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WO2003051876A1 - Pyrazolopyridine derivatives and medicinal use thereof - Google Patents

Pyrazolopyridine derivatives and medicinal use thereof Download PDF

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Publication number
WO2003051876A1
WO2003051876A1 PCT/JP2002/013059 JP0213059W WO03051876A1 WO 2003051876 A1 WO2003051876 A1 WO 2003051876A1 JP 0213059 W JP0213059 W JP 0213059W WO 03051876 A1 WO03051876 A1 WO 03051876A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
amino
urea
pyridine
pyridin
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2002/013059
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Koichi Ozawa
Kazuyuki Hirata
Kazuhiko Yamamoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Japan Tobacco Inc
Original Assignee
Japan Tobacco Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Tobacco Inc filed Critical Japan Tobacco Inc
Priority to AU2002354476A priority Critical patent/AU2002354476A1/en
Priority to JP2003552760A priority patent/JPWO2003051876A1/ja
Publication of WO2003051876A1 publication Critical patent/WO2003051876A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a pyrazo-mouth pyridine derivative having a sphingosine monophosphate (hereinafter, referred to as “Sph-1_P”) receptor antagonistic activity and a pharmaceutical use thereof. Furthermore, the present invention relates to a therapeutic agent for fibrosis, comprising a compound having Sph-1_P receptor antagonistic activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. More particularly, the present invention relates to a compound having a therapeutic effect on arteriosclerosis due to fibrosis of the liver, kidney, lung, heart, skin, and skin and hypertrophy of vascular smooth muscle and an inhibitory effect on coronary vasospasm, and a pharmaceutical use thereof.
  • Sph-1_P sphingosine monophosphate
  • the lipids that make up the cell membrane are divided into glycemic phospholipids, cholesterol and sphingolipids. Furthermore, the sphingolipids in this are composed of two major types. It is a sphingomyelin, one of the major phospholipids, and a variety of glycolipids in which sugar chains such as gangliosides are linked to the ceramide skeleton. When these sphingolipids are stimulated from the outside, they are decomposed in cell membranes or lysosomes to be converted into ceramides by the enzymatic action of sphingomyelinase or endglycanase, and further ceramide Is metabolized to sphingosine.
  • Sph-1-P Under the action of sphingosine kinase, the sphingosine is phosphorylated at the hydroxyl group of C1 to form Sph-1-P.
  • This Sph-1-P also does not normally accumulate in cells, but is immediately degraded by lyase and converted to phosphoethanolamine and palmitaldehyde. It has recently been noted that substances generated in such metabolic degradation pathways of cell membrane sphingolipids are factors that regulate various functions.
  • ceramide sphingosine and the like are important second messengers for cell growth, such as 'differentiation' apoptosis. It has been known for a long time that it is involved in the cell function.
  • Sph-1-P was found to accumulate in platelets without lyase, a degrading enzyme, and to be released upon activation.
  • the released Sph_l-P functions as a cell motility regulator that strongly inhibits PDGF-dependent cell motility of cancer cells such as melanoma cells and vascular smooth muscle cells, or proliferation to fibroblasts and renal mesangial cells It was clarified to have a promoting effect. Furthermore, it has been elucidated that it triggers various complex cellular reactions, releases Ca + from intracellular stores, regulates actin polymerization, blocks cell death, and regulates the MAP kinase signaling pathway. Furthermore, the function of so-called intercellular messengers, in which Sph-1-P acts from outside the cell via receptors on the cell surface, is being elucidated.
  • SPH 1-P is to mobilize calcium ⁇ beam from different sites and IP 3 in the cell, there are pe rtus sist ox in sensitive G protein-dependent and -independent both cellular mechanisms It was found that the site of action is mediated not through the cell but through the cell surface receptor, through activation of MAP kinase and promotion of DNA synthesis.
  • Edg-1, Edg-3, Edg-5 (AGR 16 / H218), Edg-6 and Edg-8 genes have been cloned, and these receptors have specific Sph-1 It was reported to be a receptor for P. Subsequent studies revealed that Edg-5 was specifically distributed in vascular smooth muscle, heart, kidney, lung, liver, skin, etc. (BIOCHEMICAL AND BIOP HYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, Vol. 190, No. 3, 1993, 1104-110 9) o
  • the present inventors have further studied Sph-1-P. As a result, in the pathological model for these organs, the increase of Edg-5 at the mRNA level was observed with the progress of the pathological condition. I found that. This allows
  • Edg-5 is involved in the development of disease in each organ. Therefore, a compound that specifically acts on Edg-5 is Ed g—
  • 5-related diseases eg, arteriosclerosis; renal fibrosis, pulmonary fibrosis, hepatic fibrosis, cardiac fibrosis, fibrosis such as dermal fibrosis; coronary artery vasospasm; asthma; nephritis; Neuropathy; Peripheral neuropathy; Rheumatoid arthritis; Systemic lupus erythematosus (SLE); Cancer, etc.
  • arteriosclerosis renal fibrosis, pulmonary fibrosis, hepatic fibrosis, cardiac fibrosis, fibrosis such as dermal fibrosis; coronary artery vasospasm; asthma; nephritis; Neuropathy; Peripheral neuropathy; Rheumatoid arthritis; Systemic lupus erythematosus (SLE); Cancer, etc.
  • SLE Systemic lupus erythematosus
  • an object of the present invention is to treat a disease associated with the present receptor by specifically antagonizing a sphingosine-1-phosphate receptor (Edg-5).
  • a sphingosine-1-phosphate receptor Edg-5
  • An object of the present invention is to provide a compound useful as a therapeutic agent for spasm, asthma, nephritis, neuropathy, peripheral neuropathy, rheumatoid arthritis, systemic lupus lupus erythematosus (SLE), cancer and the like.
  • a pyrazo-open pyridine derivative represented by the following general formula (1), a prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be converted into sufingosine-1
  • a pyrazo-open pyridine derivative represented by the following general formula (1), a prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be converted into sufingosine-1
  • the ring A in the general formula (1) has a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted hetero residue or a C 2- ⁇ 2 alkoxyalkyl group. They have found that they have increased antagonistic activity and do not have a hypotensive effect as a side effect, and have completed the present invention. The details are as shown in the following [1] to [43].
  • R 1 is a hydrogen atom, a Ci-e alkyl group, a haloalkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, or one CO R 7 (where: 7 is d—ealkyl Group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, a C alkoxy group, an optionally substituted aryloxy group or an optionally substituted aralkyl group.) ;
  • R 2 is a hydrogen atom, an optionally substituted C 6 alkyl group or an optionally substituted aryl group;
  • R 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted C i-6 alkyl group, C ⁇ - 6 alkoxy group, C 2 _ 6 alkoxycarbonyl group, a haloalkyl group, C 3 - 7 cyclo alkyl groups or An aryl group which may be substituted;
  • R 4 is a hydrogen atom or an optionally substituted C-6 alkyl group
  • R 5 is a hydrogen atom, C 3 - 7 cycloalkyl groups, C physician 6 alkyl group, alkoxy groups, C 2 - 6 alkoxycarbonyl group, a carboxyl groups, C 2 -
  • C I 6 alkylamino group di ((6 alkyl) amino group, Ashiru group, a hydroxyl group, an optionally substituted Ariruokishi group, it may also be substituted I Ararukiruokishi group, an optionally substituted Ariru group, a substituted An optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted heterocyclic residue, a C 2 ⁇ 2 alkoxyalkyl group or one CONHR 8 (where R 8 is an optionally substituted aryl group or a substituted An aralkyl group which may be substituted);
  • C ⁇ _ 6 alkylamino group di (CI- e alkyl) amino group, Ashiru group, a hydroxyl group, an optionally substituted Ariruokishi group, it may also be substituted I Ararukiruokishi group, optionally ⁇ Li substituted Mono-substituted, substituted Some good Ararukiru group, substituted terrorism to good optionally ring residue, C ⁇ - i 2 alkoxyalkyl group or one CONHR 8 (wherein, R 8 is is a good Ariru or substituted also be substituted Is also a good aralkyl group);
  • Z is —CO—, —CS—, —CH 2 —, —0— or a single bond;
  • W is —N (R 14 ) — (where R 14 is a hydrogen atom, —6 alkyl group , an optionally substituted ⁇ Lal kill O alkoxycarbonyl group, an optionally substituted ⁇ Li one also be Ruo alkoxycarbonyl group, or to.
  • heteroaryl is C i _ 6 alkyl group), one ⁇ _, -CO-, One C0NH— (however, if a nitrogen atom is bonded to ring A), —CH 2 —, one NHCH 2 — (where a carbon atom is bonded to ring A) or a single bond; is a double bond or Is a single bond;
  • Ring A is Ariru group, a heterocyclic residue, or C 3 _ 7 Birazo port pyridine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof Purodoradzugu or its those represented by a cycloalkyl group].
  • R 2 may be a hydrogen atom, a C alkyl group or substituted Aryl group
  • R 3 is a hydrogen atom, - 6 alkyl group, - 6 alkoxy group, a C 2 6 alkoxide aryloxycarbonyl group, a haloalkyl group, C 3 7 cycloalkyl group or a substitution which may be Ariru group;
  • R 4 is hydrogen atom or a ( ⁇ _ 6 alkyl group
  • R 6 is a hydrogen atom, Ci 6 alkyl, - 6 alkoxy groups, C 2 6 alkoxide aryloxycarbonyl group, carboxyl group, C 2 6 alkynyl group, a halogen atom, Shiano group, a nitro group, a haloalkyl group, C 6 alkyl amino group, di (C Bok 6 alkyl) amino group, Ashiru group, hydroxyl group, optionally substituted ⁇ Li one also be Ruokishi group, an optionally substituted Ararukiruokishi group, substitution which may be Ariru group, a substituted which may be Ararukiru, substituted terrorism to good optionally ring residue, C 2 - 12 alkoxyalkyl group or -CONHR 8 (wherein,; R 8 is optionally substituted Ariru group or substitution Pyridine derivative or prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above [1].
  • R 1 is a hydrogen atom, a C 6 alkyl group or —COR 7 (where R 7 is a Ci 6 alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, Ci 6 is an alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group or an optionally substituted aralkyloxy group.
  • R 2 is a C 6 alkyl group or an optionally substituted aryl group, the pyrazolipid pyridazine derivative or prodrug thereof or the prodrug thereof according to the above [1] or [2]; Pharmaceutically acceptable salts.
  • R 5 is optionally substituted Ariru group, hetero ring residue to an optionally substituted or C 2 - a 12 alkoxyalkyl group, pyrazole port pyridine above [1] or [2] A derivative or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 6 is a hydrogen atom, a —6 alkyl group, a halogen atom, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic residue or a C 2 —i 2 alkoxyalkyl group,
  • R 1 is a C 6 alkyl group
  • R 2 is a Ci- 6 alkyl group
  • R 3 is a C 6 alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom ;
  • R 5 is, be unsubstituted or may Ariru group optionally, terrorist ring residue to an optionally substituted or a C 2 one 12 alkoxyalkyl group;
  • R 6 is a hydrogen atom, a Ci- 6 alkyl group, a halogen atom, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic residue or a C 2 _ 12 alkoxyalkyl group;
  • X is — N (R 9 ) — (where R 9 is a hydrogen atom), — 0— or —CH (R 11 ) — (where R 11 is a hydrogen atom)
  • Y is —N (R) — (where R 12 is a hydrogen atom);
  • Z is one CO—;
  • ⁇ A is an aryl group or a heterocyclic residue.
  • R 5 is a halogen atom, a haloalkyl group, a hydroxyl group, a nitro group, C -e alkyl group, CI- 6 alkoxy group, C 2 - 12 alkoxyalkyl group,
  • R 15 is A C- 6 alkyl group, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted aralkyl group, an NHCOR 16 group (where R 16 is a Ci-e alkyl group, Or a substituted or unsubstituted aralkyl group), one CONHR 17 group (where R 17 is a —6 alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group or substituted aralkyl group) also a good Ararukiru group), C i_ 6 alkylthio group, C 6 alkylsulfinyl group, CI- 6 alkyl sulfonyl group, a sulfam
  • R 6 is a halogen atom, a haloalkyl group, a hydroxyl group, a nitro group, C ⁇ - 6 Al kill group, - 6 alkoxy groups, C 2 _ 12 alkoxyalkyl A group, —COO R 15 group (where R 15 is a C 6 alkyl group, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted aralkyl group), one NHCO
  • R 16 group (where R 16 is — 6 alkyl group, optionally substituted aryl group or optionally substituted aralkyl group), one CONH
  • R 17 group (where R 17 is — 6 alkyl group, aryl group which may be substituted or aralkyl group which may be substituted), Ci-e al 0213059
  • Kiruchio group CI- 6 alkylsulfinyl group, (6 alkylsulfonyl two group, a sulfamoyl group, one S 0 2 NHR 18 group (herein, R 18 is, C ⁇ - 6 alkyl group, optionally substituted Ariru Or an optionally substituted aralkyl group), — S0 2 N (R 19 ) 2 (where R 19 is — 6 alkyl group, an optionally substituted aryl group or substituted An aralkyl group), a di (Ci-e alkyl) amino group and an optionally substituted aralkyloxy group which may be substituted with at least one substituent.
  • R 5 is a halogen atom, a haloalkyl group, a hydroxyl group, may be substituted with one substituent at least selected from the group consisting of (6 alkyl Le groups, C WINCH 6 alkoxy group and a secondary Toro group, An aryl group or a heterocyclic residue, or a C 2 -i 2 alkoxyalkyl group;
  • R 6 is a halogen atom, a haloalkyl group, a hydroxyl group, may be substituted with at least one substituent selected from ( ⁇ _ 6 alkyl group, the group consisting of C alkoxy group ⁇ Pi nitro port group, ⁇ Li one or a group or to terrorist ring residue, or a hydrogen atom, ⁇ Bok 6 alkyl group, a halogen atom or a C 2 - a 12 ⁇ Turkey alkoxyalkyl group, Ku Wakashi pyrazole port pyridine derivatives of the above [7] Is the prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • substituent selected from ( ⁇ _ 6 alkyl group, the group consisting of C alkoxy group ⁇ Pi nitro port group, ⁇ Li one or a group or to terrorist ring residue, or a hydrogen atom, ⁇ Bok 6 alkyl group, a halogen atom or a C 2 - a 12 ⁇ Turkey alkoxyalky
  • R 3 , R 4 and formula In the substitution position on the pyridine ring of the substituent represented is, R 3 is]! Position, R 4 is i-position, wherein The pyrazo-mouth pyridine derivative of the above-mentioned [9], wherein the substituent represented by is the j-position, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ariru group Ring A is a phenyl group, the [11] Re Vila oxazolidinedione port pyridine derivative or a prodrug thereof, or their pharmaceutically acceptable Y 0
  • R 5 is C 2 - 12 alkoxyalkyl is an alkyl group, either of pyrazole, mouth pyridine derivative or its Purodora Uz grayed or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the [1.0] ⁇ optimum [14].
  • N [(1H—4-Isopropyl-1-, 3-dimethylbirazolo [3,4-b] pyridin-6-yl) amino] —N, one [2-chloro-1-6 -— (3-1 ( Trifluoromethyl) phenyl) pyridine-41-yl] urea, N _ [(1. H-1,3,4-trimethylpyrazo-mouth [3,4-b] pyridin-1-6-yl) amino ] — N,-[2-Chloro-6- (3- (trifluoromethyl) phenyl) pyridin-4-yl] urea,
  • N [(1H—4-Isopropyl-1,3-dimethylbilazo, Mouth [3,4-b] Pyridine-6-yl) amino] — N, —— [2-Mouth—6— (3,4,5-Trifluoromethyl) pyridine-1-yl] urine,
  • N [(1H—1,3,4-trimethylpyrazo [3,4—b] pyridin-6-yl) amino] N,-[2-chloro-1-6— (4-methylthiophenyl) Pyridine-41-yl] urea, N — [(1H—4-Isopropyl-1-, 3-dimethylbirazolo [3,4-b] pyridin-6-yl) amino] —N, 1- [2-chloro-6- (4-methylthiophenenyl) Pyridine-41-yl] urea,
  • N [(1 H—4-Isopropyl-1-, 3-dimethylbirazolo [3,4-b] pyridin-6-yl) amino] —N, 1- [5-chloro-4- (3-methoxycarbonyl) Phenyl) thiophene-2-yl] urea, N — [(1H-1,3,4-trimethylpyrazo [3,4-b] pyridin-1-6-yl) amino] N'— [2- (3- (acetylamino) phenyl) thiazole-4-yl] urea,
  • N [(1H—1,3,4-trimethylpyrazo [3,4-b] pyridine-6-yl) amino] —N '— (2-chloro-1-6-propylpyridine N-[(1H—4-Isopropyl-1,3,3-dimethylbiazolo [3,4—b] pyridin-6-yl) amino] —N,-[2— (3-Chloro-4-fluorophenyl) -1-6-hydroxypyridine-1-yl] urea, N — [(1H-1-benzyl-14-isopropyl-1-methylpyrazo-mouth [3,4-1b] pyridine-1 6-yl) amino] — N '-[2-chloro-1-6- (3-chloro-4-fluorophenyl) pyridin-4-yl] urea N — [(1 H—1-benzyl-1-isopropyl—3-methylpyrazo [3,4-b] pyridin-6-yl) amino
  • N [(1H—1-ethyl-3,4-dimethylbiazo. Mouth [3,4-b] pyridine-1-6-yl) amino] N, 1 [2—black mouth 1 6— (3—black mouth 14-fluorophenyl) pyridine 4-41] urea,
  • a pharmaceutical composition comprising the pyrazolipid pyridine derivative of any of the above [1] to [20], a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. object.
  • a sphingosine_1-phosphate receptor antagonist comprising, as an active ingredient, the pyrazolipid pyridine derivative of any of the above-mentioned [1] to [20], a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the therapeutic agent for liver disease is selected from the group consisting of In-Yuichi-Feronhi, In-Yuichi-Feron / ?, In-Yuichi-Feron ⁇ — 2a, In-Yuichi-Feronhi_2b and glycyrrhizin combination [27] A drug for treating fibrosis.
  • antihypertensive drug selected from the group consisting of loop diuretics, angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, Ca antagonists, ⁇ blockers, spiders, blockers and spleen blockers
  • loop diuretics angiotensin-converting enzyme inhibitors
  • angiotensin II receptor antagonists Ca antagonists
  • ⁇ blockers ⁇ blockers
  • spiders ⁇ blockers
  • blockers spleen blockers
  • Antihypertensive drug is furosemide sustained release, captopril, captopril sustained release, enalapril maleate, alacepril, delapril hydrochloride, silazapril, lisinopril, benazepril hydrochloride, imidabril hydrochloride, temocapril hydrochloride, quinapril hydrochloride, quinapril hydrochloride , Lindopril erbumin, oral sultan potassium, candesartan cilexetil, dicardipine hydrochloride, sustained release of dicardipine hydrochloride, nilvadipine, difludipine, sustained release of difudipine, benidipine hydrochloride, diltiazem hydrochloride, diltiazem hydrochloride , Disordipine, nitrendipine, manidipine hydrochloride, barnidipine hydro
  • ⁇ metoprolol tartrate, metoprolol tartrate sustained release, Nipradi Oral, penbutolol sulfate, nadolol, chilisolol hydrochloride, carvedilol, pisoprolol fumarate, xenolol hydrochloride, seriprolol hydrochloride, bopindolol malonate, bebantrol hydrochloride, labe hydrochloride
  • the therapeutic agent for fibrosis according to the above [30], which is selected from the group consisting of arotinolol hydrochloride, amamoslurol hydrochloride, prazosin hydrochloride, terazosin hydrochloride, doxazosin mesylate, bunazosin hydrochloride, bunazosin hydrochloride sustained-release agent, peravigil and phentolamine mesilate.
  • Cardiotonic drugs such as digitoxin, digoxin, methyldigoxin, deslanoside, lanatoside ⁇ , prossilalidine, aminophylline, corinthophylline, diprofylline, proxifylline, dopamine hydrochloride, dopamine, docarpamine, amrinone, The above selected from the group consisting of olprinone hydrochloride, milrinone, denopamine and cratexugis
  • a sphingosine 1-1-phosphate receptor antagonist with a liver disease drug selected from the group consisting of immunopotentiators, liver protectants, liver function improvers and drugs for liver failure Or a pharmaceutical composition for prevention.
  • the therapeutic agent for liver disease is selected from the group consisting of interferon, interferon / ?, inhaler feron 2a, inhaler feron 2b, and glycyrrhizin combination Pharmaceutical composition.
  • composition for treating or preventing fibrosis comprising a combination of an antihypertensive drug selected from the group consisting of spleen blockers and a sphingosine-monophosphate receptor antagonist
  • Antihypertensive drugs are: furosemide sustained release, captopril, captopril sustained release, enalapril maleate, alacepril, delapril hydrochloride, silazapril, ricinoburil, benazepril hydrochloride, imidabril hydrochloride, temocapril hydrochloride, quinapril hydrochloride, tolane , Lindopril erbumin, oral sultan potassium, candesartan cilexetil, dicardipine hydrochloride, sustained release of dicardipine hydrochloride, nirvadipine, difludipine, sustained release of difendipine, benidipine hydrochloride, diltiazem hydrochloride, sustained release of diltiazem hydrochloride , Disordipine, nitrendipine, manidipine hydrochloride, barnidipine hydrochloride
  • Inotropic drugs and spheres selected from the group consisting of digital squirrel preparations, xanthine preparations, catecholamines and PDEIII inhibitors _ A pharmaceutical composition for treating or preventing fibrosis, which is combined with a 1-phosphate receptor antagonist.
  • the sphingosine-1-phosphate receptor antagonist may be any of the above [1] to
  • Halogen atom means chlorine atom, bromine atom, fluorine atom, and iodine atom.
  • R 5 and R 6 are preferably chlorine atoms.
  • ( ⁇ -6 alkyl group) means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be linear or branched, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl.
  • R 1 is preferably a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group or an isobutyl group, particularly preferably a methyl group or an ethyl group in R 1 , particularly preferably a methyl group; preferably a methyl group at the 5 and R 6, Echiru group, a propyl group, isopropoxy port propyl group, heptyl group, Isobuchiru group, tert- heptyl group, a pentyl group, an isopentyl group, a hexyl group, 3 Hexyl group methyl, heptyl group or Okuchiru group, particularly preferably a methyl group, preferred in R 7 Properly is a methyl or Echiru group, (particularly preferably a methyl group) preferably C Bok 4 Al Kill group in R 9 are, preferably in R 11 is C ⁇ _ 4 alkyl group (particularly preferably a methyl group) There, properly favored in
  • R; the rC ie alkyl group for R 3 and R 4 may be substituted with the following substituents.
  • the substituents may be the same or different, and the number and position of the substituents are arbitrary. However, it is not limited.
  • Examples of the substituent include an aralkyloxy group (preferably having a total number of carbon atoms of 7 to 10, specifically, benzyloxy group, phenethyloxy group and the like), a hydroxyl group, a carboxyl group, a halogen atom, a carbamoyl group, an amino group and the like. Is mentioned.
  • Preferred examples of the “optionally substituted C 6 alkyl group” include, for R 2 , preferably a methyl group, a tert-butyl group, and a benzyloxymethyl group, and more preferably a methyl group. Or a tert-butyl group, particularly preferably a methyl group, and in R 3 , preferably a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, an isobutyl group, an isopropyl group, a 1-benzyloxypropane group. 2-yl group or
  • Is 1-hydroxypropane one 2-I group, more preferably a methyl group, Echiru group, Ri tert- butyl group, an isobutyl group or an isopropyl group Der, particularly preferably methyl group or an isopropyl group, R 4 smell Preferably methyl, isopropyl, 1-benzyloxypropane
  • ( ⁇ Alkoxy group) refers to a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, te rt—butoxy group, pliers A ethoxy group, a tert-pentyloxy group or a hexyloxy group, preferably an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms which may be linear or branched (for example, a methoxy group, an ethoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group) Tert-butoxy group). Particularly preferred is a methoxy group or an ethoxy group.
  • R 3 is preferably a methoxy group
  • R 5 and R 6 are preferably a methoxy group or an ethoxy group
  • R 7 is preferably a methoxy group.
  • the - "C 2 1 2 alkoxyalkyl group” alkoxy part is as defined above an alkoxy group, and the alkyl portion is as defined above alkyl groups (ie, total carbon number of 2-1 two
  • alkyl groups ie, total carbon number of 2-1 two
  • R 5 and R 6 are preferably a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, and a tert-butoxymethyl group, and more preferably a methoxymethyl group and a tert-butoxymethyl group.
  • C 2 6 alkoxycarbonyl group main butoxycarbonyl group, E butoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl carboxymethyl group, butoxycarbonyl group, the alkyl portion of such isobutoxycarbonyl group or a tert one butoxycarbonyl group Represents an alkoxycarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms. Preferred are a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group and a tert-butoxycarbonyl group.
  • R 3 , R 5 and R 6 are preferably a methoxycarbonyl group
  • R 1 G is preferably a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group
  • R 12 is preferably a methoxycarbonyl group or a tert-carbonyl group. This is a putoxycarbonyl group.
  • haloalkyl group is a group in which the above C 6 alkyl group is substituted with the above halogen atom. Examples thereof include a chloromethyl group, a bromomethyl group, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, and a trichloromethyl group.
  • R 1 is preferably a 2,2,2-trif or fluoroethyl group
  • R 3 , H 5 and R 6 are preferably a trifluoromethyl group or a difluoromethyl group.
  • C 2 _ 6 alkynyl group is a alkynyl group which may be straight or branched having 2 to 6 carbon atoms, for example Echiniru group, propynyl group, Petit two group, 2-pentynyl group, 3 —Pentynyl group, 2-hexynyl group, 3-hexynyl group and the like, preferably linear or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • R 5 and R 6 are preferably ethynyl o
  • C 6 alkylamino group means an amino group monosubstituted with 1 to 6 linear or branched alkyl groups, such as a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, a butylamino group. And so on. Preferably, it is a methylamino group or an ethylamino group.
  • R 5 and R 6 are preferably a methylamino group or an ethylamino group.
  • di (C i- 6 alkyl) amino group refers to an amino group disubstituted with 1 to 6 linear or branched alkyl groups, such as a dimethylamino group, a getylamino group, A dipropylamino group, a dibutylamino group and the like are preferable, and a dimethylamino group and a getylamino group are preferable.
  • R 5 and R 6 are preferably a dimethylamino group or a getylamino group.
  • acyl group refers to a formyl group having 1 carbon atom; an alkanol group having 2 to 6 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl, butyryl, or bivaloyl); A caroyl group which may have three substituents (for example, a benzoyl group and the like; the substituent herein is the same as the substituent of the "aryl group which may be substituted” below) You. Preferred are a formyl group, an acetyl group, a bivaloyl group and a benzoyl group. R 5 and R 6 are preferably an acetyl group.
  • aryl group is, for example, a C 6 12 aryl group such as a phenyl group, a naphthyl group, a biphenyl group, and in ring A, preferably a phenyl group
  • the "which may be substituted Ariru group” may be substituted with at least one substituent, for example phenyl group, naphthyl group, c 6 1 2 Ariru group such Bibueniru groups, preferably phenyl groups It is.
  • the substituents may be the same or different, and the number and position of the substituents are arbitrary and are not particularly limited.
  • the alkyl group e.g., methyl group, Echiru group, a propyl group, an isopropyl group, Petit group, isobutyl group, tert-heptyl group, etc.
  • a hydroxyl group C i 6 alkoxy group (e.g., main butoxy group, ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, etc.); is synonymous with "C 2 _ 1 2 alkoxyalkyl group" in C 2 i 2 alkoxyalkyl group '(R 5 and R 6, for example, methoxymethyl group, ethoxy Kishimechiru group such as A halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, etc.); a nitro group; a cyano group; an acyl group (eg, a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, etc.); an acyloxyloxy
  • R 15, R 16, R 17 , R 18, R lg it it independently, _ 6 alkyl group, a optionally substituted Ariru group or an optionally substituted Ararukiru group, wherein
  • the “C alkyl group” has the same meaning as the “0 ⁇ -6 alkyl group” represented by R 1 and the like described above, and the “optionally substituted aryl group” is the same as the aforementioned “substituted R 5 and the like” which may be ⁇ Li - synonymous with Le group "," optionally substituted Ararukiru group "has the same meaning as” optionally substituted Ararukiru group "such as described later R 7.
  • Preferred specific examples of the “optionally substituted aryl group” include a phenyl group and a methylphenyl group in R 1 , a phenyl group in R 2 and R 3 , a phenyl group or a halogen in R 8 .
  • a phenyl group substituted with an atom for example, bromophenyl group
  • a phenyl group or a phenyl group substituted with a halogen atom for example, bromophenyl group, chlorophenyl group, dichlorophenyl group, etc.
  • the “optionally substituted aryl group” in R 15 , R 16 , R 17 , R 18 and R 19 has the same meaning as the above “optionally substituted aryl group”.
  • the “aralkyl group” means that the aryl group is a phenyl group (where the phenyl group may be substituted with the substituent described above for the optionally substituted aryl group, and the number and position of the substituent are And the alkyl moiety is an arylalkyl group having 1 to 8, preferably 1 to 6 carbon atoms, such as a benzyl group, a phenylethyl group, and a phenylpropyl group.
  • I 1 , HR 8 , R 12 and R 13 are preferably a benzyl group
  • R 5 and R 6 are preferably a phenylethyl group or a fluorobenzyl group
  • R 15 , R 16 and R 17 , R 18 and R 19 are preferably a phenylethyl group.
  • aryloxy group is an aryloxy group in which the aryl moiety is the same as the above aryl group, wherein the aryl moiety may be substituted with the substituent described in the aryl group above. May be done.
  • the number and position of the substituents are not particularly limited.
  • a C 6 —i 2 aryloxy group such as a phenoxy group and a naphthyloxy group is exemplified, and a phenoxy group is preferred.
  • R 5 ,: 6 and R 7 are preferably a phenoxy group.
  • Ararukiruokishi group Ariru portion is as defined above Ariru group, and an alkoxy portion is a C 7 _ 16
  • Ararukiruokishi group has 1 to 4 alkoxy groups having a carbon number, ⁇ re Ichiru section here May be substituted with the substituent described for the optionally substituted aryl group.
  • the number and position of the substituents are not particularly limited.
  • a benzyloxy group, a phenyloxy group, a phenylpropyloxy group, a phenylbutyloxy group and the like can be mentioned, and a benzyloxy group is preferable.
  • R is preferably a benzyloxy group or a 2-phenylethyloxy group in R 5 , R 6 and R 7.
  • Aryloxycarbonyl group means an aryl group having the same meaning as the above aryl group. 7 to 13 aryloxycarbonyl group, wherein the aryl group may be the above substituted aryl group Substitute with the substituent described in the group May be done.
  • the number and position of the substituents are not particularly limited. For example, a phenoxycarbonyl group, a naphthyloxycarbonyl group and the like can be mentioned, and a phenoxycarbonyl group is preferable.
  • R 12 and R 14 are preferably a phenoxycarbonyl group.
  • the " ⁇ Lal Kill O alkoxycarbonyl group", Ariru portion is as defined above Ariru group, and C s-i 7 ⁇ Lal Kill O alkoxycarbonyl group the alkoxy portion is 1 to 4 alkoxy groups having a carbon number
  • the aryl portion mentioned herein may be substituted or substituted with the substituent described for the aryl group.
  • the number and position of the substituents are not particularly limited. Examples include a benzyloxycarbonyl group, a phenethyloxycarbonyl group, a phenylpropyloxycarbonyl group, a phenylpropyloxycarbonyl group, and the like, and preferably a benzyloxycarbonyl group.
  • R 12 and R 14 are preferably a benzyloxycarbonyl group.
  • the "(3 _ 7 cycloalkyl group” means a number from 3 to seven cycloalkyl Le group carbon, specifically a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cycloalkyl pentyl group, a cyclohexyl group, the 1-methylcyclohexane Xyl group, cycloheptyl group, etc.
  • it is a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, specifically, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group or cyclohexyl group.
  • a cyclopropyl group or a cyclohexyl group preferably a cyclopropyl group for R 3 , a cyclohexyl group for ring A, and a cycloalkyl group having 4 to 7 carbon atoms for R 5 and R 6 .
  • Alkyl groups eg, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl).
  • Heterocyclic residue means a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • a saturated heterocyclic ring, an unsaturated heterocyclic ring, or a condensed heterocyclic ring obtained by condensing a heterocyclic ring with a benzene ring specifically, a thiophene-2-yl group, a thiophene-3-yl group, Furan-2-yl group, Furan-3-yl group, pyrroyl-1-yl group, pyrroyl-2-yl group, pyrroyl-3-yl group, imidazol-1-yl group, imidazoyl-2-yl group Group, imidazo-1-yl group, pyrazo-1-yl group, virazo-3-yl group, pyrazole-4-yl group, thiazol-2-yl group, thiazol-2-yl group, thiazo-1-yl 4-yl group , Thiazolyl 5-yl, oxazolyl-2-yl, oxazolyl 4-yl, oxazolyl
  • a pyridyl group for example, a pyridine-2-yl group, a pyridine-13-yl group, a pyridine-14-yl group, etc.
  • a benzoxazo-lu-2-yl group for example, a pyridine-2-yl group, a pyridine-13-yl group, a pyridine-14-yl group, etc.
  • Benzimidazoyl-2-yl group pyrimidine-12-yl group, pyrimidine-4-yl group, chenyl group (for example, thiophen-12-yl group, thiophen-3-yl group, etc.)
  • a 5-yl group a benzimidazole-12-yl group,
  • the “heterocyclic residue” in R 5 and R 6 has the same meaning as the above-mentioned heterocyclic residue in the heterocyclic moiety, and is substituted with the substituent described in the above “optionally substituted aryl group”.
  • the number and position of the substituents are not particularly limited.
  • the “heterocyclic residue” is preferably a pyridyl group (for example, a pyridine-12-yl group, a pyridine-3-yl group, a pyridine-14-yl group, etc.), a thiazolyl group (for example, thiazolyl group).
  • Phenyl group, thiazol-5-yl group, etc., chenyl group (thiophen-2-yl group, thiophen-13-yl group) and the like, particularly preferably pyridyl (Pyridine-1-yl), chenyl (thiophen-2-yl, thiophen-3-yl), and substituted heterocyclic residues include, for example, A methoxypyridyl group, a dichloropyridyl group and the like.
  • Heteroaryl C-6 alkyl group means a heteroaryl group in which one part means the above-mentioned heterocyclic residue, and the alkyl part is 1 to 6 linear or branched alkyl groups.
  • An alkyl group such as a pyridylmethyl group (eg, 2-pyridylmethyl group, 3-pyridylmethyl group, 4-pyridylmethyl group), a quinolinylmethyl group (eg, 2-quinolinylmethyl group), indolyl Methyl group (for example, 2-indolylmethyl group, 3-indolylmethyl group, etc.), thiophen-2-ylmethyl group, thiophen-1-ylmethyl group, 2-furanylmethyl group, 3-furanylmethyl group, 1H— Benzoimidazole-2-ylmethyl group, benzo'thiazo-1-yl 2-ylmethyl group, 2- (thiophene-2-yl) ethyl group, 2-(furan 2
  • R 14 is preferably a 3-pyridylethyl group (eg, a 2- (pyridine-3-yl) ethyl group).
  • “Pharmaceutically acceptable salts” include, for example, various inorganic acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate or nitrate; acetate, propionate, succinate, glycolic acid Salt, lactate, malate, oxalate, tartrate, citrate, maleate, fumarate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, tosylate Or various organic acid addition salts such as ascorbate; salts with various amino acids such as aspartate or glutamate, but are not limited thereto. In some cases, it may be a hydrate, hydrate or solvate.
  • various inorganic acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate or nitrate
  • acetate, propionate, succinate glycolic acid Salt
  • lactate malate
  • oxalate tartrate
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter, unless otherwise specified, a birazolopyridine derivative represented by the formula (1), a prodrug thereof, and a product thereof)
  • Pharmaceutically acceptable salts, pyrazolipid pyridine derivatives (1) ⁇ ) specifically antagonize the sphingosine-11-phosphate receptor (Edg-5), and thus sphingosine-11-phosphate receptor Diseases associated with the body, Edg-5 (eg, arteriosclerosis; kidney, lung, liver, heart, cutaneous tissue fibrosis; coronary vasospasm; asthma; nephritis; neuropathy; peripheral neuropathy; chronic joint It is useful as an excellent therapeutic agent for rheumatism; systemic lupus lupus erythematosus (SLE);
  • the sphingosine-monophosphate receptor (Edg-5) antagonist can be used in combination with one or more other drugs by a general method commonly used in medicine.
  • Sphingosine-11-phosphate receptor (Edg-5) antagonist ' There are various drugs that can be used in combination with the drug.For example, drugs for treating liver disease, antihypertensive drugs, and cardiotonic drugs are listed. Can be. Thereby, a synergistic effect as an additional therapeutic agent for fibrosis (for example, a therapeutic agent for liver fibrosis, pulmonary fibrosis, cardiac fibrosis, dermal fibrosis, etc.) can be expected.
  • the pyrazo-mouth pyridine derivative (1) found by the present inventors shows particularly excellent efficacy when used in combination.
  • liver disease therapeutic agent examples include an immunopotentiator, a liver protectant, a liver function improving agent, a therapeutic agent for liver failure, and the like.
  • interferon for example, In-Yuichi Feron Hi, In-Yuichi-Feron?., In-Yuichi-Feron-Hi 2a, In-Yuichi-Feron-Hi-1b, etc.
  • glycyrrhizin aminoethylsulfonic acid, sodium glucuronate, protoporphyrin sodium, diisopropyl dichloroacetate Vitamin, U, polyenphosphatidylcholine, branched-chain amino acid preparations, lactulose, lactitol hydrate and the like.
  • the “agent for treating liver disease that can be used in combination” with the pyrazolipid pyridine derivative (1) is the above drug other than the pyrazolipid pyridine derivative (1).
  • Antihypertensive drugs that can be used in combination include, for example, loop diuretics, angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, Ca antagonists,? -Blockers, ⁇ -blockers, ⁇ -blockers Drugs and the like are specifically mentioned.
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • Trandolapril lindopril elpmin, losartan potassium
  • candesartan cilexetil dicardipine hydrochloride, sustained release of dicardipine hydrochloride, nilvadipine, difezedine, sustained release of difudipine Agent
  • cardiotonic drugs examples include digital squirrel preparations, xanthine-based preparations, catecholamines, PDEIII inhibitors, and the like.
  • digital squirrel preparations xanthine-based preparations, catecholamines, PDEIII inhibitors, and the like.
  • digitoxin digoxin, methyldigoxin, deslanoside, lanatoside, proscilaridine , Aminophylline, choline theophylline, diprofylline, proxyphylline, dopamine hydrochloride, dobutamine hydrochloride, docarpamine, amrinone, olprinone hydrochloride, milrinone, denopamine, cratex extract.
  • R 3 is the h-position
  • R 4 is the i-position
  • the formula The substituent represented by is preferably at the j-position.
  • R 1 is preferably a C 6 alkyl group, particularly preferably a methyl group.
  • R 2 is preferably a C 6 alkyl group, particularly preferably a methyl group.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom.
  • halogen atom a haloalkyl group, a hydroxyl group, a nitro group, C _ 6 alkyl groups, (Bok 6 alkoxy group, C 2 -! i 2 alkoxyalkyl group, - C OOR 15 group (herein, R 15 Is as defined above), —NHCOR 16 group (where R 16 is as defined above), —CONHR 17 group (where R 17 is as defined above), Ci— 6 alkylthio group, CI- 6 alkyl sulfinyl group, C 6 alkylsulfonyl group, a sulfamoyl group, one S0 2 NHR 18 group (herein, R 18 is defined above), one S0 2 N (R 19) 2 group (Where R 19 is as defined above), di (Ci-ealkyl) amino group and optionally substituted aralkyloxy group, and at least one substituent selected from the group consisting of: may be either a ⁇ aryl
  • X is preferably 1 N (R 9 ) — (here, preferred examples of R 9 are a hydrogen atom or a C 4 alkyl group, particularly preferably a hydrogen atom), 10— or 1 CH. ( 11 ) one (here, a preferable example of R 11 is a hydrogen atom or an alkyl group, particularly preferably a hydrogen atom), more preferably one N (R 9 ) one (here, Preferred examples of R 9 are a hydrogen atom or a -4 alkyl group, particularly preferably a hydrogen atom. '
  • Y is preferably 1 N (R 12 ) 1 (here, preferred examples of R 12 are a hydrogen atom or a C i- 6 alkyl group, and particularly preferably a hydrogen atom).
  • Z it is preferably one CO—, —C S—, one CH 2 — or 10_, and particularly preferably one CO—.
  • W is preferably 1 N ( 14 ) 1 (here, preferred examples of R 14 are a hydrogen atom or a C 6 alkyl group, particularly preferably a hydrogen atom).
  • an aryl group or a heterocyclic residue is preferable, and a phenyl group, a pyridyl group (pyridine-12-yl group, pyridine-13-yl group or pyridine-4-yl group) is particularly preferable.
  • a thiazolyl group (thiazol-4-yl group, thiazoluyl 5-yl group) or a chenyl group (thiophen-2-yl group, thiophen-13-yl group).
  • Preferred compounds of the present invention are shown below, but these compounds are merely examples, and the present invention is not limited thereto.
  • N [(1H—1,3,4-trimethylpyrazo [3,4—b] pyridin-1-6-yl) amino] — N,-[2—black 1-6— (3—black Mouth 4 monofluorophenyl) pyridine—4-yl] urea,
  • N [(1H—1,3,4-trimethylpyrazo [3,4—b] pyridin-1 6-yl) amino] N, 1 [2— (2— (2-6 Toxipyridine 4-yl) Thiazolyl 4-yl] urea, N-[(1H—4-Isopropyl-1,3-dimethylbirazolo [3,4-b] pyridine_6-yl) amino] — N '— [2-(2-Chloro-6—methoxypyridine) 1-41-yl) thiazo-l- 4-yl] urea, N-[(1H- 4-isopropyl-l, 3-dimethyl-birazolo [3,4-b] pyridine-l-6-yl) amino] — N, 1- [2-chloro-6- (4-ethoxyphenyl) pyridine-14-yl] urea,
  • N [(1H—4-Isopropyl-1-, 3_dimethylbirazolo [3,4—b] pyridine-1-6-yl) amino] —N,-[5-Chloro-4_ (3—chloro-one 4-Methoxy thiophene) Thiophene-2-yl] Urea, N — [(1H-1,3,4-trimethylpyrazo [3,4—b] pyridin-1-6-yl) amino] — N,-[5-Methylphenyl 4-thiophenyl-1-yl] urea,
  • N [(1H-1,3,4-trimethylpyrazo [3,4—b] pyridin-1-6-yl) amino] N, 1 [2— (3-trifluoromethylphenyl Thiazol-4-yl] urea,
  • N [(1 H—4-Isopropyl-1-, 3-dimethylbirazolo [3,4—b] pyridine-6-yl) amino] —N′-one Mouth 4-fluorophenyl) thiophen-2-yl] urea, N — [(1H-1,3,4-trimethylpyrazo mouth [3,4-b] pyridin-1-6-yl) amino] — N, 1- [2- (3,5-difluorophenyl) thiazol-4-yl] urea,
  • N [(1H—4-Isopropyl-1,3-dimethylbirazolo [3,4—b] pyridin-6-yl) amino] —N, one [4-(3-acetylamino-5-chlorophenyl) 1-chlorothiophene-2-yl] urea, N — [(1H-1,3,4-trimethylpyrazo, mouth [3,4-b] pyridin-1-6-yl) amino N '— [5-Mouth-one-41- (3-methoxypropanol) thiophene-2-yl] urea,
  • N [(1H—4-Isopropyl-1, 3—dimethylbiazolo [3,4—b] pyridin-6-yl) amino] _N, 1- [5—chloro-1-4— (3—Methoxy Carbonylphenyl) thiophene 2 _yl] urea, N — [(1H-1,3,4-Trimethylpyrazo [3,4-b] pyridin-6-yl) amino] N, 1 [2— (3— (acetylamino) phenyl) thiazole 4-yl] urea,
  • N [(1H—4-Isopropyl-1,3-dimethylbiazolo [3,4-b] pyridin-6-yl) amino] —N, one [2 -— (3-chloro-1-4-fluoro) Phenyl) 1-6-hydroxypyridine-14-yl] urea, N — [(1H-1_benzyl-14-isopropyl-13-methylpyrazo [3,4-b] pyridine-1-6-yl) amino — N, 1- [2-chloro-6- (3-chloro-1-4-fluorophenyl) pyridine—4-yl1 urea
  • the pyrazo-mouth pyridine derivative (1) may be a hydrate or a solvate in some cases, and also encompasses its prodrugs and metabolites.
  • a “prodrug” refers to a derivative of a drug molecule that is chemically modified and does not itself exhibit biological activity, but has a reversible drug effect on the original drug molecule in the body after administration.
  • the term “prodrug” in the present invention refers to a pyrazo port having a group that can be chemically or metabolically degraded, and which is pharmaceutically active by hydrolysis or solvolysis, or by decomposition under physiological conditions. It is a derivative of the pyridine derivative (1).
  • Heterocycle —CONH—Heterocycle
  • the alkyl, alkenyl, aryl, and heterocycle are halogen atom, alkyl group, hydroxyl group, alkoxy group, Shi group, an amino group, an amino acid residue, - P0 3 H 2, one S0 3 H, one OP0 3 H 2, may be substituted by one OS 0 3 H and the like.
  • alkyl group hydroxyl group, alkoxy group, carboxy group, amino group, amino acid residue, mono P0 3 H 2, one S O3 H, substituted with one OP0 3 H 2, one 0 S 0 3 H, etc. May be.
  • CO- Po triethylene glycol residue mono C 02- polyethylene glycol residue, mono CO- polyethylene glycol monoalkyl ether residue, - C0 2 - port triethylene glycol monoalkyl ether residue, mono P0 3 H 2, sugars (e.g. For example, glucose), or those substituted by other macromolecules known for prodrugs, or
  • an alkoxy group, Ariruokishi group (the alkoxy group, Ariruokishi group is a halogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a carboxy group, an amino group, an amino acid residue, - P0 3 H 2, _S0 3 H, -OPO3H2, one OS0 3 may be replaced with H or the like.)
  • prodrugs can be produced by a means known per se used in the art, for example, esterification, acylation, alkoxycarbonylation and the like.
  • the present invention When used as a therapeutic agent for liver fibrosis or the like, it is administered systemically or locally, orally or parenterally. Dosage may be age, weight, symptoms, cure Although it depends on the therapeutic effect, it is usually administered once to several times a day in the range of 10 mg to 1 g per adult.
  • the pyrazo-oral pyridine derivative (1) is a diluent, dispersant, adsorbent, or dissolver suitable for preparing solid and liquid compositions for oral administration or injections for parenteral administration. Agents and the like can be mixed.
  • pyrazolipid pyridine derivatives (1) can be used not only for humans, but also for animals other than humans, particularly mammals (for example, monkeys, monkeys, horses, horses, horses, dogs, cats, egrets, rats, mice).
  • Fibrosis eg, renal fibrosis, pulmonary fibrosis, liver fibrosis, cardiac fibrosis, dermal fibrosis, etc.
  • arteriosclerosis eg, renal fibrosis, pulmonary fibrosis, liver fibrosis, cardiac fibrosis, dermal fibrosis, etc.
  • arteriosclerosis eg, coronary vasospasm, asthma, nephritis, neuropathy, peripheral neuropathy
  • SLE systemic lupus lupus erythematosus
  • a functional group other than the site may be protected in advance as necessary, and may be deprotected at an appropriate stage.
  • reaction may be performed by a usual method, and the isolation and purification may be performed by appropriately selecting or combining conventional methods such as crystallization, recrystallization, column chromatography, and preparative HPLC. Just do it.
  • the obtained compound can be used in the next step without isolation.
  • the compound represented by the general formula (4) and the compound represented by the general formula (5) are converted.
  • the compound represented by the general formula (6) can be obtained by reacting under heating and reflux. Specifically, for example, a mixture of the compound represented by the general formula (5) and an acidic catalyst is prepared by adding The compound represented by the formula (4) is added, and the mixture is heated and stirred.
  • Radical scavengers eg, benzene, toluene, anisol, etc.
  • aprotic solvents eg, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, benzene, toluene, anisol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, etc.
  • a compound represented by the formula (6) is converted to a phosphorus oxyhalide (for example, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, etc.) or a phosphorus halide (for example, phosphorus trichloride, And a compound represented by the general formula (7).
  • a compound represented by the general formula (6) is added to a solution of a reaction solvent of phosphorus oxyhalide or phosphorus halide, and the mixture is heated and stirred.
  • a compound represented by the general formula (7) By reacting the compound represented by the general formula (7) with a hydrazine compound (eg, hydrazine) in a polar solvent (eg, methanol, ethanol, isopropanol, dimethyl sulfoxide, etc.) while heating under reflux.
  • a hydrazine compound eg, hydrazine
  • a polar solvent eg, methanol, ethanol, isopropanol, dimethyl sulfoxide, etc.
  • Aprotic solvents eg, ethyl acetate, chloroform, dichlorometh
  • a base eg, triethylamine, pyridine, etc.
  • an azidating agent eg, diphenylphosphoryl azide (DPPA), hydrogen
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • a compound represented by the general formula (10) is converted into an azidating agent (eg, diphenylphosphoryl azide (DPPA), hydrogen) Sodium hydroxide, etc.) to obtain a compound represented by the general formula (10).
  • an azidating agent is added to a solution of a reaction solvent between the compound represented by the general formula (9) and a base, and the mixture is stirred.
  • the compound represented by the general formula (10) is obtained by introducing the compound represented by the general formula (9) into an acid anhydride or an acid halide, and then allowing the compound to act on an azidating agent. Can also be obtained. Furthermore, it can be obtained by introducing the compound represented by the general formula (9) into hydrazide and then diazotizing the compound.
  • the compound (carboxylic acid derivative) represented by the general formula (9) can be obtained by subjecting the ester derivative to acidic or alkaline hydrolysis.
  • alkoxyalkylbenzoic acid which may have an arbitrary substituent on the phenyl group of benzoic acid
  • an alkyl benzoate (which may have an arbitrary substituent on the phenyl group of benzoic acid) is converted to N-halogenosuccinimide, methyl formate, ethyl formate, ethyl acetate and the like.
  • a solvent such as carbon tetrachloride under light or in the presence of a 2,2'-azobisisobutyronitrile catalyst.
  • the resulting halogenoalkyl benzoate is converted to a methyl alcohol, t rt
  • alkoxyalkylbenzoic acid By subjecting it to the above method, a desired alkoxyalkylbenzoic acid can be obtained.
  • 2,6-dihalogenopyridine-14-carboxylic acid is converted into an alcoholic solvent such as methyl alcohol; tetrahydrofuran, dioxane Or a nucleophile such as a metal alkoxide in a solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, toluene or the like at room temperature or under heating to obtain the desired 2 —Halogeno 6-alkoxypyridine-14-carboxylic acid can be obtained.
  • an alcoholic solvent such as methyl alcohol
  • a nucleophile such as a metal alkoxide in a solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, toluene or the like
  • methyl ketone having the corresponding aryl group is converted to a methyl ketone.
  • Alcohol solvents such as ethanol and ethanol; ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane; ketone solvents such as acetone; and sodium solvents in solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and toluene.
  • oxalate such as getyl oxalate in the presence of a strong base such as toxide, sodium ethoxide and sodium hydride to obtain an ester of diketocarboxylic acid.
  • the diketocarboxylic acid ester is converted to an alcoholic solvent such as methanol or ether; a ethereal solvent such as tetrahydrofuran or dioxane; a ketone solvent such as acetone; or N, N-dimethylformamide;
  • the reaction is carried out with cyanoacetamide under heating in a solvent such as dimethyl sulfoxide or toluene in the presence of a base such as triethylamine, piperidine, potassium carbonate or sodium carbonate.
  • a halogenating agent such as phosphorous dichloride, phosphorous trichloride, phosphorous pentachloride, phosphorous oxybromide, phosphorous tribromide, phosphorous pentabromide or thionyl chloride under heating, the desired 2-halogenoamine is obtained.
  • a halogenating agent such as phosphorous dichloride, phosphorous trichloride, phosphorous pentachloride, phosphorous oxybromide, phosphorous tribromide, phosphorous pentabromide or thionyl chloride
  • a 2-alkyl or arylthiazol-1-carboxylic acid is desired, a thioamide having the corresponding alkyl or aryl group, which may be substituted with any substituents, Heat in a solvent such as Hichito /?-Parogenocarbonate and an alcoholic solvent such as methanol or ethanol; an ethereal solvent such as tetrahydrofuran or dioxane; or a solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide or toluene.
  • a solvent such as Hichito /?-Parogenocarbonate and an alcoholic solvent such as methanol or ethanol; an ethereal solvent such as tetrahydrofuran or dioxane; or a solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide or toluene.
  • the obtained 2-alkyl or arylthiazol-4-carboxylic acid ester By subjecting the obtained 2-alkyl or arylthiazol-4-carboxylic acid ester to the method of A., it is possible to obtain a desired 2-alkyl or arylthiazol-1-carboxylic acid.
  • a 2--2-carboxylic acid derivative When a 2--2-carboxylic acid derivative is desired, the corresponding 2-hydrothiophene can be converted to a hydrocarbon solvent such as hexane; an ether solvent such as tetrahydrofuran or dioxane; or dimethyl sulfoxide or the like.
  • a 2-base metal thiophene is formed under cooling with a strong base such as butyllithium or sodium metal in a solvent such as By adding carbon dioxide thereto, a desired thiophen-2-carboxylic acid derivative can be obtained. If the 2-formylthiophene derivative is available, it can also be obtained by reacting sodium chlorite with the 2-formylthiophene derivative in an aqueous alkaline solution, silver nitrate or a weakly basic aqueous solution. Can be done.
  • a G. thiophene-3 carboxylic acid derivative When a G. thiophene-3 carboxylic acid derivative is desired, it can be obtained by reacting the corresponding 3-formylthiophene derivative with sodium chlorite under an aqueous alkaline solution, under a silver nitrate or weakly basic aqueous solution. .
  • H.18-octenothiophene 4-carboxylate derivative if desired Is reacted with a corresponding halogenating agent such as sulfuryl chloride or pyridinium hydrogen perbromide on the corresponding 2-hydrothiophene-monocarboxylic acid or its ester to give 2-halogenothiophene-monohydrorubonic acid. Or obtain the ester.
  • a corresponding halogenating agent such as sulfuryl chloride or pyridinium hydrogen perbromide
  • 2-hydrothiophene-monocarboxylic acid or its ester to give 2-halogenothiophene-monohydrorubonic acid.
  • the desired 2-halogenothiophene-14-carboxylic acid derivative can be obtained by subjecting it to the method of A.
  • the 2-halogenothiophene-4 monorubonic acid derivative obtained by the method of H. can be used under the reaction conditions of F. It can be obtained by using N, N-dimethylformamide instead of carbon.
  • the corresponding 2,5-disubstituted thiophene can be added to the corresponding 2,5-disubstituted thiophene under heating, in the presence of a halogenating agent such as phosphorus oxychloride, under N, N —By reacting with dimethylformamide, 2,5-disubstituted. — 3 —Formylthiophene is obtained.
  • the desired 2,5-disubstituted thiophene-13-carboxylic acid can be obtained by subjecting the obtained 2,5-disubstituted-3-formylthiophene to the method of G.
  • the corresponding 5-methylthiophene-12-carboxylic acid carboxyl group is esterified to form an alkyl group such as a methyl group.
  • Protected for example, by reacting with methyl iodide in the presence of a base such as potassium carbonate), and then halogenating the 4-position with a halogen atom such as Br (for example,
  • 5-chloro-4-phenylthiophene-12-carboxylic acid is desired, it can be dissolved in DME, toluene, methanol, ethanol, N, N-dimethylformamide, etc., or a mixture thereof.
  • 4-Bromothiophene-2-aldehyde is reacted with phenylboric acid (this phenyl group may be substituted by any substituent) in the presence of nylphosphine palladium and sodium carbonate to obtain 4-phenylthiophene. Luthiophene-2-aldehyde is obtained.
  • Chlorine is introduced at the 5-position of the obtained 4-phenylthiophene 1-2-alkyl carboxylate (for example, sulfuryl chloride, acetonitrile, carbon tetrachloride or benzene under ice cooling).
  • 4-phenylthiophene 1-2-alkyl carboxylate for example, sulfuryl chloride, acetonitrile, carbon tetrachloride or benzene under ice cooling.
  • N-chlorosuccinimide, thionyl chloride, chlorine gas, etc. are added) to obtain 5-chloro-1,4-phenylthiophene-12-alkyl alkyl rubonate.
  • hydrolysis as described in L. above gives the desired 5- It is possible to obtain 1-fluoro-2-phenylthiophene-l-carboxylic acid.
  • 4-arylthiophene-12-carboxylic acid can be obtained in the same manner as described in L. and M. (The aryl group at 4-position of thiophene can be replaced by any substituent. May be substituted).
  • benzoic acid for example, 3,5-dichlorobenzoic acid can be treated with sodium methoxide to give 3_chloro-1-5-methoxy.
  • Benzoic acid is introduced, and then a protecting group such as an alkyl group is introduced into the carboxyl group. Only the alkyl protecting group at the 5-position is deprotected using boron tribromide, and then the hydroxyl group at the 5-position is triflated by adding trifluoromethanesulfonic anhydride in the presence of a base such as pyridine.
  • the triflated product is dissolved in a solvent such as 1,4-dioxane, dimethoxetane, dimethylformamide or toluene, in the presence of tribasic phosphate or cesium fluoride, etc., in the presence of palladium bis (diphenylphosphinophene).
  • a solvent such as 1,4-dioxane, dimethoxetane, dimethylformamide or toluene
  • palladium bis (diphenylphosphinophene) in the presence of palladium bis (diphenylphosphinophene).
  • palladium catalyst such as methylene chloride complex
  • 3-Cross mouth 5- (pyridin-4-yl) Benzoic acid can be obtained by subjecting alkyl benzoate to the method of A. .
  • the corresponding virazole-3-carboxylic acid ester is converted to an alcoholic solvent such as methanol; or an ethereal solvent such as tetrahydrofuran or dioxane.
  • a ketone solvent such as acetone; or a solvent such as N, N-dimethylformamide or dimethylsulfoxide in the presence of a base such as triethylamine, piperidine, potassium carbonate or sodium carbonate;
  • a compound represented by the general formula (10) is heated and stirred in an aprotic solvent (for example, ethyl acetate, chloroform, benzene, toluene, etc.) to cause Curtius rearrangement, and the general formula (11). Can be obtained.
  • an aprotic solvent for example, ethyl acetate, chloroform, benzene, toluene, etc.
  • the compound represented by the general formula (11) can also be obtained by reacting a compound represented by the following general formula (18) with a phosgene derivative (for example, phosgene, diphosgene, etc.). it can.
  • a phosgene derivative for example, phosgene, diphosgene, etc.
  • the compound represented by the general formula (11) can be used in the next step without isolation.
  • a compound represented by the general formula (8) is converted to a compound represented by the general formula (8).
  • a compound represented by the general formula (111) which is one of the target compounds, can be obtained.
  • a solution of a reaction solvent of a compound represented by the general formula (8) is added to a solution of a reaction solvent of a compound represented by the general formula (11), and the mixture is stirred.
  • a compound having a different W from the compound represented by the general formula (1-1) can be produced by the following production method.
  • the compound of the general formula (1) in which W is a single bond and ring A is a pyridyl group is an aprotic solvent (eg, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane).
  • aprotic solvent eg, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane.
  • the compound represented by the general formula (8) is replaced by the compound represented by the general formula (10) (where ring A is a pyridyl group) ).
  • the compound of the general formula (1) in which W is —CO NH— is prepared by reacting a base (eg, sodium hydroxide, hydroxide) with a reaction solvent (eg, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, benzene, toluene, methanol, etc.). In the presence of lithium, sodium hydride, lithium hydride, sodium methylate, etc.), the compound represented by the general formula (8) is converted to a compound represented by the general formula '
  • the compound of the general formula ( ⁇ ) in which —X—Y— is —NH—NH— and Z and W are single bonds is a compound having a high reactivity as a compound represented by the general formula (8).
  • Aryl halide for example, 2-halogenobenzimidazole.
  • an oxidizing agent eg, N-promosuccinimid, bromine, etc.
  • the step 117 can be carried out also by using the compound represented by the general formula (19) and its equivalent in place of the compound represented by the general formula (11).
  • a strong base such as butyllithium or sodium hydride
  • an equivalent of the compound represented by the general formula (19) is obtained.
  • the compound (1-1) can be obtained by reacting the compound represented by the general formula (19) or an equivalent thereof with the compound (8).
  • Strong bases eg, n -butyl
  • aprotic solvents eg, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethyl ether, hexane, etc.
  • a formylating agent eg, N, N-dimethylformamide, formylpiperidine
  • the compound represented by the general formula (12) can be obtained by formylating the compound represented by the general formula (7) with hexamethylenetetramine or the like.
  • a strong base or an alkali metal is added to a solution of the compound represented by the general formula (7) in a reaction solvent, and then a formylating agent is added, followed by heating and stirring.
  • step 2-1 the obtained compound represented by the general formula (12) is reduced with a reducing agent (for example, sodium borohydride, etc.), and then reduced by the general formula (11).
  • a reducing agent for example, sodium borohydride, etc.
  • the compound of the general formula (1) in which X is one CH 2 —, Y is —0—, Z is one CO—, and W is —NH— can be obtained by reacting with the compound.
  • a base eg, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, pyridine, etc.
  • the compound represented by the general formula (13) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (12) with a hydroxylamine compound (for example, hydroxylamine hydrochloride, etc.) in the presence of be able to. Specifically, for example, a solution of a reaction solvent between the compound represented by the general formula (12) and a base is stirred.
  • Step 2-2 the obtained compound represented by the general formula (13) is replaced with an acyl halide or a compound represented by the general formula (11) in the presence of a base (eg, pyridine, triethylamine, etc.).
  • a base eg, pyridine, triethylamine, etc.
  • the compound represented by the formula (14) can be obtained.
  • an acid solvent eg, acetic acid
  • a reducing agent eg, zinc, iron, etc.
  • an alcoholic solvent eg, methyl alcohol
  • platinum-oxide, etc. in the presence of chloroform in the presence of alcoholic solvents.
  • the compound represented by the general formula (13) and a reducing agent are suspended in an acid solvent and stirred.
  • Production method 3 Production method of compound of general formula (1) wherein X is -0-, Y is -NH-, Z is -CO-, and Z is -NH-
  • a strong base eg, tert-butoxycalidium, sodium methoxide, water
  • the compound represented by the general formula (7) is converted into an N-protected hydroxyamine compound (eg, ethyl N- Hydroxya-cetimidate, etc.) to obtain a compound represented by the general formula (15).
  • a strong base eg, tert-butoxycalidium, sodium methoxide, water
  • an N-protected hydroxyamine compound eg, ethyl N- Hydroxya-cetimidate, etc.
  • R 1 R 2, RR 4 , R 5, R 6, A and X 1 is Ri same der said, Ph is phenyl group, R 12 'is C 2 - 6 alkoxycarbonyl group, substituted been also good ⁇ Lal kill O alkoxycarbonyl group or substituted are also good ⁇ reel O alkoxycarbonyl group, R 14 'is (8 ⁇ An alkyl group or a heteroaryl C Bok 8 alkyl group, R 14 '' is a good be also be good ⁇ Lal Kill O alkoxycarbonyl group or substituted optionally substituted I ⁇ reel O alkoxycarbonyl group)
  • Production method 4 Production method of compound of general formula (1) in which X is —NH—; Y is —CH 2 _ or a single bond; Z is —CH 2 — or a single bond; W is _NH—.
  • aprotic solvent e.g., tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, benzene, toluene, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, etc.
  • a compound represented by the general formula (14) is described in a literature (Synth. Commun. 26, 331 (1996)) is reacted with a compound represented by the general formula (19) obtained in the same manner as in the method of the general formula (1—
  • the compound represented by 5) can be obtained.
  • a compound represented by the general formula (1-2) is converted into a base (eg, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, etc.) and then reacting it with an acylating agent represented by the general formula (20) to obtain a compound represented by the general formula (1-6), which is one of the target compounds A compound can be obtained.
  • a base eg, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, etc.
  • X in general formula (1) is —CH 2 —; Y is —N (R 14 ) -one (R 14 ′′ is as defined above) or one NH—; Z is —C 0— , W is a method for producing a compound in which -N (R 14 ′) 1 (R 14 ′′ is as defined above.) Step 7-1
  • a compound represented by the general formula (1-2) is mixed with a strong base (eg, lithium tetramethyldisilazide, etc.). After the reaction, this is reacted with an acylating agent represented by the general formula (21) to obtain a compound represented by the general formulas (1-7) and (1-7,). .
  • a strong base eg, lithium tetramethyldisilazide, etc.
  • Step 1-1 (Synthesis of Step 1-1 to Step 1-4: 1 H-6-Hydrazino-1-isopropyl-1- 1,3-dimethylpyrazolo [3,4-b] pyridine (8))
  • Step 1-1 a ) 5-Amino-1,3-dimethylbiazole (4)
  • Aminocrotononitrile (2) (253.28 g) and methylhydrazine (3) (142.10 g) were added to isopropanol ( ⁇ .9 L). After dissolution, the solution was gently heated to reflux under a nitrogen stream for 4 hours. The reaction solution was concentrated, and isopropanol was azeotropically distilled with toluene.
  • Step 1-2 b) 1 H-6-hydroxy-14-isopropyl-1,3,1-dimethylbirazolo [3,4-b] pyridine (6)
  • Step 13 c) 1 H-6-promo 4-isopropyl-1,3-dimethylpyrazo [3,4-b] pyridine (7)
  • Step 14 d) 1H-6-hydrazino 4-isopropyl-1,3-dimethylbirazolo [3,4-b] pyridine (8)
  • Diphenylphosphoryl azide (6.7 mL) was added to the solution at room temperature. After stirring at room temperature overnight, ethyl acetate was added, and the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to obtain crude crystals of the title compound. This was used for the next reaction without purification.
  • the toluene (1.0 mL) solution of 5-methyl-4-phenylthiophene 1-2-carbonyl azide obtained in Example 1-2 e) was heated at 130 ° C for 1 hour. Heated to reflux for hours. After allowing the reaction solution to cool, half of the toluene solution (0.5 mL) was added to 1H-6-hydrazino-1,3,4-trimethylpyrazo [3,4-b] pyridine (22 mg) in tetrahydrofuran (1 OmL) solution and stirred at room temperature overnight.
  • Example 1-3 The toluene (1 OmL) solution of 5-chloro-4-phenylthiophene-2-carbonylazide obtained in f) was heated to reflux at 130 ° C. for 1 hour. The reaction solution was allowed to cool, and half (5 mL) was added to a solution of 1H-6-hydrazino-1,3,4-trimethylpyrazo [3,4-b] pyridin (478 mg) in tetrahydrofuran (10 mL). The mixture was stirred overnight at room temperature.
  • Example 1 2-cyanoacetamido was added to a solution of 4- (3-chloro-4--4-fluorophenyl) -12,4-dioxobutyrate (268.4 g) obtained in 1-4 a) in ethanol (1 L). (82.8 g) and piperidine (34 mL) were added, and the mixture was heated and stirred overnight in an oil bath at 100 ° C. After cooling, the precipitated title compound (148.lg) was collected by filtration.
  • Example 14 6- (3-chloro-1-4-fluorophenyl) -13-cyano-2-hydroxypyridine-14-ethyl carboxylate (38.6 g) obtained in b) of Example 14 was added to 18N sulfuric acid (1 L), and the mixture was heated and stirred in an oil bath at 135 ° C for 52 hours. After allowing to cool, the mixture was filtered through celite, and the filtrate was poured into cold water (2 L). The precipitated solid was collected by filtration, washed with water, and dried at 50 ° C. under reduced pressure to obtain the title compound (29.7 g).
  • 2-Cross-port 6- (3-Clos-port 4-fluorophenyl) pyridine obtained from d) in Examples 1-4 d-Form form (40 OmL) of rosin acid (28.lg) Diphenylphosphoryl azide (21 mL). And triethylamine (33 mL) were added dropwise to the solution, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After concentrating the reaction solution, water was added, extracted with isopropyl ether, and washed with saturated saline. After drying over sodium sulfate and concentration, the title compound (26.11 g) was obtained.
  • Examples 1-6 to 1-367 can be obtained by the synthesis methods described in Examples 11 to 15 and the methods analogous thereto or the methods partially modified. The obtained compounds are shown in Tables 1 to 37. Table 1
  • Example 2-2 to 2-13 were obtained by the synthesis method described in Example 2-1 and a method analogous thereto or a method in which a part thereof was modified. The obtained compounds are shown in Tables 38 and 39. Table 38
  • Example 3-1 In the same manner as in Example 3-1, the compounds of Examples 3-2 to 3_42 were obtained. The obtained compounds are shown in Tables 40 to 44.
  • Test Example (1) hAGR 3 H- Sph- 1 one P binding inhibition on 16 expressing CHO membranes tested
  • hAGR16-expressing CHO cells were cultured in Dulbecco's modified Eagle's MEM (low glucose, 10% fetal serum, 10 ⁇ g Zml puromycin) medium. When cells became dense, serum-free medium (0.3% (Serum albumin, Dulbecco's modified Eagle MEM, low glucose) and then cultured. Thereafter, the cells were detached, crushed with a Teflon homogenizer, and then ultracentrifuged twice at 100,000 G for 1 hour. The obtained membrane fraction was cryopreserved and used for the following experiments.
  • Dulbecco's modified Eagle's MEM low glucose, 10% fetal serum, 10 ⁇ g Zml puromycin
  • Test substance (final DM SO (D imet l sul f ox i de) Concentration 1. 0%) after 125/1 were added to 24-well plates, 3 H-labeled SPH 1-P (final concentration 2 nM) was added. Finally, the hAGR16 expressing CHO membrane (final concentration 10 11) was
  • Test example (2) Sph-1-1-P stimulated human normal lung fibroblast (HLF) proliferation inhibition test
  • HLF 2000 cells / 200 jul / w 11
  • RPMI 1640 10% fetal serum medium Thereafter, the cells were washed with PBS (Phosphat Buffer Saline), replaced with RPMI medium containing no fetal bovine serum, and cultured for 1 day.
  • the test substance after (final concentration 1 0_ 3 M ⁇ 10- 5 M, final DMSO concentration of 0.1%) was added 8 ⁇ 1, S pH-1 -P (final concentration 1 ⁇ M) 50/1 was added.
  • test results of the above test examples (1) and (2) are shown in Tables 45 to 49. .
  • Test example (1) Test example (2) Example hAGR16 HLF growth inhibition
  • Test example (3) DMN hepatitis test
  • An SD plate (SLC male, 6 W) diluted with DMN (N-Dimethyl 1 nitroso amine) in physiological saline to a concentration of 12 l / ml was mixed with 0, 1 from the start of the test. On days 2, 7, 8, and 9, intraperitoneal administration (lml / kg) was performed. The test compound is orally administered at a dose of 3, 10, or 30 mg twice a day. Anti-TGF- /? 5 mgZkg of the antibody was intravenously administered on days 0, 3, 7, and 10, and dissected on day 14. The liver was excised, approximately 10 Omg sections were cut for OH-Proline quantification, and the rest was stored in formalin.
  • DMN N-Dimethyl 1 nitroso amine
  • 0H Provided 0H—Proline quantitative measurement was performed as follows. After degreasing and dehydrating in acetone for at least 2 days, dry in a vacuum desiccator overnight and measure the dry weight, place the liver section in a glass test tube with a Teflon liner and cap, and add 5 ml of 6N HC1. The mixture was added and hydrolyzed at 118 ° C for 24 hours. The HC1 was evaporated and dried by blowing nitrogen gas while heating at 65 ° C, and then dissolved in 1 mL of pure water to obtain a sample for OH-Proline quantitative determination.
  • Table 50 shows the test results of the above test example (3).
  • the pyrazo-mouth pyridine derivative (1) was obtained from Edg-5 It is useful as a therapeutic agent for vascular smooth muscle, kidney, lung, liver, heart, and skin tissues where it is specifically present, and particularly as an excellent therapeutic agent for preventing fibrosis of these tissues.
  • Test Example (4) 3 H-praz osin bond suppression test for La Uz Tohi 1 B (in vi t ro)
  • the SD rat was exsanguinated to death and the liver was excised, homogenized with a polytron in 0.25 M Saccharose buffer, and ultracentrifuged (80000 g, 40 minutes, 4 ° C). The obtained precipitate was again suspended in the same buffer, and simultaneously homogenized and ultracentrifuged. The obtained precipitate was suspended in a buffer, frozen and stored as a 1B membrane fraction, and used in the following experiments.
  • Table 51 shows the test results of Test Example (4) above. Table 1 51
  • Test example (4) Example rat IB Example ra ⁇ IB 50 (jUM)
  • sphingosine-11-phosphate receptor (Edg_5) is associated with liver fibrosis, pulmonary fibrosis, renal fibrosis, cardiac fibrosis, cutaneous fibrosis, atherosclerosis,
  • a compound useful as a therapeutic agent for coronary artery vasospasm, asthma, nephritis, neuropathy, peripheral neuropathy, rheumatoid arthritis, systemic lupus lupus erythematosus (SLE), cancer and the like can be provided.
  • ⁇ A in the general formula (1) is optionally substituted Ariru group, by having a hetero ring residue or a C 2 12 alkoxyalkyl group to an optionally substituted, it can increase the activity
  • the antihypertensive effect which is a side effect, could be suppressed.

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Description

明細書
ピラゾ口ピリジン誘導体およびその医薬用途
技術分野
本発明は、 スフィンゴシン一 1一リン酸 （以下、 「S p h— 1 _ P」 という） 受容体拮抗作用を有するピラゾ口ピリジン誘導体及びその医薬 用途に関する。 更には、 S p h— 1 _ P受容体拮抗作用を有する化合物 又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有してなる線維症治療 薬に関する。 より詳しくは、 肝臓、 腎臓、 肺、 心臓、 皮膚の線維症およ び血管平滑筋の肥厚による動脈硬化症の治療効果並びに冠動脈血管攣縮 阻害効果を有する化合物及びその医薬用途に関する。
背景技術
細胞膜を構成する脂質は、 グリセ口リン脂質、 コレステロールおよび スフインゴ脂質に分けられる。 更にこの中のスフインゴ脂質は、 大きく 2種類より構成されている。 それは主要リン脂質の一つであるスフィン ゴミエリンと、 ガングリオシドなどの糖鎖をセラミ ド骨格に結合した多 様な糖脂質である。 これらのスフィンゴ脂質は外部からの刺激を受ける と、 スフィンゴミエリナ一ゼ又はェンドグリカナ一ゼの酵素作用によつ て、 細胞膜又はリソソ一ム中で分解を受けセラミ ドに変換され、 さらに セラミダ一ゼの作用でスフィンゴシンに代謝される。 このスフィンゴシ ンはスフインゴシンキナ一ゼの作用を受けて、 C 1の水酸基がリン酸化 され S p h— 1— Pとなる。 この S p h— 1—Pも通常細胞内には蓄積 せず、 直ちにリア一ゼによって分解され、 ホスホエタノールァミンとパ ルミ トアルデヒドに変えられる。 このような細胞膜スフィンゴ脂質の代 謝分解経路で生じる物質が、 様々な機能を調節する因子であることが近 年注目されてきた。
基本骨格にスフィンゴシンを持つこれらのスフィンゴ脂質の働きは、 主に細胞内情報伝達に関与しており、 特にセラミ ドゃスフインゴシンな どは重要なセカンドメッセンジャーとして細胞の増殖 '分化'アポト一シ スなどの細胞機能に関与していることが以前より知られていた。 一方、 Sph— 1— Pは、 分解酵素であるリアーゼを含まない血小板 中に蓄積され、 活性化に伴って放出されることが見出されていた。 放出 された Sph_ l— Pはメラノ一マ細胞などの癌細胞や血管平滑筋細胞 の P D G F依存性の細胞運動を強く阻害する細胞運動制御因子としての 機能、 あるいは線維芽細胞、 腎メサンギゥム細胞に対する増殖促進作用 を有することが解明された。 更には、 種々の複雑な細胞反応の引き金と なり、 細胞内ストァからの Ca+の放出、 ァクチン重合の調節、 細胞死の 阻止、 MAPキナーゼシグナル伝達経路の調節を行うことも解明された。 更に、 S p h— 1— Pが細胞外より細胞表面の受容体を介して作用す る、 いわゆる細胞間メッセンジャーとしての機能が解明されつつ.ある。 例えば、 Sph— 1—Pが細胞内の I P3とは異なった部位からカルシ ゥムを動員すること、 p e rtus s i s t ox i n感受性 G蛋白質に 依存性と非依存性の両方の細胞機構が存在し、 それらを通して MAPキ ナ一ゼの活性化や D N A合成の促進をもたらすことなどにより、 作用点 は細胞内ではなく細胞表面の受容体を介することが見出された。 その受, 容体としては、 Edg— 1、 Edg— 3、 Edg— 5 (AGR 16/H 218)、E d g— 6および E d g— 8遺伝子が近年クローニングざれ、 これらが特異的 S p h— 1—Pの受容体であることが報告された。 その 後の研究から、 Edg— 5は血管平滑筋、 心臓、 腎臓、 肺、 肝臓、 皮膚 などに特異的に分布することが明らかになった （BIOCHEMICAL AND BIOP HYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, Vol. 190, No. 3， 1993, 1104-110 9) o
本発明者らは、' さらに Sph— 1—Pについて研究を行った結果、 こ れらの臓器に対する病態モデルで、 病態の進行に伴って、 Edg— 5の mRN Aレベルでの增加が認められることを見出した。このことにより、
E d g- 5がそれそれの臓器における疾患発現に関係していることが示 唆された。 このため、 Edg— 5に特異的に作用する化合物は Ed g—
5が関連する疾患 （例えば、 動脈硬化症；腎線維症、 肺線維症、 肝線維 症、 心臓線維症、 皮膚線維症等の線維症；冠動脈血管攣縮；喘息；腎炎； 神経障害；末梢神経障害；慢性関節リュウマチ；全身性ループスェリテ マト一デス （S L E ) ； 癌等) の優れた治療薬として開発される可能性 が考えられ、 またそのような化合物が望まれる。
ところで、 本願発明のごときビラゾ口ピリジン骨格を有する化合物と しては、 例えば、 国際公開番号 W O 0 0ノ 0 6 5 4 9に、 下式
Figure imgf000005_0001
で表される化合物が開示されているが、 当該化合物が本願のごとき S p h— 1— P受容体に対して特異的に拮抗作用を有することや、 それらが 線維症治療薬として有用であることの記載は全く無いばかりか、 それら を示唆するデ一夕の開示も全くない。 又、 当該文献においては、 その用 途として除草剤の開示はあるが、線維症、冠動脈血管攣縮、喘息、腎炎、 神経障害、 末梢神経障害、 慢性関節リュウマチ、 全身性ループスエリテ マト一デス （S L E ) および癌の治療薬の開示はなく、 示唆すらない。 また、 特開昭 6 1一 9 7 5 8 0号公報には、 下式
Figure imgf000005_0002
で表される化合物が開示されているが、 当該化合物が本願のごとき S p h— 1—P受容体に対して特異的に拮抗作用を有することや、 それらが 線維症治療薬として有用であることの記載は全く無いばかりか、 それら を示唆するデータの開示も全くない。 又、 当該文献においては、 その用 途として除草剤の開示はあるが、線維症、冠動脈血管攣縮、喘息、腎炎、 神経障害、 末梢神経障害、 慢性関節リュウマチ、 全身性ル一ブスエリテ マト一デス （SLE) および癌の治療薬の開示はなく、 示唆すらない。 本発明は、 上記課題に鑑み、 スフインゴシン一 1—リン酸受容体 （E d g- 5) に特異的に拮抗することにより、 本受容体が関連する疾患を 治療することを目的とする。 具体的には、 スフインゴシン一 1—リン酸 受容体（E d g— 5)が関連して起こる肝線維症、肺線維症、腎線維症、 心臓線維症、 皮膚線維症、 動脈硬化症、 冠動脈血管攣縮、 喘息、 腎炎、 神経障害、 末梢神経障害、 慢性関節リュウマチ、 全身性ループスエリテ マト一デス （SLE) 、 癌等の治療薬として有用な化合物を提供するこ とを目的とする。
発明の開示
本発明者らは、 当該化合物を提供すべく鋭意検討を行った結果、 下記 一般式 （1) で示されるピラゾ口ピリジン誘導体およびそのプロドラヅ グ並びにそれらの製薬上許容される塩が、 スフインゴシン— 1一リン酸 受容体 （Edg— 5) に特異的に拮抗することにより、 肝線維症、 肺線 維症、 腎線維症、 心臓線維症、 皮膚線維症、 動脈硬化症、 冠動脈血管攣 縮、 喘息、 腎炎、 神経障害、 末梢神経障害、 慢性関節リュウマチ、 全身 性ループスエリテマトーデス （SLE) 、 癌等を治療することができる ことを見出した。 更には、 一般式 （ 1) における環 Aが、 置換されてい てもよぃァリ一ル基、 置換されていてもよいへテロ璟残基又は C 2—丄 2 アルコキシアルキル基を有することにより、 拮抗活性を上げ、 かつ副作 用として降圧作用を有さないことを見出し、本発明を完成するに至った。 より詳しくは、 下記 [1] 乃至 [43] に示す通りである。
一般式 （ 1 )
Figure imgf000006_0001
〔式中、
R1は、 水素原子、 Ci-eアルキル基、 ハロアルキル基、 置換されていて もよいァリール基、 置換されていてもよいァラルキル基又は一 CO R7 (ここで、: 7は、 d— eアルキル基、置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよいァラルキル基、 C アルコキシ基、 置換されて いてもよいァリ一ルォキシ基又は置換されていてもよいァラルキルォキ シ基である） であり ；
R2は、水素原子、置換されていてもよい C卜6アルキル基又は置換され ていてもよいァリール基であり ；
R3は、 水素原子、 置換されていてもよい C i— 6アルキル基、 C^— 6アル コキシ基、 C 2_ 6アルコキシカルボ二ル基、 ハロアルキル基、 C3— 7シ クロアルキル基又は置換されていてもよいァリール基であり ；
R4は、 水素原子又は置換されていてもよい C — 6アルキル基であり ；
R 5は、 水素原子、 C 3— 7シクロアルキル基、 Cい 6アルキル基、 アルコキシ基、 C 2— 6アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基、 C2—
6アルキニル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 ハロアルキル基、
Cぃ6アルキルアミノ基、 ジ （ （ 6アルキル） アミノ基、 ァシル基、 水酸基、 置換されていてもよいァリールォキシ基、 置換されていてもよ ぃァラルキルォキシ基、 置換されていてもよいァリール基、 置換されて いてもよいァラルキル基、 置換されていてもよいへテロ環残基、 C2—丄 2アルコキシアルキル基又は一 CONHR8 (ここで、 R 8は置換されて いてもよいァリール基又は置換されていてもよいァラルキル基である） であり ；
は、 水素原子、 C3— 7シクロアルキル基、 アルキル基、 アルコキシ基、 C 2_6アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基、 C2—
6アルキニル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 ハロアルキル基、
C丄_6アルキルアミノ基、 ジ （Ci— eアルキル） アミノ基、 ァシル基、 水酸基、 置換されていてもよいァリールォキシ基、 置換されていてもよ ぃァラルキルォキシ基、 置換されていてもよいァリ一ル基、 置換されて いてもよいァラルキル基、 置換されていてもよいへテロ環残基、 C^— i 2アルコキシアルキル基又は一 CONHR8 (ここで、 R8は置換されて いてもよいァリール基又は置換されていてもよいァラルキル基である） であり ；
Xは、 — N ( 9) 一 （ここで、 R9は、 水素原子、 （ 6アルキル基又 は一 NHR10 (ここで、 R1Qは、 カルボキシル基又は C2— 6アルコキシ カルボニル基である） である） 、 一 0—、 _N=、 —CH=又は— CH (R11) - (ここで、 R11は、 水素原子又は C i— 6アルキル基である） であり ；
Yは、 —N (R12)— (ここで、 R12は、水素原子、 アルキル基、 置換されていてもよいァラルキル基、 C2_6アルコキシカルボニル基、 置換されていてもよいァリールォキシカルボニル基、 置換されていても よいァラルキルォキシカルボニル基又は— C ONHR 13 (ここで、 R1 3は、 置換されていてもよいァリール基又は置換されていてもよいァラ ルキル基である） である） 、 =N―、 —CH2—、 =CH―、 — 0—、 —CO—又は単結合であり ；
Zは、 ― CO—、 ― CS―、 ― CH2—、 —0—又は単結合であり ； Wは、 ― N (R14) - (ここで、 R14は、水素原子、 — 6アルキル基、 置換されていてもよいァラルキルォキシカルボニル基、 置換されていて もよいァリ一ルォキシカルボニル基又はへ.テロアリール C i _ 6アルキル 基である） 、 一〇_、 —CO—、 一 C0NH— （但し、 窒素原子ば環 A と結合する） 、 ― CH2—、 一 NHCH2— (但し、 炭素原子は環 Aと結 合する） 又は単結合であり ； は、 二重結合又は一重結合であり ；
環 Aは、 ァリール基、 ヘテロ環残基又は C3_7シクロアルキル基である〕 で表わされるビラゾ口ピリジン誘導体若しくはそのプロドラヅグ又はそ れらの製薬上許容される塩。
[2] R2が、水素原子、 C アルキル基又は置換されていてもよい ァリール基であり ；
R3が、 水素原子、 — 6アルキル基、 — 6アルコキシ基、 C2 6アル コキシカルボニル基、 ハロアルキル基、 C 3 7シクロアルキル基又は置 換されていてもよいァリール基であり ；
R4が、 水素原子又は（^_6アルキル基であり ；
が、 水素原子、 — 6アルキル基、 Ci- eアルコキシ基、 C2 6アル コキシカルポニル基、 カルボキシル基、 c2_6アルキニル基、 ハロゲン 原子、 シァノ基、 二ト口基、ハロアルキル基、 C アルキルァミノ基、 ジ （Ci- eアルキル） アミノ基、 ァシル基、 水酸基、 置換されていても よいァリールォキシ基、 置換されていてもよいァラルキルォキシ基、 置 換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよいァラルキル基、 置換されていてもよいへテロ環残基、 c2 12アルコキシアルキル基又は -CONHR8 (ここで、 R8は置換されていてもよいァリール基又は置 換されていてもよいァラルキル基である） であり ；
R6が、 水素原子、 Ci 6アルキル基、 — 6アルコキシ基、 C2 6アル コキシカルボニル基、 カルボキシル基、 C2 6アルキニル基、 ハロゲン 原子、 シァノ基、 ニトロ基、ハロアルキル基、 C 6アルキルアミノ基、 ジ (C卜 6アルキル) アミノ基、 ァシル基、 水酸基、 置換されていても よいァリ一ルォキシ基、 置換されていてもよいァラルキルォキシ基、 置 換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよいァラルキル基、 置換されていてもよいへテロ環残基、 C2— 12アルコキシアルキル基又は -CONHR8 (ここで、 ； R8は置換されていてもよいァリール基又は置 換されていてもよいァラルキル基である） である、 上記 [1] のピラゾ 口ピリジン誘導体若しくはそのプロドラヅグ又はそれらの製薬上許容さ れる塩。
[3] R1が、 水素原子、 C^ 6アルキル基又は— COR7 (ここで、 R7は、 Ci 6アルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 置換され ていてもよいァラルキル基、 Ci 6アルコキシ基、 置換されていてもよ ぃァリールォキシ基又は置換されていてもよいァラルキルォキシ基であ る）であり ； R2が、 C 6アルキル基又は置換されていてもよいァリ一 ル基である、 上記 [1] 又は [2] のピラゾ口ピリ.ジン誘導体若しくは そのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
[4] R5が、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていても よいへテロ環残基又は C2— 12アルコキシアルキル基である、 上記 [1] 又は [ 2 ] のピラゾ口ピリジン誘導体若しくはそのプロドラヅグ又はそ れらの製薬上許容される塩。
[5] R6が、 水素原子、 — 6アルキル基、 ハロゲン原子、 置換され ていてもよいァリール基、置換されていてもよいへテロ環残基又は C2— i 2アルコキシアルキル基である、 上記 [4] のピラゾ口ピリジン誘導体 若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
[6] R1が、 C卜 6アルキル基であり ；
R2が、 Ci— 6アルキル基であり ；
R3が、 C 6アルキル基であり ；
R4が、 水素原子であり ；，
： R5が、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよいへテ 口環残基又は C 2一 12アルコキシアルキル基であり ；
R6が、 水素原子、 Ci— 6アルキル基、 ハロゲン原子、 置換されていても よいァリール基、置換されていてもよいへテロ環残基又は C2_12アルコ キシアルキル基であり ；
Xが、 — N (R9) - (ここで、 R9は、 水素原子である） 、 — 0—又は -CH (R11) ― (ここで、 R11は、 水素原子である） であり ； Yが、 —N (R ） - (ここで、 R12は、 水素原子である） であり ； Zが、 一 CO—であり ；
が、 一 N (R 14) - (ここで、 R14は、 水素原子である） であり ； が、 一重結合であり ；
璟 Aが、 ァリール基又はへテロ環残基で.ある、 上記 [1] 又は [2] の ピラゾ口ピリジン誘導体若しくはそのプロドラヅグ又はそれらの製薬上 許容される塩。
[7] Xが、 一 N (R9) 一 (ここで、 R9は、 水素原子である） であ る、 上記 [ 6 ] のピラゾ口ピリジン誘導体若しくはそのプロドラヅグ又 はそれらの製薬上許容される塩。
[8] R5が、 ハロゲン原子、 ハロアルキル基、 水酸基、 ニトロ基、 C -eアルキル基、 Ci— 6アルコキシ基、 C2— 12アルコキシアルキル基、 一 COOR15基 （ここで、 R15は、 C — 6アルキル基、 置換されていて もよいァリ一ル基又は置換されていてもよいァラルキル基である） 、 一 NHCOR16基 （ここで、 R16は、 Ci— eアルキル基、 置換されていて もよぃァリール基又は置換されていてもよいァラルキル基である） 、 一 CONHR17基 （ここで、 R17は、 — 6アルキル基、 置換されていて もよぃァリール基又は置換されていてもよいァラルキル基である） 、 C i_6アルキルチオ基、 C 6アルキルスルフィニル基、 Ci— 6アルキル スルホニル基、 スルファモイル基、 一 S02NHR18基 （ここで、 R18 は、 Ci-eアルキル基、 置換されていてもよいァリール基又は置換され ていてもよいァラルキル基である） 、 一 SQ2N (R19) 2基 （ここで、 R19は、 アルキル基、 置換されていてもよいァリール基又は置換 されていてもよいァラルキル基である） 、 ジ （C — 6アルキル） ァミノ 基及ぴ置換されていてもよいァラルキルォキシ基からなる群より選ばれ る少なくとも 1つの置換基で置換されていてもよい、 ァリール基又はへ テロ環残基であるか、 あるいは C2— 12アルコキシアルキル基であり ； R6が、 ハロゲン原子、 ハロアルキル基、 水酸基、 ニトロ基、 C^— 6アル キル基、 — 6アルコキシ基、 C2_12アルコキシアルキル基、 — COO R 15基 （ここで、 R15は、 C 6アルキル基、 置換されていてもよいァ リール基又は置換されていてもよいァラルキル基である） 、 一 NHCO
R16基 （ここで、 R16は、 — 6アルキル基、 置換されていてもよいァ リール基又は置換されていてもよいァラルキル基である） 、 一 CONH
R17基 （ここで、 R17は、 — 6アルキル基、 置換されていてもよいァ リール基又は置換されていてもよいァラルキル基である） 、 Ci-eアル 0213059
キルチオ基、 Ci— 6アルキルスルフィニル基、 （ 6アルキルスルホ二 ル基、 スルファモイル基、 一 S 02NHR 18基 （ここで、 R18は、 C^— 6アルキル基、 置換されていてもよいァリール基又は置換されていても よいァラルキル基である）、 — S02N (R19) 2基（ここで、 R19は、 — 6アルキル基、 置換されていてもよいァリール基又は置換されてい てもよぃァラルキル基である） 、 ジ （Ci-eアルキル） アミノ基及び置 換されていてもよいァラルキルォキシ基からなる群より選ばれる少なく とも 1つの置換基で置換されていてもよい、 ァリ一ル基又はへテロ環残 基であるか、 あるいは水素原子、 C アルキル基、 ハロゲン原子又は C2_12アルコキシアルキル基である、 上記 [7]のピラゾ口ピリジン誘 導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
[ 9 ] R5が、 ハロゲン原子、 ハロアルキル基、 水酸基、 （ 6アルキ ル基、 C卜6アルコキシ基及び二トロ基からなる群より選ばれる少なく とも 1つの置換基で置換されていてもよい、 ァリール基又はへテロ環残 基であるか、 あるいは C 2— i 2アルコキシアルキル基であり ；
R6が、 ハロゲン原子、 ハロアルキル基、 水酸基、 （^_6アルキル基、 C アルコキシ基及ぴニト口基からなる群より選ばれる少なくとも 1つ の置換基で置換されていてもよい、 ァリ一ル基又はへテ口環残基である か、 あるいは水素原子、 〇卜6アルキル基、 ハロゲン原子又は C2— 12ァ ルコキシアルキル基である、 上記 [7] のピラゾ口ピリジン誘導体若し くはそのプロドラヅグ又はそれらの製薬上許容される塩。
[10] R3、 R4及び式
Figure imgf000012_0001
で表わされる置換基のピリジン環上の置換位置が、 R3が]!位、 R4が i 位、 式
Figure imgf000013_0001
で表わされる置換基が j位である、 上記 [9] のピラゾ口ピリジン誘導 体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
[11] 環 Aがァリ一ル基である、 上記 [10] のピラゾ口ピリ'ジン 誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。'
[12] 環 Aのァリール基がフエニル基である、 上記 [11] のビラ ゾ口ピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容 れ ϋ 0
[13] 環 Aがへテロ環残基である、 上記 [10] のピラゾ口ピリジ ン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
[14] 環 Aのへテロ環残基がピリジル基、 チアゾリル基又はチェ二 ル基である、 上記 [13] のピラゾ、口ピリジン誘導体若しくはそのプロ ドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
[15] R5が C2— 12アルコキシアルキル基である、 上記 [ 1.0] 乃 至 [ 14 ] のいずれかのピラゾ、口ピリジン誘導体若しくはそのプロドラ ヅグ又はそれらの製薬上許容される塩。
[16] R5が置換されていてもよいァリール基である、 上記 [ 10] 乃至 [14] のいずれかのピラゾ口ピリジン誘導体若しくはそのプロド ラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
[17] R5が置換されていてもよいへテロ環残基である、 上記 [ 1 0] 乃至 [14] のいずれかのピラゾ口ピリジン誘導体若しくはそのプ 口ドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
[18] N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾ 口 [3， 4-b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2— （3— クロロー 4一フルオロフェニル） チアゾ一ルー' 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3, 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4-b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， ― ( 5—メチル一 4一フエ二ルチオフエ ン— 2—ィル） 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N' — （ 5—クロロー 4—フエ二ルチオフエ ン一 2—ィル） 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4· — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] - [2—クロロー 6— ( 3
—クロ口一 4—フルオロフェニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [3—クロロー 5— (ピ リジン— 4一ィル） フエニル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2— (4—クロロフヱ ニル） チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [2 - (3—クロロー 4一フルオロフ ェニル） チアゾ—ルー 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾ'口 [3， 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] _N， 一 （5—メチルー 4 _フエ 二ルチオフェン一 2—ィル） 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2— (2—クロロフヱニル） チアゾ 一ルー 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4一イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3.， 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2 - (2—クロロフヱ ニル） チアゾールー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3， 4 -トリメチルピラゾ口 [3 , 4— b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] — N， - [2— （4一 （トリフルォロメチル） フエニル） チアゾール一4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2 - (4 - (トリフル ォロメチル） フエニル） チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4一 b] ピリジ ンー 6 _ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2 - (4—ヒドロキシフエニル） チ ァゾ一ルー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2 - (4—ヒドロキシ フヱニル） チアゾ一ル—4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] — N， - (4—フエ二ルチオフェン一 2—ィル） 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 （4—フエ二ルチオフエ ンー 2—ィル） 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [2—クロ口一 6— (3 —クロ口フエニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ '口 [3， 4」b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [2—クロ口一 6— （3—クロ口フエ ニル） ピリジン _ 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2—クロロー 6— ( 4 一クロ口フエニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 13 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4— b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] 一 N' — [2—クロロー 6— （4一クロ口フエ ニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2—クロ口一 6— (2 —クロ口フエニル） ピリジン一4—ィル] 尿素、 N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， ― [2—クロ口一 6— (2—クロ口フエ ニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] _N， 一 [2— ( 4—フルオロフェニル) チア ゾ一ル— 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3 _ジメチルビラゾロ [ 3 , 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [ 2 - (4—フルオロフ ェニル） チアゾ一ル— 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4 _トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] _N， - [ 2 - ( 4— t e r t _ブチルフエ二 ル） チアゾ一ル— 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3 _ジメチルビラゾロ [3 , 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2— (4 -t e r t - ブチルフエニル） チアゾ一ル—4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [ 3， 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N' ― [2— (3 , 5—ジクロ口フエニル) チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルピラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [ 2 - (3 , 5—ジクロ 口フェニル) チアゾ一ルー 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2—クロ口一 6— (3—クロロー 4 —フルオロフェニル) ピリジン—4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルピラゾ口 [3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル) ァミノ] — N' — （5—クロ口一 4—フエ 二ルチオフェン一 2—ィル） 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [2— (4—クロ口フエニル） 一 5— メチルチアゾールー 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾ '口 [3 , 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] _N， - [2 - (4一クロ口フエ ニル） — 5—メチルチアゾ一ルー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [ 3， 4— b ] ピリジ ン一 6 -ィル） ァミノ] — N， 一 [2— (3—クロ口フエニル） チアゾ —ル— 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2— (3—クロ口フエ ニル） チアゾ一ル—4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H- 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4— b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] —N' ― [2— (3， 4—ジクロロフヱニル） チアゾ一ルー 4_ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルピラゾ口 [ 3， 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2— （3 , 4—ジクロ 口フエニル） チアゾ一ルー 4—ィル] 尿素、
N _ [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N' — [2— (4—メチルフヱニル） チアゾ —ルー 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [ 2 - (4—メチルフエ ニル） チアゾールー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4— b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2— (ピリジン一 4—ィル） チアゾ —ルー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [2 - (ピリジン _ 4一 ィル） チアゾ'一ル— 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N' 一 [2— (2—クロ口一 6—メ トキシピ リジン一 4—ィル） チアゾール _ 4 _ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， ― [2— (2—クロロー 6 ーメ トキシピリジン一 4—ィル） チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2—クロ口一 6— (4 —エトキシフエニル） ピリジン— 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2—クロ口一 6— (4—エトキシフ ェニル） ピリジン— 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3， 4一トリメチルピラゾ口 [3， 4— b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [5—クロ口一 4— (3—クロ口フエ ニル） チオフヱン _ 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3一ジメチルビラゾロ [3 , 4
-b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [5—クロ口一 4— (3 一クロ口フエニル） チォフェン— 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4
— b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' ― [2—クロ口一 6— （3 , 5—ジクロ口フエニル） ピリジン _ 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1， 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2—クロ口一 6— (3 , 5—ジクロ 口フエニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4 -b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] — N' - [2— （4一二トロフエニル） チア、 J —ル— 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N' — [2— （4—ニトロフエ ニル） チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、 N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4一 b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2— （3—ニトロフエニル） チアゾ、 —ルー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] —N' ― [2— （3—メ トキシフヱニル） チア ゾール一 4 _ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N' — [ 2 - (3—メ トキシフ ェニル） チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3， 4— b ] ピリジ. ンー 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2— （3—フルオロフヱニル） チア ゾ一ル一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2— (3—フルオロフ ヱニル） チアゾ一ル— 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2— （2—フルオロフヱニル） チア ゾール一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2— (2—フルオロフ ェニル） チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2—クロロー 6— (チ ォフェン一 2—ィル） ピリジン一 4 _ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ、口 [3 , 4 -b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] _N， - [2—クロ口一 6— (チォフェン一 2 —ィル） ピリジン— 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル _ 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4
— b] ピリジンー 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [2— (3—二トロフエ ニル） チアゾールー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H _ 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [5—クロ口一 4— (4—クロ口フエ ニル） チォフェン— 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン一 6_ィル） ァミノ] — N， 一 [5—クロロー 4— (4 ークロロフヱニル） チォフェン一 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H _ 1 , 3， 4一トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [5—クロ口一 4一 （2—クロ口フエ ニル） チォフェン— 2—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン _ 6—ィル） ァミノ] — N， - [5—クロロー 4一 （2 —クロロフヱニル） チォフェン一 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1， 3， 4一トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] _N， 一 [5—クロロー 4— (3—クロ口一 4 —メ トキシフエ二ル） チォフェン— 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [5—クロ口一 4一 （3 —クロロー 4ーメ トキシフエ二ル） チォフェン一 2—ィル] 尿素、 N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [5—クロロー 4— (4—メチルフエ ニル） チォフェン— 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [5—クロ口一 4— (4 —メチルフエニル） チォフェン一 2 _ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N' ― [5—クロ口一 4— (4一フルオロフ ェニル） チォフェン一 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [5—クロ口一4— (4 —フルオロフェニル） チォフェン一 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 13 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2— （3 , 4—ジフルオロフヱニル） チアゾールー 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2— (3 , 4—ジフル オロフェニル） チアゾールー 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H- 1 , 3， 4—トリメチルビラゾロ [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] _N， - [2— （ 3—トリフルォロメチルフエ ニル） チアゾ、一ルー 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2— （3—トリフルォ ロメチルフエニル） チア V—ルー 4 _ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 - b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， ― [2— (2 , 3， 5—トリフルオロー 4 , 6—ジメ トキシフエ二ル) チアゾ一ルー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2 - (2 , 3， 5—ト リフルオロー 4 , 6—ジメ トキシフエニル） チアゾ一ル一4一ィル] 尿 素、
N- [ ( 1 H- 1 , 3， 4一トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [2 - ( 3—フルォロ一 4ーメチルフ ェニル） チアゾ一ル—4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [2— （3—フルオロー
4_メチルフエニル） チアゾ'一ルー 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [2— (4—プロモフエニル） チアゾ、 —ルー 4一ィル] 尿素、 ' N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N' ― [2— (4—ブロモフエ ニル） チアゾ一ル—4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [ 2 - ( 3—クロロー 4—メ トキシフ ェニル） チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2— （3—クロロー 4 ーメ トキシフエニル） チアゾール— 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [5—クロロー 4— (2—フルオロフ ェニル） チォフェン— 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [ 3， 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [5—クロ口一4— (2 一フルオロフェニル） チォフェン一 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2—クロ口一 6— ( 3 一 （トリフルォロメチル） フエニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素、 N _ [ ( 1. H - 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2—クロロー 6— (3— (トリフル ォロメチル） フエニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソ'プロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [5—クロロー 4一 （3 —クロ口一 4—フルオロフェニル） チォフェン一 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3， 4 - b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2— （3 , 5—ジフルオロフェニル） チアゾ一ル— 4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2 - (3 , 5—ジフル オロフェニル） チアゾ一ルー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [ 3， 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [2— (2 , 6—ジフルオロフヱニル） チアゾ、一ルー 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 1， 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2— (3—メチルフエニル） チアゾ —ル— 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルピラゾロ [3 , 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2— (3—メチルフヱ ニル） チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3， 4 _トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] — N' ― [ 2 - (3 , 4—ジメチルフヱニル） チアゾ一ル— 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1， 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3， 4— b ] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] — N， - [ 2 - (4ーェチルフヱニル） チアゾ —ル— 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] _N， - [2 - (4—ェチルフエ ニル） チアゾ一ル—4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N' 一 [2— (2—クロ口ピリジン一 4—ィ ル） チアゾールー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] - [2， 6—ビス （3—ク ロロ— 4 _フルオロフェニル） ピリジン—4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル _ 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4
— b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N' — [2—クロロー 6— ( 3，
4—ジフルオロフェニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、 N— [ ( 1 H- 1 , 3， 4 -トリメチルビラゾロ [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2—クロ口一 6— (3 , 4—ジフル オロフェニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4 _イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] _N， - [2—クロロー 6— (チ ォフェン一 3—ィル） ピリジン一4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H- 1 , 3， 4—トリメチルビラゾロ [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N' - [2—クロ口一 6— （チォフェン一 3 —ィル） ピリジン— 4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル _ 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2 - (3 , 4—ジメチ ルフヱニル） チアゾ一ル— 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [5—クロ口一 4— (3 , 4—ジフル オロフェニル） チォフェン一 2 _ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N，一 [5—クロ口一 4— ( 3，
4—ジフルオロフェニル） チォフェン一 2—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2—クロロー 6— ( 3 ,
5—ジフルオロフェニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [2—クロ口一 6— (3 , 5—ジフル オロフェニル） ピリジン— 4_ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [2—クロ口一 6— （3—フルオロフ 工ニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [2—クロ口一 6— (3 一フルオロフェニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 13 3, 4—トリメチルピラゾ口 [3, 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [3—クロロー 5— (ピリジン一4— ィル） フヱニル] 尿素、
N- [ ( 1 H- 1 , 3, 4—トリメチルピラゾ口 [3, 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] —N' 一 [3— ( t e r t—ブトキシメチル） _5—メチルフエニル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3, 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [3_ (t e rt—ブト キシメチル） _ 5—メチルフエニル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3， 4 -トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6_ィル） ァミノ] — N' ― [5—プロモ一 4— (メ トキシメチル） チォフェン一 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3 _ジメチルビラゾロ [3 , 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [5—プロモ一 4— (メ トキシメチル) チォフェン一 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [ 3， 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [5—クロ口一 4— (メ トキシメチル） チォフェン一 2—ィル] 尿素、
N— [ ( .1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 — b] ピリジン一6—ィル） ァミノ] — N， - [5—クロロー 4— (メ トキシメチル） チォフェン一 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] 一 N' ― [2—クロ口 _6— （メ トキシメチル） ピリジン—4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4一イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] _N， 一 [2—クロ口一 6— （メ トキシメチル） ピリジンー4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3， 4— b ] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] 一 N， ― [2—クロロー 6— （4一フルオロフ ヱニル） ピリジン—4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾロ [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - (2 _クロ口一 6—フエ二ルビリジン 一 4一ィル） 尿素、 及び、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2—クロロー 6— (4 一フルオロフェニル） ピリジン _4一ィル] 尿素
からなる群より選ばれる上記 [3] のピラゾ口ピリジン誘導体若しくは そのプロ ドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
[ 19] N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾ、 口 [3 , 4— b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， —― [2—クロ口 — 6— （3 , 4 , 5—トリフルォ口フェニル） ピリジン一 4 -ィル] 尿 素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] — N， - [2—クロロー 6— （3 , 4, 5—ト リフルオロフ工ニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3 _ジメチルビラゾロ [3 , 4 一 b] ピリジン一 6—ィル) ァミノ] 一 N， 一 [2—クロ口一 6— (4 ― (ジメチルァミノ） フ.ヱニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3， 4一 b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2—クロ口一 6— (4— (ジメチル ァミノ） フヱニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
1 H - 6 - [ {2—クロロー 6— （3—クロロー 4—フルオロフェニル） ピリジン _ 4ーィル }アミノカルボニル]ァゾ一 4ーィソプロピル一 1， 3—ジメチルピラ V口 [3， 4 -b] ピリジン、
N— [ ( 1 H— 1， 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3， 4— b ] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [2—クロ口一 6— (4—メチルチオ フエニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素、 N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2—クロロー 6— （4 ーメチルチオフエニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4-b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [ 6 - (4— (ベンゾィルァミノ） フ ェニル） 一 2—クロ口ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [6 (4 - (ベンゾィ ルァミノ） フエニル） 一 2—クロ口ピリジン一 4一ィル] 尿素、 N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3， 4-b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N' — [6— （4一 （ァセチルァミノ） フエ ニル） 一 2—クロ口ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3 _ジメチルビラゾロ [3， 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， ― [ 6 - (4 - (ァセチル ァミノ） フエ二ル） 一 2—クロ口ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3， 4-b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2— （2 , 6—ジクロロピリジン一 4一ィル） チアゾ一ル—4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2 - (2， 6—ジクロ 口ピリジン一 4一ィル） チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 1， 3， 4—トリメチルビラゾロ [ 3 , 4-b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] — N， - [4— ( 3—ァセチルアミノー 5—ク ロロフェニル） 一 5—クロロチォフェン一 2—ィル] 尿素、
N— 〔 （ 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4
— b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， ― [4— (3—ァセチルァ ミノー 5—クロロフェニル）一 5—クロロチォフェン一 2—ィル]尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4—b].ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] — N' - [5—クロロー 4一 （3—メ トキシカ ルボニルフエニル） チォフェン一 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 - b] ピリジン一 6—ィル) ァミノ] — N， 一 [5—クロロー 4— (3 ーメ トキシカルボニルフエニル） チォフェン一 2—ィル] 尿素、 N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N' — [ 2 - (3— （ァセチルァミノ） フエ ニル） チアゾール—4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， .4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [2— ( 3 - (ァセチル ァミノ） フエニル） チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H_ 1， 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2— （3— （ベンゾィルァミノ） フ ェニル） チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2— (3— （ベンゾ'ィ ルァミノ） フヱニル） チアゾ一ル— 4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 1， 3， 4—トリメチルピラゾ口 [ 3， 4 -b] ピリジ ン一6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2—クロ口一 6— （4—メチルスル ホニルフエニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4
- b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2—クロ口一 6— （4 ーメチルスルホニルフエニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [ 3， 4一 b ] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2—クロ口一 6— (4 -メチルスル フィニルフエニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N' - [2—クロ口一 6— (4 ーメチルスルフィニルフエニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 3， 4—ジメチル一 1—フエ二ルビラゾロ [3 , 4 - ピリジン _ 6—ィル） ァミノ] 一 N' - (2 , 6—ジクロロピリジン一 4—ィル） 尿素、
N— [ ( 1 H- 3 , 4ージメチル一 1— (4—メチルフエニル） ピラゾ 口 [3， 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - (2 , 6—ジ クロ口ピリジン一 4一ィル） 尿素、 '
N- [ ( 1 H— 1—ェチル一 4 _メチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - (2， 6—ジクロロピリジン一 4ーィ ル） 尿素、
N- [ ( 1 H- 1一ベンジル一 3 , 4—ジメチルビラゾロ [ 3 , 4— b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - (2， 6—ジクロロピリジン一 4 _ィル） 尿素、
N— [ ( 1 H— 3 , 4—ジメチルー 1— (2 , 2， 2—トリフルォロェ チル） ピラゾ口 [3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - ( 2 , 6—ジクロ口ピリジン— 4—ィル） 尿素、 及び、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビ.ラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - (2—クロ口一 6 _フエ 二ルビリジン _ 4—ィル） 尿素
からなる群より選ばれる上記 [2] のピラゾ口ピリジン誘導体若しくは そのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
[20] N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル) ァミノ] — N' ― (2—クロ口一 6—プロピ ルビリジン一 4—ィル） 尿素、 . N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2— (3—クロロー 4 —フルオロフェニル） 一 6—ヒドロキシピリジン一 4—ィル] 尿素、 N— [ ( 1 H— 1—ベンジル一 4—イソプロピル一 3—メチルピラゾ口 [3， 4一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [2—クロ口一 6 - (3—クロロー 4—フルオロフェニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素 N— [ ( 1 H— 1—ベンジル一 4—イソプロピル— 3—メチルピラゾ口 [3 , 4-b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2— （3—ク ロロ— 4—フルオロフェニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 3—メチルピラゾ口 [3， 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N' ― [2 - (3—クロ口一 4—フル オロフェニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1—べンジルー 4—イソプロピル一 3—メチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2— (4—フ ルオロフェニル） ピリジン _4—ィル] 尿素、 ·
N- [ ( 1 H-4 - ( 1一べンジルォキシプロパン一 2—ィル） 一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4-b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] ― N， - [2—クロ口一 6— (3—クロ口 _ 4一フルオロフェニル） ピリ ジン一 4 _ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 3 , 4—ジメチル一 1一フエ二ルビラゾロ [3， 4— b ] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2 -クロ口一 6— (3 -ク ロロ一 4一フルオロフェニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H- 3 , 4—ジメチルー 1一 (4—メチルフエニル） ピラゾ 口 [3 , 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2—クロ口 - 6 - ( 3—クロ口一 4—フルオロフェニル） ピリジン一 4一ィル] 尿 素、
N— [ ( 1 H— 1—ェチル一 4—メチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N' 一 [2—クロ口一 6— （3—クロ口一 4 一フルオロフェニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 3 , 4—ジメチル一 1— (2 , 2 , 2—トリフルォロェ チル） ピラゾ口 [3 , 4-b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [2—クロ口一 6— ( 3 -クロ口一 4—フルオロフェニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3—ジメチルー 4 - ( 1—ヒドロキシプロパン一 2 一ィル） ピラゾ口 [3， 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， ― [2—クロ口一 6— （3—クロ口一 4一フルオロフェ.ニル） ピリジン —4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N' — （2—クロ口一 6—シクロプチルピリ ジン一 4—ィル） 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 （2—クロ口一 6—シク ロブチルピリジン一 4—ィル） 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - (2—クロ口一 6—シクロペンチルビ リジン— 4一ィル） 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 （2—クロロー 6—シク 口ペンチルビリジン一 4一ィル） 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - (2—クロ口一 6—シクロへキシルビ リジン一 4—ィル） 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' - (2—クロ口一 6—シク 口へキシルピリジン一 4一ィル） 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3， 4一 b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 （ 2—クロロー 6—シクロへプチルビ リジン一 4—ィル） 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル _ 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] ― (2—クロ口一 6—シク 口へプチルピリジン一 4一ィル） 尿素、
N— [ ( 1 H— 3—ベンジルォキシメチル一 4—イソプロピル一 1—メ チルピラゾロ [3 , 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァ.ミノ] -N， 一 [
2—クロ口一 6— （ 3—クロロー 4—フルオロフェニル） ピリジン一 4 W
一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [5—クロ口一 4— (4一 （ェチルァ ミノカルボニル） フエニル） チォフェン一 2—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [5—クロロー 4— (4 一 （ェチルァミノカルボニル） フエニル） チォフェン— 2—ィル] 尿素
N— [ ( 1 H— 3 , 4—ジメチルビラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン一 6 一ィル） ァミノ] — N， 一 [2—クロロー 6— (3—クロ口一4—フル オロフェニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1—ェチルー 3 , 4—ジメチルビラゾ.口 [3， 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2—クロ口一 6— （3—クロ 口一 4一フルオロフェニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） メチル] — N' - [2—クロ口一 6— （3 一クロロー 4—フルオロフェニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素、 及び
N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4， 5—テトラメチルピラゾロ [3， 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2—クロロー 6— (3—クロ 口一 4一フルオロフェニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素
からなる群より選ばれる上記 [ 1] のピラゾ口ピリジン誘導体若しくは そのプロ ドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
[2 1] 上記 [1] 乃至 [20] のいずれかのピラゾ口ピリジン誘導 体若しくはそのプロ ドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩と医薬的 に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
[22] 上記 [ 1] 乃至 [20] のいずれかのピラゾ口ピリジン誘導 体若しくはそのプロ ドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を有効成 分として含有するスフインゴシン _ 1ーリン酸受容体拮抗剤。
[23] 上記 [ 1] 乃至 [20] のいずれかのピラゾ口ピリジン誘導 体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を有効成 分として含有する線維症治療薬。
[24] 線維症が肝線維症である上記 [23] の線維症治療薬。
[25] 線維症が肺線維症である上記 [23] の線維症治療薬。
[26] 肝疾患治療薬との併用のための上記 [2 '3] 又は [24] の 線維症治療薬。 ·
[27] 肝疾患治療薬が免疫増強薬、 肝庇護薬、 肝機能改善薬及び肝 不全治療薬からなる群より選ばれる上記 [26] の線維症治療薬。
[28] 肝疾患治療薬がイン夕一フエロンひ、 イン夕一フエロン/?、 イン夕一フェロン《— 2 a、 イン夕一フエロンひ _2 b及ぴグリチルリ チン合剤からなる群より選ばれる上記 [27] の線維症治療薬。
[29] 降圧薬との併用のための上記 [23] の線維症治療薬。
[30] 降圧薬がループ利尿薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 Ca拮抗薬、 ^遮断薬、 ひ、 遮 断薬及びひ遮断薬からなる群より選ばれる上記 [29]の線維症治療薬。
[3 1] 降圧薬がフロセミ ド徐放剤、 カプトプリル、 カプトプリル徐 放剤、 マレイン酸ェナラプリル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリル、 シラ ザプリル、 リシノプリル、 塩酸べナゼプリル、 塩酸イミダブリル、 塩酸 テモカプリル、 塩酸キナプリル、 トランドラプリル、 ぺリンドプリルェ ルブミン、 口サルタンカリウム、 カンデサルタンシレキセチル、 塩酸二 カルジピン、 塩酸二カルジピン徐放剤、 二ルバジピン、 二フエジピン、 二フヱジピン徐放剤、 塩酸べニジピン、 塩酸ジルチアゼム、 塩酸ジルチ ァゼム徐放剤、 二ソルジピン、 ニトレンジピン、 塩酸マニジピン、 塩酸 バルニジピン、 塩酸エホニジピン、 ベシル酸アムロジピン、 フエロジピ ン、 シルニジピン、 ァラニジピン、 塩酸プロプラノロ一ル、 塩酸プロプ ラノロ一ル徐放剤、 ピンドロール、 ピンドロ一ル徐放剤、 塩酸インデノ ロール、 塩酸カルテオロール、 塩酸カルテオ口一ル徐放剤、 塩酸ブニト 口ロール、 塩酸ブニトロロ一ル徐放剤、 ァテノロ—ル、 塩酸ァセブト口
—ル、 酒石酸メ トプロロール、 酒石酸メ トプロロ一ル徐放剤、 二プラジ 口一ル、硫酸ペンブトロール、 ナドロール、 塩酸チリソロ一ル、 カルベジ ロール、 フマル酸ピソプロロール、 塩酸べ夕キソロ一ル、 塩酸セリプロ ロール、 マロン酸ボピンドロ一ル、 塩酸べバントロール、 塩酸ラベ夕口 —ル、 塩酸ァロチノロール、 塩酸ァモスラロール、 塩酸プラゾシン、 塩 酸テラゾシン、 メシル酸ドキサゾシン、 塩酸ブナゾシン、 塩酸ブナゾシ ン徐放剤、 ゥラビジル及びメシル酸フヱントラミンからなる群より選ば れる上記 [30] の線維症治療薬。
[32] 強心薬との併用のための上記 [23] の線維症治療薬。
[33] 強心薬がジギ夕リス製剤、 キサンチン系製剤、 カテコールァ ミン系及び PDE I I I阻害薬からなる群より選ばれる上記 [32] の 線維症治療薬。
[34] 強心薬がジギトキシン、 ジゴキシン、 メチルジゴキシン、 デ スラノシド、 ラナトシド〇、 プロスシラリジン、 アミノフィ リン、 コリ ンテオフィ リン、 ジプロフィ リン、 プロキシフィ リン、 塩酸ドパミン、 塩酸ドプ夕ミン、 ドカルパミン、 アムリノン、 塩酸オルプリノン、 ミル リノン、 デノパミン及びクラテグスェキスからなる群より選ばれる上記
[32] の線維症治療薬。
[35] 免疫増強薬、 肝庇護薬、 肝機能改善薬及び肝不全治療薬から なる群より選ばれる肝疾患治療薬とスフィンゴシン一 1—リン酸受容体 拮抗剤とを組み合わせてなる線維症の治療又は予防用医薬組成物。
[36] 肝疾患治療薬がインターフヱロンひ、 インタ一フヱロン/?、 イン夕一フエロンひ一 2 a、 イン夕一フエロンひ一 2b及びグリチルリ チン合剤からなる群より選ばれる上記 [35] の医薬組成物。
[37] スフインゴシン一 1ーリン酸受容体拮抗剤が上記 [ 1 ] 乃至 [20] のいずれかのピラゾ口ピリジン誘導体若しくはその医薬上許容 し得る塩又はそれらのプロ ドラッグである上記 [35] 又は [36] の 医薬組成物。
[38] ル一プ利尿薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 アンジォ
[ I受容体拮抗薬、 Ca拮抗薬、 ?遮断薬、 α、 ^遮断薬及び ひ遮断薬からなる群より選ばれる降圧薬とスフィンゴシン一 1一リン酸 受容体拮抗剤とを組み合わせてなる線維症の治療又は予防用医薬組成物
[ 3 9 ] 降圧薬がフロセミ ド徐放剤、 カプトプリル、 カプトプリル徐 放剤、 マレイン酸ェナラプリル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリル、 シラ ザプリル、 リシノブリル、 塩酸べナゼプリル、 塩酸イミダブリル、 塩酸 テモカプリル、 塩酸キナプリル、 トランドラプリル、 ぺリンドプリルェ ルブミン、 口サルタンカリウム、 カンデサルタンシレキセチル、 塩酸二 カルジピン、 塩酸二カルジピン徐放剤、 二ルバジピン、 二フエジピン、 二フエジピン徐放剤、 塩酸べニジピン、 塩酸ジルチアゼム、 塩酸ジルチ ァゼム徐放剤、 二ソルジピン、 ニトレンジピン、 塩酸マニジピン、 塩酸 バルニジピン、 塩酸エホニジピン、 ベシル酸アムロジピン、 フエロジピ ン、 シルニジピン、 ァラニジピン、 塩酸プロプラノロ一ル、 塩酸プロプ ラノロ一ル徐放剤、 ピンド口ール、 ピンドロ一ル徐放剤、 塩酸ィンデノ ロール、 塩酸カルテオロール、 塩酸カルテオ口一ル徐放剤、 塩酸ブニト ロロ一ル、 塩酸ブニトロロ一ル徐放剤、 ァテノロ一ル、 塩酸ァセプトロ —ル、 酒石酸メ トプロロール、 酒石酸メ トプロロール徐放剤、 二プラジ ロール、硫酸ペンブトロール、 ナドロール、 塩酸チリソロ一ル、 カルベジ ロール、 フマル酸ピソプロロール、 塩酸べタキソロ一ル、 塩酸セリプロ ロール、 マロン酸ボピンドロール、 塩酸べバントロール、 塩酸ラベ夕口 ール、 塩酸ァロチノロール、 塩酸ァモスラロ一ル、 塩酸プラゾシン、 塩 酸テラゾシン、 メシル酸ドキサゾシン、 塩酸ブナゾシン、 塩酸ブナゾシ ン徐放剤、 ゥラビジル及びメシル酸フェントラミンからなる群より選ば れる上記 [ 3 8 ] の医薬組成物。
[ 4 0 ] スフインゴシン一 1一リン酸受容体拮抗剤が上記 [ 1 ] 乃至 [ 2 0 ] のいずれかのピラゾ口ピリジン誘導体若しくはその医薬上許容 し得る塩又はそれらのプロ ドラッグである上記 [ 3 8 ] 又は [ 3 9 ] の 医薬組成物。
[ 4 1 ] ジギ夕リス製剤、 キサンチン系製剤、 カテコールアミン系及 び P D E I I I阻害薬からなる群より選ばれる強心薬とスフィ _ 1ーリン酸受容体拮抗剤とを組み合わせてなる線維症の治療又は予防 用医薬組成物。
[ 4 2 ] ジギトキシン、 ジゴキシン、 メチルジゴキシン、 デスラノシ ド、 ラナトシド 、 プロスシラリジン、 アミノフィリン、 コリンテオフ ィリン、 ジプロフィリン、 プロキシフィ リン、 塩酸ドパミン、 塩酸ドプ 夕ミン、 ドカルパミン、 アムリノン、 塩酸オルブリノン、 ミルリノン、 デノパミン及びクラテグスエキスからなる群より選ばれる強心薬とスフ ィンゴシン— 1一リン酸受容体拮抗剤とを組み合わせてなる線維症の治 療又は予防用医薬組成物。
[ 4 3 ] スフインゴシン— 1—リン酸受容体拮抗剤が上記 [ 1.] 乃至
[ 2 0 ] のいずれかのピラゾ口ピリジン誘導体若しくはその医薬上許容 し得る塩又はそれらのプロドラッグである上記 [ 4 1 ] 又は [ 4 2 ] の 医薬組成物。
発明の実施の形態
本明細書において使用する各置換基の定義は次の通りである。 ， 「ハロゲン原子」 とは、 塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヨウ素原 子である。 ： R 5及び R 6において好ましくは塩素原子である。
「（^ - 6アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝しても よいアルキル基であり、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソ プロピル基、 ブチル基、 ィソプチル基、 s e c—プチル基、 t e r t— プチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t— ペンチル基又はへキシル基等であり、 好ましくは炭素数 1乃至 4個の直 鎖又は分枝してもよいアルキル基である。 特に好ましぐはメチル基、 ェ チル基、 イソプロピル基又はイソブチル基である。 R 1において好まし くはメチル基、 ェチル基であり、 特に好ましくはメチル基であり、 R 5 及び R 6において好ましくはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプ 口ピル基、 プチル基、ィソブチル基、 t e r t—プチル基、ペンチル基、 イソペンチル基、 へキシル基、 3—メチルへキシル基、 ヘプチル基又は ォクチル基であり、 特に好ましくはメチル基であり、 R 7において好ま しくはメチル基又はェチル基であり、 R 9において好ましくは C卜4アル キル基 （特に好ましくはメチル基） であり、 R 11において好ましくは C 丄_4アルキル基 （特に好ましくはメチル基） であり、 R12において好ま しくはメチル基であり、 R14において好ましくはメチル基であり、 R1 5において好ましくはメチル基またはィソブチル基であり、 R 16におい て好ましくはメチル基であり、 R17において好ましくはメチル基であり、 R 18において好ましぐはメチル基であり、 R 19において好ましくはメチ ル基である。
R ； R3及び R4における rC i-eアルキル基」 は下記置換基で置換 されていてもよく、 当該置換基は同一でも、 異なっていてもよく、 また その置換基の数および位置は任意であって、 限定されるものではない。 置換基としては、 例えば、 ァラルキルォキシ基 （好ましい総炭素数 7〜 1 0であり、具体的にはべンジルォキシ基、フエネチルォキシ基など）、 水酸基、 カルボキシル基、 ハロゲン原子、 力ルバモイル基、 ァミノ基な どが挙げられる。 「置換されていてもよい Cい 6アルキル基」 の好まし い具体例としては、 R 2においては、 好ましくはメチル基、 t e r t— ブチル基、 ベンジルォキシメチル基であり、 より好ましくはメチル基又 は t e r t—プチル基であり、 特に好ましくはメチル基であり、 R3に おいて好ましくはメチル基、 ェチル基、 t e rt—ブチル基、 イソプチ ル基、 イソプロピル基、 1—ベンジルォキシプロパン— 2—ィル基又は
1—ヒドロキシプロパン一 2—ィル基であり、より好ましくはメチル基、 ェチル基、 t e r t—ブチル基、 イソブチル基又はイソプロピル基であ り、 特に好ましくはメチル基またはイソプロピル基であり、 R4におい て好ましくはメチル基、 イソプロピル基、 1 _ベンジルォキシプロパン
- 2一ィル基又は 1—ヒドロキシプロパン— 2—ィル基であり、 特に好 ましくはメチル基である。
「(^ アルコキシ基」 とは、 炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝して もよいアルコキシ基を表し、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキ シ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 t e rt—ブトキシ基、 ペンチ ルォキシ基、 t e r t—ペンチルォキシ基又はへキシルォキシ基であり、 好ましくは炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝してもよいアルコキシ基 (例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基） である。 特に好ましくはメ トキシ基又はェトキ シ基である。 R 3において好ましくはメ トキシ基であり、 R 5及び R 6に おいて好ましくはメ トキシ基又はエトキシ基であり、 R 7において好ま しくはメトキシ基である。
「C 2— 1 2アルコキシアルキル基」 とは、 アルコキシ部が上記アルコキ シ基と同義であり、 かつアルキル部が上記アルキル基と同義である （す なわち、 総炭素数が 2〜 1 2個である） アルコキシアルキル基であり、 . 例えばメトキシメチル基、 エトキシメチル基、 プロポキシメチル基、 ブ トキシメチル基、 ペンチルォキシメチル基、 へキシルォキシメチル基、 エトキシェチル基などが挙げられる。 R 5および R 6において好ましくは メトキシメチル基、 エトキシメチル基、 t e r t—ブトキシメチル基で あり、 よ 好ましくはメ トキシメチル基、 t e r t—ブトキシメチル基 である。
「C 2— 6アルコキシカルボニル基」 とは、 メ トキシカルボニル基、 ェ トキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボ ニル基、 ブトキシカルボニル基、 イソブトキシカルボニル基又は t e r t一ブトキシカルボニル基等のアルキル部が炭素数 1乃至 5個であるァ ルコキシカルボ二ル基を表す。 好ましくはメ トキシカルボニル基、 エト キシカルボニル基又は t e r t—ブトキシカルポニル基である。 R 3、 R 5及び R 6において好ましくはメトキシカルボニル基であり、 R 1 Gにお いて好ましくはメ トキシカルボニル基又はェトキシカルボニル基であり、 R 1 2において好ましくはメ トキシカルボニル基又は t e r t—プトキ シカルボニル基である。
「ハロアルキル基」 とは、 上記 C卜6アルキル基が上記ハロゲン原子 で置換されたものであり、 例えばクロロメチル基、 ブロモメチル基、 フ ルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 トリク ロロメチル基、 トリブロモメチル基、 トリクロ口ェチル基、 トリフルォ 口ェチル基、 ペン夕フルォロプロピル基又はクロロプチル基等であり、 好ましくはクロロメチル基、 ブロモメチル基、 フルォロメチル基、 トリ フルォロメチル基又はトリクロロメチル基である。 特に好ましくは卜リ フルォロメチル基である。 R 1において好ましくは 2 , 2 , 2—トリフ ， ルォロェチル基であり、 R 3、 H 5及び R 6において好ましくはトリフル ォロメチル基又はジフルォロメチル基である。
「C 2 _ 6アルキニル基」 とは、 炭素数 2乃至 6個の直鎖又は分枝して もよいアルキニル基であり、 例えばェチニル基、 プロピニル基、 プチ二 ル基、 2—ペンチニル基、 3—ペンチニル基、 2—へキシニル基、 3— へキシニル基等であり、 好ましくは炭素数 2乃至 4個の直鎖又は分枝し てもよいアルキニル基である。 R 5及び R 6において好ましくはェチニル で る o
「Cト 6アルキルアミノ基」 とは、 1乃至 6個の直鎖または分枝して もよいアルキル基で一置換されたアミノ基を表し、 例えばメチルァミノ 基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 ブチルァミノ基等である。 好 ましくはメチルァミノ基又はェチルァミノ基等である。 R 5及び R 6にお いて好ましくはメチルアミノ基又はェチルァミノ基である。
「ジ （C i— 6アルキル） アミノ基」 とは、 1乃至 6個の直鎖または分 枝していてもよいアルキル基で二置換されたアミノ基を表し、 例えばジ メチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジブチルァ ミノ基等であり、 好ましくはジメチルァミノ基又はジェチルァミノ基等 である。 R 5及び R 6において好ましくはジメチルァミノ基又はジェチル アミノ基である。
「ァシル基」 とは、 炭素数 1のホルミル基；炭素数 2乃至 6個のアル カノィル基 （例えば、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基若しく はビバロイル基等） ；又はァリール基上に 1乃至 3個の置換基を有して もよぃァロイル基 （例えば、 ベンゾィル基等； ここでいう置換基とは、 下記 「置換されていてもよいァリール基」 の置換基と同義である） であ る。 好ましくはホルミル基、 ァセチル基、 ビバロイル基又はベンゾィル 基である。 R 5及ぴ R 6において好ましくはァセチル基である。
「ァリール基」 とは、 例えば、 フエ二ル基、 ナフチル基、 ビフヱニル 基等の C 6 1 2ァリール基であり、環 Aにおいて、好ましくはフエニル基 ¾ ¾ o
「置換されていてもよいァリール基」 とは、 少なくとも 1つの置換基 で置換されていてもよい、 例えばフエニル基、 ナフチル基、 ビブェニル 基等の c 6 1 2ァリール基であり、好ましくはフエニル基である。置換基 は、 同一又は異なってもよく、 また、 その置換基の数および位置は任意 であって、 特に制限されるものではない。 具体的には、 アルキル 基 （例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチ ル基、 イソブチル基、 t e r t プチル基等） ；水酸基； C i 6アルコ キシ基 （例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基 等） ； C 2 i 2アルコキシアルキル基'（R 5および R 6における 「C 2 _ 1 2 アルコキシアルキル基」 と同義であり、 例えばメトキシメチル基、 エト キシメチル基など） ；ハロゲン原子 （例えば、 フヅ素原子、 塩素原子、 臭素原子等） ；ニトロ基； シァノ基；ァシル基 （例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基等） ；ァシルォキシ基 （例えば、 ホルミル ォキシ基、 ァセチルォキシ基、 プロピオニルォキシ基等） ；メルカプト 基； C i 6アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プ ロピルチオ基、 プチルチオ基、 イソプチルチオ基等） ； C i 6アルキル スルフィニル基 （例えば、 メチルスルフィニル基等） ；ァミノ基； C卜 6アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロ ピルアミノ基、 プチルァミノ基等） ；ジ （ C 6アルキル） アミノ基（例 えば、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジ プチルァミノ基等） ；カルボキシル基； —C O O R 1 5基 （式中、 R 1 5 は、 C 6アルキル基、 置換されていてもよいァリ一ル基又は置換され ていてもよいァラルキル基を示す） ；置換されていてもよいァラルキル 基 （ 「置換されていてもよいァリール基」 における置換基 （但し、 置換 されていてもよいァラルキル基は除く） で置換されていてもよいァラル キル基であり、 例えばフエニルェチル基など） ；アミ ド基 （—CO NH 2) ； — NHCOR16基 （式中、 ： R16は、 — 6アルキル基、 置換され ていてもよいァリール基又は置換されていてもよいァラルキル基を示 す） ；— CONHR17基 （式中、 ： R17は、 — 6アルキル基、 置換され ていてもよいァリール基又は置換されていてもよいァラルキル基を示 す） ；ハロアルキル基 （例えば、 トリフルォロメチル基等） ； — 6ァ ルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホニル 基等） ；スルファモイル基；— S 02NHR18基 （式中、 R18は、 （ 卜 6アルキル基、 置換されていてもよいァリール基又は置換されていても よいァラルキル基を示す） ； ー S 02N (R19) 2基 （式中、 R19は、 C丄 アルキル基、 置換されていてもよいァリール基又は置換されてい てもよぃァラルキル基を示す） ；置換されていてもよいァラルキルォキ シ基 （ 「置換されていてもよいァリール基」 における置換基 （但し、 置 換されていてもよいァラルキルォキシ基は除く） で置換されていてもよ ぃァラルキルォキシ基であり、 例えばべンジルォキシ基、 フエ二ルェチ ルォキシ基など） ； C3_7シクロアルキル基 （例えば、 シクロペンチル 基、 シクロへキシル基等） ； フエニル基；ァシルアミ ド基 （例えば、 ァ セトアミ ド基、 プロピオニルアミ ド基等） 等であり、 R5および R6にお いては、 好ましくは、 ハロゲン原子 （特に好ましくはフヅ素原子、 塩素 原子、 臭素原子） 、 ハロアルキル基 （特に好ましくはトリフルォロメチ ル基） 、 水酸基、 ニトロ基、 C卜 6アルキル基 （特に好ましくはメチル 基、 ェチル基、 t e r t—プチル基） 、 Ci— 6アルコキシ基 （特に好ま しくはメトキシ基、 ェトキシ基）、 C2_12アルコキシアルキル基（特に 好ましくはメ トキシメチル基、エトキシメチル基）、— CO OR 15基（R 15は、特に好ましくはメチル基、フェニル基、フェニルェチル基など）、 — NHCOR16基（R16は、 特に好ましくはメチル基、 フエニル基、 フ ェニルェチル基） 、 — CONHR17基（R17は、 特に好ましくはメチル 基、 フエニル基、 フエニルェチル基） 、 C卜 6アルキルチオ基 （特に好 ましくはメチルチオ基） 、 アルキルスルフィニル基 （特に好まし くはメチルスルフィニル基） 、 C アルキルスルホニル基 （特に好ま しくはメチルスルホニル基） 、 スルファモイル基、 一 S02NHR18基 ( R 18は、特に好ましくはメチル基、フヱニル基、フェニルェチル基）、 一 S02N (R 19) 2基 （R19は、 特に好ましくはメチル基、 フヱニル 基、 フエニルェチル基） 、 ジ （d— 6アルキル） アミノ基 （特に好まし くはジメチルァミノ基） 又は置換されていてもよいァラルキルォキシ基 (特に好ましくはべンジルォキシ基） であり、 より好ましぐはハロゲン 原子、 ハロアルキル基、 水酸基、 C — 6アルキル基、 — 6アルコキシ 基又は二卜口基である。 .
上記の R15、 R16、 R17、 R18、 Rl gは、 それそれ独立して、 _6アルキル基、置換されていてもよいァリール基又は置換されていても よいァラルキル基を示し、 ここで、 「C アルキル基」は前記した R1 などで示される 「0^ - 6アルキル基」 と同義であり、 「置換されていて もよぃァリール基」 は前記した R5などの 「置換されていてもよいァリ —ル基」 と同義であり、 「置換されていてもよいァラルキル基」 は後記 の R 7などの 「置換されていてもよいァラルキル基」 と同義である。
「置換されていてもよいァリール基」 の好ましい具体例としては、 R 1においてはフエニル基、 メチルフエニル基であり、 R 2及び R 3におい てはフエニル基であり、 R 8においてはフエニル基又はハロゲン原子で 置換されたフエニル基 （例えば、 ブロモフエニル基など） であり、 R13 においてはフエニル基又はハロゲン原子で置換されたフエニル基 （例え ば、 ブロモフエニル基、 クロ口フエ二ル基、 ジクロロフェニル基など） であり、 R5および R6においてはフエニル基、 クロ口フエ二ル基、 ジク ロロフェニル基、 クロローフルオロフェニル基、 クロ口一メトキシフエ ニル基、 フルオロフェニル基、 ジフルオロフェニル基、 トリフルオロフ ェニル基、 フルオローメチルフエニル基、 トリフルオロージメ トキシフ ェニル基、 ブロモフエニル基、 トリフルォロメチルフエニル基、 ヒドロ キシフエニル基、 メチルフエニル基、 ジメチルフエニル基、 ェチルフエ ニル基、 t e r t —ブチルフエニル基、 メ トキシフエ二ル基、 エトキシ フエニル基、 メ トキシメチルフエニル基、 エトキシメチルフエニル基、 ニトロフエニル基、 メ トキシカルボニルフエニル基、 イソブトキシカル ボニルフエニル基、 フエニルォキシカルボニルフエニル基、 （2—フエ ニルェチル）ォキシカルボニルフエニル基、ァセチルアミノフヱニル基、 イソバレリルアミノフエ二ル基、 4ーメチルペンタノィルァミノ基、 ベ ンゾィルァミノフエニル基、 （ 3—フエニルプロパノィル） ァミノフエ ニル基、 N—メチルアミ ドフエ二ル基、 N—ェチルアミ ドフエ二ル基、 N—イソブチルアミ ドフエ二ル基、 N—フエニルアミ ドフエニル基、 N - ( 2—フエニルェチル） アミ ドフエ二ル基、 メチルチオフエニル基、 メチルスルフィニルフエニル基、 メチルスルホニルフエニル基、 ジメチ ルァミノフエニル基、 スルファモイルフエ二ル基、 N—メチルスルファ モイルフエ二ル基、 N—イソプチルスルファモイルフエ二ル基、 N—フ ェニルスルファモイルフエ二ル基、 N— ( 2—フエニルェチル) スルフ ァモイルフエニル基、 N , N—ジメチルスルファモイルフエ二ル基、 N , N—ジイソプチルスルファモイルフエ二ル基、 N , N—ジフエニルスル ファモイルフエ二ル基、 N , N—ビス （ 2—フエニルェチル） スルファ モイルフエ二ル基、 ベンジルォキシフヱニル基又はァセチルァミノ一ク ロロフェニル基であり、より好ましくはフエニル基、クロ口フエ二ル基、 ジクロロフェニル基、 クロ口一フルオロフェニル基、 クロローヌ トキシ フエニル基、 フルオロフェニル基、 ジフルオロフェニル基、 トリフルォ 口フエニル基、 フルオローメチルフエニル基、 トリフルオロージメ トキ シフエ二ル基、 ブロモフエニル基、 トリフルォロメチルフエニル基、 ヒ ドロキシフエニル基、 メチルフエニル基、 ジメチルフエニル基、 ェチル フエニル基、 t e r t —ブチルフエニル基、 メ トキシフエ二ル基、 エト キシフエニル基、 ニトロフエニル基である。
R 1 5、 R 1 6、 R 1 7、 R 1 8および R 1 9における 「置換されていてもよ ぃァリール基」 は、 上記 「置換されていてもよいァリール基」 と同義で ある。 「ァラルキル基」 とは、 ァリール部がフヱニル基 （ここで、 該フエ二 ル基は上記置換されていてもよいァリール基で述べた置換基で置換され てもよく、 置換基の数および位置は特に限定されない） であり、 かつァ ルキル部が炭素数 1乃至 8個、 好ましくは 1乃至 6個のアルキル基であ るァリールアルキル基であって、 例えば、 ベンジル基、 フエニルェチル 基、 フエニルプロピル基、 フエニルブチル基又はフエニルへキシル基の C7— 12ァラルキル基等が挙げられ、好ましくはベンジル基又はフエニル ェチル基である。 I 1、 H R8、 R 12及び R 13において好ましくはべ ンジル基であり、 R 5および R 6において好ましくはフエ二ルェチル基又 はフルォ口べンジル基であり、 R15、 R16、 R17、 R18および R19に おいて、 好ましくはフエニルェチル基である。
「ァリールォキシ基」 とは、 ァリール部が上記ァリール基と同義であ るァリールォキシ基であり、 ここでいぅァリ一ル部は上記置換されてい てもよぃァリール基で述べた置換基で置換されてもよい。 置換基の数お よび位置は特に限定されない。 例えば、 フエノキシ基、 ナフチルォキシ 基等の C 6 _ i 2ァリ一ルォキシ基が挙げられ、好ましくはフエノキシ基で ある。 R5、 ： 6及び R7において好ましくはフエノキシ基である。
「ァラルキルォキシ基」 とは、 ァリール部が上記ァリール基と同義で あり、かつアルコキシ部が炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基である C7_ 16ァラルキルォキシ基であり、 ここでいうァリ一ル部は上記置換されて いてもよいァリール基で述べた置換基で置換されてもよい。 置換基の数 および位置は特に限定されない。 例えば、 ベンジルォキシ基、 フエネチ ルォキシ基、 フエニルプロピルォキシ基、 フエニルブチルォキシ基等が 挙げられ、 好ましくはべンジルォキシ基である。 ： R5、 R6及び R7にお いて好ましくはベンジルォキシ基又は 2—フエニルェチルォキシ基であ る o
「ァリールォキシカルボニル基」 とは、 ァリール部が上記ァリール基 と同義である〇7—13ァリールォキシカルボニル基であり、ここでいぅァ リール部は上記置換されていてもよいァリール基で述べた置換基で置換 されてもよい。 置換基の数および位置は特に限定されない。 例えば、 フ エノキシカルボニル基、 ナフチルォキシカルボニル基等が挙げられ、 好 ましくはフエノキシカルボニル基である。 R 1 2及び R 1 4において好まし くはフエノキシカルボニル基である。
「ァラルキルォキシカルボニル基」 とは、 ァリール部が上記ァリール 基と同義であり、 かつアルコキシ部が炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基 である C s— i 7ァラルキルォキシカルボニル基であり、ここでいうァリ一 ル部は上記置換されていてもよぃァリ一ル基で述べた置換基で置換され てもよい。 置換基の数および位置は特に限定されない。 例えば、 ベンジ ルォキシカルボニル基、 フエネチルォキシカルボニル基、 フエニルプロ ピルォキシカルボニル基、 フエ二ルプチルォキシカルボ二ル基等が挙げ られ、 好ましくはべンジルォキシカルボニル基である。 R 1 2及び R 1 4 において好ましくはべンジルォキシカルボニル基である。
「（ 3 _ 7シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3乃至 7個のシクロアルキ ル基を意味し、 具体的にはシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロ ペンチル基、 シクロへキシル基、 1—メチルシクロへキシル基、 シクロ ヘプチル基等である。 好ましくは炭素数 3乃至 6個のシクロアルキル基 であり、 具体的にはシクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチ ル基又はシクロへキシル基である。 特に好ましくはシクロプロピル基又 はシクロへキシル基である。 R 3において好ましくはシクロプロピル基 である。 環 Aにおいて好ましくはシクロへキシル基である。 R 5および R 6において好ましくは炭素数 4乃至 7のシクロアルキル基 （例えば、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル) で あ ό。
「ヘテロ環残基」 とは、 環を構成する原子として炭素原子以外に、 窒 素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる複素原子を 1乃至 3個含 む 5乃至 6員の芳香族複素環、 飽和複素環、 不飽和複素.璟又はこれらの 複素環とベンゼン環が縮合した縮合複素環を意味し、 具体的には、 チォ フェン一 2—ィル基、 チォフェン— 3—ィル基、 フラン一 2—ィル基、 フラン一 3—ィル基、 ピロ一ルー 1ーィル基、 ピロ一ル一 2—ィル基、 ピロ一ル— 3—ィル基、 イミダゾ一ル一 1—ィル基、 イミダゾ一ルー 2 ーィル基、 イミダゾ一ルー 4—ィル基、 ピラゾ一ル— 1ーィル基、 ビラ ゾ一ルー 3—ィル基、 ピラゾール _ 4ーィル基、 チアゾールー 2—ィル 基、 チアゾ一ルー 4—ィル基、 チアゾ一ルー 5—ィル基、 ォキサゾ一ル - 2—ィル基、ォキサゾ一ルー 4—ィル基、ォキサゾ一ルー 5—ィル基、 イソォキサゾール一 3—ィル基、 イソォキサゾ一ル— 4ーィル基、 イソ ォキサゾ一ル— 5—ィル基、 ピリミジン— 2—ィル基、 ピリミジン一 4 —ィル基、 ピリミジン一 5—ィル基、 ピリジン— 2—ィル基、 ピリジン _ 3—ィル基、ピリジン— 4ーィル基、ベンゾチォフェン一 2—ィル基、 ベンゾチォフェン一 3—ィル基、 ベンゾフラン一 2—ィル基、 ベンゾフ ラン _ 3—ィル基、インドール一 2—ィル基、ィンドール一 3—ィル基、 ベンゾイミダゾール一 1ーィル基、 ベンゾイミダゾ一ル一 2—ィル基、 ベンゾチアゾ一ルー 2—ィル基、 ベンゾォキサゾ一ルー 2—ィル基、 キ ノリン一 2—ィル基、 キノリン一 3—ィル基、 キノリン一 4—ィル基、 イソキノリン一 1—ィル基、 イソキノリン _ 3—ィル基、 イソキノ リン —4—ィル基、 1 , 3 , 4—チアジアゾ一ル— 2—ィル基、 モルホリン —4—ィル基等である。
環 Aにおいて好ましくはピリジル基（例えば、ピリジン _ 2—ィル基、 ピリジン一 3—ィル基、 ピリジン一 4ーィル基など） 、 ベンゾォキサゾ —ルー 2—ィル基、 モルホリン一 4—ィル基、 ベンゾイミダゾ一ルー 2 —ィル基、 ピリミジン一 2—ィル基、 ピリミジン— 4—ィル基、 チェ二 ル基（例えば、チォフェン一 2—ィル基、チォフェン— 3—ィル基など）、 フラン一 2—ィル基、 フラン一 3—ィル基、 ピロ一ルー 2—ィル基、 ピ ロール— 3ーィル基、 ピラゾールー 3ーィル基、チアゾリル基（例えば、 チアゾールー 4ーィル基、 チアゾ一ルー 5—ィル基など） 、 ベンゾイミ ダゾ一ル一 2—ィル基、 ベンゾチォフェン一 2—ィル基、 ベンゾフラン 一 2 _ィル基等であり、 より好ましくはピリジル基、 チェニル基又はチ ァゾリル基であり、 特に好ましくは、 ピリジル基 （ピリジン— 4—ィル 基） 、 チェニル基 （チォフェン— 2—ィル基） 、 チアゾリル基 （チアゾ 一ルー 4—ィル基） である。
R 5および R 6における 「ヘテロ環残基」 とは、 ヘテロ環部が上記へテ ロ璟残基と同義であり、 かつ上記 「置換されていてもよいァリール基」 で述べた置換基で置換されていてもよく、 置換基の数および位置は特に 限定されない。 「ヘテロ環残基」 としては、 好ましくはピリジル基 （例 えば、 ピリジン一 2—ィル基、 ピリジン— 3 —ィル基、 ピリジン一 4— ィル基など） 、 チアゾリル基 （例えば、 チアゾ一ル— 4—ィル基、 チア ゾ一ル— 5—ィル基など） 、 チェニル基 （チォフェン— 2—ィル基、 チ ォフェン一 3—ィル基） 等であり、 特に好ましくは、 ピリジル基 （ピリ ジン一 4—ィル基） 、 チェニル基 （チォフェン一 2—ィル基、 チォフエ ンー 3—ィル基） であり、 置換されたへテロ環残基としては、 例えば、 クロ口ピリジル基、 クロ口一メ トキシピリジル基、 ジクロロピリジル基 等が挙げられる。
「ヘテロァリール C — 6アルキル基」 とは、 ヘテロァリ.一ル部が上記 ヘテロ環残基を意味し、 かつアルキル部が 1乃至 6個の直鎖または分枝 してもよいアルキル基であるへテロァリ一ルアルキル基であって、 例え ば、 ピリジルメチル基 （例えば、 2—ピリジルメチル基、 3—ピリジル メチル基、 4—ピリジルメチル基等） 、 キノリニルメチル基 （例えば、 2—キノリニルメチル基等） 、 インドリルメチル基 （例えば、 2—イン ドリルメチル基、 3 —インドリルメチル基等） 、 チォフェン— 2—ィル メチル基、 チォフェン一 3 —ィルメチル基、 2—フラニルメチル基、 3 —フラニルメチル基、 1 H—ベンゾィミダゾール— 2—ィルメチル基、 ベンゾ'チアゾ一ルー 2—ィルメチル基、 2— （チォフェン一 2—ィル） ェチル基、 2 — (フラン一 2 —ィル） ェチル基等である。 好ましくは、 2 —ピリジルメチル基、 3 —ピリジルメチル基、 4—ピリジルメチル基、 3—ピリジルェチル基、 4一ピリジルェチル基等である。 R 1 4において 好ましくは 3 —ピリジルェチル基（例えば、 2— (ピリジン— 3 —ィル） ェチル基） である。 「製薬上許容される塩」とは、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、 リン酸塩又は硝酸塩等の各種無機酸付加塩；酢酸塩、 プロピオン酸塩、 コハク酸塩、 グリコール酸塩、 乳酸塩、 リンゴ酸塩、 シユウ酸塩、 酒石 酸塩、 クェン酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、 トシル酸塩又はァ スコルビン酸塩等の各種有機酸付加塩； ァスパラギン酸塩、 又はグル夕 ミン酸塩等の各種アミノ酸との塩が含まれるが、 これらに限定されるも のではない。 また、 場合によっては、 含水物、 水和物あるいは溶媒和物 であってもよい。
Figure imgf000048_0001
〔式中、 各記号は前記 [ 1 ] における定義と同じである〕
で表されるピラゾ口ピリジン誘導体およびそのプロドラッグ並びにそれ らの製薬上許容される塩 （以下、 特に限定しない限り、 式 （ 1 ) で表さ れるビラゾロピリジン誘導体およびそのプロドラッグ並びにそれらの製 薬上許容される塩を、 ピラゾ口ピリジン誘導体 （ 1 ) ·という） は、 スフ インゴシン一 1—リン酸受容体（E d g— 5 )に特異的に拮抗するため、 スフィンゴシン一 1—リン酸受容体である E d g— 5が関連する疾患 (例えば、 動脈硬化症；腎臓、 肺、 肝臓、 心臓、 皮膚組織線維症；冠動 脈血管攣縮；喘息；腎炎；神経障害；末梢神経障害；慢性関節リュウマ チ；全身性ループスエリテマトーデス （S L E ) ；癌等） の優れた治療 薬として有用である。
スフインゴシン一 1一リン酸受容体 （E d g— 5 ) 拮抗剤は、 通常医 薬で行われている一般的な方法で、 1剤又は複数の他の薬剤と併用する ことができる。 スフインゴシン一 1—リン酸受容体 （E d g— 5 ) 拮抗' 剤と併用可能な薬剤は種々あるが、 例えば、 肝疾患治療薬、 降圧薬、 強 心薬などが挙げられ、 これらの中でも、 特に肝疾患治療薬、 降圧薬又は 強心薬と多剤併用することができる。 それにより、 更なる線維症治療薬 (例えば、 肝線維症、 肺線維症、 心臓線維症、皮膚線維症などの治療薬） としての相乗効果が期待できる。スフィンゴシン一 1一リン酸受容体（E d g - 5 ) 拮抗剤としては、 本発明者らが見出したピラゾ口ピリジン誘 導体 （ 1 ) が併用によって特に優れた薬効を示す。
併用可能な肝疾患治療薬としては、 例えば、 免疫増強薬、 肝庇護薬、 肝機能改善薬、 肝不全治療薬などが挙げられ、 具体的にはインターフエ ロン （例えば、 イン夕一フエロンひ、 イン夕一フエロン ?.、 イン夕一フ エロンひー 2 a、 イン夕一フエロンひ一 2 bなど） 、 グリチルリチン合 剤、 アミノエチルスルホン酸、 グルクロン酸ナトリウム、 プロトポルフ イ リンニナトリウム、 ジクロロ酢酸ジイソプロピルァミン、 チォプロニ ン、 グル夕チオン、 ビタミン U、 ポリェンホスファチジルコリン、 分岐 アミノ酸製剤、 ラクヅロース、 ラクチトール水和物などが挙げられ、 中 でもイン夕一フエロン α、 イン夕一フエロン^、 インターフェロンひ一 2 a、 イン夕一フエロンひ一 2 bなど） 、 グリチルリチン合剤が好まし い。 但し、 ピラゾ口ピリジン誘導体 （ 1 ) と併用する 「併用可能な肝疾 患治療薬」 が、 ピラゾ口ピリジン誘導体 （ 1 ) 以外の上記薬剤であるこ とは言うまでもない。
併用可能な降圧薬としては、 例えば、 ループ利尿薬、 アンジォテンシ ン変換酵素 （A C E ) 阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 C a拮抗薬、 ?遮断薬、 α、 ?遮断薬、 α遮断薬等が挙げられ、 具体的に はフロセミ ド徐放剤、 カプトプリル、 カプトプリル徐放剤、 マレイン酸 ェナラプリル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリル、 シラザプリル、 リシノ プリル、 塩酸べナゼプリル、 塩酸イミダプリル、 塩酸テモカプリル、 塩 酸キナプリル、 トランドラプリル、 ぺリンドプリルエルプミン、 ロサル タンカリウム、 カンデサルタンシレキセチル、 塩酸二カルジピン、 塩酸 二カルジピン徐放剤、 二ルバジピン、 二フエジピン、 二フヱジピン徐放 剤、 塩酸べニジピン、 塩酸ジルチアゼム、 塩酸ジルチアゼム徐放剤、 二 ソルジピン、 ニトレンジピン、 塩酸マニジピン、 塩酸バルニジピン、 塩 酸エホニジピン、ベシル酸アムロジピン、 フエロジピン、シルニジピン、 ァラニジピン、 塩酸プロプラノロ一ル、 塩酸プロプラノロ一ル徐放剤、 ピンドロール、 ピンドロ一ル徐放剤、 塩酸インデノロール、 塩酸カルテ ォロール、 塩酸カルテオロール徐放剤、 塩酸ブニトロロール、 塩酸プニ トロロ一ル徐放剤、 ァテノロ一ル、 塩酸ァセブトロール、 酒石酸メ トプ ロロ一ル、酒石酸メ トプロロール徐放剤、 二プラジロール、硫酸ペンブト ロール、 ナドロ一ル、 塩酸チリソロ一ル、 カルベジロール、 フマル酸ビ ソプロロール、 塩酸べ夕キソロール、 塩酸セリプロ口一ル、 マロン酸ボ ピンドロール、 塩酸べバントロール、 塩酸ラベ夕ロール、 塩酸ァロチノ ロール、 塩酸ァモスラロ一ル、 塩酸プラゾシン、 塩酸テラゾシン、 メシ ル酸ドキサゾシン、 塩酸ブナゾシン、 塩酸ブナゾシン徐放剤、 ゥラビジ ル、 メシル酸フェントラミン等が挙げられる。
併用可能な強心薬としては、 例えば、 ジギ夕リス製剤、 キサンチン系 製剤、 カテコールアミン系、 P D E I I I阻害薬等が挙げられ、 具体的 には、 ジギトキシン、 ジゴキシン、 メチルジゴキシン、 デスラノシド、 ラナトシド〇、 プロスシラリジン、 アミノフィ リン、 コリンテオフイ リ ン、 ジプロフィ リン、 プロキシフィ リン、 塩酸ドパミン、 塩酸ドブタミ ン、 ドカルパミン、 アムリノン、 塩酸オルプリノン、 ミルリノン、 デノ パミン、 クラテグスエキスなどが挙げられる。
当該ピラゾ口ピリジン誘導体 （ 1 ) において、 R 3、 R 4および式
Figure imgf000050_0001
で表される置換基のピリジン環上の置換位置が、 R 3が h位、 R 4が i位、 および式
Figure imgf000051_0001
で表される置換基が j位であるのが好ましい。
上記式 （1) における各記号の好ましい態様は、 以下の通りである。 R 1において好ましくは C 6アルキル基であり、特に好ましくはメチ ル基である。
R 2において好ましくは C卜 6アルキル基であり、特に好ましくはメチ ル基である。
R 3において好ましくは C アルキル基、ハロアルキル基又は C3— 7 シクロアルキル基であり、 より好ましくは C i— eアルキル基であり、 特 に好ましくはメチル基、 イソプロピル基である。
R 4において好ましくは水素原子である。
： R5において好ましくは、水素原子、 C アルキル基 、ロゲン原子、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよいへテロ環残基 又は C 2_ 12アルコキシアルキル基であり、より好ましくは置換されてい てもよぃァリール基、 置換されていてもよいへテロ環残基又は C2— 12 アルコキシアルキル基であり、 更に好ましくは、 ハロゲン原子、 ソ、ロア ルキル基、 水酸基、 ニトロ基、 C卜 6アルキル基、 （ 6アルコキシ基、 C2— 12アルコキシアルキル基、 一 COOR15基 （ここで、 R15は、 上 記と同義である）、 一 NHC OR 16基（ここで、 ： R 16は、 上記と同義で ある）、 一 CONHR17基（ここで、 H17は、 上記と同義である） 、 C 6アルキルチオ基、 Cい 6アルキルスルフィニル基、 Ci— 6アルキル スルホニル基、 スルファモイル基、 一 S 02NHR18基 （ここで、 R18 は、 上記と同義である） 、 — S02N (R19) 2基 （ここで、 R19は、 上記と同義である） 、 ジ （Ci— eアルキル） アミノ基および置換されて いてもよいァラルキルォキシ基からなる群より選ばれる少なくとも 1つ の置換基で置換されていてもよい、 ァリ一ル基又はへテロ環残基である か、あるいは C 2— i 2アルコキシアルキル基であり、更により好ましくは、 ハロゲン原子、 ハロアルキル基、 水酸基、 （ 6アルキル基、 — 6ァ ルコキシ基およびニトロ基からなる群より選ばれる少なくとも 1つの置 換基で置換されていてもよい、 ァリール基又はへテロ環残基であるか、 あるいは C 2— 2アルコキシアルキル基である。
R6において好ましくは、 水素原子、 アルキル基、 Ci— 6アルコ キシ基、 C2— 6アルキニル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 ノヽ 口アルキル基、 C 6アルキルアミノ基、 ジ （Ci— 6アルキル） ァミノ 基、 ァシル基、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよ いへテロ璟残基、 C2_12アルコキシアルキル基、 ァリ一ルォキシ基又は ァラルキルォキシ基であり、 より好ましくは、 水素原子、 アルキ ル基、 ハロゲン原子、 置換されていてもよいァリール基、 置換されてい てもよいへテロ環残基又は C 2—i 2アルコキシアルキル基であり、更に好 ましくは、 ハロゲン原子、 ハロアルキル基、 水酸基、 ニトロ基、 C !_6 アルキル基、 （ 卜 6アルコキシ基、 C 2— i 2アルコキシアルキル基、 — C OOR15基 （ここで、 R15は、 上記と同義である） 、 —NHCOR16 基（ここで、 R 16は、上記と同義である）、 — CONHR17基（ここで、 R17は、 上記と同義である） 、 Ci— 6アルキルチオ基、 Ci— 6アルキル スルフィニル基、 C 6アルキルスルホニル基、 スルファモイル基、 一 S02NHR18基 （ここで、 R18は、 上記と同義である） 、 一 S02N (R19) 2基 （ここで、 R19は、 上記と同義である） 、 ジ （Ci-eアル キル） アミノ基および置換されていてもよいァラルキルォキシ基からな る群より選ばれる少なくとも 1つの置換基で置換されていてもよい、 ァ リール基又はへテロ環残基であるか、 あるいは水素原子、 C^— 6アルキ ル基、ハロゲン原子又は C2_12アルコキシアルキル基であり、更により 好ましくは、 ハロゲン原子、 ハロアルキル基、 水酸基、 Ci— 6アルキル 基、 アルコキシ基および二トロ基からなる群より選ばれる少なく とも 1つの置換基で置換されていてもよい、 ァリール基又はへテロ璟残 基であるか、 あるいは水素原子、 c^— 6アルキル基、 ハロゲン原子又は 2アルコキシアルキル基である。 Xにおいて好ましくは一 N (R9) ― (ここで、 R9の好ましい例とし ては、 水素原子又は Cト4アルキル基であり、 特に好ましくは水素原子 である）、 一0—又は一 CH ( 11) 一 （ここで、 R11の好ましい例と しては、 水素原子又は アルキル基であり、 特に好ましくは水素原 子である） 、 より好ましくは一 N (R9) 一 （ここで、 R9の好ましい例 としては、 水素原子又は — 4アルキル基であり、 特に好ましくは水素 原子である） である。 '
Yにおいて好ましくは一 N (R12) 一 （ここで、 R12の好ましい例と しては、 水素原子又は C i— 6アルキル基であり、 特に好ましくは水素原 子である） である。
Zにおいて好ましくは一CO—、 _C S―、 一 CH2—又は一 0_で あり、 特に好ましくは、 一 CO—である。
Wにおいて好ましくは一 N ( 14) 一 （ここで、 R14の好ましい例と しては、 水素原子又は Cト6アルキル基であり、 特に好ましくは水素原 子である） である。
環 Aにおいて好ましくはァリール基又はへテロ環残基であり、 特に好 ましくは、 フエニル基、 ピリジル基 （ピリジン一 2—ィル基、 ピリジン 一 3—ィル基又はピリジン— 4—ィル基） 、 チアゾリル基 （チアゾ一ル — 4—ィル基、 チアゾ一ルー 5—ィル基） 又はチェニル基 （チォフェン — 2—ィル基、 チォフェン一 3—ィル基） である。
以下に本発明の化合物として好ましいものを挙げるが、 これらの化合 物は単なる例示であり、 これらに限定されない。
N— [ ( 1 H— 4 _イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， ― [2— (3—クロ口一 4—フルオロフェニル） チアゾール一4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1， 3， 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 （ 5 _メチル一 4一フエ二ルチオフエ ン— 2—ィル） 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4— b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 （ 5 _クロ口一 4一フエ二ルチオフエ ン— 2—ィル） 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N' — [2—クロ口一 6— （3 一クロ口一 4—フルオロフェニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [3—クロロー 5— （ピ リジン一 4一ィル） フヱニル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [ 2 - (4ークロロフヱ ニル） チアゾ'一ル— 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [2— (3—クロ口一 4一フルオロフ ェニル） チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [ 3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一' N， - (5—メチル一 4—フエ 二ルチオフェンー 2—ィル） 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3， 4一トリメチルピラゾ口 [ 3， 4一 b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2— (2—クロ口フエニル） チアゾ —ル— 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2— （2—クロ口フエ ニル） チアゾール—4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3， 4一トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [ 2 - (4— (トリフルォロメチル） フエニル） チアゾールー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4一イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [2 - (4一 （トリフル ォロメチル） フエニル） チアゾ一ルー 4—ィル] 尿素、 N— [ ( 1 H— 1， 3 , 4—トリメチルビラリ'口 [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2— ( 4—ヒドロキシフエニル） チ ァゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2 - (4ーヒドロキシ フエニル） チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H- 1 , 3 , 4一トリメチルピラゾ口 [3， 4— b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] — N， 一 (4 _フヱニルチオフェン一 2—ィル） 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾ口. [3 , 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - (4一フエ二ルチオフエ ンー 2—ィル） 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' ― [2—クロロー 6— (3 —クロ口フエニル） ピリジン一4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン _ 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2—クロ口一 6— (3—クロ口フエ ニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4 _イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' — [2—クロ口一 6— ( 4 一クロ口フエニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H- 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2—クロロー 6— (4—クロ口フエ ニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2—クロ口一 6— (2 一クロ口フエニル） ピリジン _4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4 -b] ピリジ ンー 6 _ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2—クロロー 6— （2—クロ口フエ エル) ピリジン— 4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H- 1 , 3, 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4 -b] ピリジ ン一6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2— （4一フルオロフヱニル） チア ゾ一ル— 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [ 2 - (4—フルオロフ ェニル） チアゾ、一ルー 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2— ( 4— t e r t—ブチルフエ二 ル） チアゾール— 4—ィル] 尿素、 .
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3, 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] _Ν' — [2— ( 4 - t e r t - ブチルフエニル） チアゾ一ルー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ '口 [ 3， 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2— (3， 5—ジクロロフヱニル） チアゾール—4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] _N， 一 [2— （3， 5—ジクロ 口フエニル） チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N _ [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2—クロ口一 6— (3—クロ口一 4 一フルオロフェニル） ピリジン— 4一ィル] 尿素、
N— [ (111ー4ーィソプロピルー 1, 3 _ジメチルビラゾロ [3 , 4
— b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] _Ν' — （5—クロロー 4—フエ 二ルチオフェン一 2—ィル） 尿素、
Ν— [ ( 1 Η- 1 , 3, 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4 -b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] —N' - [2— （4一クロ口フエニル） 一5— メチルチアゾ一ルー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4一イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 ピリジン一 6—ィル) ァミノ] — N' - [2— (4—クロ口フエ ニル） — 5—メチルチアゾ一ル一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4一トリメチルピラゾ口 [ 3， 4一 b ] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] — N， - [2— (3—クロ口フエニル） チアゾ —ル— 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルピラゾロ [3 , 4 — b] ピリジン _ 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [2— (3—クロ口フエ ニル） チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1， 3， 4—トリメチルピラゾ口 [ 3， 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） アミ.ノ.] _N， 一 [2— （3 , 4 ジクロロフヱニル） チアゾール ^ 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2— （3， 4—ジクロ 口フエニル） チアゾ一ルー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2 - (4—メチルフエニル） チアゾ —ルー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' — [2— （4一メチルフエ ニル） チアゾール— 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [2— （ピリジン一 4—ィル） チアゾ —ル— 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [ 2 - (ピリジン一 4— ィル） チアゾ一ルー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2— ( 2—クロ口一 6—メ トキシピ リジン一 4一ィル） チアゾ一ル一 4—ィル] 尿素、 N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 - b] ピリジン _ 6—ィル） ァミノ] — N' — [2 - (2—クロロー 6 —メ トキシピリジン一 4一ィル） チアゾ一ルー 4—ィル] 尿素、 N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2—クロロー 6— (4 —エトキシフエニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3， 4— b ] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2—クロロー 6— (4—エトキシフ ェニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] ― [5—クロ口一 4— (3—クロロフヱ ニル） チォフェン一 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [5—クロ口一4— ( 3 一クロ口フエニル） チォフェン一 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [2—クロロー 6— (3 , 5—ジクロ口フエニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2—クロロー 6— (3， 5—ジクロ ロフヱニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 1， 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [2— (4—二トロフエニル） チアゾ —ルー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [2 - (4—ニトロフエ ニル） チアゾ一ル— 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1， 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2— (3—二トロフヱニル） チア、 J 一ルー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4一 b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [2— (3—メ トキシフエニル） チア ゾ'一ルー 4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4一イソプロピル一 1 , 3—ジメチルピラゾロ [3 , 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N' — [2— （ 3—メ トキシフ ェニル） チアゾ一ルー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3， 4一 b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N' ― [ 2 - (3—フルオロフェニル） チア ゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2— ( 3—フルオロフ ェニル） チアゾール—4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1， 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン— 6—ィル) ァミノ] — N， 一 [ 2一 ( 2一フルオロフェニル) チア ゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4
-b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2— (2—フルオロフ ェニル） チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N' — [2—クロ口一 6— （チ ォフェン一 2—ィル） ピリジン一 4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 1， 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2—クロ口一 6— (チォフェン一 2 一ィル） ピリジン一 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [2 - (3—ニトロフエ ニル） チアゾールー 4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4— b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] — N， ― [5—クロ口一 4一 （4—クロ口フエ ニル） チォフェン— 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [5—クロロー 4— ( 4 一クロ口フエニル） チォフェン _ 2—ィル] 尿素、
N _ [ ( 1 H— 1， 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] —N' - [5—クロロー 4一 （2—クロロフヱ ニル） チォフェン— 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3., 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' — [5—クロ口一 4一 （2 —クロ口フエニル） チォフェン一 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [5—クロ口一 4一 （3—クロ口一 4 ーメ トキシフエ二ル） チォフェン一 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3 _ジメチルビラゾロ [3， 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [5—クロロー 4 _ (3 —クロ口一 4ーメ トキシフエ二ル） チォフェンー2—ィル] 尿素、 N— [ ( 1 H- 1 , 3， 4 -トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [5—クロ口一 4一 （4—メチルフエ ニル） チォフェン一 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビ'ラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [5—クロ口一 4— (4 —メチルフエニル） チォフェン一 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4— b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [5—クロロー 4一 （4-フルオロフ ェニル） チオフヱン— 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [5—クロ口一 4— ( 4 一フルオロフ工ニル） チォフェン— 2—ィル] 尿素、 N— [ ( 1 H— 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2— (3， 4ージフルオロフヱニル） チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル _ 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [2— （3 , 4—ジフル オロフェニル） チアゾール一4—ィル] 尿素、
N _ [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2— （ 3—トリフルォロメチルフエ ニル） チアゾ一ル— 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4一イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4
-b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N5 — [2— （3—トリフルォ ロメチルフエニル） チアゾール—4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1， 3， 4一トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [ 2 - (2 , 3 , 5—トリフルオロー
4, 6—ジメ ドキシフエニル） チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4
— b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2 - (2 , 3 , 5—ト リフルオロー 4 , 6—ジメ トキシフエニル） チアゾ一ルー 4一ィル] 尿
N— [ ( 1 H- 1 , 3， 4一トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [ 2 - ( 3—フルオロー 4ーメチルフ ェニル） チアゾ一ルー 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] _N， 一 [2 - (3—フルオロー 4一メチルフエニル） チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [2— (4—プロモフヱニル） チアゾ —ルー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 -b] ピリジン _ 6—ィル） ァミノ] _N， - [2— （4—プロモフヱ ニル） チアゾ一ル— 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N' — [2 - (3—クロ口一 4—メ トキシフ ヱニル） チアゾ一ル一 4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4 _イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 -b] ピリジン一 6—ィル) ァミノ] — N' — [2— (3—クロ口一 4 ーメ トキシフエニル) チアゾ一ルー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [5—クロ口一 4— (2—フルオロフ ェニル) チォフェン一 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [5—クロ口一 4— (2 —フルオロフェニル） チォフェン一 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] —N' — [2—クロ口一 6— (3 - (トリフルォロメチル） フエニル) ピリジン一 4—ィル] 尿素、 N- [ ( 1 H - 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4— b'] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2—クロ口一 6— (3— (トリフル ォロメチル） フエニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] —N' 一 [5—クロ口一 4— (3 —クロ口一 4 _フルオロフェニル） チォフェンー 2—ィル] 尿素、 N— [ ( 1 H- 1 , 3， 4一トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2— (3， 5—ジフルオロフェニル) チアゾールー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [2 - (3 , 5—ジフル オロフェニル） チアゾ一ルー 4 _ィル] 尿素、
00 N- [ ( 1 H- 1 , 3 , 4 _トリメチルピラゾ口 [3， 4 -b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] —N' — [2 - (2， 6—ジフルオロフヱニル） チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3， 4一トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] _N， - [2— （3—メチルフエニル） チアゾ ール— 4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル _ 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2— (3—メチルフエ ニル） チアゾールー 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 1， 3， 4一トリメチルピラゾ口 [3 , 4— b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] _N， ― [2— （3 , 4—ジメチルフヱニル） チアゾ一ル—4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 13 3， 4一トリメチルピラゾ口 [3， 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] _N， 一 [2— （4一ェチルフエニル） チアゾ —ル—4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル) ァミノ] 一 N， 一 [2 - (4—ェチルフヱ ニル） チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H _ 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3， 4一 b ] ピリジ ン一 6—ィル） ' ァミノ] 一 N， - [2— （2—クロ口ピリジン一 4—ィ ル） チアゾ一ル—4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4
— b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2 , 6—ビス （3—ク ロロ— 4一フルオロフェニル） ピリジンー 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4
— b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2—クロロー 6— （3 ,
4—ジフルオロフヱニル） ピリジン— 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1， 3 , 4一トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [2—クロロー 6— (3 , 4—ジフル オロフヱニル） ピリジン— 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾ'口 [3 , 4 — b] ピリジン一6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2—クロ口一 6— （チ ォフェン一 3—ィル） ピリジン一 4 _ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2—クロロー 6— (チォフェン一 3 一ィル） ピリジンー4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルピラゾロ [3， 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2— （3 , 4—ジメチ ルフエニル） チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3， 4一トリメチルピラゾ口 [ 3， 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [5—クロ口一 4一 （3 , 4—ジブル オロフェニル） チォフェン一 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N' — [5—クロ口一 4一 （3， 4—ジフルオロフェニル) チォフェン— 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2—クロロー 6— (3 , 5—ジフルオロフェニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H_ 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ. ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2—クロロー 6— （3， 5—ジフル オロフェニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1， 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [2—クロ口 _ 6— （3—フルオロフ ェニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 一 b] ピリジン一6—ィル） ァミノ] 一 N， ― [2—クロロー 6— （3
—フルオロフェニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4 -b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] — N， ― [3—クロ口一 5— (ピリジン一 4一 ィル） フエニル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1， 3， 4一トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [3— ( t e r t—ブトキシメチル） 一 5—メチルフエニル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル _ 1， 3—ジメチルビラゾロ [3, 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' ― [3 - (t e rt—ブト キシメチル） 一5—メチルフエニル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3， 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [5—ブロモ一 4一 （メ トキシメチル） チォフェン— 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3, 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [5—プロモー 4— (メ トキシメチル） チォフェン一 2—ィル] 尿素、
N— [ (1H— 1.， 3，.4ートリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [5—クロロー 4一 （メ トキシメチル） チォフェン一 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [ 3 , 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [5—クロ口一 4— (メ トキシメチル） チォフェン一 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1H— 1， 3, 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] — N， - [2—クロ口一 6— (メ トキシメチル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N- [ ( ΓΗ— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルピラゾ口 [ 3， 4 - b] ピリジン一6—ィル） ァミノ] — N' 一 [2—クロロー 6_ (メ トキシメチル） ピリジン— 4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 1， 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2—クロロー 6— （4—フルオロフ ェニル） ピリジン— 4一ィル] 尿素、 N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4一トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - ( 2—クロロー 6—フエ二ルビリジン 一 4一ィル） 尿素及び、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2—クロロー 6— (4 一フルオロフェニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素。
さらに、 以下の化合物およびその塩が挙げられる。
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4
- b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2—クロ口一 6 （ 3 , 4， 5—トリフルオロフェニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 ['3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2—クロ口一 6— (3 , 4， 5—ト リフルオロフェニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 一 b] ピリジン一 6 -ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2—クロ口一 6— ( 4
― (ジメチルァミノ） フエニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2—クロ口一 6— （4— (ジメチル ァミノ） フエニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
1 H— 6— [ {2—クロロー 6— （3—クロ口一 4—フルオロフ ニル） ピリジン一 4ーィル }アミノカルボニル]ァゾ一 4一イソプロピル一 1 ,
3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン、
N— [ ( 1 H— 1， 3， 4—トリメチルピラゾ口 [ 3， 4— b ] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] — N， ― [2—クロ口一 6— (4—メチルチオ フエニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4
— b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2—クロ口一 6— （4
—メチルチオフエニル） ピリジン— 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3， 4一トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） アミノ] 一 N， 一 [6— (4— (ベンゾィルァミノ） フ ェニル） — 2—クロ口ピリジン一 4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [6— （4一 （ベンゾィ ルァミノ） フヱニル） 一 2 _クロ口ピリジン一 4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H- 15 3 , 4 -卜リメチルピラゾロ [3， 4—b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [ 6 - (4一 （ァセチルァミノ） フヱ ニル） 一 2—クロ口ピリジン— 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4 _イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [6 - (4一 （ァセチル ァミノ） フエニル） 一 2—クロロビリジン一 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 13 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4—b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2 - (2 , 6—ジクロロピリジン一 4—ィル） チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， ― [ 2 - (2， 6—ジクロ 口ピリジン一 4—ィル) チアゾ一ルー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [4 - ( 3—ァセチルァミノ一 5—ク ロロフエニル） 一 5—クロロチォフェン一 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [4 - (3—ァセチルァ ミノー 5—クロロフェニル）一 5一クロロチォフェン一 2—ィル]尿素、 N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ、口 [3， 4—b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N' — [5—クロ口一 4一 （3—メ トキシカ ルポ二ルフヱニル） チオフヱン— 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4 -イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] _N， 一 [5—クロ口一 4— (3 —メ トキシカルボニルフエニル） チォフェン一 2 _ィル] 尿素、 N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4 -b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2— (3— (ァセチルァミノ） フエ ニル） チアゾールー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4一イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， ― [2— (3— （ァセチル ァミノ） フエニル） チアゾールー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1， 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2— (3— (ベンゾィルァミノ） フ ェニル） チアゾ、一ル—4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2— (3— (ベンゾィ ルァミノ） フエニル） チアゾールー 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 Ή— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2—クロ口一 6— （4—メチルスル ホニルフエニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾ口， [3， 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2—クロロー 6— （4 —メチルスルホニルフエニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2—クロロー 6— (4—メチルスル フィニルフエニル） ピリジン _ 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2—クロロー 6— ( 4 ーメチルスルフィニルフエニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 3， 4—ジメチル一 1—フエ二ルビラゾロ [ 3， 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 (2 , 6—ジクロ口ピリジン一 4一ィル） 尿素、
N— [ ( 1 H— 3 , 4—ジメチルー 1— (4一メチルフエニル） ピラゾ 口 [3， 4一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] _N， 一 (2， 6—ジ όό クロ口ピリジン一 4一ィル） 尿素、
N— [ ( 1 H— 1—ェチルー 4一メチルピラゾ口 [3, 4— b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] — N' - (2， 6—ジクロ口ピリジン一4—ィ ル） 尿素、
N— [ ( 1 H— 1—ベンジル一 3， 4一ジメチルビラゾロ [3， 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N' ― (2, 6—ジクロロピリジン一 4—ィル） 尿素、
N— [ (1H— 3, 4—ジメチルー 1— (2, 2， 2—トリフルォロェ チル） ピラゾ口 [3， 4一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] _Ν' — (2, 6—ジクロ口ピリジン一 4 _ィル） 尿素、 及び、 .
Ν— [ ( 1 Η— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 一 b] ピリジン _6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 （2—クロロー 6—フエ 二ルビリジン—4—ィル） 尿素。
さらに、 以下の化合物およびその塩が挙げられる。 '
N— [ ( lH— l, 3, 4— Uメチルピラゾ口 [ 3 , 4 - b] ピリ ジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - ( 2—クロ口一 6—プロピルピリジ ン— 4—ィル） 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2— （3—クロ口一 4 一フルオロフェニル） 一 6—ヒドロキシピリジン一 4—ィル] 尿素、 N— [ ( 1 H— 1 _ベンジル一 4—イソプロピル一 3—メチルピラゾ口 [3, 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2—クロロー 6 - (3—クロ口一 4—フルオロフェニル） ピリジン— 4ーィル 1 尿素
N— [ ( 1 H— 1—ベンジル一 4—イソプロピル一 3—メチルピラゾ口
[3, 4— b] ピリジン _6—ィル） ァミノ] — N， - [2- (3—ク ロロ一 4一フルオロフェニル） ピリジン— 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 3—メチルピラゾ口 [3, 4 - b] ピリジン一 6_ィル） ァミノ] 一 N' 一 [ 2 - (3—クロロー 4—フル オロフェニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1—ベンジル一 4—イソプロピル一 3—メチルピラゾ口 [3 , 4— b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2 - (4—フ ルオロフェニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H- 4 - ( 1—ベンジルォキシプロパン一 2—ィル） 一 1 , 3—ジメチルピラゾロ [3， 4一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [2—クロ口一 6— (3—クロ口一 4一フルオロフェニル） ピリ ジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 3 , 4—ジメチル一 1 _フエ二ルビラゾロ [3 , 4 - b ] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2—クロ口一 6— (3—ク ロロ一 4—フルオロフ工ニル） ピリジン— 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 3 , 4ージメチル一 1— (4—メチルフエニル） ピラゾ 口 [3 , 4 -b] ピリジン _ 6—ィル） ァミノ] — N' - [2—クロ口 — 6— ( 3—クロ口一 4一フルオロフェニル） ピリジン一 4—ィル] 尿 素、 .
N— [ ( 1 H— 1—ェチル一 4一メチルピラゾ口 [3， 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， ― [2—クロ口一 6— (3—クロ口一 4 一フルオロフェニル) ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 3 , 4—ジメチル一 1— (2 , 2 , 2—卜リフルォロェ チル） ピラゾ口 [3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] _Ν' — [2 -クロ口一 6— （ 3—クロ口一 4—フルオロフェニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素、
Ν— [ ( 1 Η- 1 , 3—ジメチルー 4一 （ 1ーヒドロキシプロパン一 2 一ィル） ピラゾ口 [3， 4一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] _Ν' — [2—クロ口一 6— (3—クロ口一 4—フルオロフェニル） ピリジン —4—ィル] 尿素、
Ν— [ ( 1 Η- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3， 4— b ] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] — N， - (2—クロ口一 6—シクロブチルピリ ジン _ 4一ィル） 尿素、
08 N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3 _ジメチルビラゾロ [3 , 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - (2—クロ口一 6—シク 口ブチルピリジン一 4—ィル） 尿素、
N- [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） 'ァミノ] — N' - (2—クロ口一 6—シクロペンチルビ リジン一 4—ィル） 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - (2—クロ口一 6—シク 口ペンチルピリ'ジン— 4—ィル） 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N' - ( 2—クロロー 6—シクロへキシルビ リジンー4一ィル） 尿素、
N— [ ( Η— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - (2—クロロー 6—シク 口へキシルピリジン— 4—ィル） 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3， 4一トリメチルピラゾ口 [3, 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] ·— N' - ( 2—クロ口 _ 6—シクロへプチルビ リジン一 4—ィル） 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - (2—クロ口一 6—シク 口へプチルビリジン— 4—ィル） 尿素、
N— [ ( 1 H— 3—ベンジルォキシメチルー 4—イソプロピル一 1—メ チルピラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン一 6 _ィル） ァミノ] — N， 一 [
2—クロ口一 6— ( 3—クロロー 4—フルオロフェニル） ピリジン一 4 —ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3， 4一トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [5 -クロ口一 4一 （4— (ェチルァ ミノカルボニル） フエニル） チオフヱンー 2—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' — [5—クロ口一 4一 （4 一 （ェチルァミノカルボニル） フエニル） チォフェン一 2—ィル] 尿素
N— [ ( 1 H— 3 , 4—ジメチルビラゾロ [ 3 , 4 - b] ピリジン一 6 一ィル） ァミノ] — N， - [2—クロロー 6— （3—クロロー 4一フル オロフェニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 111ー 1—ェチルー 3 , 4—ジメチルビラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] —N' — [2—クロ口一 6— (3—クロ 口一 4一フルオロフェニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） メチル] 一 N， - [2—クロロー 6— （3 —クロ口一4—フルオロフェニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素、 および N- [ ( 1 H- 1 , 3， 4 , 5—テ卜ラメチルピラゾロ [3 , 4 - b ]： ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [2—クロロー 6— (3—クロ 口一 4一フルオロフェニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素。
ここでピラゾ口ピリジン誘導体 （ 1) としては、 場合によっては水和 物又は溶媒和物であってもよく、 またそのプロドラッグ及び代謝物につ いても包含されるものである。
「プロドラッグ」 とは、 薬物分子を化学的に修飾した誘導体でそれ自 体は生理活性を示さず、 投与後体内で、 もとの薬物分子に復元薬効を示 すものをいう。 本発明における 「プロドラッグ」 とは、 化学的又は代謝 的に分解し得る基を有し、 加水分解や加溶媒分解によって、 又は生理的 条件下での分解によって、 医薬的に活性を示すピラゾ口ピリジン誘導体 ( 1) の誘導体である。 例えば、 化合物の水酸基に対して、 一 CO—ァ ルキル、 一 C02—アルキル、 — CONH—アルキル、 一 CO—アルケニ ル、 - C 02-アルケニル、一CON H—アルケニル、一 C 0—ァリ一ル、 一 C 02—ァリール、 — CONH—ァリール、 —CO—複素環、 一 C02
—複素環、 —CONH—複素環 （該アルキル、 アルケニル、 ァリール、 複素環はハロゲン原子、 アルキル基、 水酸基、 アルコキシ基、 カルボキ シ基、 アミノ基、 アミノ酸残基、 — P03H2、 一 S03H、 一 OP03H2、 一 OS 03H等で置換されてもよい。）や—CO—ポリエチレングリコ一 ル残基、 一 C02—ポリエチレングリコール残基、 一CO—ポリエチレン グリコールモノアルキルェ一テル残基、一 C〇2—ポリエチレングリコ一 ルモノアルキルエーテル残基、 —P 03H2、糖類（例えばグルコース）、 又はその他のプロドラッグ用として知られた高分子等が置換したものや、 化合物のアミノ基に対して、 一CO—アルキル、 一 C02—アルキル、 一 CO—ァルケニル、 — C02—アルケニル、 — C〇2—ァリール、 一 CO —ァリ一ル、 —CO—複素環、 — C 02—複素環 （該アルキル、 アルケニ ル、 ァリール、 複素環は、 ハロゲン原子、 .アルキル基、 水酸基、 アルコ キシ基、 カルボキシ基、 アミノ基、 アミノ酸残基、 一 P03H2、 一 S O3 H、 一 OP03H2、 一 0 S 03H等で置換されてもよい。 ） や一 CO—ポ リエチレングリコール残基、 一 C 02—ポリエチレングリコール残基、 一 CO—ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、— C02—ポ リエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、 一 P03H2、糖類（例 えばグルコース） 、 又はその他のプロドラヅグ用として知られた高分子 等が置換したもの、 あるいは
化合物のカルボキシ基に対して、 アルコキシ基、 ァリールォキシ基 （該 アルコキシ基、ァリールォキシ基はハロゲン原子、アルキル基、水酸基、 アルコキシ基、 カルボキシ基、 アミノ基、 アミノ酸残基、 — P03H2、 _S03H、 -OPO3H2, 一 OS03H等で置換されてもよい。 ） ゃポ リェチレングリコール残基、 ポリェチレングリコールモノアルキルェ一 テル残基、 糖類 （例えばグルコース） 、 又はその他のプロドラッグ用と して知られた高分子等が置換したものが挙げられる。
これらのプロドラッグは当該分野で用いられている自体公知の手段、 例えばエステル化、 ァシル化、 アルコキシカルボニル化等により製造す ることができる。
本発明を肝線維症等の治療薬として用いる場合、 全身的或いは局所的 に、 経口若しくは非経口で投与される。 投与量は年齢、 体重、 症状、 治 療効果等により異なるが、 通常成人一人当たり、 1回に 10mg乃至 1 gの範囲で、 1日 1回乃至数回が投与される。
ピラゾ口ピリジン誘導体 （ 1) は、 経口投与のための固体組成物及び 液体組成物、 又は非経口投与のための注射剤等の製剤とするために適当 な希釈剤、 分散剤、 吸着剤、 溶解剤等を混合することができる。
また、 ピラゾ口ピリジン誘導体 （ 1) はヒトはもちろんのこと、 ヒト 以外の動物、 特に哺乳動物 （例えば、 例、 サル、 'ヒヅジ、 ゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 ネコ、 ゥサギ、 ラヅト、 マウス等） の線維症（例えば、 腎線維症、 肺線維症、 肝線維症、 心臓線維症、 皮膚線維症等） 、 動脈硬化症、 冠動 脈血管攣縮、 喘息、 腎炎、 神経障害、 末梢神経障害、 慢性関節リュウマ チ、 全身性ループスエリテマト一デス （SLE) 、 癌等の治療及び予防 にも用いることができる。
次に、 ピラゾ口ピリジン誘導体 （1) の一般製造方法を説明するが、 ピラゾ口ピリジン誘導体 （ 1) の製造方法はこれに限定されるものでは ない。
また、 後述の反応を行う際に、 当該部位以外の官能基については必要 に応じてあらかじめ保護しておき、 適当な段階においてこれを脱保護し てもよい。
更に、 各工程において、 反応は通常行われる方法で行えばよく、 単離 精製は結晶化、 再結晶化、 カラムクロマトグラフィー、 分取 HPLC等 の慣用される方法を適宜選択し、 または組み合わせて行えばよい。
製造方法 1乃至 3 方法 1
Figure imgf000075_0001
(式中、 1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R 6及び環 Aは前記 [1] におけ る定義と同じであり、 X1はハロゲン原子である）
製造方法 1 ：一般式 （1) の （X、 Y、 Z、 W) が、 （— NH―、 -N H—、 -CO-, -NH-) 、 （― 0 -、 — CH2 -、 —C〇一、 — N H— ) 、 （— NH―、 — NH―、 -C0-, 単結合） 、 （一 NH―、 一 NH―、 単結合、 —CO— ) 、 （_NH -、 ― NH―、 ― CO—、 ― C 0NH-) 、 （― NH -、 一 NH―、 —COへ 一 CH2 -） 、 （― N H—、 ― NH―、 単結合、 単結合） 、 （― NH—、 単結合、 単結合、 一 NH-) 、 （― N=、 =N—、 -CO-, -NH-) 、 （― NH―、 一 NH―、 —CO—、 -0-) 、 （― CH=、 =CH -、 -C0-, ― N H— ) 及び （一 CH2—、 ― CH2—、 —CO—、 -NH-) である化合 物の製造方法
工程 1一 1
文献 （J. Heterocycl. Chem. 11, 423(1974)) と同様の方法で、 一般 式 （2) で表される化合物と一般式 (3) で表される化合物を、 アルコ —ル系溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール等） 中で加熱還流することによって、 一般式 （4) で表される化合物を得る ことができる。
また、 一般式 （4) で表される化合物は、 Helv. Chim. Acta 16， 306 (1958)、 Angew. Chem. 86, 237(1974)又は特開平 5— 14◦ 1 13号公 報に開示された方法によっても同様に得ることができる。
なお、 得られた化合物は単離することなく、 次工程に用いることがで ぎる。
工程 1― 2
酸性触媒 （例えば、 硫酸、 塩酸、 蟻酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トシル 酸又はメタンスルホン酸等） の存在下、 一般式 （4) で表される化合物 と一般式 （5) で表される化合物を加熱還流下で反応させることによつ て、 一般式 （6) で表される化合物を得ることができる。 具体的には、 例えば、 一般式 （5) で表される化合物と酸性触媒との混合物に、 一般 式 （4) で表される化合物を添加し、 加熱撹拌する。
ここで、 本発明の化合物が、 X =— 0—、 Y =— CH2—、 Z = -C 0—、 W — NH—である場合、 工程 1— 2の終了後に、 一般式 （ 6) で表される化合物を一般式： X1 CH2 C OOMeで表されるハロゲノ酢 酸誘導体と反応させ、 メ トキシ基を脱保護し、 一般式 （ 1 8)
Figure imgf000077_0001
で表される化合物と反応させることにより、目的の化合物（X =—〇—、 Y =— CH2—、 Z = - C 0-, W =— NH—である） を得ることがで きる。
下式
Figure imgf000077_0002
で表される置換基がピリジン環の h位に置換している化合物の場合、 一 般式（4)で表される化合物に、 一般式（5)で表される化合物（但し、 R3がアルコキシカルボニル基の場合） を反応させ、 一般式
Figure imgf000077_0003
で表される化合物とし、 更にこの化合物を酸化することにより、 一般式
Figure imgf000077_0004
で表される化合物を得、 この化合物を後述の製造方法 2— 2乃至 2— 4 と同様な反応に付すことにより、 目的化合物を得ることができる。 工程 1 一 3
非プロトン性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサ ン、 ベンゼン、 トルエン、 ァニソ一ル、 ァセトニトリル、 N , N—ジメ チルホルムアミ ド等）中、 ラジカルスカベンジャー (例えば、ベンゼン、 トルエン、 ァニソール等） の存在下又は非存在下、 一般式 （6 ) で表さ れる化合物を、 ォキシハロゲン化リン （例えば、 ォキシ塩化リン、 ォキ シ臭化リン等） 又はハロゲン化リン （例えば、 三塩化リン、 五臭化リン 等） と反応させることによって、 一般式 （7 ) で表される化合物を得る ことができる。 具体的には、 例えば、 ォキシハロゲン化リン又はハロゲ ン化リンの反応溶媒の溶液に、一般式（ 6 )で表される化合物を添加し、 加熱撹拌する。
工程 1— 3の終了後、 得られた一般式 （7 ) で表される化合物を後述 の製造方法 4— 1と同様の反応 （但し、 ジァミン化合物の代わりにァク リル酸誘導体を反応させる） に付した後、 脱保護反応を行い、 更に後記 一般式 （ 1 8 ) で表される化合物と反応させることにより、 — X = Y— が一 C H = C H—である化合物を得ることができる。 また、 得られた化 合物を還元することにより、 — X— Y—が— C H 2— C H 2 _の化合物を 得ることができる。
工程 1 — 4
極性溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 ジ メチルスルホキシド等） 中、 一般式 （7 ) で表される化合物をヒドラジ ン化合物 （例えば、 ヒドラジン等） と加熱還流下に反応させることによ り、 一般式 （8 ) で表される化合物を得ることができる。 具体的には、 例えば、 ヒドラジン化合物の反応溶媒の溶液に、 一般式 （7 ) で表され る化合物を添加し、 加熱撹拌する。
工程 1 一 5
非プロトン系溶媒 （例えば、 酢酸ェチル、 クロ口ホルム、 ジクロロメ タン、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン等） 中、 塩基 （例えば、 ト リエチルァミン、 ピリジン等） の存在下、 一般式 （9) で表される化合 物をアジド化剤 （例えば、 ジフエニルホスホリルアジド （DPPA) 、 水素化ナトリウム等） と反応させることにより、 一般式 （ 10) で表さ れる化合物を得ることができる。 具体的には、 例えば、 一般式 （9) で 表される化合物と塩基との反応溶媒の溶液に、 アジド化剤を添加し、 撹 拌する。
また、 一般式 （10) で表される化合物は、 一般式 （9) で表される 化合物を酸無水物または酸ハライ ドに導いた後、 これにアジド化剤を作 用させることによつても得ることができる。 更に、 一般式 （9) で表さ れる化合物をヒドラジドに導いた後、 ジァゾ化することによつても得る ことができる。
一般式 （9) で表される化合物は、 市販品を用いるか、 或いは、 例え ば、 下記 A.乃至 0. の方法で合成したものを用いることができる。
A.—般式 （9) で表される化合物 （カルボン酸誘導体） は、 そのエス テル誘導体を酸性またはアル力リ性加水分解することにより得ることが できる。
B. アルコキシアルキル安息香酸 （安息香酸のフエニル基に任意の置 換基を有していてもよい） が所望の場合には、 たとえば、 文献 Helv. Ch im. Acta, 79 ( 1996 ) 1967記載の方法に準じて、 アルキル安 息香酸エステル （安息香酸のフヱニル基に任意の置換基を有していても よい） を N—ハロゲノスクシンイミ ドと、 ギ酸メチル、 ギ酸ェチル、 酢 酸ェチル等のエステル系溶媒； または四塩化炭素等の溶媒下、 光または 2 , 2 '—ァゾビスイソプチロニトリル触媒存在下、加熱下反応させる。 得られたハロゲノアルキル安息香酸エステルを、 メ夕ノ一ル、 t e rt
—ブ夕ノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、 ジォキサン 等のエーテル系溶媒； または N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチル スルホキシド等の溶媒下で金属アルコキシド等の求核剤と室温または加 熱下反応させる。 得られたアルコキシアルキル安息香酸エステルを A . の方法に付すことにより、 所望のアルコキシアルキル安息香酸を得るこ とができる。
C . 2 —ハロゲノ一 6 —アルコキシピリジン一 4—カルボン酸が所望 の場合には、 2 , 6—ジハロゲノピリジン一 4 _カルボン酸を、 メ夕ノ —ル等のアルコール系溶媒； テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエー テル系溶媒； または N , N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキ シド、 トルエン等の溶媒下で、 金属アルコキシド等の求核剤と室温また は加熱下反応させることにより、 所望の 2 —ハロゲノ一 6 —アルコキシ ピリジン一 4—カルボン酸を得ることができる。
D . 2—ハロゲノー 6—ァリールピリジン一 4一力ルボン酸が所望の 場合には、 対応するァリール基 （ァリール基に任意の置換基を有してい てもよい） を持つメチルケトンを、 メ夕ノール、 エタノール等のアルコ ール系溶媒；テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒； ァ セトン等のケトン系溶媒； または N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメ チルスルホキシド、 トルエン等の溶媒下、 ナトリウムメ トキシド、 ナト リウムェトキシド、 水素化ナトリゥム等の強塩基存在下でジェチルシュ ゥ酸等のシユウ酸エステルと反応させ、 ひ， ァ—ジケトカルボン酸エス テルを得る。 このひ， ァージケトカルボン酸エステルをメ夕ノ ル、 ェ 夕ノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、 ジォキサン等の ェ一テル系溶媒； アセトン等のケトン系溶媒； または N , N—ジメチル ホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 トルエン等の溶媒下、 トリェチ ルァミン、 ピぺリジン、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等の塩基存在下 で、 シァノアセトアミ ドと加熱下反応させる。 得られた 2—ヒドロキシ
- 3—シァノ一 6—ァリールピリジン一 4一力ルボン酸エステルを、 濃 塩酸、 硫酸等の強酸で加熱下、 脱シァノ化およびエステルの加水分解を 行うことにより、 2—ヒドロキシ一 6—ァリールピリジン一 4 一カルボ ン酸が得られる。 2—ヒドロキシ一 6—ァリールピリジン _ 4一カルボ ン酸を、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 テトラアルキルアンモ 二ゥムハライ ド、 N , N—ジメチルホルムアミ ド等の触媒存在下、 ォキ シ塩化リン、 三塩化リン、 五塩化リン、 ォキシ臭化リン、 三臭化リン、 五臭化リン、 チォニルクロリ ド等のハロゲン化剤と加熱下反応させるこ とにより、 所望の 2—ハロゲノ一 6—ァリ一ルビリジン一 4—カルボン 酸を得ることができる。
E . 2 _アルキルまたはァリールチアゾ一ル一 4一力ルボン酸が所望 の場合には、 対応するアルキルまたはァリ一ル基 （任意の置換基で置換 されていてもよい） を持つチォアミ ドを、 ひ一ケトー/?—パロゲノカル ボン酸エステルとメタノール、 エタノール等のアルコール系溶媒；テト ラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒； または N , N—ジメ チルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 トルエン等の溶媒下で加熱 することにより、 2 —アルキルまたはァリ一ルチアゾ一ル— 4—カルボ ン酸エステルを得る。 得られた 2—アルキルまたばァリ一ルチアゾ一ル - 4 _カルボン酸エステルを A .の方法に付すことにより、所望の 2—ァ ルキルまたはァリ一ルチアゾ一ルー 4—カルボン酸を得ることができる c F . チオフ： ンー 2 —カルボン酸誘導体が所望の場合には、 対応する 2—ヒドロチォフェンを、 へキサン等の炭化水素系溶媒；テトラヒドロ フラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒； またはジメチルスルホキシド 等の溶媒下、 ブチルリチウム、 金属ナトリウム等の強塩基で、 冷却下、 2—メタルチオフヱンを生成させる。 これに二酸化炭素を加えることに より、 所望のチォフェン— 2—カルボン酸誘導体を得ることができる。 また、 2—ホルミルチオフェン誘導体が入手可能な場合には、 アル力 リ性水溶液下、 硝酸銀または弱塩基性水溶液下、 2—ホルミルチオフエ ン誘導体に亜塩素酸ナトリゥムを作用させることによつても得ることが できる。
G . チォフェン— 3 _カルボン酸誘導体が所望の場合には、 対応する 3—ホルミルチオフェン誘導体に、 アルカリ性水溶液下、 硝酸銀または 弱塩基性水溶液下、 亜塩素酸ナトリゥムを作用させることによって得る ことができる。
H . 2一八口ゲノチオフヱン一 4—カルボン酸誘導体が所望の場合に は、 対応する 2—ヒドロチォフェン一 4一力ルボン酸またはそのエステ ルに、 スルフリルクロリ ド、 過臭化水素ピリジニゥム等のハロゲン化剤 を作用させることにより、 2 —ハロゲノチォフェン一 4一力ルボン酸ま たはそのエステルを得る。エステルを用いた場合には、 A .の方法に付す ことにより、 所望の 2 —ハロゲノチォフェン一 4—カルボン酸誘導体を 得ることができる。
I . 2一ホルミルチオフェン— 4一力ルボン酸が所望の場合には、 H . の方法で得られた 2—ハロゲノチォフェン— 4一力ルボン酸誘 体に F . の反応条件を用い、 二酸化炭素の代わりに N , N—ジメチルホルムアミ ドを使用すれば得ることができる。
J . 2 - (ジフルォロメチル） チォフェン一 4または 5 —力.ルボン酸 が所望の場合には、 対応する 2—ホルミルチオフヱン— 4または 5 —力 ルボン酸エステル誘導体に、 ジェチルァミノ硫黄トリフルオリ ドを作用 させて、 得られた 2— (ジフルォロメチル） ヂォフェン一 4または 5— カルボン酸エステル誘導体を A .の方法に付すことにより得ることがで きる。
K . 2 , 5 —ジ置換チォフェン— 3 —カルボン酸が所望の場合には、 対応する 2 , 5—ジ置換チォフェンに、 ォキシ塩化リン等のハロゲン化 剤の存在下、 加熱下、 N , N—ジメチルホルムアミ ドを作用させ、 2 , 5—ジ置換.— 3 —ホルミルチオフェンを得る。 得られた 2 , 5—ジ置換 — 3—ホルミルチオフェンを G . の方法に付すことにより、 所望の 2 , 5ージ置換チォフェン一 3—カルボン酸を得ることができる。
L . 5—メチルー 4一フエ二ルチオフェン一 2—カルボン酸が所望の 場合には、 対応の 5—メチルチオフェン一 2—力ルボン酸のカルポキシ ル基をエステル化してメチル基などのアルキル基で保護し （例えば、 炭 酸力リウム等の塩基の存在下でヨウ化メチルと反応させる方法などを用 いる）、次いで、 4位を B r等のハロゲン原子でハロゲン化し（例えば、
N—クロロスクシンイミ ド、 N—プロモスクシンィミ ド、 塩素ガス又は 過臭化水素ピリジニゥム等を作用させる方法などを用いる） 、 4一八口 — 5—メチルチオフェン一 2—力ルボン酸アルキルを得る。 続いて、 ジ メ トキシェタン （D M E ) 、 トルエン、 メタノール、 エタノール、 N , N—ジメチルホルムアミ ドなどおよびそれらの混合溶媒中、 テトラキス トリフエニルホスフィンパラジウム （P d ( P P h 3 ) 4 ) などのパラジ ゥム触媒を用いて、 フヅ化セシウム、 K 3 P 0 4又は炭酸ナトリウムの存 在下、 得られた 4—ハロー 5—メチルチオフェン一 2—力ルボン酸アル キルをフエニルホウ酸 （このフヱニル基は任意の置換基で置換されてい てもよい） と反応させて、 5 —メチル一 4 —フエ二ルーチォフェン一 2 一力ルボン酸アルキルを得る。 得られた 5—メチルー 4一フヱニルチオ フェン一 2—カルボン酸アルキルを Α . の方法に付すことにより、 所望 の 5—メチル一 4—フエ二ルチオフェン一 2—カルボン酸を得ることが できる。 ·
Μ . 5—クロロー 4一フエ二ルチオフェン一 2 —力ルボン酸が所望の 場合には、 D M E、 トルエン、 メタノール、 エタノール、 N , N—ジメ チルホルムアミ ドなどおよびそれらの混合溶媒中、 テ.トラキストリフエ ニルホスフィンパラジウム、 炭酸ナトリウムの存在下、 4—ブロモチォ フェン— 2—アルデヒドをフエニルホウ酸 （このフエ二ル基は任意の置 換基で置換されていてもよい） と反応させて、 4一フエ二ルチオフェン — 2—アルデヒドを得る。 得られた 4—フエ二ルチオフェン一 2—アル デヒドを酸化して （例えば、 ァセトニトリル—水又はジォキサン一水溶 媒中、 リン酸ニ水素ナトリゥムの存在下で過酸化水素水又は硫酸アミ ド を添加し、亜塩素酸ナトリゥムを添加する方法などの酸化反応を用いる）、 4一フエ二ルチオフェン— 2—カルボン酸を得る。 L . に記載の方法と 同様に、 カルボキシル基をアルキル基で保護する。 得られた 4—フエ二 ルチオフェン一 2 —カルボン酸アルキルの 5位に塩素を導入 （例えば、 ァセトニトリル、四塩化炭素又はベンゼン中、氷冷下で塩化スルフリル、
N—クロロスクシンイミ ド、 チォニルクロリ ド又は塩素ガス等を添加） して、 5—クロ口一 4一フエ二ルチオフェン一 2—力ルボン酸アルキル を得る。 例えば、 上記 L . に記載のように加水分解して、 目的の 5—ク ロロ一 4—フエ二ルチオフェン一 2 _力ルボン酸を得ることができる。 また、 L . および M . に記載の方法と同様にして、 4一ァリ一ルチオ フェン一 2—カルボン酸を得ることができる （チォフェン 4位のァリ一 ル基は、 任意の置換基で置換されていてもよい） 。
N . 3—クロ口 _ 5— (ピリジン _ 4—ィル） 安息香酸が所望の場合 は、 例えば、 3 , 5—ジクロロ安息香酸をナトリゥムメ トキシドで処理 して 3 _クロ Γί一 5—メ トキシ安息香酸とし、 次いで、 カルボキシル基 にアルキル基等の保護基を導入する。 三臭化ホウ素を用いて 5位のアル キル保護基のみを脱保護し、 その後、 ピリジン等の塩基の存在下に無水 トリフルォロメ夕ンスルホン酸を添加することで 5位の水酸基をトリフ ラート化する。 トリフラート化物を例えば、 1 , 4一ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジメチルホルムアミ ド又はトルエンなどの溶媒中、 リン 酸三力リウム又はフヅ化セシウム等の存在下、 塩化パラジウムビスジフ ェニルホスフィノフエ口セン塩化メチレン錯体等のパラジウム触媒を用 いて、 4— ( 4， 4， 5 , 5—テトラメチルー 1 , 3， 2—ジォキサボ ロラン一 2—ィル） ピリジンと反応させることで 3—クロロー 5— (ピ リジン一 4—ィル） 安息香酸アルキルを得る。 3—クロ口— 5— (ピリ ジン一 4—ィル） 安息香酸アルキルを A . の方法に付すことにより 3— クロ口一 5— (ピリジン一 4 _ィル） 安息香酸を得ることができる。
0 . 1または 2—アルキルピラゾ一ル— 3 _カルボン酸が所望の場合 には、 対応するビラゾ ル— 3—カルボン酸エステルを、 メタノール等 のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のェ一テル系 溶媒；ァセトン等のケトン系溶媒； または N， N—ジメチルホルムアミ ド、ジメチルスルホキシド等の溶媒下、 トリエチルァミン、ピペリジン、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等の塩基存在下で、 ヨウ化メチル等のハ 口ゲン化アルキルと室温または加熱下反応させることにより、 1—アル キルピラゾ一ルー 3—カルボン酸エステルと 2—アルキルピラゾ一ル一
3—力ルボン酸エステルとの混合物で得られる。 得られた混合物を分離 精製した後、 それぞれ A .の方法に付すことにより、所望の 1または 2— アルキルピラゾ一ルー 3—カルボン酸を得ることができる。
A. 及至 0. に記載の方法は、 一般式 （9) で表される化合物を調製 するための単なる例示であり、 これらに限定されない。 従って、 当業者 ならば、 A. 及至 0. に記載の方法を参照または改変し、 また、 当該分 野で周知の技術と組み合わせることによって、 一般式 （9) で表される 様々な化合物を調製することができることを理解する。
工程 1— 6
非プロトン性溶媒 （例えば、 酢酸ェチル、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン等） 中、 一般式 （ 10) で表される化合物を加熱撹拌すること により、 クルチウス転位が生じ、 一般式 （ 1 1).で表される化合物を得 ることができる。 具体的には、 例えば、 一般式 （10) で表される化合 物の反応溶媒の溶液を加熱撹拌する。
また、 一般式 （1 1) で表される化合物は、 後述の一般式 （ 18 ) で 表される化合物に、 ホスゲン誘導体（例えば、 ホスゲン、 ジホスゲン等） を作用させることによつても得ることができる。
なお、 一般式 （1 1) で表される化合物は単離することなく、 次工程 に用いることができる。
工程 1一 7
非プロ トン性溶媒 （例えば、 テトラヒ ドロフラン （THF) 、 1, 4 —ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 ァセトニトリル、 N, N—ジメチ ルホルムアミ ド等） 中、 一般式 （8) で表される化合物を一般式 （ 1 1) で表される化合物と反応させることにより、 目的化合物の一つである一 般式 （1一 1) で表される化合物を得ることができる。 具体的には、 例 えば、 一般式 （ 11)で表される化合物の反応溶媒の溶液に一般式 （8) で表される化合物の反応溶媒の溶液を添加して、 撹拌する。
また、 一般式 （1ー 1) で表される化合物と Wが異なる化合物は、 以 下のような製造方法で製造することができる。
Wが単結合であり、 かつ環 Aがピリジル基である一般式 （1) の化合 物は、 非プロトン性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 1, 4ージォ キサン、 ベンゼン、 トルエン、 ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホル ムアミ ド等） 中、 一般式 （8) で表される化合物を一般式 （10) で表 される化合物 （但し、 環 Aはピリジル基である） と反応させることによ り得ることができる。
Wが単結合であり、 かつ環 Aがフエニル基である一般式 （1) の化合 物は、 非プロ トン性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ベンゼン、 ク ロロホルム、 N， N—ジメチルホルムアミ ド等） 中、 塩基 （例えば、 ピ リジン、 トリェチルァミン等） の存在下、 一般式 （8) で表される化合 物を一般式
Figure imgf000086_0001
で表される化合物と反応させることにより得ることができる。
Wが—CO NH—である一般式（ 1 )の化合物は、反応溶媒（例えば、 テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 メタ ノール等） 中、 塩基 （例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化リチウム、 水 素化ナトリウム、水素化リチウム、ナトリウムメチラ一ト等）の存在下、 一般式 （8) で表される化合物を、 一般式 '
Figure imgf000086_0002
で表される化合物と反応させることにより得ることができる。
Wが— CH2—である一般式 （ 1) の化合物は、 一般式
Figure imgf000086_0003
を、 Wが— Q—である一般式 （1) の化合物は、 一般式
Figure imgf000087_0001
を、 一般式 （8) で表される化合物とそれそれ反応させることにより得 ることができる。
また、 — X— Y—が— NH— NH—であり、 かつ Z及び Wが単結合で ある一般式 （ Γ) の化合物は、 一般式 （8) で表される化合物を反応性 の高いヘテロァリールハライ ド （例えば、 2—ハロゲノベンズイミダゾ ール等） と反応させることにより得ることができる。
その他に、 _X = Y—が一 N = N—であり、 かつ— Z— W—が— CO _NH—である一般式 （1) の化合物は、 非水溶媒又は含水溶媒中、 塩 基 （例えば、 ピリジン、 水酸化ナトリウム等） の存在下、 一般式 （1— 1) で表される化合物に酸化剤 （例えば、 N—プロモスクシンイミ ド、 臭素等） を作用させることにより得ることができる。
また、 一般式 （ 1 1) で表される化合物の代わりに、 一般式 （ 19) で表される化合物およびその等価体を用いても、 工程 1一 7を行うこと ができる。 例えば、 アミノジクロ口ピリミジンに、 ブチルリチウム、 水 素化ナトリウム等の強塩基を作用させた後、 トリホスゲンでクロ口ホル ミル化を行うことにより、 一般式 （ 19) で表される化合物の等価体が 得られる。 一般式 （ 19) で表される化合物またはその等価体を、 化合 物 （8) と反応させることにより、 化合物 （1— 1) を得ることができ る。
製造方法 2 ：—般式 （1) の （X、 Y、 Z、 W) が、 （— CH2—、 — NH -、 一 CO -、 -NH-) ヽ （一 CH2 -、 ー0 -、 — CO—、 -NH-) 及び （― CH =、 =N―、 — 0—、 — CO—又は一 C〇NH -) である化合物の製造方法
工程 2 - 1
非プロトン性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 1, 4ージォキサ ン、 ジェチルェ一テル、 へキサン等） 中、 強塩基 （例えば、 n—ブチル リチウム、 t e r t—プチルリチウム、 s e c—ブチルリチウム等） 又 はアル力リ金属（例えば、金属リチウム等）の存在下、 ホルミル化剤（例 えば、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ホルミルピぺリジン、 へキサメ チレンテトラミン等） により一般式 （7) で表される化合物をホルミル 化することにより、 一般式 （ 12) で表される化合物を得ることができ る。 具体的には、 例えば、 一般式 （7) で表される化合物の反応溶媒の 溶液に、強塩基又はアル力リ金属を添加した後、ホルミル化剤を添加し、 加熱撹拌する。
工程 2— 1の終了後、 得られた一般式 （12) で表される化合物を還 元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム等）で還元後、 これを一般式（ 1 1) で表される化合物と反応させることにより、 Xが一 CH2—、 Yが — 0—、 Zが一 CO—、 Wがー NH—である一般式 （1) の化合物を得 ることができる。
工程 2— 2
極性溶媒（例えば、メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 1 , 4—ジォキサン、 テトラヒドロフラン等） 又はその水との混合溶媒中、 塩基 （例えば、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸 化ナトリウム、 ピリジン等） の存在下、 一般式 （12) で表される化合 物をヒドロキシルァミン類化合物 （例えば、 ヒドロキシルァミン塩酸塩 等） と反応させることにより、 一般式 （ 13) で表される化合物を得る ことができる。 具体的には、 例えば、 一般式 （ 12) で表される化合物 と塩基との反応溶媒の溶液を撹拌する。
工程 2— 2の終了後、 塩基（例えば、 ピリジン、 トリェチルァミン等） の存在下、 得られた一般式 （13) で表される化合物を、 ァシルハライ ド又は一般式 （ 11) で表される化合物と反応させることにより、 Xが 一 CH=、 Yが =N―、 Zが— 0—、 Wが— C 0—又は一 C0NH—で ある化合物を得ることができる。
工程 2— 3
一般式 （13) で表される化合物を常法で還元することにより、 一般 式（ 14)で表される化合物を得ることができる。還元方法としては種々 挙げられ、 例えば、 （1) 酸溶媒 （例えば、 酢酸等） 中、 還元剤 （例え ば、 亜鉛、 鉄等） により ； （2) アルコール性溶媒 （例えば、 メ夕ノ一 ル、 エタノール等） 中、 金属ナトリウム、 酸化白金等により ； （3) ァ ルコール性溶媒中、 クロ口ホルムの存在下、 酸化白金等により、 還元す る方法が挙げられる。 具体的には、 例えば、 一般式 （13) で表される '化合物と還元剤を、 酸溶媒に懸濁させて撹拌する。 '
工程 2— 4
工程 1一 7と同様にして、 一般式 （ 14) で表される化合物と一般式 (1 1) で表される化合物を反応させることにより、 .目的化合物の一つ である一般式 （1— 2) で表される化合物を得ることができる。
製造方法 3 ：—般式（ 1)の Xがー 0—、 Yがー NH―、 Zがー CO—、 Zがー NH—である化合物の製造方法
工程 3 _ 1
極性溶媒 （例えば、 .テトラヒドロフラン、 1, 4一ジォキサン、 ベン ゼン、 トルエン、 メタノール、 N, N—ジメチルホルムアミ.ド等） 中、 強塩基（例えば、 t e r t—ブトキシカリゥム、ナトリゥムメトキシド、 水酸化ナトリウム、 水酸化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化ひチウ ム、 n—ブチルリチウム等） の存在下、 一般式 （7) で表される化合物 を N保護ヒドロキシァミン化合物 （例えば、 ェチル N—ヒドロキシァ- セチミデート等） と反応させることにより、 一般式 （ 15) で表される 化合物を得ることができる。 具体的には、 例えば、 N保護ヒドロキシァ ミン化合物の反応溶媒の溶液に、 強塩基を添加後、 一般式 （7) で表さ. れる化合物を添加して撹拌する。
工程 3— 2
極性溶媒（例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン等） 又はその水との混合溶媒中、 酸 （例えば、 塩酸、 硫酸、 リン酸等） を用 いて、 一般式 （15) で表される化合物を加水分解することにより、 一 般式 （ 16) で表される化合物を得ることができる。 具体的には、 例え ば、 一般式 （ 15) で表される化合物の反応溶媒の溶液に、 酸を添加し て撹拌する。
工程 3 - 3
工程 1一 7と同様にして、 一般式 （16) で表される化合物と一般式 (1 1) で表される化合物を反応させることにより、 目的化合物の一つ である一般式 （1— 3) で表される化合物を得ることができる。
製造方法 4乃至 7
Figure imgf000091_0001
(式中、 R1 R2、 R R4、 R5、 R6、 A及び X1は前記と同じであ り、 Phはフエニル基であり、 R 12'は C 2— 6のアルコキシカルボニル 基、 置換されていてもよいァラルキルォキシカルボニル基又は置換され ていてもよいァリールォキシカルボニル基であり、 R14'は（ 8のァ ルキル基又はへテロアリール C卜 8アルキル基であり、 R 14' 'は置換さ れていてもよいァラルキルォキシカルボニル基又は置換されていてもよ ぃァリールォキシカルボニル基である）
製造方法 4 ：一般式 （ 1)の Xが— NH—； Yがー CH2_又は単結合； Zが— CH2—又は単結合； Wが _NH—である化合物の製造方法 工程 4一 1
文献 （J. Org. Chem. 61， 7240(1996)) と同様の方法で、 非プロトン 性溶媒（例えば、 テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、ベンゼン、 トルエン、 ジメ トキシェ夕ン等）中、パラジウム金属と 2 , 2—ビス（ジ フエニルフォスフイノ） ー 1， 1， —ビナフチル等の配位子との混合触 媒及び過剰の強塩基 （例えば、 t e r t—ブトキシナトリウム等） の存 在下、 一般式 （7) で表される化合物をジァミン化合物 （例えば、 ヒド ラジン、 メチレンジァミン、 エチレンジァミン等） と反応させることに より、 一般式 （ 17) で表される化合物を得ることができる。
工程 4— 2
一般式 （ 17) で表される化合物を、 工程 4— 1と同様の方法で、 一 般式 （18) で表される化合物と反応させることにより、 目的化合物の 一つである一般式 （1— 4) で表される化合物を得ることができる。 製造方法 5 ：—般式 （ 1) の Xが— CH2—、 Yがー NH―、 Zが— C 0—、 Wが一 NR14'— (ここで、 R14'は前記と同義である） である 化合物の製造方法
工程 5― 1
非プロトン性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 1, 4ージォキサ ン、 ベンゼン、 トルエン、 ァセトニトリル、 N， N—ジメチルホルムァ ミ ド等） 中、 一般式 （14) で表される化合物を、 文献 （Synth. Commu n. 26， 331(1996)) と同様の方法で得られた一般式 （ 19) で表される 化合物と反応させることにより、 目的化合物の一つである一般式 （ 1—
5) で表される化合物を得ることができる。
尚、 この反応においては、 一般式 （ 19) で表される化合物の代わり に、 例えば、 一般式 （22)
Figure imgf000093_0001
(ここで、 R14'は前記と同義である） で表されるカルボニルハライ ド 等価体を用いることもできる。
製造方法 6 ：—般式 （ 1) の Xがー CH2—、 Yがー N (E12' ) 一 （こ こで、 R12'は前記と同義である） 、 Zが一 CO—、 Wがー NH—であ る化合物の製造方法
工程 6— 1
非プロトン性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサ ン、 ベンゼン、 トルエン等） 中、 一般式 （ 1— 2) で表される化合物を 塩基 （例えば、 n—プチルリチウム、 s e c—ブチルリチウム、 t e r t一ブチルリチウム等） と反応させた後、 これを一般式 （20) で表さ れるァシル化剤と反応させることにより、 目的化合物の一つである一般 式 （1— 6) で表される化合物を得ることができる。
製造方法 7：—般式（ 1 )の Xがー CH2—； Yが— N (R 14" )一 (R 14"は前記と同義である）または一 NH—； Zがー C 0—，· Wがー N (R 14' ' ) 一 （： R14' 'は前記と同義である） である化合物の製造方法 . 工程 7— 1
非プロトン性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサ ン、 ベンゼン、 トルエン等） 中、 一般式 （1— 2) で表される化合物を 強塩基（例えば、 リチウムテトラメチルジシラジド等）と反応させた後、 これを一般式 （21) で表されるァシル化剤と反応させることにより、 一般式 （1— 7) および （ 1— 7， ) で表される化合物を得ることがで さ 。 実施例
以下、 参考例および実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、 本 発明はこれら実施例に限定されるものではない。 また、 表中、 「単」 と は単結合、 「Me」 とはメチル基、 「E t」 とはェチル基、 「n— Pr o」 とは n—プロピル基、 「 i— P r o」 とはイソプロピル基、 「n— B u t」 とは n—プチル基、 「； ί— Bu」 、 「iBu」 及び 「i_Bu t」 とはイソブチル基、 「t Bu」 及び 「t— But」 とは t e r t— ブチル基、 「n— Peru とは n—ペンチル基、 「； ί— Pen」 とはィ ソペンチル基、 「n— H e x」 とは n—へキシル基、 「n— Hep」 と は n—ヘプチル基、 「n— 0 c t」 とは n—ォクチル基、 「Ph」 とは フエニル基、 「Ac」 とはァセチル基、 「B n」 とはベンジル基を意味 する。
一般製造法
(工程 1一 1から工程 1— 4 ： 1 H— 6—ヒドラジノ一 4一イソプロ ピル一 1 , 3—ジメチルピラゾロ [3， 4 -b] ピリジン （8) の合成） 工程 1— 1 ： a ) 5—アミノー 1 , 3—ジメチルビラゾ一ル （ 4 ) ァミノクロトノニトリル （2) ( 253. 28 g) 及ぴメチルヒ ドラジン （ 3 ) ( 142. 10 g ) をイソプロパノール （◦ . 9 L ) に 溶解し、 この溶液を 4時間窒素気流下で穏やかに加熱還流した。 反応溶 液を濃縮し、さらにトルエンでィソプロパノールを共沸し、粗精製物（ 3
10 g) を得た。 これにトルエン （ 1L) を加え、 加熱溶解した後、 活 性炭 （3 1. 1 g) で処理することにより、 5—ァミノ一 1, 3—ジメ チルピラゾ'一ル （4) ( 268. 74 g) を淡褐色結晶として得た。 こ の結晶をさらに精製することなく、 次の反応に用いた。
工程 1— 2 : b) 1 H— 6—ヒドロキシ一 4—イソプロピル一 1 , 3 一ジメチルビラゾロ [3, 4 -b] ピリジン （6)
ェチル イソブチリルアセテート （5 ) ( 382. 50 g) のプロピ オン酸 （362 mL) 溶液に、 実施例 1の a) で得られた 5—ァミノ一
1, 3—ジメチルビラゾール （4) (268. 74 g) を溶解し、 23 時間加熱還流した。 放冷後、 酢酸ェチル （ 1. 3L) を加え、 1時間加 熱還流した。 徐冷後、 析出した結晶を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄し、 減 圧乾燥することにより、 1 H— 6—ヒドロキシー 4一イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3, 4— b] ピリジン （6) (9 1. 36 g) を白色結晶として得た。
工程 1一 3 ： c ) 1 H— 6—プロモー 4—イソプロピル一 1 , 3—ジ メチルピラゾ口 [3, 4— b] ピリジン （7)
ォキシ臭化リン （ 100 g) のァニソ一ル （ 25 OmL) 溶液に、 実 施例 1の b)で得られた 1 H— 6—ヒドロキシ一 4—イソプロピル— 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 - b] ピリジン （6 ) ( 48. 67 g) を溶解し、 130°Cの油浴下で、 3時間攪拌した。放冷後、 トルエン（4 0 OmL) を加え、 氷冷下、 水を添加して過剰のォキシ臭化リンを反応 させた。 有機層を 1 N炭酸力リゥム及び飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 濃縮することにより、 1 H— 6—ブロモ一 4一イソ プロピル一 1 , 3 _ジメチルビラゾロ [ 3， 4一 b] ピリジン （ 7 ) ( 1 18.66 g)をオイルとして得た。この粗精製物を精製することなく、 次の反応に用いた。
工程 1一 4 ： d ) 1 H— 6—ヒドラジノ一 4一イソプロピル一 1， 3 一ジメチルビラゾロ [3, 4 - b] ピリジン （8)
ヒドラジン （ 1 13 mL) のエタノール （ 230 mL) 溶液に、 実施 例 1の c) で得られた 1 H— 6—プロモー 4—イソプロピル— 1 , 3— ジメチルピラゾ口 [ 3， 4一 b ] ピリジン （ 7 ) の粗精製物 （1 18. 66 g) を溶解し、 1 10°Cの油浴下で、 23時間加熱攪拌した。 放冷 後、 氷浴下で 4時間攪袢し、 析出した 1 H— 6—ヒドラジノ— 4一イソ プロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3, 4 -b] ピリジン （8) の 粗精製物を濾取した。 これを 50%エタノール水溶液で洗浄後、 60°C で減圧乾燥することにより、 1 H— 6 _ヒドラジノー 4一イソプロピル — 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4 - b] ピリジン （8) (39. 4 5 g) を白色結晶として得た。 上記の工程 1— 1から工程 1— 4と同様にして、 1 H— 6—ヒドラジ ノ一 1， 3， 4一トリメチルピラゾ口 [3, 4— b] ピリジン （8) も 合成することができる。
実施例 1
(実施例 1— 1)
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3, 4一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， ― [2— （3—クロロー 4—フルオロフェニル） チアゾール一4—ィル] 尿素
a) 3—クロ口— 4—フルォロ安息香酸アミ ド
3—クロ口一4—フルォロ安息香酸 （50. 0 g) のトルエン （.30 OmL) 溶液に氷浴中で塩化チォニル （40. 8 g)'を加えた。 反応溶 液を終夜加熱還流し、 室温まで冷却後濃縮した。 さらにトルエンを加え 塩化チォニルを共沸除去し、 3—クロロー 4一フルォロ安息香酸クロリ ドの粗生成物を得た。 これを精製することなくアセトン （30 OmL) に溶解し、酢酸アンモニゥム（46. 3 g)を加え室温で終夜攪拌した。 反応溶液を濃縮後、 水を加え、 析出した結晶を濾取することにより表題 化合物 （36. 0 g) を得た。
b) 3—クロ口— 4—フルォロチォ安息香酸アミ ド
実施例 1の a) で得られた 3—クロ口— 4—フルォロ安息香酸アミ ド ( 36. 0 g) のテトラヒ.ドロフラン （3◦ OmL) 溶液にローソン試 薬 （5 1. 0 g) を加えた。 反応溶液を 2時間加熱還流後、 室温まで冷 却し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50 OmL) を加え終夜攪拌し た。 反応液に酢酸ェチルを加えて抽出し、 さらに有機層を飽和食塩水で 洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮することにより、 表題化合物の粗生成物を得た （48. 9 g) 。 これを精製することなく 次の反応に用いた。
c ) 2— （ 3—クロロー 4一フルオロフヱニル） チアゾール一4— カルボン酸ェチル .
実施例 1の b) で得られた 3—クロロー.4—フルォロチォ安息香酸ァ ミ ドとブロモピルビン酸ェチル （60. 7 g) のエタノール （ 300 m L) 溶液を終夜加熱還流した。 反応溶液を濃縮後、 ジェチルエーテルを 加え、 有機層を 1N塩酸、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾 燥させた。 有機層を濃縮後、 酢酸ェチルー n—へキサン系でシリカゲル カラムクロマトグラフィー精製することにより、 表題化合物 （49. 7 g) を得た。
d) 2— ( 3—クロ口一 4—フルオロフェニル） チアゾ一ル一4一 カルボン酸
実施例 1の c)で得られた 2— ( 3 _クロロー 4—フルオロフェニル） チアゾ一ル一 4一力ルボン酸ェチル （ 49. 7 g) 、 4N水酸化リチウ ム溶液 （ 10 OmL) 、 メタノール （ l O OmL) 、 テトラヒドロフラ ン（10 OmL)の混合溶液を室温で終夜攪拌した。反応溶液を濃縮後、 6 N塩酸を加え溶液を酸性とした。 析出した結晶を濾取することにより 表題化合物 （ 40. 6 g) を得た。
e ) 2— ( 3—クロ口一 4—フルオロフェニル） チアゾ一ル一 4一 カルボニルアジド
実施例 1の d)で得られた 2— (3—クロ口 _4—フルオロフヱニル） チアゾ一ル一 4—カルボン酸 （ 7. 4 g) とトリエチルァミン （4. 9 mL) とのテトラヒドロフラン （ 50 mL) 溶液に室温でジフエニルホ スホリルアジド （6. 7mL) を加えた。 .室温で終夜攪拌後、 酢酸ェチ ルを加え、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄 した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮することにより表題 化合物の粗生成結晶を得た。 これを精製せずに次の反応に用いた。
f ) N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3, 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' — [2— （3—ク ロロ— 4—フルオロフェニル） チアゾ一ル一4—ィル] 尿素
実施例 1の e)で得られた 2— (3—クロ口一 4—フルオロフェニル） チアゾ一ル一 4 _カルボニルアジドのトルエン （ 100 mL) 溶液を 1
30°Cで 1時間加熱還流させた。 反応溶液を放冷後、 反応液を 1 H— 6 —ヒドラジノ一 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3, 4 - b] ピリジン （6. 3 g) のテトラヒドロフラン （200mL) 溶液 に加え、 室温で終夜攪拌した。 反応溶液を濃縮して N_ [ (1H-4- イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 - b] ピリジン一 6 —ィル） ァミノ] — N' ― [ 2 - ( 3—クロ口 _ 4—フルオロフヱニル） チアゾ一ルー 4一ィル]尿素の粗生成結晶を得た。これを酢酸ェチル（ 3 OmL) に懸濁させ、 1時間加熱還流して精製することにより、 表題化 合物 （16. 1 g) を白色結晶として得た。
m. p. 185— 186。C
(実施例 1一 2)
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3， 4— b ] ピリ ジン一 6—ィル） ァミノ] _N， - ( 5—メチル一 4—フエ二ルチオフ 工ン— 2—ィル） 尿素
a) 5—メチルチオフェン一 2—カルボン酸メチル
5—メチルチオフェン— 2—カルボン酸 （ 4. 3 g) 、 よう化メチル (2. 8mL) および炭酸カリウム （6. 2 g) の N， N—ジメチルホ ルムアミ ド （5 OmL) 溶液を室温で終夜攪拌した。 反応液に水とジェ チルェ一テルを加え抽出した。 さらに有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し た後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥させ濃縮することにより表題化合物（ 4. 4 s) を得た。
b) 4—ブロモ一 5—メチルチオフェン一 2—カルボン酸メチル 実施例 1一 2の a) で得られた 5—メチルチオフェン— 2—カルボン 酸メチル （2. 6 g) と過臭化水素ピリジニゥム （ 5. 8 g) との酢酸 (2 OmL) 溶液を 50°Cで 48時間攪拌した。 反応溶液を室温まで冷 却後、 水に注ぎ、 ジェチルェ一テルで抽出した。 さらに有機層を水、 飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し濃縮することにより標題化合物 （2. 9 g) を得た。
c) 5ーメチル一 4—フエ二ルチオフェン一 2—カルボン酸メチル 実施例 1一 2の b) で得られた 4—プロモー 5—メチルチオフェン一 2—カルボン酸メチル （ 1. 0 g) 、 フェニルホウ酸 （ 573 mg) お よびテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（ 25 Omg)の N,
N—ジメチルホルムアミ ド （30mL) 溶液に、 アルゴン雰囲気下で 2
N炭酸ナトリウム水溶液 （ 10mL) を加えた。 反応溶液を終夜加熱還 流させた後、 室温まで冷却し、 水とジェチルエーテルを加え抽出した。 さらに有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥させ濃縮した。 得られて'きた油状物を酢酸ェチルー n—へキサン系溶 媒を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 標題化合物 （26mg) を得た。
d) 5—メチルー 4—フエ二ルチオフ.ェンー 2—力ルボン酸 実施例 1— 2の c) で得られた 5—メチル _ 4一フエ二ルチオフェン
- 2—力ルボン酸メチル （ 26 mg) 、 4 N水酸化リチウム溶液 （ 1.
OmL) 、 メ夕ノール （2. OmL) およびテトラヒドロフラン （2.
OmL) の混合溶液を室温で終夜攪拌した。 反応溶液を濃縮後、 6N塩 酸を加え溶液を酸性とし、 析出した結晶を濾取す.ることにより、 標題化 合物 （23mg) を白色結晶として得た。
e ) 5—メチルー 4—フエ二ルチオフェン一 2—カルボニルアジド 実施例 1一 2の d) で得られた 5—メチル一 4一フエ二ルチオフェン
— 2—カルボン酸 （ 23 mg) とトリエチルァミン （ 0. 02 mL) と の酢酸ェチル （ 1. OmL) 溶液に室温でジフエ二ルホスホリルアジド.
(0. 03mL) を加えた。 室温で終夜攪拌後、 酢酸ェチルを加え、 有 機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層 を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後濃縮し、標題化合物の粗生成結晶を得た。 これを精製せずに次の反応に用いた。
f ) 一 [ ( 111— 1, 3， 4_トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 （ 5 -メチルー 4—フエニルチ ォフェン一 2—ィル） 尿素
実施例 1— 2の e) で得られた 5—メチルー 4—フエ二ルチオフェン 一 2—カルボニルアジドのトルエン （ 1. OmL) 溶液を 130°Cで 1 時間加熱還流させた。反応溶液を放冷後、そのトルエン溶液の半量（ 0. 5mL)を 1 H— 6—ヒドラジノ一 1,3,4—トリメチルピラゾ口 [3, 4 -b] ピリジン （22mg) のテトラヒドロフラン （ 1. OmL) 溶 液に加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液を濃縮することにより N— [( 1 H— 1, 3， 4—トリメチルピラゾ口 [3, 4 -b] ピリジン一 6—ィ ル） ァミノ] 一 N， 一 （ 5—メチル一 4—フエ二ルチオフェン一 2—ィ ル） 尿素の粗生成結晶を得た。 これを酢酸ェチル （1. OmL) に懸濁 させ、 1時間加熱還流して精製することにより、 標題化合物 （8. 7m g) を白色結晶として得た。
m. p. 22.8 - 232°C
(実施例 1— 3 )
N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - ( 5—クロ口一 4—フエ二ルチオフ ェン— 2—ィル） 尿素
a) 4—フエ二ルチオフェン一 2—アルデヒド
4—プロモチォフェン一 2—アルデヒ ド （1 1. 4 g) 、 フェニルホ ゥ酸 （8. 1 g) およびテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム
( 3. 5 g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （ 10◦ mL) 溶液に、 アルゴン雰囲気下で 2 N炭酸ナトリウム水溶液 （75mL) を加えた。 反応溶液を終夜加熱還流させた後、 室温まで冷却し、 水とジェチルエー テルを加えて抽出した。 さらに有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥させ濃縮することにより標題化合物の粗生成 物を得た （ 1 1. 3 g) 。 これを精製せずに次の反応に用いた。
b) 4—フエ二ルチオフェン一 2—カルボン酸
実施例 1—3の a) で得られた 4 -フエ二ルチオフェン— 2—アルデ ヒド （ 1 1. 3 g ) 、 リン酸ニ水素ナトリウム （2. 7 g) のァセトニ トリル （60mL) 、 水 （30mL) の混合溶液に室温で過酸化水素水
(7. 5mL) を加え、 氷冷後、 更に亜塩素酸ナトリウム （8. 2 g) の水溶液 （3 OmL) を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を 1N水酸 化ナトリウム溶液で塩基性にし、 ジェチルェ一テルで洗浄した。 水層を
6N塩酸で酸性とし、 析出した結晶を濾取することにより、 標題化合物 (10. 3 g) を得た。
c ) 4—フエ二ルチオフェン一 2—力ルボン酸メチル
実施例 1—3の b) で得られた 4一フエ二ルチオフェン一 2—カルボ ン酸（6. 1 g)、 よう化メチル（2. 8 mL)および炭酸カリウム（6. 2 g) の Ν', Ν—ジメチルホルムアミ ド （50mL) 溶液を室温で終夜 攪拌した。 反応液に水とジェチルエーテルを加えて抽出した。 さらに有 機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮する ことにより標題化合物を得た （6. 5 g) 。 これを精製することなく次 の反応に用いた。
d) 5—クロロー 4—フエ二ルチオフェン一 2—カルボン酸メチル 実施例 1— 3の c) で得られた 4一フエ二ルチオフェン— 2—カルボ ン酸メチルのァセトニトリル （30mL) 溶液に氷冷下で塩化スルフリ ル （3. 7mL):を加え、 室温で 2時間攪拌後、 10 % チォ流酸ナトリ ゥム水溶液 （ 200mL) を加え、 さらに 1時間攪拌した。 反応液にジ ェチルエーテルを加えて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮することにより 5—クロロー 4ーフ ェニルチオフェン一 2—カルボン酸メチルの粗生成物を得た。 これを酢 酸ェチルー n—へキサン系でシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製 することにより、 標題化合物 （6. 3 g) を得た。
e ) 5—クロ口一 4—フエ二ルチオフェン一 2—力ルボン酸 実施例 1一 3の d) で得られた 5—クロ口一 4—フエ二ルチオフェン 一 2—カルボン酸メチル （ 6. 3 g) 、 4 N水酸化リチウム溶液 （ 25 mL)、 メタノール （5 OmL)およびテトラヒドロフラン （50mL) の混合溶液を室温で終夜攪拌した。 反応溶液を濃縮後、 6 N塩酸を加え 溶液を酸性とし.、析出した結晶を濾取することにより、標題化合物（ 5.
2 g) を白色結晶として得た。
5—クロロー 4—フエ二ルチオフェン一 2—カルボニルアジド 実施例 1— 3の e ) で得られた 5—クロ口一 4一フエ二ルチオフェン 一 2—カルボン酸 （ 1. 2 g) とトリエチルァミン （0. 84mL) と の酢酸ェチル（ 1 OmL)溶液に室温でジフエ二ルホスホリルアジド（ 1. 2mL) を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮することにより、 標題化合物の粗 生成結晶を得た。 これを精製せずに次の反応に用いた。
g) N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4-b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 （ 5—クロ口一 4—フエニルチ ォフェン一 2—ィル） 尿素 .
実施例 1— 3の： f ) で得られた 5—クロ口一 4 _フエ二ルチオフェン ― 2—カルボニルアジドのトルエン （1 OmL) 溶液を 130°Cで 1時 間加熱還流させた。 反応液を放冷して、 その半量 （5mL) を 1H— 6 —ヒドラジノ一 1, 3， 4—トリメチルピラゾ口 [3, 4-b] ピリジ ン （478mg) のテトラヒドロフラン （10mL) 溶液に加え、 室温 で終夜攪拌した。反応溶液を濃縮することにより N— [ ( 1H— 1, 3, 4—トリメチルピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' — ( 5—クロ口一 4—フエ二ルチオフェン— 2—ィル） 尿素の粗 生成結晶を得た。 これを酢酸ェチル （10mL) に懸濁させ、 1時間加 熱還流して精製することにより、 標題化合物 （ 748 mg) を白色結晶 として得た。
m. p. 232-234 °C
(実施例 1— 4)
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3, 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ一 N， - [2—クロロー 6 - (3 —クロロー 4 _フルオロフェニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素
a) 4— （3—クロロー 4—フルオロフェニル） 一2, 4_ジォキ ソ酪酸ェチル
3—クロ口一 4一フルォロアセトフエノン （ 200 g) のテトラヒド 口フラン （ 2 L)溶液に、 氷冷下、 20 % ナトリゥムエトキシドーエタ ノール溶液（ 544 mL)とシユウ酸ジェチル（ 172 mL)を滴下し、 室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮した後、酢酸ェチル（ 1 L)を加え、 3N塩酸 （1L) を氷冷下滴下した。 析出した固体を濾去し、 酢酸ェチ ルで抽出した後、 1N塩酸、 水及び飽和食塩水で洗浄した'。 これを無水 硫酸ナトリゥムで乾燥後濃縮することにより、標題化合物の粗生成物（ 2 68. 4 g) を得た。
b) 6 - ( 3—クロ口一 4—フルオロフェニル） _3—シァノ一 2 —ヒドロキシピリジン一 4—カルボン酸ェチル
実施例 1一 4の a) で得られた 4— (3—クロ口— 4—フルオロフェ ニル） 一 2， 4—ジォキソ酪酸ェチル（ 268. 4 g)のエタノール（ 1 L ) 溶液に 2—シァノアセトアミ ド （82. 8 g) とピペリジン （34 mL) を加え、 100°Cの油浴下で終夜加熱攪拌した。 放冷後、 析出し た標題化合物 （148. l g) を濾取した。
c ) 6— ( 3—クロロー 4一フルオロフェニル） 一2—ヒ卞ロキシ ピリジン一 4—カルボン酸
実施例 1 4の b ) で得られた 6_ (3—クロ口一 4—フルォロフェ ニル） 一 3—シァノ— 2—ヒドロキシピリジン一 4—カルボン酸ェチル (38. 6 g) を 18 N硫酸 （ 1 L) に加え、 135 °Cの油浴下で 52 時間加熱攪拌した。 放冷後、 セライ ト濾過し、 濾液を冷水 （2L) に注 ぎ込んだ。 析出した固体を濾取し、 水洗した後、 50°Cで減圧乾燥する ことにより標題化合物 （29. 7 g) を得た。
d) 2—クロ口一 6— ( 3—クロロー 4—フルオロフェニル） ピリ ジン— 4—ガルボン酸
実施例 1—4の c) で得られた 6— （3—クロ口一 4 _フルオロフェ ニル） 一 2—ヒドロキシピリジン一 4一力ルボン酸 （ 29. 7 g) と塩 化テトラメチルアンモニゥム （12. 2 g) をォキシ塩化リン （207 mL) に加え、 1 15°Cの油浴下で終夜加熱攪拌した。 放冷後、 反応液 を氷水中に注ぎ、 析出した固体を濾取した。 濾取した固体をテトラヒド 口フラン （500mL)に溶解し、 4 N水酸化リチウム溶液（6 OmL) と水 （4 OmL) を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を濃縮した後、 2 N塩酸を加え酸性にし、 析出した固体を濾取した。 この粗生成物を酢 酸ェチルとテトラヒドロフランとメタノールに溶解し、 活性炭で処理す ることにより、 標題化合物 （28. l g) を得た。
e) 2—クロ口一 6— (3—クロ口一 4一フルオロフェニル） ピリ ジン一 4—カルボン酸アジド
実施例 1— 4の d ) で得られた 2—クロ口一 6— (3—クロ口— 4- フルオロフェニル） ピリジン一 4一力ルボン酸 （28. l g) のクロ口 ホルム （40 OmL) 溶液にジフエ二ルホスホリルアジド （21mL). とトリエチルァミン （33 mL) を滴下し、 室温で終夜攪拌した。 反応 液を濃縮した後、 水を加え、 イソプロピルェ一テルで抽出し、 飽和食塩 水で洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮することにより標題化合 物 （26. 1 1 g) を得た。
f ) N— [ ( 1 H— 4一イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3, 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2—クロロー 6— （3—クロ口— 4—フルオロフェニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素 実施例 1— 4の e ) で得られた 2—クロ口一 6— （3—クロ口 _4一 フルオロフェニル） ピリジン一 4—カルボン酸アジド （ 26. 03 g) のトルエン （ 10 OmL) 溶液を 120°Cの油浴下で 1時間加熱攪拌し た。 放冷し、 1 H— 6—ヒドラジノ _4—イソプロピル一 1 , 3—ジメ チルピラゾ口 [3， 4 - b] ピリジン （ 18. 34 g) のテトラヒ ドロ フラン （50 OmL) 溶液に氷冷下滴下し、 室温で終夜攪拌した。 反応 液を濃縮した後、 酢酸ェチル—n—へキサン系溶媒を用いてシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し、 得られた結晶を酢酸ェチルでスラ リ一洗浄することにより標題化合物 （ 13. 4 g) を白色結晶として得 た。
m. p. 235-238 °C
(実施例 1— 5) N— [ ( 1 H_ 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3, 4 - b]ピリジン一 6—ィル）ァミノ] 一 N， 一 [3—クロロー 5— (ピ リジン— 4—ィル） フヱニル] 尿素
a) 3—クロロー 5—メ トキシ安息香酸
3， 5—ジクロ口安息香酸 （ 51. 0 g) のへキサメチルリン酸トリ アミ ド（HMPA) ( 500 mL)溶液にナトリウムメトキシド（ 44. 2 g)を加え、 120°Cで 24時間攪拌した。ナトリウムメ トキシド（ 2 6. l g) をさらに加え、 155°Cで 24時間攪拌した。 10 Lの氷水 に、 反応液を加え、 濃塩酸で酸性にして一晩放置した。 析出した結晶を ろ取し、 13%メタノール水溶液で洗浄し、 60°Cで減圧乾燥すること により標題化合物 （ 10. 4g) を得た。
b) 3—クロロー 5—メ トキシ安息香酸メチル
実施例 1― 5の a)で得られた 3—クロロー 5—メ トキシ安息香酸（ 1 0. 39 g) のメタノール （ 415 mL) 溶液に氷冷下で塩化ァセチル (2 lmL) を 30分かけて滴下し、 氷冷下で ^晚攪拌した。 反応液を 濃縮し、 残渣を酢酸ェチル （35 OmL) に溶解して、 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮することにより標題化合物 （9. 52 g) を結晶として得た。
c) ■ 3—クロロー 5—ヒドロキシ安息香酸メチル
実施例 1— 5の b) で得られた 3—クロ口一 5 メ トキシ安息香酸メ チル （9. 52 g) のジクロロメ夕ン （50mL) 溶液に氷冷下で三臭 化ホウ素 （ lmo 1) のジクロロメタン溶液 （55 mL) を加え、 室温 で 1日攪拌した。 この溶液を氷水に加え、 クロ口ホルム （40 OmL) で抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮することにより、 標題化合物 （2. 98 g) を結晶として得た。
d) 3—クロロー 5—トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ安息香 酸メチル
実施例 1— 5の c) で得られた 3—クロ口— 5—ヒドロキシ安息香酸 メチル （ 800 m g ) のピリジン （ 16 m L ) 溶液に、 氷冷下無水トリ フルォロメ夕ンスルホン酸 （1. 60mL) を加え、 室温でー晚放置し た。 反応液に氷を加え、 過剰の無水トリフルォロメ夕ンスルホン酸を分 解した後、 トルエンで共沸した。 残渣を酢酸ェチルで溶解して水、 2N 塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮して残渣を得た。 この残渣を酢酸ェチ ルー n—へキサン系溶媒を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィ一 で精製することにより標題化合物 （ 1. l l g) を得た。
e) 3—クロ口— 5— (ピリジン— 4—ィル） 安息香酸メチル 実施例 1— 5の d ) で得られた 3—クロロー 5—トリフルォロメ夕ン スルホニルォキシ安息香酸メチル （ 1. 1 1 §：) の 1， 4一ジォキサン (2 OmL) 溶液に、 2— (4—ピリジル） 一4, 4, 5， 5—テトラ メチルー 1 , 3， 2—ジォキサボロラン （ 778 m ：) 、 リン酸三カリ ゥム （2. 20 g) 、 塩化パラジウムビスジフエニルホスフィノフエロ セン塩化メチレン錯体（85mg)をカロえ、 80 °Cで一晩加熱攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で 洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮して残渣を得た。 この残 渣をクロ口ホルム一メタノール系溶媒でフラヅシユカラムクロマトグラ フィ一精製することにより標題化合物（333 mg)を結晶として得た。 f) 3—クロ口— 5— (ピリジン一 4—ィル） 安息香酸
実施例 1— 5の e) で得られた 3—クロ口一 5— （ピリジン一 4ーィ ル） 安息香酸メチル （32 1 mg) のメ夕ノール （3mL) とテトラヒ ドロフラン （3mL) の溶液に、 4N水酸化ナトリウム水溶液 （ 1. 3 mL) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を濃縮して、 残渣に水を 加え、 ェ一テルで洗浄した。 水層を氷冷下、 2N塩酸 （2. 6mL) で 中和して、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄して、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮することにより標題化合物 （225 m g) を結晶として得た。
g) 3—クロ口一 5— （ピリジン— 4—ィル） 安息香酸アジド 実施例 1—5の f) で得られた 3—クロ口 _ 5— （ピリジン一 4—ィ ル） 安息香酸 （219mg) のジクロロメタン懸濁液に、 氷冷下ジフヱ ニルホスホリルアジド （0. 24mL) およびトリェチルァミン （0. 17mL) を加え、 室温でー晚攪拌した。 反応液をそのまま酢酸ェチル 一 n—へキサン系溶媒を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィ一で 精製することにより標題化合物 （195mg) を結晶として得た。
h) N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルピラゾ口 [3, 4 - b] ピリジン _ 6—ィル） ァミノ] 一 N' — [3—クロ口一 5— （ピリジン二 4一ィル） フエニル] 尿素
実施例 1— 5の g ) で得られた 3—クロロー 5— （ピリジン一 4—ィ ル） 安息香酸アジド （ 90 mg) のトルエン （ 3 mL) 溶液を 120 °C の油浴下で 1時間攪拌する。 この反応液を放冷し、 氷冷下、 1H— 6— ヒドラジノー 4—イソプロピル _ 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3, 4 - b ]ピリジン （ 76 m g )のテトラヒドロフラン （ 5 mL )溶液に加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液を濃縮し残渣に酢酸ェチル （10mL) を加え 1時間加熱還流して放冷した。 得られた結晶をろ取し、 酢酸ェチ ルで洗浄し、 70°Cで減圧乾燥することにより標題化合物（ 107mg) を結晶として得た。
m. p. 219— 2280C
(実施例 1—6から 1一 367)
実施例 1 1から実施例 1 5に記載の合成方法およびそれに準ずる 方法またはその一部を修飾した方法によって、 実施例 1— 6〜 1— 36 7の化合物を得ることができる。 得られる化合物を表 1乃至表 37に示 した。 表一 1
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000108_0002
10ό 表一 2
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901
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6S0Cl/Z0df/X3d 9.81S0/C0 OAV 601
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6S0Cl/Z0<ir/X3d 9.81S0/C0 OAV
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表一 6
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乙 LL
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6S0Cl/Z0df/X3d 9.81S0/C0 OAV
Figure imgf000115_0001
表一 9
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表一 1 0
Figure imgf000117_0001
表一 1 1
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表一 1 2
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表一 1 3
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表— 14
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Π9 0乙 I
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6S0ei/Z0df/X3d 9ん 8IS0/£0 OAV
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L v-
6S0Cl/Z0df/X3d 9.81S0/C0 OAV 表一 1 8
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6S0Cl/Z0df/X3d 9Z.81S0/C0 OAV 9Z[
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oz~
6S0Cl/Z0df/X3d 9.81S0/C0 OAV 表一 2 1
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表一 22
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表一 23
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表一 24
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6S0Cl/Z0df/X3d 9L8l≤ /eO OAV 表一 26
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表一 27
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ez-
6S0Cl/Z0df/X3d 9.81S0/C0 OAV 表一 30
Figure imgf000137_0001
表一 3 1
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表一 32
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表一 33
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表一 34
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麵/uε drd -/ O.8isosAV
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/ O 9/-8lsoAV一
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表一 3了
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実施例 2
(実施例 2— 1)
N— [ (1H— 1, 3 , 4一トリメチルピラゾ口 [3， 4 -b] ピリ ジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N' — [3 - ( t e r t一ブトキシメチル） 一 5—メチルフエニル] 尿素
a) 3—ブロモメチル一 5 _メチル安息香酸メチル
3, 5—ジメチル安息香酸メチル （23. 8 g) の四塩化炭素 （20 0 mL) 溶液に N—プロモスクシンィミ ド （27. 9 g) と 2, 25 一 ァゾビスイソプチロニトリル（ 926 mg)を加え、終夜加熱還流した。 反応液を放冷し、 析出した固体を濾去し、 母液を濃縮した。 得られた残 渣を酢酸ェチル _n—へキサン系溶媒を用いてシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製することにより標題化合物 （.26. 9 g) をオイル として得た。
b) 3 - ( t e r t—ブトキシメチル） _ 5—メチル安息香酸 t e r t—ブチル
実施例 2の a) で得られた 3—プロモメチルー 5—メチル安息香酸メ チル （1. 0 g) の t e r t—ブ夕ノール （20 mL) 溶液に t e r t 一ブトキシカリウム （1. 85 g) を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応 液を濃縮し、 10%クェン酸水溶液を加えた後、 エーテルで抽出して水 及び飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮するこ とにより標題化合物の粗生成物 （ 1. 02 g) をオイルとして得た。 c) 3— （t e r t—ブトキシメチル） 一5—メチル安息香酸 実施例 2の b) で得られた 3— ( t e r t—ブトキシメチル） 一 5— メチル安息香酸 t e r t一ブチル （ 1. 02 g) をメタノール （10m L) とテトラヒドロフラン （10mL) に溶解し、 4N水酸化リチウム 水溶液 （3mL) を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を濃縮し、 氷冷 下で 10% クェン酸水溶液を加えて酸性にした後、酢酸ェチルで抽出し、 水及び飽和食塩水で洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮すること により標題化合物の粗生成物 （ 868 mg) をオイルとして得た。 d) 3 - ( t e r t _ブトキシメチル） 一5—メチル安息香酸アジ ド、
実施例 2の c) で得られた 3 _ ( t e r t一ブトキシメチル） 一 5— メチル安息香酸 （ 868 mg) の酢酸ェチル （ 6 mL) 溶液にジフエ二 ルホスホリルアジド （0. 9mL) とトリエチルァミン （0. 6mL) を滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に水を加えてエーテルで抽出 し、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。 硫 酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 酢酸ェチル _n—へキサン系溶媒を用 いてシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することにより標題化 合物 （ 134 mg) を得た。
e) N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジン一6—ィル） ァミノ] 一 N， ― [3— (t e rt—ブトキシメ チル） —5—メチルフエニル] 尿素
実施例 2の d) で得られた 3— ( t e r t—ブトキシメチル） — 5 _ メチル安息香酸アジド （ 127 mg) のトルエン （ 2 mL) 溶液を 12 0°Cの油浴下で 1時間加熱攪拌した。 反応液を放冷し、 半量のトルエン 溶液 （ 1 m L ) を 1 H— 6—ヒドラジノ一 1 , 3 , 4—トリメチルビラ ゾロ [ 3 , 4— b ]ピリジン （ 0. 050 g )のテトラヒドロフラン （ 4 m L )溶液に氷冷下で滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮して、 シリ力ゲル分取薄層クロマトグラフィー （展開溶媒； クロロホルム ：メ 夕ノール =9 ： 1) により精製することにより標題化合物 （66mg) を得た。
m. p. 2 12 - 217 °C
(実施例 2— 2から 2— 13)
実施例 2— 1に記載の合成方法およびそれに準ずる方法またはその一 部を修飾した方法によって実施例 2— 2〜2— 13の化合物を得た。 得 られた化合物を表 38および表 39に示した。 表一 38
Figure imgf000147_0001
表一 39
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000148_0002
実施例 3
(実施例 3— 1)
N— [ ( 1 H— 1， 3， 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4— b] ピリ ジン一 6—ィル） ァミノ] — N， ― [2—クロ口一 6— (4—フルォロ フエニル） ピリジン一4—ィル] 尿素 メタンスルホン酸塩
N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4 -b] ピリ ジン一 6—ィル） ァミノ] -N' - [2—クロ口一 6— (4—フルォロ フエニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素 （3 6 mg) を酢酸ェチル （ 1. 5mL) に懸濁し、 メタンスルホン酸 （ 5 L) を加え、 室温で 1日攪 拌する。生じた結晶を濾取し、ジィソプロピルエーテルで洗浄し、 6 0 °C で減圧乾燥することにより標題化合物 （38mg) を得た。
m. p. 2 10 - 2 14 °C
(実施例 3— 2〜3— 42)
実施例 3— 1と同様にして、実施例 3— 2〜3 _ 42の化合物を得た。 得られた化合物を表 40及至表 44に示した。
140 表一 40
Figure imgf000149_0001
表一 41
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表一 42
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000152_0001
表一 44
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(薬理試験）
試験例 （ 1) ： hAGR 16発現 CHO膜に対する3 H— Sph— 1 一 P結合抑制試験
hAGR 16発現 CHO細胞をダルベッコ改変イーグル MEM (低グ ルコース、 10%ゥシ胎児血清、 10〃gZml ピューロマイシン） 培地中で培養し、 細胞が密になった時に無血清培地 （0. 3%ゥシ血清 アルブミン、ダルベッコ改変イーグル ME M、低グルコース）に交換し、 ー晚培養した。 その後細胞をはがし、 テフロンホモジナイザーで破砕し た後、 100, 000 Gで 1時間 X 2回超遠心を行った。 得られた膜画 分を凍結保存し、 以下の実験に用いた。
被検物質 （最終 DM SO (D imet l sul f ox i de) 濃度は 1. 0%) 125 / 1を 24穴プレートに添加した後、 3H標識 Sph- 1-P (最終濃度 2 nM) を 125〃 1添加した。 最後に、 h AGR 16発現 CHO膜 （最終濃度 10 11) を 25◦〃
1添加した。 4°Cで 2時間攪拌後、 ハーべス夕一 （PACKARD) で GF/B フィル夕一にトラップした。 これを乾燥後、 マイクロシンチ を添加し、 Top Count (PACKARD) で放射活性を測定し た。 化合物無添加 （Tot a l b i nd i ng) の場合と化合物の代 わりに最終濃度 10 Mの非標識 S p h_ 1 _P添加 （N 0 n s p e c i f i c b i nd i ng) の場合の放射活性値の差を 100%とし、 被検物質の放射活性の抑制率から I C5。を求めた。
試験例 （2) ： Sph— 1— P刺激ヒト正常肺線維芽細胞 （HLF) 増殖抑制試験
HLF (2000 c e l l s/200 ju l/w 1 1) を 96穴プレ —トに捲き込み、 RPMI 1 640 1 0 %ゥシ胎児血清培地を用い、 37 °Cで 2日間培養した。 その後、 PB S (Pho s phat e B u f f e r d S a 1 i ne) で細胞を洗浄後、 ゥシ胎児血清を含まない RPM I培地に交換し、 1日培養した。 さらに、 被検物質 （最終濃度 1 0_3M〜 10-5M,最終DMSO濃度は0.1 %) 8〃 1を添加した後、 S ph- 1 -P (最終濃度 1〃M) を 50 / 1添加した。 18時間後に 3H標識チミジンを添加し、 さらに 6時間後、 ハーべス夕一 (PACK ARD) で GF Bフィル夕一にトラップした。 これを乾燥後、 マイク 口シンチを 50〃 1添加し、 T o p C ount (PACKARD) で 放射活性を測定した。被検物質の活性は、化合物非添加群に対して 50% の放射活性を示す値を I C 5。として評価した。
上記試験例 （ 1) 〜 （2) の試験結果を表 45〜表 49に示した。 .
〇A\
Figure imgf000155_0001
表一 46
試験例（1) 試験例 (2) 実施例 hAGR16 HLF増殖抑制
ICso(MM) に 5ο(μΜ)
1-60 0.020 -
1-61 0.097 一
1-62 0.051 -
1-64 0.78 一
1-65 0.036 一 l-όό 0.029 一
1-67 0.051 一
1-68 0.026 一
1-69 0.046 ―
1-70 0.038 ―
1-71 0.560 一
1-72 0.070 一
1-73 0.42 一
1-74 0.040 一
1-78 0.12 ■ -
1-80 0.44 一
1-82 0.26 ―
1-83 0.56 一
1-84 0.093
1-85 0.082 _
1-86 0.035 一
1-87 0.085 ―
1-88 0.84 一
1-89 0.043 0.12
1-91 0.61
1-92 0.027 0.16
1-95 0.15
1-96 0.44
1-98 0.023
1-99 0.019 表一 4了
Figure imgf000157_0001
表一 48
Figure imgf000158_0001
試験例 （3) ： DMN肝炎試験
SDラヅ ト （S L C 雄 6 W)に、 DMN (N— D i me t h y 1 n i t r o s o ami ne) を 12〃 l/mlとなるように生理食塩水で 希釈したものを、 試験開始から 0、 1、 2、 7、 8、 9日目に腹腔内投 与 （ lml/kg) した。 被検化合物は、 3、 10、 30mgノ kgで 1日 2回経口投与し、 またポジティブコントロールとして抗 T GF— /? 抗体 5mgZkgを 0、 3、 7、 10日目に静脈内投与し、 14日目に 解剖した。 肝臓を摘出し、 OH— P r o 1 i ne定量用に約 10 Omg の切片を切り分け、 残りをホルマリン中に保存した。
0H— P r o l i ne定量測定は、 以下のようにして行った。 ァセト ン中で 2日間以上脱脂■脱水を行い、 真空デシケ一夕一内で乾燥させて 乾重量を測定した肝切片を、 テフロンライナ一キャップ付ガラス試験管 に入れ、 5mlの 6 N HC 1を添加して 1 18 °Cで 24時間加水分解 した。 65°Cで加温しながら窒素ガスを吹き付けて HC 1を蒸発 ·乾固 した後、 1 mLの純水に溶解して OH— P r o l i ne定量用サンプル とした。 0. 5 mlのサンプル溶液に 3 mlのクェン酸一リン酸緩衝溶 液、 0. 5 mlの過ヨウ素酸溶液を加えて混和し、 さらに 1. 7 5 ml のトルエン抽出液を加えて室温で 1時間振盪した後、 1 500 r pm、 10分間遠心した。 有機層 0. 6mlを試験管に分取してェ一ルリッヒ 試薬 0. 15ml.を添加し、 室温で 45分間放置した後、 565 nmの 吸光度を測定した。 OH— P r o 1 i ne量は、 組織サンプルの乾燥重 量で補正した値で示した。
上記試験例 （3) の試験結果を表 50に示した。
表一 50
Figure imgf000159_0001
上記試験から明らかなとおり、 本発明の新規ピラゾ口ピリジン化合物 及びその製薬上許容される塩は、 E d g— 5レセプダ一に対して選択的 に作用する。 また、 S ph— 1— P刺激ヒト正常肺線維芽細胞の増殖を 有意に抑制した。さらに、 DMN肝炎モデルにおいても、コラーゲン（線 維症の主な原因） に含有されるヒドロキシプロリン （OH— P r o l i ne) の量を有意に抑制した。
以上のことから、 ピラゾ口ピリジン誘導体 （ 1) は、 Edg— 5レセ プ夕一が特異的に存在する血管平滑筋、 腎臓、 肺、 肝臓、 心臓、 皮膚組 織に関する治療薬、 特にこれらの組織の線維化を防ぐ、 優れた治療薬と して有用である。
試験例 （ 4 ) ： ラヅ トひ 1 Bに対する3 H-praz o s i n結合抑 制試験 （in vi t ro)
エーテル麻酔下、 S Dラットを放血致死させた後に肝臓を摘出し、 0. 25 Mサヅカロ一スバッファ一中ポリ トロンでホモジナイズを行い、 超 遠心を行った （80000 g、 40分、 4°C) 。 得られた沈殿を再度同 バッファ一に懸濁、 同時にホモジナイズ、 超遠心を行った。 得られた沈 殿をバッファ一に懸濁し、 ひ 1 B膜画分として凍結保存し、 以下の実験 に用いた。
被検物質 （最終 DMSO濃度は 1. 0%である） 250〃 1を 24穴 プレートに添加した後、 3H_p r a z o s i n (最終濃度 0. 3 nM) を 250〃1添加した。 最後にひ IB膜画分 （最終濃度 200 /g w e 11) を 500 l添加した。 1時間 30 °Cでインキュベート後、 ハ —べス夕一 （PACKARD) で GF/Bフィル夕一にトラップした。 これを乾燥後、 M i c r o s c i n tを添加し、 Topc ount (P ACKARD) で放射活性を測定した。 被検物質無添加 （To t a l b ind ing) および被検物質の代わりに最終濃度 1 Mの p r a z o s i n添加（Nonspe c i f i c b ind ing)との放射活性 の差を 100%とした。被検物質の活性を放射活性の抑制率から I C50 として求めた。
上記試験例 （4) の試験結果を表 51に示す。 表一 51
試験例 （4) .試験例 （4) 実施例 rat IB 実施例 ra† IB に 50 (jUM)
1-1 100以上 1-61 100以上
1-3 100以上 1-62 100.以上
1-4 100以上 1-64 100以上
1-6 100以上 卜 05 100以上
1-9 100以上 1-66 100以上
1-10 100以上 1-67 100以上
1-11 100以上 1-71 100以上
1-12 100以上 1-72 100以上
1-13 100以上 1-73 100以上
1-16 100以上 1-74 100以上
1-18 100以上 1-78 100以上
1-20 100以上 1-80 100以上
1-27 100以上 1-82 100以上
1-28 100以上 1-83 100以上
1-29 100以上 1-84 100以上
1-30 100以上 1-86 O 100以上
1-33 100以上 1-87 1 ο00以上
1-34 100以上 1-88 100以上
1-36 100以上 1-89 100以上
1-38 100以上 1-91 100以上
1-41 100以上 1-92 100以上
1-42 100以上 1-95 100以上
1-43 100以上 1-96 100以上 卜 45 100以上 1-99 100以上
1-46 100以上 1-101 100以上
1-47 100以上 1-102 100以上
1-48 100以上 2-1 100以上
1-50 100以上 2-2 100以上
1-51 100以上 2-3 100以上
1-53 100以上 2-5 100以上
1-54 100以上 3-3 100以上
1-55 100以上 3-4 100以上
1-56 100以上 3-6 100以上
1-57 100以上 3-8 100以上
1-59 100以上 3-9 10ひ以上
1-60 100以上 3-11 100以上 上記試験例 （4) の試験結果から、 本発明の化合物が副作用としての 降圧作用を有さないことが分かる。
産業上の利用可能性
本発明によれば、 スフィンゴシン一 1―リン酸受容体 （E d g_ 5 ) が関連して起こる肝線維症、 肺線維症、 腎線維症、 心臓線維症、 皮膚線 維症、 動脈硬化症、 冠動脈血管攣縮、 喘息、 腎炎、 神経障害、 末梢神経 障害、慢性関節リユウマチ、全身性ループスエリテマトーデス（ S L E )、 癌等の治療薬として有用な化合物を提供することができる。 また、 一般 式 （1) における璟 Aが、 置換されていてもよいァリール基、 置換され ていてもよいへテロ環残基又は C 2 12アルコキシアルキル基を有する ことにより、 活性を上げることができ、 かつ副作用である降圧作用を抑 制することができた。 本出願は日本で出願された特願 200 1-382398および特願 2 002-225343を基礎としており、 その内容は本明細書にすべて 包含するものである。
100

Claims

請求の範囲
一般式 （ 1 )
Figure imgf000163_0001
R1は、 水素原子、 Ci-eアルキル基、 ハロアルキル基、 置換されていて もよぃァリール基、 置換されていてもよいァラルキル基又は— C 0 R7 (ここで、 R 7は、 Cい 6アルキル基、置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよいァラルキル基、 C^— 6アルコキシ基、 置換されて いてもよいァリールォキシ基又は置換されていてもよいァラルキルォキ シ基である） であり ；
R2は、水素原子、置換されていてもよい C卜6アルキル基又は置換され ていてもよいァリール基であり ；
R3は、 水素原子、 置換されていてもよい アルキル基、 アル コキシ基、 C 2_6アルコキシカルボニル基、 ハロアルキル基、 〇3_7シ クロアルキル基又は置換されていてもよいァリール基であり ；
R4は、 水素原子又は置換されていてもよい アルキル基であり ； R5は、 水素原子、 C 3— 7シクロアルキル基、 C卜 6アルキル基、 C^— 6 アルコキシ基、 C 2_6アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基、 C 2_ 6アルキニル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 ハロアルキル基、 C i— eアルキルアミノ基、 ジ — 6アルキル） アミノ基、 ァシル基、 永酸基、 置換されていてもよいァリールォキシ基、 置換されていてもよ ぃァラルキルォキシ基、 置換されていてもよいァリール基、 置換されて いてもよいァラルキル基、 置換されていてもよいへテロ環残基、 C2— i
2アルコキシアルキル基又は一 CONHR8 (ここで、 R8は置換されて いてもよいァリール基又は置換されていてもよいァラルキル基である） であり ；
R 6は、 水素原子、 C3_7シクロアルキル基、 Ci-eアルキル基、 アルコキシ基、 c2_6アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基、 c2— 6アルキニル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 ハロアルキル基、 C i— 6アルキルアミノ基、 ジ （Ci-eアルキル） アミノ基、 ァシル基、 水酸基、 置換されていてもよいァリールォキシ基、 置換されていてもよ ぃァラルキルォキシ 、 置換されていてもよいァリール基、 置換されて いてもよいァラルキル基、 置換されていてもよいへテロ璟残基、 C^— i 2アルコキシアルキル基又は _ CONHR8 (ここで、 H8は置換されて いてもよいァリール基又は置換されていてもよいァラルキル基である） であり ；
Xは、 — N (R9) 一 (ここで、 R9は、 水素原子、 Ci— 6アルキル基又 は— NHR10 (ここで、 R10は、 カルボキシル基又は C2— 6アルコキシ カルボニル基である） である） 、 一〇一、 一 N=、 一 CH=又は一 CH (R11) 一 （ここで、 R11は、 水素原子又は Ci— eアルキル基である） であり ；
Yは、 —N (R12) - (ここで、 R12は、水素原子、 — 6アルキル基、 置換されていてもよいァラルキル基、 C 2_6アルコキシカルボニル基、 置換されていてもよいァリールォキシカルボニル基、 置換されていても よいァラルキルォキシカルボニル基又は一 CONHR 13 (ここで、 R1 3は、 置換されていてもよいァリール基又は置換されていてもよいァラ ルキル基である） である） 、 =N―、 一 CH2—、 =CH―、 一 0—、 —CO—又は単結合であり ；
Zは、 ― CO-、 一 CS―、 ― CH2—、 一 0—又は単結合であり ； Wは、 _N (R14)一 （ここで、 R14は、 水素原子、 C — 6アルキル基、 置換されていてもよいァラルキルォキシカルボニル基、 置換されていて もよぃァリールォキシカルボニル基又はへテロアリール C卜 6アルキル 基である） 、 ― 0—、 一 CO—、 -C0NH- (但し、 窒素原子は環 A と結合する） 、 _CH2—、 ― NHCH2— （但し、 炭素原子は環 Aと結 合する） 又は単結合であり ； は、 二重結合又は一重結合であり ；
環 Aは、 ァリ一ル基、 ヘテロ環残基又は C3 7シクロアルキル基である〕 で表わされるピラゾ口ピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそ れらの製薬上許容される塩。
2. R 2が、 水素原子、 アルキル基又は置換されていてもよいァ リール基であり ；
R3が、 水素原子、 （ 6アルキル基、 Ci 6アルコキシ基、 C2_6アル コキシカルボニル基、 ハロアルキル基、 C3_7シクロアルキル基又は置 換されていてもよいァリール基であり ；
R4が、 水素原子又は C アルキル基であり ；
R5が、 水素原子、 Ci-eアルキル基、 アルコキシ基、 C2 6アル コキシカルボニル基、 カルボキシル基、 C2 6アルキニル基、 ハロゲン 原子、 シァノ基、 ニトロ基、ハロアルキル基、 C 1 _6アルキルアミノ基、 ジ アルキル） アミノ基、 ァシル基、 水酸基、 置換されていても よいァリールォキシ基、 置換されていてもよいァラルキルォキシ基、 置 換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよいァラルキル基、 置換されていてもよいへテロ環残基、 C2 12アルコキシアルキル基又は -CONHR8 (ここで、 R8は置換されていてもよいァリール基又は置 換されていてもよいァラルキル基である） であり ；
R6が、 水素原子、 6アルキル基、 アルコキシ基、 C2 6アル コキシカルボニル基、 カルボキシル基、 C2_6アルキニル基、 ハロゲン 原子、 シァノ基、 二ト口基、ハロアルキル基、 C 1—6アルキルアミノ基、 ジ アルキル） アミノ基、 ァシル基、 水酸基、 置換されていても よいァリールォキシ基、 置換されていてもよいァラルキルォキシ基、 置 換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよいァラルキル基、 置換されていてもよいへテロ環残基、 C2_12アルコキシアルキル基又は
-CONHR8 (ここで、 R8は置換されていてもよいァリール基又は置 換されていてもよいァラルキル基である） である、 請求項 1記載のビラ ゾ口ピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容 れ s ¾o
3. R1が、 水素原子、 C アルキル基又は— COR7 (ここで、 R 7は、 アルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 置換されて いてもよいァラルキル基、 アルコキシ基、 置換されていてもよい ァリールォキシ基又は置換きれていてもよいァラルキルォキシ基であ る）であり ； R2が、 Ci— eアルキル基又は置換されていてもよいァリ一 ル基である、 請求項 1又は 2記載のビラゾ口ピリジン誘導体若しくはそ のプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
4. R5が、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよ いへテロ璟残基又は 2アルコキシアルキル基である、請求項 1又は 2記載のピラゾ口ピリジン誘導体若しくはそのプロドラヅグ又はそれら の製薬上許容される塩。
5. R6が、 水素原子、 C 6アルキル基、 ハロゲン原子、 置換.されて いてもよいァリ一ル基、 置換されていてもよいへテロ環残基又は 2アルコキシアルキル基である、 請求項 4記載のビラゾロピリジン誘導 体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
6. R1が、 Cぃ6アルキル基であり ；
R2が、 — 6アルキル基であり ；
R3が、 — 6アルキル基であり ；
R4が、 水素原子であり ；
： R5が、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよいへテ 口環残基又は C2_12アルコキシアルキル基であり ；
R6が、 水素原子、 Ci-eアルキル基、 ハロゲン原子、 置換されていても よいァリール基、置換されていてもよいへテロ環残基又は C2— 12アルコ キシアルキル基であり ；
Xが、 —N (R9) 一 （ここで、 ： R9は、 水素原子である） 、 — 0—又は
-CH (R11) - (ここで、 R11は、 水素原子である） であり ； Yが、 一 N (R12) (ここで、 R12は、 水素原子である） であり ； Zが、 一 CO—であり ；
Wが、 一 N (R14) 一 （ここで、 R14は、 水素原子である） であり ； が、 一重結合であり ；
環 Aが、 ァリ一ル基又はへテロ環残基である、 請求項 1又は 2記載のピ ラゾ口ピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許 容される塩。
7. Xが、 一 N (R9) — (ここで、 R9は、 水素原子である）である、 請求項 6記載のピラゾ口ピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又は それらの製薬上許容される塩。
8. ： R5が、 ハロゲン原子、 ハロアルキル基、 水酸基、 ニトロ基、 —6アルキル基、 Ci— eアルコキシ基、 C 2_12アルコキシアルキル基、 — COOR15基 （ここで、 R15は、 Ci-eアルキル基、 置換されていて もよぃァリール基又は置換されていてもよいァラルキル基である） 、 一 NHCOR16基 （ここで、 R16は、 — 6アルキル基、 置換されていて もよぃァリール基又は置換されていてもよいァラルキル基である） 、 CONHR17基 （ここで、 R17は、 （ 6アルキル基、 置換されていて もよぃァリール基又は置換されていてもよいァラルキル基である） 、 C _6アルキルチオ基、 C卜 6アルキルスルフィニル基、 Ci— 6アルキル スルホニル基、 スルファモイル基、 一 S02NHR18基 （ここで、 R1 B は、 アルキル基、 置換されていてもよいァリール基又は置換され ていてもよいァラルキル基である） 、 一 S02N (R19) 2基 （ここで、
R19は、 アルキル基、 置換されていてもよいァリール基又は置換 されていてもよいァラルキル基である） 、 ジ （Ci— 6アルキル） ァミノ 基及び置換されていてもよいァラルキルォキシ基からなる群より選ばれ る少なくとも 1つの置換基で置換されていてもよい、 ァリール基又はへ テロ環残基であるか、 あるいは C2_12アルコキシアルキル基であり ；
R6が、 ハロゲン原子、 ハロアルキル基、 水酸基、 ニトロ基、 0ぃ 6アル キル基、 Ci— eアルコキシ基、 Ca— i 2アルコキシアルキル基、 一 COO R15基（ここで、 ： 15は、 （ 6アルキル基、 置換されていてもよいァ リール基又は置換されていてもよいァラルキル基である） 、 一 NHCO R16基（ここで、 R16は、 — 6アルキル基、 置換されていてもよいァ リール基又は置換されていてもよいァラルキル基である） 、 — CONH R17基（ここで、 R17は、 — 6アルキル基、 置換されていてもよいァ リール基又は置換されていてもよいァラルキル基である） 、 — 6アル キルチオ基、 C 6アルキルスルフィニル基、 Ci-eアルキルスルホ二 ル基、 スルファモイル基、 一S02NHR18基 （ここで、 R18は、 Ci一 6アルキル基、 置換されていてもよいァリール基又は置換されていても よいァラルキル基である）、 一 S02N (R19) 2基（ここで、 R19は、 C ί _ 6アルキル基、 置換されていてもよいァリール基又は置換されてい てもよぃァラルキル基である） 、 ジ （Ci— 6アルキル） アミノ基及び置 換されていてもよいァラルキルォキシ基からなる群より選ばれる少なく とも 1つの置換基で置換されていてもよい、 ァリール基又はへテロ環残 基であるか、 あるいは水素原子、 Ci— 6アルキル基、 ハロゲン原子又は C 2— i 2アルコキシアルキル基である、請求項 7記載のピラゾ口ピリジン 誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
9. R5が、 ハロゲン原子、 ハロアルキル基、 水酸基、 C^— 6アルキル 基、 アルコキシ基及びニトロ基からなる群より選ばれる少なくと も 1つの置換基で置換されていてもよい、 ァリール基又はへテロ環残基 であるか、 あるいは C 2アルコキシアルキル基であり ；
R6が、 ハロゲン原子、 ハロアルキル基、 水酸基、 （^_6アルキル基、 C 卜6アルコキシ基及び二ト口基からなる群より選ばれる少なくとも 1つ の置換基で置換されていてもよい、 ァリール基又はへテロ環残基である か、 あるいは水素原子、 Ci-eアルキル基、 ハロゲン原子又は C2— 12ァ ルコキシアルキル基である、 請求項 7記載のピラゾ口ピリジン誘導体若 しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
10. R3、 R4及び式
Figure imgf000169_0001
で表わされる置換基のピリジン環上の置換位置が、 R3が h位、 R4が i 式
Figure imgf000169_0002
で表わされる置換基が j位である、 請求項 9記載のピラゾ口ピリジン誘 導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
1 1. 環 Aがァリール基である、 請求項 10記載のピラゾ口ピリジン 誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
12. 環 Aのァリール基がフエニル基である、 請求項 1 1記載のビラ ゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容 される塩。
13. 環 Aがへテロ環残基である、 請求項 10記載のピラゾ口ピリジ ン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
14. 環 Aのへテロ環残基がピリジル基、 チアゾリル基又はチェニル 基である、 請求項 13記載のビラゾ口ピリジン誘導体若しくはそのプロ ドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
1 5. 115が（ 2_12ァルコキシァルキル基でぁる、 請求項 10乃至 1 4のいずれかに記載のピラゾ口ピリジン誘導体若しくはそのプロドラッ グ又はそれらの製薬上許容される塩。
1 6. R5が置換されていてもよいァリール基である、 請求項 10乃 至 14のいずれかに記載のビラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロド ラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
1 7. R 5が置換されていてもよいへテロ環残基である、 請求項 1 0 乃至 14のいずれかに記載のピラゾ口ピリジン誘導体若しくはそのプロ ドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
18. N— [ ( 1 H— 4一イソプロピル一 1 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' ― [2— (3—ク ロロ一 4一フルオロフェニル） チアゾ一ルー 4 _ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3， 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] _Ν' — （ 5—メチル一 4一フエ二ルチオフエ ンー 2—ィル） 尿素、
Ν- [ ( 1 Η— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - ( 5—クロ口一 4一フエ二ルチオフエ ン— 2—ィル) 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2—クロロー 6 - (3 一クロロー 4一フルオロフェニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 — b ] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [ 3—クロ口一 5— (ピ リジン一 4—ィル） フエニル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2— （4—クロ口フエ' ニル） チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3， 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2— ( 3—クロ口一 4—フルオロフ ェニル） チアゾール—4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 （5—メチルー 4一フエ 二ルチオフェン— 2—ィル） 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2— （2—クロ口フエニル） チアゾ 一ルー 4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル _ 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4
- b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [2 - (2—クロロフヱ ニル） チアゾ一ル—4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4-b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [2— (4 - (トリフルォロメチル） フエニル） チアゾ一ルー 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 一 b] ピリジン一6—ィル） ァミノ] — N， ― [2— ( 4 - (トリフル ォロメチル） フエニル） チアゾール一4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 13 3， 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4-b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2— （4—ヒドロキシフエニル） チ ァゾ一ル— 4—ィル] 尿素、 '
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2— （4.ーヒドロキシ フエニル） チアゾールー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4-b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - (4一フエ二ルチオフェン一 2—ィル） 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3, 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N' - (4一フエ二ルチオフエ ンー 2—ィル） 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N' — [2—クロ口一 6— (3 —クロ口フエニル） ピリジン一4—ィル] 尿素、
N— [ (1H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4-b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] — N， - [2—クロ口一 6— (3—クロロフヱ ニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4一イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2—クロロー 6— (4 —クロ口フエニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4-b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] —N' - [2—クロロー 6— （4一クロ口フエ ニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2—クロ口一 6— (2 —クロ口フエニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1， 3， 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4— b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2—クロ口一 6— （2—クロロフヱ ニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3， 4一 b ] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] — N' — [2— ( 4—フルオロフェニル) チア ゾールー 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N' - [2 - (4一フルオロフ ェニル） チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルビラゾロ [3 , 4-b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2 - ( 4一 t e r t -ブチルフエ二 ル） チアゾールー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルピラゾロ [3， 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N' - [2— （4一 t e r t— ブチルフエニル） チアゾールー 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4 -b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2— （3 , 5—ジクロ口フエニル) チアゾールー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルピラゾロ [3， 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N' — [2— （3 , 5—ジクロ 口フエニル） チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3， 4 -b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] — N' — [2—クロ口一 6— （3—クロロー 4
—フルオロフェニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素、 N— [ ( 1 H- 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 （ 5—クロ口一 4—フエ 二ルチオフェン— 2—ィル） 尿素、
N- [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4 -b] ピリジ ンー 6 _ィル） ァミノ] — N' - [2— （4—クロロフヱニル） 一 5— メチルチアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 -b] ピリジン _ 6—ィル） ァミノ] _Ν' 一 [2.— （4—クロ口フエ ニル） 一 5—メチルチアゾ一ル— 4—ィル] 尿素、
Ν— [ ( 1 Η- 1 , 3 , 4 _トリメチルビラ V口 [3， 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [ 2 - (3—クロロフヱニル） チア、 J 一ルー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [ 3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N' 一 [2 - (3—クロ口フエ ニル） チアゾ一ルー 4—ィル] 尿素、
N - [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N' — [2— （3 , 4—ジクロロフエニル） チアゾ一ルー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' ― [2 - ('3， 4ージクロ 口フエニル） チアゾールー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] — N' - [2— （4—メチルフヱニル） チアゾ —ル— 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2 - (4—メチルフエ ニル） チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2 - (ピリジン _ 4一ィル） チアゾ —ルー 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 一 b ] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， ― [2 - (ピリジン一 4— ィル） チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2— (2—クロ口一 6—メ トキシピ リジン— 4—ィル） チアゾ一ル—4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4
-b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [2— (2—クロロー 6 —メ トキシピリジン— 4—ィル） チアゾ一ル一 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4
— b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [2—クロ口一 6— (4 一エトキシフエニル） ピリジン一4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H- 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2—クロ口一 6— （4—エトキシフ ヱニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [5—クロ口一 4— (3—クロロフヱ ニル) チォフェン一 2—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4
— To] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [5—クロ口一 4— (3
—クロ口フエニル） チオフヱン一 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビ.ラゾロ [3 , 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' — [2—クロ口一 6 _ ( 3 , 5—ジクロロフエニル） ピリジン _ 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1， 3， 4—トリメチルピラゾ口 [ 3， 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [2—クロ口一 6— (3 , 5—ジクロ 口フエニル） ピリジン一 4 _ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H- 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4— b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2— （4—ニトロフエニル） チアゾ —ル— 4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2 - (4一二トロフエ ニル） チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] _N， - [ 2 - (3—二トロフエニル） チアゾ —ル— 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] —N， 一 [2— (3—メ トキシフエニル） チア ゾールー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [ 3 , 4 -b] ピリジン一 6 -ィル） ァミノ] — N， - [2 - (3—メ トキシフ ェニル) チアゾ一ルー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [ 2 - (3—フルオロフヱニル） チア ゾール— 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2 - (3—フルオロフ ヱニル） チアゾ一ル— 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 1， 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] _N， - [2— (2—フルオロフヱニル） チア ゾ一ルー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾ口. [ 3， 4 -b] ピリジン一 6 _ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2— (2—フルオロフ ェニル） チアゾ一ルー 4 _ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4
- b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] _N， 一 [2—クロ口一 6— （チ ォフェン一 2—ィル） ピリジン一 4一ィル] 尿素、 N— [ ( 1 H— 1 , 3， 4一トリメチルピラゾ口 [3 , 4— b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N' — [2—クロロー 6— （チオフヱンー 2 —ィル） ピリジン— 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — [2— (3—二トロフヱ ニル） チアゾ一ル—4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4— b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [5—クロ口一 4— (4—クロ口フエ ニル） チォフェンー 2—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [5—クロ口一 4一 (4 —クロ口フエニル） チォフェン _ 2—ィル] 尿素、 - N - [ ( 1 H— 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [ 3， 4一 b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [5—クロロー 4— (2—クロ口フエ ニル） チオフヱン— 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルピラゾロ [3 , 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [5—クロ口 _4一 （2 —クロロフヱニル） チォフェン一 2 _ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [5—クロ口一 4— (3—クロ口一 4 —メ トキシフエ二ル） チォフェン一 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [5—クロ口一 4一 （3 —クロ口一 4ーメ トキシフエニル） チォフェン一 2—ィル] 尿素、 N _ [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [5—クロ口一 4— (4—メチルフエ ニル） チォフェン一 2 _ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N' — [5—クロロー 4一 （4 —メチルフエニル） チォフェン— 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4 -b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] — N， - [ 5—クロ口一 4一 （4一フルオロフ ェニル） チオフヱンー 2—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 一 b] ピリジン一 6 _ィル） ァミノ] 一 N， 一 [5—クロロー 4— (4 一フルオロフヱニル） チオフヱンー 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3， 4一トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [ 2 - (3 , 4—ジフルオロフヱニル) チアゾ一ル— 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [2 - (3 , 4—ジフル オロフェニル） チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3， 4ートリメチルピラゾロ [ 3 , 4— b ] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] _N， - [2— （ 3—トリ,フルォロメチルフエ ニル） チアゾ一ル— 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3一ジメチルビラゾロ [3 , 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [2 - (3—トリフルォ ロメチルフエニル） チアゾ一ル— 4 _ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1， 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4— b ] ピリジ- ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2— （2 , 3 , 5—トリフルォロ一 4 , 6—ジメ トキシフエ二ル） チアゾ一ルー 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2 - (2， 3 , 5—ト リフルオロー 4 , 6—ジメ トキシフエ二ル） チアゾ一ルー 4—ィル] 尿 素、
N- [ ( 1 H— 1， 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [ 2 - ( 3—フルオロー 4ーメチルフ ェニル） チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、 N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3 _ジメチルビラゾロ [3 , 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2 - (3—フルオロー 4—メチルフエニル） チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4— b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [ 2 - (4—ブロモフエニル） チアゾ —ル— 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' 一 [ 2 - (4一ブロモフエ ニル） チアゾ'一ルー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2— (3—クロ口一 4ーメ トキシフ ェニル） チアゾ一ル—4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] _Ν' 一 [2— (3—クロ口一 4 ーメ トキシフエニル） チアゾ一ル— 4—ィル] 尿素、
Ν— [ ( 1 Η— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [5—クロ口一4— (2—フルオロフ 工ニル） チオフヱン— 2—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [5—クロ口一 4— (2
—フルオロフェニル） チォフェン _2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4
-b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [—2—クロ口一 6— (3 一 (トリフルォロメチル) フエニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、 N— [ ( 1 H- 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4— b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2—クロ口一 6— (3— (トリフル ォロメチル） フエニル） ピリジン—4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 ピリジン一 6 _ィル） ァミノ] — N， - [5—クロ口一4— (3 —クロ口一 4—フルオロフェニル) チォフェン一 2—ィル] 尿素、 N— [ ( 1 H— 1， 3， 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4— b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， ― [2— (3 , 5—ジフルオロフェニル) チアゾ一ルー 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル _ 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2— (3 , 5—ジフル オロフェニル） チアゾ一ルー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1， 3， 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2— （2 , 6—ジフルオロフェニル) チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1， 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] — N， - [2— (3—メチルフエニル） チアゾ 一ルー 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2— (3—メチルフエ ニル） チアゾ一ルー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1， 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2— （3 , 4—ジメチルフエニル） チアゾ一ル一4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1， 3， 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン _ 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [ 2 - (4ーェチルフヱニル） チアゾ —ル— 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] _N， - [2— (4—ェチルフエ ニル） チアゾ一ルー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3， 4一トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2— (2—クロ口ピリジン一 4—ィ ル） チアゾ一ル—4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [2 , 6 _ビス （3—ク ロロ一 4—フルオロフェニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' — [2—クロロー 6 - (3 , 4ージフルオロフェニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [2—クロ口一 6— （3 , 4—ジフル オロフェニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2—クロロー 6— (チ ォフェン一 3—ィル） ピリジン一 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3， 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N' 一 [2—クロ口一 6— (チォフェン一 3 一ィル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4
— b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2 - (3， 4—ジメチ ルフエニル） チアゾ一ルー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — [5—クロ口一 4一 （3 , 4—ジフル オロフェニル） チォフェン _ 2—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [5—クロロー 4一 （ 3 ,
4—ジフルオロフェニル） チォフェン一 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [ 3 , 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N，― [2—クロロー 6— （3，
5—ジフルオロフェニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2—クロ口一 6 - (3， 5—ジフル オロフェニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素、 N— [ ( 1 H- 15 3, 4—トリメチルピラゾ口 [3, 4— b] ピリジ ン一6—ィル） ァミノ] — N， ― [2—クロロー 6— (3—フルオロフ ェニル） ピリジン _ 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3, 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] —N' — [2—クロ口一 6— (3 —フルオロフ工ニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3, 4—トリメチルビラゾ:口 [3, 4 -b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] —N' — [3—クロ口一 5— (ピリジン _4一 ィル） フヱニル] 尿素、 '
N— [ ( 1 H - 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , ,4— b ] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [3— （ t e r t—ブトキシメチル） —5—メチルフエニル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4一イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビ.ラゾロ [3， 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' — [3— （t e rt—ブト キシメチル） 一 5—メチルフエニル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 1 , 3 , 4 -トリメチルビラゾロ [ 3 , - b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [5—プロモー 4一 （メ トキシメチル） チォフェン一 2 _ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4一イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3, 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [5—ブロモ一4一 （メ トキシメチル） チォフェン一 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1， 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N' — [5—クロ口一 4一 （メ トキシメチル） チォフェン一2.—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3, 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [5—クロロー 4— (メ トキシメチル） チォフェン一 2—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4一 b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N' ― [2—クロ口一 6— (メ トキシメチル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 — b] ピリジン _ 6—ィル） ァミノ] — N' — [2—クロ口一 6— (メ トキシメチル） ピリジン一 4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4— b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [2—クロ口一 6— (4—フルオロフ ェニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 （ 2—クロ口一 6—フエニルピリジン - 4—ィル） 尿素、 及び、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 一 b] ピリジン一6—ィル） ァミノ] 一 N， - [2—クロ口一 6— ( 4
—フルオロフェニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素
からなる群より選ばれる請求項 3記載のピラゾ口ピリジン誘導体若しく はそのプロ ドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
19. N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4— b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] _N， - [2—クロ口一
6— (3 , 4 , 5—トリフルオロフェニル） ピリジン _ 4—ィル]尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3， 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2—クロ口一 6— (3， 4， 5—ト リフルオロフェニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [2—クロ口一 6— ( 4
- (ジメチルァミノ） フエニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一6—ィル） ァミノ] 一 N' - [2—クロロー 6 - (4— (ジメチル ァミノ） フヱニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
1 H- 6 - [ {2—クロ口一 6— (3—クロ口一 4—フルオロフェニル） ピリジン一 4—ィル }アミノカルボニル]ァゾ一 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4— b] ピリジン、
N- [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4一 b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2—クロロー 6— (4—メチルチオ フエニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' — [2—クロ口一 6— (4 —メチルチオフエニル） ピリジン— 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H - 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4— b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [ 6 - (4— (ベンゾィルァミノ） フ ェニル） — 2—クロ口ピリジン _4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3 _ジメチルビラゾロ [3 , 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [ 6 - ( 4 - (ベンゾィ ルァミノ） フエニル） 一 2—クロ口ピリジン一 4 _ィル] 尿素、 N- [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [6— (4— (ァセチルアミノ ) フヱ ニル） 一 2—クロ口ピリジン— 4 _ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] _N， 一 [ 6 - (4一 （ァセチル ァミノ） フエニル） 一 2—クロ口ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [ 2 - (2， 6—ジクロロピリジン一
4—ィル） チアゾールー 4 _ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4
- b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [ 2 - (2， 6—ジクロ 口ピリジン一 4一ィル） チアゾ一ルー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4 _トリメチルピラゾ口 [3 , 4— b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [ 4 - ( 3—ァセチルアミノー 5—ク ロロフエニル） 一 5—クロロチォフェン一 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3 _ジメチルビラゾロ [3 , 4 ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [4一 （3—ァセチルァ ミノー 5—クロ口フエ二ル）一 5—クロロチォフェン一 2—ィル]尿素、 N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3， 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [5—クロ口一 4一 （3—メ トキシカ ルボニルブェニル） チォフェン一 2—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] _N， - [5—クロ口一 4— (3 ーメ トキシカルボニルフエニル） チォフェン一 2—ィル] 尿素、 N— [ ( 1 H- 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジ ンー 6—ィル） ァミノ] — N' — [ 2 - (3— (ァセチルァミノ） フエ ニル） チアゾ一ルー 4一ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2— （3— (ァセチル ァミノ） フエニル） チアゾ一ル—4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） アミノ] 一 N， - [2— (3— （ベンゾィルァミノ） フ ェニル） チアゾ一ルー 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - [2 - (3— (ベンゾィ ルァミノ） フエニル） チアゾ一ル— 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4 _トリメチルピラゾ口 [3， 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N' — [2—クロ口一 6— （4—メチルスル ホニルフエニル） ピリジン— 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2—クロ口一 6— ( 4 ーメチルスルホニルフエニル） ピリジン一4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4 -b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N' ― [2—クロ口一 6— （4—メチルスル フィニルフエニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素、 N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， 一 [2—クロロー 6— (4 —メチルスルフィニルフエニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 3, 4—ジメチル一 1一フエ二ルビラゾロ [3， 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] _N， - (2， 6—ジクロロピリジン一 4—ィル） 尿素、
N- [ ( 1 H— 3 , 4—ジメチル一 1— (4—メチルフエニル) ピラゾ 口 [3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - (2 , 6—ジ クロ口ピリジン一 4一ィル） 尿素、
N- [ ( 1 H— 1一ェチル _ 4—メチルピラゾ口 [3 , 4— b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - (2 , 6—ジクロ口ピリジン一 4—ィ ル） 尿素、
N- [ ( 1 H- 1一ベンジル一 3 , 4—ジメチルビラゾロ [3， 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] _Ν' ― (2 , 6—ジクロ口ピリジン一 4一ィル） 尿素、
Ν— [ ( 1 H— 3 , 4—ジメチルー 1— (2， 2 , 2—トリフルォロェ チル） ピラゾ口 [3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - (2 , 6—ジクロロピリジン _ 4一ィル） 尿素、 及び、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 — b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 (2—クロ口一 6—フエ 二ルビリジン一 4—ィル） 尿素
からなる群より選ばれる請求項 2記載のピラゾ口ピリジン誘導体若しく はそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
20. N— [ ( 1 H— 1， 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [3 , 4— b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] -N， - (2—クロ口一 6—プロピルピ リジン一 4—ィル） 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4
-b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] _N， - [2— (3—クロ口一 4
—フルオロフェニル） 一 6—ヒドロキシピリジン一 4—ィル] 尿素、 N- [ ( 1 H— 1一ベンジル一 4—イソプロピル一 3—メチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2—クロ口一 6— (3—クロロー 4—フルオロフェニル）ピリジン一 4一ィル]尿素、 N— [ ( 1 H- 1一べンジルー 4—イソプロピル一 3—メチルピラゾ口 [3 , 4— b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [2— (3—ク ロロ _ 4一フルオロフェニル） ピリジン一4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 3—メチルピラゾ口 [ 3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル) ァミノ] — N， - [2— (3—クロ口一 4一フル オロフェニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1—ベンジル _ 4一イソプロピル一 3—メチルピラゾ口 [3 , 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， - [2— (4—フ ルオロフェニル） ピリジン一 4 _ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H- 4 - ( 1—ベンジルォキシプロパン一 2—ィル) — 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] - N， _ [2—クロ口一 6— (3—クロ口一 4—フルオロフェニル） ピリ ジン— 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 3， 4—ジメチル一 1—フエ二ルビラゾロ [3， 4一 b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] _N， 一 [2—クロロー 6— (3—クロ 口 - 4—フルオロフェニル) ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H - 3 , 4—ジメチルー 1 _ (4一メチルフエニル) ピラゾ 口 [3 , 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] 一 N' - [2—クロ口 — 6— （3—クロ口一 4—フルオロフ工ニル） ピリジン一 4—ィル] 尿 素、
N— [ ( 1 H- 1—ェチル一 4—メチルピラゾ口 [ 3， 4一 b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N' — [2—クロ口一 6— (3—クロロー 4
—フルオロフェニル） ピリジン _4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 3 , 4—ジメチルー 1一 （2， 2 , 2—トリフルォロェ チル） ピラゾ口 [3， 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' -
[2—クロ口一 6— （ 3—クロロー 4—フルオロフェニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3—ジメチルー 4— ( 1—ヒドロキシプロパン一 2 一ィル） ピラゾ口 [3 , 4— b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2—クロロー 6— ( 3—クロ口一 4—フルオロフェニル） ピリジン —4—ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N， - (2—クロ口一 6—シクロブチルピリ ジン— 4—ィル） 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' - (2.—クロ口一 6—シク 口プチルピリジン— 4一ィル） 尿素、
N— [ ( 1 H— 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3， 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N' - ( 2—クロ口一 6—シクロペンチルビ リジン一 4—ィル） 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルピラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン一 6 _ィル） ァミノ] _Ν' — （2—クロロー 6—シク 口ペンチルビリジン一 4一ィル） 尿素、
Ν— [ ( 1 Η- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3， 4 - b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 (2 -クロ口 _ 6—シクロへキ.シルピ リジン一 4—ィル） 尿素、 -
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4
— b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， ― (2—クロ口一 6—シク 口へキシルピリジン— 4—ィル） 尿素、
N— [ ( 1 H- 1 , 3 , 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] — N' ― ( 2—クロロー 6—シクロへプチルビ リジン一 4一ィル） 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾ口. [ 3， 4
-b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] —N' - (2—クロ口一 6—シク 口へプチルビリジン一 4一ィル） 尿素、 N— [ ( 1 H— 3—ベンジルォキシメチルー 4—イソプロピル一 1ーメ チルピラゾロ [ 3， 4一 b ] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N， 一 [2 —クロ口一 6— ( 3—クロ口一 4—フルオロフェニル） ピリジン一 4一 ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H _ 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジ ン一 6—ィル） ァミノ] 一 N' - [5—クロ口一 4— (4 - (ェチルァ ミノカルボニル） フエニル） チォフェン一 2 _ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 -b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' — [5—クロ口一 4一 (4 ― (ェチルアミノカルボニル） フエニル）チォフェン一 2—ィル]尿素、 N- [ ( 1 H— 3 , 4—ジメチルビラゾロ [3， 4 -b] ピリジン一 6 —ィル） ァミノ] — N， 一 [2—クロロー 6— (3—クロロー 4一フル オロフェニル） ピリジン _ 4—ィル] 尿素、
N- [ ( 1 H- 1ーェチル一 3 , 4—ジメチルビラゾロ [3 , ·4— b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [2—クロ口一 6— (3—クロ 口一 4 _フルオロフェニル） ピリジン一 4一ィル] 尿素、
N— [ ( 1 H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4 — b] ピリジン一 6—ィル） メチル] — N' — [2—クロ口一 6.— ( 3 —クロ口— 4—フルオロフェニル） ピリジン一 4—ィル] 尿素、 及び N— [ ( 1 H— 1， 3 , 4 , 5—テトラメチルピラゾロ [3 , 4 - b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ] — N' - [2—クロ口一 6— (3—クロ 口一 4—フルオロフェニル） ピリジン— 4一ィル] 尿素
からなる群より選ばれる請求項 1記載のピラゾ口ピリジン誘導体若しく はそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
2 1. 請求項 1乃至 20のいずれかに記載のピラゾ口ピリジン誘導体 若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩と医薬的に 許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
22. 請求項 1乃至 20のいずれかに記載のピラゾ口ピリジン誘導体 若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を有効成分
180 として含有するスフィンゴシン— 1一リン酸受容体拮抗剤。
2 3 . 請求項 1乃至 2 0のいずれかに記載のピラゾ口ピリジン誘導体 若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を有効成分 として含有する線維症治療薬。
2 4 . 線維症が肝線維症である請求項 2 3記載の線維症治療薬。
2 5 . 線維症が肺線維症である請求項 2 3記載の線維症治療薬。
2 6 . 肝疾患治療薬との併用のための請求項 2 3又は 2 4記載の線維 症治療薬。
2 7 . 肝疾患治療薬が免疫増強薬、 肝庇護薬、 肝機能改善薬及び肝不 全治療薬からなる群より選ばれる請求項 2 6記載の線維症治療薬。
2 8 . 肝疾患治療薬がインターフェロンひ、 イン夕一フエロン/?、 ィ ン夕一フエロンひ一 2 a、 イン夕一フエロンひ一 2 b及びグリチルリチ ン合剤からなる群より選ばれる請求項 2 7記載の線維.症治療藥。
2 9 . 降圧薬との併用のための請求項 2 3記載の線維症治療薬。
3 0 . 降圧薬がループ利尿薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 ァ ンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 C a拮抗薬、 ^遮断薬、 ひ、 ^遮断 薬及び α遮断薬からなる群より選ばれる請求項 2 9記載の線維症治療薬 c 3 1 . 降圧薬がフロセミ ド徐放剤、 カプトプリル、 カプトプリル徐放 剤、 マレイン酸ェナラプリル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリル、 シラザ プリル、 リシノブリル、 塩酸べナゼプリル、 塩酸イミダブリル、 塩酸テ モカプリル、 塩酸キナプリル、 トランドラプリル、 ぺリンドプリルエル ブミン、 口サルタンカリウム、 カンデサルタンシレキセチル、 塩酸二力 ルジピン、 塩酸二カルジピン徐放剤、 二ルバジピン、 二フエジピン、 二 フエジピン徐放剤、 塩酸べニジピン、 塩酸ジルチアゼム、 塩酸ジルチア ゼム徐放剤、 二ソルジピン、 ニトレンジピン、 塩酸マニジピン、 塩酸バ ルニジピン、塩酸エホニジピン、ベシル酸アムロジピン、フエロジピン、 シルニジピン、 ァラニジピン、 塩酸プロブラノロ一ル、 塩酸プロプラノ 口一ル徐放剤、 ピンドロール、 ピンドロール徐放剤、 塩酸インデノロ一 ル、 塩酸カルテオロール、 塩酸カルテオロール徐放剤、 塩酸ブニトロ口 —ル、塩酸ブニトロロ一ル徐放剤、ァテノロール、塩酸ァセブトロール、 酒石酸メトプロロール、酒石酸メ トプロロ一ル徐放剤、二プラジロール、 硫酸ペンブトロール、ナドロ一ル、塩酸チリソロール、カルベジ口ール、 フマル酸ビソプロロール、 塩酸べタキソロ一ル、 塩酸セリプロロール、 マロン酸ボピンドロール、 塩酸べバントロール、 塩酸ラベ夕ロール、 塩 酸ァロチノロール、 塩酸ァモスラロ一ル、 塩酸プラゾシン、 塩酸テラゾ シン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブナゾシン徐放剤、 ゥラピジル及びメシル酸フェントラミンからなる群より選ばれる請求項 3 0記載の線維症治療薬。 .
3 2 . 強心薬との併用のための請求項 2 3記載の線維症治療薬。
3 3 . 強心薬がジギ夕リス製剤、 キサンチン系製剤、 カテコールアミ ン系及び P D E I I I阻害薬からなる群より選ばれる請求項 3 2記載の 線維症治療薬。
3 4 . 強心薬がジギトキシン、 ジゴキシン、 メチルジゴキシン、 デス ラノシド、 ラナトシド C、 プロスシラリジン、 アミノフィ リン、 .コリン テオフィリン、 ジプロフィ リン、 プロキシフィリン、 塩酸ドパミン、 塩 酸ドブ夕ミン、 ドカルパミン、 アムリノン、 塩酸オルプリノン、 ミルリ ノン、 デノパミン及びクラテグスェキスからなる群より選ばれる請求項 3 2記載の線維症治療薬。
3 5 . 免疫増強薬、 肝庇護薬、 肝機能改善薬及び肝不全治療薬からな る群より選ばれる肝疾患治療薬とスフィンゴシン一' 1一リン酸受容体拮 抗剤とを組み合わせてなる線維症の治療又は予防用医薬組成物。
3 6 . 肝疾患治療薬がイン夕一フエロン 、 イン夕一フヱロン/?、 ィ ン夕一フエロン 一 2 a、 イン夕一フエロン α— 2 b及びグリチルリチ ン合剤からなる群より選ばれる請求項 3 5記載の医薬組成物。
3 7 . スフインゴシン一 1一リン酸受容体拮抗剤が請求項 1乃至 2 0 のいずれかに記載のビラゾロピリジン誘導体若しくはその医薬上許容し 得る塩又はそれらのプロドラッグである請求項 3 5又は 3 6記載の医薬 組成物。
3 8 . ループ利尿薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 アンジォテ ンシン I I受容体拮抗薬、 C a拮抗薬、 3遮断薬、 α、 ?遮断薬及び《 遮断薬からなる群より選ばれる降圧薬とスフインゴシン一 1一リン酸受 容体拮抗剤とを組み合わせてなる線維症の治療又は予防用医薬組成物。 3 9 . 降圧薬がフロセミ ド徐放剤、 カプトプリル、 カプトプリル徐放 剤、 マレイン酸ェナラプリル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリル、 シラザ プリル、 リシノプリル、 塩酸べナゼプリル、 塩酸ィミダプリル、 塩酸テ モカプリル、 塩酸キナプリル、 トランドラプリル、 ぺリンドプリルエル ブミン、 口サルタンカリウム、 カンデサルタンシレキセチル、 塩酸二力 ルジピン、 塩酸二カルジピン徐放剤、 二ルバジピン、 二フエジピン、 二 フエジピン徐放剤、 塩酸べニジピン、 塩酸ジルチアゼム、 塩酸ジルチア ゼム徐放剤、 二ソルジピン、 ニトレンジピン、 塩酸マニジピン、 塩酸バ ルニジピン、塩酸エホニジピン、ベシル酸アムロジピン、フエロジピン、 シルニジピン、 ァラニジピン、 塩酸プロプラノロール、 塩酸プロプラノ 口一ル徐放剤、 ピンドロール、 ピンドロ一ル徐放剤、 塩酸ィンデノロ一 ル、 塩酸カルテオロール、 塩酸カルテオロール徐放剤、 塩酸ブニトロロ —ル、塩酸ブニトロロ一ル徐放剤、ァテノロール、塩酸ァセブトロ一ル、 酒石酸メ トプロロ一ル、酒石酸メ トプロロ一ル徐放剤、 二プラジロール、 硫酸ペンブトロール、ナドロ一ル、塩酸チリソロ一ル、カルベジロール、 フマル酸ビソプロロール、 塩酸べタキソロ一ル、 塩酸セリプロロール、 マロン酸ボピンドロール、 塩酸べバントロール、 塩酸ラベ夕ロール、 塩 酸ァロチノロール、 塩酸ァモスラロ一ル、 塩酸プラゾシン、 塩酸テラゾ シン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブナゾ 'シン徐放剤、 ゥラピジル及びメシル酸フヱントラミンからなる群より選ばれる請求項 3 8記載の医薬組成物。
4 0 . スフインゴシン— 1—リン酸受容体拮抗剤が請求項 1乃至 2 0 のいずれかに記載のピラゾ口ピリジン誘導体若しくはその医薬上許容し 得る塩又はそれらのプロドラッグである請求項 3 8又は 3 9記載の医薬 組成物。
4 1 . ジギ夕リス製剤、 キサンチン系製剤、 カテコールアミン系及び P D E I I I阻害薬からなる群より選ばれる強心薬とスフインゴシン一 1一リン酸受容体拮抗剤とを組み合わせてなる線維症の治療又は予防用 医薬組成物。
4 2 . ジギトキシン、 ジゴキシン、 メチルジゴキシン、 デスラノシド、 ラナトシド〇、 プロスシラリジン、 アミノフィ リン、 コリンテオフイ リ ン、 ジプロフィ リン、 プロキシフィ リン、 塩酸ドパミン、 塩酸ドプタミ ン、 ドカルパミン、 アムリノン、 塩酸オルプリノン、 ミルリノン、 デノ パミン及びクラテグスェキスからなる群より選ばれる強心薬とスフィン ゴシン一 1—リン酸受容体拮抗剤とを組み合わせてなる線維症の治療又 は予防用医薬組成物。
4 3 . スフインゴシン一 1—リン酸受容体拮抗剤が請求項 1乃至 2 0 のいずれかに記載のビラゾ口ピリジン誘導体若しくはその医薬上許容し 得る塩又はそれらのプロドラッグである請求項 4 1又は 4 2記載の医薬 組成物。
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AL Designated countries for regional patents

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