ES2219067T3 - Derivados de aminoalquil-3,4-dihidro-quinolina como agentes inhibidores de una sintasa de no. - Google Patents
Derivados de aminoalquil-3,4-dihidro-quinolina como agentes inhibidores de una sintasa de no.Info
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Abstract
Compuestos de la **fórmula**, sus formas tautómeras e isómeras y sales en que los sustituyentes tienen los siguientes significados: R1 y R2 significan: hidrógeno, R3 significa: un radical alquileno C1-5, R4 significa: alquilo C1-4, sustituido con NR14R15 o R4 y R5 forman en común con 2 átomos de carbono contiguos un carbociclo de cinco o seis miembros, que puede estar sustituido con NR14R15, R5 y R6 significan, independientemente uno de otro: a) hidrógeno, b) halógeno, c) OR7, d) alquilo C1-4, e) CF3, f) OCF3, R7 significa: a) hidrógeno, b) alquilo C1-6, c) arilo C6-10, que eventualmente está sustituido con halógeno o alquilo C1-4, R20 significa: a) alquilo C1-6, b) arilo C6-10, que eventualmente está sustituido con halógeno o alquilo C1-4, R14 y R15 significan, independientemente uno de otro: a) hidrógeno, b) CO2R20, c) alquilo C1-6, que eventualmente está sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi C1-4, nitro, amino, alquilo C1-6, trifluorometilo, carboxilo, ciano, carboxamido, cicloalquiloC3-7, indanilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftilo, arilo C6-10, heteroarilo de 5 ó 6 miembros con 1-4 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, que puede estar condensado con benceno, pudiendo el radical arilo y el radical heteroarilo estar sustituidos con halógeno, hidroxi, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, CF3, NO2, NH2, N(alquilo C1-4)2 o carboxilo, o R14 y R15 forman, en común con el átomo de nitrógeno, un heterociclo saturado de 5-7 miembros, que puede contener otro átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, y que puede estar sustituido con alquilo C1-4 o con un radical fenilo, bencilo o benzoílo eventualmente sustituido con halógeno, o forman un heterociclo insaturado de 5 miembros, que puede contener 1-3 átomos de N, y que puede estar sustituido con fenilo, alquilo C1-4, halógeno o CH2OH.
Description
Derivados de
aminoalquil-3,4-dihidro-quinolina
como agentes inhibidores de una sintasa de NO.
El invento se refiere a derivados de
3,4-dihidro-quinolina, a un
procedimiento para su preparación y a su utilización en
medicamentos.
En ciertas células humanas existen por lo menos
tres formas de sintasas de monóxido de nitrógeno, que transforman a
la arginina en monóxido de nitrógeno (NO) y citrulina. Se
identificaron dos sintasas de NO (NOS, de
NO-Synthasen) constitutivas, que están
presentes como enzimas dependientes de calcio y calmodulina en el
cerebro (ncNOS ó NOS 1) o en el endotelio (ecNOS o NOS 3). Una
isoforma adicional es la NOS inducible (iNOS o NOS 2), que es una
enzima prácticamente independiente de Ca^{++} y que, después de
una activación de diferentes células, es inducida por una endotoxina
o por otras sustancias.
Los agentes inhibidores de las NOS, y en
particular los agentes inhibidores específicos de la NOS 1, NOS 2 o
NOS 3, son apropiados por lo tanto para la terapia de diferentes
enfermedades, que son provocadas o empeoradas por concentraciones
patológicas de NO en células.
Una serie de revistas informan acerca de la
acción, y de agentes inhibidores, de sintasas de NO. Se mencionarán
a modo de ejemplo: Drugs 1998, 1, 321 o Current Pharmac.
Design 1997, 3, 447.
Como agentes inhibidores de las NOS se conocen
diferentes compuestos. Por ejemplo, se describen derivados de
arginina, aminopiridinas, derivados de amidinas cíclicas,
fenil-imidazoles y otros. Ciertas amidinas cíclicas
se divulgan en el documento de solicitud de patente internacional WO
96/14844.
Se encontró, por fin, que los heterociclos
sustituidos conformes al invento se pueden utilizar como
medicamentos de una manera especialmente ventajosa en comparación
con compuestos conocidos.
El invento se refiere a los compuestos de la
fórmula I, a sus formas tautómeras e isómeras y sales
en que los sustituyentes tienen los siguientes
significados:
R^{1} y R^{2} significan:
hidrógeno,
R^{3} significa:
un radical alquileno
C_{1-5},
R^{4} significa:
alquilo C_{1-4}, sustituido con
NR^{14}R^{15} o
R^{4} y R^{5} forman en común con 2 átomos de
carbono contiguos un carbociclo de cinco o seis miembros, que puede
estar sustituido con NR^{14}R^{15},
R^{5} y R^{6} significan, independientemente
uno de otro:
- a)
- hidrógeno,
- b)
- halógeno,
- c)
- OR^{7},
- d)
- alquilo C_{1-4},
- e)
- CF_{3},
- f)
- OCF_{3},
R^{7} significa:
- a)
- hidrógeno,
- b)
- alquilo C_{1-6},
- c)
- arilo C_{6-10}, que eventualmente está sustituido con halógeno o alquilo C_{1-4},
R^{20} significa:
- a)
- alquilo C_{1-6},
- b)
- arilo C_{6-10}, que eventualmente está sustituido con halógeno o alquilo C_{1-4},
R^{14} y R^{15} significan,
independientemente uno de otro:
- a)
- hidrógeno,
- b)
- CO_{2}R^{20},
- c)
- alquilo C_{1-6}, que eventualmente está sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, nitro, amino, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, carboxilo, ciano, carboxamido, cicloalquilo C_{3-7}, indanilo, 1,1,3,4-tetrahidro-naftilo, arilo C_{6-10}, heteroarilo de 5 ó 6 miembros con 1-4 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, que puede estar condensado con benceno, pudiendo el radical arilo y el radical heteroarilo estar sustituidos con halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, N(alquilo C_{1-4})_{2} o carboxilo,
o
R^{14} y R^{15} forman, en común con el átomo
de nitrógeno, un heterociclo saturado de 5-7
miembros, que puede contener otro átomo de oxígeno, nitrógeno o
azufre, y que puede estar sustituido con alquilo
C_{1-4} o con un radical fenilo, bencilo o
benzoílo eventualmente sustituido con halógeno, o forman un
heterociclo insaturado de 5 miembros, que puede contener
1-3 átomos de N, y que puede estar sustituido con
fenilo, alquilo C_{1-4}, halógeno o
CH_{2}OH.
Los compuestos de la fórmula I pueden estar
presentes como tautómeros, estereoisómeros o isómeros geométricos.
El invento abarca también todos los posibles isómeros, tales como
isómeros E y Z, enantiómeros S y R, diastereoisómeros cis y trans,
racematos y mezclas de los mismos, inclusive los compuestos
tautómeros de las fórmulas Ia y Ib (para R^{2} = hidrógeno).
Las sales fisiológicamente compatibles se pueden
formar con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como, por ejemplo,
ácido oxálico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido
acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, etc.
Para la formación de sales de grupos de ácidos
son apropiadas también las bases inorgánicas u orgánicas, que son
conocidas para la formación de sales fisiológicamente compatibles,
tales como ejemplo hidróxidos de metales alcalinos, tales como los
hidróxidos de sodio y de potasio, hidróxidos de metales
alcalino-térreos tales como hidróxido de calcio,
amoníaco, aminas tales como etanol-amina,
dietanol-amina, trietanol-amina,
N-metil-glucamina,
tris-(hidroximetil)-metil-amina,
etc.
El alquilo significa en cada caso un grupo
alquilo lineal y ramificado, tal como p.ej. metilo, etilo, propilo,
isopropilo, n-butilo, sec.-butilo, terc.-butilo,
n-pentilo, sec.-pentilo, terc.-pentilo, neopentilo,
n-hexilo, sec.-hexilo, heptilo u octilo.
Por el cicloalquilo han de entenderse en cada
caso ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo.
El halógeno significa en cada caso flúor, cloro,
bromo y yodo.
Por el arilo han de entenderse en cada caso
naftilo y en particular fenilo, que pueden estar sustituidos de una
vez a tres veces, de igual o diferente modo, en una posición
arbitraria.
El radical hetarilo puede contener en cada caso
un anillo de benceno condensado, y puede estar sustituido de una vez
a tres veces, de igual o diferente modo. Por ejemplo, son apropiados
los siguientes compuestos heteroaromáticos con anillos de 5 y 6
miembros:
imidazol, indol, isooxazol, isotiazol, furano,
oxadiazol, oxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piridina,
pirazol, pirrol, tetrazol, tiazol, triazol, tiofeno, tiadiazol,
bencimidazol, benzofurano, benzoxazol, isoquinolina y quinolina. Son
preferidos los compuestos heteroaromáticos de 5 y 6 miembros con 1 a
2 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, y en particular furanilo y
tienilo. Como sustituyentes de los radicales heteroarilo son
apropiados en particular NO_{2}, CN, halógeno, alquilo
C_{1-4} y CF_{3}.
Como heterociclos saturados NR^{14}R^{15} se
han de mencionar, por ejemplo, piperidina, pirrolidina, morfolina,
tiomorfolina, hexahidroazepina y piperazina. El heterociclo puede
estar sustituido 1-3 veces con alquilo
C_{1-4} o con un radical fenilo, bencilo o
benzoílo eventualmente sustituido con halógeno. Por ejemplo se han
de mencionar: N-metil-piperazina,
2,6-dimetil-morfolina,
fenil-piperazina y
4-(4-fluoro-benzoil)-piperidina.
Si los NR^{14}R^{15} forman, en común con el
átomo de nitrógeno, un heterociclo insaturado, entonces se han de
mencionar, por ejemplo, imidazol, pirrol, pirazol, triazol,
bencimidazol e indazol, que pueden estar sustituidos de una vez a
dos veces con fenilo, alquilo C_{1-4}, halógeno,
en particular cloro, o CH_{2}-OH.
Si R^{14} o R^{15} significa indanilo o
1,2,3,4-tetrahidro-naftilo, este
radical puede estar unido en cada caso en la posición 1 ó 2.
Si R^{4} y R^{5}, en común con dos átomos de
carbono contiguos, forman un carbociclo, éste puede estar situado en
una posición arbitraria, y puede estar sustituido en una posición
arbitraria una vez o dos veces con NR^{14}R^{15}. Se prefiere
una sustitución en una vez. De modo preferido, R^{4} y R^{5}
significan alquileno C_{3}-C_{4}.
R^{3} significa alquileno
C_{1-5}.
R^{5} significa en particular hidrógeno o
forma, en común con R^{4} y con dos átomos de carbono contiguos,
un carbociclo de 5 ó 6 miembros, que está sustituido con
NR^{14}R^{15}.
Formas preferidas de realización para R^{6} son
hidrógeno y halógeno, y para R^{14} hidrógeno y
CO_{2}R^{20}.
El invento se refiere también a la utilización de
los compuestos conformes al invento para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento de enfermedades, que son
provocadas por la acción de monóxido de nitrógeno en concentraciones
patológicas. Entre ellas se cuentan las enfermedades
neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias, enfermedades
autoinmunitarias y enfermedades del corazón y la circulación
(cardiocirculatorias).
A modo de ejemplo se han de mencionar:
isquemia cerebral, hipoxia y otras enfermedades
neurodegenerativas, que son puestas en vinculación con
inflamaciones, tales como esclerosis múltiple, esclerosis lateral
amiótrofa y enfermedades escleróticas comparables, la enfermedad de
Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Korsakoff,
epilepsia, vómitos, estrés, trastornos del sueño, esquizofrenia,
depresión, migraña, dolor, hipoglucemia, demencia tal como p.ej. la
enfermedad de Alzheimer, demencia causada por HIV, y demencia
presenil.
Además, éstos son apropiados para el tratamiento
de enfermedades del sistema cardiocirculatorio y para el tratamiento
de enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias, tales como
hipotensión, ARDS (de Adult Respiratory Distress Syndrome = síndrome
de angustia respiratoria de adultos), sepsis o choque séptico,
artritis reumatoide, osteoartritis, de la diabetes mellitus
dependiente de insulina (IDDM de Insulin Dependent Diabetes
Mellitus), la enfermedad inflamatoria de la pelvis y los intestinos
(en inglés bowel disease), de meningitis, glomerulonefritis,
enfermedades hepáticas agudas y crónicas, enfermedades debidas a
rechazos (por ejemplo de trasplantes alógenos de corazón, riñón o
hígado) o enfermedades cutáneas inflamatorias, tales como psoriasis
y otras.
Por causa de su perfil de efectos, los compuestos
conformes al invento son muy bien apropiados para la inhibición de
las NOS neuronales.
Para la utilización de los compuestos conformes
al invento como medicamentos, éstos se llevan a la forma de una
formulación farmacéutica, que junto a la sustancia activa contiene
sustancias de vehículo, coadyuvantes y/o aditivas, que son
apropiadas para la aplicación por vía enteral o parenteral. La
aplicación puede efectuarse por vía oral o sublingual, como un
material sólido en forma de cápsulas o tabletas, o como un líquido
en forma de soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles o
emulsiones, o por vía rectal en forma de supositorios o en forma de
soluciones inyectables, eventualmente aplicables también por vía
subcutánea, intramuscular o intravenosa, o por vía tópica en forma
de sistemas transdérmicos y aerosoles o proyecciones, o por vía
intratecal. Como sustancias coadyuvantes para la deseada formulación
de medicamento, son apropiados los materiales de vehículo orgánicos
e inorgánicos, inertes, que son conocidos por un experto en la
especialidad, tales como p.ej. agua, gelatina, goma arábiga,
lactosa, un almidón, estearato de magnesio, talco, aceites
vegetales, polialquilenglicoles, etc. Eventualmente, pueden estar
contenidos, además de esto, agentes de conservación, estabilización,
humectación, emulsionantes o sales destinadas a la modificación de
la presión osmótica, o tampones.
Para la aplicación por vía parenteral son
apropiadas en particular las soluciones o suspensiones inyectables,
en particular soluciones acuosas de los compuestos activos en un
aceite de ricino poli(hidroxietoxilado).
Como sistemas de vehículo se pueden utilizar
también sustancias coadyuvantes activas interfacialmente, tales como
sales de los ácidos biliares o bien fosfolípidos animales o
vegetales, pero también mezclas de ellos, así como liposomas o sus
ingredientes.
Para la aplicación por vía oral se adecuan en
particular tabletas, grageas o cápsulas con talco y/o agentes de
vehículo o aglutinantes hidrocarbonados, tales como por ejemplo
lactosa, almidón de maíz o de patata. La aplicación puede efectuarse
también en una forma líquida, tal como por ejemplo en forma de un
zumo, al que eventualmente se le ha añadido una sustancia
edulcorante.
La dosificación de las sustancias activas puede
variar dependiendo de la vía de administración, de la edad y del
peso del paciente, del tipo y de la gravedad de la enfermedad que se
haya de tratar y de factores similares. La dosis diaria es de
1-2.000 mg, preferiblemente de
20-500 mg, pudiendo administrarse la dosis como una
dosis individual que se ha de administrar de una sola vez o
subdividida en dos o más dosis diarias.
La actividad inhibidora de las NOS, que poseen
los compuestos de la fórmula (I) y sus sales fisiológicamente
compartibles, se puede determinar de acuerdo con los métodos de
Bredt y Snyder en Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1989) 86,
9030-9033. La inhibición de la bNOS del Ejemplo 8
(dihidrocloruro de
4-amino-8-cloro-7-(3-cloro-bencilamino)-etil-2,3,3a,9b-tetrahidro-1H-ciclopenta[c]-quinolina)
es de IC_{50} = 190 nM.
La preparación de los compuestos conformes al
invento se efectúa mediante el recurso de que un compuesto de la
fórmula (II), o una de sus sales
o
en que R^{3} hasta R^{6} tienen los
significados anteriores, R significa metilo o etilo, y X es = O ó S,
se hace reaccionar con amoníaco, aminas primarias o secundarias,
hidroxil-amina y sus derivados o hidrazina y sus
derivados, y en caso deseado a continuación se separan los isómeros
o se forman las
sales.
La reacción con amoníaco se consigue bajo presión
en un autoclave con un exceso de amoníaco a muy bajas temperaturas
(-78ºC) o por agitación en metanol saturado con amoníaco. De modo
preferido, se hacen reaccionar tiolactamas. Si se hace reaccionar
con aminas, entonces, a partir de la lactama o tiolactama, se
prepara en primer lugar el imino-éter o
imino-tioéter como compuesto intermedio (p.ej. con
yoduro de metilo o sulfato de dimetilo), y éste, con o sin
aislamiento, se hace reaccionar con las correspondientes aminas o
sus sales.
Las mezclas de isómeros se pueden separar de
acuerdo con métodos usuales, tales como por ejemplo cristalización,
cromatografía o formación de sales, en los enantiómeros o isómeros
E/Z. Los enantiómeros se pueden obtener también por cromatografía en
presencia de fases quirales, así como por una síntesis selectiva
estéreamente.
La preparación de las sales se efectúa de un modo
usual, mezclando una solución del compuesto de la fórmula (I) con la
cantidad equivalente, o con un exceso, de un ácido, que
eventualmente está en estado de solución, y se separa el
precipitado, o se trata la solución de un modo usual.
Si no se describe la preparación de los
compuestos de partida, éstos son conocidos y adquiribles
comercialmente o se pueden preparar de manera análoga a compuestos
conocidos o de acuerdo con procedimientos que se describen en el
presente documento.
A partir de los compuestos precursores se oxidan
en caso deseado sulfuros, se saponifican ésteres, se esterifican
ácidos, se eterifican o acilan grupos hidroxilo, se acilan,
alquilan, diazotan o halogenan aminas, se introduce o reduce
NO_{2}, se hace reaccionar con isocianatos o isotiocianatos, se
separan los isómeros o se forman las sales.
Adicionalmente, mediante una sustitución
aromática electrófila se puede introducir un grupo nitro o halógeno,
en particular cloro y bromo. Las mezclas que resultan en este caso
se pueden separar de un modo usual, también mediante una HPLC
(cromatografía de líquido de alto rendimiento). Cuando se presenta
un nitrilo, éste se puede saponificar de acuerdo con procedimientos
conocidos o se puede transformar en el correspondiente compuesto de
amina, tetrazol o amidoxima.
La reducción del grupo nitro, o eventualmente del
grupo ciano, para formar el grupo amino, se efectúa por vía
catalítica en el seno de disolventes polares, a la temperatura
ambiente o a una temperatura elevada bajo una presión de hidrógeno.
Como catalizadores son apropiados ciertos metales, tales como níquel
Raney o catalizadores de metales nobles tales como paladio o
platino, eventualmente en presencia de sulfato de bario o sobre
soportes. En vez de hidrógeno se puede usar también formiato de
amonio o ácido fórmico, de un modo conocido. Agentes de reducción,
tales como cloruro de estaño(II) o cloruro de
titanio(III), se pueden utilizar de igual modo que los
hidruros metálicos complejos, eventualmente en presencia de sales de
metales pesados. Para los grupos nitro se ha acreditado la reducción
con zinc en presencia de de una mezcla de agua, etanol y THF /
cloruro de amonio o hierro en el seno de ácido acético.
Si se desea una alquilación simple o múltiple de
un grupo amino o de una posición de carbono ácido con CH, entonces
se puede alquilar de acuerdo con métodos usuales, por ejemplo con
halogenuros de alquilo. Eventualmente se necesita una protección del
grupo lactamo como anión mediante un 2º equivalente de base o
mediante un grupo protector adaptado a esto.
La acilación del grupo amino se efectúa de un
modo usual, por ejemplo con un halogenuro de ácido o anhídrido de
ácido, eventualmente en presencia de una base.
La introducción de los halógenos cloro, bromo o
yodo a través del grupo amino se puede efectuar por ejemplo también
de acuerdo con Sandmeyer, haciendo reaccionar las sales de diazonio,
que se han formado de modo intermedio con nitritos, con cloruro de
Cu(I) o bromuro de Cu(I), en presencia del
correspondiente ácido, tal como ácido clorhídrico o ácido
bromhídrico, o con yoduro de potasio.
La introducción de un grupo NO_{2} se consigue
mediante una serie de conocidos métodos de nitración. Por ejemplo,
se puede nitrar con nitratos o con tetrafluoroborato de nitronio en
el seno de disolventes inertes, tales como hidrocarburos
halogenados, o en el seno de sulfolano o ácido acético glacial. Es
posible también la introducción, p.ej. mediante un ácido para
nitración en agua, ácido acético o ácido sulfúrico concentrado, como
disolvente, a unas temperaturas comprendidas entre -10ºC y 30ºC.
Las tiolactamas de la fórmula (IIb, X = S) se
obtienen, por ejemplo a partir de lactamas, con pentasulfuro de
fósforo (P_{4}S_{10}) o con
2,4-bis(4-metoxi-fenil)-1,3,2,4-ditia-fosfetano-2,4-disulfuro
(= el reactivo de Lawesson) en el seno de apropiados disolventes.
Los compuestos de la fórmula (IIa) se pueden obtener por ejemplo por
reacción con el reactivo de Meerwein (tetrafluoroborato de
trimetil-oxonio).
El invento se refiere también a los compuestos de
la fórmula IIb
en los que R^{3} hasta R^{6} tienen los
significados anteriores y X es = O ó S, que constituyen compuestos
intermedios en la preparación de compuestos farmacológicamente
activos, y que se obtienen y transforman ulteriormente de acuerdo
con los procedimientos
descritos.
La preparación de los compuestos de la fórmula
(IIb, X = O) se efectúa de acuerdo con el modo conocido por un
experto en la especialidad. Ésta puede efectuarse por ejemplo
mediante el recurso de que un compuesto de la fórmula (III)
se reduce con un metal alcalino o
alcalino-térreo, o con una amalgama de éste en el
seno de un alcohol para formar una lactama (II) (compárense las
citas de B.K. Blount, W.H. Perkin, S.G.P. Plant, J. Chem.
Soc. 1929, 1975; R. Brettle, S.M. Shibib. J. Chem.
Soc. Perkin Trans 1, 1981,
2912).
La preparación de las quinolonas del tipo (III)
se efectúa del modo conocido por un experto en la especialidad,
p.ej. de acuerdo con B.K. Blount, W.H. Perkin, S.G.P. Plant, J.
Chem. Soc. 1929, 1975; W. Ried, W. Käppeler, Liebigs
Ann. Chem., 1965, 688, 177; L.A. White, R.C.
Storr, Tetrahedron 1996, 52, 3117.
La introducción de los sustituyentes
R^{4}-R^{6} puede efectuarse también en la etapa
del compuesto (III), y tiene lugar tal como antes se ha
descrito.
Por ejemplo, la preparación de los compuestos de
la fórmula II, con R^{4} en el significado de un radical alquilo
sustituido con NR^{14}R^{15}, puede efectuarse por aminación en
condiciones reductoras del correspondiente aldehído, o, cuando
R^{4} y R^{5} forman un carbociclo de 5 ó 6 miembros, que está
sustituido con NR^{14}R^{15}, puede efectuarse por aminación en
condiciones reductoras de la correspondiente cetona. Si se desea la
introducción de un radical heteroarilo NR^{14}R^{15}, entonces
el correspondiente derivado de halógeno puede estar sustituido de
manera nucleófila. Si está presente un grupo amino primario o
secundario, entonces puede ser ventajoso proteger a éste de manera
intermedia, por ejemplo por introducción de un grupo
terc.-butilcarbonilo, que es separado de un modo usual después de la
formación de una amidina.
Los compuestos nuevos fueron caracterizados
mediante uno o varios de los siguientes métodos: punto de fusión,
espectroscopia de masas, espectroscopia de infrarrojos,
espectroscopia de resonancia magnética nuclear (NMR, de Nuclear
Magnetic Resonance). Los espectros de NMR se midieron con un
aparato Bruker a 300 MHz, los disolventes (deuterados) se indican en
cada caso y se designan abreviadamente de la siguiente manera:
CDCl_{3} (cloroformo) CD_{3}OD
([D_{4}]-metanol), DMSO
([D_{6}]-dimetil-sulfóxido). Los
desplazamientos se indican en delta y ppm. Significan: m
(multiplete, varias señales), s (singlete), d (doblete), dd (doble
doblete, etc.), t (triplete), q (cuartete), H (protones de
hidrógeno). Además significan: THF (tetrahidrofurano), DMF
(N,N-dimetil-formamida), MeOH
(metanol), ml (mililitros). Todos los disolventes son de calidad
p.A. (analíticamente pura), cuando no se señala otra cosa distinta.
Todas las reacciones se realizan bajo un gas protector, a menos que
se trate de soluciones acuosas. Los puntos de fusión se indican en
grados Celsius y no están corregidos.
A continuación, se describe a modo de ejemplo la
preparación de algunos compuestos precursores, productos intermedios
y productos.
A una solución de 20,0 g (101 mmol) de isocianato
de 3-bromo-fenilo en 100 ml de
cloroformo se le añaden gota a gota cuidadosamente 15,2 ml (101
mmol) de
1-morfolino-1-ciclopenteno.
La tanda se calienta a reflujo durante 15 min, y se concentra por
evaporación en vacío. La cromatografía en columna, en presencia de
gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo,
proporcionó 25,0 g (88,6 mmol) de
(3-bromo-fenil)amida de ácido
ciclopentan-2-ona-1-carboxílico.
Éstos se mezclan con 83 ml de ácido sulfúrico concentrado, y se
agitan durante 30 min a 90ºC. Después de haber enfriado a la
temperatura ambiente, la tanda se vierte sobre 600 g de hielo, el
material sólido precipitado se filtra con succión y se recristaliza
a partir de etanol: 17,0 g del producto.
^{1}H-NMR
([D_{6}]DMSO): 2,11 (pent. 2H), 2,74 (t, 2H), 3,07 (t, 2H),
7,34 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 11,68 (s, 1H).
Una suspensión de 1,32 g (5,0 mmol) de
7-bromo-1,2,3,5-tetrahidro-ciclopenta[c]quinolina-4-ona
en 200 ml de tolueno se mezcla con 1,7 ml (5,5 mmol) de
2-(tributil-estannil)furano y 0,29 g (0,25
mmol) de tetrakis-(trifenil-fosfina)paladio.
La mezcla de reacción se desgasifica, se purga con nitrógeno, se
agita durante 15 h a la temperatura ambiente y se calienta a 110ºC
durante 4,5 h. La tanda se mezcla con gel de sílice y se concentra
por evaporación en vacío. La cromatografía en columna del residuo,
en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de
etilo, proporciona 1,33 g del producto.
\newpage
^{1}H-NMR
([D_{6}]DMSO/CDCl_{3}): 2,00 (pent. 2H), 2,70 (t, 2H),
2,91 (t, 2H), 6,30 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,22-7,31
(m, 3H), 7,44 (d, 1H), 11,09 (s ancho, 1H).
Una solución de 1,32 g (5,3 mmol) de
7-(2-furanil)-1,2,3,5-tetrahidro-ciclopenta[c]quinolin-4-ona
en 300 ml de metanol se mezcla con 2,58 g (10,6 mmol) de magnesio y
0,06 ml de ácido acético. Después de 15 h a la temperatura ambiente,
se añaden a esto 1,29 g (5,3 mmol) de magnesio. La tanda se agita
durante 15 h a la temperatura ambiente, se trata con ácido
clorhídrico al 10 por ciento (500 ml) y se extrae con acetato de
etilo (3 x 300 ml). Los extractos reunidos se secan (sobre
Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación en vacío. La
cromatografía en columna en presencia de gel de sílice, con una
mezcla de hexano y acetato de etilo, proporciona 0,49 g del
producto.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
1,60-1,80 (m, 3H), 2,05-2,20 (m,
2H), 2,34 (m, 1H), 2,98 (td, 1H), 3,26 (q, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,64
(d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H),
8,04 (s ancho, 1H).
Una suspensión de 0,37 g (1,5 mmol) de
7-(2-furanil)-1,2,3,3a,5,9b-hexahidro-ciclopenta[c]quinolin-4-ona
se suspende en 50 ml de una mezcla de acetonitrilo, tetracloruro de
carbono y agua (2:1:2), y se mezcla con 4,81 g (22,5 mmol) de
peryodato de sodio y 40 mg (0,3 mmol) de óxido de
rutenio(IV). Después de 24 h a la temperatura ambiente, la
tanda se diluye con agua (100 ml) y se extrae con acetato de etilo
(3 x 100 ml). Los extractos reunidos se secan (sobre
Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación en vacío. El
residuo se disuelve en 100 ml de una solución 0,5 M de hidróxido de
potasio. La solución se lava con
metil-terc.-butil-éter (2 x 100 ml), se acidifica
con ácido clorhídrico concentrado y se extrae con acetato de etilo
(3 x 100 ml). Los extractos reunidos se secan (sobre
Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación en vacío: 213 mg
del producto.
^{1}H-NMR
([D_{6}]DMSO/CDCl_{3}): 1,38-1,58 (m,
3H), 1,80-1,95 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 2,71 (td, 1H),
3,08 (q, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 9,35 (s,
1H).
Una solución de 150 mg (0,65 mmol) de ácido
1,2,3,3a,5,9b-hexahidro-ciclopenta[c]quinolin-4-ona-7-carboxílico
en 20 ml de THF se mezcla a la temperatura ambiente con 0,10 ml
(0,70 mmol) de trietil-amina y 0,07 ml (0,70 mmol)
del éster etílico de ácido clorofórmico. Después de 10 min se añaden
a esto 76 mg (2,0 mmol) de borohidruro de sodio y se añaden a esto
gota a gota 10 ml de metanol en el transcurso de 20 min. La tanda se
agita durante 15 h a la temperatura ambiente, se diluye con acetato
de etilo (100 ml), se lava con ácido cítrico al 20 por ciento (50
ml) y con NaCl saturado (50 ml), se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y
se concentra por evaporación en vacío. La cromatografía en columna
en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de
etilo proporciona 65 mg del producto.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
1,54-1,79 (m, 3H), 2,02-2,18 (m,
3H), 2,30 (m, 1H), 2,93 (td, 1H), 3,24 (q, 1H), 4,67 (d, 2H), 6,80
(s 1H), 6,99 (d, 1H), 7,18 (d 1H), 8,26 (s, 1H)
Una solución de 187 mg (0,86 mmol) de
7-hidroximetil-1,2,3,3a,5,9b-hexahidro-ciclopenta[c]-quinolin-4-ona
en 20 ml de una mezcla de cloroformo, diclorometano y acetonitrilo
(2:1:1), se reúne con 151 mg (1,29 mmol) de
N-metil-morfolina-N-óxido
y 1,5 g de un tamiz molecular de 4\ring{A}. Después de haber
añadido 15 mg (0,043 mmol) de perrutenato de
tetrapropil-amonio (TPAP), la tanda se agita durante
2,5 h a la temperatura ambiente, antes de que se añadan otros 10 mg
(0,028 mmol) adicionales de TPAP. Después de 1,5 h se añade gel de
sílice a la mezcla de reacción y el disolvente se separa por
destilación en vacío. La cromatografía en columna con una mezcla de
hexano y acetato de etilo proporciona 156 mg del producto.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
1,60-1,83 (m, 3H), 2,08-2,23 (m 2H),
2,40 (m, 1H), 3,01 (td, 1H), 3,34 (q, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,49 (d,
1H), 7,53 (dd, 1H), 8,63 (s ancho, 1H), 9,96 (s, 1H).
Una solución de 150 mg (0,70 mmol) de
1,2,3,3a,5,9b-hexahidro-ciclopenta[c]quinolin-4-ona-7-carbaldehído
en 15 ml de 1,2-dicloro-etano se
mezcla con 0,10 ml (0,84 mmol) y 267 mg (1,26 mmol) de
(triacetoxi)borohidruro de sodio. Después de haber añadido
0,04 ml de ácido acético, la tanda se agita durante 15 h a la
temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo (100 ml), se
lava con agua (20 ml), se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se
concentra por evaporación en vacío. La cromatografía en columna, en
presencia de gel de sílice con una mezcla de diclorometano y etanol,
proporciona 214 mg del producto.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
1,58-1,78 (m, 3H), 2,03-2,19 (m,
2H), 2,31 (m, 1H), 2,95 (td, 1H), 3,26 (q, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,80
(s, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H),
7,22-7,32 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 8,41 (s ancho,
1H).
Una solución de 207 mg (0,61 mmol) de
7-(3-cloro-bencilamino)-metil-1,2,3,3a,5,9b-hexahidro-ciclopenta[c]-quinolin-4-ona
en 20 ml de THF se mezcla con 201 mg (0,92 mmol) de anhídrido de
ácido di-terc.-butil-carbónico y con
4 mg (0,03 mmol) de 4-(dimetilamino)piridina, y se agita
durante 3 h a la temperatura ambiente, antes de que se añadan a esto
201 mg (0,92 mmol) adicionales de anhídrido de ácido
di-terc.-butil-carbónico. Después de
15 h a la temperatura ambiente, la tanda se diluye con acetato de
etilo (100 ml), se lava con ácido cítrico al 20 por ciento (50 ml) y
con NaCl saturado (20 ml), se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se
concentra por evaporación en vacío. La cromatografía en columna en
presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de
etilo proporciona 76 mg del producto.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 1,52
(s, 9H), 1,40-1,80 (m, 3H),
2,00-2,20 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,95 (td, 1H), 3,26
(q, 1H), 4,32 (ancho, 2H), 4,40 (ancho 2H), 6,55 (ancho, 1H), 6,85
(ancho 1H), 7,08 (ancho, 1H), 7,13 (d, 1H),
7,21-7,32 (m, 3H), 7,56-7,70 (ancho,
1H).
MS (FAB) m/e = 441 (M^{+})
Además de esto, se aíslan 104 mg de
5-terc.-butoxi-carbonil-7-(N-terc.-butoxicarbonil-3-cloro-bencilamino)-metil-1,2,3,3a,5,9b-hexahidro-ciclopenta[c]quinolin-4-ona
Una solución de 75 mg (0,17 mmol) de
7-(N-terc.-butoxicarbonil-3-cloro-bencilamino)metil-1,2,3,3a,5,9b-hexahidro-ciclopenta[c]quinolin-4-ona
en 5 ml de 1,2-dimetoxi-etano se
mezcla con 138 mg (0,34 mmol) del reactivo de Lawesson. Después de
1,5 h a la temperatura ambiente, la tanda se calienta a reflujo
durante 0,75 h, y a continuación se concentra por evaporación en
vacío. La cromatografía en columna, en presencia de gel de sílice
con una mezcla de hexano y acetato de etilo, proporciona 65 mg del
producto.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 1,53
(s, 9H), 1,48-1,78 (m, 2H), 1,93 (m, 1H),
2,10-2,39 (m, 2H), 3,23-3,36 (m,
2H), 4,33 (ancho, 2H), 4,49 (ancho, 2H), 6,58 y 6,68 (ancho, 1H),
6,95 (d ancho, 1H), 7,08 (ancho, 1H), 7,17 (s ancho, 1H), 7,21 (d,
1H), 7,24-7,31 (m, 2H), 9,40 (s, 1H).
MS (FAB) m/e = 457 (M^{+})
Una solución de 2,0 g (7,6 mmol) de
7-bromo-1,2,3,5-tetrahidro-ciclopenta[c]quinolin-4-ona,
2,6 ml (9,9 mmol) de
vinil-tributil-estaño y 0,44 g (0,38
mmol) de
tetrakis(trifenil-fosfina)paladio se
desgasifica y se purga con nitrógeno. Después de haber calentado a
110ºC durante seis horas, la tanda se concentra por evaporación y el
residuo se extiende sobre gel de sílice. La cromatografía en
columna, en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y
acetato de etilo, proporciona 1,41 g del producto.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 2,26
(pent., 2H), 3,05 (t, 2H), 3,16 (t, 2H), 5,41 (d, 1H), 5,91 (d, 1H),
6,82 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 11,22 (s
ancho, 1H).
Una solución de 1,41 g (6,7 mmol) de
7-vinil-1,2,3,5-tetrahidro-ciclopenta[c]quinolin-4-ona
en 200 ml de cloroformo se mezcla a la temperatura ambiente con
mCPBA (ácido
meta-cloro-per-benzoico).
Después de 15 h a la temperatura ambiente, la tanda se lava con
Na_{2}SO_{3} saturado (2 x 100 ml), se seca (sobre
Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación en vacío. La
cromatografía en columna, en presencia de gel de sílice con una
mezcla de hexano y acetato de etilo, proporciona 0,59 g del
producto.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 2,25
(pent., 2H), 2,85 (dd, 1H), 3,03 (t, 2H), 3,13 (t, 2H), 3,20 (dd,
1H), 3,98 (dd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 11,44
(s ancho, 1H).
Una solución de 0,59 g (2,6 mmol) de
7-oxiranil-1,2,3,5-tetrahidro-ciclopenta[c]quinolin-4-ona
en 100 ml de metanol se mezcla con 1,26 g (52,0 mmol) de magnesio y
0,06 ml de ácido acético. La tanda se agita durante 4 h a la
temperatura ambiente y se mezcla con 0,63 g (26,0 mmol) adicionales
de magnesio. Después de 15 h a la temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se acidifica con 200 ml de ácido clorhídrico al 10 por
ciento y se extrae con acetato de etilo (3 x 200 ml). Los extractos
reunidos se secan (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentran por
evaporación en vacío. La cromatografía en columna, en presencia de
gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo,
proporciona 0,39 g del producto.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
1,57-1,78 (m, 3H), 2,01-2,18 (m,
2H), 2,29 (m, 1H), 2,82 (t, 2H), 2,93 (td, 1H), 3,23 (q, 1H), 3,86
(t, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 8,31 (s ancho,
1H).
Una solución de 0,19 g (0,82 mmol) de
7-hidroxietil-1,2,3,3a,5,9b-hexahidro-ciclopenta[c]quinolin-4-ona
en 20 ml de diclorometano se mezcla a 0ºC con 0,38 g (0,90 mmol) de
1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzodioxol-3(1H)-ona
(D. B. Dess, J.C. Martin, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113,
7277). La tanda se agita durante 10 min a 0ºC y durante 40 min a la
temperatura ambiente, se diluye con diclorometano (100 ml), se lava
con una solución saturada de NaHCO_{3} (30 ml), se seca (sobre
Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación en vacío. El
residuo se disuelve en
1,2-dicloro-etano (20 ml) y se
mezcla con 0,11 ml (0,90 mmol) de
3-cloro-bencilamina, 0,30 g (1,40
mmol) de (triacetoxi)borohidruro de sodio y 0,05 ml (0,85
mmol) de ácido acético. Después de 20 h a la temperatura ambiente,
la tanda se diluye con acetato de etilo (150 ml), se lava con agua
(2 x 50 ml), se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por
evaporación en vacío. La cromatografía en columna, en presencia de
gel de sílice con una mezcla de diclorometano y etanol, proporciona
69 mg del producto.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
1,54-1,77 (m, 3H), 2,01-2,17 (m,
2H), 2,27 (m, 1H), 2,82 (t, 2H), 2,90 (td, 1H), 2,94 (t, 2H), 3,20
(q, 1H), 3,87 (s, 2H), 5,13 (ancho), 6,65 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H),
7,19 (d, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 8,80 (s ancho, 1H),
Una solución de 69 mg (0,19 mmol) de
7-(3-cloro-bencilamino)-etil-1,2,3,3a,5,9b-hexahidro-ciclopenta[c]-quinolin-4-ona
en 10 ml de diclorometano se mezcla con 46 mg (0,21 mmol) de
anhídrido de ácido
di-terc.-butil-carbónico y 2 mg
(0,02 mmol) de 4-(dimetilamino)piridina. Después de 15 h a la
temperatura ambiente, la tanda se diluye con
metil-terc.-butil-éter (100 ml), se lava con ácido
cítrico al 10 por ciento y con NaCl saturado, se seca (sobre
Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación en vacío. El
residuo se disuelve en
1,2-dimetoxi-etano (10 ml) y se
trata con 202 mg (0,5 mmol) del reactivo de Lawesson. Después de 6 h
a la temperatura ambiente, la tanda se concentra por evaporación y
el residuo se purifica por cromatografía en columna con una mezcla
de hexano y acetato de etilo: 48 mg del producto.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 1,45
(s, 9H), 1,54-1,75 (m, 2H), 1,89 (m, 1H),
2,07-2,36 (m, 3H), 2,55 (ancho, 2H),
3,21-3,48 (m, 4H), 4,35 (ancho, 2H), 6,52 (ancho,
1H), 6,88 (ancho, 1H), 7,09 (ancho, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,18 (m,
1H), 7,25 (m, 2H), 9,32 (s, 1H).
60 mg (0,13 mmol) de
7-(N-terc.-butoxicarbonil-3-cloro-bencilamino)metil-1,2,3,3a,5,9b-hexahidro-ciclopenta[c]-quinolina-4-tiona
se suspenden en 10 ml de una solución 7 M de metanol en amoníaco.
Después de 15 h a la temperatura ambiente, la solución de reacción
se concentra por evaporación, y el residuo se purifica por
cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con una
mezcla de diclorometano y etanol: 47 mg del producto.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 1,50
(s, 9H), 1,63-2,00 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,77 (q,
1H), 3,29 (q, 1H), 4,29 (ancho, 2H), 4,38 (ancho, 2H), 4,73 (ancho,
2H), 6,85 (ancho, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,01-7,30 (m,
4H).
MS(FAB) m/e = 440 (M^{+})
44 mg (0,10 mmol) de
4-amino-7-(N-terc.-butoxicarbonil-3-cloro-bencilamino)metil-2,3,3a,9b-tetrahidro-1H-ciclo-penta[c]quinolina
se agitan a la temperatura ambiente durante 2 h en 3 ml de una
solución 4 M de dioxano en ácido clorhídrico. Después de haber
añadido 1 ml de tolueno, la solución se concentra por evaporación
hasta dejar 1 ml, y se decanta. El residuo se disuelve en 3 ml de
metanol y la solución se concentra por evaporación. El residuo se
trata con 1 ml de cloroformo y el disolvente se separa por
destilación: 40 mg.
^{1}H-NMR (CD_{3}OD):
1,53-1,79 (m, 3H), 2,06 (m, 1H),
2,17-2,33 (m, 2H), 3,19 (q, 1H), 3,49 (m, 1H), 4,18
(s, 2H), 4,21 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,38 (s, 3H),
7,40 (d, 1H), 7,50 (s, 1H).
MS (FAB) m/e = 340 ([M-2
HCl]^{+})
45 mg (0,096 mmol) de
7-(N-terc.-butoxicarbonil-3-cloro-bencilamino)etil-1,2,3,3a,5,9b-hexahidro-ciclopenta[c]-quinolina-4-tiona
se suspenden en 20 ml de una solución 6 M de metanol en amoníaco.
Después de 15 h a la temperatura ambiente, la tanda se concentra por
evaporación, y el residuo se purifica por cromatografía en columna
con una mezcla de diclorometano, etanol y NH_{4}OH al 33 por
ciento: 25 g del producto.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
1,38-1,55 (ancho, 9H), 1,60-1,95 (m,
4H), 2,07-2,22 (m, 2H), 2,66-2,82
(m, 3H), 3,22-3,48 (m, 3H), 4,03 (ancho, 2H),
4,25-4,40 (ancho, 2H), 6,70-6,85
(ancho, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,15-7,24
(m, 3 H).
MS (FAB) m/e = 454 (M^{+})
19 mg (0,042 mmol) de
4-amino-7-(N-terc.-butoxicarbonil-3-cloro-bencilamino)etil-2,3,3a,9b-tetrahidro-1H-ciclo-penta[c]quinolina
se disuelven en 3 ml de una solución 4 M de dioxano en ácido
clorhídrico. Después de 15 h a la temperatura ambiente, la solución
de reacción se concentra por evaporación hasta dejar 1 ml, y el
disolvente se decanta. El residuo se suspende en cloroformo y se
concentra por evaporación: 17 mg de un material sólido de tipo
vítreo.
^{1}H-NMR (CD_{3}OD):
1,60-1,88 (m, 3H), 2,10-2,42 (m,
3H), 3,06 (t, 2H), 3,24 (q, 1H), 3,31 (t, 2H), 3,53 (m, 1H), 4,28
(s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,48 (s, 3H),
7,61 (s, 1H).
MS (EI) m/E = 353 ([M - 2 HCl]^{+})
Una suspensión de 528 mg (2,0 mmol) de
7-bromo-1,2,3,5-tetrahidro-ciclopenta[c]quinolin-4-ona,
0,36 ml (4,0 mmol) del éster metílico de ácido acrílico, 116 mg (0,1
mmol) de
tetrakis(trifenil-fosfina)paladio y
0,56 ml (4,0 mmol) de trietil-amina en 25 ml de DMF
se agita a 120ºC durante 3 h. La tanda se diluye con acetato de
etilo, se lava con agua, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se
concentra por evaporación en vacío. La purificación del residuo, en
presencia de gel de sílice con una mezcla de diclorometano y etanol,
proporciona 550 mg del producto.
^{1}H-NMR
([D_{6}]-DMSO): \delta = 2,12 (pent., 2H), 2,80
(t, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,61 (d, 1H), 7,52 (s, 1H),
7,56 (s, 2H), 7,67 (d, 1H), 11,19 (s ancho, 1H).
Una solución de 550 mg (2,0 mmol) de
7-(metoxicarboniletenil)-1,2,3,5-tetrahidro-ciclopenta[c]quinolin-4-ona
en 130 ml de una mezcla de metanol y THF 3:1, se reúne con 972 mg
(40,0 mmol) de magnesio y se agita durante 24 h a la temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se filtra a través de fibras de
vidrio, el residuo del filtro se lava con una mezcla de
diclorometano y metanol, y los materiales filtrados reunidos se
concentran por evaporación en vacío. La purificación del residuo en
presencia de gel de sílice proporciona 120 mg del producto.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1,57-1,77 (m, 3H),
2,02-2,18 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,63 (t, 2H), 2,91
(t, 2H), 2,94 (td, 1H), 3,23 (q, 1H), 3,69 (s, 3H), 6,58 (d, 1H),
6,84 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 8,11 (s ancho, 1 H).
A una solución de 510 mg (1,9 mmol) de
7-(metoxicarboniletil)-1,2,3,3a,5,9b-hexahidro-ciclopenta[c]quinolin-4-ona
en 50 ml de tolueno se le añaden gota a gota a -70ºC 1,6 ml (1,9
mmol) de una solución 1,2 M de hidruro de
diisobutil-aluminio (DIBAH) en tolueno. Después de 2
h a una temperatura de -70ºC, la tanda se mezcla con 0,75 ml (0,9
mmol) de una solución de DIBAH, se agita durante 15 min, se trata
con 3 ml de isopropanol y con 1 ml de agua, y se agita durante 2 h a
la temperatura ambiente. La solución de reacción se filtra y se
concentra por evaporación en vacío. El residuo se disuelve en 50 ml
de 1,2-dicloro-etano, se mezcla con
0,38 ml (3,1 mmol) de
3-cloro-bencilamina, 0,91 g (4,3
mmol) de (triacetoxi)borohidruro de sodio y 0,017 ml (0,29
mmol) de ácido acético, y se agita durante 24 h a la temperatura
ambiente. La tanda se diluye con acetato de etilo, se lava con agua,
se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación en
vacío. La cromatografía en columna, en presencia de gel de sílice
con una mezcla de acetato de etilo y metanol, proporciona 290 mg del
producto.
MS(CI) m/e = 369 (M^{+})
Una solución de 290 mg (0,79 mmol) de
7-[1-(3-cloro-bencilamino)propil]-1,2,3,3a,5,9b-hexahidro-ciclopenta-[c]quinolin-4-ona
en 20 ml de diclorometano se mezcla con 206 mg (0,94 mmol) de
anhídrido de ácido
di-terc.-butil-carbónico y se agita
a la temperatura ambiente durante 24 h. La tanda se diluye con
diclorometano, se lava con agua, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y
se concentra por evaporación en vacío. La cromatografía en columna,
en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de
etilo, proporciona 260 mg del producto.
MS(FAB) m/e = 469 (M^{+})
Una solución de 260 mg (0,55 mmol) de
7-[1-(N-terc.-butoxicarbonil-3-cloro-bencilamino)propil]-1,2,3,3a,5,9b-hexahidro-ciclopenta[c]quinolin-4-ona
y 597 mg (1,48 mmol) del reactivo de Lawesson en 30 ml de THF, se
calienta a reflujo durante 1 h. Después de haber concentrado por
evaporación en vacío, el residuo se purifica por cromatografía en
columna con una mezcla de hexano y acetato de etilo: 230 mg del
producto.
MS (FAB) m/e = 485 (M^{+})
230 mg (0,47 mmol) de
7-[1-(N-terc.-butoxicarbonil-3-cloro-bencilamino)propil]-1,2,3,3a,5,9b-hexahidro-ciclo-penta[c]quinolina-4-tiona
se agitan durante 24 h a la temperatura ambiente en 20 ml de una
solución 7 M de metanol en amoníaco. Después de haber separado los
constituyentes volátiles por destilación en vacío, el residuo se
purifica por cromatografía en columna con una mezcla de
diclorometano y metanol en presencia de gel de sílice: 150 mg del
producto.
MS (FAB) m/e = 468 (M^{+})
150 mg (0,32 mmol) de
4-amino-7-[1-(N-terc.-butoxi-carbonil-3-cloro-bencilamino)propil]-2,3,3a,9b-tetra-hidro-1H-ciclopenta[c]quinolina
se agitan a la temperatura ambiente durante 30 min en 5 ml de una
solución 4 M de dioxano en ácido clorhídrico. Los constituyentes
volátiles se eliminan en vacío: 140 mg.
^{1}H-NMR
([D_{6}]DMSO): 1,53 (m, 3H), 1,67 (m, 2H),
1,91-2,05 (m, 3H), 2,12-2,25 (m,
2H), 2,64 (t, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,20 (q, 1H), 3,43 (m, 1H), 4,15
(t, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 7,28 (d, 2H),
7,43-7,55 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,29
(ancho, 2H), 9,70 (s, 1H).
MS (FAB) m/e = 367 ([M - 2 HCl]^{+})
Una solución de 560 mg (2,4 mmol) de
7-hidroxietil-1,2,3,3a,5,9b-hexahidro-ciclopenta[c]quinolin-4-ona
en 10 ml de piridina se agita durante 24 h a la temperatura ambiente
con 5 ml de anhídrido de ácido acético. La tanda se concentra por
evaporación en vacío y se purifica por cromatografía en columna en
presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de
etilo: 500 mg del producto.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
1,59-1,81 (m, 3H), 2,02-2,19 (m,
2H), 2,07 (s, 3H), 2,32 (m, 1H), 2,91 (t, 2H), 2,96 (td, 1H), 3,25
(q, 1H), 4,28 (t, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H),
8,25 (s ancho, 1H).
Una solución de 400 mg (1,5 mmol) de
7-acetoxietil-1,2,3,3a,5,9b-hexahidro-ciclopenta[c]quinolin-4-ona
y 193 mg (1,5 mmol) de
N-cloro-succinimida en 40 ml de DMF
se calienta a 100ºC durante 6 días. La tanda se vierte sobre una
mezcla de hielo y agua, y se extrae con acetato de etilo. La fase
orgánica se lava con una solución al 10 por ciento de ácido
sulfúrico y con agua, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se
concentra por evaporación en vacío. La cromatografía en columna, en
presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de
etilo, proporciona 380 mg del producto.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
1,59-1,78 (m, 3H), 2,02-2,20 (m,
2H), 2,06 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,93 (td, 1H), 3,03 (t, 2H), 3,23
(q, 1H), 4,29 (t, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 8,51 (s ancho,
1H).
380 mg (1,2 mmol) de
7-acetoxietil-8-cloro-1,2,3,3a,5,9b-hexahidro-ciclopenta[c]quinolin-4-ona
se disuelven en 30 ml de metanol y se mezclan con 341 mg (2,5 mmol)
de carbonato de potasio. Después de 3 días a la temperatura
ambiente, la tanda se diluye con acetato de etilo, se lava con agua,
se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación en
vacío. La cromatografía en columna, en presencia de gel de sílice
con una mezcla de acetato de etilo y etanol, proporciona 270 mg del
producto.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO/CDCl_{3}): 1,38-1,63
(m, 3H), 1,85 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 2,72 (td, 1H), 2,78 (t, 2H),
3,07 (q, 1H), 3,60 (q, 2H), 4,14 (t, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,02 (s,
1H), 9,73 (s, 1H).
A una solución de 0,18 ml (2,04 mmol) de cloruro
de oxalilo en 4 ml de
1,2-dicloro-etano se le añaden gota
a gota a -70ºC 0,22 ml (3,12 mmol) de DMSO en 2 ml de
1,2-dicloro-etano. Después de 10 min
a -70ºC se añade gota a gota a esto una solución de 270 mg (1,02
mmol) de
8-cloro-7-hidroxietil-1,2,3,3a,5,9b-hexahidro-ciclopenta-[c]quinolin-4-ona
en 5 ml de 1,2-dicloro-etano y 2 ml
de DMSO. Después de 2 h a -70ºC, la tanda se diluye con 30 ml de
diclorometano y se agita a -70ºC durante 3 h. Después de haber
añadido 1,27 ml (9,18 mmol) de trietil-amina, la
solución de reacción se agita durante 1 h a la temperatura ambiente
y se concentra por evaporación en vacío. El residuo se recoge en 20
ml de 1,2-dicloro-etano y 20 ml de
THF, y se mezcla con 0,14 ml (1,53 mmol) de
3-cloro-bencilamina, 323 mg (1,53
mmol) de (triacetoxi)-borohidruro de sodio y 0,6 ml
(10,2 mmol) de ácido acético. Después de 24 h a la temperatura
ambiente, la tanda se diluye con acetato de etilo, se lava con agua,
se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación en
vacío. La cromatografía en columna, en presencia de gel de sílice
con una mezcla de diclorometano y metanol, proporciona 220 mg del
producto.
^{1}H-NMR(D_{6}-DMSO/CDCl_{3}):
1,33-1,66 (m, 3H), 1,99 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 2,76
(t, 2H), 2,96 (ancho, 2H), 3,12 (q, 1H), 4,25-4,36
(m, 4H), 5,72 (ancho, 1H), 7,07-7,23 (m, 5H), 7,16
(s, 1H), 7,40 (s, 1H), 9,89 (s, 1H).
Una solución de 220 mg (0,57 mmol) de
8-cloro-7-(3-cloro-bencilamino)etil-1,2,3,3a,5,9b-hexahidro-ciclopenta[c]-quinolin-4-ona
en 20 ml de diclorometano se mezcla con 149 mg (0,68 mmol) de
anhídrido de ácido
di-terc.-butil-carbónico. Después de
24 h a la temperatura ambiente, la tanda se diluye con
diclorometano, se lava con agua, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y
se concentra por evaporación en vacío. La cromatografía en columna,
en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de
etilo, proporciona 90 mg del producto.
MS (CI) m/e = 489.
Una solución de 90 mg (0,18 mmol) de
7-(N-terc.-butoxi-carbonil-3-cloro-bencilamino)etil-8-cloro-1,2,3,3a,5,9b-hexahidro-ciclopenta[c]quinolin-4-ona,
y 194 mg (0,48 mmol) del reactivo de Lawesson, se agitan durante 1 h
a la temperatura ambiente y se calientan a reflujo durante 1 h.
Después de haber concentrado por evaporación en vacío, el residuo se
purifica por cromatografía en columna con una mezcla de hexano y
acetato de etilo: 80 mg del producto.
MS (CI) m/e = 505.
80 mg (0,16 mmol) de
7-(N-terc.-butoxicarbonil-3-cloro-bencilamino)etil-8-cloro-1,2,3,3a,5,9b-hexahidro-ciclo-penta[c]quinolina-4-tiona
se agitan a la temperatura ambiente durante 24 h en 20 ml de una
solución 7 M de metanol en amoníaco. La tanda se concentra por
evaporación y se purifica por cromatografía en columna con una
mezcla de diclorometano y metanol: 80 mg del producto.
MS (CI) m/e = 488 (M^{+}).
80 mg (0,16 mmol) de
4-amino-7-(N-terc.-butoxicarbonil-3-cloro-bencilamino)etil-8-cloro-2,3,3a,9b-tetrahidro-1H-ciclopenta[c]quinolina
se agitan a la temperatura ambiente durante 30 min en 2,5 ml de una
solución 4 M de dioxano en ácido clorhídrico. Los constituyentes
volátiles se separan por destilación en vacío: 90 mg de un
residuo.
MS (CI) m/e = 388 ([MH^{+} - 2 HCl]).
Una solución de 4,0 g (15,0 mmol) de
8-bromo-1,2,3,3a,5,9b-hexahidro-ciclopenta[c]quinolin-4-ona
(documento de solicitud de patente alemana nº de expediente DE: 198
06 348.2) en 150 ml de DMF se calienta a 120ºC durante 4 h junto con
2,7 ml (30,0 mmol) del éster metílico de ácido acrílico, 4,2 ml (30
mmol) de trietil-amina, 168 mg (0,75 mmol) de
acetato de paladio(II) y 457 mg (1,5 mmol) de
tri-o-tolil-fosfina.
Después de haber añadido 868 mg (0,75 mmol) de
tetrakis(trifenil-fosfina)paladio, la
tanda se agita a 120ºC durante durante 18 h, se diluye con acetato
de etilo a la temperatura ambiente, se lava con agua, se seca (sobre
Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. La cromatografía
en columna, en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y
acetato de etilo, proporciona 2,05 g del producto.
^{1}H-NMR(CDCl_{3}):
\delta = 1,59-1,80 (m, 3H), 2,14 (m, 2H), 2,34 (m,
1H), 2,98 (td, 1H), 3,29 (q, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,36 (d, 1H), 6,81
(d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 8,64 (s ancho,
1H).
2,73 g (10,1 mmol) de
8-(metoxicarboniletenil)-1,2,3,3a,5,9b-hexahidro-ciclopenta[c]quinolin-4-ona
se disuelven en 100 ml de acetato de etilo, y, después de haber
añadido 273 mg de una solución al 10 por ciento de Pd sobre C y 0,1
ml de ácido acético, se agita durante 24 h en una atmósfera de
hidrógeno. Después de una filtración, el material filtrado se
concentra por evaporación y se purifica por cromatografía en columna
en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de
etilo: 2,7 g
^{1}H-NMR(CDCl_{3}):
\delta = 1,57-1,78 (m, 3H), 2,11 (m, 2H), 2,32 (m,
1H), 2,62 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,95 (td, 1H), 3,24 (q, 1H), 3,68
(s, 3H), 6,68 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 8,11 (s ancho,
1H).
Una solución de 2,7 g (9,9 mmol) de
8-(metoxicarboniletil)-1,2,3,3a,5,9b-hexahidro-ciclopenta[c]quinolin-4-ona
en 30 ml de THF y 50 ml de metanol, se mezcla con 19,8 ml (19,8
mmol) de una solución 1 M de NaOH y se agita durante 24 h a la
temperatura ambiente. Con una solución al 10 por ciento de ácido
sulfúrico, la tanda se ajusta a un valor del pH de 5, y se extrae
con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavan con agua, se
secan (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación en
vacío.
La cromatografía, en presencia de gel de sílice
con una mezcla de acetato de etilo y hexano, proporciona 2,06 g del
producto.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 1,45 (pent, 1H), 1,61 (m,
2H), 1,93 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,50 (t, 2H), 2,75
(t, 2H), 2,80 (td, 1H), 3,17 (q, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H),
7,06 (d, 1H), 9,91 (ancho, 1H) 12,00 (ancho, 1H).
1,0 g (3,9 mmol) de
8-(carboxietil)-1,2,3,3a,5,9b-hexahidro-ciclopenta[c]quinolin-4-ona
se añade en porciones a 16 g de un ácido polifosfórico, que
previamente se habían calentado a 120ºC. Después de 1 h a 120ºC, la
solución de reacción se vierte sobre una mezcla de hielo y agua y se
extrae con diclorometano. Los extractos reunidos se secan (sobre
Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación en vacío. La
cromatografía en columna del residuo, en presencia de gel de sílice
con una mezcla de hexano y acetato de etilo, proporciona 400 mg del
producto.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1,59-1,83 (m, 3H), 2,12 (m, 2H), 2,42 (m,
1H), 2,70 (m, 2H), 2,98 (td, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,31 (q, 1H), 7,15
(s, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,44 (s ancho, 1H).
Como producto secundario resulta la
1,2,3,3a,8,9,10c-octahidro-diciclopenta[c,f]quinolin-4,10-diona
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta = 1,35 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 2,31 (m, 1H),
2,56 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,96 (td, 1H), 3,10 (m, 2H), 4,23 (dt,
1H), 7,03 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 8,95 (s ancho, 1H).
Una solución de 400 mg (1,66 mmol) de
1,2,3,3a,7,8,9,10b-octahidro-diciclopenta[c,g]quinolin-4,7-diona
en 50 ml de 1,2-dicloro-etano y 50
ml de THF se mezcla con 0,22 ml (1,82 mmol) de
3-cloro-bencilamina, 526 mg (2,49
mmol) de (triacetoxi)borohidruro de sodio y 0,01 ml (0,17
mmol) de ácido acético. Después de 24 h a la temperatura ambiente,
se añaden a esto 0,44 ml (3,6 mmol) de
3-cloro-bencilamina, 1,05 g (5,0
mmol) de (triacetoxi)boro-hidruro de sodio y
0,02 ml (0,34 mmol) de ácido acético y se sigue agitando a la
temperatura ambiente durante otras 24 h adicionales. La solución de
reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, se seca
(sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación en vacío. La
cromatografía en columna, en presencia de gel de sílice con una
mezcla de hexano y acetato de etilo, proporciona 360 mg de
7-(3-cloro-bencilamino)-1,2,3,3a,7,8,9,10b-octa-hidro-diciclopenta[c,g]quinolin-4-ona.
A una solución de 140 mg (0,26 mmol) de
7-(3-cloro-bencilamino)-1,2,3,3a,7,8,9,10b-octahidro-diciclopenta-[c,g]quinolin-4-ona
en 20 ml de diclorometano se le añaden 69 mg (0,32 mmol) de
anhídrido de ácido
di-terc.-butil-carbónico. Después de
24 h se añaden a esto otros 17 mg (0,08 mmol) de anhídrido de ácido
di-terc.-butil-carbónico, la tanda
se agita durante 24 h a la temperatura ambiente, se diluye con
diclorometano, se lava con agua, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y
se concentra por evaporación en vacío. La cromatografía en columna,
en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de
etilo, proporciona 60 mg del producto.
MS (FAB) m/e = 467 (M^{+}).
Una solución de 100 mg (0,21 mmol) de
7-(N-terc.-butoxicarbonil-3-cloro-bencilamino)-1,2,3,3a,7,8,9,10b-octahidro-diciclopenta[c,g]quinolin-4-ona
y 96 mg (0,23 mmol) del reactivo de Lawesson en 10 ml de DME
(dimetoxietano) se agita a la temperatura ambiente durante 2 h.
Después de haber concentrado por evaporación, el residuo se purifica
por cromatografía en columna, en presencia de gel de sílice con una
mezcla de hexano y acetato de etilo: 70 mg del producto.
MS (FAB) m/e = 483 (M^{+}).
70 mg (0,15 mmol) de
7-(N-terc.-butoxicarbonil-3-cloro-bencilamino)-1,2,3,3a,7,8,9,10b-octahidro-diciclopenta-[c,g]quinolina-4-tiona
se disuelven en 15 ml de una solución 7 M de metanol en amoníaco, y
se agita durante 40 h a la temperatura ambiente y durante 16 h a
40ºC. Después de haber concentrado por evaporación, el residuo se
purifica por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice
con una mezcla de diclorometano, metanol y amoníaco: 60 mg del
producto.
MS (ESI) m/e = 466 (M^{+}).
60 mg (0,13 mmol) de
4-amino-7-(N-terc.-butoxicarbonil-3-cloro-bencilamino)-1,2,3,3a,7,8,9,10b-octahidro-diciclo-penta[c,g]quinolina
se agitan a la temperatura ambiente durante 30 min en 2 ml de una
solución 4 M de dioxano en ácido clorhídrico. Los constituyentes
volátiles se separan por destilación en vacío: 60 mg del
residuo.
MS (ESI) m/e = 366 (M^{+} - 2 HCl).
Claims (11)
1. Compuestos de la fórmula I, sus formas
tautómeras e isómeras y sales
en que los sustituyentes tienen los siguientes
significados:
R^{1} y R^{2} significan:
hidrógeno,
R^{3} significa:
un radical alquileno
C_{1-5},
R^{4} significa:
alquilo C_{1-4}, sustituido con
NR^{14}R^{15} o
R^{4} y R^{5} forman en común con 2 átomos de
carbono contiguos un carbociclo de cinco o seis miembros, que puede
estar sustituido con NR^{14}R^{15},
R^{5} y R^{6} significan, independientemente
uno de otro:
- a)
- hidrógeno,
- b)
- halógeno,
- c)
- OR^{7},
- d)
- alquilo C_{1-4},
- e)
- CF_{3},
- f)
- OCF_{3},
R^{7} significa:
- a)
- hidrógeno,
- b)
- alquilo C_{1-6},
- c)
- arilo C_{6-10}, que eventualmente está sustituido con halógeno o alquilo C_{1-4},
R^{20} significa:
- a)
- alquilo C_{1-6},
- b)
- arilo C_{6-10}, que eventualmente está sustituido con halógeno o alquilo C_{1-4},
R^{14} y R^{15} significan,
independientemente uno de otro:
- a)
- hidrógeno,
- b)
- CO_{2}R^{20},
- c)
- alquilo C_{1-6}, que eventualmente está sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, nitro, amino, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, carboxilo, ciano, carboxamido, cicloalquilo C_{3-7}, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftilo, arilo C_{6-10}, heteroarilo de 5 ó 6 miembros con 1-4 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, que puede estar condensado con benceno, pudiendo el radical arilo y el radical heteroarilo estar sustituidos con halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, N(alquilo C_{1-4})_{2} o carboxilo,
o
R^{14} y R^{15} forman, en común con el átomo
de nitrógeno, un heterociclo saturado de 5-7
miembros, que puede contener otro átomo de oxígeno, nitrógeno o
azufre, y que puede estar sustituido con alquilo
C_{1-4} o con un radical fenilo, bencilo o
benzoílo eventualmente sustituido con halógeno, o forman un
heterociclo insaturado de 5 miembros, que puede contener
1-3 átomos de N, y que puede estar sustituido con
fenilo, alquilo C_{1-4}, halógeno o
CH_{2}OH.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1,
en los que R^{6} es hidrógeno o halógeno.
3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1,
en los que R^{5} significa hidrógeno.
4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1,
en los que R^{4} y R^{5}, en común con dos átomos de carbono
contiguos, forman un carbociclo de 5 ó 6 miembros, que está
sustituido con N^{14}R^{15}.
5.
4-Amino-7-(N-terc.-butoxicarbonil-3-cloro-bencilamino)metil-2,3,3a,9b-tetrahidro-1H-ciclopenta-[c]quinolina
dihidrocloruro de
4-amino-7-(3-cloro-bencilamino)metil-2,3,3a,9b-tetrahidro-1H-ciclopenta[c]quinolina
4-amino-7-(N-terc.-butoxicarbonil-3-cloro-bencilamino)-etil-2,3,3a,9b-tetrahidro-1H-ciclopenta[c]quinolina
dihidrocloruro de
4-amino-7-(3-cloro-bencilamino)etil-2,3,3a,9b-tetrahidro-1H-ciclopenta[c]quinolina
4-amino-7-(N-terc.-butoxicarbonil-3-cloro-bencilamino)-1,2,3,3a,7,8,9,10b-octahidro-diciclopenta[c,g]-quinolina
4-amino-7-(3-cloro-bencilamino)-1,2,3,3a,7,8,9,10b-octahidro-diciclopenta[c,g]quinolina
4-amino-7-[1-(N-terc.-butoxicarbonil-3-cloro-bencilamino)propil]-2,3,3a,9b-tetrahidro-1H-ciclopenta[c]quinolina
4-amino-7-[1-(3-cloro-bencilamino)propil]-2,3,3a,9b-tetrahidro-1H-ciclopenta[c]quinolina
4-Amino-7-(N-terc.-butoxicarbonil-3-cloro-bencilamino)etil-8-cloro-2,3,3a,9b-tetrahidro-1H-ciclopenta[c]quinolina
dihidrocloruro de
4-amino-8-cloro-7-(3-cloro-bencil-amino)etil-2,3,3a,9b-tetrahidro-1H-ciclopenta[c]-quinolina,
de acuerdo con la reivindicación 1.
6. Medicamento que contiene un compuesto de
acuerdo con las reivindicaciones 1-5 y una sustancia
de vehículo y coadyuvante usual farmacéuticamente.
7. Utilización de los compuestos de acuerdo con
las reivindicaciones 1-5 para la preparación de un
medicamento.
8. Utilización de los compuestos de acuerdo con
las reivindicaciones 1-5, para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento de enfermedad que es provocada
por una NOS.
9. Utilización de acuerdo con la reivindicación
8, para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
10. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado
porque un compuesto de la fórmula (II) o una de sus sales
o
en que R^{3} hasta R^{6} tienen los
significados de acuerdo con la reivindicación 1, R significa metilo
o etilo y X es = O ó S, se hace reaccionar con amoníaco, con aminas
primarias o secundarias, hidroxil-amina y sus
derivados o hidrazina y sus derivados, y en caso deseado a
continuación se separan los isómeros y se forman las
sales.
11. Compuestos de la fórmula IIb
en que R^{3} hasta R^{6} tienen los
significados de acuerdo con la reivindicación 1 y X es = O ó S.
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