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WO2002016329A1 - Novel phenylalanine derivatives - Google Patents

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WO2002016329A1
WO2002016329A1 PCT/JP2001/007039 JP0107039W WO0216329A1 WO 2002016329 A1 WO2002016329 A1 WO 2002016329A1 JP 0107039 W JP0107039 W JP 0107039W WO 0216329 A1 WO0216329 A1 WO 0216329A1
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WO
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alkyl group
substituted
lower alkyl
ring
Prior art date
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PCT/JP2001/007039
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English (en)
French (fr)
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Shingo Makino
Tatsuya Okuzumi
Toshihiko Yoshimura
Yuko Satake
Nobuyasu Suzuki
Hiroyuki Izawa
Kazuyuki Sagi
Akira Chiba
Eiji Nakanishi
Masahiro Murata
Takashi Tsuji
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
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Definitions

  • the present invention relates to novel phenylalanine derivatives and to the use of phenylalanine derivatives as pharmaceuticals.
  • the integrin-dependent adhesion process was revealed.
  • the present invention relates to a compound useful as a therapeutic or prophylactic agent for an inflammatory disease associated with a disease state.
  • rheumatoid arthritis inflammatory bowel disease, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, Siggren's syndrome, asthma, psoriasis, allele ⁇ ", diabetes, cardiovascular disease, arteriosclerosis, restenosis, tumor growth, At the time of tumor metastasis, transplant rejection, etc., it has been shown that 4 integrins are involved, and the compound of the present invention exhibits its inhibitory effect on 4-integrin, thereby making the compound useful as a therapeutic or preventive agent for the above-mentioned diseases.
  • 4 integrins are involved, and the compound of the present invention exhibits its inhibitory effect on 4-integrin, thereby making the compound useful as a therapeutic or preventive agent for the above-mentioned diseases.
  • leukocytes play an important role in elimination of microbes and repair of damaged tissues when microbes enter or become damaged in the inflammatory response. It is also generally accepted that the leukocytes normally circulating in the blood must pass through the vessel wall and be recruited to the damaged tissue anew. It has been shown that infiltration of leukocytes from blood vessels into tissues is carried by integrin molecules, a group of heteronimeric proteins expressed on leukocytes. Integrin molecules are classified into at least eight subfamilies (one to eight subfamilies) depending on the ⁇ chain used, and typical examples are extracellular matrices such as collagen and fipronectin.
  • ⁇ 1, 3 subfamily which affects the adhesion of cellular components to the immune system ⁇ ffl Intercellular adhesion /? 2 subfamily, and mainly involved in leukocyte infiltration into mucosal tissues 3 7 sub Huamily is known (Shimizu et al. Adv. I thigh unol. 72: 325-380, 1999).
  • VLA-4 very late antigen-4
  • LPAM- LPAM- consisting of 4 to 7 chains belonging to the /? 7 subfamily
  • Two types of 1 lymphocyte Peyer's patch HEV adhesion molecule-1) molecule are known.
  • lymphocytes mainly T cells and B cells
  • lymphocyte homing It moves outside the blood vessel by the phenomenon called LPAM-1 molecules are known to be involved in lymphocyte homing to intestinal lymphoid tissue, such as Peyer's patches (But cher et al.Adv Immunol.72:.
  • chemokines released from the inflamed tissue activate the vascular endothelial cells and induce the expression of a group of cell surface antigens (adhesion molecules) involved in the adhesion of leukocytes to the vascular endothelial cells.
  • adheresion molecules cell surface antigens involved in the adhesion of leukocytes to the vascular endothelial cells.
  • Many leukocytes infiltrate extravascularly via these adhesion molecules and reach inflammatory tissues.
  • VCAM-1 adhesion molecule
  • MAdCAM-1 which is mainly involved in lymphocyte adhesion to intestinal lymphoid tissues such as Peyer's patches.
  • VCAM-1 has been reported to act as a ligand common to both VLA-4 and LPAM-1
  • MAdCAM-1 has been reported to act as a ligand for LPAM-1.
  • Fibronectin a type of extracellular matrix, is also known as a common ligand for VLA-4 and LPAM-1 (Shimizu et al. Adv. Immunol. 72: 325-380, 1999).
  • VLA-4 belongs /? 1 Integrin subfamily
  • Collagen, lami use extracellular matrix such as It consists of at least six integrins (VLA-1 to VLA-6). Many of the integrins that use the extracellular matrix such as VLA-5, 3 subfamily and ⁇ 5 subfamily as ligands are found in fibronectin, vitronectin, and tenascin-osteopontin. On the other hand, the RGD sequence is not involved in the binding between VLA-4 and fipronectin, whereas the CS1 peptide with the core sequence of oral isin-aspartate-parin (LDV) is involved. (Pulido et al. J. Biol. Chem. 266: 10241-10245, 1991.).
  • VCAM-1 and MAdCAM-1 molecules were found to be incapable of binding to VLA-4 and LPAM-1 mutants in which a portion of this CS-1 analogous sequence was modified (Clements et al. J. Cell Sci. 107: 2127-2135, 1994, Vonderheide et al. J. Cell Biol. 125: 215-222, 1994, Renz et al. J. Cell Biol. 125: 1395-1406, 1994, Kilger et al. Int. Immunol. 9: 219-226, 1997.
  • This CS-1 analogous sequence was found to be important for binding VLA-4 / LPAM-1 to VCAM-1 / MAdCAM-1.
  • VCAM-1 in vascular endothelial cells is induced by proinflammatory substances such as LPS, TNF- and IL-1, and during inflammation, the infiltration of leukocytes from the bloodstream into inflamed tissues is caused by this VLA-4 It is also known to be performed using the / VCAM-1 adhesion mechanism (Elices, Cell 60: 577-584, 1990, Osborn et al. Cell 59: 1203-1121, 1989, Issekutz et al. J. Eex. Med. 183: 2175-2184, 1996.).
  • VLA-4 is expressed on the surface of activated lymphocytes, monocytes, eosinophil leukocytes, mast cells, and neutrophil cells, and the adhesion mechanism of VLA-4 / VCAM-1 depends on the inflammatory tissue of these cells. Plays an important role in infiltration into the body. VLA-4 has also been reported to be expressed on many sarcoma cells, including melanoma cells, and it has been revealed that the adhesion mechanism of VLA-4 / VCAM-1 is involved in metastasis of these tumors. ing. The involvement of this VLA-4 / VCAM-1 adhesion mechanism in various pathological processes has been clarified by examining the expression of VCAM-1 in various pathological tissues.
  • VCAM-1 is associated with rheumatoid synovium (van Dinther-Janssen, J. Immunol. 147: 4207-4210, 1991, Morales- Ducret et al. J. Immunol. 149). 1424-1431, 1992.), asthma (ten hacken et al. Clin. Exp. Allergy 12: 1518-1525, 1998.) and lung and respiratory epithelium in allergic diseases (Randolph et al. J. Clin. Invest. 104: 1021-1029, 1999), systemic lupus erythematosus (Takeuchi et al. J. CI in. Invest.
  • LPAM-1 ligand MAdCAM-1 is constantly expressed on the high endothelial venule (HEV) in the intestinal mucosa, mesenteric lymph node, Peyer's patch, and spleen. It is expressed and involved in homing of mucosal lymphocytes as described above. It is also known that the LPA-1 / MAdCAM-1 adhesion mechanism is involved in several pathological processes in addition to its physiological role in lymphocyte homing. Briskin et al. Reported that CAM-1 is up-regulated in intestinal inflammation in inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease and ulcerative colitis (Briskin et al. Am. J. Pathol.
  • peptide compounds as VLA-4 antagonists are W094 / 15958, W095 / 15973, W096 / 00581, W096 / 06108, and amino acid derivatives as VLA-4 antagonists are W099 / 10312, W099 / 10313, W099 / 36393, W099 / 37618 and W099 / 43642.
  • Disclosure of the invention is currently no substance actually used for treatment due to lack of oral absorption, immunogenicity for long-term use, etc. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having a 4-integrin inhibitory action.
  • Another object of the present invention is to provide an orally administrable compound having a 4 integrin inhibitory action.
  • Another object of the present invention is to provide an integrin inhibitor. Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing the above novel compound.
  • the present invention also relates to inflammatory diseases in which the integrin-dependent adhesion process is involved in the pathology, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, Siggren's syndrome, asthma, psoriasis, allergy It is intended to provide a therapeutic or prophylactic agent for any of diabetes, cardiovascular disease, arteriosclerosis, restenosis, tumor growth, tumor metastasis, and transplant rejection.
  • the inventors synthesized various phenylalanine derivatives and examined their inhibitory activity on 4-integrin. They have found that they have inhibitory activity, and have completed the present invention.
  • the present invention provides a phenylalanine derivative represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [A represents any of the groups represented by the following general formulas (2), (3), (3-1) or (3-2);
  • Arm is a cyclic alkyl group or an aromatic ring containing 0, 1, 2, 3, or 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom.
  • B represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or a hydroxylamino group
  • C represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkyl group substituted by a cyclic alkyl group (which may contain a hetero atom in the ring), or a lower alkyl substituted by an aryl group Represents a lower alkyl group substituted with a heteroaryl group,
  • D is a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a cyclic alkyl group (which may contain a hetero atom in the ring), an aryl group, a heteroaryl group, a linear alkyl group (which may contain a hetero atom in the ring) ) -Substituted lower alkyl group, aryl-substituted lower alkyl group, heteroaryl group-substituted lower alkyl group, lower alkoxy group, cyclic alkyl group (a heteroatom may be contained in the ring) ) -Substituted lower alkoxy group, aryl-substituted lower alkoxy group, heteroaryl-substituted lower alkoxy group, cyclic alkyl (which may contain a heteroatom in the ring) oxy, aryloxy, heteroaryl Lyloxy group, hydroxy lower alkyl group, hydroxy lower alkenyl group,
  • C and D may combine to form ⁇ , and in some cases, ⁇ may contain one or two oxygen atoms, nitrogen atoms, and sulfur atoms.
  • J and J which may be the same or different, each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyloxy group, or a nitro group.
  • A represents the formula (3-2)
  • the following formulas (A-1) and (A-2) shall not be included in the phenylalanine derivative represented by the general formula (1).
  • the present invention provides an integrin inhibitor comprising the phenylalanine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising the phenylalanine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to an inflammatory disease, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel, and the like, wherein the phenylalanine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as an active ingredient.
  • Disease systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, Scheigren's syndrome, asthma, psoriasis, allergy, diabetes, cardiovascular disease, arteriosclerosis, restenosis, tumor growth, JS metastasis, transplant rejection Or advance
  • lower such as a lower alkyl group in the present specification means a group having 1 to 6 carbon atoms, and preferably has 1 to 4 carbon atoms.
  • the alkyl group, alkenyl group, and alkynyl group as components such as an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkanoyl group, and an alkylamino group can be linear or branched.
  • alkyl group examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a secondary butyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group. It is preferably, more preferably, 1 to 4.
  • the alkenyl group includes a vinyl group, a propenyl group, a pthenyl group, a pentenyl group and the like, and preferably has 2 to 6 carbon atoms, more preferably 2 to 4 carbon atoms.
  • the alkynyl group includes an ethynyl group, a propynyl group, a butynyl group and the like, and preferably has 2 to 8 carbon atoms, more preferably 2 to 4 carbon atoms.
  • the cyclic alkyl group means a substituted or unsubstituted cyclic alkyl group, examples of which include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a norbornyl group, an adamantyl group and a cyclohexenyl group. It is preferably 3 to 8 carbon atoms, and more preferably 3 to 5 carbon atoms.
  • alkoxy group examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propyloxy group, and an isopropyloxy group.
  • the alkoxy group preferably has 1 to 6 carbon atoms, and more preferably has 1 to 4 carbon atoms.
  • Heteroatoms include nitrogen, oxygen, thio, and the like.
  • Halogen atoms represent fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • halogenoalkyl group examples include a chloromethyl group, a trichloromethyl group, a trifluoromethyl group, a trifluoroethyl group, and a penfluoromethyl group.
  • halogenoalkoxy group examples include a trichloromethoxy group and a trifluoromethoxy group.
  • Hydroxyalkyl groups include hydroxymethyl And hydroxyethyl groups.
  • the cyclic alkyl group which may contain a hetero atom in the ring may be substituted or unsubstituted.
  • examples include a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a piperidyl group, a biperazinyl group, a morpholinyl group, a piperidinyl group, It is preferably a 4- to 8-membered ring such as a tetrahydrofuranyl group or a ⁇ racyl group ⁇ , and more preferably a 5- to 7-membered ring.
  • the aryl group means a substituted or unsubstituted aryl group, and examples thereof include a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group, and are preferably a phenyl group and a substituted phenyl group.
  • a halogen atom, an alkoxy group, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogenoalkyl group, and a halogenoalkoxy group are particularly preferred as the substituent.
  • the heteroaryl group means a substituted or unsubstituted heteroaryl group.
  • Quinolyl group isoquinolyl group, benzimidazolyl group, etc., preferably pyridyl group, virazyl group, pyrimidyl group, furyl group, chenyl group and substituted pyridyl group, furyl group, chenyl group, etc., halogen atom, alkoxy group A group, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogenoalkyl group, and a halogenoalkoxy group are particularly preferred as the substituent.
  • Examples of the lower alkyl group substituted with an aryl group include a substituted or unsubstituted benzyl group, a substituted or unsubstituted phenethyl group, and the like.
  • a halogen atom, an alkoxy group, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogenoalkyl group, a halogenoa Lucoxy groups are particularly preferred as substituents.
  • Examples of the lower alkyl group substituted with a heteroaryl group include, for example, a pyridylmethyl group, and a halogen atom, an alkoxy group, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogenoalkyl group, and a halogenoalkoxy group are particularly preferable as the substituent.
  • Examples of the alkanoinole group include a formyl group, an acetyl group, a propanoyl group, a butanoyl group, and a vivaloyl group.
  • Examples of the arylo group include a substituted or unsubstituted benzoyl group and a viridylcarbonyl group.
  • halogen atom, an alkoxy group, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogenoalkyl group, and a halogenoalkoxy group are particularly preferable as the substituent.
  • the halogenoalkanoyl group include a trichloroacetyl group and a trifluoroacetyl group.
  • the alkylsulfonyl group include a methanesulfonyl group and an ethanesulfonyl group.
  • arylsulfonyl group include a benzenesulfonyl group and a p-toluenesulfonyl group.
  • heteroarylsulfonyl group examples include a pyridylsulfonyl group.
  • halogenoalkylsulfonyl group examples include a trifluorene sulfonyl group.
  • alkyloxycarbonyl group examples include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and an aryl-substituted alkoxycarbonyl group, and examples of the aryl-substituted alkoxycarbonyl group include a penzyloxycarbonyl group and a 91-fluorenylmethoxycarbonyl group. can give.
  • Substitution power Examples of the rubamoyl group include a methylcarbamoyl group, a phenylcarbamoyl group, a substituted phenylcarbamoyl group, and the like.Halogen atoms, alkoxy groups, alkyl groups, hydroxyl groups, halogenoalkyl groups, and halogenoalkoxy groups are particularly preferred.
  • Examples of the substituted thiocarbamoyl group include a methylthio group rubamoyl group, a phenylthio group rubamoyl group, and a substituted phenylthio group rubamoyl group.
  • Examples include a halogen atom, an alkoxy group, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogenoalkyl group, and a halogenoalkoxy group.
  • substituted amino group means a mono-substituted or di-substituted amino group.
  • substituents examples include a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted with an aryl group, and a lower alkyl group substituted with a heteroaryl group.
  • an ammonium group Is, for example, a trialkylammonium group.
  • the phenylalanine derivative represented by the general formula (1) of the present invention contains an asymmetric carbon, and thus may be an optical isomer.
  • the compound shown in the present invention also includes this optical isomer.
  • the L-form is preferred.
  • diastereomers and diastereomeric mixtures thereof are also included.
  • the phenylalanine derivative represented by the general formula (1) of the present invention contains a mobile hydrogen atom, various tautomers can be considered. Also includes mutants.
  • the carbonyl group in the compound of the present invention may be substituted by a suitable substituent that is converted into a carbonyl group in vivo. Such a substituent includes, for example, a lower alkoxycarbonyl group.
  • Arm in the general formulas (2) and (3) is preferably an aromatic ring, particularly preferably a benzene ring or a substituted benzene ring.
  • R1 in the general formula (2) is preferably a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituted lower alkyl group, and the substituent is preferably a phenyl group, a cyano group, a carboxyl group or the like.
  • halogen 14 is preferably a hydrogen atom, a halogen, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen lower alkyl group, a halogen lower alkoxy group, a substituted or unsubstituted amino group, or an ammonium group.
  • a hydroxyl group is preferable. Further, a lower alkoxy group is also preferable.
  • the group represented by C is preferably a lower alkyl group or a hydrogen atom, and more preferably a hydrogen atom.
  • a cyclic alkyl group may contain a hetero atom in the ring
  • aryl groups and heteroaryl groups are preferred.
  • cyclic alkyl group (may contain a hetero atom in the ring) cyclic alkyl group
  • Ariru group, Heteroari Ichiru group refers to a substituted or unsubstituted, wherein the substituent above Rl, R2 R3, M, 5 S
  • the group represented by D is particularly preferably a substituted or unsubstituted cyclohexyl or phenyl group, and the substituent is preferably 1 to 3, preferably 1 or 2.
  • a lower alkyl group, a lower alkoxy group and a halogen atom are preferred.
  • W is preferably C (-R7), and -R7 is preferably a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a lower alkylthio group.
  • A represents the general formula (2) or
  • R1, R2, R3, M, R5, R6, and R7 may be the same or different, and preferably represent the following groups.
  • B is a hydroxy group or a lower alkoxy group
  • C is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • J and J ′ are each a hydrogen atom
  • B is a hydroxyl group or a lower alkoxy group
  • C is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • J and J ′ are each a hydrogen atom
  • Arm is selected from a benzene ring or an oxygen, sulfur, or nitrogen atom Aromatic ring containing 1, 2, 3 or 4 mouth atoms
  • B is a hydroxyl group or a lower alkoxy group
  • C is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • J and J ' are each a chromium atom
  • Arm is a benzene ring or an aromatic ring containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen,
  • C preferably represents a hydrogen atom
  • A is preferably represented by the following formula (3-3).
  • Arm is preferably an aromatic ring. Preferred are substituted benzenes.
  • R1 in the general formula (3-3) is preferably a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkyl group substituted with a phenyl group, a cyano group or a carboxyl group.
  • R1 to R4 represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyano group, a nitro group, an amino group substituted with a lower alkyl group, or Substituted amino groups are preferred.
  • A is preferably represented by the following formula (3-4) or (3-5).
  • D is preferably represented by the following formula (4-1-1), (4-2), (4-3) or (4-1-4).
  • R13 represents a halogen atom or a methyl group
  • R8 represents a halogen atom
  • R 9 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a cyclic alkyl group (which may contain a hetero atom in the ring), a cyclic alkyl group, or a trifluoromethyl group, a methoxy group, or a hydrogen atom.
  • formula (4-1) is preferable, and particularly, in formula (4-1), R13 and R8 each represent a chlorine atom, and R9 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, or a cyclic group.
  • Alkyl group (which may contain a hetero atom in the ring), lower alkoxy group, lower alkylthio group, halogeno lower alkyl group, halogeno lower alkoxy group, halogeno lower alkylthio group, nitro group, cyano group, amino group, lower alkyl It preferably represents an amino group or a trialkylammonium group substituted with a group.
  • Arm is a benzene ring, a pyridine ring, a pyrazole;! ⁇ , A cyclohexane ring, R1 is a lower alkyl group,
  • R 2 R 3 and R 4 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a cyclic alkyl group (which may contain a hetero atom in the ring), a cyclic alkyl group ( A lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a halogeno lower alkyl group, a halogeno lower alkoxy group, a halogeno lower alkylthio group, a nitro group, a cyano group, an amino group, a lower group It is preferably a group represented by any of an amino group substituted by an alkyl group and a trialkylammonium group.
  • A is represented by the formula (3-4) or (3-5).
  • D is represented by the formula (4-1), (4-2), (4-3), or (4-4),
  • B is a hydroxy group or a lower alkoxy group
  • C is a hydrogen atom
  • A is represented by the formula (3-4), wherein Arm is a benzene ring, a pyridine ring, a pyrazole ring, or a cyclohexane ring;
  • R 2, R 3, and R 4 may be the same or different; a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a cyclic alkyl group (which may contain a hetero atom in the ring), a cyclic alkyl group (a ring A lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a halogeno lower alkyl group, a halogeno, a logeno lower alkoxy group, a halogeno lower alkylthio group, a nitro group, a cyano group, an amino Group, an amino group substituted with a lower alkyl group, or a trialkylammonium group),
  • D is the formula (4-1) (wherein, R13, R8 is a chlorine atom, R9 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a cyclic alkyl group (including a hetero atom in the ring) ), A lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a halogeno lower alkyl group, a halogeno lower alkoxy group, a halogeno lower alkylthio group, a nitro group, a cyano group, an amino group, an amino group substituted with a lower alkyl group, and a trialkylammonium. ⁇ ,,, ⁇ ,
  • B is a hydroxy group or a lower alkoxy group
  • C is a hydrogen atom
  • J and J ' are each a hydrogen atom
  • D is represented by the formula (4-1), (4-2), (4-1-3) or (4-1-4), and T represents C (20).
  • R2, R3, and R4 may be the same or different, and include a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a cyclic alkyl group (which may contain a hetero atom in the ring), and a lower alkoxy group.
  • B represents a hydroxy group or a lower alkoxy group
  • D is represented by the formula (4-1).
  • IU3 and R8 represent a chlorine atom
  • R9 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a cyclic alkyl group ( ⁇ May contain a hetero atom), a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a halogeno lower alkyl group, a halogeno lower alkoxy group, a halogeno lower alkylthio group, a nitro group, a cyano group, an amino group, or a lower alkyl group Represents an amino group or a trialkyl ammonium group,
  • J and J £ preferably represent a hydrogen atom.
  • a phenylalanine derivative represented by the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferable.
  • R 1 represents a methyl group or an ethyl group
  • R 8 represents a halogen atom or a methyl group
  • R 10 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 11 and R 12 are the same. And may represent a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or a propyl group, and R 11 and R 12 may combine to form a ring, in which case R 11—R 12 is a trimethylene And a tetramethylene or pentamethylene group.
  • H 10 represents a lower alkyl group.
  • the method for producing the phenylalanine derivative (1) of the present invention for example, when B is a hydroxyl group, it can be produced by the following method.
  • the substituent P of the carboxylic acid (4) has the structure of C described in the description of the general formula (1), or a substituent that can be converted to C at any point in the synthesis process.
  • the group or a substituent thereof has a structure protected in an appropriate form.
  • the substituent Q of the carboxylic acid (4) has the structure of DT described in the description of the general formula (1), or is converted to DT at any point in the synthesis process. It takes the form of a possible substituent, or a substituent in which the substituent is appropriately protected.
  • substituent R of the carboxylic acid (4) to a convertible substituent NH 2 or NH 2 groups, take the protected structure in an appropriate form.
  • the reaction conditions for the introduction may be, for example, an appropriate one such as HOAt (1-hydroxy-17-azabenzotriazole), H0Bt (1-hydroxybenzotriazole), DMAP (dimethylaminopyridine), if necessary.
  • additives such as DIC (diisopropylcarbodiimide), DCC (dicyclohexylcarbodiimide), EDC (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide) , Dichloromethane, DMF (N, N-dimethylformamide), NMP (N-methyl-2-pyrrolidone) and the like.
  • the ester (5) can be obtained by reaction with pyridine in DMF in the presence of 2,6-dicyclopentyl benzoyl chloride.
  • the ester (5) can be converted to the amine (6) under appropriate conditions depending on the substituent R selected.
  • a reducing agent such as S n C 1 2 or a hydrate thereof in a solvent such as ethanol be able to.
  • Fmoc group 9-fluorenylmethoxycarbonyl group
  • it is deprotected by the action of a base such as piperidine in a solvent such as DMF to lead to the amine (6).
  • a base such as piperidine
  • a solvent such as DMF
  • base such as piperidine or TMG (tetramethyldanidine) using DMF or the like as a solvent. It can be obtained by ring-closing and then reacting with a formula drug such as alkyl noryl aryl halide, or by conducting a Mitsunobu reaction using an alcohol.
  • Other examples of the synthesis method of quinazolinedione (9) include: Reaction with a carboxylic acid chloride having a di-ortho group in the presence of 2,6-lutidine base in a solvent such as NMP, or H0At if necessary in an organic solvent such as DMF, NMP, or dichloromethane.
  • a condensing agent such as DIC
  • HOBt a condensing agent
  • the nitro group is introduced into the amine (11), and then the ring is reacted with a reagent such as CDI (carbonyldiimidazole), triphosgene, or p-nitrophenylchloroformate.
  • CDI carbonyldiimidazole
  • triphosgene or p-nitrophenylchloroformate
  • (6) was activated using a condensing agent such as DIC together with an appropriate additive such as HOAt or HOBt in an organic solvent such as DMF or NMP dichloromethane if necessary.
  • the amide (11) obtained by the reaction with a carboxylic acid having an amino group at the ortho position can be quenched with a drug such as CDI, triphosgene, or p-nitrophenylchloroformate to give quinazoline dione.
  • various salicylic acids are used as the carboxylic acid, and after treatment with a base such as ethanolamine, CDI, triphosgene, p-nitrophenylchloroformate, etc. are obtained.
  • (9) can be combined with (6) in an organic solvent such as DMF, NMP, dichloromethane, etc., if necessary, with an appropriate additive such as HOAt, HOBt, etc.
  • the amide (42) obtained by the reaction with a carboxylic acid having a fluoro group is introduced into the amide (43) by substituting the fluor group with an amide, and then CDI, triphosgene, p-nitrophenylchloroformate is obtained. It can be obtained by cyclization with a reagent such as (
  • R7 is a lower alkylthio group or a cyclic alkyl group (in the ring).
  • a lower alkylthio group substituted with an aryl group, or a lower alkylthio group substituted with a heteroaryl group and an ester (12), an alkyl halide, or an aryl halide. It can be obtained by reaction with a reagent such as
  • R7 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkenyl.
  • a lower alkoxy group substituted with an aryl group, a lower alkoxy group substituted with a heteroaryl group, a cyclic alkyl (which may contain a hetero atom in the ring) A lower alkoxy group substituted with an aryl group, a lower alkoxy
  • A is the general formula (3), W is N, and X is C (20).
  • a method for synthesizing the ester (45) sodium nitrite in a solvent such as acetic acid And amine (11).
  • a method of reacting amine (43) with thionyl chloride or the like can be mentioned.
  • sulfonamide (47) obtained by the reaction with sulfonic acid chloride having a ditro group at the ortho position in the presence of a base such as 2,6-lutidine in a solvent such as NMP or dichloromethane. after that led to the amine (48) in a group SnC 1 2 or a reducing child due hydrates thereof, after the CD 1 ⁇ triphosgene, cyclized with a reagent such as p- Nitorofueniruku Rorofuorumeto (49), Arukiruharaido And a method obtained by reacting with
  • the amide (51) obtained by the reaction with a carboxylic acid having a nitro group as a substituent is reacted with a reagent such as CDI, triphosgene, p-nitrophenyl chloroformate and the like to give (52).
  • a reagent such as CDI, triphosgene, p-nitrophenyl chloroformate and the like
  • a method for synthesizing an ester (54) in which, in the general formula (1), A is the general formula (2), U and V are both C ( 0), and R 2, R 3 or R 4 is an acylamino group.
  • (54) can be obtained by reacting (54) with acyl halide in the presence of a base such as pyridine in an organic solvent such as DMF, NMP or dichloromethane.
  • a base such as pyridine
  • organic solvent such as DMF, NMP or dichloromethane
  • Examples of the method for synthesizing an ester (60) in which 2, R3 or R4 is a substituted amino group include the following. (6) and an organic solvent such as DMF, NMP, dichloromethane, etc., if necessary, using a condensing agent such as DIC together with a suitable additive such as H0At, HOBt, etc.
  • the amide (56) obtained by reacting with a carboxylic acid having a fluoro group as a substituent is reacted with a substituted amine in a solvent such as NMP or DMSO to obtain an amine (57).
  • nitro group is reduced with SnCl 2 or a hydrate thereof to obtain (58), which is then converted with a formula drug such as CDI, triphosgene or p-ditrophenylchloroformate to obtain (60).
  • a formula drug such as CDI, triphosgene or p-ditrophenylchloroformate to obtain (60).
  • a Mitsunobu reaction is carried out using an alcohol and diisopropylazodicarboxylic acid to obtain (61).
  • (61) obtained by reacting (61) with an alkyl halide in an organic solvent such as DMF or NMP in the presence of a base such as diisopropylethylamine.
  • a in the phenylalanine derivative (1) of the present invention is represented by the general formula (3-3) and Arm is a benzene ring, it can be produced by the following method. Arm other than the benzene ring can be synthesized in the same manner.
  • an amine (6) is reacted with a halogenated methylbenzene having a nitro group at the ortho position in the presence of N, N-diisopropylethylamine to give benzylamine (69), which is converted to a salt.
  • the introduced benzyl moiety of the benzyl moiety is converted to mono-R 1 to form the amine (71) by various methods, and finally, CDI and triphosgene.
  • the ester (72) can be obtained by cyclization with a reagent such as p-nitrophenyl chlorophenol.
  • the DT part in the general formula (1) can be constructed as follows.
  • the substituent G has a structure of C, or it is either a synthetic step.
  • a substituent that can be converted to C at Substituent Z has the structure (2), (3), (3-1), (3-2), or is converted to A at any point in the synthesis process, assuming a protected structure.
  • deprotection can be carried out under appropriate conditions according to the protecting group E, leading to the amine (20).
  • an organic solvent such as triethylamine, disoprovirethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, or an organic solvent such as DMF, NMP, or dichloromethane.
  • an inorganic base such as carbonated lime or sodium carbonate
  • a carboxylic acid halide, carboxylic acid anhydride, sulfonic acid halide, or sulfonic acid anhydride acts to form the corresponding amide-type or sulfonamide-type structure. be able to.
  • an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, etc., as necessary, may be used in an organic solvent such as DMF, toluene, or dichloromethane.
  • organic solvent such as DMF, toluene, or dichloromethane.
  • the carboxylic acid (87) can be obtained by cleaving 54), (55), (61), (62), (68), and (72) from the resin under appropriate conditions.
  • Al, Cl, and D1 in the ester (22) are A, C, and D, respectively, or under the conditions of 3 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 3 And D
  • the ester (22) is treated with an acidic reaction solution containing TFA (trifluoroacetic acid) to obtain a solution of the carboxylic acid (87).
  • TFA trifluoroacetic acid
  • a pure carboxylic acid (87) can be obtained by known separation and purification means such as concentration, extraction, crystallization, column chromatography, HPLC, and recrystallization. Can be.
  • a carboxylic acid (87) and a suitable lower alcohol are condensed in the presence of a suitable condensing agent or an acid catalyst to obtain a compound of formula (1) in which B represents a lower alkoxy group. be able to.
  • the synthesis method on a solid phase described above should be applied to the liquid phase method by selecting an appropriate protecting group and using a known separation and purification means. Is also possible.
  • the salt may be a pharmaceutically acceptable salt.
  • acidic groups such as ammonium salts, salts with alkali metals such as sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, aluminum salts, zinc salts, triethylamine, ethanolamine And morpholine, piperidine and dihexylamine. Salts with organic amines such as hexylamine, and salts with basic amino acids such as arginine and lysine.
  • the basic group may be a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, cunic acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, Examples thereof include salts with organic carboxylic acids such as succinic acid, and salts with organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • a method for forming a salt a compound of the general formula (1) and a required acid or base are mixed in an appropriate amount ratio in a solvent or a dispersant, or a cation exchange or a cation exchange is carried out from other salt forms. It can also be obtained by performing anion exchange.
  • the compound of the present invention also includes a solvate of the compound represented by the general formula (1), for example, a hydrate, an alcohol adduct and the like.
  • the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof is administered as it is or as various pharmaceutical compositions.
  • Such pharmaceutical compositions include, for example, tablets, powders, pills, granules, capsules, suppositories, solutions, dragees, depots, or tablets.
  • a tablet may be prepared and may be produced according to a conventional method using an ordinary formulation auxiliary.
  • a tablet may be prepared by converting the active ingredient of the present invention, a feniraradin derivative, to a known auxiliary substance such as lactose, Inert diluents such as calcium carbonate or calcium phosphate, binders such as arabia, corn starch or gelatin, leavening agents such as alginic acid, corn starch or pregelatinized starch, sweeteners such as sucrose, lactose or saccharin, peppermint, Flavoring agents such as cocoa oil or cherry, lubricating agents such as magnesium stearate, talc or carboxymethylcell mouth, fats, waxes, semi-solid and liquid polyols, soft gelatins such as natural oils or hardened oils Excipients for capsules and suppositories, water, alcohol, glycerol, polyols, Claus, invert sugar, glucose, O connexion obtained by mixing a
  • Inhibitors containing the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof as an active ingredient include inflammatory diseases in which the integrin-dependent adhesion process is involved in the pathology, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, systemic lupus erythematosus, It can be used for treating or preventing any of multiple sclerosis, Siegren's syndrome, asthma, psoriasis, allergy, diabetes, cardiovascular disease, arteriosclerosis, restenosis, tumor growth, tumor metastasis, transplant rejection.
  • the dosage used for the above purpose is determined by the target therapeutic effect, administration method, treatment period, age, body weight, etc., and is usually determined as a daily dose per adult by the oral or parenteral route. Use l ⁇ ⁇ g to 5 g for oral administration and 0.01 to 1 for parenteral administration.
  • Example 1 Synthesis of a compound represented by the following general formula (23) having a substituent shown in Example 1 of Table 1
  • step 1 To the resin obtained in step 1, a 20% piperidine in DMF solution (25 mL) was added, and the mixture was reacted for 15 minutes. The solvent was removed, washed with DMF and dichloromethane three times, and dried under reduced pressure. .
  • step 2 To 2.0 g of the tree obtained in step 2 was added 2,6-dichlorobenzoyl chloride (1 • lmL), 2,6-lutidine (1.6 mL), and NMP (26 mL) and allowed to react for 16 hours. After that, the solvent was removed, washed with DMF and dichloromethane three times, and dried under reduced pressure.
  • step 6 The tree S obtained in step 6 was treated with trifluoroacetic acid containing 5% of water for 1 hour, and the resin was filtered off and concentrated under reduced pressure. Thereafter, purification was performed using high-pressure liquid chromatography (water / acetonitrile) to obtain 8 mg of the desired product.
  • Example 1 The following compounds were synthesized through the same steps as in Example 1 using the corresponding alkylating reagent in Step 1 of Example 1.
  • R in Table 1 is a substituent in the following general formula (23), and Example 2 goes through the same steps as Example 1 without performing the alkylation step of Step 6 of Example 1.
  • Example 2 goes through the same steps as Example 1 without performing the alkylation step of Step 6 of Example 1.
  • Example 1 A nitro group was reduced from the resin (1 g) obtained in Step 1 according to Example 1, Step 4, and quinazoline-1,2,4-dione ring was constructed according to the method of Example 1, Step 5, and Fmo c Removal of the group was performed.
  • Example 8 Resin obtained in Step 1 (25 mg) s 2,6-Dimethylbenzoic acid (0 4 mmol), DIC (0.4 mmol), HOAt (0.4 mmol), NMP (2 mL) for acylation, alkylation according to Example 1, Step 6, then Example 1, Step 7 The resin was removed and purified through the same steps to obtain the desired product (9 mg).
  • Example 13 The following compounds were synthesized through the same steps as in Example 8 using the corresponding carboxylic acids in Step 2 of Example 8.
  • R in Table 2 is a substituent in the following general formula (24) .
  • Example 13 the reaction and purification were carried out using twice the amount of DIC and HOAt of Example 8, Step 2, and (7 mg) was obtained.
  • Example 1 The resin (2.00 g) obtained in Step 4 was allowed to react in a solution of methyl 2-isothiocyane-tobenzoate (1.40 g) and NMP (25 mL) for 16 hours, and then the reaction solution was removed. The resin was washed three times each with DMF and dichloromethane, and dried under reduced pressure.
  • Step 1 acylation Example 1 Using the resin obtained in step 2 (25 mg), 2,6-dimethylbenzoic acid (0.4 mmol), DIC (0.4 mmol), HOAt (0.4 mmol), NMP (2 mL) The acylation was performed.
  • the resin (2.00 g) obtained in Step 1 was allowed to react in a solution of methyl 2-isothiocyanate benzoate (1.40 g) and NMP (25 mL) for 16 hours, and then the reaction solution was removed. The resin was washed three times each with DMF, dichloromethane and dried under reduced pressure.
  • Example 14 To the resin (25 mg) obtained in Step 1 was added acrylpromide (0.5 mmo 1), diisopropylethylamine (1. Ommo 1), NMP (2 mL), and the mixture was reacted for 16 hours. The reaction solution was removed, and the resin was washed three times each with DMF and dichloromethane, and dried under reduced pressure.
  • Example 3 1 The following having the substituents shown in Example 31 of Table 5 Synthesis of compound represented by general formula (27) Step 1 acylation
  • the resin (25 mg) obtained in Step 1 was subjected to the treatment of Step 4 in Example 1 to obtain the desired resin.
  • the resin obtained in Step 1 was subjected to the treatment of Step 4 in Example 1.
  • Example 1 To the resin (lg) obtained in Step 4 was added 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid (1.63 g, 8.81 mmo 1), HOAt (1.2 g, 8.81 mmo 1), DIC (675 uL, 4 .36mmo1) and NMP (25mL) were added, and the mixture was stirred for 14 hours, washed with DMF and dichloromethane three times, and dried under reduced pressure.
  • step 2 To the resin obtained in step 2, carbonyldiimidazole (200 mg) and trans-decahydronaphthylene (2 mL) were added, and the mixture was stirred at 95 ° C for 15 hours. After washing and drying under reduced pressure, treatment was carried out according to Example 7, Step 7, to obtain the desired product.
  • Example 57 To a resin (150 mg) obtained in Step 1 was added a 2.0 M methylamine solution in THF (3 mL) and NMP (2 mL), and the mixture was stirred for 14 hours, followed by washing with DMF and dichloromethane three times. And dried under reduced pressure.
  • step 1 To the camphor fat obtained in step 1 was added thiocarbonyldiimidazole (200 mg) and trans-decahydronaphthylene (2 mL), and the mixture was stirred at 95 ° C for 15 hours. Then, DMF, methanol, and dichloromethane were added. After washing three times and drying under reduced pressure, treatment was carried out in accordance with Example 1, Step 7, to obtain the desired product.
  • Example 1 To the resin (500 ig) obtained in Step 4 was added 2-amino-3,6-dichlorobenzoic acid (845 mg, 4.10 mmo 1), HOAt (558 m ⁇ .10 mmo 1), DIC (317 uL, 2.05 mmol 1) and NMP (11.5 mL) were added, and the mixture was stirred for 24 hours, washed with DMF, methanol and dichloromethane three times, and dried under reduced pressure.
  • the resin obtained in Step 2 was alkylated according to Example 1, Step 6.
  • Example 1 A treatment was carried out in accordance with Step 7 to obtain an intended product.
  • Example 71 to 75 were synthesized by performing the same steps as in Example 70 using the corresponding benzoic acid derivatives in Step 1 of Example 70. did.
  • Examples 76-80 are the same as Example 70 The synthesis was performed through the same steps as in Example 70 except that the above steps were not performed.
  • R in Table 10 is a substituent in the following general formula (31).
  • Example 1 The resin obtained in Step 4 was subjected to acylation according to Example 70, Step 1.
  • Step 1 in Example 1 Sodium nitrite (150 mg) and acetic acid (4.5 ml) were added to the resin obtained in step 1 (90 mg), and the mixture was stirred for 24 hours, washed with DMF, methanol, and dichloromethane three times, and dried under reduced pressure. Thereafter, the treatment of Step 1 in Example 1 was performed to obtain an intended product.
  • Example 82 to 83 were synthesized through the same steps as in Example 81 using the corresponding 2-amino benzoic acid in Step 1 of Example 81. .
  • Rl, R2, R3, and R4 in Table 11 are represented by the replacement tombs in the following general formula (32).
  • Example 84 Synthesis of a compound represented by the following general formula (32) having a substituent shown in Example 84 of Table 11
  • Example 1 Resin (lg) obtained in step 4, 5-methoxy-2-nitrobenzoic acid (1.62 g, 8.21 ffimol), DIC (635 uL, 4.II1M0I), H0At (1.12 g, 8.21 tmol), layer (23 mL), and the nitro group was reduced according to Step 2 of Example 31.
  • Example 85-89 The compounds shown in Table ⁇ Examples 85-89 can be obtained through the same steps as in Example 84 by using the corresponding 2-dibenzobenzoic acid in Step 1 of Example 84. Synthesized.
  • R1, R2, R3, and R4 in Table 11 are substituents in the following general formula (32).
  • Example 90 Synthesis of a compound represented by the following general formula (32) having a substituent shown in Example 90 of Table 11
  • Example 3 1 The resin obtained in Step 2 was treated in accordance with Example 2, Step 2, and then the process in Example 1, Step 7 was performed to obtain the desired product.
  • Example 1 Using the resin obtained in Step 4, acylation and nitro Reduction of the group was performed.
  • Tetraethoxymethane (800 ul), acetic acid (200 ul), NMP (2 ml) were added to the resin (150 mg) obtained in Step 1, and the mixture was stirred at 55 ° C for 15 hours, and then added with DMF, methanol, and dichloromethane. After washing three times and drying under reduced pressure, a treatment was carried out in accordance with Example 7, Step 7, to obtain the desired product.
  • Example 95 Synthesis of compound represented by general formula (33) having a substituent shown in Example 95 in Table 12
  • Example 1 To the resin obtained in step 4 (lg), 6-methyl-2-nitrobenzoic acid (1.49 g, 8.21 thigh ol), DIC (635 uL 5 4.11 thigh ol), H0At (1.12 g 3 8.21 ol) and concealed (23 mL) for 18 hours, followed by acylation. The nitro group was reduced.
  • step 1 To the resin (200 mg) obtained in step 1, carbodidiimidazole (400 mg) and NMP (2 mL) were added, and the mixture was stirred at 95 ° C for 15 hours, and then DMF, methyl alcohol, and dichloromethane were added. , And dried under reduced pressure.
  • Step 2 To the resin obtained in Step 2 (200 mg), add iodide tyl (200 ul) and tetramethylguanidine (200 ul), stir for 24 hours, and wash with water, DMF, methanol and dichloromethane three times. It was dried under reduced pressure. Thereafter, the treatment was carried out according to Step 1 of Example 1 to obtain the desired product.
  • Example 97 The compounds shown in Table 13 Example 97 below were synthesized through the same steps as in Example 96 using the corresponding halide in Step 3 of Example 96.
  • R in Table 13 is a substituent in the following general formula (34).
  • Example 1 To a resin (400 mg) obtained in Step 4 was added 2-nitrobenzene benzenesulfonyl chloride (450 mg), 2,6-lutidine (450 ⁇ 11), and dichloromethane (10 ml), followed by stirring for 14 hours. Thereafter, the resultant was washed three times with DMF, methanol and dichloromethane, and dried under reduced pressure. Thereafter, reduction of the nitro group was carried out in accordance with Step 2 of Example 31.
  • 2-nitrobenzene benzenesulfonyl chloride 450 mg
  • 2,6-lutidine 450 ⁇ 11
  • dichloromethane 10 ml
  • step 2 To the resin obtained in step 2 (200 mg), add methyl iodide (400 ul), diisopropylethylamine (400 ul), and NMP (2 ml), stir for 17 hours, and add water, DMF, methanol, and dichloromethane. Washed one by one and dried under reduced pressure. Thereafter, the treatment was carried out in accordance with Example 1, Step 7, to obtain the desired product.
  • Example 14 The compounds shown in Table 14 below were synthesized through the same steps as in Example 98, using the corresponding sulfonyl chloride in Step 1 of Example 98.
  • R1, R2, R3, R4, and R5 are substituents in the following general formula (35).
  • Examples 101 to 103 are the same as those in Example 98 It was synthesized through the same steps as in Example 98 without performing the alkylation step of 3.
  • Example 104 Synthesis of a compound represented by the following general formula (36) having a substituent shown in Example 104 of Table 15 Step 1 Acylation, quinazoline-2,4-dione ring construction, alkylation, reduction of nitro group
  • Example 1 Step 4 obtained resin (500mg), 2- amino- 5- nitrobenzoic acid (746mg, 4.10 thigh ol), DIC (317ul, 2.05mmol ), H0At (558mg 5 4.10 ⁇ ol), NMP (11.5
  • the quinazoline-2,4-dione ring was constructed according to Example 2, Step 6, and alkylation was performed according to Example 1, Step 6. Further, the reduction of the two-terminal group was performed in the same manner as in Step 4 of Example 1.
  • Example 107 is the same as Example 107 without performing the acylation step of Example 104 Step 2. It was synthesized through the process.
  • Example 1 Resin (lg) obtained in step 4 was treated with 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid (l. 63 g, 8.81 awake. 1), DIC (675 ul, 4.36 ref.), H0At (1.2 g, 8.81). Thigh.1), NMP (25 ml) was used for acylation.
  • Step 1 To the resin (200 mg) obtained in Step 1 was added a 2.0 M solution of dimethylamine in THF (3 mL) and NMP (2 mL), and the mixture was stirred for 14 hours.Then, washed with DMF and dichloromethane three times, and dried under reduced pressure. . Thereafter, the reduction of the nitro group was carried out in accordance with Example 3, step 1 and step 2.
  • Step 3 Construction of quinazoline-2,4-dione ring
  • the resin obtained in Step 2 was treated according to Example 9 Step 2 to construct a quinazoline-2,4-dione ring.
  • Triphenylphosphine (520 mg), methanol (80 ul), a 40% toluene solution of diisopropylazodicarboxylic acid (lml), and dichloromethane (2 ml) were added to the resin obtained in Step 3, and the mixture was stirred for 7 hours, and then water, It was washed three times with DMF, methanol and dichloromethane, and dried under reduced pressure. Thereafter, the treatment was carried out in accordance with Example 1, Step 7, to obtain the intended product.
  • Example 11 Synthesis of a compound represented by the following general formula (37) having a substituent shown in Example 11 of Table 16
  • Example 10 To the resin (200 mg) obtained in Step 1 was added a 2.0 M THF solution of dimethylamine (3 mL) and NMP (2 mL), and the mixture was stirred for 14 hours, and then washed three times with DMF and dichloromethane. It was dried under reduced pressure. Thereafter, reduction of the nitro group was carried out according to Example 3, Step 1 Step 2.
  • Step 3 Construction of quinazoline-2,4-dione ring
  • the resin obtained in Step 2 was treated according to Example 9 Step 2 to construct a quinazoline-2,4-dione ring.
  • 13 C- thigh (100 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ 30.90, 36.64, 40.77, 53,68, 109.21, 116.00, 116.22, 121.37, 128.2 6, 128.93, 129.90 , 131.23, 131.82, 132.10, 135.23, 136.56, 137.57, 146.72, 150.38, 161.88, 163.91, 172.72.
  • Example 11 Synthesis of a compound represented by the following general formula (38) having a substituent shown in Example 11 of Table 17 Step 1 Alkylation
  • Example 1 To a resin (150 mg) obtained in Step 5 was added 2,6-dichlorobenzyl alcohol (531 mg), triphenylphosphine (786 mg), dichloromethane (3 ml), and a 40% toluene solution of diisoprovirazodicarboxylic acid (1.5 ml). , And the mixture was stirred for 14 hours, washed with water, DMF, methanol and dichloromethane three times, dried under reduced pressure, and then treated according to Example 1, Step 7, to obtain the desired product.
  • 2,6-dichlorobenzyl alcohol 531 mg
  • triphenylphosphine 786 mg
  • dichloromethane 3 ml
  • a 40% toluene solution of diisoprovirazodicarboxylic acid 1.5 ml
  • Example 1 15-123 were subjected to the same steps as in Example 114 using the corresponding alcohols in Step 1 of Example 114. Done.
  • R1, R2, R3, R4, R5, and n in Table 17 are substituents in the following general formula (38).
  • Example 124 Synthesis of compound represented by general formula (38) having a substituent shown in Example 124 of Table 17
  • Example 1 The resin (Omg) obtained in Step 4 was treated with N-phenylanthranilic acid (437 mg, 2.55 ol), H0At (279 mg 3 2.05 mmol), DIC (106 ul, 1.03 thigh ol), NMP (6 ml) It was acylated using.
  • Step 1 The resin obtained in Step 1 was treated according to Example 96, Step 2, and a quinazoline-2,4-dione ring was constructed. Then, the resin was treated according to Example 1, Step 7, to obtain the desired product.
  • Example 1 25 Synthesis of a compound represented by the following general formula (39) having a substituent shown in Example 1 25 of Table 18
  • Example 1 Triphenylphosphine (7.86 g), a 40% toluene solution of diisopropylpropylazodicarboxylic acid (30 ml), and toluene (30 ml) were added to the resin (lg) obtained in step 4 and stirred for 16 hours. Washed 10 times with dichloromethane and dried under reduced pressure.
  • step 1 To the resin (100 mg) obtained in step 1 were added methyl 2-isocyanate pentoxide (200 mg) and dichloromethane (lml), and the mixture was stirred for 1 hour, and then washed three times with DMF and dichloromethane. . Cyclobutylamine (600 ul) and NMP (3 ml) were added to the resulting tree S, and the mixture was stirred for 13 hours, washed with DMF, methanol, and dichloromethane three times and dried under reduced pressure. After that, processing was performed in accordance with Step 7 of Example 1 to obtain an intended product
  • Example 13 1 Synthesis of a compound represented by the following general formula (40) having a substituent shown in Example 13 1 of Table 18
  • Example 57 To a resin (150 mg) obtained in Step 1 was added a 2.0 M methylamine solution in THF (3 mL) and NMP (2 mL), and the mixture was stirred for 14 hours. The mixture was washed with DMF and dichloromethane three times, and then dried under reduced pressure. Let dry.
  • Example 1 Based on the resin obtained in Step 4 (500 mg), Fmoc- ⁇ -alanine (810 mg, 2.60 ol), DIC (200 ul, 1.30 ol), H0At (351 mg 5 2.60 mmol), NMP ( (Oml) for 18 hours to carry out acylation, and then the Fmoc group was removed according to Example 1, Step 2.
  • step 1 To the resin obtained in step 1, carbonyldimidazole (400 mg) and NMP (2 ml) were added, and the mixture was stirred for 3 hours, washed with DMF, methanol, and dichloromethane three times and dried under reduced pressure. . NMP (2 ml) was added to the obtained resin, and the mixture was stirred at 95 ° C for 15 hours, washed with DMF, methanol, and dichloromethane three times and dried under reduced pressure. Thereafter, the treatment was carried out according to Step 1 of Example 1 to obtain an intended product.
  • Example 134 To the resin (250 mg) obtained in Step 1 were added 2-ditrosulfonyl chloride (176 mg), 2,6-lutidine (184 ul), and dichloromethane (4 ml), and the mixture was stirred at 4 ° C for 16 hours. After that, the resultant was washed three times with DMF, methanol and dichloromethane, and dried under reduced pressure. The resulting resin was alkylated according to Example 108, step 4.
  • Carboerdiimidazole (500 mg) and dichloromethane (2.5 ml) were added to the resin obtained in step 2, and the mixture was stirred for 10 hours, washed with DMF, methanol and dichloromethane three times, and dried under reduced pressure. I let it. Potassium carbonate (200 mg) and NMPdml) were added to the obtained resin, and the mixture was stirred at 95 ° C for 17 hours, washed with water, DMF, methanol, and dichloromethane three times each and dried under reduced pressure. Thereafter, the treatment was carried out in accordance with Step 1 of Example 1 to obtain an intended product.
  • Example 1 To the resin obtained in Step 4 (30 mg), salicylic acid (74 mg, 0.535 mol), PyB0P (278 mg, 0.535 mmol) s H0Bt (120 ig, 0.89 mol), DIEA (0.186 ml, 1.068 ml) 1), DMF (3.6]) il), and stirred for 19 hours. After washing 8 times each with DMF, methanol and dichloromethane, 30% ethanolamine / DMF (5 ml) was added, and the mixture was stirred for 4 hours and then washed 8 times with DMF, methanol and dichloromethane.
  • Example 9 8 Thiocarboediimidazole (500 mg) and dichloromethane (2.5 ml) were added to 200 mg of the resin obtained in Step 1, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The resultant was washed with DMF and dichloromethane three times, and dried under reduced pressure.
  • the resin (100 mg) obtained in Step 1 was treated according to Step 7 in Example 1 to obtain 1.2 mg of the desired product.
  • Example 1 45 To 100 mg of the resin obtained in Step 1 was added diisopropylethylamine (200 ul), methyl iodide (100 ul), and MP (3 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The extract was washed three times with methanol, DMF and dichloromethane, and dried under reduced pressure. After that, the same treatment as in Step 1 of Example 1 was performed to obtain 13 m of the desired product.
  • the resin obtained in Step 4 of Example 1 was prepared and used as a raw material. To this lOOmg of the resin were added 2-nitropentyl bromide 50 Om :, diisopropylethylamine 5001 and 5 ml of NMP, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution was removed and the resin was washed three times with dichloromethane, NMP and dichloromethane each time. SnCl 2 ⁇ 2H 2 0 (1. 5 g) in NMP (0.
  • a raw material resin was prepared in the same manner as in Example 147.
  • the carbonyldiimidazole used in Example 147 was changed to thiocarbonyldiimidazole and operated to obtain 0.8 mg of the desired product.
  • the resin obtained in Step 4 of Example 1 was prepared and used as a raw material.
  • To this resin lO Omg was added 50-mg 2-nitrobenzyl bromide and 5 ml of diisopropylethylamine 5 QO jls NP, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • the reaction solution was removed and the resin was washed with dichloromethane, NMP and dichloromethane three times each.
  • SnC 1 2 ⁇ 2H 2 ⁇ (1. 5 g) in NMP (0. 5mL) ⁇ Et OH (3mL) solution was added to the resin resulting mixture was reacted at room temperature for 16 hours, except for the reaction solution, NM P
  • the resin was washed three times with dichloromethane.
  • Step 1 4 Synthesis of 12-Trofenilalanine Methyl Ester Hydrochloride 1.49 ml of thionyl chloride and 25 ml of methanol were mixed, the obtained solution was cooled in a dry ice-acetonitrile bath, and 2 g of Boc-Phe (4-N02) -0H was added. After stirring for 1 hour, the nos was removed, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was further stirred for 2.5 hours. The reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain 1.83 g of the desired compound as a white powder. MS (ESI H +): 225
  • step 1 52 lm of 4-nitrophenylalanine methyl ester hydrochloride obtained in step 1 was dissolved in a mixed solvent of 10 ml of tetrahydrofuran and 554 ⁇ l of triethylamine, and 480 mg of (Boc) 20 was added under ice-cooling. Five minutes later, the ice bath was removed, and the mixture was stirred for 4.5 hours. Ethyl acetate (15 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was washed successively with a 10% aqueous solution of citric acid, water, and saturated saline. After the ethyl acetate layer was dried, it was concentrated under reduced pressure to obtain 735 mg of the desired compound.
  • Example 161 The target compound was obtained in the same manner as in Example 161 by using the corresponding carboxylic acid instead of 2-methyl-6-methylbenzoic acid in the synthesis process. O Table 2 ⁇ Examples 164, 165, 167, 169, 171, 173, 175
  • Example 161 Methyl ester was obtained in the same manner as in Example 161, except that 2,6-dichlorocinnamic acid was used in place of 2-methyl-1-benzoic acid in the synthesis step. Synthesized through the same steps as in Example 16-2. See Table 22
  • Example 104 The resin obtained in Step 1 was subjected to 2-nitrosulfonylation and methylation according to Example 112, Step 4. Step 2 Removal of 2-nitrosulfonyl group
  • the resin obtained in Step 1 was treated according to Example 135 Step 2 to remove the 2-nitrosulfonyl group, and then treated according to Example 1 Step 7 to obtain the desired product.
  • Example 178 The compound was synthesized by using the same procedure as in Example 178, using amide gel in Step 1 of Example 178.
  • R in Table 23 is a substituent in the following general formula (78).
  • a compound (72.7 mg) represented by the general formula (79) having a substituent shown in Example 18 of Table 24 was dissolved in a mixed solvent of dichloromethane (10 ml) and isopropanol (0.2 ml). (3-Dimethylaminopropyl) -13-ethylcarbodiimide hydrochloride (26 mg) and 4-dimethylaminoviridine (26.2 mg) were added and stirred. After stirring for 18 hours, 1N hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • a compound (12 mg) having the substituent shown in Example 11 of Table 16 represented by the general formula (37) was dissolved in methanol (0.5 ml), cooled to ⁇ 78 ° C., and treated with thionyl chloride ( 0.04 ml) was added. After stirring at room temperature for 7 hours and 30 minutes, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 12 mg of the desired compound.
  • Example 193 to 195 and 201 were carried out in the same manner as in Example 191 using an appropriate alcohol.
  • 202 was synthesized through the same steps as in Example 192. Note that 11, R2 and R3 in Table 25 are substituents in the following general formula (80).
  • Example 196 Compound data of the compound of 96:-MR (400 MHz, also DMSO-) ⁇ 2.94 (3H, m), 3.02 (1 ⁇ , m), 3.22 (1 ⁇ , m), 3.58 (3H , s), 3.70 (3H, s), 4.82 (1H, m), 7.18-7.47 (10H, m), 9.28 (1H, d).
  • Example 1 To a resin (200 mg) obtained in Step 4 was added cis-2-[(9-fluorenylmethyloxycarbonyl) amino] -tricyclohexanecarboxylic acid (274 mg), DIC (0.058 ml) s The acylation was performed using HOAt (10 mg) and NMP (2.5 ml).
  • Step 2 Removal of 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group
  • the resin obtained in Step 1 was stirred twice in a 20% piperidine-NMP solution for 10 minutes, and then washed four times with NMP, methanol, and dichloromethane.
  • the resin obtained in Step 2 was treated in the same manner as in Step 9 of Example 96, and then treated in the same manner as in Step 7 of Example 1 to obtain the target compound.
  • Example 19 Synthesized via the steps of 92.
  • R in Table 28 is a substituent in the following general formula (84).
  • the compound represented by the following formula (85) was synthesized as follows.
  • a compound represented by the general formula (23) having a substituent shown in Example 1 of Table 1 (28.9 mg) was dissolved in DMF (1 ml), and 1- (3-dimethylaminopropyl) 13- was dissolved.
  • Ethylcarbodiimide hydrochloride (12.9 mg) s 1-Hydroxy-17-azapentazotriazole (10.7 mg), hydroxylamine hydrochloride (11.5 mg) and N-methylmorpholine (9.1 mg) were added and stirred. I was underwear.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a crude product of the title compound. Purification by reverse phase HPLC gave the title compound (26 mg).
  • test substance to inhibit the binding of the human T cell line cell line Jurkat (ATCC TIB-152), known to express integrin o: 4y51, to VCAM-1 was measured.
  • a recombinant human VCAM- 1 was diluted with (0.1MN aHC0 3, pH 9.6) (R & D systems) solution (500ng / ml) 100 l / Ueru added Incubated at 4 ° C. Unbound VCA-1 was removed by washing once with PBS. After washing, a buffer (buffer B) prepared by diluting Block Ace (Dainippon Pharmaceutical) 4 times with PBS was added at 150 d / ⁇ ⁇ , and the mixture was incubated at room temperature for 1 hour. After removing buffer B, washing was performed once with PBS.
  • Jurkat cells are washed twice with Dulbecco's modified Eagle's medium (SI (hereinafter referred to as MEM)), and 37 ° C in DMEM containing 10 ⁇ g / Dil of Calcein-AM (Wako Pure Chemical) for 30 minutes. After fluorescent labeling by incubation in the dark, the cells were resuspended in binding buffer (DMEM containing 20 DIM HEPES, 0.1% BSA).
  • SI Dulbecco's modified Eagle's medium
  • Example 2 15 VCAM Inhibitory Activity (VCAM-1 / ⁇ 7 Binding Assay)
  • test substance to inhibit the binding of human human cell lymphoma cell line RPMI-8866, known to express integrin 4-7, to VCAM-1 was determined.
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle's medium
  • the fluorescence intensity obtained here is proportional to the number of RPMI-8866 cells remaining on the plate after binding to VCAM-1. Calculated Me The binding rate of each test material in various concentrations at which the fluorescence intensity of Ueru without test substance as 100% was calculated concentration IC 5 0 resulting in 50% inhibition of binding.
  • Table 30 shows the test results obtained.
  • OS is 0L9
  • novel phenylalanine derivatives of the present invention have shown excellent integrin inhibitory activity. Therefore, the novel phenylalanine derivative of the present invention may be used for inflammatory diseases, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, Sjogren's syndrome,
  • the present invention provides a therapeutic or prophylactic agent for any of asthma, psoriasis, allergies, diabetes, cardiovascular disease, arteriosclerosis, restenosis, tumor growth, tumor metastasis, and transplant rejection. Diseases include Crohn's disease and ulcerative colitis.
  • the compound of the present invention has high blood concentration or bioavailability upon oral administration and is useful as an oral preparation.
  • the compound of the present invention is excellent in stability in an acidic or alkaline solution and is useful, for example, it can be applied to various dosage forms.

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Description

新規フエ二ルァラ二ン誘導体
発明の背景
本発明は新規なフエ二ルァラニン誘導体及び医薬品としてのフエ二ルァラニン 誘導体の使用に関するものである。 また、 ひ 4インテグリン依存性の接着過程が 明
病態に関与する炎症性疾患の治療薬または予防薬として有用な化合物に関する。
田
また、 リウマチ様関節炎、 炎症性腸疾患、 全身性エリテマト一デス、 多発性硬化 症、 シヱーグレン症候群、 喘息、 乾せん、 アレル^"、糖尿病、 心臓血管性疾患、 動脈硬化症、 再狭窄、 腫瘍増殖、 腫瘍転移、 移植拒絶などの時に、 ひ 4インテグ リンの関与が示されており、 本発明の化合物はその 4ィンテグリンに対する阻 害作用を示し、 これにより上記疾患の治療薬または予防薬として有用な化合物に 関する。
炎症反応において、 組織が微生物の進入を受けたり損傷を受けた場合、 微生物 の排除や損傷組織の修復に白血球が重要な役割を果たすことは広く一般に認識さ れている。 また、 この際通常血液中を循環している白血球が血管壁を通り抜け、 障害を受けた組織中へ新規に補充される必要があることも広く一般に認識されて いる。 白血球の血管内から組織中への浸潤は、 白血球上に発現される一群のへテ ロニ量体タンパク質であるインテグリン分子により担われることが明らかにされ ている。 インテグリン分子はその使用する^鎖により少なくも 8つのサブフアミ リー （ 1〜？ 8サブファミリ一） に分類されるが、 その代表的なものとしては、 主にコラーゲン、 フィプロネクチン等の細胞外マトリヅクスへの細胞成分の接着 に作用する^ 1、 3サブファミリー、 免疫系の細胞 ~ ffl胞間接着に作用する/? 2サブフアミリー、 そして主に粘膜系組織への白血球の浸潤に関与する 3 7サブ フアミリーが知られている（Shimizu et al. Adv. I腿 unol.72 :325- 380,1999)。 前述の 4インテグリンとしては、 この内^ 1サブフアミリーに属しひ 4 ? 1鎖 よりなる VLA- 4(very late antigen- 4)分子及び/? 7サブファミリ一に属し 4 ? 7鎖よりなる LPAM-1( lymphocyte Peyer's patch HEV adhesion molecule-1)分子 の 2種類が知られている。 血中に循環している白血球の多くは通常、 血管内皮細 胞に対しての接着親和性は低く血管外へは移動出来ない。 しかしながら、 T細胞、 B細胞を中心とするリンパ球は生理的条件下において血流中より血管壁を通過し リンパ組織へ移動後、 リンパ管を経て再び血流中に戻る、 いわゆるリンパ球ホー ミングと言われる現象により血管外への移動を行う。 LPAM-1分子は、 パイエル板 等の腸管リンパ組織へのリンパ球ホーミングに関与することが知られている（But cher et al.Adv. Immunol.72:209-253, 1999)0 一方、 炎症時には、 炎症組織より 放出されるサイ ト力イン、 ケモカインにより血管内皮細胞が活性ィ匕され、 白血球 の血管内皮細胞への接着に関与する一群の細胞表面抗原 （接着分子） の発現が惹 起され、 これらの接着分子を介し多くの白血球が血管外へ浸潤し、 炎症組織へ到 達する。
これら、 白血球の接着を介した浸潤に関与する血管内皮細胞上の細胞表面抗原 としては、 主に好中球の接着に関与する接着分子 E-セレクチン、 主にリンパ球の 接着に関与する ICAM- 1、 VCAM- 1、 主にパイエル板等の腸管リンパ組織でのリンパ 球の接着に関与する MAdCAM-1などが知られている (Shimizu et al. Adv. Immunol. 72:325-380, 1999)。 これら接着分子の内、 VCAM-1は、 VLA-4及び LPAM- 1の両者共 通のリガンドとして、 また MAdCAM-1は、 LPAM- 1のリガンドとして作用することが 報告されている。 VLA- 4, LPAM- 1共通のリガンドとして、 細胞外マトリックスの一 種であるフイブロネクチンも同様に知られている（Shimizu et al. Adv. Immunol. 72:325-380, 1999)。 VLA-4の属する/? 1インテグリンサブフアミリーは、 リガン
'、 コラーゲン、 ラミ: ^ン等の細胞外マトリックスを用 いる少なくも 6つのインテグリン（VLA- l〜VLA-6)より成る。 VLA- 5, ? 3サブフ アミリー、 β 5サブファミリ一など細胞外マトリックスをリガンドとするィンテ グリンの多くが、 フイブロネクチン、 ビトロネクチン、 テネイシンゃォステオポ ンチン中に存在するアルギニン一グリシンーァスパラギン酸 (RGD)配列を認識す るのに対し、 VLA- 4とフィプロネクチンとの結合ではこの RGD配列は関与せず、 口 イシン一ァスパラギン酸一パリン (LDV)をコア配列とする CS1ぺプチド部分が関与 する（Pulido et al. J.Biol. Chem. 266:10241-10245,1991. )。 Clementsらは、 V CAM-1及び MAdCAM-1のアミノ酸配列中に、 LDVと類似の配列を見いだした。 VCAM-1 及び MAdCAM- 1分子のこの CS- 1類似配列の一部を改変した変異体が VLA- 4及び LPAM- 1と結合出来ないことが明らかにされ (Clements et al. J. Cell Sci. 107:2127- 2135， 1994， Vonderheide et al.J. Cell Biol. 125:215- 222， 1994， Renz et al. J. Cell Biol. 125:1395-1406,1994, Kilger et al. Int. Immunol. 9:219-226, 1997. 本 CS-1類似配列が VLA- 4/ LPAM- 1と VCAM- 1/ MAdCAM- 1との結合に重要で あることが判明した。
また、 CS-1類似構造を持つ同一の cyclic peptideが VLA- 4及び LPAM - 1と VCAM-1, MAdCAM- 1及び CS-1 ペプチドとの結合を阻害すること'が報告されている （Vanders lice et al. J. Immunol. 158:1710-1718, 1997) 。 以上の事実は、 適切な α: 4ィ ンテグリン阻害剤 （本女中での α: 4インテグリン阻害剤とは、 ひ 4 ? 1及び/も しくは 4 ^ 7インテグリンを阻害する物質を意味する） を用いることにより ひ 4インテグリンと VCAM-1， MAdCAM- 1, フイブロネクチンとの全ての相互作用を遮 断可能であることを示す。
血管内皮細胞における VCAM- 1の発現が、 LPSや TNF-ひ、 IL- 1等の起炎症性物質 により誘導されること、 そして炎症時には白血球の血流から炎症組織への浸潤が この VLA- 4/VCAM- 1接着機構を用い行われることも知られている（Elices， Cell 60 :577-584, 1990, Osborn et al. Cell 59:1203- 1211， 1989, Issekutz et al. J. Eex.Med. 183 :2175- 2184，1996. )。 VLA- 4は、 活性化リンパ球、 単球、 ェォジン好 性白血球、 マスト細胞、 好中球細胞表面上に発現されるので、 VLA- 4/VCAM- 1の接 着機構はこれら細胞の炎症組織への浸潤に重要な役割を果たす。また、 VLA-4は、 黒色腫細胞をはじめ多くの肉腫細胞上に発現することも報告されており、 VLA- 4/ VCAM- 1の接着機構がこれら腫瘍の転移に関与することも明らかにされている。 種 々の病理学的過程にこの VLA- 4/VCAM- 1の接着機構が関与することは、 種々の病理 組織における VCAM-1の発現を検討することにより明らかにされている。 即ち、 活 性化された血管内皮細胞に加え、 VCAM- 1はリウマチ様滑膜 (van Dinther-Janssen, J. Immunol. 147:4207- 4210， 1991， Morales- Ducret et al. J. Immunol. 149:1 424- 1431， 1992. )、 喘息 (ten Hacken et al. Clin. Exp. Allergy 12: 1518-1525, 1998. )及びアレルギー疾患における肺及び気道上皮 (Randolph et al. J. Clin. Invest. 104:1021-1029, 1999)、 全身性エリテマトデス (Takeuchi et al. J. CI in. Invest. 92:3008-3016, 1993. ), シェ一グレン症候群 (Edwards et al. Ann. Rheum. Dis. 52:806-811，1993. )、 多発性硬ィヒ症（Steffen et al. Am. J.Pathol. 145 : 189-201, 1994. )、 乾せん（Groves et al. J. Am. Acad. Dermatol. 29:67-72 , 1993. )等の自己免疫疾患での炎症組織、 動脈硬化斑 (O'Brien et al. J. Clin. Invest. 92:945-951, 1993. ), クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患で の腸組織 (Koizumi et al. Gastroenterol. 103:840-847, 1992 and Nakamura et al. Lab. Invest. 69: 77-85, 1993. )、 糖尿病における滕島炎組織 (Martin et al . J. Autoim un.9:637-643, 1996) 、 心臓及び腎臓移植拒絶中の移植片 (Herskowi tz et al. Am. J. Pathol. 145 : 1082-1094, 1994 and Hill et al. Kidney Int. 47:1383- 1391，1995. )などで発現の増強が見られることが報告されており、 これ ら種々の病態においても VLA-4/VCAM- 1の接着機構が関与する。
事実、 これら炎症性疾患における動物モデルにおいて、 VLA- 4もしくは、 VCAM- 1の抗体の生体内投与が病態の改善に有効であつたことが多数報告されている。 具体的には、 Yednockら及び Baronらは、 多発性硬化症モデルである実験的自己免 疫性脳脊髄炎モデルにおいて、 α 4ィンテグリンに対する抗体の生体内投与が発 症率の抑制もしくは脳脊髄炎の抑制に効果を示すことを報告している (Yednock et al. Nature 356 :63- 66， 1992， Baron et al . J. Exp. Med. 177:57-68, 1993. )0 Zeiderらは、 リゥマチモデルであるマウスコラーゲン関節炎においてひ 4インテ グリンに対する抗体の生体内投与が発症率を抑制することを報告している（Zeidl er et al. Autoimmunity 21 :245252, 1995. )0 また、 喘息モデルにおける 4ィ ンテグリン抗体の治療効果は、 Abrahamら及び Sagaraらにより（Abraham et al. J .Clin. Invest. 93:776- 787， 1994 and Sagara et al. Int. Arch. Allergy I腿 un ol. 112:287- 294， 1997. )、 炎症性腸疾患モデルにおけるひ 4インテグリン抗体の 効果は、 Podolskyら（Podolsky et al. J. Clin. Invest. 92:372-380, 1993. ) ί3 より、 インシユ リン依存型糖尿病モデルにおける 4インテグリン抗体及び VCA 抗体の効果は、 Baronらにより（Baron et al. J. Clin. Invest. 93: 1700-1708, 1 994. )報告されている。 また、 動脈硬化での血管形成術後の再狭窄をひ 4インテ グリン抗体の投与が抑制可能なことも、 パプ一ンモデルを用い明らかにされてい る（Lumsden et al. J. Vase. Surg. 26:87-93, 1997. )0 同様に、 ひ 4インテグリ ンもしくは VCAM抗体が、 移植片拒絶の抑制及び癌転移の抑制に有効であることも 報告されている（Isobe et al. J. Immunol. 153 :5810-5818, 1994 and Okahara e t al. Canser Res. 54:3233-3236, 1994. )。
LPAM- 1のリガンドである MAdCAM- 1は、 VCAM- 1とは異なり腸管粘膜、 腸間膜リン パ節、 パイエル板、 脾臓中の高内皮細静脈 (High endothelial venule; HEV)上に 恒常的に発現し、 粘膜系リンパ球のホーミングに関与することは前述した。 LPA -1/MAdCAM-l接着機構が、 リンパ球ホーミングにおける生理的役割に加え、 幾つ かの病理的過程にも関与することも知られている。 Briskinらは、 クローン病及 び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患の腸管炎症局所での CAM-1の発現増強を報告 している（Briskin et al. Am. J. Pathol . 151 : 97-110, 1997. ) 0 また、 Hanninen らはィンシュリン依存性糖尿病モデルである NODマウスの臈島炎組織中で、 発現 誘導が観察されることを報告している（Hanninen et al. J. Immunol. 160 :6018- 6025, 1998. ) o これら病態において、 LPAM- 1/MAdCAM- 1接着機構が病態の進展に関 与することは、 i^MAdCAM抗体もしくは、 抗 ? 7インテグリン抗体の生体内投与に より、 炎症性腸疾患のマウスモデル (Picarella et al . J. Immunol. 158:2099-2 106, 1997. )や前述の ])マウスモデルにおいて病態の改善が認められる（Hanninen et al. J. Immunol. 160:6018- 6025， 1998 and Yang et al. Diabetes 46 : 1542- 1547, 1997. )ことにより明白である。
以上の事実は、 適当なアン夕ゴニストによる VLA- 4/VCAM- 1， LPAM-1/VCAM-1,LP AM - 1/MAdCAM- 1接着機構の遮断は、 前述の慢性炎症性疾患の治療に閧し有効であ る可能性を提供する。前述の VLA- 4アン夕ゴニストとしての抗 VLA- 4抗体の使用は、 W093/137983W093/15764, W094/16094,及び W095/19790に記載されている。 また、 V LA - 4アン夕ゴニストとしてのペプチド化合物は、 W094/15958， W095/15973,W096/ 00581, W096/06108に、 そして VLA-4アン夕ゴニストとしてのアミノ酸誘導体は、 W099/10312, W099/10313, W099/36393, W099/37618及び W099/43642に記載されて いる。 しかしながら、 経口吸収性の欠如、 長期使用での免疫原性等の理由で実際 に治療に用いられているものは現在のところ存在しない。 発明の開示
本発明は、 4ィンテグリン阻害作用を有する新規化合物を提供することを目 的とする。
本発明は、 又、 ひ 4インテグリン阻害作用を有する、 経口投与可能な化合物を 提供することを目的とする。
本発明は、 又、 ひ 4インテグリン阻害剤を提供することを目的とする。 本発明は、 又、 上記新規化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的と する。
本発明は、 又、 ひ 4インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾 患、 リウマチ様関節炎、 炎症性腸疾患、 全身性エリテマトーデス、 多発性硬化症 、 シヱーグレン症候群、 喘息、 乾せん、 アレルギー、 糖尿病、 心臓血管性疾患、 動脈硬化症、 再狭窄、 腫瘍増殖、 腫瘍転移、 移植拒絶いずれかの治療剤または予 防剤を提供することを目的とする。
発明者らは、 上記の課題を解決するために、 種々のフエ二ルァラニン誘導体を 合成しひ 4ィンテグリン阻害活性を調べた結果、 ある特定の新規フヱニルァラ二 ン誘導体に優れたひ 4ィンテグ、)ン阻害活性を有することを見出し、 本発明を完 成するにいたった。
すなわち、 本発明は下記一般式 （1 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体また はその医薬的に許容しうる塩を提供する。
Figure imgf000009_0001
(1)
[Aは下記一般式 （ 2 ) 、 （ 3 ) 、 （ 3— 1 ) 又は （ 3— 2 ) で表される基の いずれかを表し、
Figure imgf000010_0001
(3-1 )
(2) (3) (3-2)
(式中 Armは酸素原子、 硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を 0、 1、 2、 3または 4個含んだ環状アルキル基または芳香環である。 式 （3 - 2 ) 中の実線と点線の複合線は、 単結合、 または二重結合をあらわす。 また、 U、 V 、 Xは C(=0)、 S(=0)2、 C(-R5) (-R6 C(=C(R5)(R6 ) )、 C(=S)、 S(=0)、 P(=0) (- OH )、 P(-H) (二 0)のいずれかを表し、 Wは C(- R7)、 窒素原子のいずれかを表し、 ここで、 M、 R2、 R3、 R4、 R5 R6、 はそれそれ同じでも異なってもよく、 水 素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 置換された低級アルキル基、 低級アルケニル基、 置換された低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 置換され た低級アルキニル基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い） 、 ァ リール基、 ヘテロァリ一ル基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良 い） で置換された低級アルキル基、 ァリール基で置換された低級アルキル基、 へ テロァリ一ル基で置換された低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル チォ基、 璟状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された低級 アルコキシ基および低級アルキルチオ基、 ァリール基で置換された低級アルコキ シ基および低級アルキルチオ基、 ヘテロァリール基で置換された低級アルコキシ 基および低級アルキルチオ基、 環状アルキル （環中にヘテロ原子を含んでも良い ) ォキシ基、 ァリ一ルォキシ基、 ヘテロァリ一ルォキシ基、 ヒドロキシ低級アル キル基、 ヒドロキシ低級アルケニル基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 ハロゲノ 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ノ、 ロゲノ低級アルケニル基、 ニトロ基、 シァノ基、 置換または無置換アミノ基、 力 ルポキシル基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 置換または無置換のカルバモ ィル基、 低級アルカノィル基、 ァロイル基、 低級アルキルスルホニル基、 置換ま たは無置換スルファモイル基、 アンモニゥム基のいずれかを表し、 また、 R 5及 び: R 6は結合して環を形成してもよく、 場合により、 環中に 1または 2個の酸素 原子、 窒素原子、 硫黄原子を含んでいてよく、
Bはヒドロキシル基、 低級アルコキシ基、 ヒドロキシルァミノ基のいずれかを 表し、
Cは水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 環状 アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された低級アルキル基、 ァリ一ル基で置換された低級アルキル基、 ヘテロァリール基で置換された低級ァ ルキル基のいずれかを表し、
Dは低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 環状アルキル基 (環中にヘテロ原子を含んでも良い） 、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 璟状ァ ルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された低級アルキル基、 ァ リ一ル基で置換された低級アルキル基、 ヘテロァリール基で置換された低級アル キル基、 低級アルコキシ基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い ) で置換された低級アルコキシ基、 ァリール基で置換された低級アルコキシ基、 ヘテロァリール基で置換された低級アルコキシ基、 環状アルキル （環中にヘテロ 原子を含んでも良い） ォキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルケニル基、 ヒドロキシ低級アル コキシ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級 アルケニル基、 ニトロ基、 シァノ基、 置換または無置換アミノ基、 カルボキシル 基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 置換または無置換の力ルバモイル基、 低 級アルカノィル基、 ァロイル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルホニル 基、 置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表す。
また、 C及び Dは結合して璟を形成してもよく、 場合により、 璟中に 1または 2個の酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子を含んでいてもよい。
Tは原子間結合、 C(=0)、 C (二 S)ヽ S(=0)、 S(=0)2、 N(H)-CH), 寒) - c(=s)の いずれかを表し、
J及び J， はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル墓、 低級アルキルォキシ基、 ニトロ基のいずれかを表す。但し、 A が式 （3 - 2 ) を表す場合、 下記式 （A- 1 ) 及び （A- 2 ) は、 一般式 （1 ) で 表されるフエ二ルァラニン誘導体に含まれないものとする。 ]
Figure imgf000012_0001
(A - 1 ) (A- 2 )
本発明は、 上記フヱニルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有 効成分とするひ 4インテグリン阻害剤を提供する。
本発明は、 上記フエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を含 有する医薬組成物を提供する。
本発明は、 又、 上記フエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩 を有効成分とするひ 4インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾 患、 リウマチ様関節炎、 炎症性腸疾患、 全身性エリテマトーデス、 多発性硬化症 、 シェ一グレン症候群、 喘息、 乾せん、 アレルギー、 糖尿病、 心臓血管性疾患、 動脈硬化症、 再狭窄、 腫瘍増殖、 JS瘍転移、 移植拒絶いずれかの治療剤または予 防剤を提供する。 発明を実施するための最良の形態
本明細書における低級アルキル基等の 「低級」 という語は、 炭素数が 1 ~ 6の 基を意味し、 好ましくは炭素数 1 ~ 4である。 アルキル基、 アルケニル基、 アル キニル基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 アルカノィル基、 アルキルアミノ基 等の成分としてのアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基は直鎖若しくは分岐 鎖状であることができる。 アルキル基の例としてはメチル基、 ェチル基、 プロピ ル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 セカンダリーブチル基、 夕一シャリ一プチル 基、 ペンチル基、 へキシル基などが挙げられ、 炭素数 1〜6が好ましく、 より好 ましくは、 1 ~ 4である。 アルケニル基はビニル基、 プロぺニル基、 プテニル基 、 ペンテニル基等が挙げられ、 炭素数 2〜 6が好ましく、 より好ましくは、 2〜 4である。 アルキニル基としてはェチニル基、 プロピニル基、 プチニル基等が挙 げられ、 炭素数 2〜8が好ましく、 より好ましくは、 2〜4である。 環状アルキ ル基は、 置換または無置換の環状アルキル基を意味し、 例としてはシクロプロピ ル基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 ノルボルニル基 、 ァダマンチル基、 シクロへキセニル基等があげられ挙げられ、 炭素数 3〜8が 好ましく、 より好ましくは、 3〜5である。 アルコキシ基としてはメトキシ基、 エトキシ基、 プロピルォキシ基、 イソプロピルォキシ基等が挙げられ挙げられ、 炭素数 1〜6が好ましく、 より好ましくは、 1〜4である。 ヘテロ原子は窒素、 酸素、 ィォゥ等が挙げられる。 ハロゲン原子はフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を示 している。 ハロゲノアルキル基としてはクロロメチル基、 トリクロロメチル基、 トリフルォロメチル基、 トリフルオルェチル基、 ペン夕フルォロメチル基等が挙 げられる。 ハロゲノアルコキシ基としてはトリクロロメトキシ基、 トリフルォロ メトキシ基等が挙げられる。 ヒドロキシアルキル基としては、 ヒドロキシメチル 基、 ヒドロキシェチル基等が挙げられる。 環中にヘテロ原子を含んでも良い環状 アルキル基は、 置換または無置換のどちらでもよく、 例としては、 シクロペンチ ル基、 シクロへキシル基、 ピペリジル基、 ビペラジニル基、 モルホリニル基、 ピ 口リジニル基、 テトラヒドロフラニル基、 ゥラシル基等の 4〜 8員璟が好ましぐ より好ましくは 5〜7員環である。
本明細書においてァリール基は、 置換または無置換のァリール基を意味し、 フ ェニル基、 1—ナフチル基、 2—ナフチル基等が挙げられ、 好ましくはフエニル 基及び置換されたフエニル基であり、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 アルキル基 、 水酸基、 ハロゲノアルキル基、 ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ま しい。 ヘテロァリール基は置換または無置換のへテロアリール基を意味し、 ピリ ジル基、 ピラジル基、 ピリミジル基、 ビラゾリル基、 ピ口リル基、 トリァジル基 、 フリル基、 チェニル基、 イソキサゾリル基、 イソチアゾリル基、 インドリル基 、 キノリル基、 イソキノリル基、 ベンゾイミダゾリル基等が挙げられ、 好ましく はピリジル基、 ビラジル基、 ピリミジル基、 フリル基、 チェニル基及び置換され たピリジル基、 フリル基、 チェニル基等であり、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 アルキル基、 水酸基、 ハロゲノアルキル基、 ハロゲノアルコキシ基が特に置換基 として好ましい。 ァリール基で置換された低級アルキル基はたとえば、 置換また は無置換のベンジル基、 置換または無置換のフェネチル基等があげられ、 ハロゲ ン原子、 アルコキシ基、 アルキル基、 水酸基、 ハロゲノアルキル基、 ハロゲノア ルコキシ基が特に置換基として好ましい。 ヘテロァリ一ル基で置換された低級ァ ルキル基の例としては例えばピリジルメチル基が挙げられハロゲン原子、 アルコ キシ基、 アルキル基、 水酸基、 ハロゲノアルキル基、 ハロゲノアルコキシ基が特 に置換基として好ましい。 アルカノイノレ基としては、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロパノィル基、 ブ夕ノィル基、 ビバロイル基等が挙げられる。 ァロイル基とし てはそれそれ置換または無置換のベンゾィル基、 ビリジルカルボニル基等が挙げ られ、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 アルキル基、 水酸基、 ハロゲノアルキル基 、 ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。 ハロゲノアルカノィル基 としては、 トリクロロアセチル基、 トリフルォロアセチル基等が挙げられる。 ァ ルキルスルホニル基としては、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基等があ げられる。 ァリ一ルスルホニル基としてはベンゼンスルホニル基、 p—トルエン スルホニル基等が挙げられる。 ヘテロァリールスルホニル基としては、 ピリジル スルホニル基等があげられる。 ハロゲノアルキルスルホニル基としては、 トリフ ルォロメ夕ンスルホニル基等が挙げられる。 アルキルォキシカルボニル基として は、 メトキシカルポ二ル基、 エトキシカルボニル基、 夕一シャリーブトキシカル ボニル基等、 またァリール置換アルコキシカルボニル基としてはペンジルォキシ カルボニル基、 9一フルォレニルメトキシカルボニル基等があげられる。 置換力 ルバモイル基としては、 メチルカルバモイル基、 フエ二ルカルバモイル基、 置換 フエ二ルカルバモイル基、 等が挙げられ、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 アルキ ル基、 水酸基、 ハロゲノアルキル基、 ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として 好ましい。 置換チォカルバモイル基としては、 メチルチオ力ルバモイル基、 フエ 二ルチオ力ルバモイル基、 置換フヱニルチオ力ルバモイル基等が挙げられハロゲ ン原子、 アルコキシ基、 アルキル基、 水酸基、 ハロゲノアルキル基、 ハロゲノア ルコキシ基が特に置換基として好ましい。 本明細書において置換アミノ基とは、 モノ置換あるいは、 ジ置換アミノ基を示し、 その置換基としては、 低級アルキル 基、 ァリール基で置換された低級アルキル基、 ヘテロァリール基で置換された低 級アルキル基、 低級アルカノィル基、 ァロイル基、 ハロゲノ低級アルカノィル基 、 低級アルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルホニル基、 ヘテロァリ一ルスルホニ ル基、 ハロゲノアルキルスルホニル基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 ァリ —ル置換低級アルキルォキシカルボニル基、 置換または無置換の力ルバモイル基 、 置換または無置換のチォカルバモイル基が挙げられる。 アンモニゥム基として は例えばトリアルキルアンモニゥム基が挙げられる。
また本発明の一般式 （1 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体は、 不斉炭素を 含む為、 光学異性体も考えられるが、 本発明で示している化合物はこの光学異性 体も含んでいる。 ただし、 L体が好ましい。
また、 ジァテステレマ一が存在する化合物については、 そのジァステレオマ一 及びジァステレオマ一混合物も含まれる。 また、 本発明の一般式 （1 ) で示され るフエ二ルァラニン誘導体は移動性の水素原子を含む為、 種々の互変異性体も考 えられるが、 本発明で示している化合物はこの互変異性体も含んでいる。 また、 本発明化合物における力ルボキシル基は、 生体内で力ルポキシル基に変換される 適当な置換基により置換されていてもよく、 そのような置換基としては、 例えば 低級アルコキシカルボニル基が挙げられる。
上記一般式 （ 1 ) において、
Aで表される基としては一般式 （2 ) 、 ( 3 ) 共に好ましく、 一般式 （2 ) 、 ( 3 ) 中の Armは、 芳香環が好ましく、 特にベンゼン環、 置換されたベンゼン環 が好ましい。 又、 一般式 （2 ) 中の R1は、 水素原子、 低級アルキル基、 置換され た低級アルキル基が好ましく、 ここで置換基としては、 フエニル基、 シァノ基、 カルボキシル基等が好ましい。 又、 一般式 （2 ) 、 ( 3 ) 中の R2〜！ 14は、 水素原 子、 ハロゲン、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン低級アル キル基、 ハロゲン低級アルコキシ基、 置換または無置換アミノ基、 アンモニゥム 基が好ましい。
Bで表される基としてはヒドロキシル基が好ましい。 又、 低級アルコキシ基も 好ましい。
Cで表される基としては低級アルキル基又は水素原子が好ましく、 より好まし くは水素原子である。
Dで表される基としては環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い） 、 ァリール基、 ヘテロァリール基が好ましい。
ここで、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い） 、 ァリール基、 ヘテロァリ一ル基は置換または無置換を意味し、 ここで置換基としては上記 Rl、 R2 R3、 M、 5S R6および R7で述べたものと同様の置換基等が挙げられる。 これらの中でも、 Dで表される基としては、 特に置換又は無置換シクロへキシ ル若しくはフエニル基が好ましく、 特にその置換基としては、 1〜3個、 好まし くは、 1又は 2個の低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基、 ハロゲン原子が 好ましい。
J及び J 'で表される基としては水素原子が好ましい。
Tで表される基としては C(=0)が好ましい。
Uと Vと Xは C(=0)、 C(=S)であるのが好ましく、 特に C(=0)が好ましい。 Wは C (- R7)が好ましく、 -R7は低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ 基であるのが好ましい。
本発明においては、 さらに、 一般式 （1 ) において、 Aが、 一般式 （2 ) 又は
( 3 ) で表される基のいずれかを表し、 Rl、 R2、 R3、 M、 R5、 R6、 R7はそれそれ 同じでも異なってもよく、 次の基を表すのが好ましい。
水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 置換された低級アルキル 基、 低級アルケニル基、 置換された低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 置換 された低級アルキニル基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い） 、 ァリール基、 ヘテロァリ一ル基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んで も良い） で置換された低級アルキル基、 ァリール基で置換された低級アルキル基 、 ヘテロァリール基で置換された低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アル キルチオ基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された 低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、 ァリ一ル基で置換された低級アル コキシ基および低級アルキルチオ基、 ヘテロァリール基で置換された低級アルコ キシ基および低級アルキルチオ基、 環状アルキル （環中にヘテロ原子を含んでも 良い） ォキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 ヒドロキシ低級 アルキル基、 ヒドロキシ低級アルケニル基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 ハロ ゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基 、 ハロゲノ低級アルケニル基、 ニトロ基、 シァノ基、 置換または無置換アミノ基 、 カルボキシル基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 置換または無置換のカル バモイル基、 低級アルカノィル基、 ァロイル基、 低級アルキルスルホニル基、 置 換または無置換スルファモイル基のいずれかを表し、 また、 R 5及び R 6は結合 して環を形成してもよく、 場合により、 環中に 1または 2個の酸素原子、 窒素原 子、 硫黄原子を含んでいてよい。
本発明においては、 さらに、 一般式 （1 ) において、
Bがヒド口キシル基又は低級アルコキシ基、
Cが水素原子または低級アルキル基、
J及び J 'がそれそれ水素原子であり、
一般式 （2 )、 ( 3 ) 中において、
V、 Xが C(=0)、 S(=0)2、 C(-R5)(- R6)のいずれかで表される基、
Uが C(=0)、 S(=0)い C(-R5)(-R6)s C(=C(R5)(R6) )、 C(=S)、 S(=0)、 P(=0)(-0 H)、 P(- H) (=0)のいずれかを表される基
であるのが好ましい。
又、 一般式 （ 1 ) において、
Bがヒドロキシル基又は低級アルコキシ基、
Cが水素原子または低級アルキル基、
J及び J 'がそれぞれ水素原子であり、
一般式 （2 )、 ( 3 ) 中において
Armがベンゼン環、 または酸素原子、 硫黄原子または窒素原子より選ばれるへテ 口原子を 1、 2、 3または 4個含んだ芳香環
であるのが好ましい。
又、 一般式 （ 1 ) において、
Bがヒドロキシル基又は低級アルコキシ基、
Cが水素原子または低級アルキル基、
J及び J 'がそれそれ氷素原子であり、
一般式 （2)、 (3) 中において、
Armがベンゼン環、 または酸素原子、 硫黄原子または窒素原子より選ばれるへ テロ原子を 1、 2、 3または 4個含んだ芳香環であり、
V、 Xが C(=0)、 S(=0)2、 C (- R5)(- R6)のいずれかで表される基、
Uが C(=0)、 S(=0)い C(-R5)(-R6K C(=C(R5)(R6))、 C(=S)、 S(=0)、 P(=0)(-0
H)、 P(-H)(=0)のいずれかを表される基
であるのが好ましい。
又、 一般式 （ 1) 中、 Cが水素原子を示し、 Tが C(=0)を示すのが好ましい。 又、 一般式 （ 1) において、 Aが、 下記式 （3— 3)で表されるのが好ましい。
Figure imgf000019_0001
(3-3)
(式中、 Arm、 U及び R 1〜R4は上記と同じである。 ）
一般式 （3— 3) において、 Armは、 芳香環が好ましく、 特にベンゼン璟 、 置換されたベンゼン璟が好ましい。 また、 一般式 （3— 3) 中の R1は、 水素原 子、 低級アルキル基、 又はフエニル基、 シァノ基若しくはカルボキシル基で置換 された低級アルキル基が好ましい。 また、 一般式 （3— 3) 中 Rl〜4は、 水素 原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 二ト口基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基または無置換アミノ基が好まし い。
又、 一般式 （1) において、 Aが、 下記式 （3— 4) あるいは （3— 5) で表 されるのが好ましい。
Figure imgf000020_0001
(3-4) (3-5)
(式中、 Arm、 R 1〜： R 4は上記と同じであり、 式 （3— 5)中の実線と点線の 複合線は、 単結合、 または二重結合を表す。 )
又、 一般式 （1) において、 Dが、 下記式 （4一 1)、 （4— 2) 、 (4-3 ) 、 又は （4一 4)で表されるのが好ましい。
Figure imgf000020_0002
(4-1) (4-2) (4-3) (4-4)
[式中、 R13はハロゲン原子またはメチル基を示し、 R 8はハロゲン原子、 メチ
8 ル基、 トリフルォロメチル基、 メトキシ基、 水素原子を示し、 R 9は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を 含んでもよい） 、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでもよい） で置換さ れた低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級ァ ルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基 、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 トリアルキルァ ンモニゥム基、 メタンスルホニルァミノ基、 テトラゾーリル基を示す。 ] 上記式中、 式 （4— 1 ) が好ましく、 特に式 （4—1 ) 中、 R13、 R 8は塩素 原子を示し、 ： R 9は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 環状ァ ルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでもよい） 、 低級アルコキシ基、 低級アルキ ルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級 アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換された アミノ基、 トリアルキルアンモニゥム基を示すのが好ましい。
又、 一般式 （ 1 ) 中において、
Aが、 式 （3— 4 ) で表され、
A r mがベンゼン環、 ピリジン環、 ピラゾー;!^、 シクロへキサン環であり、 R 1が低級アルキル基であり、
R 2 R 3、 R 4はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子 、 水酸基、 低級アルキル基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでもよい ) 、 環状アルキル基 （璟中にヘテロ原子を含んでもよい） で置換された低級アル キル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ノヽ ロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で章換されたアミノ基、 トリアルキルアンモニゥム基 のいずれかで表される基であるのが好ましい。
又、 一般式 （ 1 ) 中において、 Aが、 式 （3— 4 ) あるいは （3— 5 ) で表さ れ、
Dが式 （4— 1 )、 （4— 2 )、 （4— 3 ) 、 又は （4— 4) で表され、
Bがヒドロキシ基または低級アルコキシ基、
Cが水素原子、
Jおよび J 'がそれそれ水素原子であり、
Tが C ( = 0) であるのが好ましい。
本発明では、 さらに、 一般式 （1 ) 中において、
Aが、 式 （3— 4 ) で表され （式中、 A r mがベンゼン環、 ピリジン環、 ピラゾ —ル環、 シクロへキサン環であり、
1が低級アルキル基であり、
R 2、 R 3、 R 4はそれそれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子 、 水酸基、 低級アルキル基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでもよい ) 、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでもよい） で置換された低級アル キル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ノ、 ロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 トリアルキルアンモニゥム基 のいずれかで表される基であり） 、
Dが式 （4—1 ) であり（式中、 R13、 ： R 8は塩素原子、 R 9は水素原子、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んで もよい） 、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基 、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 トリアルキルアンモニゥム 基、 を示す。 ）、
Bがヒドロキシ基または低級アルコキシ基、
Cが水素原子、 Jおよび J'がそれそれ水素原子であり、
Tが C ( = 0) であるのが好ましい。
本発明では、 又、 一般式 （1) 中、 Aが式 （3— 3) で表され、 式 （3— 3) 中、 Uは C(=0)又は C(=S)を示し、 R 1は低級アルキル基を示し、 ； R2、 R3、 R 4はそれそれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級 アルキル基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでもよい） 、 環状アルキ ル基 （環中にヘテロ原子を含んでもよい） で置換された低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アル コキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級 アルキル基で置換されたァミノ基、 トリアルキルアンモニゥム基のいずれかを示 し、
Cが水素原子を示し、
Dが式 （4一 1)、 (4-2) , (4一 3) 、 又は （4一 4) で表され、 Tが C (二 0)を示すのが好ましい。
本発明では、 さらに、 Aが式 （3— 3) で表され、 式 （3— 3) 中、 Uは C(=0) 又は C(=S)を示し、 R 1はメチル基又はェチル基を示し、 R2、 R 3, R4はそ れそれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキ ル基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでもよい） 、 低級アルコキシ基 、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基 で置換されたァミノ基、 トリアルキルアンモニゥム基のいずれかを示し、
Bがヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を示し、
Cが水素原子を示し、
Dが式 （4— 1) で表され、 式 （4— 1) 中、 IU3、 R8は塩素原子を示し、 R 9は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 環状アルキル基 （璟 中にヘテロ原子を含んでもよい） 、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハ ロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ 基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 ト リアルキルアンモニゥム基を示し、
Tが c(=o)を示し、
J及び J £は水素原子を示すのが好ましい。
本発明では、 さらに、 下記の式で表されるフエ二ルァラニン誘導体またはその 医薬的に許容しうる塩が好ましい。
R1
Figure imgf000024_0001
(式中、 ： R 1はメチル基又はェチル基を示し、 R 8はハロゲン原子又はメチル基 を示し、 R 1 0は水素原子又は低級アルキル基を示し、 R 1 1 , R 1 2は同じで も異なってもよく水素原子、 メチル基、 ェチル基又はプロピル基を示し、 また R 1 1、 R 1 2は結合して環を形成してもよくその場合 R 1 1— R 1 2はトリメチ レン、 テトラメチレン又はペンタメチレン基を示す。 ）
このとき H 1 0が低級アルキル基を示すのがさらに好ましい。
より具体的には、 これらに限定されるものではないが、 実施例に記載の化合物 が好ましい。
特に、 下記の式で表されるもの又はその医薬的に許容しうる塩が好ましい。 e z
Figure imgf000025_0001
fOZ,0/lOdf/X3d 6if9T/Z0 OAV
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
本発明のフエ二ルァラニン誘導体 (1) の製造方法の例として、 例えば Bがヒ ドロキシル基である場合は次に示した方法を用いることにより製造することがで きる。
Figure imgf000028_0001
<4) (5) <6)
Figure imgf000028_0002
：固相担体をあらわす
適切に保護されたカルボン酸 （4) を定法に基づいて樹脂に導入する。 この時 、 カルボン酸 （4) の置換基 Pについては一般式 （1)の説明の中で述べられた Cの構造を持つか、 または合成工程のいずれかの時点で Cへと変換可能な置換基 、 またはその置換基が適切な形で保護された構造をとる。 また、 カルボン酸 （4 ) の置換基 Qについては一般式 （1) の説明の中で述べられた D— Tの構造を持 つか、 または合成工程のいずれかの時点で D— Tへと変換可能な置換基、 または その置換基が適切な形で保護された構造をとる。 さらに、 カルボン酸 （4)の置 換基 Rについては、 NH2へと変換可能な置換基、 または NH2基が適切な形で保 護された構造をとる。
導入の反応条件としては例えば、 必要に応じて HOAt (1—ヒドロキシ一 7 ーァザべンゾトリァゾール） 、 H 0 B t ( 1—ヒドロキシベンゾトリァゾ一ル） 、 DMAP (ジメチルァミノピリジン） 等の適切な添加剤と共に D I C (ジイソ プロピルカルボジィミド） 、 DCC (ジシクロへキシルカルボジィミ ド） 、 ED C (1—ェチル—3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミ ド） などの縮 合剤を用い、 ジクロロメタン、 DMF (N，N -ジメチルホルムアミド） 、 NMP ( N—メチル -2-ピロリ ドン） 等の有機溶媒中で反応させることができる。 例えば 樹脂として Wangレジンを用いた場合にはピリジンと 2 , 6 -ジク口口ベンゾィル クロリドの存在下 DMF中で反応を行いエステル （5) が得られる。
エステル （5) は選択された置換基 Rに応じて適切な条件にてァミン （6)へ と導ける。 例えば Rとしてニトロ基を用いた場合には NMP、 DMF、 エタノー ルなどの溶媒中で S n C 12またはその水和物などの還元剤を作用されることに よりアミン （6)へと導くことができる。 また、 Fmoc基 （9—フルォレニルメト キシカルボニル基） により保護されたァミンの場合 （FmocNH) は、 DMF などの溶媒中でピぺリジン等の塩基の作用で脱保護され、 ァミン （6)へ導くこ とができる。
一般式 （1) において Aが一般式 （2)であり、 U, Vが共に C(=0)であるキ ナゾリンジオン (9) は、 ァミン (6) に対してオルト位にカルボン酸エステル 基を有するイソシァネ一トを反応させることでゥレア （7) に導いた後、 DMF などを溶媒に用いたピぺリジン、 または、 TMG (テトラメチルダァニジン） な どの塩基処理によりキナゾリンジオン （ 8 ) へと閉環させ、 さらに、 アルキルノヽ ライ ドゃァリールハライ ドなどの式薬を用いて反応する、 あるいは、 アルコール を用いた光延反応を行うことにより得ることができる。
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
また、 一般式 （1) において Αが一般式 （2)であり、 U， Vが共に C(=0)で あるキナゾリンジオン （9)のその他合成方法の例としては、 ァミン （6) と、 NMPなどの溶媒中において 2， 6—ルチジン塩基存在下でオルト位に二ト口基 を有するカルボン酸クロライドとの反応、 または、 DMF, NMP, ジクロロメ タンなどの有機溶媒中で必要に応じて H0At、 HOB t等の適切な添加剤とと もに D I C等の縮合剤を用いて活性化されたオルト位に二ト口基を有するカルボ ン酸との反応により得られたアミ ド （10) について、 ニトロ基を SnCl2ま たはその水和物などにより還元することでァミン （11)へ導いた後、 CDI ( カルボニルジイミダゾール） 、 トリホスゲン、 p—二トロフェニルクロロフオル メートなどの試薬で環化させることでキナゾリンジオン （8) を得る方法が挙げ られる。 また、 その他の合成法の例として （6) と DMF、 NMP ジクロロメタンな どの有機溶媒中で必要に応じて HOAt、 HOB t等の適切な添加剤とともに D I C等の縮合剤を用いて活性化されたオルト位にアミノ基を有するカルボン酸と の反応により得られたアミ ド （11) について、 CDI、 トリホスゲン、 p—二 トロフェニルクロロフオルメートなどの言式薬で璟^ (匕させることでキナゾリンジォ ン （8) を得る方法が挙げられる。 この方法において用いるカルボン酸に各種サ リチル酸を用い、 エタノールァミン等の塩基で処理した後、 CDI、 トリホスゲ ン、 p—ニトロフエニルクロロフオルメートなどの試桀で環ィ匕させると、 一般式 (1) において Aが一般式 （3-1)であり、 Uと Vが C(=0)の場合の合成の一方法 となる。
Figure imgf000031_0001
(10>
一般式 （1) において Αが一般式 （2)であり、 U, Vが共に C(=0)で、 R2、 R3あるいは R4として二ト口基などの電子吸引性の置換基を有するキナゾリンジォ ン （9) は、 （6) と DMF, NMP, ジクロロメタンなどの有機溶媒中で必要 に応じて HOAt、 HOB t等の適切な添加剤とともに D I C等の縮合剤を用い て活性化されたオルト位にフルォロ基を有するカルボン酸との反応により得られ たアミ ド （42) について、 フルォロ基をァミンで置換することでァミン （43 ) へ導いた後、 CDI、 トリホスゲン、 p—ニトロフエニルクロロフオルメート などの試薬で環化させることで得られる (
Figure imgf000032_0001
(42) (43)
(9) また、 一般式 （1) において Aが一般式 （2) であり、 Uが C(=S)、 Vが C(=0) であるエステル （12) の合成方法の例としては、 NMPなどの溶媒中において オルト位にカルボン酸エステル基を有するィソチオシァネ一トとァミン (6) を 反応させることにより得ることができる。
Figure imgf000032_0002
また、 一般式 （1) において Aが一般式 （2) であり、 Uが C(=S)、 Vが C (二 0) であるエステル （44) の合成方法の例としては、 デカヒドロナフ夕レン、 トル ェンなどの溶媒中でチォカルボニルジイミダゾールとァミン （43) と反応させ ることにより得るという方法が挙げられる,
Figure imgf000033_0001
また、 一般式 （1) において Aが一般式 （3) であり、 Wが C(- R7)であるエス テル （13) の中で、 特に R 7が低級アルキルチオ基、 環状アルキル基 （環中に ヘテロ原子を含んでも良い） で置換された低級アルキルチオ基、 ァリール基で置 換された低級アルキルチオ基、 ヘテロァリール基で置換された低級アルキルチオ 基である場合は、 エステル (12) とアルキルハラィド、 ァリールハライ ドなど の試薬との反応で得ることができる。
Figure imgf000033_0002
《13} また、 一般式 （ 1 ) において Aが一般式 （3 ) であり、 Wが C(- R7)であるエス テル （ 1 4 ) の中で、 特に R 7が水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基 、 低級アルキニル基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い） 、 ァ リール基、 ヘテロァリール基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良 い） で置換された低級アルキル基、 ァリール基で置換された低級アルキル基、 へ テロァリ一ル基で置換された低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 環状アルキル 基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された低級アルコキシ基、 ァリ一 ル基で置換された低級アルコキシ基、 ヘテロァリ一ル基で置換された低級アルコ キシ基、 環状アルキル （環中にヘテロ原子を含んでも良い） ォキシ基、 ァリール ォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ低 級アルケニル基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロ ゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルケニル基、 ニトロ基、 シァノ基、 置換 または無置換アミノ基、 カルボキシル基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 置 換または無置換の力ルバモイル基、 低級アルカノィル基、 ァロイル基、 低級アル キルチオ基、 低級アルキルスルホニル基、 置換または無置換スルファモイル基の 場合は、 ァミン （ 1 1 ) と種々のオルソフオルメートまたはその等価体との反応 により得ることができ、 また、 アルデヒドもしくはァセタールとの反応後に酸ィ匕 することによつても得ることができる。
Figure imgf000035_0001
(14)
—般式 （1) において Aが一般式 （3)であり、 Wが C(- R7)であるエステル （ 14) の中で、 特に R 7が置換アミノ基の場合は、 以下のように合成することが できる。 まず、 エステル （15) において、 Yはアジド基またはアミノ基などで あり、 それそれ、 トリフェニルホスフィン又はジィソプロピルァゾジカルボン酸 の存在下、 トリフエニルホスフィンを作用させることによりィミノホスフィン ( 16)へ導くことができる。 ィミノホスフィン ( 16) とオルト位にカルボン酸 エステルを有するイソシァネートとの A z a— Wi t t ig反応によりカルボジ イミド ( 17) に導いた後 （nは 0から 4を表す。 ) 、 ァミンのカルボジィミド への求核攻撃と続く閉璟反応によりエステル （18) を合成することができる。
Figure imgf000036_0001
( ） (16)
Figure imgf000036_0002
<1 )
一般式 （1) において Aが一般式 （3) であり、 Wが Nで、 Xが C (二 0)である エステル （45) の合成法の例として、 酢酸などの溶媒中、 亜硝酸ナトリウムと ァミン (11) を反応させる方法が挙げられる。
Figure imgf000036_0003
一般式 （1) において Aが一般式 （2) であり、 Uが S(=0)で、 Vが C(=0)であ るエステル （46) の合成法の例として、 ジクロロメタンなどの溶媒中、 チォニ ルクロリ ドなどとアミン （43) を反応させる方法が挙げられる。
Figure imgf000037_0001
(46)
一般式 （1) において Aが一般式 (2) であり、 Uが C(=0)で、 Vが S(=0)2で あるエステレ （50) の合成法の例として、 ァミン （6) と、 NMP、 ジクロロ メ夕ンなどの溶媒中において 2 , 6—ルチジンなどの塩基存在下でオルト位に二 トロ基を有するスルホン酸クロライドとの反応により得られたスルホンアミド （ 47) について、 ニトロ基を SnC 12またはその水和物などにより還元するこ とでアミン （48) へ導いた後、 CD 1ヽ トリホスゲン、 p—ニトロフエニルク ロロフオルメートなどの試薬で環化させ (49) とした後、 アルキルハラィドを 用いて反応することにより得る方法が挙げられる。
Figure imgf000038_0001
一般式 （1) において Aが一般式 （2)であり、 U、 Vが共に C(=0)であり、 R 2, R3あるいは R4がァミノ基であるエステル （54) の合成法の例として、 （6) と DMF, NMP, ジクロロメタンなどの有機溶媒中で必要に応じて H0At、 HOB t等の適切な添加剤とともに D I C等の縮合剤を用いて活性化されたオル ト位にアミノ基を有し置換基としてニトロ基を有するカルボン酸との反応により 得られたアミ ド （51) について、 CDI、 トリホスゲン、 p—ニトロフエニル クロロフオルメートなどの試薬で環ィ匕させ （52) とした後、 アルキルハライド を用いて反応し、 その後、 ニトロ基を SnC 12またはその水和物などにより還 元することでァミン （54)得る方法が挙げられる。
)
Figure imgf000039_0001
(54) 一般式 （1) において Aが一般式 （2) であり、 U、 Vが共に C(=0)であり、 R 2，R3あるいは R4がァシルァミノ基であるエステル （54) の合成法の例として、
(54) を DMF， NMP, ジクロロメタンなどの有機溶媒中でピリジンなどの 塩基存在下、 ァシルハライドと反応させることにより得る方法が挙げられる。
ノ基）
Figure imgf000039_0002
(55) 一般式 （1) において Aが一般式 （2) であり、 U、 Vが共に C(=0)であり、 R 2，R3あるいは R4が置換アミノ基であるエステル （60)の合成法には以下のよう な例がある。 （6) と DMF, NMP, ジクロロメタンなどの有機溶媒中で必要 に応じて H 0 A t、 HOB t等の適切な添加剤とともに D I C等の縮合剤を用い て活性化されたオルト位にニトロ基を有し置換基としてフルォロ基を有するカル ボン酸との反応により得られたアミ ド （56) について、 NMP、 DMSOなど の溶媒中置換アミンを反応させ、 ァミン （57) を得る。 その後、 ニトロ基を SnCl2またはその水和物などにより還元することで （58) とし、 CDI、 トリホスゲン、 p—二トロフエニルクロロフオルメートなどの式薬で環ィ匕させ （ 60) とした後、 アルコールとジイソプロピルァゾジカルボン酸などを用いて光 延反応を行い (61)が得られる。
フルォ u^) (S換ァ 基）
H
N、 (ArmV 3
P 0
(56) (57)
り基）
Figure imgf000041_0001
(61)
一般式 （1) において Αが一般式 （2) であり、 U、 Vが共に C(=0)であり、 R 2, R3あるいは R4がアンモニゥム基であるエステル （62) の合成法の例として、 (61) を DMF， NMPなどの有機溶媒中でジイソプロビルェチルァミンなど の塩基存在下、 アルキルハライ ドと反応させることにより得る方法が挙げられる。
Figure imgf000042_0001
(62) 一般式 （1) において Aが一般式 （3— 2)であるエステル （68)の合成法 の例として以下の方法が挙げられる。 （6) と DMF, NMP, ジクロロメタン などの有機溶媒中で必要に応じて H0At、 HOB t等の適切な添加剤とともに D I C等の縮合剤を用いて活性化された/?位に Fmocで保護されたアミノ基を有す るカルボン酸との反応により得られたアミド （63) について、 Fmocの脱保護を 行いアミン （64) とする。 その後、 NMP、 ジクロロメタンなどの溶媒中にお いて 2, 6ールチジンなどの塩基存在下で置換基としてニトロ基を有するスルホ ン酸クロリ ドとの反応により、 スルホンアミ ド (65) とする。 そして、 ジイソ プロピルェチルァミンなどの塩基の存在下アルキルハラィ ドと作用させ （66) とし、 メルカプトエタノール、 ジァザビシクロウンデセンなどを反応させること によりァミン （67) とする。 その後、 CDI、 トリホスゲン、 p—ニトロフエ ニルクロロフオルメートなど ©Ιί薬で環ィ匕させることにより （68)力得られる。
Figure imgf000043_0001
本発明のフエ二ルァラニン誘導体 (1) 中の Aが、 一般式 （3— 3) であり、 A rmがベンゼン環の場合には、 次に示した方法により製造することができる。 ベ ンゼン環以外の A r mについても同様に合成できる。
Figure imgf000044_0001
NMPなどの溶媒を用い、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン存在下、 アミ ン (6) とオルト位にニトロ基を有するハロゲン化メチルベンゼンを反応させ、 ベンジルァミン （69) を得、 これを塩化スズなどにより還元し、 ァミン （70 ) へと導いた後、 導入したベンジル部分のベンゼン璟上ァミンを種々の方法によ り、 モノ R 1化しアミン （71) とし、 最後に、 CD I、 トリホスゲン、 p—二 ト口フエニルクロロフオルヌ一トなどの試薬により環化させることでエステル （ 72) を得ることができる。
また、 一般式 （1) における D— T部分は以下のようにして構築することがで きる。 例えば、 一般式 （1) において Tが C(=0)、 Bがヒドロキシル基である場 合は、 エステル （19) において、 置換基 Gは Cの構造を持つか、 または合成ェ 程のいずれかの時点で Cへと変換可能な置換基、 またはその置換基が適切な形で 保護された構造をとるとして、 置換基 Zは （2)、 （3) 、 （3—1) 、 (3- 2) の構造を持つか、 または合成工程のいずれかの時点で Aへと変換可能な置換 基、 またはその置換基が適切な形で保護された構造をとるとすると、 保護基 Eに 応じて適切な条件にて脱保護を行いアミン （20)へと導ける。 例えば Eとして Fmoc基 （9一フルォレニルメトキシカルボニル基） を用いた場合には DMFなど の溶媒中でピぺリジン等の塩基を作用されることにより脱保護が可能である。 ァ ミン （20) は DMF, NMP， ジクロロメタンなどの有機溶媒中で必要に応じ て HOAt、 HOB t等の適切な添加剤とともに D I C等の縮合剤を用いて適当 なカルボン酸を縮合させることでアミ ド （21)へと導ける。
Figure imgf000045_0001
(20) (21)
また、 ァミン （20) に対しては、 DMF、 NMP、 ジクロロメタンなどの有 機溶媒中、 トリェチルァミン、 ジィソプロビルェチルァミン、 ピリジン、 N，N -ジ メチルァミノピリジン等の有機塩基あるいは炭酸力リゥム、 炭酸ナトリウムなど の無機塩基の存在下、 カルボン酸ハライド、 カルボン酸無水物、 スルホン酸ハラ ィド、 スルホン酸無水物を作用させ対応するアミ ド型、 スルホンアミ ド酸型構造 を形成することができる。
さらに、 ァミン （20) に対しては、 DMF, トルエン、 ジクロロメタンなど の有機溶媒中、 必要に応じてトリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 N，N-ジメチルァミノピリジン等の有機塩基の存在下、 各種イソシアナ —ト、 イソチオシアナ一トと反応させることにより対応する尿素型、 あるいはチ ォ尿素型構造を形成できる。
以上のようにして合成されたエステル （9)、 （12) 、 （13) 、 （14) 、 （18) 、 （21) 、 （44) 、 （45) 、 （46) 、 （50) 、 （54) 、 (55) 、 （61) 、 （62) 、 （68) 、 （ 72 ) などを、 適切な条件で樹脂 より切断することで、 カルボン酸 （87) を得ることができる。 例えば樹脂とし て Wangレジンを用いた場合にはエステル （22) において Al、 Cl、 D 1をそ れそれ A、 C、 Dであるか、 または、 3½樹3旨条件下においてそれそれ A、 C、 D に変換される基であるとすると、 エステル （22) を TFA (トリフルォロ酢酸 ) 等を含む酸性の反応液で処理することにより、 カルボン酸 （87)の溶液を得 る。 またこのように得られたカルボン酸 （87) から、 濃縮、 抽出、 晶析、 カラ ムクロマトグラフィー、 HPLC、 再結晶などの公知の分離精製手段により、 純 粋なカルボン酸 （87) を得ることができる。
また、 例えば、 カルボン酸 （87) と適当な低級アルコールを、 適当な縮合剤 あるいは酸触媒存在下縮合させることにより、 一般式 （1) において Bが低級ァ ルコキシ基を示すィ匕合物を得ることができる。
また、 カルボン酸 （87) とヒドロキシルァミンとを適当な縮合剤を用いて縮 合させることにより、 一般式 （1) において Bがヒドロキシルアミノ基を示す化 合物を得ることができる。
また、 フエ二ルァラニン誘導体 （1)の合成は、 これまで示した固相上での合 成法を、 適当な保護基を選択し公知の分離精製手段を用いて、 液相法に適用する ことによつても可能である。
Figure imgf000047_0001
(22) (87) 本発明の一般式 （1 ) で示される化合物が塩の形態を成し得る場合、 その塩は 医薬的に許容しうるものであればよく、 例えば、 式中のカルボキシル基等の酸性 基に対しては、 アンモニゥム塩、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属との塩 、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、 アルミニウム塩、 亜 鉛塩、 トリエチルァミン、 エタノールァミン、 モルホリン、 ピペリジン、 ジシク 口へキシルァミン等の有機ァミンとの塩、 アルギニン、 リジン等の塩基性ァミノ 酸との塩が挙げることができる。 式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対 しては、 塩酸、 硫酸、 リン酸などの無機酸との塩、 酢酸、 クェン酸、 安息香酸、 マレイン酸、 フマル酸、 酒石酸、 コハク酸等の有機カルボン酸との塩、 メタンス ルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げることがで きる。 塩を形成する方法としては、 一般式 （ 1 ) の化合物と必要な酸または塩基 とを適当な量比で溶媒、 分散剤中で混合することや、 他の塩の形より陽イオン交 換または陰イオン交換を行うことによつても得られる。
本発明化合物は一般式 （1 ) で示される化合物の溶媒和物、 例えば水和物、 ァ ルコ一ル付加物等も含んでいる。
—般式 （1 ) で示される化合物またはその塩は、 そのままあるいは各種の医薬 組成物として投与される。 このような医薬組成物の剤形としては、 例えば錠剤、 散剤、 丸剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 坐剤、 溶液剤、 糖衣剤、 デポー剤、 またはシ 口ヅプ剤にしてよく、 普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができ 例えば錠剤は、 本発明の有効成分であるフエ二ルァラ二ン誘導体を既知の補助 物質、 例えば乳糖、 炭酸カルシウムまたは燐酸カルシウム等の不活性希釈剤、 ァ ラビアゴム、 コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、 アルギン酸、 コーンス ターチまたは前ゼラチン化デンプン等の膨化剤、 ショ糖、 乳糖またはサッカリン 等の甘味剤、 ペパーミント、 ァカモノ油またはチェリ一等の香味剤、 ステアリン 酸マグネシウム、 タルクまたはカルボキシメチルセル口一ス等の滑湿剤、 脂肪、 ワックス、 半固形及び液体のポリオ一ル、 天然油または硬化油等のソフトゼラチ ンカプセル及び坐薬用の賦形剤、 水、 アルコール、 グリセロール、 ポリオ一ル、 スクロース、 転化糖、 グルコース、 植物油等の溶液用賦形剤と混合することによ つて得られる。
一般式 （1 ) で示される化合物またはその塩を有効成分とする阻害剤は 4ィ ンテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、 リゥマチ様関節炎、 炎症性腸疾患、 全身性エリテマトーデス、 多発性硬化症、 シエーグレン症候群、 喘息、 乾せん、 アレルギー、 糖尿病、 心臓血管性疾患、 動脈硬化症、 再狭窄、 腫 瘍増殖、 腫瘍転移、 移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤に利用できる。 上記目的のために用いる投与量は、 目的とする治療効果、 投与方法、 治療期間 、 年齢、 体重などにより決定されるが、 経口もしくは非経口のルートにより、 通 常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で l〃g〜 5 g、 非経口投与の 場合で 0 . 0 1 〜1 を用ぃる。
(実施例）
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。 これらは本発明の好ましい実施 態様でありこれらの実施例に限定されるものではない。 実施例 1 表 1の実施例 1に示す置換基を有する下記一般式 （23)で表される 化合物の合成
工程 1 樹脂の調製
Wangレジン （0. 76腿 ol/gヽ 2. 3 g) に Fmoc - Phe(4-nitro)- OH ( 2. 5 g )、 2， 6—ジクロ口べンゾイルクロリド （0. 745mL)、 ピリジン （1. 5mL)の NMP (25mL) 溶液を加え、 室温で 16時間撹拌した。 余分な溶 媒を除きさらに樹脂を DMFで 3回、 ジクロロメタンで 3回、 NMPで 2回洗浄 した。 さらに、 樹脂上の未反応の水酸基をキヤヅビングするために、 無水酢酸 （ 20mL) 、 ピリジン （20mL) 、 NMP ( 20 mL) で 2時間処理した後、 余分な溶媒を除きさらに樹脂を DMFで 3回、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し 減圧下で乾燥させた。
工程 2 Fmo c基除去
工程 1で得られた樹脂に、 20%ピぺリジンの DMF溶液 （25mL) を加え て 15分反応させた後、 溶媒を除去し、 DMF、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄 し減圧下で乾燥きせた。
工程 3 ァシル化反応
工程 2で得られた樹 S旨 2. 0gに、 2, 6—ジクロロペンゾイルクロリド （1 • lmL)、 2 , 6—ルチジン ( 1. 6mL)、 NMP (26mL) を加えて 1 6時間反応させた後、 溶媒を除去し、 DMF、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し 減圧下で乾燥させた。
工程 4 ニトロ基の還元
SnCl2 · 2H20 (15. 0 g) の NMP (30 mL) · Et OH (1. 5 mL)溶液を、 工程 3で得られた樹脂 1· 5 gに加えて室温 16時間反応させた 後、 反応溶液を除き、 DMF、 ジクロロメタンでそれぞれ 3回ずつ樹脂を洗浄し た。 工程 5 キナゾリン一 2, 4—ジオン環の構築
工程 4で得られた樹 S旨 2 gを、 メチル 2—イソシァネートべンゾエート （1. 92 g)、 NMP (32ml)溶液中にて 16時間反応させた後、 反応溶液を除 き、 DMF、 ジクロロメタンでそれそれ 3回ずつ樹脂を洗浄した。 その後、 20 %ピペリジンの DMF溶液を樹脂に加えて 1時間反応させた、 反応溶液を除き、 DMF、 ジクロロメタンでそれぞれ 3回ずつ樹脂を洗浄し、 減圧下乾燥させた。 工程 6 アルキル化
工程 5で得られた樹脂 2 Omgに、 ヨウ化メチル （0. 75腿 ol) 、 18—ク ラウンー 6 (3 Omg)、 NMP ( ImL)、 K2C03 (35mg) を加えて 3日間反応させた後、 反応溶液を除き、 DMF、 水、 DMF、 ジクロロメタンで それそれ 3回ずっ樹 S旨を洗浄し、 減圧下乾燥させた。
工程 7 脱樹脂
工程 6で得られた樹 S旨を、 5 %の水を含有するトリフルォロ酢酸で 1時間処理 し、 樹脂をろ別した後、 減圧下にて濃縮した。 その後、 高圧液体クロマトグラフ ィ （水 ·ァセトニトリル） を用いて精製を行い目的物を 8 mg得た。
MS(ESI MH+) ： 512
CHNO： C25H19C12N305 実施例 2〜7
以下の化合物は、 それそれ対応するアルキル化試薬を実施例 1工程 6にて用い て、 実施例 1と同様の工程を経ることで合成した。 なお、 表 1における Rは下 記一般式 （23) 中の置換基であり、 また、 実施例 2は実施例 1工程 6のアルキ ル化工程を行わずに実施例 1と同様の工程を経ることで合成した。
Figure imgf000051_0001
表 1
実施例 R- MS実測値 （MH+)
1 Me- 512
2 H - 498
3 Et- 526
4 2,6-difluorobenzyl 624
5 4-(l-pyrrolidino)benzenecarbonylmethyl 685
6 NCCH2- 537
7 H0C(=0)CH2- 556 実施例 8 表 2の実施例 8に示す置換基を有する下記一般式 （24)で表され る化合物の合成
工程 1 キナゾリン— 2， 4—ジオン環の構築と Fmo c基の除去
実施例 1工程 1で得られた樹脂 (1 g) を実施例 1工程 4に従ってニトロ基を 還元し、 さらに、 実施例 1工程 5の方法に従ってキナゾリン一 2, 4—ジオン環 の構築と Fmo c基の除去を行った。
工程 2 ァシル化、 アルキル化、 脱樹脂
実施例 8工程 1で得られた樹脂 (25mg) s 2， 6-ジメチル安息香酸 (0 . 4mmol) 、 D I C (0. 4mmol) 、 HOAt (0. 4mmol) 、 N MP (2mL) を使用してァシル化を行い、 実施例 1工程 6に従ってアルキル化 、 次に、 実施例 1工程 7と同様の工程を経ることにより脱樹脂および精製を行い 目的物 （9mg) を得た。
MS(ESI MH+) ： 472
CHN0： C27H25N305 実施例 9〜 13
以下の化合物は、 それそれ対応するカルボン酸を実施例 8工程 2にて用いて、 実施例 8と同様の工程を経ることで合成した。 なお、 表 2における Rは下記一 般式 （24) 中の置換基であり、 また、 実施例 13においては実施例 8工程 2の 2倍量の D I Cおよび HOAtを用いて反応および精製を行い目的物 （7mg) を得た。
Figure imgf000052_0001
表 2
実施例 R MS実測値 (MH+)
8 2,6-dimethylbenzoyl 472
9 2, 6-diiethoxybenzoyl 504
10 2-ethoxybenzoyl 488
11 3 , -dimethoxyc innamy 1 530
12 cyclohexylcarbonyl 450
13 trans-4-carboxycyclohexanecarbonyl 494 実施例 14 表 3の実施例 14に示す置換基を有する下記一般式 （ 25 ) で表 される化合物の合成
工程 1 キナゾリン一 2-チォキソ一 4一オン環の構築
実施例 1工程 4で得られた樹脂 (2. 00 g ) に、 メチル 2—イソチオシァネ —トベンゾエート （1. 40g) 、 NMP (25mL) 溶液中にて 16時間反応 させた後、 反応溶液を除き、 DMF、 ジクロロメタンでそれそれ 3回ずつ樹脂を 洗浄し、 減圧下乾燥させた。
工程 2 脱樹脂
工程 1で得られた樹脂 （25mg) を実施例 1工程 7に従って処理し、 目的物 ( 1 Omg) を得た。
MS(ESI MH+) ： 513
CHN0： C24H17C12N304S 実施例 15 表 3の実施例 15に示す置換基を有する下記一般式 （ 25 ) で表 される化合物の合成
工程 1 ァシル化 実施例 1工程 2で得られた樹脂 （25mg)、 2,6- dimethylbenzoic acid (0 . 4mmol) 、 D I C (0. 4mmo l) 、 HOAt (0. 4mmol) 、 N MP (2mL) を使用してァシル化を行った。
工程 2 キナゾリン一 2 -チォキソ— 4—オン環の構築
工程 1で得られた樹脂 （2. 00 g) に、 メチル 2—イソチオシァネートペン ゾエート （ 1. 40 g)、 NMP (25mL)溶液中にて 16時間反応させた後 、 反応溶液を除き、 DMF、 ジクロロメタンでそれそれ 3回ずつ樹脂を洗浄し、 減圧下乾燥させた。
工程: 3 脱樹脂
工程 1で得られた樹脂 （25mg) を実施例 1工程 7に従って処理し、 目的物 (8mg) を得た。
MS(ESI MH+) ： 474
CHN0： C26H23N304S
Figure imgf000054_0001
表 3
実施例 R MS実測値 (膽)
14 2, 6-dichlorobenzoyl 513
15 2， 6-dimethylbenzoyl 474 実施例 16 表 4の実施例 16に示す置換基を有する下記一般式 （ 26 )で表 される化合物の合成
工程 1 アルキル化
実施例 14工程 1で得られた樹脂 (25mg) に、 ァリルプロマイ ド （0. 5 mmo 1)、 ジイソプロピルェチルァミン （1. Ommo 1)、 NMP (2mL ) を加えて 16時間反応させた後、 反応溶液を除き、 DMF、 ジクロロメタンで それそれ 3回ずつ樹脂を洗浄し、 減圧下乾燥させた。
工程 2 脱樹脂
工程 1で得られた樹脂を実施例 1工程 7に従って処理し目的物 （6mg) を得 た。
MS(ESI H+) ： 554
CHN0： C27H21C12N304S 実施例 17~30
表 4に示す以下の化合物は、 実施例 14工程 1または実施例 15工程 2で得ら れた樹脂を用いて、 かつ、 実施例 16工程 1にてそれそれ対応するハライドを用 いて、 実施例 16と同様の工程を経ることで合成した。 なお、 表 4における R 1、 R 2は下記一般式 （26) 中の置換基である。
Figure imgf000055_0001
表 4
実施例 Rl- R2- MS実測値（1
1 6 2, 6-dichlorobenzoyl allyl 554
1 7 2, 6-dichlorobenzoyl ethyl 542
1 8 2, 6-dichlorobenzoyl methyl 528
1 9 2, 6-dichlorobenzoyl isoamyl 584
2 0 2， 6-dichlorobenzoyl 2, 6-difluorobenzyl 640
2 1 2, 6-dichlorobenzoyl 2-methylbenzyl 618
2 2 2, 6-dichlorobenzoyl 1 - phenyl ethyl 618
2 3 2， 6-dichlorobenzoyl 4-methoxyphenacyl 662
2 4 2, 6-dimethylbenzoyl methyl 488
2 5 2， 6-dimethylbenzoyl ethyl 502
2 6 2， 6-dimethylbenzoyl allyl 514
2 7 2， 6-dimethylbenzoyl isoamyl 544
2 8 2, 6-dimethylbenzoyl 2, 6-difluorobenzyl 600
2 9 2, 6-dimethylbenzoyl 2-methylbenzyl 578
3 0 2， 6-dimethylbenzoyl 1-phenyl ethyl 578 実施例 1 8の化合物の賺デ一夕 ： H-NMR (CDC 13) d=2.53 (3H， s), 3.40 (2H， t， J=5.3 Hz), 5.20 (1H， t, J=5.3 Hz), 7.21-7.35 (6H， i), 7.41 (1H5 t, J二 7.5 Hz), 7.50 (2H, d， J=8.7 Hz), 7.65 ( 1H， d, J=8.4 Hz), 7.76 ( 1H, t， J= 6.9 Hz), 8.19 ( 1H, d， J=7.5 Hz) 実施例 3 1 表 5の実施例 3 1に示す置換基を有する下記一般式 （2 7 ) で表さ れる化合物の合成 工程 1 ァシル化
実施例 1工程 4で得られた樹脂 （ 1. 00 g) に、 2 - nitrobenzoylchloride (4mmol) 、 2, 6—ルチジン （ 8 mmo 1 )、 NMPを加えて、 16時間 攪拌した後、 DMFs ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた。 工程 2 ニトロ基の還元
工程 1で得られた樹脂 (25mg) に実施例 1工程 4の処理を行い目的とする 樹脂を得た。
工程 3 オルトエステルによる環化と脱樹脂
工程 2で得られた樹脂 (25mg) に、 トリメチルオルソアセテート （lmL )、 Ac OH (5 ΟμΙ^、 NMP (lmL) を加えて 50。Cにて 16時間攪拌 した後、 DMF、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた後、 実施 例 1工程 7に従って処理して目的物 （8mg) を得た。
MS(ESI MH+) ： 496
CHN0： C25H19C12N30 実施例 32〜44
以下の表 5に示す化合物は、 実施例 1工程 4または実施例 15工程 1により得 られた樹脂を実施例 31工程 1にて用いて、 実施例 31工程 3にてそれぞれ対応 するオルソエステルを用いて、 実施例 31と同様の工程を経ることで合成した。 なお、 表 5における R 1および R 2は下言 3—般式 （27) 中の置換基である。
Figure imgf000058_0001
表 5
窜施例 1 - R2- MS実測値 (MH+)
9 fi-Hi ohl o oben ovl methvl 496
3 2 2, fi-dichlorobenzovl ethyl 510
3 3 2 6-dichlorobenzoyl n— propyl 524
O
3 4 2 6-dichlorobenzoyl n-butyl b Coo
3 5 2 6-dichlorobenzoyl phenyl 558
3 6 2, 6-dichlorobenzoyl • methoxy 512
3 7 2, 6-dichlorobenzoyl ethoxy 526
3 8 2 6-dichlorobenzoyl chloromethyl 530
3 9 2, 6-dimethylbenzoyl methyl 456
4 0 2, 6-dimethylbenzoyl n - propyl 484
4 1 2, 6-dimethylbenzoyl n-butyl 498
4 2 2, 6-dimethylbenzoyl phenyl 518
4 3 2, 6-dimethylbenzoyl ethoxy 486
4 4 2, 6-dimethylbenzoyl chloromethyl 490 実施例 3 2の化合物の腿デ一夕： H- NMR (CDC13 ) d=1.21 (3H, t, J=7.4 Hz)， 2.47 (2H q J=7A Hz) , 3.32-3.42 (2H m)， 5. 19 (1H t J=5.4 Hz) , 7. 10- 7.20 (2H， m), 7.22-7.35 (4H, m), 7.43-7.54 (3H, m)， 7.70-7.83 (2H, ), 8 .21 (1H3 d, J=7.8 Hz) 実施例 45 表 6の実施例 45に示す置換基を有する下記一般式 （28) で表さ れる化合物の合成
工程 1 ァシル化
実施例 1工程 4で得られた樹脂 (200mg) に、 3-chloro- 2 -nitrobenzoic acid
(210mg、 1. 04mmo l) 、 HOAt (141mg、 1. 04mmo l) 、 DI C ( 161 uL 1. 04mmo l) 、 NMP (2mL) を加えて、 64時 間攪拌した後、 DMF、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた。 工程 2 ニトロ基の還元
工程 1で得られた樹脂に実施例 1工程 4の処理を行った。
工程 3 キナゾリン一 2, 4—ジオン環の構築
工程 2で得られた樹 β旨に、 カルボ二ルジィミダゾ一ル （844mg、 5. 21 mmo l) 、 NMP (2mL) を加えて 80 °Cにて 16時間攪拌した後、 DMF 、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた後、 実施例 1工程 7に従 つて処理を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+) ： 532
CHN0： C24H16C13N305 実施例 46〜54
以下の表 6に示す化合物は、 それぞれ対応する置換 2—ニト口安息香酸を実施 例 45工程 1にて用いて、 実施例 45と同様の工程を経ることで合成した。 なお 、 表 6における Rl、 R2、 3 R4は下記一般式 （28) 中の置換基であ る。
Figure imgf000060_0001
表 6
実施例 RiR2- R3- R4- I MS実測値
45 ch loro H- H- H- 532
46 methoxy H- H- H- 528
47 H- H- chloro H- 532
48 H- H- methoxy H- 528
49 H- trifluoromethyl H- H- 566
50 methyl H- H - H- 512
5 1 H- methoxy methoxy H- 558
52 H- H- fluoro H - 516
53 H - H- H- methyl 512
54 H- H- H- chloro 532 実施例 57 表 8の実施例 57に示す置換基を有する下記一般式 （29) で表さ れる化合物の合成
工程 1 ァシル化
実施例 1工程 4で得られた樹脂 (lg) に、 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid (1. 63g、 8.81mmo 1)、 HOAt (1.2g、 8.81mmo 1)、 D I C (675uL、 4 .36mmo 1)、 NMP (25mL) を加えて、 14時間攪拌した後、 DMF、 ジク ロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた。
工程 2 フルォロ基のァミンによる置換
工程 1で得られた樹脂 (200mg)にィソプロピルアミン (400uL)、 NMP (2mL) を加 えて 21時間攪拌した後、 DMF、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥 させた。
工程 3 キナゾリン一 2， 4—ジオン環の構築
工程 2で得られた樹脂に、 カルボニルジイミダゾール （200mg)、 trans -デ カヒドロナフ夕レン （2mL) を加えて 95°Cにて 15時間攪拌した後、 DMF、 メ 夕ノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた後、 実施例 1ェ 程 7に従って処理を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+) ： 585
CHN0： C27H22C12N407 実施例 58〜 65
以下の表 8に示すィ匕合物は、 それそれ対応するァミンを実施例 57工程 2にて用 いて、 実施例 57と同様の工程を絰ることで合成した。 なお、 表 8における Rは 下記一般式 （29) 中の置換基である。
Figure imgf000062_0001
表 8
実施例 R- MS実測値 （MH+)
57 isopropyl 585
58 sec-butyl 599
59 cyclobutyl 597
60 cyclopentyl 611
61
62 cyclohexylmeth l 639
63 methyl 557
64 cyclopropyl 583
65 benzyl 633 実施例 6 6 表 9の実施例 66に示す置換基を有する下記一般式 （30) で表される 化合物の合成
工程 1 フルォロ基のァミンによる置換
実施例 57工程 1で得られた樹脂（150mg)に 2.0Mメチルァミンの THF溶液 (3mL)、 N MP (2mL) を加えて 14時間攪拌した後、 D M F、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄 し、 減圧下乾燥させた。
工程 2 キナゾリン- 2-チォキソ- 4-オン環の構築
工程 1で得られた樟 ί脂に、 チォカルボニルジイミダゾ一ル （200m g )、 trans - デカヒドロナフ夕レン （2mL ) を加えて 95°Cにて 15時間攪拌した後、 D M F、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた後、 実施例 1 工程 7に従って処理を行い目的物を得た。
MS(ESI 腿) ： 573
CHN0： C25H18C12N406S 実施例 6 7〜6 9
以下の表 9に示す化合物は、 それぞれ対応するァミンを実施例 6 6工程 1にて用 いて、 実施例 6 6と同様の工程を経ることで合成した。 なお、 表 9における Rは 下記一般式 （30) 中の置換基である。
Figure imgf000063_0001
表 9
実施例 R- MS実測値 (MH+)
66 methyl 573
67 ethyl 587 68 cyclopropyl 599
69 benzyl 649 実施例 70 表 10の実施例 70に示す置換基を有する下記一般式 （31)で表される 化合物の合成
工程 1 ァシル化
実施例 1工程 4で得られた樹脂 （500ig) に、 2- amino- 3，6- dichlorobenzoic a cid (845mg、 4.10mm o 1)、 HOAt (558mヽ .10mm o 1)、 DIC (317 uL、 2.05mmo 1)、 NMP (11.5mL) を加えて、 24時間攪拌した後、 DMF 、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた。
工程 2 キナゾリン- 2,4-ジオン環の構築 '
工程 1で得られた樹脂 (200mg)に、 カルボニルジイミダゾ一ル （200mg)、 tra ns-デカヒドロナフ夕レン （2mL) を加えて 95°Cにて 15時間攪拌した後、 DMF 、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた。
工程 3 アルキル化
工程 2で得られた樹脂を実施例 1工程 6に従ってアルキル化した。
工程 4 脱樹脂
実施例 1工程 7に従って処理を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+) ： 580
CHN0： C25H17C14N305 実施例 71〜80
以下の表 10に示す化合物のうち実施例 71〜75の化合物は、 それそれ対応す る安息香酸誘導体を実施例 70工程 1にて用いて、 実施例 70と同様の工程を経 ることで合成した。 また、 実施例 76-80は実施例 70工程 3のアルキル化工 程を行わず、 他は、 実施例 7 0と同様の工程を経ることで合成した。 表 1 0にお ける Rは下記一般式 （3 1 ) 中の置換基である。
Figure imgf000065_0001
表 1 0
実施例 R1- R2- R3- R4- R5- XI X2 MS実測値
70 methyl chloro H H chloro C C 580
71 methyl chloro H chloro H C C 580
72 methyl H fluoro H H C C 530
73 methyl H H Br H C C 591
74 metnyl H H H N C 513
75 methyl H H N N 514
76 H cnloro H H chloro C C 566
77 H cnloro H chloro H C C 566
78 H H fluoro H H c c 516
79 H H H H N c 499
80 H H H N N 500 実施例 8 1 表 11の実施例 8 1に示す置換基を有する下記一般式 （32) で表され る化合物の合成
工程 1 ァシル化
実施例 1工程 4で得られた樹脂に対し、 実施例 7 0工程 1に従いァシル化を行 つ 7こ。
工程 2 トリァゼン環の構築
工程 1で得られた樹脂 (90mg)に亜硝酸ナトリウム（150mg)、 酢酸 （4.5ml) を加 えて 24時間攪拌した後、 D MF、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し 、 減圧下乾燥させた後、 実施例 1工程 7の処理を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+) ： 551
CHN0： C23H14C14N404 実施例 8 2〜 8 3
以下の表 11実施例 8 2〜 8 3に示す化合物は、 それそれ対応する 2-ァミノ安息 香酸を実施例 81工程 1にて用いて、 実施例 81と同様の工程を経ることで合成した 。 なお、 表 11における R l、 R 2、 R 3、 R 4は下記一般式 （32) 中の置換墓で める。 実施例 8 4 表 11の実施例 84に示す置換基を有する下記一般式 （32) で表される 化合物の合成
工程 1 ァシル化、 ニトロ基の還元
実施例 1工程 4で得られた樹脂（ lg)、 5-methoxy-2-nitrobenzoic acid( 1.62g, 8.21ffimol), DIC(635uL, 4. II1M0I), H0At(1.12g, 8.21腿 ol)、 層 (23mL)を用い てァシル化を行い、 実施例 31工程 2に従いニトロ基の還元を行った。
工程 2 トリァゼン環の構築、 脱樹脂 工程 1で得られた樹脂を実施例 81工程 2に従い処理した後、 実施例 1工程 7の処 理を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+) ： 513
CHN0： C24H18C12N405 実施例 8 5〜 8 9
以下の表 Π実施例 8 5 - 8 9に示す化合物は、 それぞれ対応する 2-二ト口安息 香酸を実施例 84工程 1にて用いて、 実施例 8 4と同様の工程を経ることで合成し た。 なお、 表 11における R l、 R 2、 R 3、 R 4は下記一般式 （32) 中の置換基 である。 実施例 9 0 表 11の実施例 90に示す置換基を有する下記一般式 （32) で表される 化合物の合成
工程 1 トリァゼン環の構築、 脱樹脂
実施例 3 1工程 2で得られた樹脂を実施例 81工程 2に従い処理した後、 .実施例 1 工程 7の処理を行い目的物を得た。
MS(ESI Mi) ： 483
CHN0： C23H16C12N404
Figure imgf000068_0001
表 1 1
実施例 Rl- R2 - R3- R4- MS実
81 cnloro H- H- chloro 551
82 cnloro H- criloro H- 551
83 H- fluoro H- H- 501
84 H- H- methoxy H - 513
85 H- H- fluoro H- 501
86 methyl H- H- H- 497
87 H- H- chloro H- 517
88 chloro H- H - H- 517
89 H- H- H- methyl 497
90 H- H- H- H- 483 実施例 9 1 表 12の実施例 9 1に示す置換基を有する下記一般式 （33) で表され る化合物の合成
工程 1 ァシル化、 ニトロ基の還元
実施例 1工程 4で得られた樹脂を用い、 実施例 84工程 1に従いァシル化、 ニトロ 基の還元を行った。
工程 2 オルトエステルによる環化、 脱樹脂
工程 1で得られた樹脂 (150mg)に、 テトラエトキシメタン （800ul)、 酢酸 （200 ul)、 NMP(2ml)を加えて 55°Cにて 15時間攪拌した後、 DMF、 メタノール、 ジク ロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた後、 実施例 1工程 7に従って処 理を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+) ： 556
CHN0： C27H23C12N306 実施例 92〜94
以下の表 12実施例 92~94に示す化合物は、 それそれ対応する 2-二ト口安息 香酸を実施例 91工程 1にて用いて、 実施例 91と同様の工程を経ることで合成した 。 なお、 表 12における Rl、 R2、 R3、 R 4は下記一般式 （33) 中の置換基で ある。 実施例 95 表 12の実施例 95に示す置換基を有する下記一般式 （33)で表され る化合物の合成
工程 1 ァシル化
実施例 1工程 4で得られた樹脂 （500mg) に、 2- amino - 4-fluorobenzoic acid (636mg、 4.10mm o 1)、 HOAt (558mgヽ 4.10mmo 1)、 DIC (317uL
、 2.05mmo 1)、 NMP (11.5mL) を加えて、 24時間攪抨した後、 DMF、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた。
工程 2 オルトエステルによる環化、 脱樹脂
工程 1で得られた樹脂を、 実施例 91工程 2に従い環ィ匕した後、 実施例 1工程 7に 従つて処理を行い目的物を得た。 MS (ESI MH+) ： 544
CHNO： C26H20C12FN305
Figure imgf000070_0001
表 1 2
実施例 Rl- R2- R3- R4- MS実測値 (MH+)
91 H- H- methoxy H- 556
92 H - H- fluoro H- 544
93 H - H- chloro H- 560
94 H- H - H- methyl 540
95 H- fluoro H - H- 544 実施例 9 6 表 13の実施例 9 6に示す置換基を有する下記一般式 （34) で表され る化合物の合成
工程 1 ァシル化、 ニトロ基の還元
実施例 1工程 4で得られた樹脂（ lg)に対し、 6- methyl- 2- nitrobenzoic acid( 1. 49g, 8.21腿 ol)、 DIC(635uL5 4.11腿 ol)、 H0At(1.12g3 8.21醒 ol)、 匿 (23mL)を 用いて 18時間反応させることにより、 ァシル化したのち、 実施例 31工程 2に従い ニトロ基の還元を行った。
工程 2 環化反応
工程 1で得られた樹脂 (200mg)に、 カルボエルジイミダゾ一ル （400m g )、 NMP (2m L ) を加えて 95°Cにて 15時間攪拌した後、 D M F、 メ夕ノール、 ジクロロ メタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた。
工程 3 アルキル化
工程 2で得られた樹脂 (200mg)に、 ヨウ化工チル (200ul )、 テトラメチルグァニ ジン（200ul)を加え、 24時間攪拌した後、 水、 D M F、 メタノール、 ジクロロメ タンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた。 その後、 実施例 1工程 7に従って処 理を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+) ： 540
CHN0： C27H23C12N305 実施例 9 7
以下の表 13実施例 9 7に示す化合物は、 対応するハライ ドを実施例 9 6工程 3 にて用いて、 実施例 9 6と同様の工程を経ることで合成した。 なお、 表 13におけ る Rは下記一般式 （34) 中の置換基である。
Figure imgf000071_0001
表 1 3
実施例 R- MS実測値 （MH+)
96 ethyl 540
97 benzyl 602 実施例 9 8 表 14の実施例 9 8に示す置換基を有する下記一般式 （35) で表され る化合物の合成
工程 1 スルホンアミド化、 ニトロ基の還元
実施例 1工程 4で得られた樹脂 (400mg)に 2-二ト口ベンゼンスルホニルク口リド (450mg)、 2, 6-ルチジン（450\11 )、 ジクロロメタン（10ml)を加えて 14時間攪拌した 後、 D M F、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた 。 その後、 実施例 31工程 2に従いニトロ基の還元を行った。
工程 2 環化反応
工程 1で得られた樹脂 (200mg)に、 カルボニルジイミダゾール （400m g)、 NMP (2ml) を加えて 95°Cにて 15時間攪拌した後、 D M F、 メタノール、 ジクロロメ タンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた。
工程 3 アルキル化、 脱樹脂
工程 2で得られた樹脂 (200mg)に、 ヨウ化メチル (400ul)、 ジイソプロピルェチ ルァミン (400ul)、 NMP(2ml )を加えて 17時間攪拌した後、 水、 D M F、 メタノー ル、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた。 その後、 実施例 1ェ 程 7に従って処理を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+) ： 548
CHN0： C24H19C12N306S 実施例 9 9〜 1 0 3
以下の表 14に示す化合物は、 それそれ対応するスルホニルクロリドを実施例 98 工程 1にて用いて、 実施例 9 8と同様の工程を経ることで合成した。 なお、 表 14 における R l、 R 2、 R 3、 R 4、 R 5は下記一般式 （35) 中の置換基であり、 また、 実施例 1 0 1〜 1 0 3は実施例 9 8工程 3のアルキル化工程を行わずに実 施例 98と同様の工程を経ることで合成した。
Figure imgf000073_0001
1 4
実施例 R1- R2- R3- R4- R5- MS実測ィ 1
98 H - H- H - H- methyl 548
99 H - methoxy H - H - methyl 578
100 H- trifluoromethyl H- H- methyl 616
101 H - H - H- H- H- 534
102 H- methoxy H- H- H - 564
103 H - trifluoromethyl H- H- H- 602 実施例 1 0 4 表 15の実施例 1 0 4に示す置換基を有する下記一般式 （36) で表 される化合物の合成 工程 1 ァシル化、 キナゾリン- 2，4-ジオン環の構築、 アルキル化、 ニトロ基の還 元
実施例 1工程 4で得られた樹脂（500mg)、 2- amino- 5- nitrobenzoic acid(746mg, 4.10腿 ol )、 DIC(317ul, 2.05mmol)、 H0At(558mg5 4.10腦 ol)、 NMP(11.5ml)を用 いてァシル化を行い、 実施例 9 6工程 2に従いキナゾリン- 2,4-ジオン環の構築、 実施例 1工程 6に従いアルキル化を行った。 さらに実施例 1工程 4と同様に二ト 口基の還元を行った。
工程 2 ァシル化
工程 1で得られた樹脂に、 無水酢酸 （600ul) 、 ピリジン （600ul) 、 NMP(3ml ) を加えて 19時間攪拌した後、 D M F、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗 浄し、 減圧下乾燥させた。 その後、 実施例 1工程 7に従って処理を行い目的物を 得た。
MS(ESI MH+) ： 569
CHN0： C27H22C12N406 実施例 1 0 5〜 ： 1 0 7
以下の表 15に示す化合物は、 それそれ対応する酸クロリ ドを実施例 1 0 4工程 2にて用いて、 実施例 1 0 4と同様の工程を絰ることで合成した。 なお、 表 15に おける Rは下記一般式 (36) 中の置換基である、 また、 実施例 1 0 7は実施例 1 0 4工程 2のァシル化工程を行わずに実施例 107と同様の工程を経ることで合成し た。
Figure imgf000075_0001
表 1 5
実施例 R- MS実測値 （MH+)
104 acetyl 569
105 methoxyacetyl 599
106 pivaloyl 611
107 H 527 実施例 1 0 8 表 16の実施例 1 0 8に示す置換基を有する下記一般式 （37) で表 される化合物の合成
工程 1 ァシル化
実施例 1工程 4で得られた樹脂（lg)に対し、 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid(l. 63g， 8.81醒。1)、 DIC(675ul, 4.36顧 ol )、 H0At( 1.2g, 8.81腿。1 )、 NMP(25ml )を 用いてァシル化を行った。
工程 2 フルォロ基のァミンによる置換、 ニトロ基の還元
工程 1で得られた樹脂 (200mg)にジメチルァミンの 2.0M THF溶液 (3mL)、 NMP (2 mL) を加えて 14時間攪拌した後、 D M F、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減 圧下乾燥させた。 その後、 実施例 3 1工程 2に従いニトロ基の還元を行った。 工程 3 キナゾリン- 2,4-ジオン環の構築
工程 2で得られた樹脂を実施例 9 6工程 2に従い処理し、 キナゾリン- 2，4-ジォ ン環の構築を行った。
工程 4 アルキル化
工程 3で得られた樹脂にトリフェニルホスフィン（520mg)、 メタノール (80ul )、 ジイソプロピルァゾジカルボン酸の 40% トルエン溶液（lml )、 ジクロロメタン（2m 1)を加え、 7時間攪拌した後、 水、 D M F、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回 ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた。 その後、 実施例 1工程 7に従って処理を行い目 的物を得た。
MS(ESI MH+) ： 555
CHN0： C27H24C12N405 実施例 1 0 9〜； L 1 1
以下の表 16実施例 1 0 9〜 1 1 1に示す化合物は、 それそれ対応するァミンを 実施例 1 0 8工程 2にて用いて、 実施例 1 0 8と同様の工程を経ることで合成し た。 なお、 表 16における Rは下記一般式 （37) 中の置換基である。 実施例 1 1 2 表 16の実施例 1 1 2に示す置換基を有する下記一般式 （37) で表 される化合物の合成
工程 1 フルォロ基のァミンによる置換、 ニトロ基の還元
実施例 1 0 8工程 1で得られた樹脂（200mg)にジメチルアミンの 2.0M THF溶液（ 3mL)、 NMP (2mL) を加えて 14時間攪拌した後、 D M F、 ジクロロメタンで 3回ず つ洗浄し、 減圧下乾燥させた。 その後、 実施例 3 1工程 2に従いニトロ基の還元 ¾行つた。
工程 3 キナゾリン- 2，4-ジオン環の構築 工程 2で得られた樹脂を実施例 9 6工程 2に従い処理し、 キナゾリン- 2， 4-ジォ ン環の構築を行った。
工程 4 アルキル化
工程 3で得られた樹脂 (200mg)に、 ヨウ化メチル (400ul )、 ジイソプロピルェチ ルァミン（400ul )、 NMP(2ml )を加えて 80°Cで 17時間攪拌した後、 水、 D M F、 メ 夕ノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた。 その後、 実施 例 1工程 7に従って処理を行い目的物を得た。
MS(ESI 腿) ： 569
CHN0： C28H27C12N405 実施例 1 1 3
以下の表 16実施例 1 1 3に示すィ匕合物は、 対応するァミンを実施例 1 1 2工程 1にて用いて、 実施例 1 1 2と同様の工程を経ることで合成した。 なお、 表 16に おける Rは下記一般式 （37) 中の置換基である。
Figure imgf000077_0001
表 1 6
実施例 R - MS実測値 （MH+)
108 dimethylamino 555
109 ethylmet ylajiiino 569
110 pyrrol idyl 581
111 diethylamino 583
112 式 X 1 569
113 式 X 2 595
式 X Iと X 2を下記に示す。
実施例 1 0 8の化合物の醒デ一夕： 'H-NMR (400 MHz, DMSO- ） δ 2.94 (3Η, m), 3. 02 (IH, dd， 10.2， 14.1 Hz), 3.22 (IH, m, J= .4, 14.1 Hz), 3.49 (3H, s)， 4.82 (IH, m) , 7.17 (2H, d), 7.24 (IH, d)， 7.30 (IH, m)， 7.36-7.45 (5H， m), 9.15 (IH, d). 13C-腿 ( 100 MHz, DMSO-d6) δ 30.90, 36.64, 40.77, 53,68, 109.21, 116.00, 116.22， 121.37, 128.2 6， 128.93, 129.90, 131.23, 131.82, 132.10, 135.23, 136.56， 137.57, 146.72, 150.38, 161 .88， 163.91, 172.72.
式 X I \ 式 X 2
Figure imgf000078_0001
実施例 1 1 4 表 17の実施例 1 1 4に示す置換基を有する下記一般式 （38) で表 される化合物の合成 工程 1 アルキル化
実施例 1工程 5で得られた樹脂（ 150mg)に 2, 6-ジクロロベンジルアルコール（ 531m g)、 トリフエニルホスフィン（786mg)、 ジクロロメタン（3ml)、 ジイソプロビルァ ゾジカルボン酸の 40%トルエン溶液 (1.5ml)を加えて 14時間攪拌した後、 水、 DM F、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた後、 実施 例 1工程 7に従って処理を行い目的物を得た。
MS(ESI H+) ： 656
CHN0： C31H21C14N305 実施例 1 15〜 123
以下の表 17実施例 1 15-123に示すィ匕合物は、 それそれ対応するアルコ一 ルを実施例 1 14工程 1にて用いて、 実施例 1 14と同様の工程を経ることで合 成した。 なお、 表 17における R l、 R 2, R3、 R4、 R5、 nは下記一般式 （ 38) 中の置換基である。 実施例 124 表 17の実施例 124に示す置換基を有する下記一般式 （38) で表 される化合物の合成
工程 1 ァシル化
実施例 1工程 4で得られた樹脂（ Omg)を N-フェニルアントラニル酸 (437mg, 2. 05画 ol)、 H0At(279mg3 2.05mmol)、 DIC(106ul， 1.03腿 ol)、 NMP(6ml)を用いてァ シル化した。
工程 2 キナゾリン- 2，4-ジオン環の構築
工程 1で得られた樹脂を実施例 96工程 2に従い処理し、 キナゾリン -2，4-ジオン 環の構築を行つた後、 実施例 1工程 7に従つて処理を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+) ： 574 CHNO： C30H21C12N305
Figure imgf000080_0001
表 1 7
実施例 Rl- R2- R3- R4- n= MS実測値 （MH+)
114 chloro H H H 656
115 H chloro chloro H 656
116 chloro H chloro H 656
117 H H chloro H 622
118 H H methyl H 602
119 chloro H H H 622
120 methyl H H H 602
121 chloro H H H 640
122 H H H H 588
123 H H H H 2 602
124 H H H H 0 574 実施例 1 2 5 表 18の実施例 1 2 5に示す置換基を有する下記一般式 （39) で表 される化合物の合成
工程 1 ィミノホスフィンの合成
実施例 1工程 4で得られた樹脂 (lg)にトリフェニルホスフィン（7.86g)、 ジィソ プロピルァゾジカルボン酸の 40%トルエン溶液 （30ml) 、 トルエン（30ml)を加え て 16時間攪拌した後、 ジクロロメタンで 10回洗浄し、 減圧下乾燥させた。
工程 2 カルボジィミドの合成、 ァミンの求核付加および閉環反応
工程 1で得られた樹脂（lOOmg)に、 メチル 2-ィソシァネートペンゾェ一ト（200mg )、 ジクロロメタン（lml)を加えて 1時間攪拌した後、 D M F、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄した。 得られた樹 S旨にシクロブチルァミン（600ul)、 NMP(3ml)を加 えて 13時間攪拌した後、 D M F、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し 、 減圧下乾燥させた。 その後、 実施例 1工程 7に従って処理を行い目的物を得た
MS(ESI MH+) ： 551
CHN0： C28H24C12N404 実施例 1 2 6 ~ 1 3 0
以下の表 18に示す化合物は、 それそれ対応するアミンを実施例 125工程 2にて用 いて、 実施例 125と同様の工程を経ることで合成した。 なお、 表 18における Rは 下記一般式 （39) 中の置換基である。
Figure imgf000082_0001
表 1 8
実施例 R- MS実測値 （MH+)
125 cyclobutyl amino 551
126 isobutylamino 553
127 isopropylamino 539
128 dimethyl amino 525
129 ethylmethyamino 539
130 azetidino 537 実施例 1 3 1 表 18の実施例 1 3 1に示す置換基を有する下記一般式 （40) で表 される化合物の合成
工程 1 フルォロ基のァミンによる置換
実施例 57工程 1で得られた樹脂（150mg)に 2.0Mメチルァミンの THF溶液 (3mL)、 N MP (2mL) を加えて 14時間攪拌した後、 D M F、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄 し、 減圧下乾燥させた。
工程 2 チォニルクロリドによる閉環
工程 1で得られた樹脂に、 トリァゾール (250mg)、 チォニルクロリ ド（80ul )、 ジ クロロメタン（lml)、 ジイソプロピルェチルァミン (400ul)を加えて 15時間攪拌し た後、 D MF、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させ た。 その後、 実施例 1工程 7に従って処理を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+) ： 576
CHN0： C24H18C12N407S 実施例 1 3 2〜 1 3 3
以下の表 18に示す化合物は、 それそれ対応するァミンを実施例 1 3 1工程 1に て用いて、 実施例 1 3 1と同様の工程を絰ることで合成した。 なお、 表 18におけ る Rは下記一般式 （40) 中の置換基である。
Figure imgf000083_0001
表 1 8
実施例 R - MS実測値 （MH+)
131 methyl 576
132 ethyl 590
133 benzyl 652 実施例 1 3 4 表 19の実施例 1 3 4に示す置換基を有する下記一般式 （41) で表 される化合物の合成
工程 1 ァシル化、 Fmoc基の除去
実施例 1工程 4で得られた樹脂 (500mg)に対して、 Fmoc- β- alanine(810mg, 2.6 0匪 ol )、 DIC(200ul, 1.30腿 ol)、 H0At(351mg5 2.60mmol)、 NMP(lOml)を用いて、 1 8時間反応することによりァシル化をした後、 実施例 1工程 2に従い Fmoc基の除 去を行った。
工程 2 力ルポニルジイミダゾ一ルによる閉環
工程 1で得られた樹脂に、 カルボ二ルジィミダゾ一ル （400m g)、 NMP (2ml) を加えて 3時間攪拌した後、 D M F、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗 浄し、 減圧下乾燥させた。 得られた樹脂に NMP(2ml)を加え、 95°Cにて 15時間攪拌 した後、 DM F、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥し た。 その後、 実施例 1工程 7に従って処理を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+) ： 450
CHN0： C20H17C12N305 実施例 1 3 5 表 19の実施例 1 3 5に示す置換基を有する下記一般式 （41) で表 される化合物の合成
工程 1 2-ニトロスルホニル化、 アルキル化
実施例 134工程 1で得られた樹脂 (250mg)に、 2-二トロスルホニルクロリド（176m g)、 2， 6-ルチジン（184ul)、 ジクロロメタン（4ml)を加え、 4°Cにて 16時間攪拌し た後、 D MF、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させ た。 得られた樹脂を実施例 108工程 4に従いアルキル化した。
工程 2 2-ニトロスルホニル基の除去
工程 1で得られた樹脂に、 2-メルカプトエタノール (600ul)、 ジァザビシクロウ ンデセン（300ul )、 NMP(3ml)を加えて 1時間攪拌した後、 D M F、 メタノール、 ジ クロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた。
工程 3 カルボ二ルジィミダゾールによる閉環
工程 2で得られた樹脂にカルボエルジイミダゾ一ル（500mg)、 ジクロロメ夕ン（2 .5ml)を加え 1 0時間攪拌した後、 D M F、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回 ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた。 得られた樹脂に炭酸カリウム（200mg)、 NMPdml )を加えて 95°Cにて 17時間攪拌した後、 水、 D M F、 メタノール、 ジクロロメ夕 ンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥した。 その後、 実施例 1工程 7に従って処理を 行い目的物を得た。
MS(ESI MH+) ： 464
CHN0： C21H19C12N305
Figure imgf000085_0001
表 1 9
実施例 R- MS実測値 (MH+)
134 H 450
135 methyl 464 実施例 1 3 6 表 20の実施例 1 3 6に示す置換基を有する下記一般式 （7 3 ) で 表される化合物の合成
工程 1 ァシル化、 0-ァシル基の除去
実施例 1工程 4で得られた樹脂（ 3 OOmg)に、 サリチル酸 (74mg, 0.535麵 ol )、 PyB0P(278mg, 0.535mmol )s H0Bt( 120ig, 0.89舰 ol )、 DIEA(0.186ml, 1.068顧 o 1)、 DMF(3.6])il)を加え、 19時間攪拌。 D M F、 メタノール、 ジクロロメタンで 8 回ずつ洗浄した後、 30%エタノールァミン/ DMF(5ml)を加え、 4時間攪拌したのち D M F、 メタノール、 ジクロロメタンで 8回洗浄した。
工程 2 カルボニルジイミダゾ一ルによる閉環、 脱樹脂
工程 1で得られた樹脂 (50mg)に、 カルボニルジイミダゾール （98m g) 、 DCM ( 6ml) を加えて 1時間攪袢した後、 ジクロロメタンで 5回洗浄した。 ジクロロメ夕 ン (4ml)を加え、 室温で 3時間攪拌ののち、 ジクロロメタンで 5回洗浄した。 そ の後、 実施例 1工程 7と同様に樹脂からの切り出し処理、 HPLC精製を行い、 目的 物を得た （3 mg) 。
MS(ESI MH+) ： 499
CHN0 ： C24H16CL2N206 実施例 1 3 7〜 1 4 4
以下の表 20に示す化合物はそれそれ対応するサリチル酸を実施例 1 3 6工程 1 に用いて実施例 1 3 6と同様の工程を経ることで合成した。 なお、 表 20における Rl、 R 2、 R 3は下記一般式 （73) 中の置換基である。
Figure imgf000087_0001
表 2 0
実施例 Rl RZ R3 MS実測値 （MH+)
136 H H H 499
137 - CH=CH- CH=CH- H 549
138 H H CHO 527
139 H OMe H 529
140 OH H H 515
141 H OH H 515
142 H NH2 H 514
143 H H CI 533
144 H H F 517 実施例 1 4 5 下記式 （7 4 ) で表される化合物の合成
工程 1 チォカルボ二ルジィミダゾールによる閉環
実施例 9 8工程 1で得られた樹脂 200mgにチォカルボエルジイミダゾール（500mg )、 ジクロロメタン (2.5ml )を加えて室温にて 1 6時間攪拌した後、 メ夕ノール、 D M F、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた。
工程 2 脱樹脂
工程 1にて得られた樹脂 （lOOmg)に対して、 実施例 1工程 7に従った処理を行 い目的物を 1.2mg得た。
MS(ESI 腿) ： 550
CHN0： C23H17C12N305S2
Figure imgf000088_0001
(74)
実施例 1 4 6 下記式 （7 5 ) で表される化合物の合成
メチル化および脱樹脂
実施例 1 4 5 工程 1で得られた樹脂 1 0 0 m gにジイソプロピルェチルァミン (200ul)、 ヨウ化メチル (100ul)、 MP(3ml)を加えて室温にて 1 6時間攪拌した後 、 メタノール、 D M F、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた。 その後、 実施例 1工程 7に従った処理を行い目的物を 13m得た。
MS(ESI MH+) ： 564
CHN0： C24H19C12N305S2
Figure imgf000089_0001
実施例 147 表 21の実施例 147に示す置換基を有する下記一般式 （76) で表される化合物の合成
実施例 1の工程 4で得られる樹脂を調製し、 原料とした。 この樹脂 lOOmg に、 2—ニトロペンジルブロマイ ド 50 Om ：、 ジイソプロピルェチルァミン 5 00〃1、 NMP5mlを加え、 室温で 12時間攪拌した。 反応溶液を除き樹脂を ジクロロメタン、 NMP、 ジクロロメタンでそれそれ 3回ずっ樹 S旨を洗浄した。 SnCl2 · 2H20 (1. 5 g) の NMP (0. 5mL) · E t OH (3mL) 溶液を得られた樹脂に加えて室温 16時間反応させた後、 反応溶液を除き、 NM P、 ジクロロメタンでそれそれ 3回ずつ樹脂を洗浄した。 得られた樹脂に、 2— ニトロベンゼンスルフォニルクロライド 200mg、 2 , 6—ルチジン 400 z 1、 ジクロロメタン 2mlを加え、 0°Cで 24時間反応させた。 反応溶液を除き 、 樹脂をジクロロメタン、 NMP、 ジクロロメタンでそれそれ 3回ずつ樹脂を洗浄し た。
得られたスルホンアミド樹脂にヨウ化メチル 200〃1, 炭酸カリウム 0. 5g NMP7. 5mlを加え、 この溶液を 45 °Cで 24時間振とうした。 反応溶液を 除き樹脂をジクロロメタン、 NMP、 ジクロロメタンでそれそれ 3回ずつ樹脂を洗浄 した。 得られた樹脂にジァザビシクロウンデセン 200 /1、 2—メルカプトェ 夕ノール 400 // Ι,ΝΜΡ 500〃 1を加え、 24時間,室温で振とうした。 続いて 、 反応溶液を除き樹脂をジクロロメタス NMP、 ジクロロメタンでそれそれ 3回 ずつ樹脂を洗浄した。 得られた樹脂に、 カルボニルジイミダゾ一ル 50 Omg、 ジクロロメタン 4mlを加えて、 50°Cで 24時間振とうした。 続いて、 反応溶 液を除き樹脂をジクロロメタン、 NMP、 ジクロロメタンでそれそれ 3回ずつ樹脂 を洗浄し、 減圧下、 乾燥させた。 得られた樹脂は 100%トリフルォロ酢酸で 1時 間処理し、 樹脂をろ別した。 得られた液を濃縮し、 逆相 HPLC (SYMMETRY 19*50薦 移動相水：ァセトニトリルそれそれ 0. 1%TFA入り） にて、 精製し、 0.9mgの目 的化合物を得た。
MS(ESI 腿) ： 498， 500
CHN0： C25H21C12N304 実施例 148 表 21の実施例 148に示す置換基を有する下記一般式 （76) で表される化合物の合成
実施例 147と同様にして、 原料の樹脂を調製した。 実施例 147中で用いた カルボ二ルジィミダゾールを、 チォカルボニルジイミダゾ一ルに変えて、 操作し て、 目的物 0.8mgを得た。
MS(ESI 藤) ： 514， 516
CHN0： C25H21C12N303S 実施例 149 表 21の実施例 149に示す置換基を有する下記一般式 （76) で表される化合物の合成
実施例 1の工程 4で得られる樹脂を調製し、 原料とした。 この樹脂 l O Omg に、 2—ニトロべンジルブロマイ ド 50 Omg、 ジイソプロピルェチルァミン 5 Q O j ls N P5mlを加え、 室温で 12時間攪拌した。 反応溶液を除き樹脂を ジクロロメタン、 NMP、 ジクロロメタンでそれそれ 3回ずつ樹脂を洗浄した。 SnC 12 · 2H2〇 （ 1. 5 g) の NMP (0. 5mL) · Et OH (3mL) 溶液を得られた樹脂に加えて室温 16時間反応させた後、 反応溶液を除き、 NM P、 ジクロロメタンでそれぞれ 3回ずつ樹脂を洗浄した。 得られた樹脂に、 カル ボニルジイミダゾ一ル 500mg、 ジクロロメタン 4mlを加えて、 50°Cで 2 4時間振とうした。 続いて、 反応溶液を除き樹脂をジクロロメタン、 NMP、 ジ クロロメタンでそれそれ 3回ずつ樹脂を洗浄し、 減圧下、 乾燥させた。 得られた 樹脂は 100%トリフルォロ酢酸で 1時間処理し、 樹脂をろ別した。 得られた液を 濃縮し、 逆相 HPLC (SYMMETRY 19*50耀移動相水：ァセトニトリルそれそれ 0. 1%TFA入り） にて、 精製し、 0.9mの目的化合物を得た。
MS(ESI MH+)： 484, 486
CHN0： C24H19C1ZN304 実施例 150 表 21の実施例 150に示す置換基を有する下記一般式 （76) で表される化合物の合成
2—フルオロー 6—ニトロベンジルブ口マイドを用いて、 実施例 149と同様 にして合成し、 1.6mgの目的化合物を得た。
MS(ESI MH+)： 502, 504
CHN0： C24H18C12FN304 実施例 151〜 159
以下の表 21に示す化合物は、 実施例 147合成工程中のヨウ化メチルのかわり にそれそれ、 対応するアルキル化試薬を用い、 実施例 147と同様にして、 合成 した。 なお表 21における、 Rl、 RA1、 RA2、 A3 RA4、 Uは下記 一般式 （76) 中の置換基である。
Figure imgf000092_0001
表 2 実施例 U R1 RA1 RA2 RA3 RA4 MS実測値 (MH+)
147 CO Me H H H H 498， 500
148 CS Me H H H H 514, 516
149 CO H H H H H 484， 486
150 CO H H H H F 502， 504
151 CO Et H H H H 512， 514
152 CO n-Pr H H H H 526, 528
153 CO n-Bu H H H H 540， 542
154 CO iso-Pr H H H H 526， 528
155 CO iso-Bu H H H H 540， 542
156 CO sec-Butyl H H H H 540， 542
157 CO 2- Phenyl ethyl H H H H 588， 590
158 CO Benzyl H H H H 574， 576
159 CO 2 , 6-Di fl uoroBenzyl H H H H 610， 612
実施例 1 6 O
( 2 S ) 一 2—アミノー 3— [ 4— ( 1—メチル一 2， 4ージォキソ一 1 , 3 ージヒドロキナゾリン一 3—ィル） フエニル]プロピオン酸 メチルエステル 塩酸塩 の合成
工程 1 4一二トロフエ二ルァラニン メチルエステル 塩酸塩の合成 チォニルクロライ ド 1. 49ml、 メタノール 25mlを混合し、 得られ た溶液をドライアイス-ァセトニトリルバスで冷却し、 Boc- Phe(4- N02)- 0H 2 g を加えた。 1時間攪拌後、 ノ スをはずし室温まで昇温しさらに 2時間半攪拌した 。 反応液を減圧下、 濃縮乾固し、 目的化合物 1. 83 gを白色粉末として得た。 MS(ESI H+)： 225
CHN0： C10H12N204 HC1
工程 2 N-第 3ブチルォキシカルボニル- 4一二トロフエ二ルァラニン メチル エステルの合成
工程 1で得られた 4—ニトロフエ二ルァラニン メチルエステル 塩酸塩 52 lm をテトラヒドロフラン 10mlとトリエチルァミン 554μ1 の混合溶媒に溶解し、 氷冷下、 (Boc)20 480mgを加えた。 5分後、 氷浴を はずし、 4時間半攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （15ml) を加え、 10%ク ェン酸水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を乾燥後、 減圧濃 縮し目的化合物 735mgを得た。
MS(ESI MH+)： 325
CHN0： C15H20N206
工程 3 (2 S) —2—第 3ブチルォキシカルボニルアミノー 3— (4—ァミノ フエニル） プロピオン酸 メチルエステルの合成
工程 2で得られた N-第 3ブチルォキシカルボニル- 4一二トロフェニルァラニ ン メチルエステル 648mgをエタノール 20mlに溶角牟し、 5 % Pd/C 15 Omgを加え、 水素雰囲気下 （1気圧） 、 室温で 18時間攪拌した。 セライ トろ過後得られたものをシリカゲルカラム （へキサン：酢酸ェチル； 4： 1 2 ： 1) にて精製し目的化合物 44 lmgを得た。
MS(ESI MH+)： 295
CHN0： C15H22N204 工程 4 (2 S) 一 2—第 3ブチルォキシカルボニルァミノ— 3— [4— (2, 4ージォキソ一 1， 3—ジヒドロキナゾリン一 3—ィル） フエニル]プロピオン 酸 メチルエステルの合成
工程 3で得られた （2 S) — 2—第 3ブチルォキシカルボニルァミノ— 3— ( 4—ァミノフエ二ル） プロピオン酸メチルエステル 683mgをァセトニトリ ル 20 mlに溶解したのちメチル 2—イソシァノベンゾェ一ト 412mg を加え 70度で 1 6時間半、 攪拌した。 室温まで冷却後、 生じた粉末をろ取、 乾 燥し、 目的物 588mgを白色粉末として得た。
MS(ESI MH+)： 440
C翻： C23H25N306
工程 5 (2 S) — 2—第 3ブチルォキシカルボニルァミノー 3— [ 4— (1— メチルー 2， 4—ジォキソー 1 , 3—ジヒドロキナゾリン一 3—ィル） フエニル ]プロピオン酸 メチルエステルの合成
工程 4で得られた (2 S) — 2—第 3ブチルォキシカルボニルァミノ— 3— [ 4- (2, 4ージォキソ一 1， 3—ジヒドロキナゾリン一 3—ィル) フエニル] プロピオン酸 メチルエステル 1. 0 gを Ν,Ν—ジメチルホルムアミド 20 mlに溶解し、 炭酸カリウム 378mg、 ョ一ドメタン 0. 284mlを加 え 1時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル 70mlを加え、 水、 飽和食塩水で、 順次洗浄した。 酢酸ェチル層を乾燥後、 減圧濃縮し目的化合物 1. 04gを黄 色粉末として得た。
MS(ESI MH+)： 454
CHN0： C24H27N306
工程 6 (2 S) 一 2—アミノー 3— [4— (1—メチルー 2, 4—ジォキソ一 1, 3—ジヒドロキナゾリン一 3—ィル） フエニル]プロピオン酸 メチルエス テル 塩酸塩 の合成 工程 5で得られた （2S) —2—第 3ブチルォキシカルボニルアミノ 3— [ 4- (1—メチル一 2, 4—ジォキソ一 1, 3—ジヒドロキナゾリン— 3—ィル ) フエニル]プロピオン酸 メチルエステル 500mgを 4N 塩酸-ジォキサ ン溶液 11mlに溶解し、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 目的 ィ匕合物 426 mgを白色粉末として得た。
MS(ESI MH+)： 354
CHN0： C19H19N304 HC1 実施例 161
表 22の実施例 161に示す置換基を有する下記一般式 （77)で表される化 合物の合成
2—クロ口一 6—メチル安息香酸 88. 2mg、 1 - (3—ジメチルァミノ プロピル） — 3—ェチルカルボジイミ ド塩酸塩 99. l g 1ーヒドロキシ ベンゾトリアゾ一ル · 1水和物 79. lmg、 トリエチルァミン 107 l 、 (2 S) 一 2—ァミノ一 3—[4— (1—メチル一 2, 4—ジォキソ一 1, 3 —ジヒドロキナゾリン一 3—ィル） フエニル]プロピオン酸 メチルエステル 塩酸塩 100mg、 ジクロロメタン lmlの混合物を 45 °Cで一晩攪拌した。 こ の混合物をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） 、 逆相 HP L Cで順次精製することにより目的物を得た。
MS(ESI MH+)： 506
CHN0： C27H24N305C1 実施例 162
表 22の実施例 162に示す置換基を有する一般式 （77) で表される化合物 の合成 実施例 161で得られたメチルエステル体 20 m g、 水酸化リチウム 1水和物 2m g、 テトラヒドロフラン lmlと水 0. 2mlの混合物を室温で 1時間撹拌 した。 1M塩酸を加えて中和したのち溶媒を留去し逆相 HP LCで精製して目的 物 （6. Omg) を得た。
MS(ESI MH+) ： 492
CHNO： C26H22N305C1 実施例 163、 166、 168、 170、 172、 174、 176
表 22の対応する実施例に示す置換基を有する一般式 （77) で表される化合 物の合成
実施例 161合成工程中の 2—クロ口— 6—メチル安息香酸のかわりにそれそ れ、 対応するカルボン酸を用い、 実施例 161と同様にして、 目的化合物を得た o 表 2 Δ 実施例 164、 165、 167、 169、 171、 173、 175
表 22の対応する実施例に示す置換基を有する一般式 （77) で表される化合 物の合成
上述した実施例で得られたそれそれ対応するメチルエステル体を用いて、 実施例 162と同様の工程を経ることで合成した。 表 22参照。 実施例 177
表 22の対応する実施例に示す置換基を有する一般式 （77) で表される化合 物の合成
実施例 161合成工程中の 2—クロ口一 6—メチル安息香酸のかわりに 2， 6— ジクロロケィ皮酸を用い、 実施例 161と同様にして、 メチルエステル体を得、 実施例 1 6 2と同様の工程を経ることで合成した。 表 2 2参照 c
Figure imgf000097_0001
表 22
実施例 - R2- MS実測値
161 2-chloro-6-methylbenzoyl Me 506 (MH+)
162 2-chloro-6-methylbenzoyl H 492 (MH+)
163 2-chloro-6-trifluoromethylbenzoyl Me 560 (MH+)
164 2-chloro-6-trifluoromethylbenzoyl H 544 (MH-)
165 2 - chloro - 6- bromobe腦 yl H 556 (歸）
166 2 - chloro - 6 - bromobe腦 yl Me 570 (MH+)
167 2-chloro-6-fluorobenzoyl H 496 (MH+)
168 2 - chloro - 6 - fluorobenzoyl Me 510 (MH+)
169 3, 5-dichloroisonicotinoyl H 513 (MH+)
170 335-dichloroisonicotinoyl Me 527 (MH+) 171 2, 6-dichloro-3-methylbenzoyl H 526 (MH+) 172 2, 6-dichloro-3-methylbenzoyl Me 540 (MH+) 173 2,4, 6-trichlorobenzoyl H 546 (膨）
174 2,4, 6-trichlorobenzoyl Me 560 (MH+)
175 2, 6-dichloro-3-nitrobenzoyl H 557 (膽）
176 2,6-dichloro-3-nitrobenzoyl Me 588 (M+NH4+)
177 2 , 6-di chloroc innamoyl H 538 (MH+) 実施例 178 表 23の実施例 178に示す置換基を有する下記一般式 （78) で表 される化合物の合成
工程 1 2-ニトロスルホニル化、 メチル化
実施例 104工程 1で得られた樹脂を実施例 112工程 4に従い 2-ニトロスル ホニル化およびメチル化を行った。 工程 2 2-ニトロスルホニル基の除去
工程 1で得られた樹脂を実施例 135工程 2に従い処理し、 2-ニトロスルホニル基 の除去を行った後、 実施例 1工程 7に従って処理を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+) ： 541
CHN0： C26H22C12N405 実施例 1 7 9
表 23の実施例 1 7 9に示す置換基を有する下記一般式 （78) で表される化合物 の合成
臭ィ匕ェチルを実施例 178工程 1にて用いて、 実施例 178と同様の工程を経ること で合成した。
MS(ESI MH+) ： 555
CHN0： C27H24C12N405
なお、 表 23における Rは下記一般式 （78) 中の置換基である。
Figure imgf000099_0001
表 23
実施例 R- MS実測値 （MH+)
178 methyl 541
179 ethyl 555 実施例 180〜 189
以下の表 24に示す化合物は、 それぞれ対応する置換 2—二ト口安息香酸を実 施例 45工程 1にて用い、 実施例 45と同様の工程を経たのち、 実施例 1工程 6 および 7を経て合成した。 なお、 表 24にぉける111、 R2、 R3、 R4は下記 一般式 （79) 中の置換基である。
Figure imgf000100_0001
(79)
表 24
実施例 Rl- R2- R3- R4- MS実測値 峰)
180 met oxy H H H 542
181 H H H methyl 526
182 chloro H H H 546
183 H H chloro H 546
184 H H methoxy H 542
185 H trifluoromethyl H H 580
186 methyl H H H 526
187 H H H chloro 546
188 H methoxy methoxy H 572
189 H H fluoro H 530 実施例 1 80の ί匕合物の腿デ一夕： Η-腿 (CDC13) d=3.22-3.48 (2Η, m), 3.83 (3H， s), 3.93 (3H， s)， 5.16-5.23 (1H, m), 7.16 (2H, d， J=7.8 Hz), 7.19- 7.34 (6H， m), 7.44 (2H， d, J=8.7 Hz), 7.84 (1H, dd, J=2A, 6.6 Hz) 実施例 190
表 25の実施例 190に示す置換基を有する下記一般式 （80) で表される化合 物の合成
表 1の実施例 1に示す置換基を有する一般式 （23) で表される化合物 (3.2 mg) をメタノール （73μ1) とトルエン （2 24μ1) の混合溶媒に懸濁し、 2Μ トリメチルシリルジァゾメタンのへキサン溶液 （73μ1) を加えた。 30分放置 後、 反応液を減圧濃縮し目的化合物 3mを得た。
MS(ESI MH+) ： 526 CHNO： C26H21C12N305 実施例 1 9 1
表 2 5の実施例 1 9 1に示す置換基を有する下記一般式 （8 0 ) で表される化 合物の合成
表 2 4の実施例 1 8 3に示す置換基を有する一般式 （7 9 ) で表される化合物 (72.7 mg) をジクロロメタン （10ml) とイソプロパノール （0.2ml) の混合溶媒 に溶解し、 1— ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボジイミド塩 酸塩 (26mg)および 4-ジメチルアミノビリジン（26.2mg)を加え攪拌した。 1 8時 間攪拌後、 反応液に 1N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 水層をさらに酢 酸ェチルで抽出し、 先の抽出層と合わせ、 飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られたものを高圧液体クロマ トグラフィー （水 .ァセトニトリル） を用いて精製し、 目的物を 10mg得た。 MS(ESI H+) ： 588
CHN0： C28H24C13N305 実施例 1 9 2
表 2 5の実施例 1 9 2に示す置換基を有する下記一般式 （8 0 ) で表される化合 物の合成
表 1 6の実施例 1 1 1に示す置換基を有する一般式 （3 7 ) で表される化合物 (12mg) をメタノール （0.5ml) に溶解し、 マイナス 78度に冷却し、 塩化チォニ ル （0.04ml) を加えた。 室温にて 7時間 3 0分攪拌後、 反応液を減圧濃縮し目的 化合物 12mgを得た。
MS(ESI MH+) ： 597
CHN0： C30H30C12N405 実施例 193〜202
以下の化合物は、 それそれ対応する実施例記載のカルボン酸を原料とし、 実施 例 193〜195、 201は適当なアルコールを用い実施例 191と同様の工程 を経て、 また、 実施例 196〜200、 202は、 実施例 192と同様の工程を 経て合成した。 なお、 表 25にぉける1 1、 R2、 R3は下記一般式 （80) 中 の置換基である。
Figure imgf000103_0001
(80)
0 表 2 5 実施例 Rl- R2- R3-
190 H methyl H 526
191 chloro isopropyl H 588
192 diethylamino . methyl II 597
193 H ethyl H 540
194 H isopropyl 11 554
195 methoxy ethyl H 570
196 dimethylamino methyl 11
Π 569
197 ethylamino methyl H 569
198 methylamino methyl H 555
199 eth Imethylam i no methyl H 583
200 amino methyl H 541
201 chloro ethyl H 574
202 H methyl fluoro 544 m
実施例 1 9 6の化合物の賺デ一夕 ： - MR (400 MHz, DMSO-も） δ 2.94 (3H， m), 3. 02 (1Η， m) , 3.22 (1Η, m) , 3.58 (3H, s), 3.70 (3H， s)， 4.82 ( 1H， m), 7.18-7.47 ( 10H, m) ， 9.28 ( 1H, d) . 13C-腿 (100 MHz, DMSO-d6) δ 30.88, 36.37, 40.75, 52.28， 53.66, 109.1 7, 116.00, 116.22, 121.35, 128.32, 128.99, 129.88, 131.36， 131.79, 132.07, 135.35, 136 .35, 137.21, 146.74, 150.37, 161.89, 163.99, 171.72. 実施例 2 0 3
下記式 （8 1 ) で表される化合物の合成
工程 1 ァシル化
実施例 1工程 4で得られた樹脂 （200mg)に対し、 シス- 2- [ (9-フルォレニルメ チルォキシカルボニル） ァミノ] -卜シクロへキサンカルボン酸 （274mg)、 DIC(0. 058ml )s HOAt(lOlmg), NMP(2.5ml )を用いてァシル化を行った。
工程 2 9-フルォレニルメチルォキシカルボニル基の除去 工程 1で得られた樹脂を 20%ピぺリジン- NMP溶液中で 10分間、 2回攪拌した後 NMP、 メタノール、 ジクロロメタンで 4回ずつ洗浄した。
工程 3 環化反応、 脱樹脂
工程 2で得られた樹脂を、 実施例 9 6工程 2と同様に処理したのち、 実施例 1 工程 7と同様に処理を行い、 目的化合物を得た。
MS(ESI MH+) ： 504
CHN0： C24H23C12N305
Figure imgf000105_0001
実施例 2 0 5〜 2 0 6
表 2 6の実施例に示す置換基を有する下記一般式 （8 2 ) で表される化合物の 合成は、 実施例 1 0 8にて得られたカルボン酸を原料とし、 それぞれ適当なアル コールを用い実施例 1 9 1と同様の工程を経て行った。 なお、 表 2 6における R は下記一般式 （8 2 ) 中の置換基である。
Figure imgf000106_0001
表 2 6
実施例 R - MS実測値 (MH+)
205 ethyl 583
206 isopropyl 597 実施例 2 0 7〜 2 0 8
表 2 7の実施例に示す置換基を有する下記一般式 （8 3 ) で表される化合物の 合成は、 それぞれ対応する置換 2—二ト口ベンジルブ口マイド用い実施例 1 4 9 と同様の工程を経て行った。 なお、 表 2 7にぉける1 1、 ： 2は下記一般式 （8 3 ) 中の置換基である。
Figure imgf000106_0002
表 2 7
実施例 M- R2- MS実測値 (MH+)
207 - H methyl 512
208 fluoro - H 516 実施例 2 0 9
表 2 8の実施例 2 0 9に示す置換基を有する下記一般式 （8 4 ) で表される化 合物の合成は、 3- chloro- 2- nitrobenzoic acidの代わりに： l-ethyl- 4- nftro-l^p yrazole-3-carboxylic acidを実施例 4 5工程 1にて用い、 実施例 4 5と同様の 工程を経たのち、 実施例 1工程 6および 7を経て合成した。 なお、 表 2 8におけ る： Rは下記一般式 （8 4 ) 中の置換基である。 実施例 2 1 0
表 2 8の実施例 2 1 0に示す置換基を有する下記一般式 （8 4 ) で表される化 合物の合成は、 実施例 2 0 9にて得られた化合物を原料として用い、 実施例 1 9 2の工程を経て合成した。 なお、 表 2 8における Rは下記一般式 （8 4 ) 中の置 換基である。
Figure imgf000107_0001
0 5 表 28
実施例 R- MS実測値 (MH+)
209 H 530
210 methyl 544 実施例 21 1
下記式 （85) で表される化合物の合成は、 以下のように行った。 表 1の実施 例 1に示す置換基を有する一般式 （23) で表される化合物 （28.9 mg) を DM F (1 ml) に溶 し、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 一3—ェチルカルボ ジィミ ド塩酸塩 （12.9 mg)s 1ーヒドロキシ一 7—ァザペンゾトリァゾ一ル （10 .7 mg), 塩酸ヒドロキシルァミン （11.5 mg)および N—メチルモルホリン （9.1 mg) を加え撹袢した。 さらに、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 一3—ェチ ルカルボジィミド塩酸塩 (11.7 mg)、 1—ヒドロキシー Ί—ァザペンゾトリアゾ —ル （8.2 mg)、 塩酸ヒドロキシルァミン （9.5 mg)、 N—メチルモルホリン （10 .5 mg) および DM F (0.5 ml) を加え撹拌し、 2時間後、 反応液に水を加え、 析出してきた結晶を乾燥し、 目的物を 14.8 mg得た。
MS(ESI MH-)： 525
CHN0： C25H20C12N405
Figure imgf000108_0001
実施例 212
表 29の実施例 212に示す置換基を有する下記一般式 （86) で表される化 合物の合成
工程 1 (2S) -2- (t—ブトキシカルボニルァミノ） ー3— [4- (1一 メチルゥラシル— 3—ィル) フエニル] プロピオン酸 メチルエステルの合成
(2 S) -2- (t—ブトキシカルボニルァミノ） 一3— [4— (ジヒドロキ シボラニル） フエニル] プロピオン酸 30mg、 1—メチルゥラシル 25m ：、 酢酸銅 （II) 27mg、 トリェチルァミン 4 Omgとジクロロメタン 4mlの混 合物を室温で一晩撹拌した。 反応液をエタノールで希釈した後、 セライト濾過を 行った。 濾液を濃縮して得られた残査を 1 N 水酸化ナトリゥム水溶液で希釈し 、 酢酸ェチルで洗浄した。 水層を塩酸で酸性にしたのち酢酸ェチルで抽出し飽和 食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を留去し （2S) -2- (tーブ トキシカルボニルァミノ） -3- [4- ( 1—メチルゥラシル一 3—ィル) フエ ニル] プロピオン酸の粗製物を得た。 この粗製物をメタノール 5 mlで希釈し、 2 Mトリメチルシリルジァゾメ夕ンを含有するへキサン溶液を加えることにより メチルエステル化を行った。 反応液を濃縮し、.シリカゲルクロマトグラフィー ( 酢酸ェチル一ェタノ一ル） で精製することにより表題化合物 （7mg) を得た。
MS(ESI MH+) : 404
H-NMR (DMS0-d6) ό" 1.45 (9Η， s)， 3.15 (2Η， d)， 3.40 (3Η, s)， 3.70 (3Η, s)， 4.60 (1H5 m)3 5.00 (1H, m)， 5.85 (1H, d)， 7.15 (2H， d)， 7.20 (1H, d )， 7.30 (2H， d)
工程 2 (2 S) 一 2— （2， 6—ジクロロべンゾィルァミノ） -3- [4- ( 1ーメチルゥラシル一 3—ィル) フエニル] プロピオン酸 メチルエステルの 合成
(2 S) -2- (t一ブトキシカルボニルァミノ） 一3— [4- (1—メチル ゥラシルー 3—ィル） フエニル] プロビオン酸 メチルエステル 86mgに 4N 塩化水素を含有するジォキサン溶液 6mlを加え、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒 を留去して得られた残留物にジメチルホルムアミ ド 10ml、 トリヱチルァミン 62 /1、 2, 6—ジクロロべンゾイルク口ライ ド 3 を加え 30分撹拌し た。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1N 塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去して表題ィ匕合物粗 製物を得た。 逆相 H PLCで精製し表題化合物 (26mg) を得た。
MS(ESI H+) : 476
H-NMR (CDC13) δ 3.30 (2Η, br), 3.40 (3H, s)， 3.75 (3H, s), 5.25 (1H， q), 5.85 (1H， d), 6.40 (1H, d) 7.15 (2H, d)， 7.20-7.40 (6H， m) 実施例 213
表 29の実施例 213に示す置換基を有する下記一般式 （86) で表される化 合物の合成
(2 S) —2— (2， 6—ジクロロペンゾィルァミノ） ー3— [4— (1ーメチ ルゥラシル一 3—ィル） フエニル] プロピオン酸 メチルエステル 1 Omg、 4 N塩化水素を含有するジォキサン溶液 3 mlと水 3 mlの混合物を 80°Cで 4時 間撹拌した。 溶媒を留去し、 残留物を逆相 H PLCで精製し表題化合物 (3mg ) を得た。
MS(ESI腿）： 462
Figure imgf000111_0001
表 29
実施例 R- MS実測値 （MH+)
212 methyl 476
213 -H 462
2—クロ口 _ 6—トリフルォロメチル安息香酸
3—クロ口べンゾトリフルオリ ド 500mgとテトラヒドロフラン 3mlの 混合物を- 50°Cに冷却し、 そこへ 1. 6Mノルマルブチルリチウム へキサン 溶液 2 mlを加え 1時間攪拌した。 この混合物をドライアイスに開けたのち、 1 N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液で希釈した。 トルエンで洗浄後、 水層を塩酸で酸性 とし酢酸ェチルで抽出した。 溶媒を留去して得られた残留物を逆相 H P L Cで精 製し表題化合物を得た。
収量 244 m g
H-NMR (DMS0-d6) 7.68 (1H， t)， 7.80 (1H， d)， 7.88 (1H, d).
MS (ESI, m/z) 223 (M - H)- 参考例 2 2—ブロモ— 6—クロ口安息香酸
3—ブロモクロロベンゼン 500m g、 テトラヒドロフラン 3mlの混合物を - 78°Cに冷却し、 そこへ 2. 0Mリチウムジイソプロピルアミ ド ヘプタン/ テトラヒドロフラン/ェチルベンゼン溶液 1. 3mlを加えた。 2時間撹拌後、 ドライアイスにあけ参考例 1と同様の洗浄、 抽出操作を行い粗製物を得た。 この 粗製物をへキサン—酢酸ェチル混合溶媒洗浄することにより表題化合物を得た。 収量 317mg
H-NMR (DMS0-d6) δ 7.40 (1Η, t), 7.60 (1H, d), 7.70 (1H, d).
MS (ESI, m/z) 233 (M-H)- 実施例 214 VCAM阻害活性 （VCAM-lZo^Jl結合アツセィ）
インテグリン o: 4y51を発現していることが知られているヒト T細胞系細胞株 Jur kat (ATCC TIB- 152) の VCAM- 1への結合を阻害する試験物質の能力を測定した。
96ゥエルのマイクロ夕イタ一プレート （Nunc Maxisorp) に緩衝液 A (0.1M N aHC03、 pH 9.6) で希釈した組換えヒト VCAM- 1 (R&D systems) 溶液 （500ng/ml) を 100 l/ゥエル加え、 4°Cでー晚インキュベートした。 結合していない VCA -1 は PBSで 1回洗浄することにより除いた。 洗浄後、 ブロックエース （大日本製薬） を PBSで 4倍に希釈した緩衝液 （緩衝液 B) を 150 d/ゥヱル加え、 室温で 1時間ィ ンキュペートした。 緩衝液 Bの除去後に、 PBSで 1回洗浄を実施した。
Jurkat細胞をダルベッコ改変イーグル培地 （SI( 、 以下 MEMと呼ぶ） で 2回洗 浄し、 10〃g/Dilの Calcein-AM (和光純薬） を含む DMEM中で 37°C；、 30分間、 暗所に てインキュベートすることにより蛍光標識した後、 結合緩衝液 （20DIM HEPES、 0. 1% BSAを含む DMEM) に再懸濁した。
プレートに結合緩衝液で希釈した種々の濃度の試験物質を 50 /1加え、 直ちに 蛍光標識した Jurkat細胞 （4xl06細胞/ ml) を 50〃1加え （最終容量 100〃1/ゥ エル）、 室温、 喑所にて 30分間インキュベートした。 プレート振盪機 (IKA MTS- 4) 上で 800rpm、 30秒間振盪し、 直ちに溶液を除去することにより、 結合してい ない細胞を除いた。 蛍光プレートリーダー （Wallac 1420 ARV0マルチラベルカウ ン夕一） を用いてゥエルに残った結合細胞の蛍光量を定量した （フィル夕一 励 起波長： 485皿、 発光波長： 535冊） 。 ここで得られた蛍光強度は VCAM-1に結合し てプレート上に残った Jurkat細胞の数に比例する。 試験物質を含まないゥエルの 蛍光強度を 100%とした時の種々の濃度における各試験物質の結合率を求め、 50% 結合阻害をもたらす濃度 IC5。を計算した。
得られた言式験結果を表 3 0に示す。 実施例 2 1 5 V C A M阻害活性 (VCAM-1/ ο β 7結合ァヅセィ）
ィンテグリンひ 4 ?7を発現していることが知られているヒト Β細胞リンパ腫細 胞株 RPMI- 8866の VCAM- 1への結合を阻害する試験物質の能力を測定した。
96ゥェルのマイクロタイ夕一プレ一ト （Nunc Maxisorp) に緩衝液 A (0.1M N aHC03、 pH 9.6) で希釈した組換えヒト VCAM- 1 (R&D systems) 溶液 (500ng/ml) を 100 z lノウエル加え、 4°Cでー晚インキュベートした。 結合していない VCAM-1 は PBSで 1回洗浄することにより除いた。 洗浄後、 ブロックエース （大日本製薬） を PBSで 4倍に希釈した緩衝液 （緩衝液 B) を 150〃1/ゥエル加え、 室温で 1時間ィ ンキュペートした。 緩衝液 Bの除去後に、 PBSで 1回洗浄を実施した。
RPMI- 8866細胞を DMEMで 2回洗浄し、 10 /g/mlの Calcein- AM (和光純薬） を含 むダルベッコ改変イーグル培地 (SIGMA, 以下 DMEMと呼ぶ） 中で 37°C、 30分間暗 所にてィンキュペートすることにより蛍光標識した後、 4mMの MnCl2を含む結合緩 衝液 （20mM HEPES、 0.1% BSAを含む DMEM) に再懸濁した。
プレートに結合緩衝液で希釈した種々の濃度の試験物質を 50 1加え、 直ちに 蛍光標識した RPMI-8866細胞 （4x 10s細胞/ ml) を 50〃1加え （最終容量 100〃1 /ゥエル） 、 室温、 暗所にて 30分間インキュベートした。 プレート振盪機 ( IKA MTS-4) 上で 800rpm、 30秒間振盪し、 直ちに溶液を除去することにより、 結合し ていない細胞を除いた。 蛍光プレートリーダー （Wallac 1420 MV0マルチラベル カウンター） を用いてゥエルに残った結合細胞の蛍光量を定量した （フィルター 励起波長： 485 、 発光波長： 535rm) 。 ここで得られた蛍光強度は VCAM- 1に結 合してプレート上に残った RPMI- 8866細胞の数に比例する。 試験物質を含まない ゥエルの蛍光強度を 100%とした時の種々の濃度における各試験物質の結合率を求 め、 50%結合阻害をもたらす濃度 IC5 0を計算した。
得られた試験結果を表 3 0に示す。
表 3 0 VCAM阻害活性の測定結果 （IC50値、 nmol/L) 夹 ί也例 α4β ί α 1
1 1.υ 1 ο
2 9. 1 240
3 3.5 66
4 2.8 26
5 14.0 46
6 3.3 80
7 22.0 110
8 3.9 94
9 94.0 440
11 74.0 6200
12 19.0 490
13 4.5 220
14 26.0 1260
16 14.0 1700
17 43.0 2100
18 23.0 1900
23 18.0 7240
31 50.0 630
32 64.0 2420
34 42.0 2210
35 68.0 1700
36 6.6 490
37 19.0 200
41 86.0 3410 T ΐ
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211 20 250
上記から明らかのごとく新規フヱ二ルァラ二ン誘導体は優れた 4インテグリ ン阻害活性を示した。
本発明の新規フェニルァラニン誘導体は優れたひ 4ィンテグリン阻害活性を示 した。 従って本発明の新規フエ二ルァラニン誘導体はひ 4インテグリン依存性の 接着過程が病態に関与する炎症性疾患、 リウマチ様関節炎、 炎症性腸疾患、 全身 性エリテマトーデス、 多発性硬化症、 シェ一グレン症候群、 喘息、 乾せん、 ァレ ルギ一、 糖尿病、 心臓血管性疾患、 動脈硬化症、 再狭窄、 腫瘍増殖、 腫瘍転移、 移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤を提供するものであり、 上記炎症性腸疾 患としては、 クローン病及び潰瘍性大腸炎が含まれる。
この目的において、 本発明化合物は経口投与時の血中濃度あるいはバイオアベ イラビリティーが高く、 経口剤として有用である。
また、 本発明化合物は、 酸性あるいはアルカリ性溶液中での安定性に優れ有用 である、 例えば種々の剤型への適用が可能である。
1 7

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 （1) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許 容しうる塩。
Figure imgf000120_0001
(1)
[Aは下記一般式 （ 2 ) 、 （ 3 ) 、 （ 3 _ 1 ) 又は （ 3— 2 ) で表される基の いずれかを表し、
Figure imgf000120_0002
(3-1)
(2) ) (3-2)
(式中 Armは酸素原子、 硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を◦、 1、 2、 3または 4個含んだ璟状アルキル基または芳香環である。 式 （3- 2) 中の実線と点線の複合線は、 単結合、 または二重結合をあらわす。 また、 U、 V 、 Xは C(=0)、 S(=0)2、 C(-R5)(-R6 C(=C(R5)(R6))、 C(=S)、 S(=0)、 P(=0)(- OH )、 P(- H)(=0)のいずれかを表し、 Wは C(- R7)、 窒素原子のいずれかを表し、 ここで、 Rl、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水 素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 置換された低級アルキル基、 低級アルケニル基、 置換された低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 置換され た低級アルキニル基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い） 、 ァ リール基、 ヘテロァリール基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良 い） で置換された低級アルキル基、 ァリール基で置換された低級アルキル基、 へ テロァリール基で置換された低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル チォ基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された低級 アルコキシ基および低級アルキルチオ基、 ァリール基で置換された低級アルコキ シ基および低級アルキルチオ基、 ヘテロァリ一ル基で置換された低級アルコキシ 基および低級アルキルチオ基、 環状アルキル （環中にヘテロ原子を含んでも良い ) ォキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 ヒドロキシ低級アル キル基、 ヒドロキシ低級アルケニル基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 ハロゲノ 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ノ、 ロゲノ低級アルケニル基、 ニトロ基、 シァノ基、 置換または無置換アミノ基、 力 ルポキシル基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 置換または無置換のカルバモ ィル基、 低級アルカノィル基、 ァロイル基、 低級アルキルスルホニル基、 置換ま たは無置換スルファモイル基、 アンモニゥム基のいずれかを表し、 また、 R 5及 び: R 6は結合して環を形成してもよく、 場合により、 環中に 1または 2個の酸素 原子、 窒素原子、 硫黄原子を含んでいてよく、
Bはヒドロキシル基、 低級アルコキシ基、 ヒドロキシルァミノ基のいずれかを 表し、
Cは水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 環状 アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された低級アルキル基、 ァリール基で置換された低級アルキル基、 ヘテロァリール基で置換された低級ァ ルキル基のいずれかを表し、
Dは低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 璟状アルキル基 (環中にヘテロ原子を含んでも良い） 、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 環状ァ ルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された低級アルキル基、 ァ リール基で置換された低級アルキル基、 ヘテロァリール基で置換された低級アル キル基、 低級アルコキシ基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い ) で置換された低級アルコキシ基、 ァリ一ル基で置換された低級アルコキシ基、 ヘテロァリール基で置換された低級アルコキシ基、 環状アルキル （環中にヘテロ 原子を含んでも良い） ォキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルケニル基、 ヒドロキシ低級アル コキシ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級 アルケニル基、 ニトロ基、 シァノ基、 置換または無置換アミノ基、 カルボキシル 基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 置換または無置換の力ルバモイル基、 低 級アルカノィル基、 ァロイル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルホニル 基、 置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表す。
また、 C及び Dは結合して環を形成してもよく、 場合により、 環中に 1または 2個の酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子を含んでいてもよい。
Tは原子間結合、 C(=0)、 C(=S)、 S(=0)、 S(=0)2、 綱- C(=0)、 N(H) - C(=S)の いずれかを表し、
J及び J' はそれそれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルキルォキシ基、 ニトロ基のいずれかを表す。但し、 A が式 （3 - 2 ) を表す場合、 下記式 （A- 1 ) 及び （A- 2 ) は、 一般式 （1 ) で 表されるフエ二ルァラニン誘導体に含まれないものとする。 ]
2 0
Figure imgf000123_0001
(A- l ) (A- 2 )
2 . Aが、 一般式 （2 ) 又は （3 ) で表される基のいずれかを表し、 M、 R2、 R3 、 M、 R5、 R6、 R7はそれそれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子 、 水酸基、 低級アルキル基、 置換された低級アルキル基、 低級アルケニル基、 置 換された低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 置換された低級アルキニル基、 環状アルキル基 （璟中にヘテロ原子を含んでも良い） 、 ァリール基、 ヘテロァリ ール基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された低級 アルキル基、 ァリ一ル基で置換された低級アルキル基、 ヘテロァリ一ル基で置換 された低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 環状アルキル 基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された低級アルコキシ基および低 級アルキルチオ基、 ァリール基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキ ルチオ基、 ヘテロァリール基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキル チォ基、 環状アルキル （環中にヘテロ原子を含んでも良い） ォキシ基、 ァリール ォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒド口キシ低 級アルケニル基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロ ゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルケニル 基、 ニトロ基、 シァノ基、 置換または無置換アミノ基、 カルボキシル基、 低級ァ ルキルォキシカルボエル基、 置換または無置換の力ルバモイル基、 低級アルカノ ィル基、 ァロイル基、 低級アルキルスルホニル基、 置換または無置換スルファモ ィル基のいずれかを表し、 また、 R5及び R 6は結合して環を形成してもよく、 場合により、 環中に 1または 2個の酸素原子、 窒素原子、 疏黄原子を含んでいて ょ \請求項 1記載のフエ二ルァラ二ン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
3. 一般式 （1) 中において、
Bがヒドロキシル基又は低級アルコキシ基、
Cが水素原子または低級アルキル基、
J及び J 'がそれそれ水素原子であり、
一般式 （2) 、 (3) 中において、
V、 Xが C(=0)、 S(=0)2、 C(- R5)(- R6)のいずれかで表される基、
Uが C(=0)、 S(=0)2、 C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6))S C(=S) S(=0) 、 P(=0)(-0
H)、 P(-H) (二 0)のいずれかを表される基である請求項 2記載のフエ二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
4. —般式 （1) 中において、
Bがヒドロキシル基又は低級アルコキシ基、
Cが水素原子または低級アルキル基、
J及び J 'がそれそれ水素原子であり、
一般式 （2) 、 (3) 中において
Armがベンゼン環、 または酸素原子、 硫黄原子または窒素原子より選ばれるへテ 口原子を 1、 2、 3または 4個含んだ芳香環である
請求項 2記載のフエ二ルァラ二ン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
5. 一般式 （1) 中において、
Bがヒドロキシル基又は低級アルコキシ基、
Cが水素原子または低級アルキル基、
J及び J 'がそれそれ水素原子であり、
一般式 （2) 、 (3) 中において、 Armがベンゼン璟、 または酸素原子、 硫黄原子または窒素原子より選ばれるへ テロ原子を 1、 2、 3または 4個含んだ芳香環であり、
V、 Xが C(=0)、 S(=0)2、 C (- R5)(- R6)のいずれかで表される基、
Uが C(=0)、 S(=0)い C(- R5)(-R6)、 C(=C(R5)(R6)) C(=S)、 S(=0)、 P(=0)(-0
H)、 P(-H)(=0)のいずれかを表される基である請求項 2記載のフエ二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
6. Aが、 下記式 （3— 3) で表される請求項 1記載のフエ二ルァラニン誘導体 またはその医薬的に許容しうる塩。
Figure imgf000125_0001
(3-3)
(式中、 Afm、 U及び R 1〜； R 4は請求項 1におけると同じである。 ）
7. Aが、 下記式 （3— 4) あるいは （3— 5) で表される請求項 1記載のフエ 二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
Figure imgf000125_0002
(式中、 Arm, R 1~R 4は請求項 1におけると同じであり、 式 （3— 5) 中の
23 実線と点線の複合線は、 単結合、 または二重結合を表す。 ）
8. 一般式 （1) 中において、
Aが、 式 （3— 4)で表され、
Armがベンゼン環、 ピリジン環、 ピラゾール環、 シクロへキサン環であり、 R 1が低級アルキル基であり、
2S R3、 R4はそれそれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子 、 水酸基、 低級アルキル基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでもよい ) 、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでもよい） で置換された低級アル キル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ノ、 ロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 トリアルキルアンモニゥム基 のレ、ずれかで表される基である請求項 7記載のフヱニルァラ二ン誘導体またはそ の医薬的に許容しうる塩。
9. 一般式 （1) 中、 Dが下記式 （4— 1)、 （4— 2)、 （4— 3) 、 又は （ 4-4)で表される請求項 1記載のフヱニルァラニン誘導体またはその医薬的に 許容しうる塩。
Figure imgf000126_0001
(4— 1) (4-2) (4-3) (4-4)
[式中、 R13はハロゲン原子またはメチル基を示し、 R 8はハロゲン原子、 メチ ル基、 トリフルォロメチル基、 メトキシ基、 水素原子を示し、 R9は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を
24 含んでもよい） 、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでもよい） で置換さ れた低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級ァ ルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基 、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 トリアルキルァ ンモニゥム基、 メタンスルホニルァミノ基、 テトラゾーリル基を示す。 ]
10. 一般式 （1 ) 中、 Dが式 （4— 1 ) で表され、
式 （4—1 ) 中、 R 13、 ： 8は塩素原子を示し、 R 9は水素原子、 ハロゲン原 子、 水酸基、 低級アルキル基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでもよ い） 、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロ ゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァ ミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 トリアルキルアンモニゥム基を 示す、請求項 9記載のフエ二ルァラ二ン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
11. 一般式 （1 ) 中、 Cが水素原子を示し、 Tが C(=0)を示す請求項 1記載のフ ェニルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
12. 一般式 （1 ) 中、 Aが、 下記式 （3— 4 ) あるいは （3— 5 ) で表され、
Figure imgf000127_0001
(式中、 Arm, R 1〜R 4は請求項 1におけると同じであり、 式 （3— 5 ) 中の 実線と点線の複合線は、 単結合、 または二重結合を表す。 )
2 5 Dが下記式 （4— 1)、 (4-2) , (4— 3) 、 又は （4— 4) で表され、
Figure imgf000128_0001
(式中、 R13はハロゲン原子、 メチル基を示し、 R 8はハロゲン原子、 メチル基、 トリフルォロメチル基、 メ トキシ基、 水素原子を示し、 R 9は水素原子、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んで もよい） 、 環状アルキル基 （璟中にヘテロ原子を含んでもよい） で置換された低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル 基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァ ノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 トリアルキルアンモニ ゥム基、 メタンスルホニルァミノ基、 テトラゾーリル基を示す。 )
Bがヒドロキシ基または低級アルコキシ基、
Cが水素原子、
Jおよび J 'がそれそれ水素原子であり、
Tが C (=0) であるような請求項 1記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその 医薬的に許容しうる塩。
13. 一般式 （1) 中において、
Aが、 式 （3— 4) で表され、 '
Armがベンゼン環、 ピリジン璟、 ピラゾール璟、 シクロへキサン環であり、
R1が低級アルキル基であり、
R2、 R3、 R 4はそれそれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子 、 水酸基、 低級アルキル基、 環状アルキル基 （璟中にヘテロ原子を含んでもよい ) 、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでもよい） で置換された低級アル キル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハ ロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたアミノ基、 トリアルキルアンモニゥム基 のいずれかで表される基であり、
Dが下記式 （4一 1 ) であり、
Figure imgf000129_0001
(4-1 )
(式中、 R13、 R 8は塩素原子、 R 9は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級ァ ルキル基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでもよい） 、 低級アルコキ シ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ 基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキ ル基で置換されたァミノ基、 トリアルキルアンモニゥム基、 を示す。 ）
Bがヒドロキシ基または低級アルコキシ基、
Cが水素原子、
Jおよび J 'がそれそれ水素原子であり、
Tが C ( = 0 ) であるような請求項 1 2記載のフエ二ルァラニン誘導体またはそ の医薬的に許容しうる塩。
14. 一般式 （1 ) 中、 Aが式 （3— 3 ) で表され、 式 （3— 3 ) 中、 Uは C(=0)又 は C(=S)を示し、 R 1は低級アルキル基を示し、 R 2、 R 3、 R 4はそれそれ同 じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 璟 状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでもよい） 、 環状アルキル基 （環中にへ テロ原子を含んでもよい） で置換された低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低 級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロ ゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置 換されたアミノ基、 トリアルキルアンモニゥム基のいずれかを示し、
Cが水素原子を示し、
Dが式 （4— 1 )、 ( 4 - 2 ) , ( 4— 3 ) 、 又は （4— 4) で表され、
Figure imgf000130_0001
[式中、 R13はハロゲン原子またはメチル基を示し、 R 8はハロゲン原子、 メチ ル基、 トリフルォロメチル基、 メトキシ基、 水素原子を示し、 R 9は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を 含んでもよい） 、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでもよい） で置換さ れた低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級ァ ルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基 、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 トリアルキルァ ンモニゥム基、 メタンスルホニルァミノ基、 テトラゾーリル基を示す。 ]
Tが C(=0)を示す
•請求項 6記載のフエ二ルァラ二ン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
15. 一般式 （1 ) 中、 Aが式 （3— 3 ) で表され、 式 （3 _ 3 ) 中、 Uは C(=0)又 は C(=S)を示し、 R 1はメチル基又はェチル基を示し、 R 2、 R 3、 ： R 4はそれ それ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル 基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでもよい） 、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハ ロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で 置換されたァミノ基、 トリアルキルアンモニゥム基のいずれかを示し、
Bがヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を示し、
Cが水素原子を示し、
Dが式 （4—1 ) で表され、 式 （4— 1 ) 中、 R13、 R 8は塩素原子を示し、 R 9は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 環状アルキル基 （環 中にヘテロ原子を含んでもよい） 、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハ ロゲノ低 アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ 基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 ト リアルキルアンモニゥム基を示し、
Tが C(=0)を示し、
J及び J 'は水素原子を示す、
請求項 1 4記載のフヱニルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
16. 下記の式で表される請求項 1記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬 的に許容しうる塩。
Figure imgf000131_0001
(式中、 R 1はメチル基又はェチル基を示し、 R 8はハロゲン原子又はメチル基 を示し、 R 1 0は水素原子又は低級アルキル基を示し、 R 1 1， R 1 2はそれそ れ同じでも異なってもよく水素原子、 メチル基、 ェチル基又はプロピル基を示し 、 また: Rl l、 Rl 2は結合して環を形成してもよくその場合 Rl 1— Rl 2は トリメチレン、 テトラメチレン又はペンタメチレン基を示す。 ）
17. 下記の式で表される請求項 1記載のフヱニルァラニン誘導体またはその医薬 的に許容しうる塩。
Figure imgf000132_0001
30 I ε
Figure imgf000133_0001
εθ.0/10<ΙΓ/Χ3<Ι 6 9 OA
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000134_0002
18. 請求項 1〜1 7のいずれか 1項記載のフヱニルァラニン誘導体またはその医 桀的に許容しうる塩を有効成分とする α 4ィンテグリン阻害剤。
19. 請求項 1〜1 7のいずれか 1項記載のフエ二ルァラニン誘導体、 またはその
3 2 医薬的に許容しうる塩を有効成分とするひ 4ィンテグリン依存性の接着過程が病 態に関与する炎症性疾患の治療剤または予防剤。
20. 請求項 1〜1 7のいずれか 1項記載のフエ二ルァラニン誘導体、 またはその 医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。
21. 請求項 1〜1 7のいずれか 1項記載のフエ二ルァラニン誘導体、 またはその 医薬的に許容しうる塩を有効成分とするリウマチ様関節炎、 炎症性腸疾患、 全身 性エリテマト一デス、 多発性硬化症、 シェ一グレン症候群、 喘息、 乾せん、 ァレ ルギ一、 糖尿病、 心臓血管性疾患、 動脈硬化症、 再狭窄、 腫瘍増殖、 腫瘍転移、 移植拒絶 L ^ずれかの治療剤または予防剤。
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