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WO2003050101A1 - Deuterierte substituierte dihydrofuranone sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Deuterierte substituierte dihydrofuranone sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel Download PDF

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WO2003050101A1
WO2003050101A1 PCT/DE2002/004591 DE0204591W WO03050101A1 WO 2003050101 A1 WO2003050101 A1 WO 2003050101A1 DE 0204591 W DE0204591 W DE 0204591W WO 03050101 A1 WO03050101 A1 WO 03050101A1
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WO
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phenyl
deuterated
independently
methyl
partially
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/DE2002/004591
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English (en)
French (fr)
Inventor
Rudolf-Giesbert Alken
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
TURICUM DRUG DEVELOPMENT AG
Original Assignee
TURICUM DRUG DEVELOPMENT AG
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Publication date
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Priority to KR10-2004-7008699A priority patent/KR20040088474A/ko
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Priority to EP02795002A priority patent/EP1456192A1/de
Priority to IL16240602A priority patent/IL162406A0/xx
Priority to CA002469519A priority patent/CA2469519A1/en
Priority to US10/498,709 priority patent/US7317039B2/en
Priority to NZ533596A priority patent/NZ533596A/en
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    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms

Definitions

  • the invention relates to deuterated substituted
  • rofecoxib (EP 705254, US 5474995), which is used as a selective COX-2 inhibitor, among other things, for the treatment of symptoms of irritable states of degenerative joint diseases, acute pain in adults and primary dysmenorrhea.
  • the object of the present invention is to provide substituted dihydrofuranones which have improved pharmacokinetic and / or pharmacodynamic properties compared to the already known compounds.
  • the deuterated substituted dihydrofuranones according to the invention have significantly better pharmacokinetic and / or pharmacodynamic properties than the undeuterated compounds.
  • R 1 is methyl or partially or completely deuterated methyl
  • R 2 is independently H or D
  • R 3 is independently H or D
  • R 4 is independently H or D and at least one of the radicals R 1 to R 4 D is or contains D.
  • Deuterated substituted dihydrofuranones according to the general formula I are preferred, in which R 1 is partially or completely deuterated methyl, R 2 is independently H or D, R 3 is independently H or D and R 4 is independently H or D.
  • deuterated substituted dihydrofuranones according to the general formula I, in which R 1 is methyl or partially or completely deuterated methyl, R 2 is D, R 3 is independently H or D and R 4 is independently H or D.
  • deuterated substituted dihydrofuranones according to the general formula I, in which R 1 is methyl or partially or completely deuterated methyl, R 2 is independently H or D, R 3 is D and R 4 is independently H or D.
  • R is independently H or D and R is D.
  • Deuterated substituted dihydrofuranones according to the general formula I in which R 1 is partially or completely deuterated methyl, R 2 is D, R 3 is independently H or D and R 4 is independently H or D are advantageous.
  • Deuterated substituted dihydrofuranones according to the general formula I in which R 1 is partially or completely deuterated methyl, R 2 independently of one another is H or D, R 3 is D and R 4 is independently H or D are particularly advantageous.
  • deuterated substituted dihydrofuranones according to the general formula I, in which R 1 is partially or completely deuterated methyl, R 2 is independently H or D, R 3 is independently H or D and R 4 is D.
  • Deuterated substituted dihydrofuranones according to the general formula I in which R 1 is methyl or partially or completely deuterated are preferred according to the invention Is methyl, R 2 and R 3 are D and R is independently H or D.
  • R 1 is methyl or partially or fully deuterated methyl
  • R 2 is D
  • R 3 is independently H or D
  • R 4 is D.
  • R 1 is methyl or partially or completely deuterated methyl
  • R 2 are, independently of one another, H or are particularly preferred
  • D means and R 3 and R 4 are D
  • Deuterated substituted dihydrofuranones according to general formula I are advantageous, in which R 1 is partially or completely deuterated methyl, R 2 and R 3 are D and R 4 is independently H or D.
  • Deuterated substituted dihydrofuranones according to the general formula I in which R 1 is partially or completely deuterated methyl, R 2 is D, R 3 is independently H or D and R 4 D are particularly advantageous.
  • Deuterated substituted dihydrofuranones according to the general formula I in which R 1 is partially or completely deuterated methyl, R 2 independently of one another is H or D and R 3 and R 4 are D are particularly advantageous.
  • Deuterated substituted dihydrofuranones according to general formula I are preferred, wherein R 1 is methyl or is partially or fully deuterated methyl and R 2 , R 3 and R 4 mean D.
  • Deuterated substituted dihydrofuranones according to the general formula I are particularly preferred, wherein R 1 is partially or completely deuterated methyl and R 2 , R 3 and R 4 are D.
  • deuterated substituted dihydrofuranones according to general formula I and their physiologically tolerable salts, for the treatment of symptoms in irritable states of degenerative joint diseases, of acute pain and primary dysmenorrhea.
  • Formula I and its physiologically tolerable salts for the production of medicaments for the treatment of symptoms in irritable states of degenerative joint diseases, of acute pain and primary dysmenorrhea.
  • compositions which contain deuterated substituted dihydrofuranones according to general formula I and their physiologically tolerable salts for the treatment of Symptoms of irritable states of degenerative joint diseases, acute pain and primary dysmenorrhea, in addition to pharmaceutically contractual auxiliaries and / or additives.
  • the deuterated substituted dihydrofuranones according to the invention are prepared in part by known preparation processes for deuterated
  • Dimethyl sulfate or deuterated dimethyl sulfate is S-methylated analogously to EP 206677.
  • the deuterated methyl sulfide is then by Friedel-Crafts acylation, for example analogous to Cutler et al. (Journal of the American Chemical Society, Vol. 74, pp. 5475-5481, 1952) converted from optionally deuterated acetyl chloride to deuterated 4- (methylthio) acetophenone. From this, deuterated 4- (methylsulfonyl) acetophenone is obtained by oxidation, for example analogously to EP 705254.
  • deuterated 4- (methylsulfonyl) acetophenone is via deuterated 4-chloroacetophenone, which can be obtained from deuterated chlorobenzene by Friedel-Crafts acylation. This ethanone is optionally deuterated
  • Sodium methanethiolate for example analogously to JP 8143534, converted to the deuterated 4- (methylthio) acetophenone.
  • the deuterated sodium methane thiolate can be obtained analogously to DE 1804266 from deuterated methyl sulfide by reaction with NaOH.
  • Dihydrofuranones can be used with customary physiologically compatible inorganic and organic acids. Examples include hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, salicylic acid, adipic acid and benzoic acid. Other acids that can be used are, for example, in Progress in Pharmaceutical Research, Vol. 10, pages 224-225, Birkhauser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966, and Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, pages 1-5 (1977).
  • the acid addition salts are generally in a manner known per se by mixing the free base or its solutions with the corresponding acid or its solutions in an organic solvent, for example a lower alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol or a lower ketone such as Acetone, methyl ethyl ketone or methyl isobutyl ketone or an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane. Mixtures of the solvents mentioned can also be used for better crystal deposition.
  • physiologically compatible aqueous solutions of acid addition salts of the compounds used according to the invention can be prepared in an aqueous acid solution.
  • Compounds can be made in a manner known per se, e.g. B. with alkalis or ion exchangers, are converted into the free base. Additional salts can be obtained from the free base by reaction with inorganic or organic acids, in particular those which are suitable for forming therapeutically usable salts. These or other salts of the new compound, such as. B. the picrate, can also be used to purify the free base by converting the free base into a salt, separating this and in turn releasing the base from the salt.
  • the present invention also relates to medicinal products for oral, rectal, topical (percutaneous, transdermal, local), subcutaneous, intravenous or intramuscular application which, in addition to conventional carriers and diluents, contain a compound of the general formula I or its acid addition salt as active ingredient.
  • the medicaments of the invention are produced in a known manner with the customary solid or liquid carriers or diluents and the commonly used pharmaceutical-technical auxiliaries in accordance with the desired type of application with a suitable dosage.
  • the preferred preparations are in a dosage form which is suitable for oral administration.
  • dosage forms are, for example, tablets, film-coated tablets, coated tablets, capsules, pills, powders, solutions or suspensions or depot forms.
  • Topical application can take place, for example, in the form of ointments, creams, gels, solutions or by plasters.
  • parenteral preparations such as injection solutions are also suitable.
  • Suppositories may also be mentioned as preparations.
  • Corresponding tablets can be obtained, for example, by mixing the active ingredient with known auxiliaries, for example inert diluents such as dextrose,
  • the tablets can also consist of several layers.
  • coated tablets can be coated, for example, by coating cores produced analogously to the tablets with agents conventionally used in coated tablet coatings
  • Polyvinyl pyrrolidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar can be produced.
  • the coated tablet can also consist of several layers, wherein the auxiliaries mentioned above for the tablets can be used.
  • Solutions or suspensions with the active ingredient used according to the invention can additionally taste-improving agents such as saccharin, cyclamate or sugar and z.
  • B. contain flavorings such as vanillin or orange extract. They can also contain suspending agents such as sodium carboxymethyl cellulose or preservatives such as p-hydroxybenzoates.
  • Capsules containing active ingredients can be produced, for example, by mixing the active ingredient with an inert carrier such as milk sugar or sorbitol and encapsulating it in gelatin capsules. Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or their derivatives.
  • the preparation of the pharmaceuticals according to the invention for topical application is known to the person skilled in the art.
  • the auxiliaries and enhancers known per se are used in the production of the medicaments according to the invention for transdermal use.
  • the compounds according to the invention have a number of advantages over the compounds known in the prior art which contain deuterium only in the natural distribution.
  • deuteration slows down the metabolism in the organism. This makes it possible to change the dosage and create longer-lasting preparations, which can also improve compliance in the form of depot preparations.

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Abstract

Die Erfindung betrifft deuterierte substituierte Dihydrofuranone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung deuterierter substituierter Dihydrofuranone zur Behandlung von Symptomen bei Reizzuständen degenerativer Gelenkerkrankungen, von akuten Schmerzen und primärer Dysmenorrhoe.Ausserdem offenbart die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche deuterierte substituierte Dihydrofuranone sowie deren physiologisch verträgliche Salze, neben pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen, zur Behandlung von Symptomen bei Reizzuständen degenerativer Gelenkerkrankungen, von akuten Schmerzen und primärer Dysmenorrhoe, enthalten.

Description

Deuterierte substituierte Dihydrofuranone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft deuterierte substituierte
Dihydrofuranone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel .
Ein bekannter Vertreter der substituierten Dihydrofuranone ist Rofecoxib (EP 705254, US 5474995), das als selektiver COX-2-Inhibitor unter anderem zur Behandlung von Symptomen bei Reizzuständen degenerativer Gelenkerkrankungen, akuten Schmerzen bei Erwachsenen und primärer Dysmenorrhoe eingesetzt wird.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, substituierte Dihydrofuranone bereitzustellen, die gegenüber den bereits bekannten Verbindungen verbesserte pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäßen deuterierten substituierten Dihydrofuranone wesentlich bessere pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen als die undeuterierten Verbindungen.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe also gelöst durch die Bereitstellung deuterierter substituierter Dihydrofuranone der allgemeinen Formel I:
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Formel I
worin R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet, R3 unabhängig voneinander H oder D ist, R4 unabhängig voneinander H oder D bedeutet und wobei mindestens einer der Reste R1 bis R4 D ist oder D enthält.
Bevorzugt sind deuterierte substituierte Dihydrofuranone gemäß der allgemeinen Formel I, worin R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet, R3 unabhängig voneinander H oder D ist und R4 unabhängig voneinander H oder D bedeutet.
Besonders bevorzugt sind deuterierte substituierte Dihydrofuranone gemäß der allgemeinen Formel I, worin R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 D bedeutet, R3 unabhängig voneinander H oder D ist und R4 unabhängig voneinander H oder D bedeutet.
Insbesondere bevorzugt sind deuterierte substituierte Dihydrofuranone gemäß der allgemeinen Formel I, worin R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet, R3 D ist und R4 unabhängig voneinander H oder D bedeutet.
Weiterhin bevorzugt sind deuterierte substituierte
Dihydrofuranone gemäß der allgemeinen Formel I, worin R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet,
R unabhängig voneinander H oder D ist und R D bedeutet.
Vorteilhaft sind deuterierte substituierte Dihydrofuranone gemäß der allgemeinen Formel I, worin R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 D bedeutet, R3 unabhängig voneinander H oder D ist und R4 unabhängig voneinander H oder D bedeutet.
Besonders vorteilhaft sind deuterierte substituierte Dihydrofuranone gemäß der allgemeinen Formel I, worin R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet, R3 D ist und R4 unabhängig voneinander H oder D bedeutet.
Insbesondere vorteilhaft sind deuterierte substituierte Dihydrofuranone gemäß der allgemeinen Formel I, worin R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet, R3 unabhängig voneinander H oder D ist und R4 D bedeutet.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind deuterierte substituierte Dihydrofuranone gemäß der allgemeinen Formel I, worin R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 und R3 D sind und R unabhängig voneinander H oder D bedeutet.
Erfindungsgemäß weiterhin bevorzugt sind deuterierte substituierte Dihydrofuranone gemäß der allgemeinen
Formel I, worin R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 D bedeutet, R3 unabhängig voneinander H oder D ist und R4 D bedeutet.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind deuterierte substituierte Dihydrofuranone gemäß der allgemeinen Formel I, worin R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 unabhängig voneinander H oder
D bedeutet und R3 und R4 D sind,
Vorteilhaft sind deuterierte substituierte Dihydrofuranone gemäß der allgemeinen Formel I, worin R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 und R3 D sind und R4 unabhängig voneinander H oder D bedeutet.
Besonders vorteilhaft sind deuterierte substituierte Dihydrofuranone gemäß der allgemeinen Formel I, worin R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 D bedeutet, R3 unabhängig voneinander H oder D ist und R4 D bedeutet .
Insbesondere vorteilhaft sind deuterierte substituierte Dihydrofuranone gemäß der allgemeinen Formel I, worin R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet und R3 und R4 D sind.
Bevorzugt sind deuterierte substituierte Dihydrofuranone gemäß der allgemeinen Formel I, worin R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist und R2, R3 und R4 D bedeuten.
Besonders bevorzugt sind deuterierte substituierte Dihydrofuranone gemäß der allgemeinen Formel I, worin R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist und R2, R3 und R4 D bedeuten.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind folgende deuterierte substituierte Dihydrofuranone:
dl4-4- [4- (Methylsulfonyl) phenyl] -3-phenyl-2- (5H) -furanon,
4- [4- (Trideuteromethylsulfonyl) phenyl] -3-phenyl-2- (5H) - furanon,
4- [4- (Methylsulfonyl) -d4-phenyl] -3-phenyl-2- (5H) -furanon,
4- [4- (Methylsulfonyl) phenyl] -3-d5-phenyl-2- (5H) -furanon,
5, 5-Dideutero-4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3-phenyl-2- (5H) -furanon,
4- [d7-4- (Methylsulfonyl) phenyl] -3-phenyl-2- (5H) -furanon,
4- [4- (Trideuteromethylsulfonyl) phenyl] -3-d5-phenyl-2- (5H) -furanon,
5, 5-Dideutero-4- [4- (trideuteromethylsulfonyl) phenyl] -3- phenyl-2- (5H) -furanon,
4- [4- (Methylsulfonyl) -d4-phenyl] -3-d5-phenyl-2- (5H) - furanon,
5, 5-Dideutero-4- [4- (methylsulfonyl) -d4-phenyl] -3-phenyl- 2- (5H) -furanon, 5, 5-Dideutero-4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3-d5-phenyl-2- (5H) -furanon,
4- [4- (Trideuteromethylsulfonyl) -d4-phenyl] -3-d5-phenyl-2- (5H) -furanon,
5, 5-Dideutero-4- [4- (trideuteromethylsulfonyl) -d5-phenyl] ■ 3-phenyl-2- (5H) -furanon,
5, 5-Dideutero-4- [4- (trideuteromethylsulfonyl) phenyl] -3- d5-phenyl-2- (5H) -furanon,
5, 5-Dideutero-4- [4- (methylsulfonyl) -d4-phenyl] -3-d5- phenyl-2- (5H) -furanon.
Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung der deuterierten substituierten Dihydrofuranone gemäß der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch verträglicher Salze, zur Behandlung von Symptomen bei Reizzuständen degenerativer Gelenkerkrankungen, von akuten Schmerzen und primärer Dysmenorrhoe.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung der deuterierten substituierten Dihydrofuranone gemäß der allgemeinen
Formel I sowie deren physiologisch verträglicher Salze, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Symptomen bei Reizzuständen degenerativer Gelenkerkrankungen, von akuten Schmerzen und primärer Dysmenorrhoe.
Insbesondere bevorzugt sind pharmazeutische Zusammensetzungen, welche deuterierte substituierte Dihydrofuranone gemäß der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung von Symptomen bei Reizzustanden degenerativer Gelenkerkrankungen, von akuten Schmerzen und primärer Dysmenorrhoe, neben pharmazeutisch vertraglichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen, enthalten.
Die Herstellung der erfindungsgemaßen deuterierten substituierten Dihydrofuranone erfolgt zum Teil nach bekannten Herstellungsverfahren für deuterierte
Verbindungen sowie nach Verfahren zur Herstellung der undeuterierten Analoga unter Verwendung von deuterierten
Edukten mit einem Deuterierungsgrad über 98%.
So wird durch Reaktion eines gegebenenfalls deuterierten α-Brom-4- (methylsulfonyl) acetophenons, das durch Bromierung von gegebenenfalls deuterierten 4-
(Methylsulfonyl) acetophenon zugänglich ist (analog US 2763692 oder EP 705254), mit gegebenenfalls deutenerter Phenylessigsaure zur Reaktion gebracht. In Abhängigkeit der verwendeten Edukte sind die erfindungsgemaßen Dihydrofuranone in den Positionen R1 und/oder R2 und/oder R3 und/oder R4 deuteπert.
Zur Synthese von deuteπertem α-Brom-4- (methylsulfonyl) acetophenon stehen verschiedene Reaktionswege zur Verfugung.
So kann nach Miura et al. (Bulletin of the Chemical Society of Japan, Vol. 50, Nr. 5, 1142-1146, 1977) ausgehend von 2, 3, 4, 5, 6-d5-Anιlm das 2, 3, 4, 5, 6-d5- Thiophenol hergestellt werden, das dann mit Methanol oder deuteriertem Methanol analog DE 2649590 oder
Dimethylsulfat oder deuteriertem Dimethylsulfat analog EP 206677 S-methyliert wird. Das deuterierte Methylsulfid wird dann durch Friedel-Crafts-Acylierung, zum Beispiel analog Cutler et al. (Journal of the American Chemical Society, Vol. 74, S. 5475-5481, 1952), unter Verwendung von gegebenenfalls deuteriertem Acetylchlorid zu deuteriertem 4- (Methylthio) acetophenon umgesetzt. Aus diesem erhält man durch Oxidation, z.B. analog EP 705254, deuteriertes 4- (Methylsulfonyl) acetophenon.
Ein weiterer Syntheseweg für deuteriertes 4- (Methylsulfonyl) acetophenon führt über deuteriertes 4- Chloracetophenon, das durch Friedel-Crafts-Acylierung aus deuteriertem Chlorbenzol zugänglich ist. Dieses Ethanon wird mit gegebenenfalls deuteriertem
Natriummethanthiolat, beispielsweise analog JP 8143534, zum deuterierten 4- (Methylthio) acetophenon umgesetzt. Das deuterierte Natriummethanthiolat kann analog DE 1804266 aus deuteriertem Methylsulfid durch Umsetzung mit NaOH erhalten werden.
Die Oxidation zum deuterierten 4- (Methylsulfonyl) - acetophenon erfolgt dann wie im ersten Reaktionsweg beschrieben.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen deuterierten
Dihydrofuranone verwendete deuterierte Phenylessigsäure ist kommerziell erhältlich sowie analog bekannter
Herstellungsverfahren für die nicht-deuterierte
Verbindung zugänglich.
Zur Herstellung physiologisch verträglicher Salze der erfindungsgemäßen deuterierten substituierten
Dihydrofuranone können übliche physiologisch verträgliche anorganische und organische Säuren verwendet werden. Das sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Adipinsäure und Benzoesäure. Weitere verwendbare Säuren sind beispielweise in Fortschritte der Arzneimittelforschung, Bd. 10, Seiten 224-225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, und Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 66, Seiten 1- 5 (1977) beschrieben.
Die Säureadditionssalze werden in der Regel in an sich bekannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol oder einem niederen Keton wie Aceton, Methyl- ethylketon oder Methyl-isobutylketon oder einem Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erhalten. Zur besseren Kristallabscheidung können auch Mischungen der genannten Lösungsmittel verwendet werden. Darüber hinaus können physiologisch verträgliche wässrige Lösungen von Säureadditionssalzen der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen in einer wässrigen Säurelösung hergestellt werden.
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen
Verbindungen können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Base überführt werden. Von der freien Base lassen sich durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, weitere Salze gewinnen. Diese oder auch andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. das Pikrat, können auch zur Reinigung der freien Base dienen, indem man die freie Base in ein Salz überführt, dieses abtrennt und aus dem Salz wiederum die Base freisetzt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Arzneimittel zur oralen, rektalen, topischen (percutan, transdermal, lokal) , subcutanen, intravenösen oder intramuskulären Applikation, die neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalz als Wirkstoff enthalten.
Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutischtechnischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder Depotformen.
Die topische Anwendung kann beispielsweise in der Form von Salben, Cremes, Gelen, Lösungen oder durch Pflaster erfolgen.
Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien genannt. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, bei- spielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose,
Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulo- se, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhal- ten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise
Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Lösungen oder Suspensionen mit dem erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten. Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur topischen Applikation ist dem Fachmann bekannt. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur transdermalen Anwendung werden die an sich bekannten Hilfs- und Enhancerstoffe verwendet.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen ist an sich bekannt und in den dem Fachmann bekannten Handbüchern beschrieben, beispielsweise Hager' s Handbuch (5.) 2, 622-1045; List et al.,
Arzneiformenlehre, Stuttgart: Wiss. Verlagsges. 1985; Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Stuttgart: Thieme 1991; Ulimann' s Enzyklopädie (5.) A 19, 241-271; Voigt, Pharmazeutische Technologie, Berlin: Ullstein Mosby 1995.
Die erfindungsgemäßen, gezielt mit Deuterium substituierten Verbindungen weisen gegenüber den im Stand der Technik bekannten Verbindungen, welche Deuterium lediglich in der natürlichen Verteilung enthalten, eine Reihe von Vorteilen auf. Durch die Deuterierung wird zum einen die Metabolisierung im Organismus verlangsamt. Hierdurch ist es möglich, die Dosierung zu verändern und länger wirkende Zubereitungen zu schaffen, welche auch in Form von Depotzubereitungen die Compliance verbessern können.
Daneben ist auch die Pharmakodynamik verändert, da die erfindungsgemäßen deuterierten Verbindungen andere Hydrathüllen ausbilden, so dass sich ihre Verteilung im Organismus von der der undeuterierten Verbindungen unterscheidet . Damit ist es möglich, neuartige Zubereitungsformen zu entwickeln.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1
Herstellung von dl0-4- (Methylsulfonyl) acetophenon
Zu 20,9 g dl0-4- (Methylthio) acetophenon in einem Gemisch aus 70 ml Methanol und 350 ml Dichlormethan werden unter Ruhren innerhalb von 30 Minuten 88,1 g des Magnesiumsalzes der Monoperoxyphthalsaure hinzugefugt. Der Reaktionsansatz wird für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend filtriert und das Filtrat nacheinander mit 200 ml wassriger, gesättigter
Natπumhydrogencarbonatlosung und 100 ml Kochsalzlosung gewaschen. Die wassrige Phase wird mit 200 ml Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen werden kombiniert, getrocknet und das Losemittel entfernt. Man erhalt 23,75 g Produkt als weißen Feststoff. Ausbeute: 96 % Schmelzpunkt: 123-127 °C berechnet : C: 51, 89 %, H: 9, 67 % gefunden:
C: 51, 99 %; H: 9,72 %
13C-NMR (200 MHz, CDC13) : δ 23,00 (quint); 41,40 (quint); 125,90 (t); 129,80 (t); 142,00 (s); 142,60 (s); 196,20 (s) .
Beispiel 2
Herstellung von d9-α-Brom-4- (methylsulfonyl) acetophenon 36,57 g dl0-4- (Methylsulfonyl) acetophenon werden in
500 ml Chloroform gelost und die Losung w rd auf -5 °C abgekühlt. Es werden nacheinander 4 mg Aluminiumchlorid und 8 ml Brom in 60 ml Chloroform hinzugefugt. Der Reaktionsansatz wird mit 300 ml Wasser versetzt und die organische Phase abgetrennt. Die wassrige Phase wird mit 200 ml Essigsaureethylester extrahiert, die organischen Phasen werden kombiniert und getrocknet. Das Losemittel wird entfernt und das zurückbleibende Rohprodukt aus einem Gemisch aus Essigsaureethylester und Hexan im Verhältnis 1:1 umkπstallisiert . Man isoliert 42,43 g Produkt als weißen Feststoff. Ausbeute: 95 % Schmelzpunkt: 124-126 °C berechnet : C: 37,77 %; H: 6,33 % gefunden:
C: 37, 66 % ; H: 6,20 %
13C-NMR (200 MHz, CDC13) : δ 41,40-41,90 (m) ; 125,90 (t) ; 129,80 (t) ; 142,00 (s) ; 142,60 (s) ; 196,20 (s) .
Beispiel 3
Herstellung von dl4-4- [4- (Methylsulfonyl) phenyl] -3- phenyl-2- (5H) -furanon 14,4 g α, α, 2 , 3, 4 , 5, 6-d7-Phenylessιgsaure werden bei
25 °C mit 31 g d9-α-Brom-4- (methylsulfonyl) acetophenon m 315 ml Acetonitril gelost und langsam mit 15,4 ml Tπethylamin versetzt. Das Gemisch wird für 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und es werden unter Eiskuhlung langsam 30,05 ml 1, 8-Dιazabιcyclo [5.4.0] undec-7-en hinzugefugt. Die Eiskuhlung wird beibehalten und der Reaktionsansatz für 20 Minuten gerührt. Nach dem Ansäuern mit Salzsaure werden 1200 ml eines Eis/Wasser-Gemischs hinzugegeben und nach einigen Minuten kann das ausgefallene Rohprodukt abfiltriert werden. Der Feststoff wird mit Wasser gewaschen und in 375 ml Chloroform gelöst. Das Lösemittel wird getrocknet und ihm werden anschließend 150 g Kieselgel zugefügt. Das Chloroform wird so weit wie möglich entfernt und das Produkt anschließend mit einem 10%-igen Gemisch aus Essigsäureethylester/Dichlormethan aus dem Kieselgel eluiert. Aus der Lösung werden 18,59 g Produkt als schwachgelber Feststoff gewonnen. Ausbeute: 56 % Schmelzpunkt: 205-207 °C berechnet:
C: 62,17 %; H: 8,58 % gefunden:
C: 62,35 %; H: 8,67 %
13C-NMR (200 MHz, CDC13) : δ 41,40 (sept) ; 73,90 (quint); 125,50-125,90 (m) ; 127,20 (t) ; 127,90 (t) ; 128,70 (t) ; 135,20 (s); 138,00 (s) ; 139,50 (s) ; 144,80 (s) ; 165,00 (s) .

Claims

Patentansprüche
1. Deuterierte substituierte Dihydrofuranone der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000017_0001
Formel I
wobei
R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist,
R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet,
R3 unabhängig voneinander H oder D ist,
R4 unabhängig voneinander H oder D bedeutet und wobei mindestens einer der Reste R1 bis R4 D ist oder D enthält .
Deuterierte substituierte Dihydrofuranone gemäß Anspruch 1, wobei R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist,
R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet, R3 unabhängig voneinander H oder D ist und R4 unabhängig voneinander H oder D bedeutet.
3. Deuterierte substituierte Dihydrofuranone gemäß Anspruch 1, wobei
R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 D bedeutet,
R3 unabhängig voneinander H oder D ist und R4 unabhängig voneinander H oder D bedeutet.
4. Deuterierte substituierte Dihydrofuranone gemäß
Anspruch 1, wobei
R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet,
R3 D ist und
R4 unabhängig voneinander H oder D bedeutet.
5. Deuterierte substituierte Dihydrofuranone gemäß Anspruch 1, wobei
R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist,
R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet, R3 unabhängig voneinander H oder D ist und R4 D bedeutet.
6. Deuterierte substituierte Dihydrofuranone gemäß Anspruch 1, wobei
R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist,
R2 D bedeutet, R3 unabhängig voneinander H oder D ist und R4 unabhängig voneinander H oder D bedeutet.
7. Deuterierte substituierte Dihydrofuranone gemäß Anspruch 1, wobei
R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist,
R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet, R3 D ist und R4 unabhängig voneinander H oder D bedeutet.
8. Deuterierte substituierte Dihydrofuranone gemäß Anspruch 1, wobei
R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist,
R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet, R3 unabhängig voneinander H oder D ist und R4 D bedeutet.
9. Deuterierte substituierte Dihydrofuranone gemäß
Anspruch 1, wobei
R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist,
R2 und R3 D sind und R4 unabhängig voneinander H oder D bedeutet.
10. Deuterierte substituierte Dihydrofuranone gemäß Anspruch 1, wobei
R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 D bedeutet,
R3 unabhängig voneinander H oder D ist und R4 D bedeutet.
11. Deuterierte substituierte Dihydrofuranone gemäß Anspruch 1, wobei R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist,
R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet und R3 und R4 D sind.
12. Deuterierte substituierte Dihydrofuranone gemäß Anspruch 1, wobei
R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 uns R3 D sind und
R4 unabhängig voneinander H oder D bedeutet.
13. Deuterierte substituierte Dihydrofuranone gemäß Anspruch 1, wobei R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist,
R2 D bedeutet,
R3 unabhängig voneinander H oder D ist und
R4 D bedeutet.
14. Deuterierte substituierte Dihydrofuranone gemäß Anspruch 1, wobei
R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet und R3 und R4 D bedeuten.
15. Deuterierte substituierte Dihydrofuranone gemäß Anspruch 1, wobei R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist und R2, R3 und R4 D bedeuten.
16. Deuterierte substituierte Dihydrofuranone gemäß Anspruch 1, wobei
R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist und
R2, R3 und R4 D bedeuten.
17. dl4-4- [4- (Methylsulfonyl) phenyl] -3-phenyl-2- (5H) - furanon.
18. 4- [4- (Trideuteromethylsulfonyl) phenyl] -3-phenyl-2- (5H) -furanon.
19. 4- [4- (Methylsulfonyl) -d4-phenyl] -3-phenyl-2- (5H) - furanon.
20. 4- [4- (Methylsulfonyl) phenyl] -3-d5-phenyl-2- (5H) - furanon.
21. 5, 5-Dideutero-4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3-phenyl- 2- (5H) -furanon.
22. 4- [d7-4- (Methylsulfonyl) phenyl] -3-phenyl-2- (5H) - furanon.
23. 4- [4- (Trideuteromethylsulfonyl) phenyl] -3-d5-phenyl-2- (5H) -furanon.
24. 5, 5-Dideutero-4- [4- (trideuteromethylsulfonyl) phenyl] - 3-phenyl-2- (5H) -furanon.
25. 4- [4- (Methylsulfonyl) -d4-phenyl] -3-d5-phenyl-2- (5H) - furanon
26. 5, 5-Dideutero-4- [4- (methylsulfonyl) -d4-phenyl] -3- phenyl-2- (5H) -furanon.
27. 5, 5-Dideutero-4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3-d5- phenyl-2- (5H) -furanon.
28. 4- [4- (Trideuteromethylsulfonyl) -d4-phenyl] -3-d5- phenyl-2- (5H) -furanon.
29. 5, 5-Dideutero-4- [4- (trideuteromethylsulfonyl) -d5- phenyl] -3-phenyl-2- (5H) -furanon.
30. 5, 5-Dideutero-4- [4- (trideuteromethylsulfonyl) phenyl] - 3-d5-phenyl-2- (5H) -furanon.
31. 5, 5-Dideutero-4- [4- (methylsulfonyl) -d4-phenyl] -3-d5- phenyl-2- (5H) -furanon.
32. Verwendung der deuterierten substituierten
Dihydrofuranone gemäß einem der Ansprüche 1 bis 31 sowie deren physiologisch verträglicher Salze zur Behandlung von Symptomen bei Reizzuständen degenerativer Gelenkerkrankungen, von akuten Schmerzen und primärer Dysmenorrhoe.
33. Verwendung der deuterierten substituierten
Dihydrofuranone gemäß einem der Ansprüche 1 bis 31 sowie deren physiologisch verträglicher Salze zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Symptomen bei Reizzuständen degenerativer Gelenkerkrankungen, von akuten Schmerzen und primärer Dysmenorrhoe.
34. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche deuterierte substituierte Dihydrofuranone gemäß einem der Ansprüche 1 bis 31 sowie deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung von Symptomen bei Reizzuständen degenerativer Gelenkerkrankungen, von akuten Schmerzen und primärer Dysmenorrhoe, neben pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen, enthält.
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