WO2003008421A1

WO2003008421A1 - Process for preparation of amidine derivatives

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Publication number: WO2003008421A1
Application number: PCT/JP2002/007142
Authority: WO
Inventors: Toshiaki Masui; Kyozo Kawata; Takayuki Kasai; Makoto Kakinuma
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2001-07-16
Filing date: 2002-07-15
Publication date: 2003-01-30
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Description

明細書ァミジン誘導体の製造方法技術分野

本発明は、医薬として有用な縮合ィミダゾピリジン誘導体の中間体であるアミジン誘導体の新規製造法に関する。背景技術

特開平 5— 2 8 6 9 7 3号公報には、次式：

[式中、 Rは置換されていてもよいァリール基または置換されていてもよい芳香族複素環基； A環は 5〜 9員の脂環式基を表わし、該 A環中には 1以上の 0、 S、

S O、 S 0₂および/または N R ¹ (式中、 R ¹は水素、アルキル、エステル化されたカルポキシル基、力ルバモイルまたはァシル基を意味する。）が介在していてもよく、更にアルキル基を置換基として有していてもよい。 ]

で示される、向精神薬として有用な縮合ィミダゾピリジン誘導体の製造方法が記載されており、その中間体として、次式：

(式中、 Rおよび A環はそれぞれ前記と同意義を有する〉

で示されるアミジン誘導体が記載されている。

該公報にはさらに、以下の反応式：

[式中、 Rおよび Aはそれぞれ前記と同意義である]

で示される、このアミジン誘導体の製造方法が記載されており、反応溶媒として塩化メチレンを使用することが記載されている。また、上記反応の出発物質の調製手段として、次式：

で示される反応が記載されている。この反応では、ピリドンアミドをジメチルホルムアミド（DMF) 中でォキシ塩化リンと反応させ、これを硫酸で加水分解することによりアミンが得られる。

Tetrahedron Letters, Vol. 37， No. 49, pp. 8871-8874, 1996には、式（ I ) で示される縮合ィミダゾピリジン誘導体のうち老人性痴呆症に特に有効な化合物の製造方法として、上記と同様の反応が開示されているが、ピリドンアミドからァミンを得る反応が塩化メチレン中で行われている点で異なる。

式（ I ) で示される縮合ィミダゾピリジン誘導体の中間体である上記のァミジン誘導体は、これまで、塩化メチレンや DMF中での反応により製造されていた。しかし、これら従来の製造方法では、副生成物の生成率が高く、副反応により反応の進行が遅くなる。さらに、塩化メチレンは世界的にその排出量が規制されており、回収するための設備を必要とする。また、 DMFは、沸点が高く（1 5 3 °C) 、留去が困難であり、不純物の除去や生成物の単離のための作業が煩雑になる。このように、従来のアミジン誘導体の製造方法は煩雑な反応操作を必要とし、生産効率の面から工業生産に利用するには実用性に乏しかった。したがって、式（ I ) で示される縮合ィミダゾピリジン誘導体の中間体であるこのァミジン誘導体を、より簡便に、そして効率的に製造するための方法が必要とされる。発明の開示

本発明は、医薬として有用な縮合ィミダゾピリジン誘導体の中間体であるアミジン誘導体の工業生産に有用な新規製造方法を^するものである。

即ち、本発明は、

式（I I ) ：

[式中、 A環は 1以上の 0、 S、 S O、 S 0₂および Zまたは N R ¹ (式中、 R ¹ は水素、アルキル、エステル化されたカルボキシ、カノレバモイルまたはァシルである）を含んでいてもよく、さらにアルキルを置換基として有していてもよい 5 〜 9員の脂環基を表し、

Rは置換されていてもよいァリールまたは置換されていてもよい芳香族複素環基であり、

H a 1はハロゲンである]

で示される化合物の製造方法であって、

工程式（V)

[式中、 R ¹。は置換されていてもよいァリール、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもょヽアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルであり、 A環は前記と同意義である]

で示される化合物をァセトニトリル中にて、ジメチルホルムアミドの存在下、ハ口ゲン化剤で処理し、次いで加水分解することで式（ I V) ：

[式中、 A環は上記と同意義であり、 H a 1はハロゲンである]

で示される化合物を製造し；工程 2 ：得られた式（I V) の化合物をアセトン中にて、式： R— C OR ¹¹

(式中、 Rは置換されていてもよいァリールまたは置換されていてもよい芳香族複素環基であり、 R¹¹はヒドロキシまたはハロゲンである）で示される化合物と、有機塩基の存在下、必要であればさらにハロゲン化剤の存在下に反応させ、式（I I I) ：

[式中、 A環、 Ha 1および Rは前記と同意義である]

で示される化合物を製造し；および

工程 3 ：得られた式（I I I) の化合物をァセトニトリル中にて、有機塩基の存在下、ハロゲン化剤で処理し、次いでァミノ化する、

工程を含む方法を提供する。

さらに、本発明は、上記製造方法によって得られた式（I I) の化合物をスルフィン酸塩の存在下で反応させる工程を含む、式（I) ：

[式中、 A環および Rは、前記と同意義である]

で示される縮合ィミダゾピリジン誘導体の製造方法を提供する。

さらに、本発明は、上記製造方法により得られた、 Rが 3—イソォキサゾリルであり、 A環が

である式（I) の化合物を、リン酸を含む含水溶媒で処理し、得られたリン酸塩を常法により結晶化することによる、式（I a) ：

で示される 2— ( 3—ィソォキサゾリル) 一 3 , 6， 7 , 9—テトラヒドロイミダゾ [ 4， 5— d ] ピラノ [ 4 , 3— b ] ピリジンリン酸塩 1水和物の結晶の製造方法を提供する。

本明細書において用いられる語句を以下に定義する。

本明細書中において、「アルキル」とは、炭素数 1 〜 1 0の直鎖または分枝状のアルキルを包含する。例えばメチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、ィソブチル、 s e c—プチル、 t e r t—プチノレ、 n—ペンチル、ィソペンチル、ネオペンチル、 t e r t—ペンチノレ、 2—メチルブチル、 n—へキシル、イソへキシノレ、ヘプチノレ、イソへプチノレ、ォクチノレ、ィソォクチル、ノニルおよびデシル等を包含する。好ましくは炭素数 1 〜 6のアルキルである。

「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、アルキル、ヒドロキシ、ァノレコキシ、ァリールォキシ、ァシルォキシ、カノレポキシ、エステル (アルコキシカルボニル、ァラルコキシカルボニル等) 、シァノ、ァミノ、モノもしくはジ置換アミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシァミノ、ハロゲン、ニトロ、ァシル、カルバモイル、チォカノレバモイル、力ルバモイルォキシ、チォカルバモイルォキシ、ゥレイド、チォゥレイド、スルホンァミド、モノもしくはジ置換スルホンァミド、スルホン酸、ハロゲノアルキノレ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、了シルォキシアルキル、ニトロアルキル、ァミノアルキノレ、アシノレアミノアルキル、シァノアルキル、カルボキシアルキル等が挙げられる。

「エステル化されたカルボキシ」とは、アルコキシ力ルポニル、ァリールォキシカルボニルおよぴァラルコキシカルボ二ル等を包含する。具体的には、メトキシカノレポ二ノレ、エトキシカレポ二ノレ、 t e r t -ブトキシカノレポ二ノレおよびベンジ /レオキシカルポニル等が挙げられる。

「アシノレ J とは、炭素数 1〜： L 0の脂肪族ァシルおよぴ芳香族ァシルを包含する。具体的には、ホルミル、ァセチル、プロピオ-ル、プチリル、イソブチリル、ノレリル、ピバロィル、へキサノィル、アタリロイル、プロピオロイル、メタクリロイノレ、クロトノィノレ、シクロへキサンカノレポ二ノレ、ベンゾィレ、 4—ニトロベンゾィノレ、 4— t e r t一プチノレべンゾィノレ、ベンゼンス/レホニルぉょぴトノレエンスルホニル等を包含する。

「5〜9員の脂環基」は隣接するピリジン環と縮合しており、具体的にはシク口ペンテノ環、シクロへキセノ環、シクロへプテノ環、シクロオタテノ環およびシクロノネノ環を意味するが、 5〜 7員の脂環基が好ましい。さらに、該脂環基は環内に 1以上の 0、 S、 S O、 S 0 ₂および Zまたは N R ¹ (式中、 R ¹は前記と同意義を有する。）が介在していてもよく、具体的にはピロリジノ、ピロリノ、イミダゾリジノ、イミダゾリノ、ビラゾリジノ、ジヒドロチオフエノ、ジヒドロフラノ、チアゾリノ、ジヒドロビラノ、ジヒドロチォピラノ、ピペリジノ、ピぺラジノ、モノレホリノ、チォモノレホリノ、テトラヒドロピリジノおよぴテトラヒド口ピリミジノ等が挙げられ、ジヒドロビラノ、ジヒドロチォピラノおよぴピペリジノが特に好ましい。該脂環基はアルキル基を置換基として有していてもよく、 1〜 2個のメチルおよびェチルが好ましい。

「ァリーノレ」とは、フエ二ノレ、ナフチル、アントリル、ィンデニルおよびフエナントリル等を包含する。

「置換されていてもよいァリール」とはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、了リ一ノレ才キシ、アシノレオキシ、力/レポキシ、エステル (アルコキシ力ルボニル、ァラコキシ力/レポ二ノレ等）、シァノ、ァミノ、モノもしくはジ置換アミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシァミノ、ハロゲン、ニトロ、アシノレ、カノレバモイル、チォ力ルバモイル、力ルバモイ/レオキシ、チォカルバモイルォキシ、ゥレイド、チォゥレイド、スルホンアミド、モノもしくはジ置換スルホンアミド、スノレホン酸、ノヽロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ァシルォキシァルキル、ニトロアルキル、ァミノアルキル、ァシルァミノアルキル、シァノアルキル、カルボキシアルキル等から選ばれる 1以上の置換基を、 1以上の任意の位置に有していてもよい上記ァリールを包含する。好ましい具体例としては置換または非置換のフエエルが挙げられ、フエニル上の置換基としてはメチル、メトキシおよぴク口口等が挙げられる。

「ァリールォキシ」、「ァリールォキシ力ルポニル」および「ァラルコキシ力ルポニル」のァリール部分は上記「ァリール」と同様である。

「ハロゲノアルキル j 、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、「アシスレオキシアルキル」、「ニトロアルキル」、「ァミノアルキル」、「ァシノレアミノアゾレキノレ」、「シァノア/レキノレ」、「カノレポキシァノレキル」のァノレキノレ部分は上記「アルキル」と同様である。

「芳香族複素環基」とは、 0、 Sおよび Nから任意に選択されるへテロ原子を環内に 1以上有する環状基を意味し、さらに該環状基は炭素環もしくは他の複素環と縮合していてもよい。具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジュル、トリアジニル、イソォキサゾリル、ォキサゾリル、ォキサジァゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジァゾリル、フリルぉよびチェニル等の 5〜 6員の芳香族複素環や、インドリル、ベンズィミダゾリル、ィンダゾリル、インドリジニル、キノリル、ィソキノリル、シンノリニル、フタラジュル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プテリジニル、ベンズイソォキサゾリル、ベンズォキサゾリル、ォキサジァゾリノレ、ベンズォキサジァゾリノレ、ベンズイソチアゾリノレ、ベンズチアゾリノレ、ベンズチアジアゾリノレ、ベンゾフリノレ、ベンゾチェ二ノレ、力/レバゾリノレ、フエナジ二ル等の縮合芳香族複素環等が挙げられる。

「置換されていてもよい芳香族複素環基」の置換基としては、アルキル、ヒド口キシ、アルコキシ、力ルポキシ、エステル（アルコキシ力ルポニル、ァラルコキシ力/レポ二ノレ等）、シァノ、ァミノ、モノもしくはジ置換アミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシァミノ、ハロゲン、ニトロ、ァシル、力ルバモイル、チォカルバモイノレ、力ルバモイルォキシ、チォカルバモイルォキシ、ウレイド、チォウレイド、スルホンアミド、モノもしくはジ置換スルホンアミド、スルホン酸、ハロゲノアゾレキル、ヒドロキシアルキノレ、アルコキシアルキノレ、ァシルォキシァノレキノレ、二トロアルキル、アミノアルキル、ァシルァミノアルキル、シァノアルキル、カルボキシアルキル等が挙げられる。該置換されていてもよい芳香族複素環基は、 1 以上の任意の位置に置換基を有していてもよく、好ましくは非置換 5員芳香族複素環であり、さらに好ましくはそれぞれ非置換のチェニル、フリル、イソォキサゾリルまたはピリジルであり、最も好ましくは非置換ィソォキサゾリルである。本明細書中において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特に塩素が好ましい。

「シクロアルキル」とは、炭素数 3〜 8の炭素環を包含し、例えばシクロプロピノレ、シクロブチル、シク口ペンチノレ、シクロへキシノレ、シクロへプチノレ、シクロォクチル等を包含する。

「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の置換基としては上記「置換されていてもよいアルキル」と同様のものが挙げられる。

「アルコキシ」とは炭素数 1〜 1 0の直鎖または分枝状のアルコキシを包含し、例えばメトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、イソプロポキシ、 n—ブトキシ、イソブトキシ、 s e c—プトキシ、 t e r t—ブトキシ、 n—ペンチルォキシ、イソペンチノレオキシ、ネオペンチノレオキシ、 t e r t一ペンチ/レオキシ、 2—メチルブトキシ、 n一へキシルォキシ、イソへキシルォキシ、ヘプチノレオキシ、ィソヘプチノレオキシ、オタチノレオキシ、ィソォクチルォキシ、ノニルォキシおよびデシルォキシ等を包含する。好ましくは炭素数 1〜 6の低級アルコキシである。

「アルコキシカルボニル」、「アルコキシアルキル」および「ァラルコキシ力ルポニル」のアルコキシ部分は上記「アルコキシ」と同様である。

「モノもしくはジ置換ァミノ」および「モノもしくはジ置換スルホンァミド」は、例えば 1または 2個のヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ァシル、ァリール等で置換されている、ァミノおよびスルホンアミドを包含する。

「ァシルォキシ」、「アシノレアミノアルキル」および「ァシルォキシアルキル J のァシル部分は上記「ァシル」と同様である。発明を実施するための最良の形態

本発明の式（I I ) で示されるアミジン誘導体の製造方法は次の反応式に要約される。工程 2

(V)

(式中、 A環、 R、 R ^{1 0}および H a 1はそれぞれ前記と同意義を有する。）以下、各工程について詳細に説明する。

工程

この工程では、まず、式（V) で示される化合物をァセトニトリル中にて、ジメチルホルムァミドの存在下で、一 2 0 °C〜 1 0 0 °C、好ましくは室温〜 6 0 °C にて、数分〜数時間、好ましくは 1〜 5時間、ハロゲン化剤で処理する（工程 A) 。ハロゲン化剤としては、ホスゲン、塩化チォニル、ォキシ塩化リン等が挙げられる。特にォキシ塩化リンが好ましい。

次いで、工程 Aで生成した化合物を加水分解反応に付し、式（I V) で示される化合物を得る（工程 B) 。この加水分解反応は、塩酸、リン酸、硫酸等を用いて、 0 °C〜加熱下、好ましくは室温〜 8 0 °Cにて、数分〜数時間、好ましくは 1 0分〜 5時間実施される。適当な溶媒としては、酢酸ェチル、水等が挙げられる。水が特に好ましい。

工程 Aでは、副生成物としてォキサゾール体が生成する。ォキサゾール体はェ程 Bの加水分解反応により化合物 (V) に戻り、析出する。従来の方法では、この析出によって反応操作に支障をきたすため、濾過によりこれを除去する必要があった。これに対し、ァセトニトリル中で行なう本反応は、ォキサゾール体の生成率が低く、このような濾過を行なう必要がないため、式（I V) で示される化合物を効率的に生産することができる。

工程 2

(IV) (m)

本工程では、式（I V) で示される化合物をアセトン中にて、式： R— C O R ^{1 1} (式中、 Rは前記と同意義であり、 R ^{1 1}はヒドロキシまたはハロゲンである）で示される化合物と、有機塩基の存在下、必要であればさらにハロゲン化剤の存在下に、一 2 0 °C〜加熱下、好ましくは一 1 0 °C〜室温付近にて、数分〜数時間、好ましくは 1 5時間反応させた後、水を加えることにより式（I I I ) で示される化合物の結晶が得られる。有機塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン等が挙げられる。特にピリジンが好ましい。ハロゲン化剤としてはホスゲン、塩化チォニル、ォキシ塩化リン等が挙げられる。特にォキシ塩化リンが好ましい。

アセトン中で行なう本反応は、反応物をすベて加えて反応させ、水を添加して析出させるという簡単な操作によって式（I I I ) で示される化合物の結晶が得られるので、式（I I I ) で示される化合物を効率的に生産することができる。工程 3

本工程では、式（I I I ) で示される化合物をァセトニトリル中にて、トリエチルァミン、ピリジン等の有機塩基の存在下、ホスゲン、塩化チォニル、五塩化リンゃォキシ塩化リン等のハ口ゲン化剤で、 0 °C〜加熱下、好ましくは 0 5 0 °Cにて、数分〜数時間、好ましくは 1 0分〜 5時間処理する（工程 A) 。次いで、工程 Aで生成した化合物を、アンモニアガス、アンモニア水等によりアミノ化する（工程 B ) 。有機塩基としてはピリジンが好ましい。ハロゲン化剤としては五塩化リンが好ましい。アミノ化は、好ましくはアンモニア水を反応混合物に加えることにより行なう。

ァセトュトリノレを反応溶媒として用いる本反応により、溶媒とアンモニア水が混和しにくくァミノ化の進行が遅くなるという、従来の製造方法における問題が回避され、式（I I ) で示される化合物を効率的に生産することができる。本発明のさらなる態様では、上記製造方法によって得られた式（I I ) の化合物を、さらにスルフィン酸塩の存在下で反応させることにより、式（I ) ：

[式中、 A環および Rは、前記と同意義である]

で示される化合物を製造する。

まず、式（I I ) で示される化合物をジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルイミダゾリジノン、 N—メチルピロリドン、ジメチルァセトアミド、ダウサム一 A等の適当な溶媒中、スルフィン酸塩の存在下で数十分〜数時間反応させればよい。スルフィン酸塩としては、例えばパラトルエンスルフィン酸ナトリウム、パラトルエンスルフィン酸カリウム、パラトルエンスルフィン酸リチウム、メタンスノレフィン酸ナトリウム、メタンスノレフィン酸力リウム、メタンスルフィン酸リチウム等を用いることができる。この反応を進めるための反応温度は、約 9 0 °C〜約 1 5 0 °C、好ましくは約 1 0 0 °C〜約 1 4 5でである。この反応は、スルフィン酸塩に加え、さらに「酸」または「有機塩基の塩」の存在下で行うのが好ましい。「酸」としては、例えばメタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等を用いることができる。また、「有機塩基の塩」としては例えば p K bが 5以下であるものが好ましく、具体的にはピリジン、 N—メチルモルホリンもしくは N， N—ジメチルピリジン等の塩酸塩もしくは臭化水素酸塩、または化合物 ( I ) の塩酸塩、臭化水素酸塩等が挙げられる。「酸」または「有機塩基の塩」とスルフィン酸塩が共存する条件下で目的化合物を得る場合、約 1 3 0 °C以下、好ましくは約 1 2 0 °C以下、より好ましくは約 1 0 0 °C以下で反応させればよい。本反応を好適に進めるための反応温度の下限は約 9 0 °C、好ましくは約 1 0 0 °Cである。

式（I ) で示される化合物は、常法に従い、その製薬的に許容しうる塩、およびそれらの溶媒和物に変換することができる。式（I ) で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の鉱酸とともに形成した塩；ギ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クェン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p―トルエンスルホン酸等の有機酸とともに形成した塩；オル二チン、ァスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性ァミノ酸とともに形成した塩等を挙げることができる。特にリン酸塩が好ましい。式（I ) で示される化合物またはその製薬的に許容しうる塩の溶媒和物は、式（I ) で示される化合物またはその製薬的に許容しうる塩に、任意の数の適当な有機溶媒分子または水分子が配位したものを包含する。好ましくは水和物であり、さらに好ましくは 1水和物である。

本発明のさらなる態様では、 Rが 3—イソォキサゾリルであり、 A環が

である式（I ) の化合物を上記本発明の製造方法にしたがって製造し、これをリン酸を含む含水溶媒で処理し、得られたリン酸塩を常法により結晶化することによる、式 ( 1 a ) ：

で示される 2— （3—イソォキサゾリル） _ 3， 6 , 7 , 9—テトラヒドロイミダゾ [ 4， 5— d ] ピラノ [ 4， 3— b ] ピリジンリン酸塩 1水和物の結晶の製造方法を提供する。リン酸を含む含水溶媒としては、例えば 2 0 %含水イソプロパノール等が挙げられる。この化合物（l a) の結晶として、少なくともプリズム晶および針状晶の 2種類の結晶形が存在する。これらの結晶は粉末 X線回折で得られる特徴的なピークや赤外吸収スぺクトルの吸収帯等により識別が可能である。実施例

以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明する力 -れらは本発明を限定するものではない。実施例 1

化合物 3の合成

化合物 1 (30.0 g、 0.666mo 1 ) をァセトニトリル 165mLに懸濁し、一 10°Cに冷却した。その懸濁液に、ォキシ塩化リン 25. 5 gのジメチルホノレムアミド（40.5 g) 溶液を一 10〜一 5°Cで滴加した。約 30分かけて反応混合物を 45 ±5°Cまで昇温し、約 2時間攪拌した。反応液を氷冷後、水 180mLを滴加し、反応液中の析出物が完全に溶解するまで攪拌した。その後、 80 ± 5 °Cまで昇温し、ァセトニトリルを留去しながら、約 1. 5時間攪拌した。反応終了後、残ったァセトニトリルを減圧濃縮し（残渣液量約 15mLまで）、濃縮残渣を室温まで冷却した。濃縮残渣をトルエン（もしくは酢酸ェチル） 15 OmLで洗浄した後、洗浄液に 30〜 6 OmLの水道水を加えて抽出した。得られた水層に 48 % N a O H水溶液を p H 4〜 6になるまで加え、化合物 3の種晶を力 [Iえて晶析した。その後、再度 48 % N a O H水溶液を p H 8になるまで徐々に加え、室温で約 1時間撹拌した。得られた化合物 3のスラリ一を濾過し、結晶を水道水 6 OmLで洗浄した後、減圧乾燥（55°C、 5時間）し、化合物 3 (17. 49 g、収率 85.3 %) を得た。

本法における、上記工程 Aの副生成物であるォキサゾ一ル体の生成率は、約 0. 1% (中間体 2との生成比）であった。ォキサゾ一ル体は上記工程 B (加水分解）の反応時〖こ原料化合物 1に戻り、析出するため、分液操作等を妨げる要因となるが、本法においては、その生成率は低く、反応操作において支障をきたすことはなかった。実施例 2

化合物 4の合成

3 4

化合物 3 (24.0 g) およびイソキサゾ一ル酸 16.17 gをアセトン 288 mLに懸濁し、ピリジン 49.36 gを加え、一 10°Cに冷却した。そこへォキシ塩化リン 31.89 gを流入し、 20 ± 10 °Cで約 30分間反応させた。反応液を 5 °C以下に冷却し、水道水 5.3 mLを約 20 °Cで滴加した後、更に水道水 35 5mLを流入した。そして 10%NaOH水溶液を pH4.5になるまで滴加し、 15士 10 °Cで約 2時間撹拌して晶析した。晶析スラリーを濾過した後、結晶を 10 %ァセトン水 48 mL、水道水 192 mL、 10 %ァセトン水 72 mLで順次洗浄した後、減圧乾燥し、化合物 4 (33.24 g、収率 91.4%) を得た。実施例 3

化合物 6の合成

化合物 4 (l O. O g) をァセトニトリル 10 OmLに懸濁し、 5°Cに冷却したそこへ五塩化リン 10.4 gを力 [Iえ、室温で約 1時間反応させた。その後ピリジン 3.96 gを流入し、反応液を 45 ± 5°Cに昇温して約 3時間反応させた。反応液を 20 °Cに冷却し、一 10 °Cに冷却した 1 5 %食塩水 (80 g) 中に流入した。溶液を分液し、水層にァセトニトリル 1 00 mLを加え、 10 %N a OH水溶液で p H 3に調整した後、ァセトニトリル層を分液した。 2つのァセトニトリル層を合併し、さらに 1 0 mLのァセトニトリルを加えて器具に付着した反応物を回収した後、 28 %アンモニア水を加え、 30 ± 5 °Cで約 3時間反応させた。反応液を約 8 OmLになるまで減圧濃縮した。濃縮残渣を一 5 °Cに冷却し、約 1 時間撹拌した後、濾過した。結晶を一 5 °Cの 3 5 %ァセトニトリ/レ水 30 mLで洗浄後、更に水道水 5 OmLで洗浄し、 60°Cで減圧乾燥し、化合物 6 (8. 74 _g、収率 8 7. 7%) を得た。実施例 4

2— (3- ソォキサゾリル) _ 3， 6， 7 , 9—テトラヒドロイミダゾ [4, 5— d] ピラノ [4， 3— b] ピリジンの合成

化合物 6 (1. 2 5 g) を DMF 1 2mLに溶解し、パラトノレエンスルフィン酸ナトリウム 3. 20 gを加え 1 1 0°Cまで加熱して、メタンスルホン酸 0. 8 6 g を添加した。次いで、化合物 6 (3. 7 5 g) の DMF 1 2. 5 mL溶液を同温度にて 1時間かけて滴加した。さらに、同温度にて 1. 5時間攪拌した後冷却し、アセトン 4 OmLを加えて粗製の標題化合物の混合塩（メタンスルホン酸塩およぴ塩酸塩）を得た。

得られた混合塩を未乾燥のまま水 5 5. 5 mLに溶解し、 9 6 %硫酸 0. 3 6 7 gおよび活性炭 0. 2 5 gを加え、 60°Cにて攪拌し、冷却した後、活性炭を濾別した。濾液にエタノール 4 1 mLを加えた後、 4. 8 %水酸化ナトリウム 1 8. 5 gを加えて中和し、析出した結晶を濾取し、標題化合物のフリー体 2水和物 3. 99 gを得た（収率 80%) 。実施例 5

スルフィン酸塩の種類およぴ酸の有無以外は実施例 4と同様の方法により、目的化合物を合成し、スルフィン酸塩および酸の影響を検討した。得られた化合物は 2— （3—イソォキサゾリル）一 3, 6, 7, 9—テトラヒドロイミダゾ [4， 5 -d] ピラノ [4, 3-b] ピリジン塩酸塩であり、特開平 5— 286973に記載の化合物である。表中のモル当量数は 1モル当量の化合物 6に対する量であり、 1 Vとは 1 gの化合物 6に対して 1 mLであることを示す。

NMP： N—メチル一2—ピロリドン DM SO：ジメチルスルホキシド参考例 1

2— （3—イソォキサゾリル）一3, 6， 7, 9—テトラヒドロイミダゾ [4, 5— d] ピラノ [4, 3— b] ピリジン（フリー体， 2水和物）の調製

攪拌機、温度計、窒素ガス導入管を付した 5 L容の 4頸フラスコに化合物 6 (984 g、 3.53モル）を入れ、次いで N—メチルー 2—ピロリドン 1.97 Lを加えて懸濁液とした。この懸濁液を緩やかな窒素気流下、 200°Cに加熱した油浴上で反応熱を利用しつつ、内温 190〜210°Cにて 50分間攪拌反応させた。反応液を 40 °Cまで冷却した後、アセトン 2 Lを加えて懸濁液とした後、 20 L容の 4頸フラスコに移し、更にアセトン 7.84 Lを加えて 3°Cまで冷却した。析出した結晶を濾過し、アセトン 1. 3 Lで 2回洗浄した後、 18時間送風乾燥して、 2_ (3—イソォキサゾリル）一 3， 6， 7, 9—テトラヒドロイミダゾ [4, 5— d] ピラノ [4, 3— b] ピリジン（塩酸塩）の粗結晶 879 g (89.3%) を得た。

粗結晶 879 gを 20 %含水ィソプロパノーノレ 35. 16 Lに加熱溶解し、次いで濃ァンモユア水 505 mLと活性炭 295 gを加えて、 20分間加熱還流した。活性炭を濾別し、加温した 20%含水イソプロパノール 6. 7Lとイソプロノヽ。ノーノレ 3.3 Lで順次洗浄し、濾液洗液を併せて減圧下に濃縮した。 9. 95 k gまで濃縮した残液を 4°Cで 18時間冷却し、析出した結晶を濾過し、氷冷 2 0 %含水ィソプロノ、ノール 1.8 Lで 2回洗浄した後、 18時間送風乾燥して、標題化合物 764 g (77.8%) を得た。

mp > 300°C

元素分析（C₁₂H₁₀N4O₂ · 2H₂0)

理論値： C, 51.80 ； H, 5.07 ； N, 20. 13 ； H₂0, 12.95% 実験値： C, 51.85 ； H, 5. 10 ； N, 20. 30 ； H₂0, 12.71% 実施例 6

針状晶の調製

30L反応釜に、化合物（フリー体、 2水和物） 764 g (2.746モル）を投入した。次いで、 20 %含水ィソプロパノール 26. 75 Lを加え、攪拌しながら 80〜 84°Cに加熱して溶解させた。これに活性炭 76.4 gを加え、同温度で 30分間攪拌した。活性炭を濾別後、加温した 20%含水イソプロパノーノレ 3.4 Lで洗浄した。濾液と洗液を併せ、 6 OL晶出機へ移送した。再ぴ、 7 8 °Cに加熱して一部析出した結晶を溶解し、 85 %リン酸 389 g ( 1.23モル当量〉を含むイソプロパノール溶液 389 mLをし、イソプロパノール 4

O OmLで洗浄した。 1分後に針状晶が析出し、全体が固化したが、攪拌速度を上げることによって攪拌可能な懸濁液になった。懸濁液を 4°Cまで冷却し、攪拌を止めて 18時間静置した。懸濁液を晶出機から取出し、濾過し、イソプロパノール 4.6 Lで 2回洗浄し、室温にて 18時間風乾した後、針状晶として 2— (3—イソォキサゾリル）一3， 6, 7, 9—テトラヒドロイミダゾ [4， 5-d] ピラノ [4， 3— b ] ピリジンリン酸塩 1水和物（ 946. 5 g、 96.2%) を得た。

mp 234-236°C

元素分析（C₁₂H₁₀N4O₂ · H₃P0₄ · H₂0)

理論値： C, 40.23 ； H, 4.22 N, 15.63 ； P, 8.65 ； H₂O, 5.0 3%

実験値： C, 40.39 ； H, 4. 17 N, 15. 92 ； P, 8. 53 ; H₂O，4. 1 0%

粉末 X線回折： 12.4, 14.7， 17.4， 19.6, 21.4， 25.0, 27.

0 (度）

1 R： 3426, 3109， 1642, 1123, 998， 957および 808 (cm^-1) 実施例 7

プリズム晶の調製

30 Lホーローバット（攪拌機付）に実施例 6の方法で得た針状晶 3119 g (8.705モル）を入れた。次いで、 85%リン酸 50. 18 g (0.05モ/レ当量）を含む蒸留水 18.71 Lを加え、懸濁液とした。別に調製したプリズム晶の結晶核を投入し、室温（23〜24°C) にて 43時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、氷冷蒸留水 1.5 Lで 2回洗浄した後、室温にて 4日間減圧乾燥し、プリズム晶として 2— （3—イソォキサゾリノレ）一 3, 6， 7, 9ーテトラヒドロイミダゾ [4, 5— d] ピラノ [4, 3— b] ピリジンリン酸塩 1水和物 290

2 g (93. 1%) を得た。

mp l 67-170°C (発泡融解）

d p 242-252°C (着色融解）

元素分析（C₁₂H₁₀N4O₂ · H₃P0₄■ H₂0)

理論値： C, 40.23 ； H, 4.22 N, 15.63 ； P, 8.65 ； H₂O, 5.0 3% 実験値： C, 40.25 ； H, 4.26 N, 15.71 ； P, 8.64 ; H₂0, 5. 1 6%

粉末 X線回折： 11.6， 15.3, 1 7.8, 20. 9, 25. 7， 26. 2および 27.9 (度）

I R： 3264, 3104, 2533, 2085， 1648, 1119, 108 9, 954および 513 (cm- 上記の試験における 2— (3 Tソォキサゾリル）一3， 6， 7， 9—テトラヒドロイミダゾ [4， 5— d] ピラノ [4， 3— b] ピリジンリン酸塩 1水和物の X線回折は下記条件により行った。

X線回折測定条件：

理学電機 RAD— C型、粉末 X線回折装置

Target： Cu、 Graphite Monoch雇 eter、管電圧： 40 kV、管電流： 40 mA、 Slit： DS=0.5， RS=0/3， SS=0. 1， Scan Speed： 3° /min、 Detector Scintilation counter^ 試料セノレ小径微量試料用 (Φ 5 mm) 産業上の利用の可能性

本発明の製造方法は、医薬として有用な式（I) で示される縮合イミダゾピリジン誘導体の中間体である、式（I I) で示されるアミジン誘導体を簡便且つ効率的に製造することができる。

Claims

[式中、 A環は 1以上の 0、 S、 SO、 SO₂および/または NR¹ (式中、 R¹ は水素、アルキル、ェステル化された力ルポキシ、カルパモイノレまたはァシルで請

ある）を含んでいてもよく、さらにアルキルを置換基として有していてもよい 5 〜 9員の脂環基を表し、

の

Rは置換されていてもよいァリールまたは置換されていてもょ、芳香族複素環基であり、

囲

Ha 1はハロゲンである]

で示される化合物の製造方法であって、

工程 1 ：式（V) ：

[式中、 R ¹⁰は置換されていてもよいァリール、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルであり、 A環は前記と同意義である]

[式中、 A環は上記と同意義であり、 Ha 1はハロゲンである]

で示される化合物を製造し；

工程 2 ：得られた式（IV) の化合物をアセトン中にて、式： R— COR (式中、 Rは置換されていてもよいァリールまたは置換されていてもよい芳香族複素環基であり、 R¹¹はヒドロキシまたはハロゲンである)' で示される化合物と、有機塩基の存在下、必要であればさらにハロゲン化剤の存在下に反応させ、式（I I I) ：

[式中、 A環、 Ha 1および Rは前記と同意義である]

で示される化合物を製造し；および

工程を含む方法。

2. 式（V) ：

[式中、 R¹⁽⁾は置換されていてもよいァリール、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されて、てもよいアルキルまたは置換されていてもよぃシクロアルキルであり、 A環は 1以上の O、 S、 SO、 S0₂ぉょびZまたはNR¹ (式中、 R¹は水素、アルキル、エステル化されたカルボキシ、力ルバモイルまたはァシルである）を含んでいてもよく、さらにアルキルを置換基として有していてもよい 5〜 9員の脂環基を表す]

で示される化合物をァセトニトリル中にて、ジメチルホルムアミドの存在下、ハロゲン化剤で処理し、次いで加水分解することを特徴とする、式（ I V) ：

[式中、 A環は上記と同意義であり、 Ha 1はハロゲンである] で示される化合物の製造方法。

3. 式（IV) ：

[式中、 A環は 1以上の 0、 S、 SO、 S0₂および/または NR¹ (式中、 R¹ は水素、アルキル、エステル化されたカルボキシ、力ルバモィルまたはァシルである）を含んでいてもよく、さらにアルキルを置換基として有していてもよい 5 〜 9員の脂環基を表し、

Ha 1はハロゲンである]

で示される化合物をアセトン中にて、式： R— COR¹¹ (式中、 Rは置換されていてもよいァリールまたは置換されていてもよい芳香族複素環基であり、 R ¹ ¹はヒドロキシまたはハロゲンである）で示される化合物と、有機塩基の存在下、必要であればさらにハロゲン化剤の存在下、に反応させることを特徴とする、式

(I I I) ：

[式中、 A環、 Ha 1および Rは前記と同意義である]

で示される化合物の製造方法。

4. 式（I I I) ：

[式中、 A環は 1以上の 0、 S、 SO、 S0₂および/または NR¹ (式中、 R¹ は水素、アルキル、エステル化された力ルポキシ、力ルバモイルまたはァシルである）を含んでいてもよく、さらにアルキルを置換基として有していてもよい 5 〜 9員の脂環基を表し、 Rは置換されていてもよいァリールまたは置換されていてもょレ、芳香族複素環基であり、

H a 1はハロゲンである]

で示される化合物をァセトニトリル中にて、有機塩基の存在下、ハロゲン化剤で処理し、次いでァミノ化することを特徴とする、式（I I ) ：