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TW202233579A - 化合物、醛去氫酶2活化劑、醫藥組合物、以及治療及/或預防藥 - Google Patents

化合物、醛去氫酶2活化劑、醫藥組合物、以及治療及/或預防藥 Download PDF

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TW202233579A
TW202233579A TW110140571A TW110140571A TW202233579A TW 202233579 A TW202233579 A TW 202233579A TW 110140571 A TW110140571 A TW 110140571A TW 110140571 A TW110140571 A TW 110140571A TW 202233579 A TW202233579 A TW 202233579A
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TW
Taiwan
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compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
precursors
mmol
Prior art date
Application number
TW110140571A
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Inventor
田中圭悟
二宮智尚
Original Assignee
日商亞克醫藥股份有限公司
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Publication date
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Abstract

本發明提供一種具有醛去氫酶2(ALDH2)活化作用之化合物等。 一種下述式(1)所表示之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥，
Figure 110140571-A0101-11-0001-1
[式中， A為雜環， R 1及R 2分別獨立地為氫、烷基、烯基、或炔基， R 3為烷基、烯基、或炔基， X 1及X 2分別獨立地為鹵素]。

Description

化合物、醛去氫酶2活化劑、醫藥組合物、以及治療及/或預防藥
本發明係關於一種化合物、醛去氫酶2活化劑、醫藥組合物、以及治療及/或預防藥。
醛去氫酶2(ALDH2)係一種分解乙醛等醛類之酶，據報告，其與各種疾病(例如范康尼貧血、骨質疏鬆症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、酒精性肝損傷、胰臟炎、缺血再灌注損傷、末梢動脈疾病、阿茲海默症、帕金森氏症、食道癌、頭頸部癌、及疼痛)有關聯。
范康尼貧血(FA)係一種遺傳性骨髓衰竭疾病，伴有再生不良性貧血、白血病、癌、畸形等症狀。據報告，對骨髓中之造血幹細胞而言，適當分解醛、修復受損基因組非常重要，但FA患者無法修復因醛引起之基因組損傷，導致貧血發展(例如非專利文獻1)。
關於與骨質疏鬆症之關聯，據報告：ALDH2基因變異模型小鼠表現出骨質疏鬆症之症狀，骨密度下降；上述模型小鼠之成骨細胞之分化形成能力顯著下降；並且人類具有ALDH2基因變異之成骨細胞之形成能力亦下降(例如非專利文獻2)。
NAFLD及NASH係於代謝性疾病之背景下因中性脂肪在肝臟中堆積而引起之疾病，據報告，ALDH2低活性基因型人群中，NAFLD之發病率較高(例如非專利文獻3)。又，酒精性肝損傷及胰臟炎係由過度飲酒引起之疾病，認為乙醇在生物體內分解而產生之乙醛為主要原因。進而，據報告，於NAFLD、NASH、酒精性肝損傷、及胰臟炎之病理模型中，藉由ALDH2活化化合物或ALDH2基因轉殖，病情得到改善(例如非專利文獻4、5及6)。
缺血再灌注損傷係一種由於動脈阻塞導致器官缺血狀態持續一段時間後，恢復血液供給而引起之組織損傷。據報告，ALDH2活化化合物對於保護器官免受缺血再灌注損傷(例如專利文獻1)有效。又，亦提示末梢動脈疾病與ALDH2有關聯(例如非專利文獻7)。
阿茲海默症及帕金森氏症係一種原因不明之神經退化性疾病，據報告，飲酒或ALDH2基因變異對病情之發生及發展起到助推作用(例如非專利文獻8及9)。
認為食道癌之危險因素為吸菸、飲酒及過量攝取熱飲或熱食，國際癌症研究機構(IARC)於2010年將酒精飲料認定為食管鱗狀細胞癌之致癌物。已有報告顯示食道癌與飲酒及ALDH2有關聯(例如非專利文獻10及11)，諸如：對食道癌及頭頸部癌患者之分析表明，藉由禁酒可能會抑制食道癌之進展；敲入低活性突變型人類ALDH2基因之小鼠會因飲酒而遭受更嚴重之食道DNA損傷等。同樣地，據報告，頭頸部癌與ALDH2有關聯(例如非專利文獻12)。
關於疼痛，已知主要有炎症性(傷害感受性)、神經障礙性、及原因不明之疼痛，據報告，於使用了小鼠之炎症性疼痛模型中，ALDH2變異型轉殖小鼠更容易感受到疼痛刺激，藉由ALDH2活化化合物，疼痛得到解除(例如非專利文獻13)。
如上所述，已有報告顯示ALDH2與各種疾病有關聯，因此期待ALDH2之活化對各種疾病之治療及/或預防有效。作為具有ALDH2活化作用之化合物，例如已知有專利文獻1～4中記載之化合物。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2008/112164號公報 [專利文獻2]國際公開第2014/160185號公報 [專利文獻3]國際公開第2015/127137號公報 [專利文獻4]國際公開第2019/151241號公報 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Blood (2013) 122 (18): 3206-3209 [非專利文獻2]Journal of Bone and Mineral Research (2012) 27 (9): 2015-2023 [非專利文獻3]Nutrition & Diabetes (2016) 6, e210 [非專利文獻4]Redox Biology (2019) 24: 101205 [非專利文獻5]Journal of Hepatology (2015) 62: 647-656 [非專利文獻6]Biochemical and Biophysical Research Communications (2020) 522: 518-524 [非專利文獻7]Pharmacological Research (2017) 115: 96-106 [非專利文獻8]Biochemical and Biophysical Research Communications (2000) 273: 192-196 [非專利文獻9]Neurology (2014) 82: 419-426 [非專利文獻10]Gastroenterology (2016) 151: 860-869 [非專利文獻11]Carcinogenesis (2020) 41: 194-202 [非專利文獻12]International Journal of Oncology (2008) 32: 945-973 [非專利文獻13]Science Translational Medicine (2014) 6: 251ra118
[發明所欲解決之問題]
本發明之目的在於提供一種具有ALDH2活化作用之化合物、或包含上述化合物之ALDH2活化劑、醫藥組合物、或者治療或預防藥。 [解決問題之技術手段]
本發明者等人進行了銳意研究，結果發現具有特定結構之化合物具有ALDH2活化作用，從而完成了本發明。
本發明包含以下實施方式。 [1] 一種下述式(1)所表示之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥， [化1]
Figure 02_image005
[式中， A為雜環， R 1及R 2分別獨立地為氫、烷基、烯基、或炔基， R 3為烷基、烯基、或炔基， X 1及X 2分別獨立地為鹵素]。 [2] 如[1]之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥，其中A包含至少1個氮原子作為環成員原子。 [3] 如[1]或[2]之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥，其中A為5員環或6員環。 [4] 如[1]至[3]中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥，其中A為芳香族雜環。 [5] 如[1]至[4]中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥，其中式(1)所表示之化合物為下述式(2)或(3)所表示之化合物， [化2]
Figure 02_image007
[化3]
Figure 02_image009
[式中，R 1、R 2、R 3、X 1及X 2如上所述]。 [6] 如[1]至[5]中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥，其中R 1為氫或烷基。 [6-1] 如[1]至[6]中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥，其中R 1為氫或甲基。 [6-2] 如[1]至[6-1]中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥，其中R 1為氫。 [7] 如[1]至[6-2]中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥，其中R 2為氫或烷基。 [7-1] 如[1]至[7]中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥，其中R 2為氫或甲基。 [7-2] 如[1]至[7-1]中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥，其中R 2為氫。 [8] 如[1]至[7-2]中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥，其中R 3為經鹵素取代之烷基或未經取代之烷基。 [8-1] 如[1]至[8]中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥，其中R 3為經氟取代之甲基或未經取代之甲基。 [8-2] 如[1]至[8-1]中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥，其中R 3為未經取代之甲基。 [9] 如[1]至[8-2]中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥，其中X 1為氟或氯。 [10] 如[1]至[9]中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥，其中X 2為氟。 [11] 如[1]至[10]中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥，其中式(1)所表示之化合物選自由下述化合物所組成之群， [化4]
Figure 02_image011
Figure 02_image013
。 [12] 如[1]至[11]中任一項之前驅藥或其醫藥上所容許之鹽，其中R 1為-CH 2-O-PO 3H 2。 [13] 如[1]至[11]中任一項之前驅藥或其醫藥上所容許之鹽，其中A包含至少1個氮原子作為環成員原子，上述氮原子之至少1個被取代為-CH 2-O-PO 3H 2。 [14] 如[1]至[13]中任一項之前驅藥或其醫藥上所容許之鹽，其中前驅藥或其醫藥上所容許之鹽選自由下述化合物所組成之群， [化5]
Figure 02_image015
。 [15] 一種醛去氫酶2活化劑，其包含如[1]至[14]中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥。 [16] 一種醫藥組合物，其包含如[1]至[14]中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥。 [17] 一種選自由范康尼貧血、骨質疏鬆症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、酒精性肝損傷、胰臟炎、缺血再灌注損傷、末梢動脈疾病、阿茲海默症、帕金森氏症、食道癌、頭頸部癌、及疼痛所組成之群中之疾病之治療及/或預防藥，其包含如[1]至[14]中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥。
[A1] 一種方法，其為醛去氫酶2之活化方法，其包括向有需要之患者投予有效量之如[1]至[14]中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥。 [A2] 一種方法，其為治療及/或預防選自由范康尼貧血、骨質疏鬆症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、酒精性肝損傷、胰臟炎、缺血再灌注損傷、末梢動脈疾病、阿茲海默症、帕金森氏症、食道癌、頭頸部癌、及疼痛所組成之群中之疾病之方法，其包括向有需要之患者投予有效量之如[1]至[14]中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥。 [B1] 如[1]至[14]中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥，其用於醛去氫酶2之活化。 [B2] 如[1]至[14]中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥，其用於治療及/或預防選自由范康尼貧血、骨質疏鬆症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、酒精性肝損傷、胰臟炎、缺血再灌注損傷、末梢動脈疾病、阿茲海默症、帕金森氏症、食道癌、頭頸部癌、及疼痛所組成之群中之疾病。 [C1] 一種如[1]至[14]中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥之用途，其用於醛去氫酶2之活化。 [C2] 一種如[1]至[14]中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥之用途，其用於治療及/或預防選自由范康尼貧血、骨質疏鬆症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、酒精性肝損傷、胰臟炎、缺血再灌注損傷、末梢動脈疾病、阿茲海默症、帕金森氏症、食道癌、頭頸部癌、及疼痛所組成之群中之疾病。 [D1] 一種如[1]至[14]中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥之用途，其用於醛去氫酶2活化劑之製造。 [D2] 一種如[1]至[14]中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥之用途，其用於選自由范康尼貧血、骨質疏鬆症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、酒精性肝損傷、胰臟炎、缺血再灌注損傷、末梢動脈疾病、阿茲海默症、帕金森氏症、食道癌、頭頸部癌、及疼痛所組成之群中之疾病之治療及/或預防藥之製造。 [發明之效果]
根據本發明，能夠提供一種具有ALDH2活化作用之化合物、或包含上述化合物之ALDH2活化劑、醫藥組合物、或者治療或預防藥。
以下，對本發明之實施方式進行具體說明，但本發明並不限於該等實施方式，能夠於不脫離其主旨之範圍內進行各種變化。
＜化合物＞ 本發明之一實施方式係關於一種下述式(1)所表示之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥， [化6]
Figure 02_image017
[式中， A為雜環， R 1及R 2分別獨立地為氫、烷基、烯基、或炔基， R 3為烷基、烯基、或炔基， X 1及X 2分別獨立地為鹵素]。
式(1)中，A較佳為包含至少1個氮原子作為環成員原子。A較佳為5員環或6員環。A較佳為芳香族雜環。雖無特別限定，但A較佳為吡啶環或吡唑環。
式(1)中，作為R 1～R 3之烷基、烯基、及炔基可為直鏈狀，亦可為支鏈狀。作為R 1～R 3之烷基、烯基、及炔基可經取代基取代，亦可未經取代。作為上述取代基，例如可列舉鹵素(氟、氯、溴、或碘)。於具有取代基之情形時，作為取代基之數量，例如可列舉1個、2個或3個。
式(1)中，作為R 1～R 3之烷基較佳為分別獨立地為碳數1～6之烷基，更佳為碳數1～3之烷基，進而較佳為甲基。作為R 1～R 3之烯基較佳為分別獨立地為碳數2～6之烯基，更佳為碳數2～4之烯基。作為R 1～R 3之炔基較佳為分別獨立地為碳數2～6之炔基，更佳為碳數2～4之炔基。
式(1)中，就ALDH2活性及代謝穩定性之觀點而言，R 1較佳為氫或烷基，更佳為氫或甲基，進而較佳為氫。
式(1)中，就ALDH2活性及代謝穩定性之觀點而言，R 2較佳為氫或烷基，更佳為氫或甲基，進而較佳為氫。
式(1)中，就代謝穩定性之觀點而言，R 3較佳為經鹵素取代之烷基或未經取代之烷基，更佳為經氟取代之甲基或未經取代之甲基，進而較佳為未經取代之甲基。
式(1)中，X 1較佳為氟、氯、溴、或碘，更佳為氟或氯，進而較佳為氟。
式(1)中，X 2較佳為氟、氯、溴、或碘，更佳為氟或氯，進而較佳為氟。
式(1)所表示之化合物並無特別限定，但較佳為下述式(2)或(3)所表示之化合物， [化7]
Figure 02_image019
[化8]
Figure 02_image021
[式中，R 1、R 2、R 3、X 1及X 2如上所述]。
式(1)所表示之化合物並無特別限定，但較佳為下述化合物。 [化9]
Figure 02_image023
Figure 02_image025
作為上述化合物之前驅藥，例如可列舉磷酸化前驅藥，更具體而言，可列舉R 1為-CH 2-O-PO 3H 2者、及作為A之環成員原子之氮原子之至少1個被取代為-CH 2-O-PO 3H 2者。
前驅藥或其醫藥上所容許之鹽並無特別限定，但較佳為下述化合物。 [化10]
Figure 02_image027
上述化合物或前驅藥之醫藥上所容許之鹽並無特別限定，只要能夠用作醫藥即可，例如可列舉：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽等無機酸鹽；富馬酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、棕櫚酸鹽等有機酸鹽；鹼金屬鹽；及鹼土類金屬鹽。
上述化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥能夠形成水合物等溶劑合物。於本說明書中，溶劑合物應包含於上述化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥中。
於上述化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥存在立體異構物(例如鏡像異構物、非鏡像異構物)之情形時，各個立體異構物及該等之混合物(例如外消旋體)應包含於上述化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥中。
＜醛去氫酶2活化劑＞ 本發明之一實施方式係關於一種ALDH2活化劑，其包含上述化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥。本實施方式之ALDH2活化劑不僅ALDH2活化作用優異，更具有優異之特性(例如優異之代謝穩定性、抑制反應性代謝物產生、避免hERG(human Ether-a-go-go Related Gene，人類Ether-a-go-go相關基因)抑制)。
藉由使用本實施方式之ALDH2活化劑，能夠治療及/或預防與ALDH2相關聯之疾病。
＜醫藥組合物以及治療及/或預防藥＞ 本發明之一實施方式係關於一種醫藥組合物，其包含上述化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥。又，本發明之一實施方式係關於一種治療及/或預防藥，其包含上述化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥。
作為本實施方式之醫藥組合物以及治療及/或預防藥所針對之疾病，例如可列舉：范康尼貧血、骨質疏鬆症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、酒精性肝損傷、胰臟炎、缺血再灌注損傷、末梢動脈疾病、阿茲海默症、帕金森氏症、食道癌、頭頸部癌、及疼痛等。
本實施方式之醫藥組合物以及治療及/或預防藥可經口投予或非經口投予。作為經口投予用劑型，例如可列舉：錠劑、丸劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、糖漿劑、乳劑、及懸浮劑。作為非經口投予用劑型，例如可列舉：注射劑、注入劑、滴劑、滴眼劑及栓劑。
本實施方式之醫藥組合物以及治療及/或預防藥可視需要包含賦形劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、甜味劑、界面活化劑、懸浮劑、乳化劑、著色劑、保存劑、芳香劑、矯味劑、穩定劑、增稠劑等。
本實施方式之醫藥組合物以及治療及/或預防藥之投予量(以有效成分為基準)因患者之狀態或體重、化合物之種類、疾病之種類、投予路徑等而異，可由醫生決定適當之量。作為一例，於治療范康尼貧血、骨質疏鬆症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、酒精性肝損傷、胰臟炎、缺血再灌注損傷、末梢動脈疾病、阿茲海默症、帕金森氏症、食道癌、頭頸部癌、及疼痛等之情形時，對於成人(體重約60 kg)，於採用經口投予之方式時可投予1～2000(mg)，於採用非經口投予之方式時可投予0.01～200(mg)。
＜化合物之製造方法＞ 上述化合物或其醫藥上所容許之鹽可適當地使用公知方法進行合成。作為合成方法之一例，可列舉下述方案A， [化11]
Figure 02_image029
[R 2、R 3、X 1及X 2如上所述，X A及X B分別獨立地為鹵素]。
於步驟A1中，使用碘甲烷將化合物(A1)進行酯化而獲得化合物(A2)。 於步驟A2中，使化合物(A2)與還原劑(例如硼氫化鈉)反應而獲得化合物(A3)。 於步驟A3中，使化合物(A3)與強鹼(例如氫化鈉)反應後，與供給R 3之鹵化物(例如碘甲烷)反應而獲得化合物(A4)。 於步驟A4中，使用氰化劑(例如氰化鋅)將化合物(A4)進行氰化而獲得化合物(A5)。 於步驟A5中，使化合物(A5)與還原劑(例如硼烷二甲硫醚錯合物)反應而獲得化合物(A6)。
於步驟A6中，使化合物(A6)與化合物(A7)反應而獲得化合物(A8)。 於步驟A7中，使化合物(A8)與雙(頻哪醇基)二硼反應而獲得化合物(A9)。 於步驟A8中，使化合物(A9)與2-鹵代吡啶3-甲醛反應而獲得化合物(A10)。 於步驟A9中，使化合物(A10)與還原劑(例如硼氫化鈉)或供給R 2之格林納試劑反應而獲得化合物(A11)。
作為上述化合物或其醫藥上所容許之鹽之其他合成方法，可列舉下述方案B， [化12]
Figure 02_image031
[R 2、R 3、X 1及X 2如上所述，X C為鹵素]。
於步驟B1中，使化合物(B1)與化合物(B2)反應而獲得化合物(B3)。 於步驟B2中，使化合物(B3)與化合物(A6)反應而獲得化合物(B4)。 於步驟B3中，使化合物(B4)與還原劑(例如硼氫化鈉)反應而獲得化合物(B5)。
作為上述化合物或其醫藥上所容許之鹽之其他合成方法，可列舉下述方案C， [化13]
Figure 02_image033
[R 1～R 3、X 1及X 2如上所述，X D為鹵素]。
於步驟C1中，使化合物(C1)與化合物(A9)反應而獲得化合物(C2)。
上述化合物或其醫藥上所容許之鹽之合成方法並不限定於上述方案A～C，可由業者根據最終化合物之結構適當設定合適之合成路線及反應條件。例如於最終化合物具有除吡啶環以外之雜環(例如吡唑環)之情形時，使用具有相應雜環之化合物來代替方案C中之化合物(C1)即可。
上述化合物或其醫藥上所容許之鹽之前驅藥例如藉由公知方法導入磷酸基進行合成即可。
於式(1)所表示之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥存在立體異構物之情形時，可藉由公知方法對各異構物進行分離。作為公知方法，例如可列舉層析法、酶法、及結晶法。 [實施例]
以下，使用實施例及比較例更詳細地說明本發明，但本發明之技術範圍並不限於此。
[製造例1-1] 4-溴-2-氟苯甲酸甲酯 [化14]
Figure 02_image035
於室溫下向4-溴-2-氟苯甲酸(30 g，0.14 mol)、碳酸鉀(38 g，0.27 mol)、及N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(300 mL)之混合物中添加碘甲烷(16 mL，0.27 mol)並於相同溫度下攪拌16小時。向反應混合物中添加水(200 mL)，利用乙酸乙酯(300 mL)進行萃取。用硫酸鈉使有機層乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑，而獲得標記化合物(30 g)。 1H-NMR Spectrum (CDCl 3) δ (ppm): 3.94 (3H, s), 7.81 (1H, s, J = 16 Hz), 7.32 (2H, m).
[製造例1-2] (4-溴-2-氟苯基)甲醇 [化15]
Figure 02_image037
於0℃下歷時30分鐘向製造例1-1中所獲得之4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(30 g，0.13 mol)與甲醇(300 mL)之混合物中添加硼氫化鈉(0.38 g，10 mmol)，於60℃下攪拌16小時。向反應混合物中添加水(20 mL)，於減壓下蒸餾去除反應混合物中之甲醇。向反應混合物中添加水(250 mL)，利用二氯甲烷(200 mL，2次)進行萃取。將兩層有機層合併，用硫酸鈉使有機層乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑，而獲得標記化合物(25 g)。 1H-NMR Spectrum (CDCl 3) TM(ppm): 4.72 (2H, s), 7.25 (1H, m), 7.34 (2H, m).
[製造例1-3] 4-溴-2-氟-1-(甲氧基甲基)苯 [化16]
Figure 02_image039
於0℃下歷時20分鐘向60%氫化鈉(7.3 g，0.18 mol)與DMF(150 mL)之混合物中添加製造例1-2中所獲得之(4-溴-2-氟苯基)甲醇(25 g，0.12 mol)與DMF(50 mL)之混合物。於室溫下向反應混合物中添加碘甲烷(15 mL，0.24 mol)並在相同溫度下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至0℃，添加冰浴冷卻水(500 mL)，利用乙酸乙酯(250 mL，繼而150 mL)進行萃取。將兩層有機層合併，用硫酸鈉使有機層乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑，而獲得標記化合物(20 g)。 1H-NMR Spectrum (CDCl 3) δ (ppm): 3.40 (3H, s), 4.47 (2H, s), 7.23 (1H, m), 7.28 (2H, m).
[製造例1-4] 3-氟-4-(甲氧基甲基)苯甲腈 [化17]
Figure 02_image041
使用氬氣對製造例1-3中所獲得之4-溴-2-氟-1-(甲氧基甲基)苯(20 g，91 mmol)、鋅粉(0.29 g，4.6 mmol)、氰化鋅(16 g，0.14 mol)、及DMF(250 mL)之混合物進行脫氣置換。於相同溫度下向反應混合物中添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(4.2 g，4.6 mmol)及1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(5.1 g，9.1 mmol)，再次使用氬氣進行脫氣置換。於100℃下將反應混合物攪拌16小時。向反應混合物中添加水(500 mL)，利用乙酸乙酯(500 mL，繼而200 mL)進行萃取。將兩層有機層合併，用硫酸鈉使有機層乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(15～20%乙酸乙酯-正己烷溶液)將殘渣進行純化，而獲得標記化合物(10 g)。 1H-NMR Spectrum (CDCl 3) δ (ppm): 3.45 (3H, s), 4.56 (2H, s), 7.35 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 14 Hz).
[製造例1-5] (3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基)甲胺鹽酸鹽 [化18]
Figure 02_image043
於0℃下歷時20分鐘向製造例1-4中所獲得之3-氟-4-(甲氧基甲基)苯甲腈(10 g，61 mmol)與四氫呋喃(THF)(100 mL)之混合物中滴加硼烷-二甲硫醚錯合物(18 mL，0.24 mol)，於80℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至0℃，於相同溫度下添加甲醇(25～30 mL)，於減壓下蒸餾去除溶劑。向殘渣中添加二氯甲烷(100 mL)，加入足量之4M鹽酸-1,4-二㗁烷溶液以形成鹽，於室溫下攪拌30分鐘。於減壓下蒸餾去除溶劑，用二乙醚清洗殘渣，而獲得標記化合物(5.0 g)。 1H-NMR Spectrum (DMSO-d 6) δ (ppm): 3.37 (3H, s), 4.00 (2H, s), 4.54 (2H, s), 7.31 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 11 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.19 (3H, s).
[製造例1-6] 5-溴-2-氟-N-(3-氟-4-(甲氧基甲基)苄基)苯甲醯胺 [化19]
Figure 02_image045
於0℃下向5-溴-2-氟苯甲酸(5.0 g，23 mmol)、製造例1-5中所獲得之(3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基)甲胺鹽酸鹽(5.6 g，27 mmol)、及DMF(50 mL)之混合物中依序添加二異丙基乙胺(13 mL，46 mmol)及丙烷膦酸酐(15 mL，46 mmol)。於室溫下將反應混合物攪拌3小時。向反應混合物中添加水(200 mL)並攪拌30分鐘。將產生之固體進行過濾並用水(100 mL，2次)進行清洗。於減壓下使固體乾燥，而獲得標記化合物(5.2 g)。 1H-NMR Spectrum (DMSO-d 6) δ (ppm): 3.28 (3H, s), 4.46 (4H, m), 7.16 (2H, m), 7.40 (2H, m), 7.78 (2H, m), 9.03 (1H, m)
[製造例1-7] 2-氟-N-(3-氟-4-(甲氧基甲基)苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺 [化20]
Figure 02_image047
使用氬氣對製造例1-6中所獲得之5-溴-2-氟-N-(3-氟-4-(甲氧基甲基)苄基)苯甲醯胺(4.0 g，19 mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(6.8 g，10 mmol)、乙酸鉀(3.5 g，9.1 mmol)、及DMF(50 mL)之混合物進行脫氣置換。於相同溫度下向反應混合物中添加二氯(1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)鈀(0.16 g，0.23 mmol)，再次使用氬氣進行脫氣置換。於100℃下將反應混合物攪拌16小時。向反應混合物中添加水(100 mL)，利用乙酸乙酯(100 mL，2次)進行萃取。將兩層有機層合併，用硫酸鈉使有機層乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(15～20%乙酸乙酯-正己烷溶液)將殘渣進行純化，而獲得作為粗產物之標記化合物(4 g)。其無需進一步純化即可用於下一步反應。
[製造例1-8] 2-氟-N-(3-氟-4-(甲氧基甲基)苄基)-5-(3-甲醯基吡啶-2-基)苯甲醯胺 [化21]
Figure 02_image049
使用氬氣對製造例1-7中所獲得之2-氟-N-(3-氟-4-(甲氧基甲基)苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺(2.0 g)、2-鹵代吡啶3-甲醛(0.98 g，4.7 mmol)、碳酸鉀(1.3 g，9.5 mmol)、1,4-二㗁烷(20 mL)、及水(2 mL)之混合物進行脫氣置換。於相同溫度下向反應混合物中添加二氯(1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)鈀(0.39 g，0.25 mmol)，於氮氣氛圍下，在110℃下攪拌16小時。使反應混合物達到室溫，添加乙酸乙酯(50 mL)，使用矽藻土進行過濾。用乙酸乙酯清洗矽藻土(20 mL)。於減壓下蒸餾去除濾液，藉由矽膠管柱層析法(15～20%乙酸乙酯-正己烷溶液)將殘渣進行純化，而獲得標記化合物(1.1 g)。 1H-NMR Spectrum (DMSO-d 6) δ (ppm): 3.28 (3H, s), 4.42 (2H, s), 4.50 (2H, s), 7.18 (2H, m), 7.40 (1H, t, J = 15.4 Hz), 7.51 (1H, t, J = 18 Hz), 7.66 (1H, m), 7.83 (1H, m), 7.91 (1H, m), 8.30 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.92 (1H, m), 9.06 (1H, bs), 9.98 (1H, s).
[實施例1] 2-氟-N-(3-氟-4-(甲氧基甲基)苄基)-5-(3-(羥甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺 [化22]
Figure 02_image051
於0℃下向製造例1-8中所獲得之2-氟-N-(3-氟-4-(甲氧基甲基)苄基)-5-(3-甲醯基吡啶-2-基)苯甲醯胺(1.0 g，2.5 mmol)與甲醇(10 mL)之混合物中緩慢添加硼氫化鈉(0.38 g，10 mmol)，於室溫下攪拌16小時。向反應混合物中添加水，利用二氯甲烷(25 mL，繼而15 mL)進行萃取。將兩層有機層合併，用硫酸鈉使有機層乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑，而獲得標記化合物(0.90 g)。 ESI-MS: m/z 399.50 [M+1] +
[實施例2] 外消旋2-氟-N-(3-氟-4-(甲氧基甲基)苄基)-5-(3-(1-羥乙基)吡啶-2-基)苯甲醯胺 [化23]
Figure 02_image053
於0℃下向製造例1-8中記載之2-氟-N-(3-氟-4-(甲氧基甲基)苄基)-5-(3-甲醯基吡啶-2-基)苯甲醯胺(1.3 g，3.7 mmol)與THF(15 ml)之混合物中滴加甲基溴化鎂(3M乙醚溶液，2.7 mL，9.2 mmol)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至0℃，於相同溫度下添加飽和氯化銨水溶液(5 mL)。利用乙酸乙酯(25 mL，繼而15 mL)對反應混合物進行萃取。將兩層有機層合併，用硫酸鈉使有機層乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(70%乙酸乙酯-正己烷溶液)將殘渣進行純化，而獲得標記化合物(0.23 g)。 1H-NMR Spectrum (DMSO-d 6) δ (ppm): 1.23 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.28 (3H, s), 4.42 (2H, s), 4.48 (2H, d, J = 6 Hz), 4.77 - 4.81 (1H, m), 5.30 (1H, d, J = 4 Hz), 7.13 - 7.18 (2H, m), 7.36 - 7.46 (3H, m), 7.64 - 7.67 (1H, m), 7.72 - 7.75 (1H, m), 8.03 - 8.04 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.52 - 8.54 (1H, m), 9.03 (1H, t, J = 6 Hz).
[實施例3及4] 手性2-氟-N-(3-氟-4-(甲氧基甲基)苄基)-5-(3-(1-羥乙基)吡啶-2-基)苯甲醯胺 [化24]
Figure 02_image055
使用超臨界流體層析法(SFC)將實施例2中所獲得之外消旋2-氟-N-(3-氟-4-(甲氧基甲基)苄基)-5-(3-(1-羥乙基)吡啶-2-基)苯甲醯胺(0.80 g)之鏡像異構物分離(Chiralpak-IG，含有0.2%三乙胺之20%甲醇-二氧化碳)。獲得較早溶出之鏡像異構物(0.26 g，實施例3)及較晚溶出之鏡像異構物(0.32 g，實施例4)。
[製造例5-1] 4-((二氟甲氧基)甲基)-3-氟苯甲腈 [化25]
Figure 02_image057
於室溫下向4-(羥甲基)-3-氟苯甲腈(1.0 g，6.6 mmol)與二氯甲烷(5 mL)之混合物中依序添加2 N氫氧化鈉水溶液(0.53 g，13 mmol)與(溴二氟甲基)三甲基矽烷(1.6 mL，9.9 mmol)並於相同溫度下攪拌48小時。向反應混合物中添加水，利用二氯甲烷(50 mL，2次)進行萃取。將有機層合併，用飽和鹽水進行清洗，繼而用硫酸鈉使其乾燥。於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(2%乙酸乙酯-正己烷溶液)將殘渣進行純化，而獲得標記化合物(0.25 g)。 1H-NMR Spectrum (DMSO-d 6) δ (ppm): 5.05 (2H, s), 6.82 (1H, t, J = 75 Hz), 7.69 - 7.76 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 9.2 Hz).
[製造例5-2] (4-((二氟甲氧基)甲基)-3-氟苯基)甲胺 [化26]
Figure 02_image059
於0℃下向製造例5-1中所獲得之4-((二氟甲氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(0.30 g，1.5 mmol)與甲醇(5 mL)之混合物中緩慢添加氯化鎳(II)六水合物(39 mg，0.30 mmol)及硼氫化鈉(0.17 g，4.5 mmol)，於相同溫度下攪拌1小時。向反應混合物中添加冰水，利用二氯甲烷(25 mL，2次)進行萃取。將兩層有機層合併，用飽和鹽水清洗有機層，繼而用硫酸鈉使其乾燥。於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(8%甲醇-二氯甲烷溶液)將殘渣進行純化，而獲得標記化合物(200 mg)。 1H-NMR Spectrum (DMSO-d 6) δ (ppm): 3.72 (2H, s), 4.91 (2H, s), 6.77 (1H, t, J = 75 Hz), 7.15 - 7.23 (2H, m), 7.37 - 7.41 (1H, m).
[製造例5-3] 5-(3-乙醯吡啶-2-基)-2-氟苯甲酸 [化27]
Figure 02_image061
於室溫下向3-羧基-4-氟苯基硼酸(3.0 g，16 mmol)、3-乙醯基-2-溴吡啶(3.3 g，16 mmol)、1,4-二㗁烷(30 mL)、及水(10 mL)之混合物中添加碳酸鉀(4.5 g，33 mmol)，使用氮氣進行脫氣置換。於相同溫度下向反應混合物中添加二氯(1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)鈀-二氯甲烷錯合物(0.67 g，0.82 mmol)，於100℃下攪拌16小時。使反應混合物達到室溫，於減壓下蒸餾去除溶劑。向殘渣中添加二氯甲烷(75 mL)，進行過濾，並用二氯甲烷(75 mL)清洗殘渣。於減壓下蒸餾去除濾液，藉由矽膠管柱層析法(10%～12%甲醇-二氯甲烷溶液)將殘渣進行純化，而獲得標記化合物(2.1 g)。 1H-NMR Spectrum (DMSO-d 6) δ (ppm): 2.37 (3H, s), 7.28 - 7.31 (1H, m),7.37 - 7.42 (1H, m), 7.70 - 7.72 (1H, m), 7.98 - 8.00 (1H, m), 8.10 - 8.12 (1H, m), 8.76 - 8.77 (1H, m), 13.34 (1H, bs).
[製造例5-4] 5-(3-乙醯吡啶-2-基)-N-(4-((二氟甲氧基)甲基)-3-氟苄基)-2-氟苯甲醯胺 [化28]
Figure 02_image063
於氮氣氛圍下，在0℃下向製造例5-3中所獲得之5-(3-乙醯吡啶-2-基)-2-氟苯甲酸(0.10 g，0.39 mmol)與DMF(3 mL)之混合物中依序添加二異丙基乙胺(0.21 mL，1.2 mmol)與丙烷膦酸酐(50%乙酸乙酯溶液)(0.24 mL，0.78 mmol)，於相同溫度下攪拌15分鐘。於相同溫度下向反應混合物中添加製造例5-2中所獲得之(4-((二氟甲氧基)甲基)-3-氟苯基)甲胺(79 mg，0.39 mmol)，在室溫下攪拌16小時。向反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯(20 mL，2次)進行萃取。將兩層有機層合併，用飽和鹽水清洗有機層，繼而用硫酸鈉使其乾燥。於減壓下蒸餾去除溶劑，藉由矽膠管柱層析法(55%乙酸乙酯-正己烷溶液)將殘渣進行純化，而獲得標記化合物(60 mg)。 1H-NMR Spectrum (DMSO-d 6) δ (ppm): 2.38 (3H, s), 4.02 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.93 (2H, s), 6.71 (1H, t, J = 74 Hz), 7.18 - 7.21 (1H, m), 7.44 - 7.79 (4H, m), 7.78 - 7.79 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.76 - 8.77 (1H, m), 9.05 - 9.06 (1H, m).
[實施例5] N-(4-((二氟甲氧基)甲基)-3-氟苄基)-2-氟-5-(3-(1-羥乙基)吡啶-2-基)苯甲醯胺 [化29]
Figure 02_image065
於0℃下向製造例5-4中所獲得之5-(3-乙醯吡啶-2-基)-N-(4-((二氟甲氧基)甲基)-3-氟苄基)-2-氟苯甲醯胺(0.15 g，0.34 mmol)與甲醇(3 mL)之混合物中緩慢添加硼氫化鈉(26 mg，0.69 mmol)，於室溫下攪拌6小時。向反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯(30 mL，2次)進行萃取。將兩層有機層合併，用飽和鹽水清洗有機層，繼而用硫酸鈉使其乾燥。於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(55%乙酸乙酯-正己烷溶液)將殘渣進行純化，而獲得標記化合物(30 mg)。 1H-NMR Spectrum (DMSO-d 6) δ (ppm): 1.27 (3H, d, J = 6.4 Hz), 4.49 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.77 - 4.81 (1H, m), 4.93 (2H, s), 5.30 (1H, J = 4 Hz), 6.78 (1H, t, J = 75 Hz), 7.18 - 7.21 (2H, m), 7.39 - 7.47 (3H, m), 7.64 - 7.68 (1H, m), 7.73 - 7.75 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.05 (1H, t, J = 5.6 Hz).
[製造例6-1] 2-溴-3-(甲氧基甲基)吡啶 [化30]
Figure 02_image067
於0℃下向60%氫化鈉(0.057 g，2.4 mmol)與THF(3 mL)之混合物中添加(2-溴吡啶-3-基)甲醇(0.30 g，1.6 mmol)與THF(3 mL)之混合物。於室溫下向反應混合物中添加碘甲烷(0.15 mL，2.4 mmol)並在相同溫度下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至0℃，添加冰浴冷卻水，利用乙酸乙酯(15 mL，繼而5 mL)進行萃取。將兩層有機層合併，用硫酸鈉使有機層乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑，而獲得作為粗產物之標記化合物(0.15 g)。其無需進一步純化即可用於下一步反應。
[實施例6] 2-氟-N-(3-氟-4-(甲氧基甲基)苄基)-5-(3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺 [化31]
Figure 02_image069
使用氬氣對製造例6-1中所獲得之2-溴-3-(甲氧基甲基)吡啶(49 mg)、製造例1-7中所獲得之2-氟-N-(3-氟-4-(甲氧基甲基)苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺(0.10 g)、碳酸鈉(0.050 g，0.47 mmol)、1,4-二㗁烷(3 mL)、及水(0.5 mL)之混合物進行脫氣置換。於相同溫度下向反應混合物中添加二氯(1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)鈀-二氯甲烷錯合物(8.0 mg，0.0098 mmol)，再次使用氬氣進行脫氣置換，於80℃下將反應混合物攪拌16小時。使反應混合物達到室溫，添加水(5 mL)，使用乙酸乙酯(10 mL，繼而5 mL)進行萃取。將兩層有機層合併，用硫酸鈉使有機層乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯-正己烷溶液)將殘渣進行純化，而獲得標記化合物(0.080 g)。 1H-NMR Spectrum (DMSO-d 6) δ (ppm): 3.28 (3H, s), 3.29 (3H, s), 4.36 (2H, s), 4.42 (2H, s), 4.48 (2H, d, J = 6 Hz), 7.13 - 7.18 (2H, m), 7.36 - 7.45 (3H, m), 7.75 - 7.79 (1H, m), 7.87 - 7.89 (1H, m), 7.91 - 7.93 (1H, m), 8.61 - 8.63 (1H, m), 9.01 (1H, t, J = 11 Hz).
[製造例7-1] (5-碘-1H-吡唑-4-基)甲醇 [化32]
Figure 02_image071
於0℃下向5-碘-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(4.0 g，15 mmol)與THF(4 mL)之混合物中滴加硼烷-THF溶液(1M THF溶液，30 mL)。於室溫下將反應混合物攪拌1小時。於相同溫度下向反應混合物中滴加甲醇(20 mL)並攪拌30分鐘。於減壓下蒸餾去除反應混合物。藉由高效液相層析法將殘渣進行純化，而獲得標記化合物(1.5 g)。 ESI-MS: m/z 224.9 [M+1] +
[製造例7-2] (3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基)甲胺 [化33]
Figure 02_image073
向製造例1-4中記載之3-氟-4-(甲氧基甲基)苯甲腈(8.0 g，48 mmol)與甲醇(50 mL)之混合物中添加雷氏鎳(20 g)，於氫氣氛圍下，在室溫下攪拌一整晚。藉由氮氣對反應混合物進行脫氣置換，使用矽藻土進行過濾。於減壓下蒸餾去除濾液，而獲得作為粗產物之標記化合物(7.5 g)。其直接以粗產物形式用於下一步反應。
[製造例7-3] 5-溴-2-氯-N-(3-氟-4-(甲氧基甲基)苄基)苯甲醯胺 [化34]
Figure 02_image075
將5-溴-2-氯苯甲酸(1.9 g，8.1 mmol)與亞硫醯氯(15 mL)之混合物加熱回流1.5小時。使反應混合物達到室溫，於減壓下蒸餾去除溶劑。於0℃下向殘渣與二氯甲烷(30 mL)之混合物中滴加製造例7-2中所獲得之粗產物(3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基)甲胺(1.4 g)、三乙胺(1.2 g，12 mmol)及二氯甲烷(15 mL)之混合物。於室溫下將反應混合物攪拌一整晚。於室溫下向反應混合物中添加水，利用二氯甲烷進行萃取(50 mL，3次)。用飽和鹽水清洗有機層後，用硫酸鈉使其乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)將殘渣進行純化，而獲得標記化合物(1.1 g)。 ESI-MS: m/z 386.0 [M+1] +
[製造例7-4] 2-氯-N-(3-氟-4-(甲氧基甲基)苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺 [化35]
Figure 02_image077
於室溫下向製造例7-3中所獲得之5-溴-2-氯-N-(3-氟-4-(甲氧基甲基)苄基)苯甲醯胺(1.1 g，2.8 mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(0.87 g，3.4 mmol)、及1,4-二㗁烷(20 mL)之混合物中添加乙酸鉀(0.84 g，8.5 mmol)及(1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)二氯鈀(0.21 g，0.28 mmol)。於95℃下將反應混合物攪拌3小時。使反應混合物達到室溫，向反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取(50 mL，3次)。用飽和鹽水清洗有機層，用硫酸鈉使其乾燥。於減壓下蒸餾去除溶劑，而獲得標記化合物(0.80 g)。 ESI-MS: m/z 434.1 [M+1] +
[實施例7] 2-氯-N-(3-氟-4-(甲氧基甲基)苄基)-5-(4-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)苯甲醯胺 [化36]
Figure 02_image079
於室溫下向製造例7-4中所獲得之2-氯-N-(3-氟-4-(甲氧基甲基)苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺(0.40 g，0.92 mmol)、製造例7-1中所獲得之(5-碘-1H-吡唑-4-基)甲醇(310 mg，1.4 mmol)、正丙醇(9 mL)、及水(6 mL)之混合物中添加碳酸鈉(750 mg，2.3 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(70 mg，0.090 mmol)，於95℃下攪拌一整晚。使反應混合物達到室溫，於減壓下蒸餾去除溶劑。藉由高效液相層析法將殘渣進行純化，而獲得標記化合物(57 mg)。 1H-NMR Spectrum (CD3OD) δ (ppm): 3.40 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.61 (4H, d, J = 9.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 10.9 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.58 (1H, s), 7.70 - 7.99 (3H, m).
[比較例1] 將作為市售產品之下述化合物用作比較例1。再者，下述化合物為國際公開第2008/112164號公報中記載之化合物。 [化37]
Figure 02_image081
[比較例2] 根據國際公開第2015/127137號公報中記載之方法合成下述化合物，並將其用作比較例2。 [化38]
Figure 02_image083
[比較例3] 根據國際公開第2019/151241號公報中記載之方法合成下述化合物，並將其用作比較例3。 [化39]
Figure 02_image085
[比較例4] 根據國際公開第2019/151241號公報中記載之方法合成下述化合物，並將其用作比較例4。 [化40]
Figure 02_image087
[比較例5] 根據國際公開第2019/151241號公報中記載之方法合成下述化合物，並將其用作比較例5。 [化41]
Figure 02_image089
[比較例6] 根據國際公開第2019/151241號公報中記載之方法合成下述化合物，並將其用作比較例6。 [化42]
Figure 02_image091
[試驗例1：ALDH2活化作用] 試驗化合物對ALDH2將乙醛氧化之速度的活化作用係藉由以下方法來測定。使用市售之PicoProbe TMAldehyde dehydrogenase Activity Assay Kit(BioVision Inc.製造)，參考商品使用說明書於以下條件下實施試驗。藉由移液管將以下(1)至(3)依序添加至384孔板之各個孔中。
(1)將人類重組ALDH2酶(BioVision Inc.製造)以其成為3 μg/mL之方式溶解於ALDH測定緩衝液中進行稀釋而成之溶液10 μL。 (2)使用ALDH測定緩衝液製備而成之30 μM或90 μM之試驗化合物溶液10 μL(包含3%DMSO)。 (3)以ALDH測定緩衝液8.6 μL、PicoProbe 0.6 μL、Substrate Mix 0.3 μL、及Acetaldehyde 1.5 μL之比率構成之Reaction mix 10 μL。
於添加上述(3)之前，在室溫下培養5分鐘。又，於添加(3)後，使用EnSight(PerkinElmer Inc.製造)於室溫下每2.5分鐘測定一次螢光強度，持續180分鐘。螢光強度使用激發波長為535 nm且發射波長為587 nm之波長。
於表1中示出將未添加試驗化合物之情形下之乙醛氧化速度設為100%時的添加有試驗化合物之情形下之氧化速度。由表1之結果可以確認實施例1～7之化合物具有ALDH2活化作用。 [表1] 表1
   試驗化合物濃度
10 μM 30 μM
實施例1 196 238
實施例2 127 166
實施例3 137 176
實施例4 131 155
實施例5 124 146
實施例6 139 161
實施例7 157 170
比較例1 149 176
[試驗例2：使用了小鼠肝微粒體之代謝穩定性] 小鼠肝微粒體中之代謝穩定性係藉由以下方法進行評估。 1.材料 (1)小鼠肝微粒體：20 mg/mL (2)試驗化合物：1.1 mM DMSO溶液 (3)磷酸鉀緩衝液：66.7 mM(pH值7.4) (4)NADPH溶液：10 mM磷酸鉀緩衝液 (5)淬滅溶液：添加有華法林作為內標物之0.5%甲酸-乙腈溶液
2.方法 將971.5 μL磷酸鉀緩衝液及27.5 μL小鼠肝微粒體置於丙烯管中並使其懸浮。向其中加入1 μL試驗化合物，並將180 μL之該混合物轉移至另一管中。於37℃下將混合物預培養5分鐘，然後，添加20 μL之NADPH溶液(培養時間為30分鐘之情形)或20 μL磷酸鉀緩衝液(培養時間為0分鐘之情形)。培養後，添加200 μL淬滅溶液，停止反應。繼而，以3220×g離心分離20分鐘，藉由LC-MS/MS測定200 μL上清液中之試驗化合物之未變化體濃度。基於所獲得之未變化體之峰面積，以培養時間0分鐘之情形為100%來計算未變化體之殘存率(%)。
3.結果 將30分鐘後之未變化體之殘存率(%)示於表2。經確認，較先前之ALDH2活化劑，實施例1～7之化合物於小鼠肝微粒體中之代謝穩定性更優異。 [表2] 表2
   殘存率(%)
實施例1 90
實施例2 68
實施例3 64
實施例4 60
實施例5 52
實施例6 24
實施例7 74
比較例1 ＜1
比較例2 6
比較例3 1
比較例4 ＜1
比較例5 ＜1
比較例6 1
[試驗例3：使用了人類肝微粒體之代謝穩定性] 對於在小鼠肝微粒體試驗中穩定性得到確認之實施例1、2、5及6之化合物，測定使用了人類肝微粒體之代謝穩定性。具體方法如下。
2.方法 (1)逐次以50 μL之量分取用β-NADPH溶液稀釋之0.2 μmol/L試驗化合物。 (2)逐次以50 μL之量添加0.2毫克蛋白質/毫升人類肝微粒體溶液(反應時間為0分鐘之試樣除外)。 (3)於37℃下一面振盪一面培養30分鐘。(反應試樣中濃度：0.1 μmol/L試驗化合物，0.1毫克蛋白質/毫升人類肝微粒體) (4)於培養後，添加甲醇400 μL，停止反應。 (5)向反應時間為0分鐘之試樣中添加0.2毫克蛋白質/毫升肝微粒體溶液50 μL。 (6)於-20℃下將上述(4)及(5)之試樣靜置30分鐘以上，然後於4℃、3,000 rpm下離心分離約10分鐘。 (7)藉由LC/MS/MS測定上清液，基於所獲得之未變化體之峰面積，以培養時間0分鐘之情形為100%來計算未變化體之殘存率(%)。 將30分鐘後之未變化體之殘存率(%)示於表3。 [表3] 表3
   殘存率(%)
實施例1 90
實施例2 87
實施例5 72
實施例6 75
[試驗例4：反應性代謝物] 利用LC-MS/MS測定人類肝微粒體存在之情況下之麩胱甘肽結合物之產生，藉此研究試驗化合物產生反應性代謝物之風險。具體方法如下。
1.方法 (1)向聚丙烯管中添加20 mg/mL之人類肝微粒體55 uL、66.7 mM之磷酸鉀緩衝液(pH值7.4)395 uL、10 mM之麩胱甘肽水溶液550 uL。 (2)添加20 mM之試驗化合物或陽性對照物(氯氮平(Clozapine)、雷洛昔芬(Reloxifen)、雙氯芬酸(Dicrofenac))0.55 uL。 (3)分成四管，每管180 uL，2管標記為T0，2管標記為T60，於37±1℃下預培養5分鐘。 (4)將10 mM之NADPH溶液20 uL添加至T60管中，將20 uL之磷酸鉀緩衝液添加至T0管中。 (5)60分鐘後，逐次以200 uL之量添加10%三氯乙酸乙腈溶液，停止反應。 (6)利用離心分離裝置(5810-R，Eppendorf)以3220×g離心分離20分鐘，藉由LC-MS/MS(LC：SIL-HTc，Shimazu，Mass：API-4000 Qtrap，MDS sciex)測定200 uL之上清液之GSH(Glutathione，麩胱甘肽)結合物。 (7)計算試驗化合物中發現之GSH結合物之面積/氯氮平中發現之GSH結合物之面積的比(%)。
2.結果 將結果示於表4。由該等結果可以確認，實施例之化合物與氯氮平相比，反應性代謝物之產生量較小。 [表4] 表4
   反應性代謝物之產生量 (相對於氯氮平之百分比)
實施例1 1
實施例2 ＜1
實施例5 2
實施例6 3
實施例7 ＜1
[試驗例5：hERG通道阻斷作用] 藉由以下之膜片鉗製法對試驗化合物之hERG(human Ether-a-go-go Related Gene)通道阻斷作用進行研究。 1.方法 藉由全細胞膜片鉗製法記錄於電位固定下通過整個細胞膜之hERG電流。 為了確認hERG電流，將保持電位設定為-80 mV，以每15秒1次之頻度給予-50 mV、110 msec及20 mV、4 sec之去極化脈衝，繼而給予-50 mV、2 sec之再極化脈衝。確認所獲得之hERG尾電流穩定後，開始應用。於應用期間亦連續給予脈衝。 將採樣頻率設為5 kHz，低通濾波器設為2 kHz。 將測定過程中之通道內之細胞外液之溫度設為22～25℃。
＜細胞外液之組成＞ NaCl：137 mmol/L、KCl：4 mmol/L、CaCl 2：1.8 mmol/L、MgCl 2：1 mmol/L、D(+)-葡萄糖：10 mmol/L、HEPES(4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸)：10 mmol/L(用1 mol/L NaOH將pH值調整至7.4)。
＜電極內液之組成＞ KCl：130 mmol/L、MgCl 2：1 mmol/L、EGTA(乙二醇雙四乙酸)：5 mmol/L、MgATP(三磷酸腺苷鎂)：5 mmol/L、HEPES：10 mmol/L(用1 mol/L KOH將pH值調整至7.2)。
＜玻璃電極之製作＞ 使用拉制儀(P-97，Sutter Instrument公司)對玻璃毛細管(G-1.5，成茂科學器械研究所股份有限公司)進行加工，將充滿電極內液時之電阻值處於2～5 MΩ之範圍內者用於測定。
＜測定及分析＞ 使用膜片鉗製用放大器(Axopatch 200B，分子器件，LLC)測定hERG電流，經由膜片鉗製用記錄分析軟體(pCLAMP 10，分子器件，LLC)將所獲得之電氣訊號記錄至電腦上。 以-50 mV、110 msec之去極化脈衝下之電流值為基準，求出最大尾電流值，相對於應用試驗化合物之前之最大尾電流值，算出應用開始5分鐘後之變化率(抑制率)。
2.結果 將結果示於表5。由該等結果可以確認實施例之化合物未顯示出hERG通道阻斷作用。 [表5] 表5
   hERG通道阻斷作用 IC 50值(μM)
實施例1 ＞100
實施例2 ＞30
[試驗例6：角叉菜膠誘發之疼痛之抑制效果] 本實驗係於參考Science Translational Medicine 6, 2 51ra118 (2014).之基礎上實施。所使用之動物為7週齡之雄性C57BL/6J小鼠(Charles River Laboratories Japan, Inc.)。將角叉菜膠皮下投予至小鼠之左後肢足底以於足底部誘發機械刺激觸感痛。使用向左後肢之足底面施加上升彎曲力(0.16克)之馮弗雷(von Frey)細絲來測定誘發180分鐘後對機械刺激之逃避反應。垂直刺激小鼠6秒鐘直至細絲彎曲，將小鼠之逃避反應分為3個等級進行評分(0：無反應或驚愕反應(挪動但未抬足)、1：抬足、2：舔足或晃動)。進行10次刺激，算出10次之得分之合計值(逃避得分)。
將化合物(實施例1)溶解於DMSO/PEG400(1：1之體積比)中，將2、6或20 mg/kg之化合物(媒劑(Vehicle)群不包含化合物)以5 mL/kg之投予液量於注入角叉菜膠前15分鐘、注入角叉菜膠30分鐘後、及注入角叉菜膠150分鐘後投予至頸背部皮下，投予共計三次且每次等量。使用生理鹽水將角叉菜膠製備成1.5%溶液，並以7 μL/body皮下投予至左後肢足底。
關於有意義差檢定，針對Vehicle群與實施例1群之比較，進行Steel之多重比較檢定，算出之顯著水準為5%。有意義差檢定係使用市售之統計程式SAS SYSTEM(SAS Software Release 9.1.3；SAS Institute Japan Ltd)來進行。
如表6所示，實施例之化合物顯示出抑制了由角叉菜膠誘發之疼痛。
[表6] 表6
群 Vehicle 實施例1 2 mg/kg 實施例1 6 mg/kg 實施例1 20 mg/kg
動物數量 8 8 8 8
疼痛相關總分 角叉菜膠誘發後之時間(分鐘) Pre 180       2.8±0.2 13.0±1.1       3.0±0.3 10.5±1.6       3.0±0.3 8.3±1.0*       3.0±0.3 8.6±1.4
各值表示平均值±SE。 Pre：投予角叉菜膠之前 ＊：p＜0.05
Figure 110140571-A0101-11-0002-2

Claims (17)

  1. 一種下述式(1)所表示之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥， [化1]
    Figure 03_image093
    [式中， A為雜環， R 1及R 2分別獨立地為氫、烷基、烯基、或炔基， R 3為烷基、烯基、或炔基， X 1及X 2分別獨立地為鹵素]。
  2. 如請求項1之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥，其中A包含至少1個氮原子作為環成員原子。
  3. 如請求項1或2之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥，其中A為5員環或6員環。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥，其中A為芳香族雜環。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥，其中式(1)所表示之化合物為下述式(2)或(3)所表示之化合物， [化2]
    Figure 03_image095
    [化3]
    Figure 03_image097
    [式中，R 1、R 2、R 3、X 1及X 2如上所述]。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥，其中R 1為氫或烷基。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥，其中R 2為氫或烷基。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥，其中R 3為經鹵素取代之烷基或未經取代之烷基。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥，其中X 1為氟或氯。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥，其中X 2為氟。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥，其中式(1)所表示之化合物選自由下述化合物所組成之群， [化4]
    Figure 03_image099
    。
  12. 如請求項1至11中任一項之前驅藥或其醫藥上所容許之鹽，其中R 1為-CH 2-O-PO 3H 2。
  13. 如請求項1至11中任一項之前驅藥或其醫藥上所容許之鹽，其中A包含至少1個氮原子作為環成員原子，上述氮原子之至少1個被取代為-CH 2-O-PO 3H 2。
  14. 如請求項1至13中任一項之前驅藥或其醫藥上所容許之鹽，其中前驅藥或其醫藥上所容許之鹽選自由下述化合物所組成之群， [化5]
    Figure 03_image101
    。
  15. 一種醛去氫酶2活化劑，其包含如請求項1至14中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥。
  16. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至14中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥。
  17. 一種選自由范康尼貧血、骨質疏鬆症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、酒精性肝損傷、胰臟炎、缺血再灌注損傷、末梢動脈疾病、阿茲海默症、帕金森氏症、食道癌、頭頸部癌、及疼痛所組成之群中之疾病之治療及/或預防藥，其包含如請求項1至14中任一項之化合物、其醫藥上所容許之鹽或該等之前驅藥。
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