[go: up one dir, main page]

DE2843776A1 - (arylalkyl)-alkansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

(arylalkyl)-alkansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number
DE2843776A1
DE2843776A1 DE19782843776 DE2843776A DE2843776A1 DE 2843776 A1 DE2843776 A1 DE 2843776A1 DE 19782843776 DE19782843776 DE 19782843776 DE 2843776 A DE2843776 A DE 2843776A DE 2843776 A1 DE2843776 A1 DE 2843776A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
general formula
diastereoisomers
trifluoro
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19782843776
Other languages
English (en)
Inventor
Michelle Boulanger
Jacques Dr Duhault
George Remond
Michel Vincent
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Science Union et Cie
Original Assignee
Science Union et Cie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7730186A external-priority patent/FR2405234A1/fr
Priority claimed from FR7812452A external-priority patent/FR2424247A2/fr
Application filed by Science Union et Cie filed Critical Science Union et Cie
Publication of DE2843776A1 publication Critical patent/DE2843776A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/68—Preparation of metal alcoholates
    • C07C29/70—Preparation of metal alcoholates by converting hydroxy groups to O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/68—Preparation of metal alcoholates
    • C07C29/70—Preparation of metal alcoholates by converting hydroxy groups to O-metal groups
    • C07C29/705—Preparation of metal alcoholates by converting hydroxy groups to O-metal groups by transalcoholysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft (Arylalkyl)-alkansäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.
Sie betrifft insbesondere Arylalkansäure-derivate, deren
Alkankette durch ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom unterbrochen ist. Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die (Arylalkyl)-alkansäure-derivate der allgemeinen
Formel I
Ar - CH - Z - CH - COX (I)
worin
Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom,
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine
Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine PoIy alkenylgruppe mit 4 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine
Arylgruppe oder eine niedrigmolekulare Arylalkylgrup-
pe,
. Ar eine monocyclische oder bicyclische, homocyclische
oder heterocyclische aromatische Gruppe, die aus der
Gruppe ausgewählt ist, die monocyclische oder bicyclische, nichtsubstituierte oder substituierte homocyclisehe Gruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen pro Ring
und monocyclische oder bicyclische heterocyclische
Gruppen mit 5 bis 7 Atomen pro Ring umfaßt, und
X eine Hydroxylgruppe, eine Gruppe der Formel -OM, worin M für den einwertigen Rest eines anorganischen oder or ganischen .Kations s.teht, eine Alkoxygruppe, eine Hydroxyalkyl oxygruppe, eine Polyhydroxyalkyloxygruppe,
eine Dialkylaminoalkoxygruppe, eine Alkylaminoalkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe, eine
Dialkylaminogruppe, eine Alkylenaminogruppe, eine Aryl ,
909815/1043
V ,
alkylaminogruppe, eine N-Alkyl-N-(arylalkyl)-aminogruppe, eine Hydroxyaminogrtippe, eine Alkoxyaminogruppe, eine Acyloxyaminogruppe oder eine R^-Piperazin-l-ylgruppe (worin R„ für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine niedrigmolekulare
Alkoxyalkylgruppe oder eine niedrigmolekulare Acyloxyalkylgruppe steht)
bedeuten.
Gegenstand der Erfindung sind ferner die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X für eine Hydroxylgruppe steht, mit anorganischen oder organischen Basen, vorzugsweise mit therapeutisch annehmbaren Basen.
Die Erfindung betrifft natürlich auch die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X für eine Hydroxyaminogruppe steht, mit einer anorganischen oder organischen, vorzugsweise starken Base.
Als Definitionen des Substituenten R. kann man insbesondere Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen nennen und hierfür beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Neopentyl- und n-Pentylgruppen.
Wenn die Gruppe R1 für eine Alkenylgruppe steht, kann sie eine Vinylgruppe, eine Allylgruppe, eine Methallylgruppe, eine Dimethylallylgruppe, eine Buten-2-yl-gruppe, eine Buten-3-yl-gruppe oder eine Pentenylgruppe sein.
Wenn die Gruppe R1 für eine Polyalkenylgruppe steht, kann es sich hierbei beispielsweise um eine Triallylmethylgruppe, eine Geranylgruppe, eine Farnesylgruppe, eine Linalygruppe, eine Octadeka-9,12-dienyl-gruppe, eine Octadeka-9,15-dienylgruppe oder eine Octadeka-9,12,15-trienyl-gruppe handeln.
909815/1043
Wenn die Gruppe R- für eine Cycloalkylgruppe steht, kann sie beispielsweise eine Cyclopropylgruppe, eine 2,2-Dimethyl-cyclopropylgruppe, eine tert.-Butylcyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe oder eine 2,6-Dimethylcyclohexylgruppe sein.
Wenn die Gruppe R1 eine Arylgruppe darstellt, kann sie beispielsweise eine monocyclische, homocyclische oder heterocyclische aromatische Gruppe sein, -. beispielsweise eine Phenylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Oxazolylgruppe, eine Pyrrolylgruppe, eine Thiadiazolylgruppe oder eine Furylgruppe.
Wenn die Gruppe R1 für eine niedrigmolekulare Arylalkylgruppe steht, besitzt die Arylgruppe die oben angegebenen Bedeutungen, während der Ausdruck "niedrigmolekulare Alkylgruppe" für eine Kohlenwasserstoffgruppe mit gerader oder verzweigter Kette und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht. Typische Repräsentanten für Gruppen dieser Art sind beispielsweise die Benzylgruppe, die Phenyläthylgruppe, die ß-Methylphenyläthylgruppe, die Phenylisopropylgruppe, die Thienyl-2-methylgruppe, die Thienyl-3-methylgruppe, die Furyl-2-methylgruppe oder die Pyridyl-4-butylgruppe.
Wenn die Gruppe Ar eine monocyclische Gruppe darstellt, kann es sich hierbei beispielsweise um eine substituierte Phenylgruppe der nachstehenden allgemeinen Formel 3o
handeln, worin D für ein Halogenatom, eine niedrigmoleku-
909815/1043
lare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenyloxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkinyloxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkylthiogruppe, eine Carboxylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxycarbonylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit niedrigmolekularer Alkylgruppe, eine Dialkylaminogruppe mit niedrigmolekularen Alkylgruppen, eine Acylaminogruppe mit niedrigmolekularer Acylgruppe, eine SuIfamidogruppe, eine Alkylaminosulfonylgruppe mit niedrigmolekularer Alkylgruppe, eine Dialkylaminosulfonylgruppe mit niedrigmolekularen Alkylgruppen, eine niedrigmolekulare Alkylsulfonylgruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Tr ifluormethylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkylendioxygruppe, eine N-Piperidinylgruppe, eine N-Morpholylgruppe, eine N'-Alkyl-p-piperazin-1-yl-gruppe, eine Phenylgruppe, eine Phenoxygruppe, eine Phenylcarbonylgruppe, eine substituierte Phenoxygruppe oder eine Phenylthiogruppe und m für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 stehen.
Wenn die Gruppe Ar für eine heterocyclische aromatische Gruppe steht, handelt es sich hierbei vorzugsweise um eine Benzofuranylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Furylgruppe oder eine Thiachromenylgruppe.
Wenn die Gruppe Ar eine bicyclische, homocyclische aromatische Gruppe darstellt, besitzt sie vorzugsweise die Bedeutung einer Naphthylgruppe oder einer Benzindengruppe.
Als Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen Basen kann man insbesondere die Alkalimetallsalze, beispielsweise die Natriumsalze, Kaliumsalze, Ammoniumsalze oder Lithiumsalze, die Erdalkalimetallsal-
909815/1043
ze, wie die Calciumsalze, die Magnesiumsalze, die neutralen oder basischen Aluminiumsalze, die Wismutsalze und die Eisensalze nennen.
Als Salze mit organischen Basen kann man insbesondere die Salze mit aliphatischen Aminen, wie Dimethylamin, Triäthylamin, Aminoäthanol oder Tri-(hydroxymethyl)-aminomethan, die Salze mit arylaliphatischen Aminen, wie Benzylamin, Dibenzylmethylamin und ß-Methylphenäthylamin, die Betainsalze oder die quartären Ammoniumsalze, wie die Betainsalze oder die Cholinsalze, die Salze mit natürlichen oder synthetischen Aminosäuren, wie Lysin, Valin, Ornithin,, Citrullin, Glutamin oder Serin, die Salze mit . Guanidinbasen, wie Arginin, Glykocyamin, Agmatin oder Creatinin, die Salze mit Polypeptiden, wie Protaminen, Salmin, Clupein oder Casein, und die Salze mit Aminozuckern, wie Glucosamin, N-Methyl-glucamin oder Mannosamin nennen.
Wenn die Gruppe X für eine Alkoxygruppe steht, repräsentiert sie eine Alkyloxygruppe mit einer Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette als Alkylgruppe. Man kann als Beispiele für solche Gruppen die Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy-, n-Butyloxy-, sek.-Butyloxy-, tert.-Amyloxy- oder n-Hexyloxy-gruppen nennen.
Wenn die Gruppe X eine Hydroxyalkyloxygruppe darstellt, steht sie für eine Alkyloxygruppe, deren Kohlenwasserstoffkette einen Hydroxylsubstituenten aufweist, beispielsweise für eine -(ß-Hydroxyäthyl)-oxy-gruppe, eine (r-Hydroxy-isobutyl)-oxy-gruppe oder eine 5-Hydroxy-pentyloxy-gruppe.
Wenn die Gruppe X eine Pp.lyhydroxyalkyloxygruppe darstellt,
909815/1043
steht sie für eine Alkyloxygruppe, deren Kohlenwasserstoffkette zwei oder mehrere hydroxylgruppenhaltige Substituenten aufweist, beispielsweise für einecx. -Glycerylgruppe, eine ß-Glycerylgruppe, eine Erythritylgruppe, eine d-Ribitylgruppe, eine 3,4-Dihydroxy-butylgruppe, eine Glucosylgruppe, eine Rhamnosy!gruppe oder eine Xylitylgruppe.
Die Polyhydroxyalkoxygruppen können weiterhin Substituenten tragen, die die gegebenenfalls.vicinal stehenden Diolgruppen blockieren, wie eine Isopropylidengruppe, eine Phenylacetonidgruppe oder eine Äthylencarbonatgruppe. Die Hydroxylgruppen können auch als labile Ester oder Äther blockiert sein, beispielsweise als Formiate, Acetate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate, mit einer Tritylgruppe oder mit einer p-Nitrophenylgruppe.
Wenn die Gruppe X eine Dialkylaminoalkoxygruppe darstellt, steht sie für eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit einer Aminogruppe substituiert ist, die zwei niedrigmolekulare Alkylgruppen als Substituenten trägt, wie eine Diäthylaminogruppe, eine Dipropylaminogruppe, eine Diisopropylaminogruppe oder eine N-Methyl-N-butylaminogruppe. Die beiden niedrigmolekularen Alkylsubstituenten können gemeinsam eine Alkylenkette darstellen und beispielsweise eine Piperidinogruppe bilden; weiterhin kann eine dieser Gruppen an eine gesättigte cyclische Gruppe gebunden sein, beispielsweise eine (IT-Äthyl-pyrrolidin-2-yl)-gruppe oder eine (N-Methyl-piperid-2-yl)-gruppe, oder an eine cyclische aromatische Gruppe, wie eine Pyridylgruppe.
Wenn die Gruppe X für eine monosubstituierte oder disubstituierte Aminogruppe steht, weisen die das Stickstoffatom substituierenden Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoff-
909815/1043
atome in gerader oder verzweigter Kette auf. Sie können ihrerseits durch eine Hydroxylgruppe, wie im Fall der Hydroxyäthylaminogruppe, der ß-Hydroxypropylaminogruppe oder der Di-(ß-hydroxyäthyl)-aminogruppe, oder durch eine Aminogruppe substituiert sein.
Wenn die beiden Alkylsubstituenten gemeinsam eine cyclische Struktur darstellen, weisen sie 2 bis 6 Kohlenstoffatome auf und bilden beispielsweise eine Aziridingruppe, eine Azetidingruppe, eine Pyrrolidingruppe, eine Piperidingruppe, eine Hexamethylenimingruppe oder eine 3,3-Dimethyl-piperidingruppe.
Wenn die Gruppe X für eine (Arylalkyl)-aminogruppe steht, repräsentiert sie insbesondere eine Phenylalkylgruppe oder eine substituierte Phenylalkylgruppe, deren Alkylkette 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wobei als Substituenten des Phenylkerns insbesondere Halogenatome, wie Fluoratome, Chloratome oder'Jodatome, niedrigmolekulare Alkoxygruppen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen oder Bütoxygruppen, Aminogruppen, niedrigmolekulare AIkylgruppen, Acy!aminogruppen, Dialkylaminogruppen mit niedrigmolekularen Alkylgruppen, Alky!aminogruppen mit niedrigmolekularer Alkylgruppe oder Alkylendioxygruppen vorhanden sind.
Beispiele für niedrigmolekulare Arylalkylgruppen sind die Benzylgruppe, die Phenäthylgruppe, die Phenylpropylgruppe, die ß-Methyl-phenyläthylgruppe, die Dimethoxybenzylgruppe, die 2,6-Dichlorbenzylgruppe, die Dimethylbenzylgruppe,. die Trimethoxybenzy!gruppe, die Methylendioxybenzylgruppe, die Syringylgruppe, die p-Acetylaminobenzylgruppe oder die 3-Trifluormethylbenzylgruppe.
Wenn die Gruppe X für eine N-Alkyl-N-arylalkyl-aminogruppe steht, _weist die Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 6
909815/1043
Kohlenstoffatome auf, während die Arylalkylgruppe die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
Ein Beispiel für einen solchen N-Alkyl-N-arylalkyl-aminosubstituenten ist die N-Äthyl-N-(m-trifluorbenzyl)-aminogruppe.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind besonders bevorzugt die Verbindungen der nachstehenden Gruppen:
a) Die Verbindungen der allgemeinen Formel I
R.-—(/ \ CH - Z - CH - COX (I)
4 V/ ι Α
worin
Y ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Alkylsulfonylgruppe oder eine Benzyloxygruppe,
R„ und R.. oder R3 und R. Wasserstoff atome oder gemeinsam den Kohlenwasserstoffrest einer aromatischen cyclischen Gruppe mit 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom, X eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Hydroxyaminogruppe und m' eine ganze Zahl mit einem We.rt von O bis 3 bedeuten.
Diese Derivate schließen insbesondere die Phenylderivate, die Indenderivate, die οζ- oder ß-Naphthalinderivate oder die Benzocycloheptenderivate ein.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen dieser Unterklasse sind:
909815/1043
o(-(2,2,2-Trifluor-1-phenyläthoxy)-propansäure und die Diastereoisomeren und Enantiomeren dieser Verbindung,
5L- (2 , 2, 2-Trif luor-1-phenyläthoxy) -buttersäure und die Diastereoisomeren und Enantiomeren dieser Verbindung,
<X-(2,2,2-Trifluor-1-phenyläthoxy)-buttersäureäthylester,
4-/Of- (2,2, 2-Trif luor-1-phenyläthoxy) -butyryl7-morpholin, Io
0C-/2,2,2-Trifluor-l-(4-methoxyphenyl)-äthoxy7-buttersäureäthylester,
N-Zk-(2,2,2-Trifluor-1-phenyläthoxy)-butyryl7-piperidin, 15
/et- (2,2, 2-Trif luor-1-phenyläthoxy) -butyl7-hydroxamsäure,
0(-/2,2,2-Trifluor-l-(4-methylphenyl)-äthoxyZ-buttersäureäthylester und
2o
<X-/2,2,2-Trifluor-l-(4-chlorphenyl)-äthoxy7-buttersäure und die Diastereoisomeren dieser Verbindung.
b) Die Verbindungen der allgemeinen Formel I
\V CH - Z - CH - COX (In)
R5 CF3 Rl
worin
Z, R-- und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Rj. ein Wa-sserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Trifluormethoxygruppe, eine Trifluormethylthiogruppe oder eine Cyanogruppe und Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Sulfoxidgruppe oder'eine Sulfonylgrüppe bedeuten.
9Q9815/1043
c) Die Verbindungen der allgemeinen Formel I
(y) .N . f- \y CH - Z - CH - COX
\ s/ \-r—/ 1 I · (1J
NcH2)n
worin
Z, R-, R„ und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
y eine Gruppe der Formel -CEL·-, eine Gruppe der allgemeinen Formel -K- (worin R, für ein Wasserstoffatom oder
eine niedrigmolekulare Alkylgruppe steht), ein Sauerstoffatom oder eine direkte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und
η und n' Zahlen mit einem Wert von 2 oder 3 bedeuten.
Wenn das Molekül der erfindungsgemäßen Verbindungen als Substituenten eine basische Gruppe aufweist, was insbesondere auf die Verbindungen der allgemeinen Formel I zutrifft, ist es weiterhin möglich, ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise einer therapeutisch verträglichen Säure, zu bilden, beispielsweise ein Hydrochlorid, ein Sulfat, ein Phosphat, ein Nitrat, ein Acetat, ein Maleat, ein Fumarat, ein Nicotinat, ein Benzoat, ein Isäthionat oder ein Glucosephosphat. Die Auswahl des salzbildenden Anions hängt ausschließlich von der angestrebten mehr oder weniger guten Löslichkeit in Wasser oder einem mehr oder weniger starken Diffusionsvermögen in biologischen Flüssigkeiten ab.
Man kann diese Moleküle auch mit einer Säure, die ihrerseits pharmakologische Eigenschaften besitzt, beispielsweise p-Chlorphenoxyessigsäure, p-Chlorphenoxyisobuttersäure, Thiazolcarbonsäure, Diäthylaminoessigsäure, Diiso-
909815/1043
propylessigsäure oder Thiazolidin-4-carbonsäure, in ein Salz überführen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome auf und können daher nach der Trennung mit Hilfe chemischer, physikalischer oder biochemischer Methoden in Form der erythro- und threo-Diastereoisomeren vorliegen. Diese Verbindungen können nach der Umsetzung mit einem chiralen Reagens, wie der Salzbildung mit einer optisch aktiven Base, wie Brucin, Strychnin, Spartein oder Ephedrin in ihre rechtsdrehenden und linksdrehenden Enantiomeren aufgespalten werden. Man kann diese Enantiomeren auch mit Hilfe einer stereo-spezifischen Synthese einzeln herstellen.
Man kann die Diastereoisomeren schließlich in nichtstöchiometrischen Verhältnissen erhalten. Daher sind auch Mischungen der Diastereoisomeren und/oder der Enantiomeren in beliebigen Mengenverhältnissen Gegenstand der Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie üben insbesondere eine antilipämische Wirkung aus.
Sie können aufgrund dieser Tatsache für therapeutische Zwecke als Arzneimittel zur Behandlung von hohen Lipidspiegeln und einfachen oder gemischten Eypertriglyceridämien angewandt werden. Sie sind weiterhin als Arzneimittel zur klinischen Behandlung von Intimageschwulsten geeignet, wozu man sie gegebenenfalls in Kombination mit Arzneimitteln zur Behandlung von Kreislaufschwächen, der Arterienhypertension und von Arteriopathien der unteren Gliedmaßen verwenden kann.
Sie können weiterhin zur Behandlung von mit Hyperlipidämie verbundenen Gefäßerkrankungen des Diabetikers angewandt
909815/1043
werden.
Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I in optisch inaktiver Form, in Form eines ihrer Diastereoisomeren oder in Form eines ihrer optisch aktiven Isomeren in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial, Bindemittel und/oder Hilfsstoff enthalten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel oder pharmazeutischen Zubereitungen können zusätzlich einen weiteren Wirkstoff . mit ergänzender oder synergistischer Wirkung enthalten. Die Verbindungen sind untereinander synergistisch (Enantiomere und Diastereoisomere).
Für ihre therapeutische Verwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I in pharmazeutische Darreichungsformen überführt, die für die Verabreichung auf parenteralem, bukkalem, perlingualem oder rektalem Wege geeignet sind.
Als hierfür geeignete pharmazeutische Darreichungsformen kann man insbesondere Tabletten, umhüllte Tabletten, Dragees, Gelkügelchen, Kapseln, trinkbare Lösungen oder Suspensionen, Sublingualtabletten, in Ampullen, Mehrfachdosenfläschchen oder selbstinjizierbaren Injektionsspritzen vorliegende injizierbare Lösungen oder Suspensionen und Suppositorien nennen.
Als geeignete Bindemittel, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffe kann man insbesondere Talkum, Siliciumdioxid, Calciumphosphat oder Lactose für die festen Darreichungsformen, Wasser, Salzlösungen oder Glucoselösungen für die
909815/1043
flüssigen Darreichungsformen und Kakaobutter oder PoIyäthylenglykolstearate für die Suppositorien erwähnen.
Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, der Schwere der therapeutischen Indikation und dem Verabreichungsweg variieren. Sie erstreckt sich beim Erwachsenen im allgemeinen von loo bis 25o mg/Einzeldosis und von 2oo bis looo mg/Tag.
Io
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
Ar - CH - Z - CH - COX (I)
I I
worin die Substituenten Ar, Z, FL und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Aryltrifluormethylketon oder -thioketon der allgemeinen Formel II
2o
Ar-C- CF, (II)
worin Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Z für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht, · mit einem Reduktionsmittel behandelt, so daß man die entsprechende hydrierte Verbindung der allgemeinen Formel III
■ Ar - CH.- CF (III)
ι J
ZH
3o
erhält, die man mit einem Metallreagens zu dem entsprechenden Metallalkoholat umsetzt, das man mit einer M-HaIo-
9098 15/1043
gensäure oder einem Derivat davon der allgemeinen Formel IV
R1 CH(HaI) - COX1 (IV)
worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, Hai für ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom steht und X1 eine Hydroxylgruppe oder eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe darstellt, kondensiert, so daß man ein (Arylalkyl)-alkansäurederivat der allgemeinen Formel V
Ar - CH - Z - CH - COX (V)
CF3 R1
erhält, worin die Substituenten Ar, Z, R1 und X- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das man gewünschtenfalls
zu einer Säure der allgemeinen Formel I, worin X für eine Hydroxylgruppe steht, verseifen kann, oder mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Additionssalz überführen kann,
oder, wenn X.. für eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe steht, einer Umesterung unterwerfen kann, um den entsprechenden Hydroxyalkylester, Polyhydroxyalkylester, Dialkylaminoalkylester oder Alkylaminoalkylester zu bilden, oder mit Ammoniak und einem primären oder sekundären Amin einer Amidbildung unterwerfen kann, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu bilden, worin X für eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe, eine Arylalkylaminogruppe, eine Alkyl-(arylalkyl)-aminogruppe oder eine R„-Piperazin-l-yl-gruppe steht, oder schließlich durch Kondensation mit Hydroxylamin, einem O-Alkyl-hydroxylamin oder einem O-Acyl-hydroxylamin in das entsprechende Hydroxamat umwandeln kann.
90981S/1043
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X für eine Hydroxylgruppe steht, können weiterhin in ein funktionelles Carboxylderivat, wie ein Säurehalogenid, ein Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid umgewandet werden, welches Derivat durch Behandeln mit einem Alkanol, mit Ammoniak, mit einem primären oder sekundären Amin oder mit einem Hydroxylamin in den entsprechenden Ester, das entsprechende Amid oder das entsprechende Hydroxamat umgewandelt werden kann.
. ' s
Die Trennung der erythro- und threo-Diastereoisomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann mit Hilfe physikalischer oder chemischer Methoden erfolgen, beispielsweise durch Dampfphasenchromatographie oder durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ausgehend von den racemischen Vorläufern hergestellt werden, die man mit einem optisch aktiven Reagens in die optisch aktiven Formen aufspaltet.
Man kann sie auch ausgehend von optisch aktiven Vorläufern herstellen, die man in optisch reiner Form nach der Durchführung üblicher Aufspaltungsverfahren und Reinigungsverfahren erhält.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können schließlich unter Anwendung von Vorläufern, die mindestens ein prochirales Zentrum aufweisen, durch asymmetrische Synthese und Reinigung unter Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen hergestellt werden.
Die Aufspaltung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre rechtsdrehenden und linksdrehenden Enantiomeren kann ausgehend von einer erythro- oder threo-Verbindung
90S81S/1043
durch Salzbildung der Verbindungen, worin X für eine Hydroxylgruppe steht, mit einer chiralen Base, wie beispielsweise Brucin oder l-p-Nitrophenyl-2-dimethylaminopropan-1,3-diol erfolgen.
Man kann die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch in die optischen Antipoden aufspalten, indem man sie in die Ester eines optisch aktiven Alkohols, wie beispielsweise die Ester mit Menthol oder Cineol, umwandelt.
Weiterhin kann es von Vorteil sein, einen optisch aktiven Vorläufer und insbesondere hydrierte Verbindungen der allgemeinen Formel III
Ar-C-ZH · (III)
worin Ar und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und/oder einen <x-Halogenester der allgemeinen Formel IV
R1-C- COX1 (IV)
Hai
worin R und Hai die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X1 für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe steht, zu verwenden.
Die Aufspaltung der hydrierten Verbindungen der allgemeinen Formel III in die .optischen Isomeren erfolgt am bequemsten nach ihrer Veresterung mit einer optisch aktiven Säure, wie die Dibenzoylweinsäure, die Ditoluylweinsäure, die Abietinsäure oder die Camphansäure. Nach der Spaltung unter Anwendung üblicher Verfahrensweisen werden die
9€9815/1043
in Form der optisch aktiven Ester oder Thioester erhaltenen Enantiomeren verseift. Man erhält in dieser Weise das Derivat der allgemeinen Formel III in optisch aktiver Form, die als die Formen R und S bezeichnet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III in optisch aktiver Form können^ dann mit einem Ester einer racemischen oder optisch aktiven (X-Halogensäure der allgemeinen Formel IV kondensiert werden.
Wenn man einen Ester der racemischen Säure der allgemeinen Formel IV und eine optisch aktive hydrierte Verbindung der allgemeinen Formel III verwendet, erhält man eine Mischung
• der optisch aktiven Enantiomeren, die in ihre optischen Antipoden aufgespalten werden kann.
Die Aryltrifluormethylketone der allgemeinen Formel II,. worin Z .für ein Sauerstoffatom steht, erhält man durch Umsetzen von Trifluoressigsäure mit einem Arylmagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel
Ar - MgX
worin Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Hai für ein Chloratom oder ein Bromatom steht, nach der von R. Fuks beschriebenen Methode (J. Org. Chem. 22 (1957)
• 993 bis 994).
Man kann sie auch ausgehend von einem Halogenaryl-trifluoräthylketon der allgemeinen Formel
Hal -Ar-C- CF-
11 "J
erhalten, das man entweder mit einem aliphatischen, cycli-
0 9 815/1043
sehen oder aromatischen Amin oder mit einem Phenol oder Thiophenol kondensiert, so daß man das entsprechende substituierte Aryltrifluoräthylketon erhält.
Die Ketone der allgemeinen Formel II überführt man gewünschtenfalls unter Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen in die entsprechenden Thioketone, was man insbesondere durch die' Umsetzung mit Phosphorpentasülfid nach der in der US-PS 3 oo9 397 beschriebenen Verfahrensweise erreicht.
Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt durch katalytische Hydrierung oder durch Umsetzung mit einem gemischten Alkalimetallhydrid. Diese Reduktion führt zu einer racemischen hydrierten Verbindung. Es kann von Vorteil sein, die Reduktion mit einem optisch aktiven Hydrid, beispielsweise einem optisch aktiven Aminboran durchzuführen, so daß man die hydrierte Verbindung in optisch aktiver Form erhält.
Das Metallalkoholat ist vorzugsweise ein Alkalimetallalkoholat, wie das Natriumalkoholat, das Kaliumalkoholat, das Lithiumalkoholat oder das Cäsiumalkoholat oder ein Aluminiumalkoholat. Man bildet es durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Metallderivat, wie Butyllithium, Phenylnatrium, Kalium-tert.amylat, Lithiumdiäthylaminohydrid oder Aluminiumisopropylat.
Die Thiolderivate ergeben ebenfalls mit Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium, Metallderivate.
Die hydrierten Derivate der allgemeinen Formel III
H
Ar-C- ZH (III)
909815/1043
2843778
worin Ar und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sind sowohl in racemischer als auch in optisch aktiver Form ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die Kondensation des Alkoholats mit dem <χ -Halogenester der allgemeinen Formel IV erfolgt in einem inerten, vorzugsweise polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphortriamid.
Als <5<-Halogenester der allgemeinen Formel IV verwendet man vorzugsweise die entsprechende o(-Chlor- oder o(-Bromverbindung.
Man kann anstelle eines oC-Halogenderivats auch irgendein anderes o(-substituiertes Derivat verwenden, das an dieser Stelle eine labile Gruppe aufweist, wie eine Tosylatgruppe, eine Äthansulfonatgruppe oder eine Aminogruppe.
Man verwendet vorzugsweise einen <X-Halogensäureester und noch bevorzugter den Methylester, den Äthylester oder den Isopropylester.
Die Verseifung des Niedrigalkylesters der allgemeinen Formel IV erfolgt durch Erhitzen in alkalischem Medium,
in einem wäßrigen Medium oder in einem inerten Lösungsmit-• tel, wie Äthanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung 3ο der Erfindung.
90981S/KH3
- 28 - 2843778
Beispiel 1
α,-(2,2,2-Trifluor-1-phenyläthoxy)-buttersäureäthylester.
Stufe A
Man beschickt einen Kolben mit 2oo ml Äthanol und 5,75 g fein zerschnittenem. Natrium. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hat, löst sich das gesamte Natrium unter Rühren. Man überführt die Lösung des Natriumäthylats dann in einen Dreihalskolben, in den man ein Inertgas einleiten kann und der 44 g 2, 2, 2-Trif luor-1-phenyl-.äthanol, gelöst in 2oo ml Äthanol, enthält. Man rührt während 1 Stunde bei Raumtemperatur, verdampft anschließend das Lösungsmittel im Vakuum ■ und zieht das Solvatationsäthanol durch Destillation im Vakuum bei 6o°C ab.
Man erhält in dieser Weise als Rückstand 51,2 g des Alkoholats, das man so, wie es ist, in der folgenden Synthesestufe verwendet.
2o
- Stufe_B
Man beschickt einen Dreihalskolben mit lo,3 g des in der Stufe A erhaltenen Alkoholats und 5o ml Dimethylformamid. Nachdem die Mischung völlig homogen geworden ist, gibt man tropfenweise unter Kühlen mit einem äußeren Eisbad bei einer Temperatur der Mischung von etwa Ό C eine Lösung von 9,4 g 2-Brom-buttersäureäthylester in 35 ml Dimethylformamid zu. Die Reaktion ist stark exotherm und man kühlt in der Weise, daß die Temperatur der Reaktionsmischung 2o°C nicht übersteigt. Man rührt die Mischung dann unter diesen Bedingungen während 4 Tagen.
Dann verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt den Rückstand mit einer Wasser/Äther-Mischung auf. Man trennt die Ätherphase ab, wäscht sie mit Wasser", trocknet
909815/1043
sie über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft sie zur Trockene ein. Man gewinnt in dieser Weise 11,1 g <χ-(2,2,2-Trifluor-1-phenyläthoxy)-buttersäureäthylester, den man durch fraktionierte Destillation im Vakuum reinigt. Man fängt lediglich die bei 14o bis 142°C/26 mbar.(2o mm Hg) überdestillierende Fraktion auf. Ausbeute = 43,5 % der Theorie.
Beispiel 2
Io
°ί-(2,2,2-Trifluor-1-phenyl-l-äthoxy)-buttersäure.
Man löst 14,8 g o(-(2 , 2, 2-Trif luor-1-phenyläthoxy)-buttersäureäthylester in 5o ml Äthanol und gibt 28 ml einer . wäßrigen 2n Natriumhydroxidlösung zu. Man erhitzt während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß und verdampft dann das Methanol. Man verdünnt den wäßrigen Rückstand mit Wasser und extrahiert ihn dann mit Äther. Man säuert die wäßrigen Phasen durch Zugabe von 6n Chlorwasserstoffsäure an.
Dann extrahiert man das gebildete ölige Produkt in drei Extraktionsvorgängen mit loo ml Äther. Man vereinigt die Ätherphasen, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie, filtriert sie und dampft sie zur Trockene ein.
In dieser Weise erhält man 12,6 g <X_ (2, 2, 2-Trif luor-1-phenyläthoxy)-buttersäure, die man durch fraktionierte Destillation im Kochvakuum reinigt. Man erhält schließlich 11,4 g (Ausbeute = 85 %) der reinen Säure, die bei 122 bis 125°C/o,ol3 mbar (o,ol mm Hg) siedet.
Das in dieser Weise erhaltene Produkt ist eine 5o/5o-Mischung der beiden Diastereoisomeren (<X und ß) . Es löst sich in der stöchiometrisehen Menge einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung .
Θ09815/1043
- 3ο -
Analyse: CH 13F3°3 = 262'22 i 5 ,OO
berechnet: C % 54,96 H 5 4 ,97
gefunden: 55,öl
Beispiel 3
0(,- (2,2, 2-Trif luor-1-phenyläthoxy) -propionsäureäthylester.
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, Stufe B erhält man ausgehend von lo,3 g des Natriumderivats von 2,2,2-Trifluor-l-phenyläthanol-2 und 9,4 g 2-Broitipropionsäureäthylester 6,2 g U-(2,2,2-Trifluor-1-phenyläthoxy)-propionsäureäthylester, was einer Ausbeute von 43,5 % entspricht. Das Produkt siedet bei 14o bis 142°C/26 mbar (2o mm Hg).
Beispiel 4
dl-i<.- (2,2, 2-Trif luor-1-phenyläthoxy) -propionsäure .
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 2 erhält man ausgehend von 3,9 g «,- (2,2, 2-Trif luor-1-phenyläthoxy) -propionsäureäthylester die entsprechende Säure mit einer Ausbeute von 84 %.
Das Produkt mit öliger Konsistenz schmilzt bei 3o bis 5o°C. Es löst ;
triumhydroxid.
5o°C. Es löst sich in der stöchiometrischen Menge Na-
Analyse: C11I 1Il1V }3 = .248,21 4 ,47
berechnet: C O/
/a 		53,24 H % 4 ,49
gefunden: 53f56
35
909815/1043
Beispiel 5
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 und 2 erhält man ausgehend von den entsprechenden «,^',o^-Trifluoracetophenonen die folgenden Säuren:
#-/2,2,2-Trifluor-l-(p-chlorphenyl)-äthoxyy-buttersäure, die bei 142 bis 143°C/o,o26 mbar (o,o2 min Hg) siedet und in der stochiometrischen Menge einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung löslich ist.
Analyse: c 12 H12ClF3°3 = 296'67
oi-/2, 2,2-Trifluor-l-(4-methy!phenyl)-äthoxy7-buttersäure
C % 4 H % Cl %
berechnet: 48, 58 4 ,08 11, 96
gefunden: 48, 5o ,o4 . 11, 93
Siedepunkt: 128 bis 132°C/o,26 mbar (o,2 mm Hg)
Äthylester: Siedepunkt: 78 bis 82°C/o,o52 mbar (o,o4 mm Hg)
K-/2,2, 2-Trifluor-l-(4-methoxyphenyl)-äthoxyZ-buttersäure Siedepunkt: 14o bis 1550CZo,o52 mbar (o,o4 mm Hg)
Äthylester: Siedepunkt: Io5 bis 115°C/o,52 mbar (o,4 mm Hg)
Analyse: C 12 H 15F3O4
C % H %
berechnet: 53,43 5,17
gefunden: 53,45 5,o2
Beispiel 6
oi— (2, 2, 2-Trif luor-1-phenyläthoxy) -butyryl-hydroxamsäure (Diastereoisomerenmischung)
909815/10A3
Man beschickt einen Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Natronkalkröhrchen ausgerüstet ist, mit 3,15 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 65 ml Äthanol. Man löst das Produkt bei der Rückflußtemperatur. Dann läßt man auf Raumtemperatur abkühlen und gibt eine Natriumäthylatlösung zu, die man durch Umsetzen von I,o5 g Natrium mit 25 ml Äthanol erhalten hat. Anschließend erhitzt man die Mischung während 3o' Minuten zum Sieden am Rückfluß und verdünnt sie dann mit 5o ml Äthanol.
Man trennt den Natriumchloridniederschlag durch Filtration ab und spült den Filter mit einigen ml Äthanol, die man dem Filtrat zugibt.
Man kühlt die Hydroxylaminlösung auf etwa o°C ab und versetzt sie im Verlaufe von Io Minuten mit 8,7 g oC-(2,2,2-Trifluor-1-phenyläthoxy)-buttersäureäthylester (Diastereoisomerenmischung). Dann gibt man bei einer Temperatur von o°C eine aus 698 mg Natrium und 2o ml Äthanol gebildete Lösung zu. Man rührt dann über Nacht bei Raumtemperatur, verdampft anschließend das Lösungsmittel und erhält als wasserlöslichen Rückstand im wesentlichen das Natriumsalz der Hydroxamsäure. Man extrahiert die wäßrige Lösung mit Äther und säuert dann auf einen pH-Wert von 1 an. Man extrahiert die saure Lösung dreimal mit Äther, vereinigt die Ätherphasen, trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert sie und dampft sie zur Trockene ein. Man erhält einen kristallinen Rückstand der Hydroxamsäure, die man durch Umkristallisation aus n-Pentan reinigt.
Die o( -(2,2,2-Trifluor-1-phenyläthoxy)-butyrylhydroxamsäure schmilzt bei etwa 1080C (unscharfer Schmelzpunkt). Sie löst sich in der stöchiometrischen Menge Natriumhydroxid.
909815/1043
Analyse: Ci2H14F3NO = 277'24
C % H % 5 N %
berechnet: 51, 99 5, o8 4 ,o6
gefunden: 51, 98 5, OO ,96
Beispiel 7
4-/6f -(2,2, 2-Trif luor-1-phenyläthoxy) -butyryl7-morpholin (Diastereoisomeren-mischung)
Man löst 6 g o(-(2,2, 2-Trifluor-1-phenyläthoxy)-buttersäure (Diastereoisomeren-mischung)'in 4o ml Isopropyläther und gibt dann 4,6o g Phosphorpentachlorid und 2 ml Pyridin zu. Nach dem vollständigen Durchmischen rührt man während 4 Stunden bei Raumtemperatur und dann während 1 Stunde bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Anschließend destilliert man das überschüssige Reagens und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und erhält 4,7 g eines Rückstands, der aus o{~ (2, 2, 2-Trif luor-1-phenyläthoxy)-buttersäurechlorid besteht.
Man nimmt diesen Rückstand mit 2o ml Äther auf und gibt dann eine Lösung von 2,95 g Morpholin in 2o ml Äther zu.
Man rührt während 3 Stunden und filtriert dann den gebildeten Morpholin-hydrochlorid-Niederschlag ab. Man spült den Filter mit einigen ml Äther, die man dem Filtrat zusetzt. Man wäscht die Ätherlösungen dann bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert sie und dampft sie zur Trockene ein.
Man erhält in dieser Weise 3,6 g des Morpholins, was einer Ausbeute von 65 % entspricht. Das aus Äther umkristallisierte Produkt schmilzt bei etwa 75°C (unscharfer Schmelz-
909815/1043
punkt). Das Material ist in Wasser löslich, löst sich jedoch in den üblichen organischen Lösungsmitteln.
Analyse: C1CH„ F0NO- = 331,34
16 ΔΟ ό ο
C % H % N %
berechnet: 58, öl 6, o8 4, 23
gefunden: 58, öl 5, 95 4, 56
Beispiel 8
1-/ύ(- (2,2, 2-Trifluor-l-phenyläthoxy) -butyrylZ-piperidin.
. Nach der Verfahrensweise von Beispiel 7 erhält man ausgehend von 3,5 g <x- (2, 2, 2-Trifluor-l-phenyläthoxy) -buttersäurechlorid und 2,15 g Piperidin 3 -g des Piperidinderivats. Das Produkt mit öliger Konsistenz kristallisiert mit der Zeit. Das l-/ö<-(2, 2, 2-Trifluor-l-phenyläthoxy) -butyrylZ-piperidin (Diastereoisomeren-mischung) schmilzt nach der Umkristallisation aus Äther bei etwa 45°C. Das Produkt ist in Wasser unlöslich.
Analyse: C 17H 22F3N°2 = 329'96
25 berechnet: C /» H - % N %
gefunden: 62, OO 6, 73 4, 26
Beispiel 9 61, 7o 6, 81 4, 33
o<- (2, 2, 2-Trif luor-1-p^chlorphenyläthoxy) -buttersäuremethylester (ιλ-Diastereoisomeres und ß-Diastereoisomeres)
Man trennt die nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhaltene Diastereoisomerenmischung durch präparative
909815/1043
Dampfphasenchromatographie (unter Verwendung einer Fractocap P-Vorrichtung der Firma Carlo Erba). Man verwendet eine Säule mit einer Länye von 2 m mit einem Innendurchmesser von 1 cm, die mit einem Absorbens (Gas·chrom- P mit einer Siebgröße von 45 bis 6o) gefüllt ist, das mit Io % Trifluorpropylmethylsilikon (QFl Dow Corning) getränkt ist.
Man führt 2o ,ul einer 2o %-igen Lösung der Ester in Methylenchlorid ein. Man stellt den ©fen auf 15o°C und die Temperatur der Zuführungsvorrichtung auf 21o°C ein. Als Trägergas verwendet man Stickstoff. Man arbeitet bei einem Eingangsdruck von o,4 bar. Im Fraktionssammler erhält ■ man zwei Produkte, die als οζ. -Diastereoisomeres und ß-Diastereoisomeres bezeichnet werden.
Jedes der Diastereoisomeren wird nach der in Beispiel 2. beschriebenen Verfahrensweise verseift.
Das ß-Diastereoisomere ergibt beim Verseifen die «-(2,2,2-Trifluor-1-p-chlorphenyiäthoxy)-buttersäure (ß-Diastereoisomeres), die nach der Umkristallisation aus Äther bei 97°C schmilzt. Die Verbindung löst sich in der stöchiometrischen Menge einer o,ln Natriumhydroxidlösung.
Analyse: ci2H12ClF3°3 = 296'67
C % _ H %
berechnet: 48, 48 4 ,08
gefunden: 48, 8o 4 ,26
Man erhält das oc-Diastereoisomere unter den gleichen Bedingungen. Es wird durch präparative Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer Säule (Fertigsäule Merck Typ C) gereinigt. Man eluiert die Verbindung mit einer
909815/1043
Chloroform/Methanol-Mischung (2/2).
Die aus der Kolonne austretenden Fraktionen werden nach der Silylierung dampfphasenchromatographisch verfolgt. 5
Beispiel Io
«.-(2,2, 2-Trifluor-l-phenyläthoxy) -buttersäureäthylester («-Diastereoisomeres und ß-Diastereoisomeres).
Die gemäß Beispiel 2 erhaltene Mischung aus den Diastereoisomeren <x und ß kann durch präparative Gasphasenchromatographie (in einer Vorrichtung Fractovap P der Firma Carlo Erba) getrennt werden. Hierbei wird die Temperatur des Ofens auf 13o C und die der Einspritzvorrichtung auf 2oo°C eingestellt. Die zugeführte Menge beträgt etwa 4o mg der Diastereoisomeren in Form einer 2o %-igen Lösung in Methylenchlorid.
Der Fraktionssammler ergibt die beiden Diastereoisomeren, die man in die <x-(2, 2, 2-Trifluor-l-phenyläthoxy)-buttersäure in Form des p^-Diastereoisomeren und des ß-Diastereoisomeren verseift.
«.-Diastereoisomeres
Ausgehend von 1,4 g des Äthylesters des o<-Diastereoisomeren erhält man o,7 g der o<-(2,2,2-Trifluor-l-phenyläthoxy) -buttersäure (^-Diastereoisomeres), die man aus 7 ml Petroläther umkristallisiert. Man erhält eine erste Charge, die man im Vakuum trocknet. Das Oi-Diastereoisomere schmilzt .bei'75 bis 77°C.
909815/1043
Analyse: c 12 Hi3F3°3 = 262'22
C % H %
berechnet: 54,96 5, oo
gefunden: 55,Io 5,11
ß-Diastereoisomeres
Ausgehend von o,5 g des Äthylesters des ß-Diastereoisomeren erhält man durch Verseifen o,5 g c<- (2,2,2-Trifluor-1-phenyläthoxy)-buttersäure (ß-Diastereoisomeres), die nach der Umkristallisation aus Äther bei loo°C schmilzt.
Analyse:.C12H13F3O3 = 262,22
15 berechnet: C % H O/
gefunden: 54, 96 5, OO
Beispiel 11 55, öl 4, 93
(X-(2,2,2-Trifluor-1-phenyläthoxy)-buttersäureamid (Diastereoisomerenmischung).
Man suspendiert 6,4 g des nach der Verfahrensweise von Beispiel 7 erhaltenen o(-(2, 2, 2-Trif luor-1-phenyläthoxy)-buttersäurechlorids in 5o ml konzentriertem Ammoniak unter Rühren und bei einer Temperatur von weniger als lo°C. Man rührt während weiterer 2 Stunden und läßt dann über Nacht stehen. Man saugt den aufgetretenen Niederschlag ab, wäscht in mit Wasser chloridfrei und trocknet ihn bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält in dieser Weise 5,2 g &-(2,2,2-Trifluor-1-phenyläthoxy)-buttersäureamid, was einer Ausbeute von 87,5 % entspricht.
Das Produkt wird für Analysenzwecke aus Isopropylalkohol
909815/1043
umkristallisiert. Das reine Produkt hat keinen deutlichen Schmelzpunkt.
Analyse: C „ H14F3N % 261, 24 H % N %
C 18 ,4o 5, o7
berechnet: 55, 16 5 ,39 5, 31
gefunden: 55, 5
IR-Spektrum: Anwesenheit einer auf die primäre Amidgruppe
zurückgehenden NH-Bande bei 35oo, 34oo und 31oo cm
Primäre Amidgruppenbande bei 168o cm"
1565 cnTl. 15
Beispiel 12
4-/qf- (2,2,2-Trifluor-1-phenyläthoxy)-butyrylZ-l-methylpiperazin (Diastereoisomerenmischung).
Man beschickt einen Dreihalskolben nacheinander mit 3 g N-Methylpiperazin, 3,o3 g Triäthylamin und 4o ml Äther. Dann kühlt man die Lösung auf ο bis 5 C und gibt tropfenweise eine Lösung von 8,4 g o(-(2,2,2-Trifluor-1-phenyläthoxy)-buttersäure in 3o ml Äther zu. Nach der Zugabe läßt man die Temperatur der gebildeten Suspension auf etwa 2o°C steigen und läßt dann während 2 Stunden stehen. Dann filtriert man den Niederschlag ab, saugt ihn ab und wäscht ihn mit Äther. Die Lösungen werden dem Piltrat zugesetzt. Man wäscht die Ätherlösungen mit Wasser und dann mit einer Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft sie zur Trockene ein. Man erhält in dieser Weise 8,2 g 4-/Sc-(2, 2, 2-Trifluor-1-phenyläthoxy) -butyryly'-l-methyl-piperazin. Das protometrisch titrierte Produkt zeigt einen Titer von etwa loo %.
909815/1043
Umwandlung in das Hydrochlorid
Man löst 4 g der in der obigen Weise erhaltenen Base in Io ml Isopropylalkohol und 25 ml Äther. Dann gibt man die stöchiometrische Menge Chlorwasserstoffsäure in Form einer In Lösung in Äther zu. Nach Beendigung der Zugabe beginnt * das Hydrochlorid auszukristallisieren. Man läßt 1 Stunde im Kühlschrank stehen, saugt dann den gebildeten Niederschlag ab, spült ihn mit Äther und trocknet ihn über Phosphorpentoxid im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält in dieser Weise 3,7 g 4-/*-(2,2,2-Trifluor-1-phenylä.thoxy) -butyryl7-l-niethyl-piperaz in-hydrochlorid.
Analyse:.C L7H23 F3N2° 2' HC1 % 38o,84 7 N % Cl %
15 C % H 35 7 ,35" 9, 31
berechnet: 53, 61 6, 4o ,06 9, o4
gefunden: 53, 5o 6,
IR-Spektrum:
_1
Anwesenheit einer Absorptionsbande bei 164o cm , die dem - tertiären Amid zugeordnet werden kann. Abwesenheit der CO-Bande des als Ausgangsmaterial eingesetzten Säurechlorids.
Die Dampfphasenchromatographie zeigt die Anwesenheit von zwei Peaks, die den beiden diastereoisomeren Formen des Produkts in gleichen Mengen entsprechen.
Ersetzt man die Chlorwasserstoffsäure durch eine andere anorganische Säure, wie Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, "Phosphorsäure oder Unterphosphorsäure, so erhält man das entsprechende Salz. Man kann auch ein Salz mit einer organischen Säure, wie Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Itakonsäure, Benzoesäure, Nikotinsäure, Thienylessigsäure,
909815/1043
Pyrrolidoncarbonsäure, Pyroglutaminsäure oder Opiansäure (d. h. Dimethoxy-o-aldehydobenzoesäure) bilden.
Beispiel 13
5
dl-2-/I-(4-Phenoxyphenyl)-2,2,2-trifIuoräthoxy7-buttersäure.
Herstellung von 4-Fluor-0<, ^,oc-trifluoracetophenon. Io
Man beschickt einen Dreihalskolben mit 52,5 g 4-Fluor-lbrombenzol, 6o ml Äther .und schließlich 7,3 g Magnesiumspänen. Man spült die Kolbenwandungen mit einigen ml Äther. Dann gibt man einige Jodkristalle zu, erhitzt während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, bis das Magnesium praktisch vollständig in Reaktion getreten ist. Man läßt die Reaktionsmischung dann wieder auf Raumtemperatur kommen und gießt dann nach und nach eine Lösung von 11,4 g Trif luoress'igsäure in 15 ml Äther zu. Die Zugabe erfolgt im Verlaufe von etwa 2ο Minuten, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung mit Hilfe eines Eiswasserbades bei 2o bis 3o°C hält. Man läßt dann während 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen, erhitzt dann während 3 Stunden zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels und läßt dann während weiterer 12 Stunden stehen.
Stufe_A
4 -Phenoxy- o(, ιχ, o(-tr if luor acetophenon.
Man beschickt einen Dreihalskolben mit 1,92 g 4-Fluor-<K, of,öC trifluoracetophenon, 5o ml Dimethylsulfoxid und schließlich mit 1,15 g Phenol und 1,35 g wasserfreiem Natriumcarbonat. Man erhitzt die Reaktionsmischung unter Rühren auf loo°C und hält diese Temperatur während 7 Stunden aufrecht. Anschließend läßt man abkühlen und gießt die Sus-
909815/1043
pension in 5o ml Wasser. Man extrahiert die gebildete milchige Mischung dreimal mit 25 ml Äther. Dann vereinigt man die Ätherextrakte, die man mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und zur Trockene eindampft. Man gewinnt in dieser Weise 1,3 g 4-Phenoxy- % <x,c<-trif luoracetophenon in Form einer viskosen Flüssigkeit.
Stufe_B
(4-Phenoxyphenyl)-trifluoräthanol.
Man beschickt einen Kolben mit 17,1 g 4-Phenoxy-tf, #,3itrifluoracetophenon und 9o ml Methanol und kühlt die Lösung ab, ■ indem man den Kolben in ein Eiswasserbad taucht. Anschließend gibt man 4,74 g Natriumborhydrid in kleinen Fraktionen zu, wobei man darauf achtet, daß die Temperatur nicht über 15 C ansteigt. Man rührt während 1 Stunde und läßt dann die Temperatur der Mischung auf Raumtemperatur ansteigen. Man läßt die Mischung dann 8 Stunden stehen.-
■ Man zerstört das überschüssige Reagens durch Zugabe von 1 ml Essigsäure, wonach man das Lösungsmittel durch Eindampfen bis zur Trockene entfernt. Man nimmt den Rückstand mit Äther auf und wäscht die Ätherlösung mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer. Man engt die Ätherlösung zur Trockene ein und trocknet das 4-Phenoxyphenyl-trifluoräthanol im Vakuum. Man erhält in dieser Weise 14,5 g des trockenen Produkts, das bei etwa 7o°C schmilzt. Man reinigt das Produkt durch fraktionierte Destillation. Das Produkt siedet bei 184 bis 19o°C/23,4 mbar (18 mm Hg).
Stufe_C
Natriumsalz von 4-Phenoxyphenyl-trifluoräthanol.
Durch Umsetzen von o,575 g Natrium mit 6o ml Äthanol in
909815/1043
einem Schliffkolben bildet man eine Natriumäthanolatlösung. Man gibt anschließend 6,5 g 4-Phenoxyphenyl-trifluoräthanol zu, rührt während 1 Stunde bei Raumtemperatur und verdampft dann das Äthanol im Vakuum. Man gewinnt in dieser Weise 7,8 g des Natriumsalzes, das man vollständig bei der anschließenden Synthesestufe verwendet.
Stufe_D
2-/"(4-Phenoxyphenyl) -trifluoräthoxyZ-buttersäureäthylester.
Man löst 7,8 g des Natriumsalzes von 4-Phenoxyphenyl-trifluoräthanol in 5o ml Dimethylformamid. Man versetzt die Lösung dann tropfenweise mit einer Lösung von 6,8 g . c<.-Brombuttersäureäthy!ester in 25 ml Dimethylformamid.
Man rührt während 12 Stunden bei Raumtemperatur und verdampft dann das Lösungsmittel im Vakuum·. Man nimmt den Rückstand mit einer Wasser/Äther-Mischung auf, vereinigt die Ätherlösungen, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie, filtriert sie und dampft sie im Vakuum zur Trockene ein.
Man erhält in dieser Weise 8,57 g 2-/74-Phenoxyphenyl)-trifIuoräthoxy7-buttersäureäthylester in Form eines dicken flüssigen Produkts.
Analyse: c 2oH21°4F3 = 382'38
C % 5 H % F /a
berechnet: 62, 76 5 ,53 14, 9o
gefunden: 62, 92 ,53 14, 9o
Stufe E
dl-2-/l-(4-Phenoxypheriyl)-2,2,2-trifluoräthoxy7-buttersäure (Diastereoisomerenmischung).
Man löst die in der vorhergehenden Stufe erhaltenen 8,5 g
9.0981S/1043
2-/T4-Phenoxyphenyl)-trifluorathoxyZ-buttersaureathylester in 22 ml einer In Natriumhydroxidlösung und 25 ml Äthanol. Man rührt während Io Stunden und verdampft dann das Lösungsmittel. Man nimmt den Rückstand mit Wasser auf und extrahiert die wäßrige Phase mit Äther. Die wäßrige Phase wird anschließend durch Zugabe von 4n Chlorwasserstoff säurelösung angesäuert und dann zweimal mit Äther extrahiert.
Man trennt die Ätherphasen, wäscht..sie mit Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum zur Trockene ein. Man erhält in dieser Weise 5,5 g dl-2-/I-(4-Phenoxyphenyl)-2,2,2-trifluoräthoxy)-buttersäure in Form eines stark viskosen Produkts.
Man löst das Produkt in der stöchiometr-ischen Menge einer o,In Natriumhydroxidlösung. Beim Eindampfen erhält man das Natriumsalz, das man durch ümkristallisation aus 5o %-igem Äthanol reinigt.
Analyse der Säure: c 18 Hi7F3°4 = 354,33
C % 4 H %
berechnet: 61, o2 5 ,83
gefunden: 61, öl ,08
Beispiel 14
dl-2-/I-(4-Chlorphenoxyphenyl)-2,2,2-trifluoräthoxy7-buttersäure.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 13 erhält man ausgehend von 4-Fluor-<-\',oc,tX-trifluoracetophenon nacheinander die folgenden Verbindungen: ·
-90981-5/1043
4-Chlorphenoxy-oi/ o^ot-trif luoracetophenon, das in Form eines Öls anfällt;
4-Chlorphenoxyphenyl-trifluoräthanol, das in Form eines goldgelben Öls anfällt;
das Natriumsalz von 4-Chlorphenoxyphenyl-trifluoräthanol;
2-/I-(4-Chlorphenoxyphenyl)-2-trifIuoräthoxy7-buttersäureäthylester, der in Form eines Öls anfällt; und
dl-2-/I-(4-Chlorphenoxyphenyl)-2-trifIuoräthoxy7-buttersäure (Diastereoisomerenmischung), die in Form eines öligen Produkts anfällt, das in o,ln Natriumhydroxidlösung löslich ist.
Analyse: C1 H1 ,.ClF^O, = 388,77
Io Ib ά It
C % 4 H % Cl %
berechnet: 55, 61 4 ,15 9, 12
gefunden: 55, 16 ,49 9, O-9
Beispiel 15
dl-2-/l-(Phenylthiophenyl)-2-trifluoräthoxy/-buttersäure.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 13 erhält man ausgehend von 4-Fluor-trifluoracetophenon nacheinander die folgenden Verbindungen: 3o
4-(Phenylthio)-0O^,K-trifluoracetophenon (das in theoretischer Ausbeute erhalten wird);
(Phenylthiophenyl) -«., iCtf-trif luoräthanol (das mit einer Ausbeute von 92,5 % anfällt);
90981S/1043
Natriumsalz von (Phenylthiophenyl) -#, if,^-trif luoräthanol;
2-/Ϊ-(Phenylthiophenyl)-2-trifIuoräthoxy7-buttersäureäthylester, der mit einer Ausbeute von 9o % anfällt; und
dl-2-/l-(Phenylthiophenyl)-2-trifIuoräthoxy7-buttersäure (Diastereoisomerenmischung), die bei 18o bis 186°C/o,o52 mbar (o,o4 mm Hg) destilliert. Das Produkt bleibt pastenförmigBei der Verseifung erzielt man eine Ausbeute von 58,5 %.
Analyse: C10H1-F0OS = 37o,39
Io LI j
C % 4 H % S %
berechnet: 58,37 4 ,63 8,66
gefunden: 58,49 ,65 • 8,44
Beispiel 16
.dl-2-/l-(Piperidinophenyl)-2-trifIuoräthoxy7-buttersäure.
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 13 erhält man ausgehend von 4-Fluoracetophenon und Piperidin nacheinander die folgenden Verbindungen:
25
4-Piperidino-trifluoracetophenon;
4-Piperidinophenyl-trifluoräthanol; Natriumsalz von 4-Piperidinophenyl-trifluoräthanol;
2-/1-(Piperidinpphenyl)-2-trifluoräthoxyZ-buttersäureäthylester; und
2-/I-(Piperidinophenyl)^2-trifIuoräthoxy7-buttersäure (Diastereoisomerenmischung) und dessen Hydrochlorid.
909815/1043
Das Hydrochlorid fällt in Form eines farblosen Feststoffs an, der nach der Umkristallisation aus Äther bei 165 bis 17o°C schmilzt und in Wasser löslich ist.
Analyse: C17H22F3NO3, HCl = 381,83
berechnet: C % H % N % Cl
gefunden: 53,48 6,o7 3,67 9,28
53,45 6,2o 3,69 9,14
Io Beispiel 17
dl-2-/l-(Morpholinophenyl)-2-trifIuoräthoxy7-buttersäure.
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 13 erhält man ausgehend von 4-Fluoracetophenon und Morpholin nacheinander die folgenden Verbindungen: .
4-Morpholiny l-o(,o( ,U -trifluoracetophenon; 2o
(4-Morpholinophenyl)-trifluoräthanol;
Natriumsalz von (4-Morpholinophenyl)-trifluoräthanol;
2-/Ϊ-(4-Morpholinophenyl)-2-trifIuoräthoxy7-buttersäureäthylester; und
dl-2-/I-(4-Morpholinophenyl)-2-trifIuoräthoxy7-buttersäure (Diastereoisomerenmischung) und dessen Hydrochlorid. 3o
Das Hydrochlorid fällt in Form eines farblosen Feststoffs an, der nach der Umkristallisation aus Äther bei loo bis llo°C schmilzt und in Wasser löslich ist.
909815/1043
Analyse: C. , H2oF 3NQ4 , HCl = H 383,8 N % Cl %
C * 5 % 3, 65 · 9, 24
berechnet: 5o, o7 5 ,51 3, 81 8, 93
gefunden r 49, 69 ,86
Beispiel 18
2- (1-Phenyl-2-trif luoräthoxy) -hexansäure. Io
Ausgehend von dem Natriumsalz von Phenyl-*, o(,oC-trifluorathanol und 2-Bromhexansäureäthylester erhält man nacheinander:
2-/I-Phenyl-2-trifluoräthoxy7-hexansäureäthylester (der bei 95 bis Ισο C/ö,13 mbar (o,1 mm Hg) "siedet und nach dem Verseifen dl-2-/l-Phenyl-2-trifluoräthoxy7-hexansäure (DiastereoisomerenmischungJ, die in Form einer Flüssigkeit anfällt, die bei 13o°C/o,o65 mbar (o,o5 mm Hg)
2a überdestilliert.-
Analyse: : T17 F3D '3 2 9o,28 5 TT O/
ei /ο
C % 5 ,9o
berechnet 19 57, 92 ,88
gefunden: 58, o2
Beispiel
dl-2-(l-Phenyl-2-trifluoräthoxy^-phenylessigsäure.
Ausgehend von dem Natriumsalz von Phenyl-0^, 3i,a-trifluoräthanol und 2-Bromphenyl-essigsäureäthylester erhält man den 2-/Tl-Phenyl-2-trifluoräthoxy)^7-phenylessigsäureäthylester in Form einer Flüssigkeit, die bei 135 bis 139°c/
909815/1043
o,o65 mbar (o,o5 nun Hg) siedet.
Analyse: C1 QH,„F_O-, = 338,14
Xo 1/ J ο
C % H %
berechnet.: 63, 91 5, OO
gefunden: 63, 91 4, 94
Nach dem Verseifen erhält man die 2-/Tl-Phenyl-2-trifluoräthoxy)^7-phenylessigsäure (Diastereoisomerenmischung) in Form einer Flüssigkeit, die bei 155°C/o,o65 mbar (o,o5 mm Hg) überdestilliert. Die Säure ist in verdünnter Natriumhydroxidlösung löslich.
Analyse: C 16 H 13 F 3 O3 = 31o,27
C % H %
berechent: 61, 93 4, 22
gefunden: 61, 89 4, 32
Beispiel 2o
dl-2-/l-(Thienyl-2-yl)-2A2,2-trifIuoräthoxy7-buttersäure.
Durch Kondensation von Trifluoressigsäureanhydrid und Thiophen bereitet man (Thien-2-yl)-trifluormethylketon in Form einer farblosen Flüssigkeit, die bei 67 bis 7o°C/ 26 mbar (2o mm Hg) siedet.
Durch Reduktion mit Natriumborhydrid bildet man (Thien-2-yl)-trifluoräthanol (Siedepunkt = 85 bis 87°C/26 mbar (2o mm Hg)),-das man in das Natriumsalz überführt. Das Natriumsalz kondensiert man mit «.-Brombuttersäureäthylester, wobei man den /TThien-2-yl)-trifluoräthoxyZ-buttersäureäthylester erhält, der beim Verseifen die dl-2-/TThien-2-yl)-2-trifIuoräthoxy7-buttersäure (Diastereo-
9.09815/10^3
isomerenmischung) liefert. Das Produkt fällt in Form einer Flüssigkeit an, die in verdünnter Natriumhydroxidlösung löslich ist und bei 173°C/26 mbar (2o mm Hg) siedet.
Analyse: C HiiF 3°3S = 268,26 S %
C % H % 11, 95
berechnet: 44, 77 4,14 11, 87
gefunden: 44, 62 4,26
Beispiel 21
dl-2-/l- (Fur-2-yl)-2-trifIuoräthoxy7-buttersäure.
Ausgehend von Furan und Essigsäureanhydrid bereitet man (Fur-2-yl)-trifluormethylketon (Siedepunkt = 143°C), das man durch Reduktion mit Kaliumborhydrid zu (Fur-2-yl)-trifluoräthanol (Siedepunkt = 4o C/26 mbar (2o mm Hg) bzw. φ 15o°c/lol4 mbar (78o mm Hg^ umsetzt.
Man kondensiert dann das Natriumsalz von (Fur-2-yl)-trifluoräthanol mit 2-Brombuttersäureäthylester und erhält den 2-/Tl-Fur-2-yl)-2-trifluoräthoxyZ-buttersäureäthylester in Form einer Flüssigkeit, die bei 128 bis 132°C/ 26 mbar (2o mm Hg) siedet.
• Analyse: C 12 H15F3°4 = 28°'25
Durch Verseifen des erhaltenen Äthylesters erhält man die dl-/T-(Fur-2-yl)-2-trifIuoräthoxy7-buttersäure (Diastereoisomerenmischung), die in Form einer Flüssigkeit anfällt, die in Wasser unlöslich .und in verdünnter Natriumhydroxid-
909815/1.043
C % 5 H %
berechnet: 51, 44 5 ,39
gefunden: 51, 13 ,49
lösung löslich ist und bei 15o bis 153°C/26 mbar (2o mm Hg) siedet.
Analyse: C1 ϊ C 3°4 = 252,2 H %
5 47, % 4, 4o
berechnet: 47, 62 4, 5o
gefunden: 87 -
Beispiel 22
2- (l-Phenyl-2-trifluoräthoxy)-buttersäure (Enantiomere RR und RS).
Ausgehend von 13 g 1-Phenyl-trifluoräthanol der Konfiguration R (<X = -12,2°, c = 1 % in Benzol), das man durch Verseifen des d-Camphanats nach der von J. Jurczak beschriebenen Methode (Synthesis (1977) 258) erhalten hat und von 12,4 g <*-Brombuttersäureäthy!ester erhält man 2-/Tr) -(Phenyl-2-trifluoräthoxy)7-buttersäureäthylester, den man zu der 2-/TR)-(l-Phenyl-2-trifluoräthoxy^7-buttersäure verseift.
Die erhaltene Säure setzt man mit Thionylchlorid um, wonach man das gebildete Säurechlorid mit Menthol zu einer Mischung der Methylester umsetzt.
Man trennt die Menthylester chromatographisch mit Hilfe einer Waters-Vorrichtung, die mit einer mit Siliciumdioxid gefüllten Säule ausgerüstet ist. Die Elution erfolgt, mit einer Cyclohexan/Benzol-Mischung (7o/3o) .
Durch Verdampfen des Lösungsmittels kristallisiert eines der aufgespaltenen Epimeren aus. Nach der Abtrennung und der Umkristallisation erhält man das reine optisch aktive Epimere, das bei 79°C schmilzt.
909815/1043
Aus den Mutterlaugen isoliert man das praktisch reine andere Epimere.
Anschließend verseift man die Menthylester und erhält die 2-(l-Phenyl-2-trifluoräthoxy)-buttersäure in der Konfiguration RR bzw. RS*
Beispiel 23
2-(l-Phenyl-2-trifluoräthoxy)-buttersäure in der Konfiguration SR und der Konfiguration SS. Der Schmelzpunkt des Sä—Isomeren ist 46 bis 47°C, während das Sß-Isomere bei 48°C schmilzt.
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 21 erhält man ausgehend von 15,4 g 1-Phenyl-trifluoräthanol der Konfiguration S (o< = +12,9°, c = 1 % in Benzol} erhält man die 2-(l-Phenyl-2-trifluoräthoxy)-buttersäure in der Konfiguration S, die man dann in den Menthylester umwandelt.
Die säulenehromatographische Trennung von 1,2 g der Menthylestermischung ergibt o,3 g der nicht aufgespaltenen Mischung, o,4 g des Menthy!esters des Epimeren A und o,25 g des Menthylesters des Epimeren B.
Die Dünnschichtchromatographie zeigt die folgenden Rf-Werte:
Epimeres A Rf-Wert = o,o9
Epimeres B Rf-Wert = o,13.
Die Retentionszeiten bei der Dampfphasenchromatographie unter Verwendung einer CAR-Säule mit einem Innendurchmesser von 2 mm, die bei einer Temperatur von 2oo°C und einem Trägergasdruck von 3,5 bar betrieben wird, sind:
Epimeres A: 156 s
Epimeres B: 192 s.
909815/1043
Durch Verseifen jedes dieser Epimeren erhält man die 2-(l-Phenyl-2-trifluoräthoxy)-buttersäure in der Konfiguration SR bzw. in der Konfiguration SS.
Beispiel 24
dl-#-/TNaphth-l-yl) -2, 2 , 2-trif luoräthoxy)_7-buttersäure (Diastereoisomerenmischung).
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 13 erhält man ausgehend von 11 g Bromnaphthalin die folgenden Verbindungen:
Oi, <K, «κ -Tr if luoräthylnaphthylketon ;
15
<V, ΰ(, cf-Trif luornaphthyläthanol ;
<-/TNaphth-l-yl)-2,2,2-trifIuoräthoxy7-buttersäureäthylester (Diastereoisomerenmischung) und
a-/TNaphth-l-yl)-2,2,2-trifluoräthoxy7-buttersäure (Diastereoisomerenmischung), die bei 155°C/o,o65" mbar (o,o5 ■ mm Hg) siedet. Das Produkt ist in der stöchiometrischen Menge einer o, In wäßrigen Natriumhydroxidlösung löslich und ergibt eine Lösung mit einem pH-Wert von 7 bis 8.
Analyse: ci6H15F3°3 = 312,3o
C % 4 H %
berechnet: 61, 54 4 ,84
gefunden: 61, 2o ,9o
909815/1043
Beispiel
/I-(Naphth-2-yl)-2,2,2-trifIuoräthoxy7-buttersäure.
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 13 erhält man ausgehend von lo,5o g ß-Bromnaphthalin nacheinander die folgenden Verbindungen:
ß- (2,2,2-Trifluoräthyl)-naphthylketon; Io ß-(2,2,2-Trifluor)-naphthyläthanol;
/I-(Naphth-2-yl)-2,2,2-trifluoräthoxyZ-buttersäureäthylester (Diastereoisomerenmischung) und
/I-(Naphth-2-yl)-2,2,2-trifIuoräthoxy7-buttersäure (Diastereoisomerenmischung) , die nach der Umkristallisation aus Pentan bei 8o C schmilzt und in der stöchiometrischen Menge einer o,ln wäßrigen Natriumhydroxidlösung löslich ist.
Analyse: CHFO = 312,3o
C % 4 TT O/
berechnet: 61, 54 4 ,84
gefunden: 61, 48 ,9o
Beispiel 26
/1-(N-Methylpyrrol-2-yl)-2,2,2-trifluoräthoxy/-buttersäure (Diastereoisomerenmischung)
Ausgehend von (N-Methylpyrrol-2-yl)-trifluormethylketon erhält man nach der Verfahrensweise, die in der BE-PS 854 9o8.beschrieben ist T nacheinander:
909815/1043
(N-Methylpyrrol-2-yl) -cc, x, κ-trifluoräthanol;
/I-(N-Methylpyrrol-2-yl)-2,2,2-trifIuoräthoxy7-buttersäureäthylester (Diastereoisomerenmischung) und
/I-(N-Methylpyrrol-2-yl)-2,2,2-trifIuoräthoxy7-buttersäure (Diastereoisomerenmischung), die bei 156 bis 157°C schmilzt.
Analyse: C H F NO = 265,11
C % 5 H % 5 N %
berechnet: 49, 79 5 ,32 5 ,28
gefunden: 49, 98 ,27 ,12
Beispiel 27
dl-2-^/4-(1-Hexamethylenimine)-phenyl/-2,2,2-trifluoräthoxy|-buttersäure (Diastereoisomerenmischung).
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 13 erhält man aus- ° gehend von 4-Fluor-o<,ö<',<x'~trifluoracetophenon und Hexamethylenimin nacheinander die folgenden Verbindungen:
4- (1-Hexamethylenimino) -*, oc,<\-trif luoracetophenon; 4- (1-Hexamethylenimino) -^,^,oi-trifluorphenyl-äthanol;
2-j/3- (1-Hexamethylenimino) -phenyl/-2, 2, 2-trif luoräthoxyj·- buttersäureäthylester (Diastereoisomerenmischung) und
2~\{}~ (1-Hexamethylenimino) -phenyl7-2, 2, 2-trifluoräthoxy]-buttersäure (Diastereoisomerenmischung), die bei 95 bis lo5°C schmilzt.
Analyse: C18H24F3NO3 = 359,39
909815/1043
C O/ - 55 — TJ 0/
ΓΙ /α 		N % 2843776
60, 16 ,73 3, 9o
berechnet: .59, 61 6 ,65 4, 16
gefunden: 6
Die Verbindung ist in wäßriger Natriumhydroxidlösung löslich, jedoch in verdünnter Chlorwasserstoffsäurelösung unlöslich.
Beispiel 28
Io
dl-2-|/3-(1-Heptamethylenimino)-phenyl7-2,2,2-trifluoräthoxyj-buttersäure (Diastereoisomerenmischung).
. Nach der Verfahrensweise von Beispiel 13 erhält man ausgehend von 4-Fluor-tf, ei,oi-tri fluor acetophenon und Heptamethylenimin nacheinander die folgenden Verbindungen:
4- (1-Heptamethylenimino) - et, <*,<K-trif luoracetophenon; 4- (1-Heptamethylenimino) -^,ot,c<.-trif luorphenyl-äthanol;
2-£/4~- (1-Heptämethylenimino) -phenyl7-2, 2, 2-trif luoräthoxyj · buttersäureäthylester (Diastereoisomerenmischung) und
2-{/"4- (1-Heptamethylenimino) -pheny 1.7-2, 2, 2-trif luoräthoxyj -buttersäure (Diastereoisomerenmischung), die bei Uo bis 125°C schmilzt. Das Produkt ist in wäßriger Natriumhydroxidlösung löslich und in verdünnter Chlorwasserstoffsäurelösung unlöslich.
Analyse: C- gH 26F3 NO3 = 373, 42 7 TT 0/
ΓΙ /α 		N %
C : % 6 ,o2 . 3, 75
berechnet: 61, 11 ,91 3, 77
gefunden: 60, 74
90981S/11U3
Beispiel 29
Zur Herstellung von Io ooo Tabletten mit einem Endgewicht von etwa o,5 g, die o(- (2, 2, 2-TrifTuor-l-p-chlorphenyläthoxy)-buttersäure enthalten, verwendet man die folgenden Bestandteile:
<*- (2,2,2-Trifluor-1-p-chlorphenyläthoxy)-buttersäure
(Diastereoisomerenmischung) 125o g
Maisstärke 9oo g
Tricalciumphosphat 85o g
Colloidales Siliciumdioxid 25o g
Magnesiumstearat ' 45 g
Talkum 375 g
Titanoxid 15 g
Weißer Officinalzucker . looo g
Äthylcellulose 4o g
Polyäthylenglykolsorbat 5o g
Polyvinylpyrrolidon 13o g
Beispiel 3o
Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
25
a) Bestimmung der akuten Toxizität
Die akute Toxizität wurde an Gruppen von männlichen Mäusen des Stammes CD untersucht, denen die zu untersuchenden Verbindungen in wachsenden Dosierungen entweder intraperitoneal oder auf bukkalem Wege verabreicht wurden.
Die Tiere wurden während 8 Tagen beobachtet, wobei die eventuell auftretenden toten Tiere ausgezählt wurden.
909815/1043
Die mittlere letale Dosis wurde dann graphisch berechnet.
Die OC-(2,2,2-Trifluor-1-p-chlorphenyläthoxy)-buttersäure besitzt eine mittlere letale Dosis von etwa 4oo mg/kg. Alle anderen Verbindungen besitzen eine mittlere letale Dosis von mehr als 8oo mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung und von mehr als looo mg/kg bei oraler Verabreichung.
Io
b) Bestimmung der hypolipämisehen Wirkung
Man ernährt Gruppen von männlichen Ratten des Stammes Sprague-Dawley mit einem Gewicht zwischen 175 und 2oo g ad libitum mit einem lipidreichen Futter, das Io % Schweinefett enthält. Nach 4 Tagen der Versorgung mit diesem Futter werden die Tiere zwei Stunden nach der letzten Verabreichung des zu untersuchenden Produkts getötet. Die erfindungsgemäße Verbindung wird dabei den Ratten täglich auf oralem Wege in einer Dosis von 5 bis 15 mg/kg verabreicht.
Eine Kontrollgruppe von Ratten, die ebenfalls mit dem stark an Fetten angereicherten Futter versorgt wird, wird lediglich mit dem Lösungsmittel behandelt, während eine weitere Gruppe mit normalem Futter versorgt wird.
Nach dem Töten der Tiere wird das Blut durch Köpfen entfernt. Dann bestimmt man den Triglyceridspiegel im Serum nach der Methode von van Handel und Silversmit (Annales de Biologie Clinique 53 (1965) 7) und den Cholesterinspxegel nach der an den Autoanalysator Technicon von Levine angepaßten Methode (Symposium Technicon 1 (1967) 25).
909815/1043
In Abhängigkeit von den Dosierungen und den untersuchten Verbindungen wird der Triglyceridspiegel des Serums um 2o bis 66 % und der Cholesterinspiegel um etwa 15 bis 4o %, jeweils auf die Kontrolltiere bezogen, vermindert.
c) Bestimmung der hypocholesterinämischen Wirkung.
Man versorgt Gruppen von männlichen Ratten des Stammes Sprague-Dawley während 4 Tagen mit einem hypochole-
sterinämischen Futter, das 2 % Cholesterin enthält. Am 5. Tag, d. h. 2 Stunden nach der letzten Verabreichung des zu untersuchenden Produkts, werden die Tiere getötet und es wird ihnen das Blut entnommen. 15
Dann werdender Triglyceridspiegel und der Cholesterinspiegel nach den oben beschriebenen Methoden bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf oralem Wege in Dosierungen zwischen Io und 25 mg/kg täglich verabreicht. Bei diesen Dosierungen der untersuchten Verbindungen werden der Triglyceridspiegel um 25 bis 45 % und der Cholesterinspiegel um 3o bis 5o % abge- . senkt.
25
909815/1043

Claims (1)

  1. Patentanwälte Dipl.-Ing. H. Wzickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Finckje
    Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. Dr. Ing. H. Liska
    8000 MÜNCHEN 86, DEN °' OKf, T978
    POSTFACH 860820
    MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 9S 3921/22
    HtM/cb 7770
    SCIENCE UNION ET CIE
    (SOCIETE FRANCAISE DE RECHERCHE MEDICALE) 14, Rue du VaI d'Or
    92150 Suresnes / Frankreich
    (Arylalkyl)-alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
    Patentansprüche
    (Arylalkyl)-alkansäurederivate der allgemeinen Formel I Ar - CH - Z - CH - COX (I)
    f I
    CF-, R1
    in der
    Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom,
    R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Polyalkenylgruppe mit 4 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Ary!gruppe oder eine
    909815/1043
    niedrigmolekulare Arylalkylgruppe,
    Ar eine monocyclische oder bicyclische, homocyclische oder heterocyclische aromatische Gruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die monocyclische oder bicyclische, gegebenenfalls substituierte homocyclische Gruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen pro Ring und monocyclische oder bicyclische heterocyclische Gruppen mit 5 bis 7 Atomen pro Ring umfaßt, und
    X eine Hydroxylgruppe, eine Gruppe der Formel -OM, worin M für den einwertiger Rest eines anorganischen oder organischen Kations steht, eine Alkoxygruppe, eine Hydroxyalkyloxygruppe, eine Polyhydroxyalkyloxygruppe, eine Di-alkylaminoalkoxygruppe, eine Alkylaminoalkoxygruppe, eine Amincgruppe, eine Alkylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe, eine Alkylenaminogruppe, eine Arylalkylaminogruppe, eine N-Alkyl-N-(ar.ylalkyl)-aminogrup-
    eine Acyloxyaminogruppe pe, eine Hydroxyaminogruppe, eine Alkoxyamitiogruppe/,oaer
    eine R -Piperazin-1-yl-gruppe (worin R„ für eine niedrigmolekulare Alky!gruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxyalkylgruppe oder eine niedrigmolekulare Acyloxyalkylgruppe steht) bedeuten.
    2. Die Salze der Verbindungen der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Basen, wenn X für eine Hydroxylgruppe oder eine Hydroxyaminogruppe steht, oder mit anorganischen oder organischen Säuren, wenn flas Molekül einen basischen Substituenten aufweist.
    3. Die Diastereoisomeren der Verbindungen der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I und ihre optisch aktiven Formen.
    4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen For-1A -
    909815/1043
    R —JJ\
    - CH - COX 2843776 CH-Z
    ι     Rl     I
    CF3
    worin
    Y für ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine niedrigmolekulare'Alkoxygruppe, eine niedrigmolekulare
    Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkylsulfonylgruppe oder eine Benzyloxygruppe,
    R_ und FL· oder R und R. Wasserstoffatome oder gemeinsam den Kohlenwasserstoffrest einer cyclischen Struktur mit -5,6 oder 7 Kohlenstoffatomen,
    Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom, X eine Hydroxylgruppe, eine Alkylgruppe, eine Aminogruppe oder eine Hydroxyaminogruppe und
    m1 eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3 bedeuten, und
    R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt.
    B
    20
    5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I.
    (1B)
    worin
    Z, R- und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und
    Rr ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Trifluormethoxygruppe, eine Trifluormethylthiogruppe oder eine Cyanogruppe und Z- ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Sulfoxidgruppe oder eine Sulfonylgruppe bedeuten.
    909815/1043
    6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel L
    CH - Z - CH - COX /T \ j (IC}
    Rl
    worin
    Z, R R2, R_ und X die in den Ansprüchen 1 und 2 angegebenen Bedeutungen besitzen,
    Y eine Gruppe der Formel - CH« -, eine Gruppe der Formel - N - (worin R^ für ein Wasserstoffatom oder eine nie-, ο
    R6
    drigmolekulare Alkylgruppe steht), ein Sauerstoffatom
    oder eine direkte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und η und η', die gleichartig oder verschieden sein können, Zahlen mit einem Wert von 2 oder 3 bedeuten.
    7. c\ -(2,2,2-Trifluor-1-phenyläthoxy)-propansäure und die Diastereoisomeren und Enantiomeren dieser Verbindungen.
    8. 0< - (2,2,2-Trifluor-1-phenyläthoxy)-buttersäure und die Diastereoisomeren dieser Verbindung.
    9. 2-/l-Phenyl-2,2,2-trifIuoräthoxy7-buttersäure in der Konfiguration RS oder RR oder in der Konfiguration SS oder SR.
    10. dl-2-{l-/4-(Piperid-1-yl)-phenyl7-2,2,2-trifluoräthoxyj -buttersäure und die Diastereoisomeren und die Hydrochloride dieser Verbindung.
    11. dl-2-ίΐ-/?- (Morpholinyl-phenyl)_7-2, 2, 2-trifluoräthoxyj -buttersäure und die_ Diastereoisomeren und Hydrochloride dieser Verbindung.
    909815/1043
    12. di- (2,2, 2-Trifluor-l-phenyläthoxy) -buttersäureäthylester und dessen Diastereoisomeren.
    13. 4-/öf- (2,2, 2-Trifluor-l-phenyläthoxy) -butyry^-morpholin und dessen Diastereoisomeren.
    14. o(-/2,2,2-Trifluor-l-(4-methoxyphenyl)-äthoxy7-buttersäureäthylester und dessen Diastereoisomeren.
    15. N-/*- (2,2,2-Trifluor-1-phenyläthoxy)-butyryl7-piperidin und dessen Diastereoisomeren.
    16. <X-(2,2,2-Trifluor-l-phenyläthoxy)-butyry1-hydroxamsäure und deren Diastereoisomeren.
    17. 0('-/2, 2, 2-Trifluor-l- (4-methylphenyl) -äthoxy7-buttersäureäthylester und dessen Diastereoisomeren.
    18. o(-/2, 2, 2-Trifluor-l-(4-chlor-phenyl)-äthoxy-7-buttersäure und deren Diastereoisomeren.
    19. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet , daß sie mindestens eine Verbindung der
    allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 in optisch inaktiver Form,in Form eines der Diastereoisomeren oder in optisch aktiver Form zusammen mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial, Bindemittel und/oder Hilfsstoff enthält.
    2o. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 19, dadurch gek.ennze.ichnet , daß sie in einer für die Verabreichung auf parenteralem, bukkalem, perlingualem oder rektalem Wege geeigneten Form vorliegen.
    21. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet., daß sie zusätzlich
    90981S/1043
    einen weiteren Wirkstoff mit ergänzender oder synergistischer Wirkung enthält.
    22. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 19 oder
    21, dadurch gekennzeichnet , daß sie pro Einzeldosis loo bis 25o mg einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 18 enthält.
    23. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Aryltrifluormethylketon oder -thioketon der allgemeinen Formel II
    Ar-C- CF3 (II)
    Z
    15
    worin Ar die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und Z für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht,
    mit einem Reduktionsmittel behandelt, um die entsprechende hydrierte Verbindung der allgemeinen Formel III
    Ar-CH- CH-. (III)
    ι -^
    ZH
    zu bilden, worin die Substituenten Ar und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    diese Verbindung mit einem Metallreagens zur Bildung des entsprechenden Metallalkoholats" umsetzt, das man mit einer cs( -Halogensäure oder einem Derivat davon der allgemeinen Formel IV
    R1 - CH(HaI) - COX1 (IV)
    worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt,
    909815/1043
    Hal für ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom steht und X1 eine Hydroxylgruppe oder eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe darstellt,
    zu einem (Arylalkyl)-alkansäure-derivat der allgemeinen Formel V
    Ar - CH - Z-- CH - COX1 (V)
    I I
    worin die Substituenten Ar, Z, R1 und X1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert, welches Derivat man gewünschtenfalls
    zu einer Säure der allgemeinen Formel I verseifen kann, worin X für eine Hydroxylgruppe steht, oder, wenn X-für eine Hydroxylgruppe steht, mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Additionssalz überführen kann,
    oder man dann, wenn die Gruppe X. für eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe steht, in basischem Medium einer Umesterung unterwerfen kann, um den entsprechenden Hydroxyalkylester, Polyhydroxyalkylester, Dialkylaminoalkylester oder Älkylaminoalkylester zu bilden, oder mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin einer Amidbildung unterziehen kann, um die Verbindungen der allgemeinen Formel I zu bilden, in der X für eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe, eine Aralkylaminogruppe, eine Alkyl-(arylalkyl)-aminogruppe oder R„-Piperazin-l-yl-gruppe bedeutet, oder durch Kondensation mit Hydroxylamin, einem O-Alkylhydroxylamin oder einem O-Acylhydroxylamin in das entsprechende Hydroxamat überführen kann, oder in ein funktionelles Carboxyl-derivat umwandeln kann, das man anschließend mit einem Alkanol unter Bildung des entsprechenden Alkylesters, mit einem Hydroxalkanol oder einem Polyhydroxyalkanol mit lediglich einer freien Hydroxyl gruppe zu dem entsprechenden Hydroxyalkylester "oder PoIy-
    909815/1043
    hydroxyalkylester, mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin zu dem entsprechenden Amid oder mit Hydroxylamin, einem O-Alkylhydroxylamin oder einem O-Acylhydroxylamin zu dem entsprechenden Hydroxamat umwandeln kann.
    24. Verbindungen der allgemeinen Formel III
    Ar-CH- CF3 (III)
    ZH
    worin Ar und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in Form des Racemats oder in Form der optischen Isomeren.
    909815/1043
DE19782843776 1977-10-07 1978-10-06 (arylalkyl)-alkansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2843776A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7730186A FR2405234A1 (fr) 1977-10-07 1977-10-07 Nouveaux derives d'acides arylalcanoiques et leurs procedes d'obtention, et leur emploi comme medicaments
FR7812452A FR2424247A2 (fr) 1978-04-27 1978-04-27 Nouveaux derives d'acides arylalcanoiques a action hypolipemiante et leurs procedes d'obtention

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2843776A1 true DE2843776A1 (de) 1979-04-12

Family

ID=26220258

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19782843776 Withdrawn DE2843776A1 (de) 1977-10-07 1978-10-06 (arylalkyl)-alkansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4288453A (de)
AT (1) AT363462B (de)
AU (1) AU4055278A (de)
DE (1) DE2843776A1 (de)
DK (1) DK444278A (de)
ES (1) ES474002A1 (de)
FI (1) FI783042A7 (de)
GB (1) GB2007649B (de)
GR (1) GR66480B (de)
NL (1) NL7810163A (de)
PL (1) PL120454B1 (de)
SE (1) SE7810536L (de)
SU (1) SU884568A3 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2944293A1 (de) * 1978-11-03 1980-05-08 Science Union & Cie Alpha , alpha , alpha -trifluor- (aminoaryl)-aethanole, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5093371A (en) * 1990-07-02 1992-03-03 University Of Iowa Research Foundation Naphthyl ketone inhibitors of cholesterol esterase and their use as hypolipidemic and hypocaloric agents
EP0627400A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatische Inhibitoren von Acetylcholinesterase

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1121027A (en) * 1966-06-23 1968-07-24 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof and compositions containing the same
GB1499508A (en) * 1974-12-06 1978-02-01 Ici Ltd 3,3,3-trifluoropropionic acid derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2944293A1 (de) * 1978-11-03 1980-05-08 Science Union & Cie Alpha , alpha , alpha -trifluor- (aminoaryl)-aethanole, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
ATA726178A (de) 1981-01-15
GB2007649A (en) 1979-05-23
PL210157A1 (pl) 1979-08-13
AT363462B (de) 1981-08-10
SU884568A3 (ru) 1981-11-23
PL120454B1 (en) 1982-03-31
NL7810163A (nl) 1979-04-10
GR66480B (de) 1981-03-24
ES474002A1 (es) 1979-10-16
US4288453A (en) 1981-09-08
GB2007649B (en) 1982-05-26
SE7810536L (sv) 1979-04-08
FI783042A7 (fi) 1979-04-08
DK444278A (da) 1979-04-08
AU4055278A (en) 1980-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3881249T2 (de) Fettsaeureamide als acyl-coa-inhibitoren: cholesterolacyltransferase.
DE1543205A1 (de) Cyclohexylphenylessigsaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2928485A1 (de) Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
EP0025192B1 (de) Substituierte Oxirancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel
EP0074014B1 (de) 2-(2&#39;-Hydroxy-3&#39;-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy)-beta-phenylpropiophenon, seine Säureadditionssalze, Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel
DE3402060A1 (de) Substituierte 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE69414264T2 (de) 1-arylcycloalkyl sulfide, sulfoxide und sulfone zur behandlung von depression, angst und morbus parkinson
EP0133935A2 (de) p-Oxibenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit hypolipämischer Wirkung
DE1493972A1 (de) Carbonsaeurederivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE2843776A1 (de) (arylalkyl)-alkansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2944293A1 (de) Alpha , alpha , alpha -trifluor- (aminoaryl)-aethanole, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2517020A1 (de) Alkanolaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3121175A1 (de) Erythro-1,2,3-triphenyl-1-pentanon-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DD148633A5 (de) Verfahren zur herstellung von hexahydro-1,4-oxazepinen
DE2412388A1 (de) Dibenzothiophenderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
EP0297435B1 (de) Aminopropanolderivate von 3-(3&#39;-Hydroxyphenyl)-1-propanon-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0019739B1 (de) 2-Aminoalkyl-5-pyridinole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate die diese Verbindungen enthalten
DE3874587T2 (de) 2-sulfinyl-acetyl-1,3-thiazolidine, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen.
DE2609574A1 (de) Monosubstituiertes piperazinderivat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel
DE2917901A1 (de) Neue 1,3-benzodioxin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE2817112C2 (de)
DE2749213C2 (de)
WO1991009834A1 (de) o-HYDROXY-β-(1-NAPHTHYL)-PROPIOPHENONDERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL
DE2638849A1 (de) Aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2919495A1 (de) Neue cycloaliphatische ketoamine

Legal Events

Date Code Title Description
OAP Request for examination filed
OD Request for examination
8172 Supplementary division/partition in:

Ref country code: DE

Ref document number: 2857881

Format of ref document f/p: P

AH Division in

Ref country code: DE

Ref document number: 2857881

Format of ref document f/p: P

Q171 Divided out to:

Ref country code: DE

Ref document number: 2857881

8139 Disposal/non-payment of the annual fee