 4-Trifluormethylacetophenon aus 4-Bromacetophenon (2 Äquivalente RLi, Εintopf-Variante")
41,6 g Chlorcyclohexan (0,35 mol) werden zu einer Suspension von 4,65 g Lithiumgranalien (0,68 mol) in 350 g THF bei -55°C zugetropft, wobei als Dosierzeit 2 Stunden gewählt wurde. Nach einem per GC bestimmten Umsatz des Chlorcyclohexans von > 97 % (insgesamt 10 h) wird bei der gleichen Temperatur eine Mischung aus 38,3 g 4-Brombenzotrifluorid (0,170 mol) und 7,0 g Acetonitril (0,170 mol) in 15 Minuten zugetropft. Nach 30-minütigem Nachrühren bei -50°C wird die Reaktionsmischung langsam auf RT aufgetaut und in der üblichen Weise wässrig aufgearbeitet. Die Ausbeute an 4-Trifluormethylacetophenon beträgt nach Destillation 81 %.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Aryllithiumverbindungen durch Umsetzung von Halogenaliphaten (I) mit Lithiummetall zu einem Lithiumalkyl (II) und weiterer Reaktion mit aromatischen Halogenverbindungen (III) unter Halogen-Metall- Austauschreaktion zu den entsprechenden Lithiumaromaten (IV),
Schritt 1 : Erzeugung der Base
Lithium
R-Hal. R-Li (I) dl)
Schritt 2: Halogen-Metall-Austausch
Figure imgf000015_0001
(II) (III) (IV)
(GLEICHUNG I)
worin R für Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylreste mit zwei bis 12 C- Atomen, die gegebenenfalls mit einem Rest aus der folgenden Gruppe substituiert sind: {Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio}, substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen steht,
Hali = Fluor, Chlor, Brom oder lod bedeutet,
Hab für Chlor, Brom oder lod steht, X1.5 stehen unabhängig voneinander für Kohlenstoff oder eine oder mehrere Gruppierungen X1.5 R1-5 können Stickstoff bedeuten oder jeweils zwei benachbarte Reste X1-5 R1-5 können gemeinsam für O, S, NH oder NR' stehen, wobei R' für d-5-Alkyl. S02-Phenyl, S02-p-Tolyl oder Benzoyl steht;
die Reste R1.5 für Substituenten aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acyclische Alkylreste mit 2 bis 12 C- Atomen, bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sind, z.B. CF3, substituierte cyclische oder acyclische Alkylgruppen, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylamino, Arylamino, Diarylamino, Phenyl, substituiertes Phenyl, Alkylthio, Diarylphosphino, Dialkylphosphino, Dialkyl- oder Diarylaminocarbonyl, Monoalkyl- oder Monoarylaminocarbonyl, CO2 ", Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Fluor oder Chlor} stehen, oder worin jeweils zwei benachbarte Reste R1-4 zusammen einem aromatischen oder aliphatischen ankondensierten Ring entsprechen können.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von -100 bis +25°C durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindungen der Formel (I) Chlor- oder Bromcyclohexan, Benzylchlorid, Chlorhexane oder -heptane eingesetzt werden.
4. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die zuzusetzende Lithiummenge pro Mol umzusetzendes Halogen im Bereich von 1 ,95 bis 2,5 mol liegt.
5. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem etherischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
6. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Reaktion organische Redoxsysteme zugegeben werden.
7. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formeln (IV) anschließend mit einem Elektrophil umgesetzt werden.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion als Eintopfreaktion durchgeführt wird und das Elektrophil gleichzeitig mit der
Verbindung der Formel (III) der Reaktionsmischung zugegeben wird.
9. Verfahren nach Anspruch 7 und/oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Elektrophile Kohlenstoff-, Bor- oder Siliciumverbindungen eingesetzt werden.
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