WO2003066627A1

WO2003066627A1 - Deuterierte spirocyclopentanimidazolinone sowie deren verwendung zur behandlung kardiovaskulärer erkrankungen

Info

Publication number: WO2003066627A1
Application number: PCT/DE2003/000366
Authority: WO
Inventors: Rudolf-Giesbert Alken
Original assignee: TURICUM DRUG DEVELOPMENT AG
Current assignee: TURICUM DRUG DEVELOPMENT AG
Priority date: 2002-02-07
Filing date: 2003-02-06
Publication date: 2003-08-14
Anticipated expiration: 2004-08-07
Also published as: AU2003208289A1; DE10205432A1

Abstract

Die Erfindung betrifft deuterierte biphenylsubstituierte Spirocyclopentanimidazolinone wie Der formel (I) und deren Verwendung zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen wie Bluthochdruck und Herzinsuffizienz, Störungen des Zentralnervensystems zur Behandlung von Glaukom sowie diabetischer Nephropathie und Retinopathie.

Description

DEUTERIERTE SPIROCYCLOPENTANIMIDAZOLINONE SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR BEHANDLUNG

KARDIOVASKULÄRER ERKRANKUNGEN

Die Erfindung betrifft deuterierte biphenylsubstituierte Spirocyclopentanimidazolinone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

10 Ein bekannter Vertreter der biphenylsubstituierten Spirocyclopentanimidazolinone ist das Irbesartan (US 5270317, EP 454511), das zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen wie Bluthochdruck und Herzinsuffizienz, Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems und zur Behandlung

15 von Glaukom sowie diabetischer Nephropathie und Retino- pathie eingesetzt wird.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, biphenylsubstituierte Spirocyclopentanimidazolinone bereitzustel- 20 len, die gegenüber den bereits bekannten Verbindungen verbesserte pharmakokinetische und/oder pharmakodynami- sche Eigenschaften aufweisen.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die erfin- 25 dungsgemäßen deuterierten biphenylsubstituierten Spirocyclopentanimidazolinone wesentlich bessere pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen als die undeuterierten Verbindungen.

30 Erfindungsgemäß wird die Aufgabe also gelöst durch die

Bereitstellung deuterierter biphenylsubstituierter Spirocyclopentanimidazolinone der allgemeinen Formel I,

Formel I

worin

R¹ unabhängig voneinander D oder H ist,

R² Ci-e-Alkyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes

Cι_₆-Alkyl oder substituiertes Cι_6-Alkyl bedeutet,

R³ unabhängig voneinander D oder H darstellt,

R⁴ unabhängig voneinander D oder H ist und

R⁵ D oder H bedeutet und wobei mindestens einer der Reste R¹ bis R⁵ Deuterium ist oder Deuterium enthält.

Bevorzugt sind deuterierte biphenylsubstituierte Spirocyclopentanimidazolinone gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R¹ D ist, R² Cι-₆-Alkyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Cχ-₆-Alkyl oder substituiertes Cι-6-Alkyl bedeutet, R³ unabhängig voneinander D oder H darstellt, R⁴ unabhängig voneinander D oder H ist und R⁵ D oder H bedeutet. Besonders bevorzugt sind deuterierte biphenylsubstituierte Spirocyclopentanimidazolinone gemäß der allgemeinen Formel I, wobei

R¹ unabhängig voneinander D oder H ist, R² vollständig deuteriertes Cι_₆-Alkyl,

R³ unabhängig voneinander D oder H darstellt, R⁴ unabhängig voneinander D oder H ist und R⁵ D oder H bedeutet.

Insbesondere bevorzugt sind deuterierte biphenylsubstituierte Spirocyclopentanimidazolinone gemäß der allgemeinen Formel I, wobei

R¹ unabhängig voneinander D oder H ist, R² Cι-₆-Alkyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Cχ-₆-Alkyl oder substituiertes Cι-6-Alkyl bedeutet, R³ D ist,

R⁴ unabhängig voneinander D oder H und R⁵ D oder H ist und wobei mindestens einer der Reste R¹ bis R⁵ Deuterium ist oder Deuterium enthält.

Vorteilhaft sind deuterierte biphenylsubstituierte Spirocyclopentanimidazolinone gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R¹ unabhängig voneinander D oder H ist,

R² Cι-₆-Alkyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Cχ-₆-Alkyl oder substituiertes Cι-6-Alkyl bedeutet, R³ unabhängig voneinander H oder D ist, R⁴ D bedeutet, R⁵ H oder D ist und wobei mindestens einer der Reste R¹ bis R⁵ Deuterium ist oder Deuterium enthält.

Besonders vorteilhaft sind deuterierte biphenylsubstitu- ierte Spirocyclopentanimidazolinone gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R¹ unabhängig voneinander D oder H ist,

R² Alkyl, Deuteroalkyl oder Perdeuteroalkyl bedeutet,

R³ unabhängig voneinander H oder D ist,

R⁴ unabhängig voneinander H oder D bedeutet,

R⁵ D ist und wobei mindestens einer der Reste R¹ bis R⁵ Deuterium ist oder Deuterium enthält.

Erfindungsgemäß insbesondere vorteilhaft sind folgende deuterierte biphenylsubstituierte Spirocyclopentanimidazolinone:

2-Nonadeuterobutyl-β, 6, 9, 9-tetradeutero-3- { [2, 3, 5, 6, 3' , 4' , 5' , ' -octadeutero-2' - (lH-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl] dideuteromethyl}-l, 3-diazaspiro [4.4]non- l-en-4-on,

2-Butyl-β, 6,7,7,8,8,9, 9-octadeutero-3-{ [2' - (lH-tetrazol- 5-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-l, 3-diazaspiro [4.4] non-l-en-4- on,

2-Nonadeuterobutyl-3-{ [2' - (lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]methyl}-l, 3-diazaspiro [4.4] non-l-en-4-on,

2-Nonadeuterobutyl-β,6,7,7,8,8,9,9-octadeutero-3-{ [2'- (lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-l,3- diazaspiro [4.4] non-l-en-4-on,

2-Butyl-6, 6,7,7,8,8,9, 9-octadeutero-3- { [2,3,5,6,3' ,4' ,5' , 6' -octadeutero-2' - (lH-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl] dideuteromethyl}-l, 3-diazaspiro [ . ]non- l-en-4-on,

2-Nonadeuterobutyl-3-{ [2,3,5, 6, 3', 4' ,5' , ' -octadeutero- 2 ' - (lH-tetrazöl-5-yl)biphenyl-4-yl] dideuteromethyl}-l, 3- diazaspiro [4.4] non-l-en-4-on, 2-Butyl-6, 6, 9, 9-tetradeutero-3-{ [2 ' - (lH-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl]methyl}-l, 3-diazaspiro [ 4 . 4 ] on-l-en-4- on,

2-Butyl-6, 6, 9, 9-tetradeutero-3-{ [2, 3, 5, 6, 3' , 4' , 5' , 6' - octadeutero-2' - (lH-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl]methyl}- 1, 3-diazaspiro [4.4] non-l-en-4-on,

2-Nonadeuterobutyl-6, 6, 9, 9-tetradeutero-3-{ [2, 3, 5, 6- tetradeutero-2' - (lH-tetrazol-5-yl) biphenyl-4- yl] dideuteromethyl}-l, 3-diazaspiro [4.4]non-l-en-4-on,

2-Nonadeuterobutyl-β, 6, 9, 9-tetradeutero-3-{ [3' , 4' , 5' , 6' - tetradeutero-2' - (lH-tetrazol-5-yl) iphenyl-4- yl] dideuteromethyl}-l, 3-diazaspiro [4.4]non-l-en-4-on und

2-Butyl-6, 6, 9, 9-tetradeutero-3-{ [2' - (lD-tetrazol-5- yl) biphenyl-4-yl]methyl}-l, 3-diazaspiro [4.4] non-l-en-4- on.

Bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen deute- rierten biphenylsubstituierten Spirocyclopentanimidazolinone sowie deren physiologisch verträglicher Salze, zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen wie Bluthochdruck und Herzinsuffizienz, Störungen des Zentralnervensystems und zur Behandlung von Glaukom sowie diabetischer Nephropathie und Retinopathie.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen deuterierten biphenylsubstituierten Spirocyclopentanimidazolinone sowie deren physiologisch verträglicher Salze, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen wie Bluthochdruck und Herz- Insuffizienz, Störungen des Zentralnervensystems und zur Behandlung von Glaukom sowie diabetischer Nephropathie und Retinopathie.

Insbesondere bevorzugt sind pharmazeutische Zusammenset- zung, welche die erfindungsgemäßen deuterierten biphenylsubstituierten Spirocyclopentan-imidazolinone sowie deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen wie Bluthochdruck und Herzinsuffizienz, Störungen des Zentralnervensystems und zur Be- handlung von Glaukom sowie diabetischer Nephropathie und Retinopathie, neben pharmazeutisch verträglichen Hilfsund/oder Zusatzstoffen, enthalten.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen deuterierten biphe- nylsubstituierten Spirocyclopentanimidazolinone erfolgt in Anlehnung an Herstellungsverfahren analoger nicht deuterierten Verbindungen unter Verwendung von deuterierten Edukten mit einem Deuterierungsgrad über 98%.

Zur Synthese des deuterierten 2-Butyl-l,3- diazaspiro [4.4]non-l-en-4-ons wird ausgehend von einem gegebenenfalls deuterierten Cyclopentanon analog zu EP 206605 ein Spirohydantoin erzeugt, aus welchem die entsprechende 1-Aminocyclopentancarbonsäure hergestellt wird. Von den verschiedenen Möglichkeiten der Hydrolyse des Hydantoins zur 1-Aminocyclopentancarbonsäure (siehe u.a. WO 01/60862, EP 206605, WO 99/32488) wird beim Vorliegen eines deuterierten Edukts die saure Hydrolyse nach US 3419655 durchgeführt.

Der Ethylester der 1-Aminocyclopentancarbonsäure wird ü- ber das Säurechlorid in wässrigem Ethanol hergestellt. Dieser gegebenenfalls deuterierte Ester wird dann mit einem gegebenenfalls deuterierten Pentanimidsäureethylester analog US 532788 zur Reaktion gebracht, wobei wenigstens eines der Edukte Deuterium enthält. Die Herstellung des gegebenenfalls deuterierten Pentanimidsäureethylester erfolgt nach Suydam et al. [J. Org. Chem., Vol. 34, Nr. 2, 292-296 (1969)] durch Umsetzung des Carbonsäureamids mit Chlorameisensäureethylester. Das entstandene Pentanimidsäureethylesterhydrochlorid wird analog US 5411980 durch Behandlung mit einer Base in die freie Säure überführt, die dann sofort mit dem 1-Aminocyclopentancarbonsäureethylester zur Reaktion ge- bracht wird.

Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung beschreibt die Verwendung von 2, 2, 3, 3, 4, 4, 5, 5, 5-Nonadeuteropentan- carbonsäureamid, das aus der 2,2,3,3,4,4,5,5,5- Nonadeuteropentancarbonsäure über das entsprechende Säurechlorid und dessen Umsetzung mit Ammoniumhydroxid erhalten wurde [Tsuzuki et al., J. Chem. Research (S) , 144- 145 (1993) ] .

Die N-Alkylierung des deuterierten 2-Butyl-l, 3-diaza- spiro [4.4] non-l-en-4-ons erfolgt mit in 2 ' -Position substituierten und gegebenenfalls deuterierten (Brommethyl) biphenylderivaten.

Hierbei ist es möglich, analog zu US 5559233, als Biphe- nylderivat ein cyanosubstituiertes (Brommethyl) biphenyl zu verwenden und das in der Zielverbindung gewünschte Tetrazol nach der Reaktion mit 2-Butyl-l,3- diazaspiro [4.4] non-l-en-4-ons aufzubauen.

Die Synthese der 4, 2 ' -disubstituierten Biphenylderivate erfolgt nach bekannten Verfahren.

So kann die Ullmann-Reaktion zur Herstellung symmetrisch und unsymmetrisch substituierter Biphenyle verwendet werden. Hierfür werden Halogenarylverbindungen, bevorzugt Iod-Verbindungen, in Anwesenheit von Kupfer bei hohen Temperaturen miteinander zur Reaktion gebracht. Einen Ü- berblick über Verfahren zur Ausbildung von Aryl-Aryl- Bindungen gibt der Übersichtsartikel „Modern Methods Of Aryl-Aryl Bond Formation" von M. Sainsbury [Tetrahedron, 36, 3327-3359 (1980)].

Zur Herstellung von deuterierten Biphenylderivaten wird das Verfahren von A. I. Meyers und E. D. Mihelich [J. Am. Chem. Soc, 97, 7383 (1975)], das auch in

EP 733366 beschrieben wird, auf die Herstellung von deuterierten Verbindungen adaptiert, unter Verwendung von deuterierten Edukten mit einem Deuterierungsgrad über 98%.

Ausgehend von deuterierter Methoxybenzoesäure wird das deuterierte Säurechlorid erzeugt und dieses mit 2-Amino- 2-methyl-l-propanol zum deuterierten 4, 4-Dimethyl-2- (2- methoxyphenyl) oxazolin umgesetzt.

Dieses Oxazolin wird mit deuteriertem 4-Methylphenyl- Grignardreagenz, erhalten aus deuteriertem 4-Bromtoluol, zu deuteriertem 2- (4' -Methylbiphenyl-2-yl) -4, 4- di ethyloxazolin weiterverarbeitet. Aus diesem wird durch Erhitzen in Deuteriumchloridlösung die deuterierte 4 ' -Methyl-2-biphenylcarbonsäure erhalten.

Die deuterierte 4 ' -Methyl-2-biphenylcarbonsäure wird über das Säureamid, das mit Ammoniumhydroxidlösung aus dem Säurechlorid erhalten wird, zu deuteriertem 4'-Methyl-2- biphenylnitril umgesetzt. Analog zu EP 291969 wird nun aus dem deuterierten 4 ' -Methyl-2-biphenylnitril mit Trimethylzinnazid das deuterierte N-Trimethylstannyl-5- (4' -methylbiphenyl-2- yl) tetrazol erhalten. In Abwandlung der bekannten Vorschrift wird dieses mit

Deuteriumchlorid in das deuterierte 5- (4' -Methylbiphenyl- 2-yl) tetrazol überführt.

Die Tetrazolgruppe wird nachfolgend durch Umsetzung mit Tritylchlorid geschützt und das erhaltene deuterierte

N-Triphenylmethyl-5- (4' -methylbiphenyl-2-yl) tetrazol mit N-Bromsuccinimid in das deuterierte (Brommethyl) biphenylderivat überführt .

Letzteres wird in einem Ausführungsbeispiel der Erfindung zur Synthese eines auch im Biphenylrest deuterierten Spi- rocyclopentanimidazolinons verwendet .

Das Entschützen des deuterierten 2-Butyl-3-{ [2' - (1- triphenylmethyl-l-H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl]methyl }- 1, 3-diazaspiro [4.4] non-l-en-4-ons erfolgt im Sauren und man erhält die erfindungsgemäßen deuterierten biphenylsubstituierten Spirocyclopentanimidazolinone .

Zur Herstellung physiologisch verträglicher Salze der erfindungsgemäßen Spirocyclopentanimidazolinone können übliche physiologisch verträgliche anorganische und organische Säuren verwendet werden. Das sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefel- säure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure,

Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Adi- pinsäure und Benzoesäure. Weitere verwendbare Säuren sind beispielweise in Fortschritte der Arzneimittelforschung, Bd. 10, Seiten 224-225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, und Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 66, Seiten 1-5 (1977) beschrieben.

Die Säureadditionssalze werden in der Regel in an sich bekannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol oder einem niederen Keton wie Aceton, Methyl- ethylketon oder Methyl-isobutylketon oder einem Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erhalten. Zur besseren Kristallabscheidung können auch Mischungen der genannten Lösungsmittel verwendet werden. Darüber hinaus können physiologisch verträgliche wässrige Lösungen von Säureadditionssalzen der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen in einer wässrigen Säurelösung hergestellt werden.

Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindun- gen können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Base überführt werden. Von der freien Base lassen sich durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Sal- zen geeignet sind, weitere Salze gewinnen. Diese oder auch andere Salze der neuen Verbindung, wie z.B. das Pikrat, können auch zur Reinigung der freien Base dienen, indem man die freie Base in ein Salz überführt, dieses abtrennt und aus dem Salz wiederum die Base freisetzt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Arzneimittel zur oralen, sublingualen, buccalen, rektalen, sub- cutanen, intravenösen, intramuskulären, topischen, intratrachealen, intranasalen, transdermalen oder rekta- len Applikation, die neben üblichen Träger- und Verdün- nungsmitteln eine Verbindung der allgemeinen Formel I o- der deren Säureadditionssalz als Wirkstoff enthalten.

Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutischtechnischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder Depotformen.

Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien genannt.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mi- sehen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesiu stearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Cellu- loseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Ti- tandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Lösungen oder Suspensionen mit dem erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z.B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natri- umcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p- Hydroxybenzoate enthalten. Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.

Die topische Anwendung kann beispielsweise in der Form von Salben, Cremes, Gelen, Lösungen oder durch Pflaster erfolgen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen ist an sich bekannt und in den dem Fachmann bekannten Handbüchern beschrieben, beispielsweise Hager' s Handbuch (5.) 2, 622-1045; List et al . , Arzneiformenlehre, Stuttgart: Wiss. Verlagsges . 1985; Sucker et al . , Pharmazeutische Technologie, Stuttgart: Thie e 1991; Ull- mann's Enzyklopädie (5.) A 19, 241-271; Voigt, Pharmazeutische Technologie, Berlin: Ullstein Mosby 1995. Die erfindungsgemäßen, gezielt mit Deuterium substituierten Verbindungen weisen gegenüber den im Stand der Technik bekannten Verbindungen, welche Deuterium lediglich in der natürlichen Verteilung enthalten, eine Reihe von Vor- teilen auf. Durch die Deuterierung wird zum einen die Me- tabolisierung im Organismus verlangsamt. Hierdurch ist es möglich, länger wirkende Zubereitungen zu schaffen und somit die Dosis zu reduzieren.

Daneben ist auch die Phar akodynamik verändert, da die erfindungsgemäßen deuterierten Verbindungen andere Hydrathüllen ausbilden, so dass sich ihre Verteilung im Organismus von der der undeuterierten Verbindungen unterscheidet .

Damit ist es möglich, neuartige Zubereitungsformen zu entwickeln.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:

Beispiel 1

Herstellung von 2-Methoxy-3, 4 , 5, 6-d4-benzoylchlorid

15,7 g 2-Methoxy-d5-benzoesäure werden in an sich bekann- ter Weise mit Thionylchlorid zur Reaktion gebracht. Dazu wird die deuterierte 2-Methoxybenzoesäure tropfenweise mit 25 ml Thionylchlorid versetzt, das Reaktionsgemisch für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert. Das Reaktionsprodukt wird durch Vakuumdestillation isoliert. Es werden 14,85 g 2-Methoxy-3, 4, 5, 6-d4-benzoylchlorid als farblose Flüssigkeit erhalten. Sdp. : 127-128 °C (8 torr) Ausbeute: 85% berechnet: C: 55,03 %; H: 6,35 % gefunden:

C: 55,00 %; H: 6,37 %

Beispiel 2

Herstellung von 4, 4-Dimethyl-2- (2-methoxy-d4- phenyl) oxazolin

Die Herstellung erfolgt in an sich bekannter Weise. 17 g 2-Amino-2-methyl-l-propanol werden in Dichlormethan gelöst und die eisgekühlte Lösung mit einer Lösung von 14,75 g 2-Methoxy-3, 4, 5, 6-d4-benzoylchlorid in Dichlormethan tropfenweise versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Eiskühlung entfernt und der Reaktionsansatz bei Raum- temperatur noch für 3 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird entfernt und der entstandene Feststoff wird mit Wasser versetzt und abfiltriert. Der isolierte Feststoff wird nach dem Trocknen wiederum mit Thionylchlorid versetzt und man erhält nach der Aufarbeitung 13,9 g 4,4- Dimethyl-2- (2-methoxy-d4-phenyl) oxazolin. Ausbeute: 79% Schmelzpunkt: 71-74 °C berechnet : C: 68,87 %; H: 9,15 %; N: 6,69 % gefunden:

C: 68,91 %; H: 9,13 %; N: 6,67 %

¹H-NMR (200 MHz, CDC1₃) : δ 3,68 (3H, s) ; 3,92 (2H, s) ;

1,26 (6H, s) . Beispiel 3

Herstellung von 2- (dll-4' -Methylbiphenyl-2-yl) -4, 4- di ethyloxazolin

Aus 10 g d7-4-Bromtoluol wird in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit Magnesium in wasserfreiem Tetrahydro- furan das d7-4-Methylphenyl-Grignardreagenz hergestellt.

Dieses wird zu 5,3 g 4, 4-Dimethyl-2- (2-methoxy-d4- phenyl) oxazolin in wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzugefügt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Nach der Aufarbeitung werden 5,7 g 2-

(dll-4' -Methylbiphenyl-2-yl) -4, 4-dimethyloxazolin als farblose Flüssigkeit erhalten.

Ausbeute: 81% berechnet: C: 78,21 %; H: 10,93 %; N: 5,07 % gefunden:

C: 78,23 %; H: 10,90 %; N: 5,06 % ^αH-NMR (200 MHz, CDC1₃) : δ 3,93 (2H, s) ; 1,25 (3H, s) .

Beispiel 4:

Herstellung von dl2-4' -Methyl-2-biphenylcarbonsäure

In Abwandlung der Literaturvorschrift werden 6 g 2-(dll-

4' -Methylbiphenyl-2-yl) -4, 4-dimethyloxazolin in Deuteri- umchloridlösung für 15 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt setzt sich ölig an der Oberfläche ab und verfestigt sich nach Abkühlen der Reaktionslösung. Nach der Aufarbeitung werden 3,7 g dl2-4' -Methyl-2- biphenylcarbonsäure als farbloser Feststoff erhalten. Ausbeute: 76%

Schmelzpunkt: 139-141 °C berechnet: C: 74,96 %; H: 10,77 % gefunden:

C: 74,98 %; H: 10,74 %

¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃) : δ 173,5; 142,9; 138; 136,5; 133,2

(t); 130,3 (t); 129,8 (t) ; 129,2; 127,6 (t) ; 127 (t) ;

127,6 (t) ; 19,4 (sept) .

Beispiel 5 Herstellung von 4' -Trideuteromethyl-d8-biphenyl-2- carbonsäureamid

In an sich bekannter Weise werden 8 g dl2-4' -Methyl-2- biphenylcarbonsäure mit 10 Äquivalenten Thionylchlorid gemischt, für 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt und an- schließend das Thionylchlorid aus dem Reaktionsansatz entfernt. Das entstandene Säurechlorid wird zu einer Ammoniumhydroxidlösung gegeben und der entstandene Feststoff aufgearbeitet. Es werden 5, 9 g 4' -Trideuteromethyl-d8-biphenyl-2- carbonsäureamid in Form eines weißen Feststoffs erhalten, Ausbeute: 74% Schmelzpunkt: 125-128 °C berechnet: C: 75,63 %; H: 10,87 %; N: 6,30 % gefunden:

C: 75,64 %; H: 10,86 %; N: 6,27 %

Beispiel 6 Herstellung von dll-4' -Methyl-2-biphenylnitril

6,5 g 4' -Trideuteromethyl-d8-biphenyl-2-carbonsäureamid werden in an sich bekannter Weise mit 10 Äquivalenten Thionylchlorid umgesetzt. Nach Entfernen des Thionylchlo- rids wird der Ansatz mit Hexan versetzt und man erhält 4,7 g dll-4' -Methyl-2-biphenylnitril als weißen Feststoff. Ausbeute: 78%

Schmelzpunkt: 43-46 °C. berechnet:

C: 82,30 %; H: 10,84 %; N: 6,86 % gefunden: C: 82,35 %; H: 10,82 %; N: 6,83 %

¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃) : δ: 144,7; 138,1; 137,2; 133 (t) ; 132,1 (t); 129,9 (t) ; 128,5 (t) ; 127,8 (t) , 127,1 (t) , 115,9; 19,5 (sept) .

Beispiel 7

Herstellung von N-Trimethylstannyl-5- (dll-4' - methylbiphenyl-2-yl) tetrazol

In an sich bekannter Weise werden 20,4 g dll-4' -Methyl-2- biphenylnitril mit 24,6 g Tri ethylzinnazid in Toluol bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsgemisch wird anschließend für 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Es werden 32 g Produkt als weißer Feststoff isoliert. Ausbeute: 75%

Schmelzpunkt: 263 °C (Zersetzung) berechnet:

C: 50,73 %; H: 8,27 %; N: 13,15 % gefunden: C: 50,71 %; H: 8,24 %; N: 13,18 %

¹H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) : δ 0,39 (9H) Beispiel 8

Herstellung von 5- (dll-4' -Methylbiphenyl-2-yl) -1D- tetrazol Unter Abwandlung der Literaturvorschrift wird das Produkt hergestellt, indem 33 g N-Trimethylstannyl-5- (dll-4' - methylbiphenyl-2-yl) tetrazol in einem Gemisch aus Toluol und Tetrahydrofuran gelöst werden und so lange trockenes

Deuteriumchlorid bei Raumtemperatur durch die Lösung ge- blasen wird, bis eine klare Lösung entsteht. Das Produkt kristallisiert aus der Lösung aus und man erhält nach

U kristallisation 16,8 g 5- (dll-4' -Methylbiphenyl-2-yl) -

ID-tetrazol.

Ausbeute: 82% Schmelzpunkt: 148-151 °C berechnet:

C: 68,14 %; H: 10,67 %; N: 21,19 % gefunden:

C: 68,18 %; H: 10,65 %; N: 21,17 %

Beispiel 9

Herstellung von N-Triphenylmethyl-5- (dll-4' - methylbiphenyl-2-yl) tetrazol In an sich bekannter Weise werden 19,8 g 5- (dll-4' -

Methylbiphenyl-2-yl) -ID-tetrazol in Dichlor ethan mit 25 g Tritylchlorid unter Zusatz von Triethylamin bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt und an- schließend auf Raumtemperatur gekühlt. Es wird mit Wasser gewaschen, die organische Phase getrocknet und das Löse- mittel im Vakuum entfernt. Man erhält nach Umkristallisa- tion 28,8 g Produkt.

Ausbeute: 75%

Schmelzpunkt: 162-166 °C

^XH-NMR (200 MHz, CDC1₃) : δ 6,8-8,1 (15 H, m) berechnet:

C: 80,75 %; H: 8,17 %; N: 11,08 % gefunden:

C: 80,78 %; H: 8,15 %; N: 11,07 %

Beispiel 10

Herstellung von N-Triphenylmethyl-5- [dlO-4' -

(brommethyl)biphenyl-2-yl] tetrazol Die Umsetzung von 31,8 g N-Triphenylmethyl-5- (dll-4' - methylbiphenyl-2-yl) tetrazol mit N-Bromsuccinimid erfolgt in an sich bekannter Weise, indem das Edukt in Tetrachlorkohlenstoff gelöst wird und bei Raumtemperatur mit 11,5 g N-Bromsuccinimid und 1,1 g Dibenzoylperoxid ver- setzt wird. Der Reaktionsansatz wird für 3 Stunden zum

Sieden erhitzt, anschließend auf 40 °C gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt, mit I- sopropylether versetzt und man erhält 27 g Produkt. Ausbeute: 74% Schmelzpunkt: 134-137 °C berechnet:

C: 69,97 %; H: 6,73 %; N: 9,60 % gefunden: C: 69,93 %; H: 6,75 %; N: 9,58 % ^XH-NMR (200 MHz, CDC1₃) : δ 6,4-7,9 (15 H, m) Beispiel 11

Herstellung von l-Amino-2, 2, 5, 5- tetradeuterocyclopentancarbonsäure

Analog zur Herstellung der nicht deuterierten Verbindung werden 17,6 g 2, 2, 5, 5-Tetradeuterocyclopentanon in 800 ml 50%-igem wässrigen Ethanol gelöst und mit 19,3 g Ammoni- umcarbonat und 13,1 g Kaliumcyanid versetzt. Der Reaktionsansatz wird in einem mit einem Kühler versehenen Reaktor für zwei Stunden auf 60°C erhitzt und dann abgekühlt. Das Volumen wird auf ca. 250 ml reduziert und die Kristallisation durch Eiskühlung komplettiert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 26,3 g 2, 2, 5, 5-Tetradeutero-cyclopentan-5, 5' - spirohydantoin, das sofort weiterverarbeitet wird. Ausbeute: 83 %

Schmelzpunkt: 213-215 °C

26 g des erhaltenen Hydantoin werden mit 60 ml 60%iger Schwefelsäure versetzt und unter Stickstoff für 72 Stun- den zum Rückfluss erhitzt. Der Reaktionsansatz wird gekühlt und durch Zugabe von Natriumhydroxid auf pH 5 gebracht. Die Mischung wird auf 0°C abgekühlt, filtriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wird in 300 ml warmem Wasser bei pH 2 gelöst, mit Aktiv- kohle versetzt und anschließend auf pH 5 gebracht. Aus dem auf 0°C gekühlten Ansatz wird das Reaktionsprodukt abfiltriert, mehrmals mit kaltem Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Man erhält 11,6 g l-Amino-2, 2, 5, 5- tetradeuterocyclopentancarbonsäure als weiße Kristalle. Ausbeute 53 % Schmelzpunkt: 325-333 °C berechnet : C: 54,11 %; H: 11,35 %; N: 10,52 % gefunden:

C : 54 , 87 % ; H : 11 , 24 % ; N : 10 , 41 % ¹³C-NMR ( 200 MHz , CDC1₃) : δ 17 , 20 ( s ) , 33 , 90 (quint) ; 63 , 90 ( s ) , 180 , 20 ( s ) .

Beispiel 12:

Herstellung von l-Amino-2,2, 5, 5- tetradeuterocyclopentancarbonsäureethylester

9 g l-Amino-2, 2, 5, 5-tetradeuterocyclopentancarbonsäure werden in 750 ml 96%igen Ethanol suspendiert. Zur Suspen- sion werden unter Rühren und Kühlung 5,5 ml Thionylchlorid in einer solchen Geschwindigkeit hinzugetropft, dass die Temperatur des Reaktionsansatzes unter -5°C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird der Reaktionsansatz für

10 Stunden auf 50 °C erhitzt und anschließend das restli- ehe Ethanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der

Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit Ammoni- umhydroxidlösung geschüttelt. Nach dem Trocknen wird das

Chloroform abdestilliert und es verbleiben 8,61 g Ethyl- ester als hellgelbes Öl. Ausbeute: 79 % berechnet:

C: 59,59 %; H: 11,87 %; N: 8,69 % gefunden:

C: 60,01 %; H: 11,79 %; N: 8,73 % ¹³C-NMR (200 MHz, CDC1₃) : δ 12,90 (s); 17,20 (s), 34,50

(quint); 58,30 (s) ; 62,40 (s) , 177,50 (s)

Beispiel 13 Herstellung von 2,2,3,3,4,4,5,5,5-

Nonadeuteropentanimidsäureethylesterhydrochlorid In einem mit einem Kühler versehenen 250 ml Dreihalskolben werden 11 g 2, 2, 3, 3, 4, 4, 5, 5, 5-Nonadeuteropentan- carbonsäureamid unter Rühren mit 0,1 ml Chlorameisensäu- reethylester aus einem Tropftrichter versetzt. Durch ein 40-45°C warmes Wasserbad wird der Reaktionsansatz er- wärmt. Der Beginn der Reaktion wird durch die eintretende Entwicklung von C0₂ sichtbar, das über den Kühler in eine Bariumhydroxidlösung abgeleitet wird. Nach 2,5 Stunden Rühren unter Beibehaltung der Wasserbadtemperatur ist die C0₂-Entwicklung beendet. Das Reaktionsprodukt wird mehrmals mit wasserfreiem Ether gewaschen und anschließen getrocknet. Man erhält 12,4 g Imidathydrochlorid in Form eines Sirups. Ausbeute: 71 % berechnet:

C: 48,12 %; H: 14,41 %; N: 8,02 % gefunden:

C: 48,23 %; H: 15,01 %; N: 8,11 %

Beispiel 14

Herstellung von 2,2,3,3,4,4,5,5,5-

Nonadeuteropentanimidsäureethylester

12 g 2,2,3,3,4,4,5,5,5- Nonadeuteropentanimidsäureethylesterhydrochlorid werden in einer Kaliumcarbonatlösung aus 15 g Kaliumcarbonat in 30 ml Wasser gelöst. Die Reaktionslösung wird sofort dreimalig mit jeweils 40 ml ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet, das Lösemittel im Vakuum ent- fernt und man erhält 6,65 g Imidat als farbloses Öl, das sofort weiterverarbeitet wird. Ausbeute: 70 % berechnet: C: 60,81 %; H: 17,48 %; N: 10,13 % gefunden:

C: 60,70 %; H: 17,33 %; N: 10,21 %

¹³C-NMR (200 MHz, CDC1₃) : δ 13,20 (sept) ; 14,3 (s) ; 22,90-

23,20 (m) ; 33,50 (quint); 56,20 (s) ; 165,20 (s) . Beispiel 15

Herstellung von 2-Nonadeuterobutyl-6, 6, 9, 9, -tetradeutero- 1, 3-diazaspiro [4.4] on-l-en-4-on

1,62 g l-Amino-2,2, 5, 5-tetradeuterocyclopentancarbon- säureethylester und 1,67 g 2, 2, 3, 3, 4, 4, 5, 5, 5-Nonadeutero- pentanimidsäureethylester werden in 12 ml Xylol, dem 6 Tropfen Essigsäure hinzugefügt wurden, gelöst. Der Reaktionsansatz wird für 7 Stunden zum Rückfluss erhitzt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird säu- lenchromato-graphisch an Kieselgel aufgetrennt, wobei ein Gemisch aus Chloroform, Methanol und Essigsäure in einem Volumen-verhältnis von 94/4/2 verwendet wird. Zum Entfernen der Essigsäure wird die eingeengte Produktfraktion mehrmals mit Xylol und Benzol versetzt und die Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Man erhält 1,97 g 2-Nonadeutero- butyl-6, 6,9, 9-tetradeutero-l, 3-diazaspiro [4.4]non-l-en-4- on in Form eines Öls. Ausbeute: 95 % berechnet: C: 63,72 %; H: 15,06 %; N: 13,51 % gefunden:

C: 64,20 %; H: 15,19 %; N: 13,60 %

¹³C-NMR (200 MHz, CDC1₃) : δ 13,20 (sept) ; 17,60 (s) ; 22,50-22,80 (m) ; 33,00 (quint); 36,80 (quint); 67,30 (s) ; 165,20 (s) ; 181,30 (s) .

Beispiel 16

Herstellung von 2-Nonadeuterobutyl-6, 6, 9, 9-tetradeutero- 3-{ [2, 3, 5, 6, 3' , 4' , 5' , 6' -octadeutero-2' - (1-triphenyl- methyl-lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl] dideuteromethyl}-

1, 3-diazaspiro [4.4] non-l-en-4-on

Zu 250 mg Natriumhydrid (80%-ige Dispersion in Mineralöl) in 50ml Di ethylfor amid werden unter Stickstoff tropfen- weise 1,04 g 2-Nonadeuterobutyl-6, 6, 9, 9-tetradeutero-l, 3- diazaspiro [4.4]non-l-en-4-on gelöst in 10 ml Dimethylfor- mamid, hinzugefügt. Der Reaktionsansatz wird für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer Lösung von 3,13 g N-Triphenylmethyl-5- [dl0-4' - (brommethyl)bi- phenyl-2-yl] tetrazol in 15 ml Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und vorsichtig mit Wasser versetzt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösemittel im Vakuum abdestilliert.

Das Produkt wird säulenchromatographisch an Aluminiumoxid mit Hexan/Essigsäureethylester im Verhältnis 17/3 isoliert. Nach Entfernen des Lösemittels erhält man 2,90 g Produkt als weißen Feststoff. Ausbeute: 83 %

Schmelzpunkt: 146-149 °C berechnet:

C: 76,17 %; H: 9,43 %; N: 12,11 % gefunden: C: 76,60 %; H: 9,54 %; N: 12,21 %

¹³C-NMR (200 MHz, CDC1₃) : δ 13,20 (sept) ; 17,60 (s) ; 23,20 (quint); 23,70 (quint); 33,10 (quint); 35,50 (quint); 48,00 (quint); 62,10 (s) ; 66,80 (s) ; 126,30 (s) ; 127,50- 129,00 (m) ; 134,20 (,s) ; 135,10 (s) ; 135,60 (s) ; 141,50 (s); 143,40 (s) ; 163,70 (s) ; 178,70 (s) .

Beispiel 17

Herstellung von 2-Nonadeuterobutyl-6, 6, 9, 9-tetradeutero- 3-{ [2,3,5,6,3' ,4' ,5' , 6' -octadeutero-2' - (l-H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl] dideuteromethyl}-l, 3-diazaspiro[4.4]non- l-en-4-on

2,1 g 2-Nonadeuterobutyl-6, 6, 9, 9~tetradeutero-3-

{[2, 3, 5, 6, 3', ', 5', 6' -octadeutero-2' - (1-triphenylmethyl- lH-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] dideuteromethyl} -1, 3- diazaspiro [4.4]non-l-en-4-on werden in einem Gemisch aus 10 ml Methanol und 10 ml THF aufgenommen und auf 5 °C gekühlt. Es werden 2 ml halbkonzentrierte Salzsäure hinzugefügt und der Ansatz drei Stunden bei Raumtemperatur und eine Stunde bei 30 °C gerührt. Das Lösemittel wird entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und durch Zugabe von Natrimhydroxidlösung auf pH 12 gebracht. Die wässrige Phase wird mit Ether, Toluol und Ether ausgeschüttelt und anschließend durch Zugabe von Salzsäure auf pH 2 gebracht. Die wässrige Phase wird mit Essigsäure- ethylester ausgeschüttelt und die organische Phase abgetrennt und getrocknet. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt der Rückstand getrocknet. Man erhält 0,87 g Produkt als weißen Feststoff. Ausbeute 64 % Schmelzpunkt: 179-181 °C berechnet:

C: 66,48 %; H: 11,37 %; N: 18,61 % gefunden: C: 66,53 %; H: 11,10 %; N: 18,52 % ¹³C-NMR (200 MHz, CDC1₃) : δ 13,20 (sept) ; 17,60 (s) ; 23,30

(quint); 23,70 (quint); 33,10 (quint); 35,50 (quint); 48,00 (quint); 66,80 (s) ; 127,50-128,30 (m) ; 129,20 (t) ; 135,10 (s); 135,60 (s) ; 141,50 (s) ; 163,70 (s) ; 178,70 (s) .

Claims

Patentansprüche

Deuterierte biphenylsubstituierte Spirocyclopentanimidazolinone der allgemeinen Formel I, wobei

Formel I

R¹ unabhängig voneinander D oder H ist, R² Cι-₆-Alkyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Cι-₆-Alkyl oder substituiertes Cι-₆-Alkyl bedeutet,

R³ unabhängig voneinander D oder H darstellt, R⁴ unabhängig voneinander D oder H ist und R⁵ D oder H bedeutet und wobei mindestens einer der Reste R¹ bis R⁵ Deuterium ist oder Deuterium enthält.

Deuterierte biphenylsubstituierte Spirocyclopentanimidazolinone gemäß Anspruch 1, wobei R¹ D ist,

R² Ci-g-Alkyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Cι-₆-Alkyl oder substituiertes Cι_₆-Alkyl be- deutet,

3. Deuterierte biphenylsubstituierte Spirocyclopentanimidazolinone gemäß Anspruch 1, wobei

R¹ unabhängig voneinander D oder H ist, R² vollständig deuteriertes Cι_6-Alkyl bedeutet, R³ unabhängig voneinander D oder H darstellt, R⁴ unabhängig voneinander D oder H ist und R⁵ D oder H bedeutet.

4. Deuterierte biphenylsubstituierte Spirocyclopentan- imidazolinone gemäß Anspruch 1, wobei

R¹ unabhängig voneinander D oder H ist, R² Cι_₆-Alkyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Cι-₆-Alkyl oder substituiertes Cι_6-Alkyl bedeutet, R³ D ist,

R⁴ unabhängig voneinander D oder H und

R⁵ D oder H ist und wobei mindestens einer der Reste R¹ bis R⁵ Deuterium ist oder Deuterium enthält .

5. Deuterierte biphenylsubstituierte Spirocyclopentanimidazolinone gemäß Anspruch 1, wobei

R¹ unabhängig voneinander D oder H ist,

R² Cι-₆-Alkyl oder teilweise oder vollständig deute- riertes Cι_₆-Alkyl oder substituiertes Cι_₆-Alkyl bedeutet,

R³ unabhängig voneinander H oder D ist, R⁴ D bedeutet, R⁵ H oder D ist und wobei mindestens einer der Reste R¹ bis R⁵ Deuterium ist oder Deuterium enthält.

6. Deuterierte biphenylsubstituierte Spirocyclopentanimidazolinone gemäß Anspruch 1, wobei R¹ unabhängig voneinander D oder H ist,

R² Cι-6-Alkyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Cι_₆-Alkyl oder substituiertes Cι_₆-Alkyl bedeutet,

R³ unabhängig voneinander H oder D ist, R⁴ unabhängig voneinander H oder D bedeutet, R⁵ D ist und wobei mindestens einer der Reste R¹ bis R⁵ Deuterium ist oder Deuterium enthält.

7. 2-Nonadeuterobutyl-6, 6, 9, 9-tetradeutero-3-

{ [2,3,5,6,3' ,4' ,5' , 6' -octadeutero-2' - (lH-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl] dideuteromethyl}-!, 3- diazaspiro [4.4] non-l-en-4-on.

8. 2-Nonadeuterobutyl-3-{ [2' - (lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-

4-yl]methyl}-l, 3-diazaspiro [4.4] non-l-en-4-on.

9. 2-Butyl-6, 6, 1 , 1 , 8, 8, 9, 9-octadeutero-3-{ [2' - (1H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]naethyl}-l, 3- diazaspiro [4.4] non-l-en-4-on.

10. 2-Nonadeuterobutyl-6, 6, 1 , 1 , 8 , 8 , 9, 9-octadeutero-3- { [2'-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4~yl]methyl}-l,3- diazaspiro [4.4] non-l-en-4-on.

11. 2-Butyl-6, 6,7,7,8,8,9, 9-octadeutero-3-

{[2, 3, 5, 6, 3', 4', 5' , 6' -octadeutero-2' - (lH-tetrazol-5- yl) biphenyl-4-yl] dideuteromethyl}-l, 3- diazaspiro [4.4]non-l-en-4-on.

12. 2-Nonadeuterobutyl-3-{ [2,3,5,6,3' ,4' ,5' ,6'- octadeutero-2' - (lH-tetrazol-5-yl) iphenyl-4- yl] dideuteromethyl}-l, 3-diazaspiro [ . ]non-l-en-4-on.

13. 2-Butyl-6,6,9,9-tetradeutero-3-{ [2' - (lH-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl]methyl}-l, 3-diazaspiro [4.4]non-l-en- 4-on.

14. 2-Butyl-6,6,9,9-tetradeutero-3-{ [2, 3, 5, 6, 3', 4', 5', 6'- octadeutero-2' - (lH-tetrazol-5-yl) biphenyl-4- yl]methyl}-l, 3-diazaspiro [4.4] non-l-en-4-on.

15. 2-Nonadeuterobutyl-6, , 9, 9-tetradeutero-3-{ [2,3,5,6- tetradeutero-2' - (lH-tetrazol-5-yl) biphenyl-4- yl] dideuteromethyl}-l, 3-diazaspiro [4.4] non-l-en-4-on.

16. 2-Nonadeuterobutyl-6, 6, , 9-tetradeutero-3-

{ [3' , 4' , 5' , 6' -tetradeutero-2' - (lH-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl] dideuteromethyl }-l, 3- diazaspiro [ . ]non-l-en-4-on.

17. 2-Butyl-6, 6, 9, 9-tetradeutero-3-{ [2' - (lD-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl]methyl}-l, 3-diazaspiro [4.4]non-l-en- 4-on .

18. Verwendung der deuterierten biphenylsubstituierten Spirocyclopentanimidazolinone gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 sowie deren physiologisch verträglicher Salze, zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen wie Bluthochdruck und Herzinsuffizienz, Störungen des Zentralnervensystems und zur Behandlung von Glaukom sowie diabetischer Nephropathie und Retinopathie.

19. Verwendung der deuterierten biphenylsubstituierten Spirocyclopentanimidazolinone gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 sowie deren physiologisch verträglicher Salze, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen wie Bluthochdruck und Herzinsuffizienz, Störungen des Zentralnervensystems und zur Behandlung von Glaukom sowie diabeti- scher Nephropathie und Retinopathie.

20. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend deuterierte biphenylsubstituierte Spirocyclopentanimidazolinone gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 so- wie deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen wie Bluthochdruck und Herzinsuffizienz, Störungen des Zentralnervensystems und zur Behandlung von Glaukom sowie diabetischer Nephropathie und Retinopathie, neben phar- mazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen.