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WO2011113925A2 - Carbonylierung von organischen zinkverbindungen - Google Patents

Carbonylierung von organischen zinkverbindungen Download PDF

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WO2011113925A2
WO2011113925A2 PCT/EP2011/054104 EP2011054104W WO2011113925A2 WO 2011113925 A2 WO2011113925 A2 WO 2011113925A2 EP 2011054104 W EP2011054104 W EP 2011054104W WO 2011113925 A2 WO2011113925 A2 WO 2011113925A2
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WO
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compounds
formula
licl
organic
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WO2011113925A3 (de
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Paul Knochel
Sebastian Bernhardt
Albrecht Metzger
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Ludwig Maximilians Universitaet Muenchen LMU
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Ludwig Maximilians Universitaet Muenchen LMU
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    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring

Definitions

  • the invention relates to processes for the preparation of organic compounds having at least one functional group, in particular of carboxylic acids, alcohols, esters, amides, ketones, aldehydes or amines, as well as compounds for their preparation and uses and the preparation of such compounds.
  • functional group in particular of carboxylic acids, alcohols, esters, amides, ketones, aldehydes or amines
  • Organometallic compounds are characterized by their high tolerance to functional groups and would therefore be ideally suited as nucleophiles for addition reactions to carbonyl groups.
  • organozinc compounds are normally inert to addition to carbonyl groups and provide only low yields. It is known that Lewis acids, such as CeCl 3 or LaCl 3 -2LiCl, must be used to increase the reactivity of carbonyl groups towards nucleophilic attack (Krasovskiy, 2006).
  • Organic carboxylic acids are of high economic importance, for example in the pharmaceutical field.
  • Examples of economically important carboxylic acids are Ibuprofen and phenylacetic acid derivatives (Martinez, 1993).
  • the known synthetic routes are often complicated and complicated or require toxic or expensive reagents.
  • the invention has for its object to provide methods and compounds which overcome the disadvantages mentioned above.
  • the invention is in particular the object of providing an efficient process for the production of organic carboxylic acids. It should be available in a simple manner and in an efficient process a variety of different organic carboxylic acids.
  • the method should preferably be feasible without toxic, aggressive or expensive reagents or catalysts. In particular, the use of precious metals should be avoided.
  • the method should also be energy efficient at low temperature and in a few steps within a short time feasible.
  • the invention addresses the problem of providing an efficient method for the synthesis of ibuprofen or similar organic carboxylic acids of pharmaceutical interest.
  • the invention is also based on the object to provide reagents which are suitable for the production of organic carboxylic acids. Furthermore, new efficient processes for the preparation of organic compounds having at least one functional group, in particular of carboxylic acids, alcohols, esters, amides, ketones, aldehydes or amines, as well as compounds for their preparation are to be provided.
  • the invention relates to a process for the preparation of organic carboxylic acids, comprising the steps a) providing a compound of the formula (Ia) or (Ib):
  • R, R 1 and R 2 are organic radicals which are selected independently of one another from benzyl, aryl, heteroaryl and alkyl radicals.
  • R 1 and R 2 are preferably identical, but they may also be different in a compound (Ib).
  • the halide X is preferably I, Br or Cl.
  • the halide Cl is preferably, in particular when using benzylic zinc reagents.
  • the zinc is bonded to carbon atoms.
  • the compounds are thus organometallischer nature.
  • the zinc in the compounds (Ia) and (Ib) is not bonded directly to a heteroaryl radical.
  • R, R 1 and R 2 are benzyl radicals wherein the aromatic ring of the benzyl radical is optionally substituted with at least one substituent R 4 selected as indicated below.
  • the length of the alkyl group is preferably between 1 and 10 carbon atoms, more preferably methyl, ethyl or propyl.
  • the alkoxy radical is preferably a methoxy or ethoxy radical.
  • the compound of the formula (Ia) or (Ib) is initially prepared in a step aO), starting from a compound of the formula (III):
  • R-X (III) by a reaction with magnesium, LiCl and ZnC .
  • the compound R-X is a bromide, in particular an aryl bromide. These are generally cheaper and better available than the comparable iodides.
  • the zinc compounds used in the present process are prepared by direct insertion of magnesium metal into organic halogen compounds in the presence of ZnCl 2 and LiCl (exemplified in Scheme 1).
  • ZnCl 2 is prepared by direct insertion of magnesium metal into organic halogen compounds in the presence of ZnCl 2 and LiCl (exemplified in Scheme 1).
  • R aryl, benzyl, alk
  • Scheme 1 Exemplary preparation of organozinc compounds by direct magnesium insertion in the presence of ZnCl 2 and LiCl.
  • R may also have other meanings, for example heteroaryl.
  • the preparation of the compounds (Ia) and (Ib) takes place in a one-pot process.
  • one-pot processes are generally advantageous since expensive purification steps are eliminated and comparatively simple devices can be used.
  • the further conversion to organic carboxylic acids or other organic compounds takes place.
  • organozinc compounds of the composition RZnX-LiCl with MgCl 2 powder or a solution of MgCl 2 in THF (Scheme 2, Equation 1).
  • the advantage of the one-pot process lies in the significantly shorter reaction times and lower temperatures required for the preparation and in the possibility of displaying diorganozinc species.
  • the preparation of aromatic zinc compounds by the in situ methodology is also possible starting from aryl bromides. It is also possible to react Grignard compounds of the type RMgX-LiCl with ⁇ 2 solution to give compounds of the type Ia and Ib (Scheme 2, Equation 2).
  • there is a restriction here with respect to the functional groups since it is assumed that an organomagnesium compound is used.
  • R aryl, benzyl, alkyl
  • R aryl, alkyl
  • X Cl, Br, I Scheme 2: Further Exemplary Representation of Zinc Compounds of Composition Ia and Ib.
  • R can also have other meanings, for example heteroaryl or benzyl.
  • the one-pot process resulting from the transmetalation reaction also MgCl 2 coordinates in the form of complex aggregates of the composition RZnX-MgCl 2 -LiCl or R ⁇ Zn-MgC ⁇ -LiCl in spatial proximity to the zinc atom.
  • This coordination sphere then allows the addition of C0 2 (Scheme 2a), carbonyl compounds, and imines under Lewis acid activation, probably via six-membered transition states.
  • Scheme 2a Lewis acid-mediated addition of organozinc reagents to CO 2 .
  • R aryl, benzyl, alkyl
  • X Cl, Br, I Scheme 3: Exemplary addition of organozinc compounds to CO 2 - representation of carboxylic acids. R can also have other meanings, for example heteroaryl.
  • the invention also provides a compound of the formula (Ib):
  • R 1 and R 2 are organic radicals and X is a halide.
  • the radicals R 1 , R 2 and X are preferably selected as indicated above.
  • the invention also provides a process for preparing a compound of the formula (Ib), where a compound of the formula (III):
  • R benzyl, aryl, heteroaryl, alkyl
  • FG OMe, CF 3, Hai, C0 2 Et, CN, SMe, HNBoc, TMS, NR 2, OTIPS
  • the compounds of the formula (Ib) have good stability.
  • the organozinc species were usually prepared on a 20 mmol scale and then consumed within a period of 2-3 weeks. During this period, no significant change in concentration could be detected by titration with iodine.
  • the compounds of formula (Ib) according to the invention may generally be used for the preparation of organic compounds having functional groups such as carboxylic acids, esters, ketones, imides, alcohols, amides or amines, e.g. be used with the use of carbon dioxide, carbonyl compounds, isocyanates or imines.
  • ketones or aldehydes can be used as starting materials for the preparation of alcohols.
  • the reaction with imines allows the preparation of amines.
  • the reaction with isocyanates allows the preparation of amides.
  • the further esterification or amidation of the products allows the synthesis of esters and amides.
  • the starting materials used are compounds R-X as described above. The procedure can be analogous to the procedures of Metzger, 2008 and Piller, 2008.
  • reactions with further starting compounds, such as nitriles, epoxides, thioesters, etc. are also conceivable.
  • the compound (Ia) is 1- (4'-isobutylphenyl) ethyl-Zn-Cl-MgCl 2 -LiCl and the compound (II) is ibuprofen.
  • Ibuprofen is an important medicine that has anti-inflammatory, analgesic and anti-pyretic effects.
  • the synthesis relies entirely on the use of toxic and costly reagents and also does not use environmentally questionable transition metal based catalyst systems such as palladium catalysts.
  • this newly developed ibuprofen synthesis offers a more cost-efficient and ecologically safer access to ibuprofen (8) in a very high yield (Scheme 5).
  • ibuprofen The synthesis of ibuprofen is based on the commercially available 4-isobutylacetophenone
  • the process according to the invention is used for the preparation of phenylacetic acid derivatives.
  • the starting compound of the formula (III) is then a compound aryl / heteroaryl-CH 2 -X or a derivative thereof.
  • the reaction of benzylic zinc compounds of the formula (Ia) or (Ib) with C0 2 allows the preparation of phenylacetic acid derivatives of type 9, which are common target molecules of pharmaceutical chemistry.
  • Scheme 6 Exemplary general representation of type 9 phenylacetic acid derivatives.
  • the inventive method for producing a variety of organic acids can be used.
  • the process is used for the preparation of ibuprofen, naproxen, fluribiprofen, carprofen, phenylacetic acid or derivatives of these acids.
  • the process of the present invention application with the zinc reagents used differs markedly from organozinc species that result from metallation reactions with the zinc amide base (tmp) 2 Zn-2MgCl 2 -2LiCl. Since it is only possible with the help of Zinka- midbase to metallate electron-deficient aromatic or heteroaromatic systems, only aromatic zinc reagents with highly electron-withdrawing functional groups or very electron-poor heterocyclic zinc reagents can be obtained in this way. However, due to their electronic properties, these zinc species are not reactive enough to react with the electrophile CO 2 . Consequently, even in these substrate classes, the metallation method does not represent an alternative to the oxidative additions used here for the preparation of the zinc reagents.
  • carboxylic acids were synthesized according to the method of the present invention with CO2.
  • Table 1 shows the reactions. Indicated are also the reaction times and yields.
  • MeO MeO "MeO kZn-2MgBrCl-2LiCl 12/50 ° C C0 2 H 76
  • the innovation and the advantage of the invention on the one hand is that the reactions can be carried out under relatively mild conditions without transition metal catalysis in the toxicologically acceptable solvent THF. Furthermore, it was shown that functionalized benzylic zinc reagents of the composition RZnCl LiCl (R: benzyl), which had been prepared by zinc insertion in the presence of LiCl, showed no reactivity towards CO 2 in THF.
  • LiCl (1.06 g, 25.0 mmol) was dried in a Schlenk tube for 10 min at 500 ° C under high vacuum and then dissolved under argon in THF (10 ml).
  • ZnCl 2 (11.0 mL, 11.0 mmol, 1.00 M in THF) and magnesium turnings (0.61 g, 25.0 mmol) were added and the reaction mixture was cooled to 25 ° C with a water bath.
  • 1- (1-Chloro-ethyl) -4-isobutyl-benzene (6, 1.97 g, 10.0 mmol) was added dropwise and the Reaction mixture stirred for 2 h at room temperature.
  • the titration of the zinc reagent 7 against iodine gave a concentration of 0.33 M (7.2 mmol, 72%).
  • a Schlenk tube was heated in a high vacuum and filled with pre-dried via calcium chloride C0 2 gas.
  • 1- (4'-Isobutylphenyl) ethylzinc chloride-magnesium chloride-lithium chloride (7.6ml, 0.32M in THF, 1.8mmol) was added and C0 2 gas was bubbled through the solution for 5 min.
  • the reaction mixture was stirred for 12 h at 25 ° C and then heated to 50 ° C for 12 h.
  • Diethyl ether (20ml) was added and the organic phase extracted with 2M NaOH (3x20ml).
  • the combined aqueous phases were acidified with 2 M HCl (pH ⁇ 5) and extracted with diethyl ether (3 ⁇ 20 ml).
  • the reaction according to the invention with the electrophile C0 2 was carried out starting from monobenzylic zinc reagents of the composition RZnCl-MgCl 2 -LiCl (prepared according to Metzger, 2008) and bisbenzylic zinc reagents in a comparative experiment.
  • 4-fluorobenzylzinc chloride-magnesium chloride-lithium chloride with CO 2 after 12 h at 50 ° C (4-fluoro-phenyl) -acetic acid (2), it could be isolated in 61% yield (see Scheme 7 below).
  • bis (2-fluorobenzylzinc) magnesium chloride-lithium chloride (3) could (2-fluoro-phenyl) -acetic acid (4) after 6 h at room temperature in 100% yield isolated.
  • the comparative experiment demonstrates that bisbenzylic zinc reagents of the present invention the composition R 2 Zn-2 2MgCl -2LiCl a higher reactivity toward C0 2 having as the primary benzylic zinc reagent composition RZnCl-MgCl 2 -LiCl.
  • the diaryl zinc reagent 6a was obtained by reaction of 4-bromoanisole (1.0 equiv.) With Mg (2.5 equiv.), LiCl (0.75 equiv.), And ZnCl 2 (0.55 equiv.) In THF at 25 ° C over 2 h.
  • the corresponding diaryl zinc reagent 6a containing MgX 2 (X: Cl, Br; 2.0 equiv) reacts with ketone 2b within 2 h at 25 ° C and both Ar groups are transferred to the ketone (Equation 2, Scheme 8) ).
  • Bisarylic zinc compounds of type 6 Ar 2 Zn-2MgX 2 -2LiCl, 0.6 equiv.
  • both Ar groups are transferred during the carbonyl addition reaction.
  • the addition of i? Z ' s- (4-methoxyphenyl) zinc-2MgX 2 -LiCl (6a) to aliphatic ketones such as dicyclopropyl ketone (2h) or cyclopentanone (2i) occur within 2 h and 12 h respectively and lead to the Alcohols 3h-i in 84-87% yield (entries 2-3).

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen mit mindestens einer funktionellen Gruppe, insbesondere von Carbonsäuren, Alkoholen, Estern, Amiden, Ketonen, Aldehyden oder Aminen, sowie Verbindungen zu ihrer Herstellung sowie Verwendungen und die Herstellung solcher Verbindungen. Die verwendeten Verbindungen sind Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib): R-Zn-X⋅MgX2⋅LiCl, (Ia) R1R2-Zn⋅2MgX2⋅2LiCl, (Ib), wobei R, R1 und R2 organische Reste sind und X ein Halogenid ist.

Description

Carbonylierung von organischen Zinkverbindungen
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen mit mindestens einer funktionellen Gruppe, insbesondere von Carbonsäuren, Alkoholen, Estern, Amiden, Ketonen, Aldehyden oder Aminen, sowie Verbindungen zu ihrer Herstellung sowie Verwendungen und die Herstellung solcher Verbindungen. Stand der Technik:
Die Addition von Organometallverbindungen an Carbonylgruppen ist von großem Interesse, da so ein direkter Zugang beispielsweise zu Alkoholen, Aminen und Carbonsäuren möglich ist. Organozinkverbindungen zeichnen sich durch ihre hohe Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen aus und würden sich daher ideal als Nucleophile für Additionsreaktionen an Carbonylgruppen eignen. Im Gegensatz zu Magnesiumverbindungen oder Zinkaten sind Organozinkverbindungen jedoch normalerweise reaktionsträge gegenüber der Addition an Carbonylgruppen und liefern nur geringe Ausbeuten. Es ist bekannt, dass Lewis-Säuren, wie z.B. CeCl3 oder LaCl3-2LiCl verwendet werden müssen um die Reak- tivität von Carbonylgruppen gegenüber einem nucleophilen Angriff zu erhöhen (Kra- sovskiy, 2006).
Es besteht ein grundlegendes Bedürfnis nach neuen Organometallverbindungen und Verfahren, welche die Synthese von organischen Alkoholen, Aminen und Carbonsäuren er- möglichen.
Ein besonderes Problem ist dabei die Herstellung von organischen Carbonsäuren. Organischen Carbonsäuren kommt eine hohe wirtschaftliche Bedeutung zu, beispielsweise im pharmazeutischen Gebiet. Beispiele für wirtschaftlich wichtige Carbonsäuren sind Ibuprofen und Phenylessigsäurederivate (Martinez, 1993). Die bekannten Synthesewege sind häufig aufwändig und kompliziert oder erfordern toxische oder teure Reagenzien.
Die Synthese von Ibuprofen wird in der Industrie bisher unter anderem mittels des "Boot"-Verfahrens oder des Hoechst- Verfahrens durchgeführt. Die US 4,981,995 offenbart ein Verfahren unter Verwendung von toxischem Kohlenmonoxid und Platin. Die US 5,068,448 offenbart ein Verfahren unter Verwendung von aggressiver Flusssäure.
Im Stand der Technik wurden verschiedene Methoden beschrieben, organometallische Verbindungen mit CO2 zu Carbonsäuren umzusetzen. Die Pionierarbeiten auf dem Gebiet der Umsetzungen von Organozinkreagenzien mit CO2 wurden von Oshima (2008) und Dong (2008) geleistet. Jedoch waren diese Umsetzungen nur in Gegenwart von Nickel- bzw. Palladium-basierten Katalysatorsystemen möglich. Kondo konnte 2009 zeigen, dass die Umsetzung von Organozinkreagenzien mit CO2 auch in Abwesenheit von Übergangsmetallkatalysatoren möglich ist. Er verwendete bei seinen Umsetzungen Zinkreagenzien, die durch Zinkinsertion in Gegenwart von LiCl hergestellt worden waren. Auf Grund der geringeren Reaktivität dieser Verbindungen war er auf die Verwendung des toxischen stark polaren Lösungsmittels DMF angewiesen. In THF wurden nur unbefriedigende Ergebnisse erzielt. Weiterhin erforderte die Darstellung der aromatischen Zinkreagenzien die Verwendung von teuren Aryliodiden. Zudem war durch das von Kondo gewählte Darstellungsverfahren ein Zugang zu Bisalkyl-, Bisbenzyl- und Bisaryl- zinkreagenzien nicht möglich. Diese sind jedoch im Sinne einer atomökonomischen und kostenorientierten Reaktionsdurchführung von großer Bedeutung. Die DE 10 2007 022 490.9 offenbart Zinkamidbasen, die Komplexe mit Lithiumchlorid und Magnesiumchlorid bilden. Dabei ist das Zink in dem Komplex an ein amidisches Stickstoffatom gebunden. Die Umsetzung der Zinkamidbasen ist jedoch nur mit elektronenarmen aromatischen und hetero aromatischen Systemen möglich. Daher weisen die Zinkverbindungen keine ausreichende Reaktivität gegenüber CO2 auf. Aufgabe der Erfindung:
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren und Verbindungen bereitzustellen, welche die oben genannten Nachteile überwinden. Der Erfindung liegt insbesondere die Aufgabe zugrunde, ein effizientes Verfahren zur Herstellung von organischen Carbonsäuren bereitzustellen. Dabei soll eine Vielzahl verschiedener organischer Carbonsäuren auf einfache Weise und in einem effizienten Verfahren verfügbar sein. Das Verfahren soll bevorzugt ohne toxische, aggressive oder teure Reagenzien oder Katalysatoren durchführbar sein. Insbesondere soll der Einsatz von Edelmetallen vermieden werden. Das Verfahren soll auch energieeffizient bei niedriger Temperatur und in wenigen Verfahrensschritten innerhalb von kurzer Zeit durchführbar sein.
Der Erfindung liegt insbesondere das Problem zugrunde, ein effizientes Verfahren zur Synthese von Ibuprofen oder ähnlichen organischen Carbonsäuren, die von pharmazeuti- schem Interesse sind, bereitzustellen.
Der Erfindung liegt außerdem die Aufgabe zugrunde, Reagenzien bereitzustellen, die zur Herstellung von organischen Carbonsäuren geeignet sind. Des Weiteren sollen neue effiziente Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen mit mindestens einer funktionellen Gruppe, insbesondere von Carbonsäuren, Alkoholen, Estern, Amiden, Ke- tonen, Aldehyden oder Aminen, sowie Verbindungen zu ihrer Herstellung bereitgestellt werden.
Darstellung der Erfindung
Die Aufgabe wird überraschenderweise gelöst durch Verfahren und Verbindungen gemäß den Patentansprüchen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von organischen Carbonsäu- ren, umfassend die Schritte a) Bereitstellen einer Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib):
R-Zn-X MgX2 LiCl, (Ia)
R^-Zn MgX^LiCl, (Ib) wobei R, R1 und R2 organische Reste sind und X ein Halogenid ist,
Kontakt bringen mit Kohlendioxid und c) Erhalt einer organischen Carbonsäure der Formel (II):
R-COOH (II).
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung sind R, R1 und R2 organische Res- te, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Benzyl, Aryl, Heteroaryl und Alkyl- resten. Bei einer Verbindung (Ib) sind R1 und R2 bevorzugt identisch, sie können jedoch auch in einer Verbindung (Ib) unterschiedlich sein.
Das Halogenid X ist bevorzugt I, Br oder Cl. Bevorzugt ist das Halogenid Cl, insbeson- dere bei der Verwendung von benzylischen Zinkreagentien.
Bei den Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) ist das Zink an Kohlenstoffatome gebunden. Die Verbindungen sind somit organometallischer Natur. In einer Ausführungsform der Erfindung ist das Zink in den Verbindungen (Ia) und (Ib) nicht direkt an einen Heteroarylrest gebunden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind R, R1 und R2 Benzylreste, wobei der aromatische Ring des Benzylrests gegebenenfalls substituiert ist mit mindestens einem Substituenten R4, der wie unten angegeben ausgewählt ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist mindestens ein Substituent R4 bei benzylischen Zinkreagenzien ausgewählt aus Alkyl-, Alkoxy-, halogeniertem Alkyl-, Esteryl-, CN-, -SMe, HNBoc, TMS (Trimethylsilyl-), OTIPS -NH2, und -NR5 2 mit R5 = H oder Alkyl. In den oben bezeichneten Formeln ist die Länge des Alkylrests bevorzugt zwischen 1 und 10 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl oder Propyl. Der Alkoxyrest ist bevorzugt ein Methoxy- oder Ethoxyrest. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird in einem Schritt aO) zunächst die Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) hergestellt, ausgehend von einer Verbindung der Formel (III):
R-X (III) durch eine Reaktion mit Magnesium, LiCl und ZnC .. Bevorzugt ist die Verbindung R-X ein Bromid, insbesondere ein Arylbromid. Diese sind im Allgemeinen preiswerter und besser verfügbar als die vergleichbaren Iodide.
Verbindungen der Formel (Ia) sind im Stand der Technik bekannt. Die Herstellung wird in Piller et al. 2008 und Metzger et al., 2008 beschrieben. Die Verbindungen der Formel (Ib) wurden im Stand der Technik noch nicht beschrieben. Sie werden erhalten, wenn man in einem Verfahren gemäß Piller et al. 2008 oder Metzger et al, 2008 eine geringere Menge ZnCl2 einsetzt, nämlich 0,5 Äquivalente bezogen auf die Verbindung RX. Die Verbindungen der Formel (Ia) und (Ib) sind komplexe Salzverbindungen. Die jeweiligen Formeln (Ia) und (Ib) bezeichnen im Wesentlichen die stöchiometrische Zusammensetzung der Komplexe.
Die in dem vorliegenden Verfahren eingesetzten Zinkverbindungen werden durch direkte Insertion von Magnesiummetall in organische Halogenverbindungen in Gegenwart von ZnCl2 und LiCl hergestellt (beispielhaft gezeigt in Schema 1). ZnCl2
Figure imgf000007_0001
(0.5 equiv.)
R = aryl, benzyl, alk l
X = Cl, Br, I
Schema 1: Beispielhafte Darstellung von Organozinkverbindungen durch direkte Magnesiumin- sertion in Gegenwart von ZnCl2 und LiCl. R kann auch andere Bedeutungen aufweisen, beispielsweise Heteroaryl.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Herstellung der Verbindungen (Ia) und (Ib) in einem Eintopfverfahren. Im industriellen Maßstab sind Eintopfverfahren im Allgemeinen vorteilhaft, da aufwändige Reinigungsschritte entfallen und vergleichsweise einfache Vorrichtungen einsetzbar sind. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform erfolgt in demselben Eintopfverfahren die weitere Umsetzung zu organischen Carbonsäuren oder anderen organischen Verbindungen. Es ist erfindungsgemäß jedoch auch möglich, Zwischenprodukte, insbesondere die Verbindungen (Ia) oder (Ib), zu isolieren und gegebenenfalls zu lagern.
Um milde Reaktionsbedingungen zu gewährleisten, ist es von Vorteil, die Magnesiumin- sertion in Gegenwart von ZnCl2 durchzuführen. Dadurch wird ermöglicht, dass das Grignard-Reagenz der Zusammensetzung RMgX LiCl, welches aus der oxidativen Addition des Magnesiums in die Kohlenstoff-Halogen-Bindung hervorgeht, durch das anwe- sende ZnCl2 sofort in situ zur entsprechenden meist stabileren Zinkverbindung transme- talliert wird. Diese Vorgehensweise ist bei der Darstellung aromatischer, hetero aromatischer und alkylischer Zinkreagenzien mit sensitiven funktionellen Gruppen (z.B. Ester oder Nitril) sowie benzylischer Zinkreagenzien besonders bevorzugt. Neben dem sehr praktikablen Eintopiverfahren zur Darstellung von Zinkverbindungen des Typs Ia und Ib ist es auch möglich, Organozinkverbindungen der Zusammensetzung RZnX-LiCl mit MgCl2-Pulver bzw einer Lösung von MgCl2 in THF zu versetzen (Schema 2, Gleichung 1). Der Vorteil des Eintopfverfahrens besteht hier in den deutlich kürze- ren Reaktionszeiten und niedrigen Temperaturen, die zur Darstellung notwendig sind und in der Möglichkeit zur Darstellung von Diorganozinkspezies. Zusätzlich ist die Darstellung von aromatischen Zinkverbindungen durch die in situ Methodik auch ausgehend von Arylbromiden möglich. Weiterhin ist auch möglich, Grignardverbindungen des Typs RMgX-LiCl mit Ζη02- Lösung zu Verbindungen des Typs Ia und Ib umzusetzen (Schema 2, Gleichung 2). Im Vergleich zum Eintopfverfahren besteht hier jedoch eine Einschränkung in Bezug auf die funktionellen Gruppen, da von einer Organomagnesiumverbindung ausgegangen wird.
MgCl2
(1.0 equiv.)
RZnX-LiCl RZnX-MgCl2-LiCl (1)
R = aryl, benzyl, alkyl
X = Cl, Br, I
ZnCl2
Figure imgf000008_0001
R = aryl, alkyl
X = Cl, Br, I Schema 2: Weitere beispielhafte Darstellungsmöglichkeiten von Zinkverbindungen der Zusammensetzung Ia und Ib. R kann auch andere Bedeutungen aufweisen, beispielsweise Hetero- aryl oder Benzyl.
Das beim Eintopfverfahren aus der Transmetallierungsreaktion ebenfalls hervorgehende MgCl2 koordiniert in Form komplexer Aggregate der Zusammensetzung RZnX-MgCl2-LiCl bzw. R^Zn-MgC^-LiCl in räumlicher Nähe zum Zinkatom. Diese Koordinationssphäre ermöglicht dann, wahrscheinlich über sechsgliedrige Übergangszu- stände, unter Lewis- Säure- Aktivierung die Addition an C02 (Schema 2a), Carbonylver- bindungen und Imine.
Cl
Figure imgf000009_0001
Schema 2a: Lewis-Säure vermittelte Addition von Organozinkreagenzien an CO2.
Verbindungen der Formel (Ia) und (Ib) lassen sich direkt mit C02 zu den entsprechenden Carbonsäuren 3 umsetzen (Schema 3).
C02 (1 bar)
R-ZnX MgCI2 LiCI R-COOH
25 bis 50 °C, 48 h
3
C02 (1 bar)
R2Zn-2MgX2-2LiCI 2 R-COOH
25 bis 50 °C, 48 h
3
R = aryl, benzyl, alkyl
X = Cl, Br, I Schema 3: Beispielhafte Addition von Organozinkverbindungen an CO2 - Darstellung von Carbonsäuren. R kann auch andere Bedeutungen aufweisen, beispielsweise Heteroa- ryl.
Gegenstand der Erfindung ist auch eine Verbindung der Formel (Ib):
R R2-Zn MgX2 LiCl, (Ib) wobei R1 und R2 organische Reste sind und X ein Halogenid ist. Im Übrigen sind in der Formel (Ib) die Reste R1, R2 und X bevorzugt ausgewählt wie oben angegeben.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ib), wobei eine Verbindung der Formel (III):
R-X (III)
in einer Reaktion mit Magnesium, LiCl und ZnX2 zu der Verbindung (Ib) umgesetzt wird, wobei R ein organischer Rest ist und bevorzugt wie oben angegeben ausgewählt ist. Die Halogenide von R-X und ZnX2 können identisch sein oder unterschiedlich ausgewählt sein. Die Reaktion einer Verbindung R-X mit Magnesium ist beispielhaft in Schema 4 gezeigt, wobei die Reste FG beispielhaft wiedergegeben sind.
Mg (2.5 Aquiv.),
(FG)-R-X ► 0.5 (FG)-R-Zn-R-(FG)-2MgX2-2LiCI
ZnCI2 (0.55 Äquiv.),
LiCl (1.5 Äquiv.),
THF.T, t
R = Benzyl, Aryl, Heteroaryl, Alkyl
X = Cl, Br, I
FG = OMe, CF3, Hai, C02Et, CN, SMe, HNBoc, TMS, NR2, OTIPS
Schema 4: Darstellung von Diorganozinkverbindungen durch direkte Magnesiuminserti- on in Gegenwart von ZnCl2 und LiCl. Es wurde gefunden, dass die Diorganozinkverbindungen (Ib) im Allgemeinen eine ausgezeichnete Reaktivität mit C02 aufweisen. In Vergleichsversuchen wurde gefunden, dass die Reaktivität höher ist als bei den vergleichbaren Monoorganozinkverbindungen (Ia). Daher ist bei Verwendung der Verbindungen der Formel (Ib) eine besonders ökonomi- sehe Reaktionsführung möglich. So können pro Zinkatom zwei Reste R meist quantitativ zu Carbonsäuren umgesetzt werden. Im Falle der monobenzylischen Zinkreagenzien kann pro Zinkatom nur ein Rest zur entsprechenden Carbonsäure umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (Ib) weisen eine gute Stabilität auf. Die Organozinkspezies wurden in der Regel im 20 mmol Maßstab hergestellt und dann innerhalb eines Zeitraums von 2 - 3 Wochen verbraucht. In diesem Zeitraum konnte keine signifikante Konzentrationsänderung durch Titration gegenüber Iod festgestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ib) können allgemein zur Herstellung von organischen Verbindungen mit funktionellen Gruppen, wie Carbonsäuren, Estern, Ketonen, Imiden, Alkoholen, Amiden oder Aminen, z.B. unter Einsatz von Kohlendioxid, Carbonylverbindungen, Isocyanaten oder Iminen verwendet werden. Dabei können zur Herstellung von Alkoholen als Ausgangsstoffe beispielsweise Ketone oder Aldehyde eingesetzt werden. Die Umsetzung mit Iminen erlaubt die Darstellung von Aminen. Die Umsetzung mit Isocyanaten erlaubt die Darstellung von Amiden. Auch die weitere Veresterung oder Amidierung der Produkte erlaubt die Synthese von Estern und Amiden. Als Ausgangsstoffe dienen Verbindungen R-X wie oben beschrieben. Die Verfahrensfüh- rung kann in Analogie zu den Verfahren aus Metzger, 2008 und Piller, 2008 erfolgen. Daneben sind auch Umsetzungen mit weiteren Ausgangsverbindungen, wie Nitrilen, Epoxiden, Thioestern etc. denkbar.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Verbindung (Ia) l-(4'- Isobutyl-phenyl)ethyl-Zn-Cl-MgCl2-LiCl und die Verbindung (II) Ibuprofen. Ibuprofen ist ein wichtiges Arzneimittel, das unter anderem entzündungshemmend (antiphlogistisch), schmerzstillend (analgetisch) und fiebersenkend (antipyretisch) wirkt. Die Synthese ver- ziehtet vollständig auf den Einsatz toxischer und kostenintensiver Reagenzien und verwendet auch keine ökologisch höchst bedenklichen übergangsmetallbasierten Katalysatorsysteme wie z.B. Palladiumkatalysatoren. Somit bietet diese neu entwickelte Ibupro- fensynthese einen kosteneffizienteren sowie ökologisch unbedenklicheren Zugang zu Ibuprofen (8) in sehr hoher Ausbeute (Schema 5).
Figure imgf000012_0001
6: 94%
Maßstab) ), .)
Gesamtausbeute (über 4 Stufen): 59%
Figure imgf000012_0002
8: 89% 7: 70%
(1.8 mmol Maßstab) (10 mmol Maßstab)
Schema 5: Neue Synthese von Ibuprofen (8).
Die Synthese von Ibuprofen geht vom kommerziell erhältlichen 4-Isobutylacetophenon
(4) aus, welches mit NaBH4 zum korrespondierenden benzylischen Alkohol 5 reduziert wird. Nach Reaktion des Alkohols 5 mit Thionylchlorid wird das entsprechende sekundäre benzylische Chlorid 6 in 94% Ausbeute über zwei Stufen erhalten. Die Reaktion mit Magnesium in Gegenwart von ZnCl2 und LiCI liefert bei 25 °C nach 2 h das entsprechende Zinkreagenz 7 in 70% Ausbeute. Die direkte Reaktion mit CO2 bei Normaldruck liefert nach einem äußerst einfachen Aufarbeitungsschritt Ibuprofen in 89% Ausbeute.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das erfindungsgemäße Ver- fahren zur Herstellung von Phenylessigsäurederivaten eingesetzt. Als Ausgangsverbindung der Formel (III) dient dann eine Verbindung Aryl/Heteroaryl-CH2-X oder ein Derivat davon. Die Reaktion von benzylischen Zinkverbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) mit C02 ermöglicht die Darstellung von Phenylessigsäurederivaten des Typs 9, welche gängige Zielmoleküle der pharmazeutischen Chemie sind.
Figure imgf000013_0001
Schema 6: Beispielhafte allgemeine Darstellung von Phenylessigsäurederivaten vom Typ 9.
Wie oben ausgeführt und in den Ausführungsbeispielen gezeigt kann das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung einer Vielzahl organischer Säuren eingesetzt werden. In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung wird das Verfahren zur Herstellung von Ibuprofen, Naproxen, Fluribiprofen, Carprofen, Phenylessigsäure oder Derivaten dieser Säuren eingesetzt.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindungsanmeldung mit den verwendeten Zinkreagenzien unterscheidet sich deutlich von Organozinkspezies, die aus Metallierungsreaktionen mit der Zinkamidbase (tmp)2Zn-2MgCl2-2LiCl hervorgehen. Da es mit Hilfe der Zinka- midbase nur möglich ist, elektronenarme aromatische oder heteroaromatische Systeme zu metallieren, können auf diese Weise auch nur aromatische Zinkreagenzien mit stark elektronenziehenden funktionellen Gruppen bzw. sehr elektronenarme heterozyklische Zinkreagenzien erhalten werden. Diese Zinkspezies sind jedoch auf Grund ihrer elektronischen Eigenschaften nicht reaktiv genug, um mit dem Elektrophil CO2 zu reagieren. Folglich stellt auch bei diesen Substratklassen die Metallierungsmethodik keine Alternative zu den hier verwendeten oxidativen Additionen zur Darstellung der Zinkreagenzien dar.
Ausführungsbeispiele :
Darstellung verschiedener Carbonsäuren 4-Methoxy-benzoesäure (Tabelle 2, Beispiel 9)
Figure imgf000014_0001
Ein Schlenk-Rohr wurde im Hochvakuum ausgeheizt und mit über Calciumchlorid vorgetrocknetem CC"2-Gas befüllt. Bis(4-methoxyphenyl)zink- Magnesiumchlorid Lithiumchlorid (12.8 ml, 0.39 M in THF, 5.0 mmol) wurde zugegeben und C02-Gas für 5 min durch die Lösung geleitet. Die Reaktionsmischung wurde 6 h bei 25°C gerührt. Es wurde Diethylether (50 ml) zugegeben und die organische Phase mit 2 M NaOH (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit 2 M HCl angesäuert (pH < 5) und mit Diethylether (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. 4-Methoxy- benzoesäure (1.47 g, 9.6 mmol, 96 %) wurde als farbloser feinkristalliner Feststoff erhal- ten. Die Reaktion ist in Tabelle 1 als Eintrag 9 wiedergegeben.
Es wurden im Einklang mit dem obigen Ausführungsbeispiel Carbonsäuren gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren mit CO2 synthetisiert. In der Tabelle 1 sind die Reaktionen dargestellt. Angegeben sind jeweils auch die Reaktionszeiten und Ausbeuten.
Tabelle 1 : Reaktion von Organozinkverbmdungen mit CO2 zu Carbonsäuren.
Ausbeute
Eintrag Zinkreagenz Zeit (h) Produkt
(%)
Figure imgf000015_0001
ΜθΟ^ MeO OH
"Zn-2MgCI2-2LiCI
25 / 22°C Y O 100
24 h (12h /
Figure imgf000015_0002
50°C)
Figure imgf000015_0003
OH
"Zn-2MgCI2-2LiCI
2 / 25 °C Y O 100
MeO" MeO kZn-2MgBrCI-2LiCI 12 / 50 °C C02H 76
MeO- Zn-2MgCI2-2LiCI 3 / 25 °C MeO />-C02H 96
Figure imgf000015_0004
Bei der Verwendung benzylischer Zmkreagenzien besteht keine Einschränkung in Bezug auf die elektronischen Eigenschaften der funktionellen Gruppen bzw. Substituenten auf dem aromatischen Ring. Hier zeigt sich sowohl in Gegenwart elektronenziehender (Eintrag 3) als auch elektronenschiebender funktioneller Gruppen (Eintrag 4) eine vergleich- bar hohe Reaktivität gegenüber CO2. Die Verwendbarkeit alkylischer Zinkreagenzien wurde am Beispiel der Darstellung von Heptansäure gezeigt (Eintrag 8). Im Falle der aromatischen Zinkreagenzien kann nur in Gegenwart elektronenschiebender Gruppen eine gute Reaktivität gegenüber CO2 beobachtet werden (Einträge 9 - 10). In Gegenwart elektronenziehender Gruppen zeigt sich eine geringere Reaktivität gegenüber CO2.
Im Vergleich zu den bereits bekannten Umsetzungen von Organozinkspezies mit CO2 besteht die Innovation und der Vorteil der Erfindung zum einen darin, dass die Umsetzungen unter relativ milden Bedingungen ohne Übergangsmetallkatalyse in dem toxikologisch unbedenklichen Lösungsmittel THF durchgeführt werden können. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass funktionalisierte benzylische Zinkreagenzien der Zusammensetzung RZnCI LiCl (R: Benzyl), die durch Zinkinsertion in Gegenwart von LiCl hergestellt worden waren, keine Reaktivität gegenüber CO2 in THF zeigten.
Synthese von Ibuprofen
A: Darstellung von l-(l-Chloro-ethyl)-4-isobutyl-benzene (6)
Figure imgf000016_0001
Natriumborhydrid (1.71 g, 45.0 mmol) wurde unter Rühren portionsweise zu einer Lösung von 4-Isobutylacetophenon (4, 5.28 g, 30.0 mmol) in Methanol (75 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h unter Rückfluss gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit 1 M HCl (50 ml) versetzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und die erhaltene wässrige Phase mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (3 x 50 ml) gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die Reduktion von 4-Isobutylacetophenon (4) erfolgte in Anlehnung an: A. A- ramini, M. C. Cesta, S. Coniglio, C. Bimani, S. Colagioia, V. D'Elia, M. Allegretti J. Org. Chem. 2003, 68, 7911.
Das erhaltene Rohprodukt 5 wurde in trockenem Dichlormethan (30 ml) gelöst und unter Eisbadkühlung tropfenweise mit einer Lösung von Thionylchlorid (3.57 g, 30.0 mmol) in Dichlormethan (8 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und dann 12 h gerührt. Die Mischung wurde vorsichtig mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (40 ml) versetzt und die wässrige Phase anschließend mit Dichlormethan (3 x 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel anschließend im Vakuum entfernt. l-(l-Chloro-ethyl)-4-isobutyl-benzene (6) wurde als schwach gelbe Flüssigkeit (5.55 g, 28.2 mmol, 94 %) erhalten.
B: Darstellung von l-(4'-Isobutyl-phenyl) ethylzinkchlorid- Magnesiumchlorid- Lithium- chlorid (7)
Figure imgf000017_0001
LiCl (1.06 g, 25.0 mmol) wurde in einem Schlenk-Rohr für 10 min bei 500 °C im Hochvakuum getrocknet und anschließend unter Argon in THF (lO ml) gelöst. ZnCl2 (11.0 ml, 11.0 mmol, 1.00 M in THF) und Magnesiumspäne (0.61 g, 25.0 mmol) wurden zugegeben und die Reaktionsmischung mit einem Wasserbad auf 25 °C gekühlt. l-(l-Chloro-ethyl)-4-isobutyl-benzene (6, 1.97 g, 10.0 mmol) wurde zugetropft und die Reaktionsmischung für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Titration des Zinkreagenz 7 gegen Iod ergab eine Konzentration von 0.33 M (7.2 mmol, 72 %).
C: Darstellung von Ibuprofen (8)
Figure imgf000018_0001
Ein Schlenk-Rohr wurde im Hochvakuum ausgeheizt und mit über Calciumchlorid vorgetrocknetem C02-Gas befüllt. l-(4'-Isobutyl- phenyl)ethylzinkchlorid-Magnesiumchlorid-Lithiumchlorid (7, 5.6 ml, 0.32 M in THF, 1.8 mmol) wurde zugegeben und C02-Gas für 5 min durch die Lösung geleitet. Die Reaktionsmischung wurde 12 h bei 25 °C gerührt und anschließend für 12 h auf 50 °C erhitzt. Es wurde Diethylether (20 ml) zugegeben und die organische Phase mit 2 M NaOH (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit 2 M HCl angesäuert (pH < 5) und mit Diethylether (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ibuprofen (8, 332 mg, 1.61 mmol, 89 %) wurde als schwach gelber feinkristalliner Feststoff erhalten. Vergleich der Reaktivität von Mono- und Bisbenzylischen Zinkverbindungen
Die erfindungsgemäße Reaktion mit dem Elektrophil C02 wurde ausgehend von mono- benzylischen Zinkreagenzien der Zusammensetzung RZnCl-MgCl2-LiCl (hergestellt gemäß Metzger, 2008) und bisbenzylischen Zinkreagentien in einem Vergleichsexperiment d u r c h g e f ü h r t . S o k o n n t e b e i d e r U m s e t z u n g v o n 4-Fluor- benzylzinkchlorid-Magnesiumchlorid-Lithiumchlorid mit CO2 nach 12 h bei 50 °C (4- Fluoro-phenyl)-essigsäure (2) in 61 % Ausbeute isoliert werden (siehe Schema 7 unten). Bei Verwendung von Bis(2-Fluor-benzylzink)-Magnesiumchlorid-Lithiumchlorid (3) konnte (2-Fluoro-phenyl)-essigsäure (4) nach 6 h bei Raumtemperatur in 100 % Ausbeute isoliert werden.
C02 (1 bar)
ZnCI MgCI LiCI C02H
THF, 12 h, 50 °C
2: 61 %
Figure imgf000019_0001
4: 100 %
Schema 7: Vergleichende Betrachtung der Reaktivität von benzylischen Zinkreagenzien der Zusammensetzung RZnCl-MgCl2-LiCl und R2Zn-2MgCl2-2LiCl.
Das Vergleichsexperiment zeigt, dass die erfindungsgemäßen bisbenzylischen Zinkreagenzien der Zusammensetzung R2Zn-2MgCl2-2LiCl eine höhere Reaktivität gegenüber C02 aufweisen als die primären benzylischen Zinkreagenzien der Zusammensetzung RZnCl-MgCl2-LiCl.
Die in den Ausführungsbeispielen gezeigten Ergebnisse zeigen insgesamt, dass es möglich ist, Organozinkverbindungen bzw. Diorganozinkverbindungen durch direkte Reaktion mit CO2 äußerst einfach zu den entsprechenden Carbonsäuren umzusetzen. Dadurch lässt sich eine einfache, kosteneffiziente und ökologisch unbedenkliche Synthese von organischen Carboxylverbindungen, wie Ibuprofen realisieren. Diese Synthese stellt im Vergleich zu den bisher bekannten Darstellungsvarianten eine deutliche Verbesserung dar, da u.a. auf die Verwendung toxischer und kostenintensiver Übergangsmetalle verzichtet werden kann.
Herstellung von Alkoholen und Aminen Neben der hohen Reaktivität von Organozinkreagenzien des Typs Ia und Ib gegenüber C02 wurde eine hohe Reaktivität der Verbindungen des Typs Ib gegenüber Aldehyden und Ketonen beobachtet. Um den Einfluss des MgCl2 zu veranschaulichen, wurde fol- gendes Vergleichsexperiment durchgeführt (Schema 8):
Figure imgf000020_0001
Schema 8: Herstellung eines Alkohols Die Anwesenheit von MgCl2 (1.0 Äquiv.) ist für diese dramatische Geschwindigkeitsbeschleunigung verantwortlich. Diorganozinkverbindungen sind deutlich reaktiver als Or- ganozinkhalogene und somit sind diese Verbindungen auch für Additionsreaktionen an Ketone geeignet. Die Reaktion von i?zs-(4-methoxyphenyl)zink (5a), welches ausgehend von 4-Bromanisol («BuLi, -78 °C, 2 h; dann ZnCl2 (0.5 Äquiv.)) hergestellt wurde, an 4-Isobutylacetophenon (2b) läuft nicht ab (25 °C, 12 h). Das Diarylzinkreagenz 6a wurde durch Reaktion von 4-Bromanisol (1.0 Äquiv.) mit Mg (2.5 Äquiv.), LiCl (0.75 Äquiv.) und ZnCl2 (0.55 Äquiv.) in THF bei 25 °C innerhalb 2 h erhalten. Allerdings reagiert das korrespondierende Diarylzinkreagenz 6a, welches MgX2 (X: Cl, Br; 2.0 Äquiv.) enthält mit dem Ketone 2b innerhalb von 2 h bei 25 °C und beide Ar-Gruppen werden auf das Keton transferiert (Gleichung 2, Schema 8).
Es wurden weitere Reaktionen durchgeführt, die schematisch in Tabelle 2 dargestellt sind. Tabelle 2: Weitere Reaktionen von Organozinkverbindungen. [a] Komplexiertes LiCl wurde aus Gründen der Übersichtlichkeit weggelassen, [b] Soweit nicht anderes dargestellt, wurden alle Reaktionen bei 25 °C durchgeführt, [c] Isolierte Ausbeute von analytisch reinem Produkt, [d] X = Cl, Br. [e] Reaktion bei 50 °C durchgeführt.
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Es werden bisarylische Zinkverbindungen von Typ 6 (Ar2Zn-2MgX2-2LiCl; 0.6 Äquiv.) verwendet. In diesen Fällen werden beide Ar-Gruppen während der Carbonyladditions- reaktion übertragen. Die Addition von i?z's-(4-methoxyphenyl)zink-2MgX2-LiCl (6a) an aliphatische Ketone wie Dicyclopropylketon (2h) oder Cyclopentanon (2i) laufen innerhalb von 2 h bzw. 12 h ab und führen zu den Alkoholen 3h-i in 84-87 % Ausbeute (Einträge 2-3). Die Verwendung von 4-MeO(C6H4)ZnBr-MgCl2-LiCl (1.2 Äquiv.) anstatt Bisarylzinkreagenz 6a (0.6 Äquiv.) führt zu 30% Umsatz des Ketons 2h unter gleichen Reaktionsbedingungen. 5z5-(2-trifluormethylphenyl)zink-2MgX2-LiCl (6b) reagiert mit dem heterozyklischen Aldehyd 2j zum entsprechenden Pyridylalkohol 3j in 82 % Ausbeute (Eintrag 4). Das elektronenreiche Arylzinkreagenz 5z5-(4- trimethylsilylphenyl)zink-2MgX2-LiCl (6c) addiert an 4-Cyanobenzaldehyd (2g) in fast quantitativer Ausbeute und liefert Benzhydrylalkohol 3k (Eintrag 5). Ebenso reagiert 5z'5-(4-N,N-dimethylaminophenyl)zink-2MgX2-LiCl (6d) mit Keton 2h in 24 h und führt zum gewünschten Produkt 31 (74 %; Eintrag 6). i?z's-(5-pyrazolyl)zink-2MgX2-LiCl [6e und i?z's-(l,2-oxazol-4-yl)zink-2MgX2-LiCl 6f addieren an substituierte Benzaldehyde (2k-l) und liefern die heterozyklischen sekundären Alkohole (3m-n) in 83-91 % Ausbeute (Einträge 7-8). Anstatt der Verwendung von Benzylzinkchloriden vom Typ 8 (ArCFLZnCl-MgC^-LiCl; 1.2 Äquiv.) ist es auch möglich i?z'sbenzylzinkverbindungen vom Typ 9 ((ArCH2)2Zn-2MgCl2-LiCl; 0.6 Äquiv.) zu verwenden. Beide benzylischen Gruppen werden auf das Elektrophil übertragen. Die Anwesenheit von MgCl2 erlaubt eine direkte Addition von Organozinkverbindungen an N-Tosylimine. Die Reaktion von Benzylzinkchlo- rid 9a mit N-Tosylimin 2r liefert das erwartete Produkt 3u innerhalb von 24 h bei 25 °C in 86 % Ausbeute (Eintrag 10).
Literatur: A. Krasovskiy, F. Kopp, P. Knöchel, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 497-500.
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Claims

Ansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von organischen Carbonsäuren, umfassend die Schritte a) Bereitstellen einer Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib):
R-Zn-X MgX2 LiCl, (Ia)
R^-Zn^MgX^LiCl, (Ib) wobei R, R1 und R2 organische Reste sind und X ein Halogenid ist, b) in Kontakt bringen mit Kohlendioxid und c) Erhalt einer organischen Carbonsäure der Formel (II):
R-COOH (II).
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R, R1 und R2 organische Reste sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Benzyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Alkylresten.
3. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R, R1 und/oder R2 Benzylreste sind, wobei der aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit mindestens einem Substituenten R4.
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei der mindestens eine Substituent R4 ausgewählt ist aus Alkyl-, Alkoxy-, halogeniertem Alkyl-, Esteryl-, CN-, -SMe, HNBoc, TMS, OTIPS -NH2, und -NR5 2 mit R5 = H oderAlkyl.
5. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei in einem Schritt aO) zunächst die Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) hergestellt wird, aus- gehend von einer Verbindung der Formel (III):
R-X (III) durch eine Reaktion mit Magnesium, LiCl und ZnCl2.
6. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung (Ia) l-(4'-Isobutyl-phenyl)ethyl-Zn-Cl-MgCl2-LiCl ist, und die Verbindung (II) Ibuprofen ist.
7. Verfahren gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung von Ibuprofen, Naproxen, Fluribiprofen, Carprofen, Phenylessigsäure oder Derivaten davon.
8. Verbindung der Formel (Ib):
R1R2-Zn-2MgX2-2LiCl, (Ib) wobei R1 und R2 organische Reste sind und X ein Halogenid ist.
9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei R1 und R2 organische Reste sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Benzyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Alkylresten.
10. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 8 oder 9, wobei R1 und/oder R2 Benzylreste sind, wobei der aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit mindestens einem Substituenten R4.
11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei der mindestens eine Substituent R4 ausgewählt ist aus Alkyl-, Alkyoxy-, halogeniertem Alkyl-, Esteryl-, CN-, -SMe, HNBoc, TMS, OTIPS -NH2, und -NR5 2 mit R5 = H oder Alkyl.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ib) gemäß mindestens einem der Ansprüche 8 bis 11, wobei eine Verbindung der Formel (III):
R-X (III) mit Magnesium, LiCl und ZnX2 zu der Verbindung (Ib) umgesetzt wird, wobei R ein organischer Rest ist.
13. Verwendung von Verbindungen der Formel (Ib) gemäß mindestens einem der Ansprüche 8 bis 11 zur Herstellung von organischen Verbindungen mit mindestens einer funktionellen Gruppe, insbesondere von Carbonsäuren, Alkoholen, Estern, Amiden, Ketonen, Aldehyden oder Aminen, insbesondere durch Reaktion mit Kohlendioxid, Carbonylverbindungen, Iminen oder Isocyanaten.
14. Verwendung von Verbindungen der Formel (Ia) gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung von Carbonsäuren durch Reaktion mit Kohlendioxid.
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