[go: up one dir, main page]

WO2006137450A1 - フェニルアラニン誘導体の結晶、その製造方法及びその使用 - Google Patents

フェニルアラニン誘導体の結晶、その製造方法及びその使用 Download PDF

Info

Publication number
WO2006137450A1
WO2006137450A1 PCT/JP2006/312432 JP2006312432W WO2006137450A1 WO 2006137450 A1 WO2006137450 A1 WO 2006137450A1 JP 2006312432 W JP2006312432 W JP 2006312432W WO 2006137450 A1 WO2006137450 A1 WO 2006137450A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
crystal
type
formula
compound represented
crystals
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2006/312432
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Koichi Fujita
Shinichiro Takahashi
Tatsuya Okuzumi
Tatsuhiro Yamada
Kotaro Okado
Noriyasu Kataoka
Haruko Hirashima
Hideyuki Yamaguchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co Inc filed Critical Ajinomoto Co Inc
Priority to EP06767091.9A priority Critical patent/EP1916241B1/en
Priority to ES06767091T priority patent/ES2416354T3/es
Priority to CA002613249A priority patent/CA2613249A1/en
Priority to CN2006800305287A priority patent/CN101243056B/zh
Priority to JP2007522343A priority patent/JP5046188B2/ja
Publication of WO2006137450A1 publication Critical patent/WO2006137450A1/ja
Priority to IL188306A priority patent/IL188306A0/en
Priority to US11/963,192 priority patent/US7842700B2/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to US12/885,936 priority patent/US8268844B2/en
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to a crystal of a phenylalanine derivative having a specific structural formula, a method for producing the crystal, and a use thereof, particularly as an active ingredient of a pharmaceutical composition.
  • ferrolanine derivatives are compounds that have ⁇ 4 integrin inhibitory action and are useful as therapeutic agents for inflammatory bowel diseases and the like (Patent Documents 1 and 2).
  • Patent Documents 1 and 2 the inventors of the present invention have demonstrated that ⁇ 4 integrin inhibitory activity in the presence of serum is particularly high and specific systemic clearance is low in specific novel ferruleanine derivatives not specifically described in these patent documents.
  • the area under the plasma concentration time and the bioavailability at the time of oral administration are high, and that in vivo ⁇ 4 integrin inhibition activity is high at the time of oral administration. (PCT / JP / 2004/019704).
  • a compound represented by the following formula (I) (hereinafter also referred to as compound (I)) or a pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed in Example 151 of this PCT application is disclosed in Example 99 of the PCT application.
  • the compound represented by the following formula (I) disclosed in Example 151 of this PCT application has a mixture of a corresponding carboxylic acid, a corresponding alcohol, and a dioxane solution of 4 ⁇ hydrogen chloride at 90 ° C.
  • Example 101-121 method C or a method according to step 3 of Example 53 was in the form of inferior crystallinity of trifluoroacetate.
  • APIs with poor crystallinity such as amorphous or amorphous solids, may be physically and chemically affected by environmental conditions such as temperature, humidity, air, etc. The stability is poor and the hygroscopicity is remarkable. Therefore, pharmaceutical products that require high purity Development can be problematic and can easily be difficult to produce on an industrial scale.
  • drug substances with poor crystallinity such as amorphous and non-crystalline solids
  • amorphous and non-crystalline solids are hygroscopic and decomposable, so the solvent that can be used during pharmaceutical processing is limited to anhydrides, which increases pharmaceutical costs. Can also be.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 02/16329
  • Patent Document 2 International Publication No. 03/070709 Pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. 04/74264 Pamphlet
  • An object of the present invention is to provide a compound (I) or a salt thereof in a crystalline form excellent in handling.
  • Another object of the present invention is to provide a crystal having excellent storage stability, moisture resistance, or solubility as the compound (I) or a salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a crystal that can withstand production on an industrial scale as the compound (I).
  • the present invention is as follows.
  • a crystal of a compound represented by the formula (I) or a salt thereof (1) A crystal of a compound represented by the formula (I) or a salt thereof.
  • Crystal power of the compound represented by the formula (I) A-type crystal, B-type crystal, D-type crystal, E-type crystal or F which shows a peak at the following diffraction angle (2 ⁇ ) in the powder X-ray diffraction pattern (1) is the type crystal.
  • Hydrochloric acid crystals of the compound represented by formula (I) show peaks at the diffraction angle (2 ⁇ ) below in the powder X-ray diffraction pattern, C11 crystal, C12 crystal, C13 crystal, The crystal according to (1), which is a C14 type crystal or a C15 type crystal.
  • Hydrochloric acid crystals of the compound represented by formula (I) show peaks at the diffraction angle (2 ⁇ ) below in the powder X-ray diffraction pattern, NW1-type crystals, NW2-type crystals, NW4-type crystals,
  • the crystal according to (1) which is an NW5 type crystal, an N1 type crystal, an N2 type crystal, an N3 type crystal, an N4 type crystal, an N5 type crystal, a C16 type crystal, a C17 type crystal, or a C18 type crystal.
  • a sulfate crystal of the compound represented by the formula (I) shows a peak at the diffraction angle (2 ⁇ ) below in the powder X-ray diffraction pattern. Yes (1 ) Described crystals.
  • the bromate crystal of the compound represented by formula (I) shows a peak at the following diffraction angle (2 ⁇ ) in the powder X-ray diffraction pattern, Brl crystal, Br2 crystal, Br3 crystal,
  • the crystal according to (1) which is a Br4 type crystal or a Br5 type crystal.
  • Phosphate crystals of the compound represented by formula (I) have a peak at the diffraction angle (2 ⁇ ) below in the powder X-ray diffraction pattern, Phol type crystal, Pho2 type crystal, Pho3 type crystal or The crystal according to (1), which is a Pho 4 type crystal.
  • the crystal of the acetate salt of the compound represented by the formula (I) is an Acal type crystal, Aca2 type crystal or Aca3 type crystal having a peak at the following diffraction angle (2 ⁇ ) in the powder X-ray diffraction pattern.
  • L-Tarl type crystal or L-Tar2 type crystal of L-tartrate salt of the compound represented by formula (I) shows a peak at the following diffraction angle (2 ⁇ ) in the powder X-ray diffraction pattern
  • the crystal according to (1) which is a crystal.
  • the crystal according to (1) which is an Ms4 type crystal or an Ms5 type crystal.
  • the sulfate of the compound represented by the formula (I) is converted into methanol, ethanol, 1,2-ethanediol, acetone, nitromethane, ethyl acetate, 1,2-dimethoxyethane, jetyl ether,
  • the method for producing a crystal according to (5) characterized by heating in a solvent selected from dichloromethane, cyclohexanone, n-heptane, tetrahydrofuran and pyridine, and then cooling to 0 to 30 ° C.
  • Phosphate of the compound represented by formula (I) is mixed with water, methanol, propanol, acetone, diisopropyl ether, jetyl ether, acetonitrile, ethyl acetate, isopropylene acetate, 1,2-dimethoxyethane. 1,1,2,2-tetrachloroethane, nitromethane, dichloromethane, 2,2,2-trifluoroethanol, ⁇ , ⁇ dimethylacetamide, cyclohexanone, ⁇ -heptane, tetrahydrofuran and pyridine (7)
  • the method for producing a crystal according to (7) which is heated to 0 to 30 ° C. after heating in a solvent of which force is also selected.
  • the maleate salt of the compound represented by formula (I) is used in a solvent in which ethanol, propanol, butanol, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, isopropyl acetate, 1,2-dimethoxymethane and -tromethane power are also selected.
  • the L-tartrate salt of the compound represented by the formula (I) is heated in a solvent selected from acetone and 1,2-dimethoxyethane, and then cooled to 0 to 30 ° C. And (11) a method for producing a crystal.
  • a pharmaceutical composition comprising the crystal according to any one of (1) to (21).
  • a therapeutic or prophylactic agent for inflammatory diseases in which an ⁇ 4 integrin-dependent adhesion process is involved in the pathological condition comprising the crystal according to any one of (1) to (21) as an active ingredient.
  • Rheumatoid arthritis comprising the crystal according to any one of (1) to (21) as an active ingredient, inflammatory bowel disease, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, siedalene syndrome, asthma, psoriasis, allergy, Therapeutic or preventive agent for diabetes, cardiovascular disease, arteriosclerosis, restenosis, tumor growth, tumor metastasis, transplant rejection.
  • the compound represented by the above formula (I) targeted in the present invention is a prodrug of an active main body represented by the following formula ( ⁇ ⁇ ).
  • hydrochloride As the salt of the compound represented by the formula (I), hydrochloride, bromate and maleate are preferable, and hydrochloride is particularly preferable.
  • the crystal of the compound represented by the above formula (I) may be a free form or a hydrate or solvate thereof. As shown in (2) above, these have a peak at a specific diffraction angle (2 ⁇ ) in the powder X-ray diffraction pattern, A type crystal, B type crystal, D type crystal, E type crystal or F type It is a crystal.
  • the A-type crystal is a compound represented by the formula (I), preferably heated in dimethylformamide or pyridine, particularly preferably in pyridine, preferably at 50 to 80 ° C., particularly 60 ° C. And then abruptly (for example, a cooling rate of 20-40 ° C / hour, preferably 30 ° C / hour), cooled to 2-20 ° C, preferably 5 ° C, and aged at that temperature for about 24 hours. It can be obtained by recovering the crystals produced in the following. The crystals thus obtained are usually in the form of hydrates.
  • B-type crystals are compounds of formula (I), preferably 1-butanol, t-butanol, 2-butanol, 1-propanol, 2-propanol, ethanol, jetyl ether or dimethyl sulfoxide, particularly preferably Heat in 1-butanol, t-butanol or ethanol, preferably at 50-80 ° C, in particular 60 ° C, and then rapidly (eg cooling rate of 20-40 ° C / hour, preferably 30 ° C) ) Or slowly (cooling rate of 0.5-3 ° C / hour, preferably 1 ° C / hour) Cool to 2-20 ° C, preferably 5 ° C, and mature at that temperature for about 24 hours And recovering the crystals produced in the next step.
  • formula (I) preferably 1-butanol, t-butanol, 2-butanol, 1-propanol, 2-propanol, ethanol, jetyl ether or dimethyl sulfoxide, particularly preferably Heat in 1-
  • D-type crystals are obtained by heating the compound of formula (I), preferably in methanol, preferably at 50-80 ° C, in particular 60 ° C, and then rapidly (for example 20-40 ° C / hour). Cooling rate, preferably 30 ° C / hour) or slowly (0.5-3 ° C / hour cooling rate, preferably 1 ° C / hour) Cool to 2-20 ° C, preferably 5 ° C , About 24 hours at that temperature, and then recovered by collecting the resulting crystals.
  • the E-type crystal is obtained by heating the compound represented by the formula (I), preferably in ethanol, dichloromethane or jetyl ether, particularly preferably ethanol, preferably at 50 to 80 ° C. and 60 ° C. Then slowly (cooling rate of 0.5-3 ° C / hour, preferably 1 ° C / hour) Cool to 2-20 ° C, preferably 5 ° C and mature at that temperature for about 24 hours, then It can be obtained by collecting the resulting crystals.
  • the crystals thus obtained are usually in the form of an anhydride.
  • Form F crystals are obtained by heating a compound of formula (I), preferably in t-amyl alcohol, preferably at 50-80 ° C, especially 60 ° C, and then slowly (0.5- (Cooling rate of 3 ° C / hour, preferably 1 ° C / hour) Cool to 2 to 20 ° C, preferably 5 ° C, mature at that temperature for about 24 hours, and recover the next crystal formed Can be obtained.
  • the crystal of the hydrochloride salt of the compound represented by the formula (I) has a peak at a specific diffraction angle (2 ⁇ ) in the powder X-ray diffraction pattern as shown in the above (4).
  • Type crystal C13 type crystal, C14 type crystal or C type crystal.
  • NW1-type crystals, NW2-type crystals, NW4-type crystals, NW5-type crystals, N1-type crystals exhibit a peak at a specific diffraction angle (2 ⁇ ) in the powder X-ray diffraction pattern.
  • C-type crystals have the above (14) to (1 As shown in 7), the specific diffraction angle (2 ⁇ ) peak in the powder X-ray diffraction pattern shown in (14), the 13C-NMR ⁇ vector in Fig. 20 and / or the infrared spectrum in Fig. 21 It is also specified.
  • the N2 type crystal has a specific diffraction angle (2 0) peak in the powder X-ray diffraction pattern shown in (18), 13C- Also identified by NMR spectrum and Z or infrared spectrum in Figure 29.
  • the C11 type crystal is a hydrochloride of the compound represented by the formula (I), preferably 4-trifluoromethyltoluene, pyridine or acetone, particularly preferably pyridine, preferably 50 to 80 ° C, Heat at 60 ° C, then slowly (cooling rate of 0.5-3 ° C / hour, preferably 1 ° C / hour) Cool to 2-20 ° C, preferably 5 ° C, about 1 hour Alternatively, it can be obtained by ripening at that temperature for 72 hours, and recovering the crystals produced in the next step.
  • the formula (I) preferably 4-trifluoromethyltoluene
  • pyridine or acetone particularly preferably pyridine
  • Heat at 60 ° C then slowly (cooling rate of 0.5-3 ° C / hour, preferably 1 ° C / hour) Cool to 2-20 ° C, preferably 5 ° C, about 1 hour
  • it can be obtained by ripening at that temperature for 72 hours, and recovering the crystals produced
  • C12 type crystals are obtained by heating the hydrochloride of the compound of formula (I), preferably in -tromethane or diethyl ether, particularly preferably in -tromethane, preferably at 50-80 ° C, in particular 60 ° C, Then slowly (cooling rate of 0.5-3 ° C / hour, preferably 1 ° C / hour) Cool to 2-20 ° C, preferably 5 ° C and ripen at that temperature for about 1 hour or 72 hours Then, it can be obtained by collecting the crystals produced in the following.
  • the C13 type crystal is a hydrochloride of the compound represented by formula (I), preferably 2-butanol or 1,2-dimethoxyethane, particularly preferably 2-butanol, preferably 50 to 80 ° C., particularly Heat at 60 ° C and then slowly (cooling rate of 0.5-3 ° C / hour, preferably 1 ° C / hour) Cool to 2-20 ° C, preferably 5 ° C for about 1 hour or It can be obtained by aging at that temperature for 72 hours and recovering the crystals that form next.
  • formula (I) preferably 2-butanol or 1,2-dimethoxyethane, particularly preferably 2-butanol, preferably 50 to 80 ° C., particularly Heat at 60 ° C and then slowly (cooling rate of 0.5-3 ° C / hour, preferably 1 ° C / hour) Cool to 2-20 ° C, preferably 5 ° C for about 1 hour or It can be obtained by aging at that temperature for 72 hours and recovering the crystals that form next.
  • Type C14 crystals are prepared by heating the hydrochloride salt of the compound of formula (I), preferably in isopropyl acetate or methanol, preferably at 50-80 ° C, in particular 60 ° C, and then slowly. (Cooling rate of 0.5-3 ° C / hour, preferably 1 ° C / hour) Cooled to 2-20 ° C, preferably 5 ° C, aged at that temperature for about 1 hour, then generated It can be obtained by collecting the crystals.
  • 2-propanol, acetonitrile, ethanol or ethyl acetate, preferably 2-propanol is used as a solvent C14 type crystals can be obtained by the same method as above except that the aging time is about 72 hours. it can.
  • the C15 type crystal is a hydrochloride of a compound represented by the formula (I), preferably tetrahydrofuran (T HF), preferably at 50-80 ° C, in particular at 60 ° C, then at a cooling rate of 0.5-10 ° C / hour, preferably slowly (0.5-3 ° C / hour).
  • T HF tetrahydrofuran
  • C-type crystals are particularly preferred crystals.
  • C-type crystals can be obtained by a production method characterized by adding hydrogen chloride to a mixture of the compound represented by formula (I) and acetone.
  • hydrogen chloride hydrogen chloride gas, hydrochloric acid, alcohol having 1 to 6 carbon atoms containing hydrogen chloride, and the like can be used.
  • hydrochloric acid is diluted with acetone to prepare a hydrogen chloride concentration of 0.05 to 1.00 mmol / ml, and this is added to an acetone solution of the compound represented by formula (I) (free form).
  • the mixture is preferably heated to 50-80 ° C, particularly preferably 60 ° C with stirring, and then relatively slowly (cooling rate of 0.5-10 ° C / hour) 2-20 ° C, preferably C15 type crystals can be obtained by cooling to 5 ° C, aging at that temperature for about 1 hour to 72 hours, filtering the precipitated crystals and drying under reduced pressure at 60 to 85 ° C.
  • the C-type crystal can also be obtained by a production method characterized by heating the hydrochloride of the compound represented by the formula (I) in a mixed solvent containing acetone and water, adding an acetone solvent, and cooling. Can do.
  • a mixture of a mixed solvent of acetone and water and a hydrochloride of the compound represented by the formula (I) is preferably heated to 50 to 80 ° C., particularly preferably 65 ° C.
  • the solution is filtered while hot, acetone is added dropwise to the filtrate, seed crystals are added in the middle of the filtrate as necessary, and the resulting slurry is heated to 2 to 20 ° C, preferably 10 ° C.
  • C15 type crystals can be obtained by cooling and filtering the precipitated crystals and drying under reduced pressure at 60 to 85 ° C, preferably 80 ° C.
  • the C-type crystal is also composed of two or more solvents selected from a hydrochloride of the compound represented by the formula (I) and a loop consisting of acetone, water, THF, acetonitrile, methanol, ethanol, propanol and isopropyl acetate.
  • a hydrochloride of the compound represented by the formula (I) which is not a C15 type crystal is suspended in a caseone, stirred at 10 to 55 ° C, preferably 25 ° C, and the crystal is filtered off.
  • C15 type crystals can be obtained by drying under reduced pressure at 60 to 85 ° C, preferably 80 ° C.
  • the NW1 type crystal, NW2 type crystal, and NW5 type crystal are, for example, cooled after mixing the hydrochloride of the compound represented by the formula (I) with a acetonitrile / water mixture, or cooling after heating. Alternatively, acetone can be added dropwise to separate the crystals from the slurry.
  • the N W1 type crystal, the NW2 type crystal NW5 type crystals can be obtained respectively.
  • the N1 type crystal can be obtained by drying the NW1 type crystal under reduced pressure.
  • the N2 type crystal can be obtained by drying the NW2 type crystal under reduced pressure.
  • N3 type crystals can be obtained by drying under reduced pressure depending on the state of solvent adhesion of NW2 type crystals.
  • N5 type crystals can be obtained by drying NW5 type crystals under reduced pressure.
  • N2-type crystals can also be obtained by a production method characterized by heating the hydrochloride of the compound represented by formula (I) in a solvent containing acetonitrile and water, adding an acetone solvent, and cooling. Monkey.
  • the hydrochloride of compound (I) is preferably mixed with 55 to 95 vol.%, Particularly preferably 75 vol.% Of a acetonitrile / water mixture, preferably added to 55 to 85 ° C., particularly preferably 70 ° C. Heat and make uniform.
  • the solution is preferably cooled to 25-35 ° C., particularly preferably 30 ° C., and then acetone is added dropwise and stirred overnight.
  • the crystals are separated by slurry force, and the obtained wet crystals are preferably dried at reduced pressure while heating to 70 to 90 ° C, particularly preferably 80 ° C.
  • the NW4-type crystal can be obtained, for example, by mixing the hydrochloride of the compound represented by the formula (I) with acetonitrile, cooling or heating and cooling, and then separating the crystal by slurry force separation.
  • an NW4-type crystal can be obtained by adjusting the quantitative ratio between the acetonitrile and the hydrochloride of the compound represented by the formula (I), and the subsequent cooling or heating temperature.
  • the N4 type crystal can be obtained by drying the NW4 type crystal under reduced pressure.
  • C16 type crystal, C17 type crystal and C18 type crystal are respectively jetyl ether, 1,2-dimethoxy.
  • Ethane (DME) and 2-propanol were used as solvents, and hydrochloric acid was diluted with each solvent to prepare a concentration of 0.05 to 1.OOmmol / ml. This was converted into the compound (free form) represented by formula (I).
  • the mixture is heated with stirring, preferably at 50-80 ° C, in particular 60 ° C and then relatively slowly (cooling rate of 0.5-10 ° C / hour) 2-20 ° C, preferably Can be obtained by cooling to 5 ° C, aging at that temperature for about 1 hour to 72 hours, filtering the precipitated crystals and drying under reduced pressure at room temperature for more than 24 hours.
  • the sulfate crystal of the compound represented by the above formula (I) has a peak at a specific diffraction angle (2 ⁇ ) in a powder X-ray diffraction pattern as shown in (5) above. Crystal, Su2 type crystal or Su3 type crystal.
  • the Sul-type crystal is a sulfate of the compound represented by the formula (I), preferably 1,2-ethanediol, cyclohexanone, pyridine or n-heptane, particularly preferably pyridine, preferably 50 Heat at ⁇ 80 ° C, especially 60 ° C, then slowly (cooling rate of 0.5-3 ° C / hour, preferably 1 ° C / hour) Cool to 2-20 ° C, preferably 5 ° C Then, it can be obtained by aging at that temperature for about 1 hour and recovering the crystals that are produced next.
  • the compound represented by the formula (I) preferably 1,2-ethanediol, cyclohexanone, pyridine or n-heptane, particularly preferably pyridine, preferably 50 Heat at ⁇ 80 ° C, especially 60 ° C, then slowly (cooling rate of 0.5-3 ° C / hour, preferably 1 ° C / hour) Cool to 2-20 ° C, preferably
  • Su2 type crystals are obtained by converting the sulfate of the compound of the formula (I) preferably in -tromethane or ethyl acetate, particularly preferably in -tromethane, preferably at 50-80 ° C, especially at 60 ° C. Heat and then slowly (0.5-3 ° C / hour cooling rate, preferably 1 ° C / hour) Cool to 2-20 ° C, preferably 5 ° C and mature at that temperature for about 1 hour And recovering the crystals produced in the next step.
  • the Su3 type crystal is a sulfate of the compound represented by the formula (I), preferably 1,2-dimethoxyethane, ethanol, tetrahydrofuran, acetone or dichloromethane, preferably 50-80. C, especially at 60 ° C, then slowly (cooling rate of 0.5-3 ° C / hour, preferably 1 ° C / hour) 2-20 ° C, preferably cooled to 5 ° C, approx. It can be obtained by aging at that temperature for 1 hour and recovering the crystals that formed next. When ethyl acetate, methanol or jetyl ether is used as a solvent, it can be obtained by recovering Su3 type crystals by the same method as described above except that the aging time is about 72 hours.
  • the aging time is about 72 hours.
  • the hydrobromide crystal of the compound represented by the above formula (I) has a peak at a specific diffraction angle (2 ⁇ ) in the powder X-ray diffraction pattern as shown in (6) above.
  • the Brl type crystal is obtained by heating the hydrobromide salt of the compound represented by the formula (I), preferably in cyclohexanone, preferably at 50 to 80 ° C., particularly 60 ° C. Cool slowly (0.5-3 ° C / hour cooling rate, preferably 1 ° C / hour), cool to 2-20 ° C, preferably 5 ° C, and mature at that temperature for about 1 hour or 72 hours, It can be obtained by recovering the crystals produced in the next step.
  • Br2-type crystals are obtained by heating the hydrobromide salt of the compound of formula (I), preferably in water, preferably at 50-80 ° C, especially 60 ° C, and then slowly (0.5- (Cooling rate of 3 ° C / hour, preferably 1 ° C / hour) Cool to 2 to 20 ° C, preferably 5 ° C, mature at that temperature for about 1 hour, and recover the next crystals Can be obtained.
  • the Br3 type crystal is a hydrobromide salt of the compound of formula (I), preferably in acetone, acetonitrile or 2-propanol, particularly preferably acetonitrile, preferably 50-80 ° C, especially 60 °.
  • the Br4 type crystal is a hydrobromide salt of the compound represented by the formula (I), preferably 2-butanol, 2-propanol or tetrahydrofuran, particularly preferably tetrahydrofuran, preferably 50 to 80 ° C, Heat at 60 ° C in particular and then slowly (cooling rate of 0.5-3 ° C / hour, preferably 1 ° C / hour) Cool to 2-20 ° C, preferably 5 ° C, about 1 It can be obtained by aging at that temperature for a period of time and recovering the crystals that are produced next.
  • the compound represented by the formula (I) preferably 2-butanol, 2-propanol or tetrahydrofuran, particularly preferably tetrahydrofuran, preferably 50 to 80 ° C
  • Heat at 60 ° C in particular and then slowly (cooling rate of 0.5-3 ° C / hour, preferably 1 ° C / hour) Cool to 2-20 ° C, preferably 5 ° C, about
  • Br4-type crystals by the same method as described above except that the above-mentioned solvent, acetonitrile or diisopropyl ether is used as the solvent and the aging time is about 72 hours. In this case, it is particularly preferable to use 2-butanol or tetrahydrofuran.
  • the Br5-type crystal is a hydrobromide salt of a compound represented by the formula (I), preferably ethylacetate, acetone or 1,2-dimethoxyethane, particularly preferably ethylacetate or 1,2-dimethoxyethane.
  • a compound represented by the formula (I) preferably ethylacetate, acetone or 1,2-dimethoxyethane, particularly preferably ethylacetate or 1,2-dimethoxyethane.
  • a compound represented by the formula (I) preferably ethylacetate, acetone or 1,2-dimethoxyethane, particularly preferably ethylacetate or 1,2-dimethoxyethane.
  • ethyl acetate or 1,2-dimethoxyethane is used as a solvent and the aging time is about 72 hours.
  • the phosphate crystal of the compound represented by the above formula (I) has a peak at a specific diffraction angle (2 ⁇ ) in the powder X-ray diffraction pattern as shown in (7) above.
  • the Phol type crystal is preferably a phosphate of the compound represented by the formula (I), preferably in cyclohexanone, pyridine, acetone or dichloromethane, particularly preferably in cyclohexanone, pyridine or acetone.
  • Pho2-type crystal is a phosphate of the compound represented by formula (I), preferably 1,1,2,2-tetrachloroethane, 1,2-dimethoxyethane, nitromethane, water, n-heptane, isopropyl acetate.
  • Pho3-type crystals are prepared by heating the phosphate of the compound of formula (I), preferably with methanol, preferably 50-80 ° C, especially 60 ° C, and then slowly (0.5- (Cooling rate of 3 ° C / hour, preferably 1 ° C / hour) Cool to 2-20 ° C, preferably 5 ° C, and mature at that temperature for about 1 hour or 72 hours. It can be obtained by collecting.
  • Pho4-type crystals are prepared by heating the phosphate of the compound of formula (I), preferably to 2,2,2-trifluoroethanol, preferably 50-80 ° C, in particular 60 ° C, and then slowly (Cooling rate of 0.5-3 ° C / hour, preferably 1 ° C / hour) Cool to 2-20 ° C, preferably 5 ° C, about 1 hour Alternatively, it can be obtained by aging at that temperature for 72 hours and recovering the crystals that are produced next.
  • the maleate crystal of the compound represented by the above formula (I) has a peak at a specific diffraction angle (2 ⁇ ) in the powder X-ray diffraction pattern as shown in (8) above.
  • the Mall type crystal is a maleate of the compound represented by the formula (I), preferably -methane, 2-butanol, isopropyl acetate, 2-propanol or ethanol, particularly preferably 2-butanol, 2 In propanol or ethanol, preferably 50-80.
  • C especially at 60 ° C, then slowly (cooling rate of 0.5-3 ° C / hour, preferably 1 ° C / hour) 2-20 ° C, preferably cooled to 5 ° C, approx. It can be obtained by aging at that temperature for 1 hour and recovering the crystals that formed next.
  • Mal2 type crystals are prepared by heating the maleate salt of the compound of formula (I), preferably in 1,2-dimethychetane, acetonitrile or ethyl acetate, preferably at 50-80 ° C, especially at 60 ° C. And then slowly (cooling rate of 0.5-3 ° C / hour, preferably 1 ° C / hour) 2-20. It can be obtained by cooling to C, preferably 5 ° C., aging at that temperature for about 1 hour or 72 hours and then recovering the resulting crystals.
  • Mal3 type crystals are obtained by heating the maleate of the compound of formula (I), preferably in acetone, preferably at 50-80 ° C, in particular 60 ° C, and then slowly (0.5-3 ° C). (C / hour cooling rate, preferably 1 ° C / hour) Cool to 2 to 20 ° C, preferably 5 ° C, ripen at that temperature for about 1 hour, and recover the crystals that form next Can be obtained.
  • the acetate crystal of the compound represented by the above formula (I) has a peak at a specific diffraction angle (2 ⁇ ) in the powder X-ray diffraction pattern as shown in (9) above. Crystal, Aca2 type crystal or Aca3 type crystal.
  • the Acal type crystal is an acetate of the compound represented by the formula (I), preferably -tromethane, acetonitrile or acetone, particularly preferably acetone, preferably 50 to 80 ° C, particularly 60 ° C. And then slowly (cooling rate of 0.5-3 ° C / hour, preferably 1 ° C / hour) Cool to 2-20 ° C, preferably 5 ° C and ripen at that temperature for about 1 hour And recovering the crystals produced in the next step.
  • isopropyl acetate as a solvent It is preferable to obtain Acal-type crystals by the same method as above except that the aging time is about 72 hours.
  • Aca2 crystals are obtained by heating the acetate salt of the compound of formula (I), preferably in 2-butanol, preferably at 50-80 ° C, in particular 60 ° C, and then slowly (0.5-3 (Cooling rate of ° C / hour, preferably 1 ° C / hour) By cooling to 2-20 ° C, preferably 5 ° C, aging at that temperature for about 1 hour, and recovering the crystals that are produced next Obtainable.
  • Aca3 type crystals are obtained by heating the acetate of the compound of formula (I), preferably in ethyl acetate, preferably at 50-80 ° C, especially 60 ° C, and then slowly (0.5-3 (Cooling rate of ° C / hour, preferably 1 ° C / hour) Cool to 2 to 20 ° C, preferably 5 ° C, mature at that temperature for about 1 hour, and recover the next crystal formed Can be obtained.
  • the crystal of D-tartrate salt of the compound represented by the above formula (I) has a Tarl type as shown in the above (10), and shows a peak at a specific diffraction angle (2 ⁇ ) in the powder X-ray diffraction pattern. Crystal or Tar2 type crystal.
  • the Tarl type crystal is a D-tartrate salt of the compound represented by the formula (I), preferably in cyclohexanone, nitromethane, 1,2-dimethoxyethane or acetone, particularly preferably in cyclohexanone.
  • Tar2 type crystals are obtained by heating the D-tartrate salt of the compound of formula (I), preferably in methanol, preferably at 50-80 ° C, in particular 60 ° C, and then slowly (0.5-3 (Cooling rate of ° C / hour, preferably 1 ° C / hour) Cool to 2-20 ° C, preferably 5 ° C and mature at that temperature for about 1 hour or 72 hours. It can be obtained by collecting.
  • the crystal of L-tartrate of the compound represented by the above formula (I) shows a peak at a specific diffraction angle (2 ⁇ ) in the powder X-ray diffraction pattern as shown in (11) above.
  • These crystals are obtained by dissolving the compound represented by the formula (I) together with L-tartaric acid, preferably in 1,2-dimethoxetane (for L-Tarl type crystals) or acetone (for L-Tar2 type crystals), Preferably heated at 50-80 ° C, especially 60 ° C, then relatively slowly (cooling rate of 0.5-10 ° C / hour, preferably 1 ° C / hour) 2-20 ° C, preferably It can be obtained by cooling to 5 ° C and aging at that temperature, and then collecting the crystals produced by filtration, drying under reduced pressure and collecting.
  • L-tartaric acid preferably in 1,2-dimethoxetane (for L-Tarl type crystals) or acetone (for L-Tar2 type crystals)
  • Preferably heated at 50-80 ° C, especially 60 ° C then relatively slowly (cooling rate of 0.5-10 ° C / hour, preferably 1 ° C / hour) 2-20
  • the methanesulfonate crystal of the compound represented by the formula (I) shows a peak at a specific diffraction angle (2 ⁇ ) in the powder X-ray diffraction pattern as shown in (12) above.
  • These crystals comprise a compound of formula (I), together with methanesulfonic acid, preferably methanol (for Msl type crystals), THF (tetrahydrofuran) (for Ms2 type crystals), t-butylmethyl ether (Ms3 type)
  • methanesulfonic acid preferably methanol (for Msl type crystals), THF (tetrahydrofuran) (for Ms2 type crystals), t-butylmethyl ether (Ms3 type)
  • DME 1, 2 dimethoxyethane
  • acetone for Ms5 type crystals
  • the citrate crystal of the compound represented by the above formula (I) is a Cal-type crystal having a peak at a specific diffraction angle (2 ⁇ ) in the powder X-ray diffraction pattern as shown in (13) above.
  • crystals are compounds of the formula (I), together with citrate, preferably IPA (2-propanol) (for Cal type crystals), 1-butanol (for Ca2 type crystals), DME (for Ca3 type crystals) ) Or acetone (for Ca4 type crystals), preferably heated at 50-80 ° C, especially 60 ° C, and then relatively slowly (cooling rate of 0.5-10 ° C / hour, preferably 5 (° C / hour) It can be obtained by cooling to 2 to 20 ° C, preferably 5 ° C, ripening at that temperature, filtering the crystals produced next, and drying under reduced pressure.
  • citrate preferably IPA (2-propanol) (for Cal type crystals), 1-butanol (for Ca2 type crystals), DME (for Ca3 type crystals) ) Or acetone (for Ca4 type crystals), preferably heated at 50-80 ° C, especially 60 ° C, and then relatively slowly (cooling rate of 0.5-10 ° C / hour,
  • propanol simply means 1-propanol or 2-propanol, preferably 2-propanol.
  • butanol simply means 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol or tert-butanol And preferably 1-butanol.
  • the peak value of the diffraction angle (2 ⁇ ) of the powder X-ray diffraction pattern can vary slightly due to subtle differences in measurement conditions. Naturally, the diffraction angles described herein can tolerate such errors.
  • the overall pattern is important for the identification of crystal identity, and the spectrum can vary somewhat depending on the measurement conditions.
  • the aging time of 1 hour can be changed to 30 minutes to 5 hours, and about 72 hours can be changed to 48 hours or more, preferably 48 to 120 hours.
  • C15 type crystal, Br3 type crystal, Br4 type crystal, Br5 type crystal and Mal2 type crystal are preferable.
  • C15 type crystals and Br5 type crystals are preferred.
  • N2 type crystals are also particularly preferred crystals.
  • the salt of the compound represented by the formula (I) used for the production of the crystal of the present invention corresponds to the salt in the state of being added to the solvent even if it is in the form of a pre-salt added to the solvent. It may be one that has been salted in the system with an acid.
  • the acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or acetic acid is used in a molar ratio of 1: 1 or more, preferably 1 with respect to the compound (free form) represented by the formula (I).
  • Hydrochloric acid or the like should be added so that the molar ratio is about 1.05 to 1: 1.2, particularly preferably 1: 1.
  • salts of the compound represented by the formula (I), particularly hydrochloride, hydrobromide, and maleate are themselves useful in that they are preferably used as raw materials for crystals.
  • the amount of the crystal precipitation solvent may be arbitrary, but when the compound represented by the formula (I) (free integral) or a salt thereof is 1 part by mass, it is preferably 2 to: LOOO part by mass. In particular, the content should be 5 to 40 parts by mass.
  • amorphous (amorphous) or amorphous solid is used as the compound (1) used as a raw material, but also amorphous (amorphous) or amorphous solid is used once.
  • a crystal may be prepared, and then the resulting crystal may be used to produce another crystal according to another production of the present invention.
  • the crystals of the present invention are easy to use and can be used for “storage stability” or “resistance It is a crystal that is excellent in “wetness” and is useful in that it is a crystal that “can withstand manufacturing on an industrial scale”. Furthermore, it has excellent solubility.
  • the membrane permeability is good, and the area under plasma concentration time and the bioavailability after oral administration are also good. It also has excellent safety.
  • the crystals of the present invention can be used as an excellent ⁇ 4 integrin inhibitor, and Sarako has found that a4 integrin-dependent adhesion processes are involved in pathological conditions, inflammatory diseases, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease ( (Including Crohn's disease, ulcerative colitis), systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, Siedalen syndrome, asthma, psoriasis, allergy, diabetes, cardiovascular disease, arteriosclerosis, restenosis, tumor growth, tumor metastasis, It can be effectively used as an active ingredient of any therapeutic or prophylactic agent for transplant rejection.
  • inflammatory diseases rheumatoid arthritis
  • inflammatory bowel disease (Including Crohn's disease, ulcerative colitis)
  • systemic lupus erythematosus multiple sclerosis, Siedalen syndrome
  • asthma psoriasis
  • allergy diabetes
  • cardiovascular disease arteriosclerosis
  • restenosis tumor growth
  • tumor metastasis
  • ischemic encephalopathy including cerebral infarction
  • systemic sclerosis ankylosing spondylitis
  • psoriatic arthritis sarcoidosis
  • giant cell arteritis uveitis
  • pulmonary fibrosis chronic obstruction Pulmonary disease
  • osteoarthritis Alzheimer's disease, spinal cord injury, traumatic brain injury, primary sclerosing cholangitis, cirrhosis caused by hepatitis C, active chronic hepatitis, sacroiliac osteomyelitis, ankylosing spondylitis
  • It can be effectively used as an active ingredient of any therapeutic or prophylactic agent for superior scleritis, crizis, uveitis, erythema nodosum, pyoderma gangrenosum, autoimmune hepatitis
  • the dosage used for the above purpose is determined by the intended therapeutic effect, administration method, treatment period, age, body weight, etc.
  • Oral or parenteral eg, intravenous, intraarterial, subcutaneous, intramuscular, suppository
  • Enema e.g. Enema, ointment
  • patch e.g. Enema, ointment
  • sublingual instillation, inhalation, etc.
  • the usual daily dose for adults is 1 ⁇ g to 5 g, preferably lmg to: Lg, parenteral In the case of administration, 0.01 ⁇ g to lg is used.
  • the crystal of the present invention can be applied to various dosage forms, and can be prepared into a pharmaceutical composition as it is or together with various pharmaceutically acceptable carriers.
  • a pharmaceutical composition containing the crystal of the present invention a composition containing the crystal of the present invention in a ratio that can substantially exhibit a therapeutic effect is preferable.
  • the rate at which a therapeutic effect can be substantially exerted is determined by the dose of the pharmaceutical composition, the intended therapeutic effect, and the like.
  • the pharmaceutically acceptable carrier examples include various organic or inorganic carrier substances that are commonly used as pharmaceutical materials, such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, water-soluble polymers, bases in solid preparations. Inorganic salts; solvents, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers, soothing agents, etc. in liquid preparations. In addition, additives such as conventional preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, sour agents, foaming agents, and fragrances can be used as necessary.
  • a dosage form of such a pharmaceutical composition For example, tablets, powders, pills, granules, capsules, suppositories, solutions, dragees, depots, syrups, suspensions, emulsions, lozenges, sublinguals, patches, orally disintegrating agents (Tablets), inhalants, enemas, ointments, adhesives, tapes, and ophthalmic preparations can be used according to conventional methods.
  • the above pharmaceutical composition can be produced by a conventional method in the field of pharmaceutical technology, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia. The specific production method of the preparation is described in detail below.
  • the crystal of the present invention when the crystal of the present invention is prepared as an oral preparation, it is usually added after adding an excipient and, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a colorant, a flavoring agent and the like.
  • an excipient for example, tablets, powders, pills, granules, capsules, suppositories, solutions, dragees, depots, syrups, suspensions, emulsions, lozenges, sublinguals, orally disintegrating agents ( Tablets) and inhalants.
  • excipients include lactose, corn starch, sucrose, butu sugar, sorbit, and crystalline cellulose.
  • starch starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextran, pectin, etc.
  • lubricants include magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc.
  • cocoa powder, heart force brain, aromatic acid, heart force oil, dragon brain, cinnamon powder and the like are used as a flavoring agent.
  • these tablets or granules can be coated with sugar, gelatin or other appropriate coatings.
  • Patent Document 3 International Publication No. 2004/074264
  • isopropanol 130 ml
  • tetrahydrofuran 50 ml
  • sulfuric acid 0.44 ml
  • Step 2 Synthesis of 4-aminoamino N- (2,6 dichlorobenzoyl) L-ferroalanine isopropyl ester (ie (S) -2- (2,6-dichlorobenzoylamino) -3- (4- Aminophenol-Synthesis of propionic acid isopropyl ester)
  • Step 1 To the compound obtained in Step 1 (98 mg) were added isopropanol (6 ml), tetrahydrofuran (3 ml) and 3% Pt-S / C (20 mg), and the mixture was stirred overnight at room temperature in a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, washed with isopropanol, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (92 mg).
  • Step 3 4— [(2-Amino-5-benzobenzoyl) amino] — N— (2,6 dichlorobenzoyl) — L Synthesis of ferro-alanine isopropyl ester
  • N (2,6 dichlorobenzoyl) 4— (6 iodine 2,4—dioxo 1,2,3,4-tetrahydroquinazoline 3 (2H) —yl) L—phenol Synthesis of lanine isopropyl ester
  • Step 5 N— (2,6 dichlorobenzoyl) 4— (6 iodine 1-methyl 2,4-dioxo — 1,2,3,4-tetrahydroquinazoline 1 (2H) —yl) L—Hye- Synthesis of luranin isopropyl ester
  • Step 4 The compound obtained in Step 4 (33.06 g) and potassium carbonate (14.5 g) were placed in dimethylformamide (200 ml), and then iodine methane (10 ml) was placed. After stirring at room temperature for 4 hours, the insoluble material was filtered through Celite, and extraction operation was performed by adding ethyl acetate and water to the filtrate. The obtained organic layer was washed successively with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine, and the solid obtained by evaporating the solvent was suspended in methylene chloride and hexane, filtered and dried. The title compound was obtained (31.85 g).
  • Step 6 N— (2,6 Dichlorobenzoyl) 4— (6-Carboxy 1-methyl 2,4-Dixo 1,2,3,4-tetrahydroquinazoline 1 (2H) —yl) L— Synthesis of ferulanine isopate pill ester
  • Step 7 N— (2,6 dichlorobenzoyl) 4— [6— (hydroxymethyl) 1—methyl 2, 4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline 1 (2H) — Yl] —L—Phenolalanine Isopropyl Ester
  • Step 8 4— [6— (Chloromethyl) 1—Methyl 2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline 1 (2H) —yl] N— (2,6 Dichlorobenzoyl) Synthesis of L-feruara-nisopropyl ester
  • a mixed solvent of methylene chloride (140 ml) and dimethylformamide (140 ml) was cooled to 0 ° C., and phosphorus oxychloride (4.1 ml) was added thereto, followed by stirring for 30 minutes.
  • the compound obtained in Step 7 (25.69 g) was prepared at 0 ° C. and stirred at room temperature for 1 hour. Further, phosphorus oxychloride (0.4 ml) was added and stirred for 1 hour. Ethyl acetate (400 ml) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (100 ml) were added, and the mixture was vigorously stirred.
  • Recombinant human VCAM-1 / Fc (R & D systems) solution 500 ng / mL was incubated at 50 ° C. in 4 ° C. After washing once with PBS, a buffer solution (buffer B) obtained by diluting Block Ace (Snow Brand Milk Products Co., Ltd.) twice with PBS was incubated at 150 ⁇ L Zwellka for 2 hours at room temperature. After removing buffer B, washing was performed once with PBS.
  • buffer B buffer solution obtained by diluting Block Ace (Snow Brand Milk Products Co., Ltd.
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
  • binding buffer 20 mM HEPES, 0.1% BSA, 2 mM MnCl and 50% human serum (Sigma)
  • Bound Jurkat cells were lysed by adding buffer C (PBS containing 0.82% Triton X-100) to the plate at 70 LZ wells and shaking at 1000 rpm for 5 minutes on a plate shaker. After centrifugation for 5 minutes at room temperature and 2500 rpm in a plate centrifuge (SIGM A 4-15C), 50 L of the supernatant was newly transferred to a 96-well microtiter plate (Nunc Maxisorp). 50 ⁇ L of each Substrate Buffer (Promega, CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay) was added, and the plate was shaken at 1000 rpm for 10 seconds on a plate and allowed to react at room temperature for 30 minutes.
  • buffer C PBS containing 0.82% Triton X-100
  • Stop Solution Pr omega, ytoTox 96 Non—Radioactive and ytotoxicity Assay
  • ⁇ shake on a pre-shaking machine at 1000 rpm for 10 seconds, then plate reader (Molecular Devices, V max) was used to measure the absorbance at 490 nm.
  • the absorbance obtained here is the lactate dehydrogenase (LDH) eluted in the supernatant of each tool.
  • LDH lactate dehydrogenase
  • the activity is detected, ie proportional to the number of Jurkat cells remaining on the plate bound to VCAM-1.
  • the test was performed in duplicate, and the binding rate of each substance at various concentrations when the absorbance of the well without the test substance was 100% and the absorbance of the well without Jurkat cells was 0% was determined. The concentration IC resulting in binding inhibition was calculated.
  • the IC of the compound represented by the formula (II) is 11.2 nM, WO02 / 16329 (Patent Literature)
  • the IC value of the compound of Example 1 in 1) was far superior to the IC value of 148.8 nM.
  • Test Example 2 (Pharmacokinetic evaluation test after intravenous administration in rats)
  • Test Example 3 Activation activity of peripheral blood lymphocytes in rats
  • the dosing solution was prepared by dissolving the compound represented by the formula (I) in dimethyl sulfoxide and preparing a solution in which polyethylene glycol 400: propylene glycol was mixed in 1: 1 and inverting and mixing.
  • the final concentration of DMSO was 2.5%.
  • test substance (30 mg / kg) at 4 mL / kg.
  • Integration time 90 seconds or 180 seconds
  • step 1 3 mg of compound (I) obtained in step 1 is added to 40 ⁇ 1 of dimethylformamide, heated to 60 ° C, then rapidly cooled (cooling rate of 30 ° C / hour) to 5 ° C, and at that temperature After aging for about 24 hours, the crystals produced in the following were collected. The crystals obtained were in the form of hydrates.
  • the powder X-ray diffraction pattern is shown in Fig. 1.
  • Example 1 3 mg of the compound represented by formula (I) prepared in Step 1 (free form) was added to t-butanol 4 01 and heated to 60 ° C, and then rapidly (cooling at 30 ° C / hour) Speed) Cooled to 5 ° C and aged for about 24 hours at that temperature, and the next crystals were collected. Crystals were collected in the same manner except that the solvent was changed to l-butanol or ethanol.
  • 002 B2 is a crystal obtained from t-butanol
  • 002 E1 is a crystal obtained from 1-butanol
  • 002 E2 is a crystal obtained from ethanol.
  • Example 1 The compound represented by the formula (I) prepared in Step 1 (free form) was added to methanol so as to have a concentration of 75 mg / lml of methanol, and this was added to lwell of a 96-well plate, and 60 ° C. The mixture was heated to C, and then rapidly (cooling rate of 30 ° C./hour) was cooled to 5 ° C. and aged at that temperature for about 24 hours, and the resulting crystals were collected. The powder X-ray diffraction pattern of the crystals thus obtained was measured. The results are shown in Fig. 4 together with the powder X-ray diffraction pattern of the A-type crystal. In the figure, D-form crystal is shown as D form, and A-form crystal is shown as A form.
  • Example 1 The compound represented by formula (I) prepared in Step 1 (free form) was added to ethanol to a concentration of 75 mg / ethanol lml, and this was added to lwell of a 96-well plate. The mixture was heated to ° C, then slowly (1 ° C / hour), cooled to 5 ° C, and aged at that temperature for about 24 hours, and the resulting crystals were collected. The powder X-ray diffraction pattern of the crystals thus obtained was measured. The results are shown in Fig. 5 together with the powder X-ray diffraction pattern of the B-type crystal. In the figure, E-type crystal is shown as E001_E8 and B-type crystal is shown as B002_E2.
  • Example 1 The compound represented by the formula (I) prepared in Step 1 (free form) was added to t-amyl alcohol to a concentration of 75 mg / t-amyl alcohol lml, and this was added to a 96-well plate. The sample was then heated to 60 ° C, then slowly (1 ° C / hour) cooled to 5 ° C and aged at that temperature for about 24 hours, and then the resulting crystals were collected. The powder X-ray diffraction pattern of the crystals thus obtained was measured. The results are shown in Fig. 6 together with the powder X-ray diffraction pattern of the A-type crystal. In the figure, F-type crystals are indicated by F001_H7, and A-type crystals are indicated by A.
  • Example 6 (Preparation of C12 type crystal to C14 type crystal)
  • Example 1 The compound (free form) represented by the formula (I) prepared in Step 1 contains the salty hydrogen so that the molar ratio of the compound to the salty hydrogen is 1: 1. -Add tromethane as a free form to a concentration equivalent to 75 mg / ml of nitromethane, put it in a lwell of a 96-well plate, heat to 60 ° C to dissolve, and then slowly (1 ° C / hour) After cooling to 5 ° C and aging at that temperature for about 72 hours, the C12 type crystal produced next was collected.
  • a C13 type crystal and a C14 type crystal were obtained in the same manner as in the above method except that the conditions shown below were changed.
  • Example 1 To the compound (free form) represented by the formula (I) prepared in Step 1, add an aqueous sulfuric acid solution so that the molar ratio of the compound and sulfuric acid is 1: 1.1, and then evaporate water. To obtain a sulfate salt. The sulfate thus obtained was added to pyridine so as to have a concentration equivalent to 75 mg as free body / lml of pyridine, and this was put into lwell of a 96-well plate and dissolved by heating to 60 ° C. Then, slowly (1 ° C / hour), cooled to 5 ° C, aged at that temperature for about 72 hours, and then the precipitated Sul crystal was collected.
  • Su2 type crystals and Su3 type crystals were obtained in the same manner as the above method except that the conditions shown below were changed.
  • Su2 type crystal Using -tromethane as a solvent, ripening time is about 1 hour
  • Su3-type crystal ethanol is used as a solvent, and the aging time is about 1 hour.
  • Example 1 Compound (free form) represented by formula (I) prepared in Step 1 was added to cyclohexane containing hydrogen bromide so that the molar ratio of the compound to hydrogen bromide was 1: 1.
  • Br2-type crystals to Br5-type crystals were obtained in the same manner as described above except that the conditions shown below were changed.
  • Br3-type crystal Uses acetonitrile as a solvent, ripening time is about 1 hour
  • Example 1 An aqueous phosphoric acid solution was added to the compound represented by formula (I) prepared in Step 1 (free form) so that the molar ratio of the compound to phosphoric acid was 1: 1.1, and then water was evaporated. To obtain phosphate. The phosphate thus obtained was added to cyclohexanone so as to have a concentration equivalent to 75 mg / ml of cyclohexanone as a free form, and this was added to lwell of a 96-well plate, and 60 ° C. Then, it was slowly dissolved (1 ° C / hour), cooled to 5 ° C, and aged at that temperature for about 1 hour. Next, the precipitated Phol type crystal was collected.
  • Pho2-type crystals to Pho4-type crystals were obtained in the same manner as described above except that the conditions shown below were changed.
  • Pho2 type crystal Use water as solvent
  • Pho3-type crystal methanol as solvent
  • Pho4 type crystal 2,2,2-trifluoroethanol used as solvent
  • Example 1 A maleic acid aqueous solution was added to the compound (free form) represented by the formula (I) prepared in Step 1 so that the molar ratio of the compound to maleic acid was 1: 1.1, and then water was added. Evaporation gave the maleate. The maleate thus obtained is dissolved in ethanol as a free form. Add to the volume equivalent to mg / ml of ethanol, add it to the lwell of a 96-well plate, heat to 60 ° C to dissolve, then slowly (1 ° C / hour) 5 ° C Then, the mixture was aged at that temperature for about 1 hour, and the next Mall-type crystal was collected.
  • Example 1 Acetone containing acetic acid as a free form was added to the compound (free form) represented by formula (I) prepared in Step 1 so that the molar ratio of the compound and acetic acid was 1: 1. Add to a volume equivalent to 75 mg / l ml of acetone, add it to the lwell of a 96-well plate, dissolve by heating to 60 ° C, and then slowly (1 ° C / hour) 5 After cooling to ° C and aging for about 1 hour at that temperature, the next precipitated Acal crystals were collected.
  • Example 1 To a compound (free form) represented by the formula (I) prepared in Step 1, a D-tartaric acid aqueous solution was prepared so that the molar ratio of the compound to D-tartaric acid was 1: 1. The water was then evaporated to obtain D-tartrate. The D-tartrate obtained in this way was added to cyclohexanone so that the concentration corresponding to 75 mg of free form / l-ml of cyclohexanone was added, and this was added to lwell of a 96-well plate. The solution was heated to ° C to dissolve, then slowly (1 ° C / hour), cooled to 5 ° C, aged at that temperature for about 1 hour, and then the Tarl-type crystals precipitated were collected. Tar2-type crystals were obtained in the same manner as in the above method except that the conditions shown below were changed. Tar2 crystal: use methanol as solvent
  • Acetone solution (1.0%) containing 37% hydrochloric acid in 76 mg (0.127 mmol) of the compound represented by the formula (I) prepared in Reference Example and containing hydrogen chloride at a concentration of 0.14 mmol / ml. ml, 0.14 Ommol) (molar ratio of the compound to hydrogen chloride 1: 1. 1.1).
  • THF prepared by adding 48% hydrobromic acid to 82.7 mg (0.139 mmol) of the compound represented by the formula (I) prepared in the Reference Example so as to contain HBr at a concentration of 0.14 mmol / ml
  • the mixture was heated at a rate of 1 ° C / min and kept at 60 ° C for 30 minutes to dissolve the hydrobromide. Next, it was slowly cooled (1 ° C / hour) to 5 ° C and aged at that temperature for about 72 hours, and then the Br4 crystal that precipitated next was collected.
  • Example 16 (Mal2 crystal synthesis scale-up)
  • Hydrochloric acid is diluted with tetrahydrofuran to a concentration of 0.14 mmol / ml, 10 ml of this is added to compound (I) prepared in the Reference Example (free form, 750 mg, 1.25 mmol), and the mixture is stirred.
  • the mixture was filtered for 14 hours at 5 ° C and dried under reduced pressure (room temperature, 90 hours) to obtain white crystals (715 mg).
  • the particularly characteristic peaks are 8.2, 11.2, 12.4, 14.3, 15.6, and 8.2, 11.2, 14.3, 15.6.
  • Fig. 29 shows the data of the (potassium method).
  • Example 24 (C16, C17, C18, Cal, Ca2, Ca3, Ca4, Msl, Ms2, Ms3, Ms4, Ms5, L- Tarl,
  • Test Example 6 Powder X-ray diffraction measurement under relative humidity control
  • Powder X-ray diffraction measurements were performed on C-type crystals and Mal2-type crystals under the following conditions, and the diffraction patterns between dry and wet were compared.
  • Drying conditions Measured while drying the sample under reduced pressure at 50 ° C
  • Humidity condition measured under 85% relative humidity
  • Powder diffraction device Rigaku RINT2100S (and temperature and humidity attachment for the device)
  • Humidity controller Shinei SRH-1R
  • Heating time 10 or 20 ° C / min
  • FIG. 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of a type A crystal of a compound (free body) represented by the formula (I) of the present invention.
  • FIG. 2 shows a DSC curve of a type A crystal of a compound (free form) represented by the formula (I) of the present invention. (Preparation of type A crystal)
  • FIG. 3 shows a powder X-ray diffraction pattern of a B-type crystal of the compound (free form) represented by the formula (I) of the present invention.
  • FIG. 4 shows a powder X-ray diffraction pattern of a D-type crystal of the compound (free form) represented by the formula (I) of the present invention.
  • FIG. 5 shows a powder X-ray diffraction pattern of an E-type crystal of the compound (free form) represented by the formula (I) of the present invention.
  • FIG. 6 shows a powder X-ray diffraction pattern of an F-type crystal of the compound (free form) represented by the formula (I) of the present invention.
  • FIG. 7 shows powder X-ray diffraction patterns of C11-type crystals to C14-type crystals of hydrochloride of the compound represented by the formula (I) of the present invention.
  • FIG. 8 shows powder X-ray diffraction patterns of Sul-type crystals to Su3-type crystals of the sulfate of the compound represented by the formula (I) of the present invention.
  • FIG. 9 shows powder X-ray diffraction patterns of Brl-type crystals to Br5-type crystals of hydrobromide of the compound represented by the formula (I) of the present invention.
  • FIG. 10 shows a DSC curve of a Br4 type crystal of hydrobromide of the compound represented by the formula (I) of the present invention.
  • FIG. 11 shows powder X-ray diffraction patterns of Phol-type crystals of Phosphate-type crystals of the compound represented by the formula (I) of the present invention.
  • FIG. 12 shows powder X-ray diffraction patterns of Malle type crystals to Mal3 type crystals of maleate of the compound represented by the formula (I) of the present invention.
  • FIG. 13 shows powder X-ray diffraction patterns of Acal-type crystals to Aca3-type crystals of acetate of the compound represented by the formula (I) of the present invention.
  • FIG. 14 shows powder X-ray diffraction patterns of Tarl-type crystals and Tar2-type crystals of the tartrate salt of the compound represented by the formula (I) of the present invention.
  • FIG. 15 is a powder X-ray diffraction pattern diagram of Mal2 type crystals of maleate of the compound represented by the formula (I) of the present invention (the horizontal axis represents diffraction angle 2 ⁇ [degree]; the vertical axis represents intensity. [Ji? 3] represents).
  • FIG. 16 shows a powder X-ray diffraction pattern diagram of a C-type crystal of the hydrochloride salt of the compound represented by the formula (I) of the present invention (the horizontal axis represents the diffraction angle 2 ⁇ [degree]; the vertical axis represents the intensity [ Represents 3)).
  • FIG. 18 shows a DSC curve of a C-type crystal of hydrochloride of the compound represented by formula (I) of the present invention.
  • the horizontal axis is Temp (° C).
  • FIG. 19 shows a DSC curve of a Br5-type crystal of a hydrobromide salt of the compound represented by the formula (I) of the present invention.
  • FIG. 20 shows solid state NMR spectral data of C-type crystals of hydrochloride of the compound represented by formula (I) of the present invention.
  • FIG. 21 shows infrared spectrum data of C-type crystals of hydrochloride of the compound represented by formula (I) of the present invention.
  • FIG. 22 shows a powder X-ray diffraction pattern of NW1-type crystals of hydrochloride of the compound represented by formula (I) of the present invention.
  • FIG. 23 shows a powder X-ray diffraction pattern of N1-type crystal of hydrochloride of the compound represented by formula (I) of the present invention.
  • FIG. 24 shows a DSC curve of N1-type crystal of hydrochloride of the compound represented by formula (I) of the present invention.
  • FIG. 25 shows a powder X-ray diffraction pattern of NW2-type crystals of hydrochloride of the compound represented by formula (I) of the present invention.
  • FIG. 26 Powder X-ray diffraction pattern of N2-type crystal of hydrochloride of the compound represented by formula (I) of the present invention Indicates.
  • FIG. 27 shows a DSC curve of an N2-type crystal of hydrochloride of the compound represented by formula (I) of the present invention.
  • FIG. 28 shows solid-state NMR spectrum data of N2-type crystals of hydrochloride of the compound represented by formula (I) of the present invention.
  • FIG. 29 shows infrared spectrum data of N2-type crystals of hydrochloride of the compound represented by formula (I) of the present invention.
  • FIG. 30 shows a powder X-ray diffraction pattern of N3-type crystal of hydrochloride of the compound represented by formula (I) of the present invention.
  • FIG. 31 shows a DSC curve of an N3-type crystal of hydrochloride of the compound represented by formula (I) of the present invention.
  • FIG. 32 shows a powder X-ray diffraction pattern of NW4-type crystals of hydrochloride of the compound represented by formula (I) of the present invention.
  • FIG. 33 shows a powder X-ray diffraction pattern of N4-type crystal of hydrochloride of the compound represented by formula (I) of the present invention.
  • FIG. 34 shows a DSC curve of N4 type crystal of hydrochloride of the compound represented by formula (I) of the present invention.
  • FIG. 35 shows a powder X-ray diffraction pattern of NW5-type crystals of hydrochloride of the compound represented by formula (I) of the present invention.
  • FIG. 36 shows a powder X-ray diffraction pattern of N5-type crystal of hydrochloride of the compound represented by formula (I) of the present invention.
  • FIG. 37 shows a DSC curve of an N5-type crystal of hydrochloride of the compound represented by formula (I) of the present invention.
  • FIG. 38 shows a powder X-ray diffraction pattern of C16 crystal of the hydrochloride salt of the compound represented by the formula (I) of the present invention.
  • FIG. 39 shows a powder X-ray diffraction pattern of C17-type crystals of hydrochloride of the compound represented by formula (I) of the present invention.
  • FIG. 40 shows a powder X-ray diffraction pattern of C18-type crystal of hydrochloride of the compound represented by formula (I) of the present invention.
  • FIG. 41 shows a powder X-ray diffraction pattern of a Cal-type crystal of a citrate salt of a compound represented by the formula (I) of the present invention.
  • FIG. 42 Powder X-ray diffraction of Ca2 type crystal of citrate of compound represented by formula (I) of the present invention Indicates a pattern.
  • FIG. 43 shows a powder X-ray diffraction pattern of Ca 3 type crystal of a citrate salt of a compound represented by the formula (I) of the present invention.
  • FIG. 44 shows a powder X-ray diffraction pattern of Ca4 type crystal of a citrate salt of a compound represented by the formula (I) of the present invention.
  • FIG. 45 shows a powder X-ray diffraction pattern of Msl-type crystal of methanesulfonate of the compound represented by the formula (I) of the present invention.
  • FIG. 46 shows a powder X-ray diffraction pattern of Ms2-type crystal of methanesulfonate salt of the compound represented by formula (I) of the present invention.
  • FIG. 47 shows a powder X-ray diffraction pattern of Ms3-type crystal of methanesulfonate of the compound represented by formula (I) of the present invention.
  • FIG. 48 shows a powder X-ray diffraction pattern of Ms4-type crystal of methanesulfonate of the compound represented by formula (I) of the present invention.
  • FIG. 49 shows a powder X-ray diffraction pattern of Ms5-type crystal of methanesulfonate of the compound represented by formula (I) of the present invention.
  • FIG. 50 shows a powder X-ray diffraction pattern of L-Tarl type crystal of L-tartrate salt of the compound represented by formula (I) of the present invention.
  • FIG. 51 shows a powder X-ray diffraction pattern of L_Tar2 type crystal of L-tartaric acid salt of the compound represented by formula (I) of the present invention.
  • FIG. 52 shows a DSC curve of C16-type crystal of hydrochloride of the compound represented by formula (I) of the present invention.
  • FIG. 53 shows a DSC curve of a C17-type crystal of hydrochloride of the compound represented by formula (I) of the present invention.
  • FIG. 54 shows a DSC curve of C18-type crystal of hydrochloride of the compound represented by formula (I) of the present invention.
  • FIG. 55 shows a DSC curve of Msl-type crystal of methanesulfone salt of the compound represented by formula (I) of the present invention.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

　特定の構造式を有するフェニルアラニン誘導体の結晶、特に、取り扱いに優れた結晶、保存安定性、耐湿性、あるいは溶解性に優れる結晶及び工業スケールでの製造に耐えうる結晶、それらの製造方法及びその使用、特に医薬組成物の有効成分としての使用を開示する。

Description

フエ二ルァラニン誘導体の結晶、その製造方法及びその使用 技術分野
[0001] 本発明は、特定の構造式を有するフエ二ルァラニン誘導体の結晶、その製造方法 及びその使用、特に医薬組成物の有効成分としての使用に関する。
[0002] (発明の背景）
フエ-ルァラニン誘導体が、《4インテグリン阻害作用を有し、炎症性腸疾患等の 治療薬として有用な化合物であることが既に知られている (特許文献 1及び 2)。 これに対して、本発明者らは、これらの特許文献に具体的に記載されていない特定 の新規フエ-ルァラニン誘導体に、血清存在下での α 4インテグリン阻害活性が特に 高ぐ全身クリアランスが低いこと、経口投与時の血漿中濃度時間下面積やバイオア ベイラピリティーが高いこと、また、経口投与時の生体内での《4インテグリン阻害活 性が高いことを見出し、この知見に基づいて PCT出願（PCT/JP/2004/019704) を行なっている。
この PCT出願の実施例 151に開示の後述の式 (I)で示される化合物（以下、化合 物（I)ともいう）またはその医薬的に許容される塩は、 PCT出願の実施例 99に開示の 後述の式 (II)で示される化合物のプロドラッグ体であって、活性化合物である式 (II) で示される化合物は、極めて優れた α 4インテグリン阻害活性を有し、全身クリアラン スが低い (血漿中滞留性に優れる）という特徴を有する化合物であり、実用価値の高 い化合物である。し力しながら、この PCT出願の実施例 151に開示の後述の式 (I)で 示される化合物は、対応するカルボン酸、対応するアルコール、 4Μ 塩化水素のジ ォキサン溶液の混合物を 90°Cで数時間撹拌し、溶媒を留去し、得られた粗製物を高 速液体クロマトグラフィー（水.ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り）にて精製し、凍 結乾燥を行い回収されたもの（実施例 101〜121の方法 C又は実施例 53の工程 3に 準じた方法)であって、トリフルォロ酢酸塩の、結晶性に劣る形状のものであった。 一般に、原薬の保存または製剤の加工若しくは保存時に、非晶質や非結晶性固体 等の結晶性に劣る原薬では、温度、湿度、空気等の環境条件に対し、物理的および 化学的に安定性が悪く又吸湿性が著しい。よって、高純度が必要とされる医薬品の 開発に当たっては問題を生じやすぐまた工業スケールでの製造には困難を伴いや すい。
また一般に、非晶質や非結晶性固体等の結晶性に劣る原薬は、吸湿分解性を有 するため、製剤加工時に利用できる溶媒が無水物に限定され、製剤コストを上昇させ る要因にもなりうる。
[0003] 特許文献 1：国際公開第 02/16329号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 03/070709号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 04/74264号パンフレット
発明の開示
[0004] 本発明は、取り扱いに優れた結晶の形態にある化合物（I)又はその塩を提供するこ とを目的とする。
本発明は、又、化合物 (I)又はその塩として保存安定性、耐湿性、あるいは溶解性 に優れる結晶を提供することを目的とする。
本発明は、また、化合物 (I)として工業スケールでの製造に耐えうる結晶を提供する ことを目的とする。
[0005] 本発明者らは、上記課題を解決しようと鋭意検討した結果、化合物 (I)またはその 医薬的に許容される塩の結晶型を探索する中で、特定の溶媒中で加熱した後、特定 の温度に冷却すると、種々の形態の結晶を生じ、この結晶を用いると上記課題を解 決できるとの知見に基づいて、本発明を完成するに至った。
[0006] すなわち、本発明は、下記の通りである。
(1)式 (I)で示される化合物又はその塩の結晶。
Figure imgf000003_0001
(I)
(2)式 (I)で示される化合物の結晶力 粉末 X線回折パターンにおいて下記の回折 角（2 Θ )にピークを示す、 A型結晶、 B型結晶、 D型結晶、 E型結晶又は F型結晶で ある（1)記載の結日曰 o
A B D E F
8.5 9.7 4.4 5.9 5.5
10.4 11.4 5.2 14.3 8.0
15.4 14.5 9.2 20.1 18.2
16.9 20.0 20.6 23.0 19.4
23.5 23.8 21.9
(3)式 (I)で示される化合物の塩酸塩の結晶が、粉末 X線回折パターンにおいて下 記の回折角（2 Θ )にピークを示す、 C11型結晶、 C12型結晶、 C13型結晶、 C14型結晶 又は C15型結晶である（1)記載の結晶。
CM Ci2 CI3 CI4 CI5
2.9 8.5 3.6 4.9 8.2
7.7 10.5 8.9 17.5 11.2
11.6 16.0 12.4 12.4
20.3 17.0 14.3
23.6 15.6
(4)式 (I)で示される化合物の塩酸塩の結晶が、粉末 X線回折パターンにおいて下 記の回折角（2 Θ )にピークを示す、 NW1型結晶、 NW2型結晶、 NW4型結晶、 NW5型 結晶、 N1型結晶、 N2型結晶、 N3型結晶、 N4型結晶、 N5型結晶、 C16型結晶、 C17型 結晶又は C18型結晶である（1)記載の結晶。
NW1 NW2 NW4 NW5 N1 N2 N3 N4 N5 CI6 CI7 CI8
9.1 8.6 5.8 9.2 6.0 6.4 8.4 5.5 5.4 8.7 8.5 8.9
12.6 10.4 7.6 11.2 6.7 8.5 9.2 8.3 10.7 12.1 11.9 12.5
13.0 12.0 8.7 15.0 12.4 9.3 14.7 11.3 17.1 17.8 14.0 17.8
13.6 12.4 10.4 19.9 13.4 12.9 15.2 13.7 19.0 19.3 17.9
24.1 13.0 22.5 22.4 13.5 14.8 17.5 25.5 19.4
15.0 24.9 13.9 15.3 19.2
15.5 25.6
24.2 25.9
(5)式 (I)で示される化合物の硫酸塩の結晶が、粉末 X線回折パターンにおいて下 記の回折角（2 Θ )にピークを示す、 Sul型結晶、 Su2型結晶又は Su3型結晶である（1 )記載の結晶。
Su1 Su2 Su3
3.8 2.3 4.7
7.7 12.6 9.1
1 1 .4 18.2
13.3 23.1
22.6
(6)式 (I)で示される化合物の臭素酸塩の結晶が、粉末 X線回折パターンにおいて 下記の回折角（2 Θ )にピークを示す、 Brl型結晶、 Br2型結晶、 Br3型結晶、 Br4型 結晶又は Br5型結晶である（1)記載の結晶。
Br1 Br2 Br3 Br4 Br5
5.7 3.6 8.4 7.7 5.0
10.1 4.4 1 1.5 10.1 9.5
8.9 17.2 1 6.4 12.2
20.1 13.4
14.2
14.9
(7)式 (I)で示される化合物の燐酸塩の結晶が、粉末 X線回折パターンにおいて下 記の回折角（2 Θ )にピークを示す、 Phol型結晶、 Pho2型結晶、 Pho3型結晶又は Ph o4型結晶である（1)記載の結晶。
Pho1 Pho2 Pho3 Pho4
2.5 4.3 3.5 4.1
1 1.9 6.9 5.1 6.4
1 7.2 10.1 6.9 7.6
18.3 16.9 14.0 1 1 .5
12.1
12.7
(8)式 (I)で示される化合物のマレイン酸塩の結晶が、粉末 X線回折パターンにおい て下記の回折角（2 Θ )にピークを示す、 Mall型結晶、 Mal2型結晶又は Mal3型結晶 である請求項 1記載の結晶。
Mall Mal2 Ma!3
3.7 2.8 8.2
7.7 4.8 10.8
8.5 7.3
9.4 13.8 (9)式 (I)で示される化合物の酢酸塩の結晶が、粉末 X線回折パターンにおいて下 記の回折角（2 Θ )にピークを示す、 Acal型結晶、 Aca2型結晶又は Aca3型結晶であ る（1)記載の結晶。
Aca1 Aca2 Aca3
5.7 3.8 4.9
8.1 4.7 18.5
8.5 9.2 19.3
1 1.3 12.4
1 7.7
18.3
1 9.1
(10)式 (I)で示される化合物の D-酒石酸塩の結晶力 粉末 X線回折パターンにおい て下記の回折角（2 Θ )にピークを示す、 Tarl型結晶又は Tar2型結晶である（1)記載 の結晶。
Tar1 Tar2
2.4 4.0
8.5 8.0
1 4.5 9.3
16.6 1 1.0
18.5 1 7.9
(11)式 (I)で示される化合物の L-酒石酸塩の結晶が、粉末 X線回折パターンにおい て下記の回折角（2 Θ )にピークを示す、 L-Tarl型結晶又は L-Tar2型結晶である（1) 記載の結晶。
L-Tar1 L-Tar2
7.1 7.2
8.9 9.5
1 1.8 16.8
12.9 18.3
(12)式 (I)で示される化合物のメタンスルホン酸塩の結晶が、粉末 X線回折パターン において下記の回折角（2 Θ )にピークを示す、 Msl型結晶、 Ms2型結晶、 Ms3型結晶 、 Ms4型結晶又は Ms5型結晶である（1)記載の結晶。 Ms1 Ms2 Ms3 Ms4 Ms5
13.3 9.8 9.5 9.4 8.1
1 9.2 1 5.7 1 3.9 1 3.1 9.4
22.9 1 7.5 1 6.9 23.4 13.2
25.7 18.0 23.9 1 7.5
18.4
(13)式 (I)で示される化合物のクェン酸塩の結晶力 粉末 X線回折パターンにおい て下記の回折角（2 Θ )にピークを示す、 Cal型結晶、 Ca2型結晶、 Ca3型結晶又は d 4型結晶である（1)記載の結晶。
Ca 1 Ca2 Ca3 Ca4
6.7 8.3 6.8 9.5
1 7.3 1 1 .8 1 6.2 1 2.9
1 7.9 1 7.2 20.5 1 8.1
20.6 22.7 1 9.9
26.0
(14)粉末 X線回折パターンにおいて、 8.2、 11.2、 14.3、 15.6の回折角 (2 Θ )にピーク を示す、（1)記載の結晶。
(15) 図 20の 13C- NMR ^ベクトルを有する、（1)記載の結晶。
(16) 図 21の赤外スペクトルを有する、（1)記載の結晶。
(17)結晶が、式 (I)で示される化合物の塩酸塩の結晶である (14)から (16)いずれかに 記載の結晶。
(18)粉末 X線回折ノ ターン【こお ヽて、 6. 4、 9. 3、 12. 9、 15. 3の回折角（2 0 )【こ ピークを示す、（1)記載の結晶。
(19) 図 28の 13C- NMR ^ベクトルを有する、（1)記載の結晶。
(20) 図 29の赤外スペクトルを有する、（1)記載の結晶。
(21)結晶が、式 (I)で示される化合物の塩酸塩の結晶である (18)力も (20)いずれか 記載の結晶。
(22)式（I)で示される化合物を、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、 ァミルアルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジェ チルエーテル及びピリジン力も選ばれる溶媒中で加熱した後、 0〜30°Cに冷却して することを特徴とする (2)記載の結晶の製造方法。 (23)式（I)で示される化合物の塩酸塩を、メタノール、エタノール、プロパノール、ブ タノール、アセトン、ジェチルエーテル、ニトロメタン、 1,2-ジメトキシェタン、イソプロピ ルアセテート、ェチルアセテート、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラ ン、 4 トリフルォロメチルトルエン及びピリジン力 選ばれる溶媒中で加熱した後、 0 〜30°Cに冷却することを特徴とする（3)又は (4)記載の結晶の製造方法。
[0014] (24)式（I)で示される化合物の硫酸塩を、メタノール、エタノール、 1,2-エタンジォ一 ル、アセトン、ニトロメタン、ェチルアセテート、 1,2-ジメトキシェタン、ジェチルエーテ ル、ジクロロメタン、シクロへキサノン、 n-ヘプタン、テトラヒドロフラン及びピリジンから 選ばれる溶媒中で加熱した後、 0〜30°Cに冷却することを特徴とする（5)記載の結晶 の製造方法。
(25)式（I)で示される化合物の臭素酸塩を、水、エタノール、プロパノール、ブタノー ル、アセトン、ジイソプロピルエーテル、ァセトニトリル、ェチルアセテート、 1,2-ジメトキ シェタン、シクロへキサノン及びテトラヒドロフランカも選ばれる溶媒中で加熱した後、
0〜30°Cに冷却することを特徴とする（6)記載の結晶の製造方法。
(26)式（I)で示される化合物のリン酸塩を、水、メタノール、プロパノール、アセトン、 ジイソプロピルエーテル、ジェチルエーテル、ァセトニトリル、ェチルアセテート、イソ プロピノレアセテート、 1,2-ジメトキシェタン、 1,1, 2,2-テトラクロ口エタン、ニトロメタン、ジ クロロメタン、 2,2,2-トリフルォロエタノール、 Ν,Ν ジメチルァセトアミド、シクロへキサ ノン、 η-ヘプタン、テトラヒドロフラン及びピリジン力も選ばれる溶媒中で加熱した後、 0〜30°Cに冷却することを特徴とする（7)記載の結晶の製造方法。
(27)式（I)で示される化合物のマレイン酸塩を、エタノール、プロパノール、ブタノー ル、アセトン、ァセトニトリル、ェチルアセテート、イソプロピルアセテート、 1,2-ジメトキ シェタン及び-トロメタン力も選ばれる溶媒中で加熱した後、 0〜30°Cに冷却してす ることを特徴とする (8)記載の結晶の製造方法。
[0015] (28)式（I)で示される化合物の酢酸塩を、プロパノール、ブタノール、アセトン、ァセ トニトリル、ェチルアセテート、イソプロピルアセテート及び-トロメタン力も選ばれる溶 媒中で加熱した後、 0〜30°Cに冷却することを特徴とする（9)記載の結晶の製造方 法。 (29)式 (I)で示される化合物の D-酒石酸塩を、メタノール、アセトン、 1,2-ジメトキシ ェタン、ニトロメタン及びシクロへキサノン力も選ばれる溶媒中で加熱した後、 0〜30 °Cに冷却することを特徴とする（10)記載の結晶の製造方法。
(30)式 (I)で示される化合物の L-酒石酸塩を、アセトン、 1,2-ジメトキシェタン力ゝら選 ばれる溶媒中で加熱した後、 0〜30°Cに冷却することを特徴とする（11)記載の結晶 の製造方法。
(31)式（I)で示される化合物のメタンスルホン酸塩を、メタノール、アセトン、 1,2-ジメ トキシ工タン、テトラヒドロフラン及び tert-ブチルメチルエーテル力 選ばれる溶媒中 で加熱した後、 0〜30°Cに冷却することを特徴とする (12)記載の結晶の製造方法。 (32)式（I)で示される化合物のクェン酸塩を、アセトン、 1,2-ジメトキシェタン、ブタノ ール及びプロパノール力も選ばれる溶媒中で加熱した後、 0〜30°Cに冷却すること を特徴とする（13)記載の結晶の製造方法。
(33)式 (I)で示される化合物とアセトンを含む混合物に、塩化水素を加えることを特 徴とする（14)〜（17)の 、ずれかに記載の結晶の製造方法。
(34)式 (I)で示される化合物の塩酸塩を、アセトンと水を含む溶媒中で加熱した後に アセトン溶媒を加え、冷却することを特徴とする（14)〜（17)の ヽずれかに記載の結 晶の製造方法。
(35)式 (I)で示される化合物の塩酸塩と、アセトン、水、テトラヒドロフラン、ァセトニト リル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアセテートからなるグループ 力 選ばれる 2以上の溶媒を混合し、懸濁溶液を得ることを特徴とする（14)〜（17)の いずれかに記載の結晶の製造方法。
(36)式 (I)で示される化合物の塩酸塩を、ァセトニトリルと水を含む溶媒中で加熱し た後にアセトン溶媒を加え、冷却することを特徴とする（18)〜（21)の ヽずれか 1項記 載の結晶の製造方法。
(37) (1)〜 (21)の ヽずれかに記載の結晶を含有する医薬組成物。
(38) (1)〜（21)のいずれかに記載の結晶を含有する α 4インテグリン阻害剤。
(39) (1)〜（21)のいずれかに記載の結晶を有効成分とする α 4インテグリン依存性 の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療剤または予防剤。 (40) (1)〜 (21)のいずれかに記載の結晶を有効成分とするリウマチ様関節炎、炎症 性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シエーダレン症候群、喘息、乾 せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫 瘍転移、移植拒絶いずれカゝの治療剤または予防剤。
(41)式 (I)で示される化合物の塩酸塩、臭化水素酸塩、あるいはマレイン酸塩。 発明を実施するための最良の形態
[0017] 本発明で対象とする上記式 (I)で示される化合物は、下記式 (Π)である活性本体の プロドラッグである。
Figure imgf000010_0001
(II)
上記（1)の結晶中、式 (I)で示される化合物の塩としては、塩酸塩、臭素酸塩、及び マレイン酸塩が好ましぐ特に塩酸塩が好ましい。
上記式 (I)で示される化合物の結晶は、フリー体又はその水和物、溶媒和物の結晶 であってもよい。これらは、上記 (2)に示したように、粉末 X線回折パターンにおいて 特定の回折角（2 Θ )にピークを示す、 A型結晶、 B型結晶、 D型結晶、 E型結晶又は F型結晶である。
[0018] このうち、 A型結晶は、式 (I)で示される化合物を、好ましくはジメチルホルムアミド又 はピリジン、特に好ましくはピリジン中で、好ましくは 50〜80°C、特に 60°Cで加熱し、 次で急激に (例えば 20〜40°C/時間の冷却速度、好ましくは 30°C/時間） 2〜20°C、 好ましくは 5°Cに冷却し、約 24時間その温度で熟成させ、次で生じた結晶を回収す ることにより得ることができる。このようにして得られた結晶は通常水和物の形態である B型結晶は、式 (I)で示される化合物を、好ましくは 1-ブタノール、 t-ブタノール、 2- ブタノール、 1-プロパノール、 2-プロパノール、エタノール、ジェチルエーテル又はジ メチルスルホキシド、特に好ましくは 1-ブタノール、 t-ブタノール又はエタノール中で 、好ましくは 50〜80°C、特に 60°Cで加熱し、次で急激に（例えば 20〜40°C/時間の 冷却速度、好ましくは 30°C/時間）又は緩慢に (0.5〜3°C/時間の冷却速度、好まし くは 1°C/時間） 2〜20°C、好ましくは 5°Cに冷却し、約 24時間その温度で熟成させ、 次で生じた結晶を回収することにより得ることができる。
D型結晶は、式 (I)で示される化合物を、好ましくはメタノール中で、好ましくは 50〜 80°C、特に 60°Cで加熱し、次で急激に (例えば 20〜40°C/時間の冷却速度、好ま しくは 30°C/時間）又は緩慢に (0.5〜3°C/時間の冷却速度、好ましくは 1°C/時間） 2 〜20°C、好ましくは 5°Cに冷却し、約 24時間その温度で熟成させ、次で生じた結晶 を回収することにより得ることができる。
E型結晶は、式 (I)で示される化合物を、好ましくはエタノール、ジクロロメタン又は ジェチルエーテル、特に好ましくはエタノール中で、好ましくは 50〜80°C、特〖こ 60 °Cで加熱し、次で緩慢に (0.5〜3°C/時間の冷却速度、好ましくは 1°C/時間） 2〜20 °C、好ましくは 5°Cに冷却し、約 24時間その温度で熟成させ、次で生じた結晶を回収 することにより得ることができる。このようにして得られた結晶は通常無水物の形態で ある。
F型結晶は、式 (I)で示される化合物を、好ましくは t-ァミルアルコール中で、好まし くは 50〜80°C、特に 60°Cで加熱し、次で緩慢に（0.5〜3°C/時間の冷却速度、好ま しくは 1°C/時間） 2〜20°C、好ましくは 5°Cに冷却し、約 24時間その温度で熟成させ 、次で生じた結晶を回収することにより得ることができる。
上記式 (I)で示される化合物の塩酸塩の結晶は、上記 (4)に示したように、粉末 X線 回折パターンにおいて特定の回折角（2 Θ )にピークを示す、 C11型結晶、 C12型結晶 、 C13型結晶、 C14型結晶又は C 型結晶である。又、上記 (5)に示したように、粉末 X 線回折パターンにおいて特定の回折角（2 Θ )にピークを示す、 NW1型結晶、 NW2型 結晶、 NW4型結晶、 NW5型結晶、 N1型結晶、 N2型結晶、 N3型結晶、 N4型結晶、 N5 型結晶、 C16型結晶、 C17型結晶又は C18型結晶である。 C 型結晶は、上記 (14)〜（1 7)に示したように、 (14)に示した粉末 X線回折パターンにおける特定の回折角（2 Θ ) のピーク、図 20の 13C- NMR ^ベクトル、及び/または図 21の赤外スペクトルによつ ても特定される。又、 N2型結晶は、上記 (18)〜（21)に示したように、 (18)に示した粉 末 X線回折パターンにおける特定の回折角（2 0 )のピーク、図 28の 13C- NMR^ぺク トル、及び Zまたは図 29の赤外スペクトルによっても特定される。
このうち、 C11型結晶は、式 (I)で示される化合物の塩酸塩を、好ましくは 4—トリフル ォロメチルトルエン、ピリジン又はアセトン、特に好ましくはピリジン中で、好ましくは 50 〜80°C、特に 60°Cで加熱し、次で緩慢に (0.5〜3°C/時間の冷却速度、好ましくは 1°C/時間） 2〜20°C、好ましくは 5°Cに冷却し、約 1時間又は 72時間その温度で熟 成させ、次で生じた結晶を回収することにより得ることができる。
C12型結晶は、式 (I)で示される化合物の塩酸塩を、好ましくは-トロメタン又はジェ チルエーテル、特に好ましくは-トロメタン中で、好ましくは 50〜80°C、特に 60°Cで 加熱し、次で緩慢に (0.5〜3°C/時間の冷却速度、好ましくは 1°C/時間） 2〜20°C、 好ましくは 5°Cに冷却し、約 1時間又は 72時間その温度で熟成させ、次で生じた結晶 を回収することにより得ることができる。
C13型結晶は、式 (I)で示される化合物の塩酸塩を、好ましくは 2—ブタノール又は 1 ,2-ジメトキシェタン、特に好ましくは 2—ブタノール中で、好ましくは 50〜80°C、特に 60°Cで加熱し、次で緩慢に (0.5〜3°C/時間の冷却速度、好ましくは 1°C/時間） 2〜 20°C、好ましくは 5°Cに冷却し、約 1時間又は 72時間その温度で熟成させ、次で生じ た結晶を回収することにより得ることができる。
C14型結晶は、式 (I)で示される化合物の塩酸塩を、好ましくはイソプロピルァセテ ート又はメタノール中で、好ましくは 50〜80°C、特に 60°Cで加熱し、次で緩慢に（0. 5〜3°C/時間の冷却速度、好ましくは 1°C/時間） 2〜20°C、好ましくは 5°Cに冷却し、 約 1時間その温度で熟成させ、次で生じた結晶を回収することにより得ることができる 。又、溶媒として 2-プロパノール、ァセトニトリル、エタノール又はェチルアセテート、 好ましくは 2-プロパノールを用いる場合には、熟成時間を約 72時間とする以外は上 記と同じ方法で C14型結晶を得ることができる。
C15型結晶は、式 (I)で示される化合物の塩酸塩を、好ましくはテトラヒドロフラン (T HF)中で、好ましくは 50〜80°C、特に 60°Cで加熱し、次で、 0. 5〜10°C/時間の冷 却速度で、好ましくは緩慢に（0.5〜3°C/時間の冷却速度、特に好ましくは 1°C/時間 ) 2〜20°C、好ましくは 5°Cに冷却し、約 1時間又は 72時間その温度で熟成させ、次 で生じた結晶を回収することにより得ることができる。
C 型結晶は、特に好ましい結晶である。
C 型結晶は、式 (I)で示される化合物とアセトンの混合物に、塩化水素を加えるこ とを特徴とする製造方法により得ることができる。ここで塩ィ匕水素を加える際には例え ば、塩化水素ガス、塩酸、塩ィ匕水素を含有する炭素数 1から 6のアルコール等を用い ることがでさる。
より具体的には例えば、塩酸をアセトンで希釈して 0.05〜1.00mmol/mlの塩化水素 濃度に調製し、これを式 (I)で示される化合物 (フリー体)のアセトン溶液に加えて、そ の混合物を撹拌しながら好ましくは 50〜80°C、特に好ましくは 60°Cに加熱し、次に 比較的緩慢に（0.5〜10°C/時間の冷却速度） 2〜20°C、好ましくは 5°Cに冷却し、約 1時間〜 72時間その温度で熟成させ、析出した結晶をろ別して 60〜85°Cで減圧乾 燥することにより、 C15型結晶を得ることができる。
C 型結晶は、又、式 (I)で示される化合物の塩酸塩を、アセトンと水を含む混合溶 媒中で加熱した後にアセトン溶媒を加え、冷却することを特徴とする製造方法により 得ることができる。
より具体的には例えば、アセトンと水の混合溶媒と式 (I)で示される化合物の塩酸塩 との混合物を、好ましくは 50〜80°C、特に好ましくは 65°Cに加熱して該化合物を溶 解し、溶解液を熱時ろ過し、ろ液にアセトンを滴下し、必要に応じてその途中で種晶 を加え、得られたスラリーを 2〜20°C、好ましくは 10°Cに冷却し、析出した結晶をろ別 して 60〜85°C、好ましくは 80°Cで減圧乾燥することにより C15型結晶を得ることがで きる。
C 型結晶は、又、式 (I)で示される化合物の塩酸塩と、アセトン、水、 THF、ァセト 二トリル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアセテートからなるダル ープから選ばれる 2以上の溶媒を混合し、懸濁溶液を得ることを特徴とする製造方法 により得ることができる。 より具体的には例えば、 C15型結晶ではない式 (I)で示される化合物の塩酸塩をァ セトンに懸濁させ、 10〜55°C、好ましくは 25°Cで撹拌し、結晶をろ別して 60〜85°C 、好ましくは 80°Cで減圧乾燥することにより C15型結晶を得ることができる。
NW1型結晶、 NW2型結晶、 NW5型結晶は、例えば、式 (I)で示される化合物の塩 酸塩をァセトニトリル/水混合液と混合した後に冷却し、又は加熱した後冷却し、ァセ トニトリルあるいはアセトンを滴下し、結晶をスラリーから分離することによって得ること ができる。ここで、ァセトニトリル/水混合液と式 (I)で示される化合物の塩酸塩との量 比、その後の冷却又は加熱温度あるいは滴下溶媒の種類を調整することによって、 N W1型結晶、 NW2型結晶、 NW5型結晶をそれぞれ得ることができる。
N1型結晶は NW1型結晶を減圧乾燥することによって得ることができる。 N2型結晶は NW2型結晶を減圧乾燥することによって得ることができる。一方、 NW2型結晶の溶媒 付着状況によって、減圧乾燥により N3型結晶を得ることができる。 N5型結晶は NW5 型結晶を減圧乾燥することによって得ることができる。
N2型結晶は又、式 (I)で示される化合物の塩酸塩を、ァセトニトリルと水を含む溶媒 中で加熱した後にアセトン溶媒を加え、冷却することを特徴とする製造方法により得 ることがでさる。
例えば、化合物（I)の塩酸塩を好ましくは 55〜95vol.%、特に好ましくは 75vol.% のァセトニトリル/水混合液と混合し、好ましくは 55〜85°C、特に好ましくは 70°Cに加 熱し、均一とする。この溶液を好ましくは 25〜35°C、特に好ましくは 30°Cまで冷却し た後、アセトンを滴下し、一晩撹拌する。結晶をスラリー力 分離し、得られたウエット 結晶を好ましくは 70〜90°C、特に好ましくは 80°Cに加熱しつつ減圧乾燥を行うこと により得ることができる。
NW4型結晶は、例えば、式 (I)で示される化合物の塩酸塩をァセトニトリルと混合し た後に、冷却し、又は加熱した後冷却し、結晶をスラリー力 分離することによって得 ることができる。ここで、ァセトニトリルと式 (I)で示される化合物の塩酸塩との量比、そ の後の冷却又は加熱温度を調整することによって、 NW4型結晶を得ることができる。
N4型結晶は NW4型結晶を減圧乾燥することによって得ることができる。
C16型結晶、 C17型結晶、 C18型結晶は、各々ジェチルエーテル、 1, 2—ジメトキシ ェタン (DME)、 2-プロパノールを溶媒として用い、塩酸を各溶媒で希釈して 0.05〜1. OOmmol/mlの濃度に調製し、これを式 (I)で示される化合物 (フリー体)にカ卩えて、その 混合物を撹拌しながら好ましくは 50〜80°C、特に 60°Cで加熱し、次に比較的緩慢 に（0.5〜10°C/時間の冷却速度） 2〜20°C、好ましくは 5°Cに冷却し、約 1時間〜 72 時間その温度で熟成させ、析出した結晶をろ別して室温で 24時間以上減圧乾燥す ることにより得ることがでさる。
[0023] 上記式 (I)で示される化合物の硫酸塩の結晶は、上記 (5)に示したように、粉末 X線 回折パターンにおいて特定の回折角（2 Θ )にピークを示す、 Sul型結晶、 Su2型結 晶又は Su3型結晶である。
このうち、 Sul型結晶は、式 (I)で示される化合物の硫酸塩を、好ましくは 1 ,2-ェタン ジオール、シクロへキサノン、ピリジン又は n-ヘプタン、特に好ましくはピリジン中で、 好ましくは 50〜80°C、特に 60°Cで加熱し、次で緩慢に（0.5〜3°C/時間の冷却速度 、好ましくは 1°C/時間） 2〜20°C、好ましくは 5°Cに冷却し、約 1時間その温度で熟成 させ、次で生じた結晶を回収することにより得ることができる。
Su2型結晶は、式 (I)で示される化合物の硫酸塩を、好ましくは-トロメタン又はェチ ルアセテート、特に好ましくは-トロメタン中で、好ましくは 50〜80°C、特に 60°Cでカロ 熱し、次で緩慢に (0.5〜3°C/時間の冷却速度、好ましくは 1°C/時間） 2〜20°C、好 ましくは 5°Cに冷却し、約 1時間その温度で熟成させ、次で生じた結晶を回収すること により得ることができる。
Su3型結晶は、式 (I)で示される化合物の硫酸塩を、好ましくは 1 ,2-ジメトキシェタン 、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン又はジクロロメタン中で、好ましくは 50〜80 。C、特に 60°Cで加熱し、次で緩慢に（0.5〜3°C/時間の冷却速度、好ましくは 1°C/ 時間） 2〜20°C、好ましくは 5°Cに冷却し、約 1時間その温度で熟成させ、次で生じた 結晶を回収することにより得ることができる。溶媒としてェチルアセテート、メタノール 又はジェチルエーテルを用いる場合には、熟成時間を約 72時間とする以外は上記 と同じ方法で Su3型結晶を回収することにより得ることができる。
[0024] 上記式 (I)で示される化合物の臭化水素酸塩の結晶は、上記 (6)に示したように、 粉末 X線回折パターンにおいて特定の回折角（2 Θ )にピークを示す、 Brl型結晶、 B r2型結晶、 Br3型結晶、 Br4型結晶又は Br5型結晶である。
このうち、 Brl型結晶は、式 (I)で示される化合物の臭化水素酸塩を、好ましくはシク 口へキサノン中で、好ましくは 50〜80°C、特に 60°Cで加熱し、次で緩慢に（0.5〜3 °C /時間の冷却速度、好ましくは 1°C/時間） 2〜20°C、好ましくは 5°Cに冷却し、約 1 時間又は 72時間その温度で熟成させ、次で生じた結晶を回収することにより得ること ができる。
Br2型結晶は、式 (I)で示される化合物の臭化水素酸塩を、好ましくは水中で、好ま しくは 50〜80°C、特に 60°Cで加熱し、次で緩慢に（0.5〜3°C/時間の冷却速度、好 ましくは 1°C/時間） 2〜20°C、好ましくは 5°Cに冷却し、約 1時間その温度で熟成させ 、次で生じた結晶を回収することにより得ることができる。しかしながら、溶媒として水 又はエタノールを用い、熟成時間を約 72時間とする以外は上記と同じ方法で Br2型 結晶を得るのが好ましい。
Br3型結晶は、式 (I)で示される化合物の臭化水素酸塩を、好ましくはアセトン、ァ セトニトリル又は 2-プロパノール、特に好ましくはァセトニトリル中で、好ましくは 50〜 80°C、特に 60°Cで加熱し、次で緩慢に (0.5〜3°C/時間の冷却速度、好ましくは 1 °C /時間） 2〜20°C、好ましくは 5°Cに冷却し、約 1時間その温度で熟成させ、次で生 じた結晶を回収することにより得ることができる。
Br4型結晶は、式 (I)で示される化合物の臭化水素酸塩を、好ましくは 2-ブタノール 、 2-プロパノール又はテトラヒドロフラン、特に好ましくはテトラヒドロフラン中で、好まし くは 50〜80°C、特に 60°Cで加熱し、次で緩慢に（0.5〜3°C/時間の冷却速度、好ま しくは 1°C/時間） 2〜20°C、好ましくは 5°Cに冷却し、約 1時間その温度で熟成させ、 次で生じた結晶を回収することにより得ることができる。し力しながら、溶媒として上記 溶媒、ァセトニトリル又はジイソプロピルエーテルを用い、熟成時間を約 72時間とす る以外は上記と同じ方法で Br4型結晶を得るのが好ましい。この場合、 2-ブタノール 又はテトラヒドロフランを用いるのが特に好まし 、。
Br5型結晶は、式 (I)で示される化合物の臭化水素酸塩を、好ましくはェチルァセテ ート、アセトン又は 1,2-ジメトキシェタン、特に好ましくはェチルアセテート又は 1,2-ジ メトキシェタン中で、好ましくは 50〜80°C、特に 60°Cで加熱し、次で緩慢に（0.5〜3 °C /時間の冷却速度、好ましくは 1°C/時間） 2〜20°C、好ましくは 5°Cに冷却し、約 1 時間その温度で熟成させ、次で生じた結晶を回収することにより得ることができる。し 力しながら、溶媒としてェチルアセテート又は 1,2-ジメトキシェタンを用い、熟成時間 を約 72時間とする以外は上記と同じ方法で Br5型結晶を得るのが好ましい。
上記式 (I)で示される化合物の燐酸塩の結晶は、上記（7)に示したように、粉末 X線 回折パターンにおいて特定の回折角（2 Θ )にピークを示す、 Phol型結晶、 Pho2型 結晶、 Pho3型結晶又は Pho4型結晶である。
このうち、 Phol型結晶は、式 (I)で示される化合物のリン酸塩を、好ましくはシクロへ キサノン、ピリジン、アセトン又はジクロロメタン、特に好ましくはシクロへキサノン、ピリ ジン又はアセトン中で、好ましくは 50〜80°C、特に 60°Cで加熱し、次で緩慢に（0.5 〜3°C/時間の冷却速度、好ましくは 1°C/時間） 2〜20°C、好ましくは 5°Cに冷却し、 約 1時間その温度で熟成させ、次で生じた結晶を回収することにより得ることができる 。し力しながら、溶媒として Ν,Ν—ジメチルァセトアミド又はアセトンを用い、熟成時間 を約 72時間とする以外は上記と同じ方法で Phol型を得るのも好ましい。
Pho2型結晶は、式 (I)で示される化合物のリン酸塩を、好ましくは 1,1, 2,2-テトラクロ ロェタン、 1,2-ジメトキシェタン、ニトロメタン、水、 n-ヘプタン、イソプロピルアセテート 、ァセトニトリル、ェチルアセテート、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン又はジ ェチルエーテル、特に好ましくは水中で、好ましくは 50〜80°C、特に 60°Cで加熱し 、次で緩慢に (0.5〜3°C/時間の冷却速度、好ましくは 1°C/時間） 2〜20°C、好ましく は 5°Cに冷却し、約 1時間その温度で熟成させ、次で生じた結晶を回収することにより 得ることができる。
Pho3型結晶は、式 (I)で示される化合物のリン酸塩を、好ましくはメタノール〖こ、好 ましくは 50〜80°C、特に 60°Cで加熱し、次で緩慢に（0.5〜3°C/時間の冷却速度、 好ましくは 1°C/時間） 2〜20°C、好ましくは 5°Cに冷却し、約 1時間又は 72時間その 温度で熟成させ、次で生じた結晶を回収することにより得ることができる。
Pho4型結晶は、式 (I)で示される化合物のリン酸塩を、好ましくは 2,2,2-トリフルォロ エタノールに、好ましくは 50〜80°C、特に 60°Cで加熱し、次で緩慢に（0.5〜3°C/ 時間の冷却速度、好ましくは 1°C/時間） 2〜20°C、好ましくは 5°Cに冷却し、約 1時間 又は 72時間その温度で熟成させ、次で生じた結晶を回収することにより得ることがで きる。
[0027] 上記式 (I)で示される化合物のマレイン酸塩の結晶は、上記 (8)に示したように、粉 末 X線回折パターンにおいて特定の回折角（2 Θ )にピークを示す、 Mall型結晶、 Ma 12型結晶又は Mal3型結晶である。
このうち、 Mall型結晶は、式 (I)で示される化合物のマレイン酸塩を、好ましくは-ト ロメタン、 2-ブタノール、イソプロピルアセテート、 2-プロパノール又はエタノール、特 に好ましくは 2-ブタノール、 2-プロパノール又はエタノール中で、好ましくは 50〜80 。C、特に 60°Cで加熱し、次で緩慢に（0.5〜3°C/時間の冷却速度、好ましくは 1°C/ 時間） 2〜20°C、好ましくは 5°Cに冷却し、約 1時間その温度で熟成させ、次で生じた 結晶を回収することにより得ることができる。
Mal2型結晶は、式 (I)で示される化合物のマレイン酸塩を、好ましくは 1 ,2-ジメトキ シェタン、ァセトニトリル又はェチルアセテート中で、好ましくは 50〜80°C、特に 60 °Cで加熱し、次で緩慢に (0.5〜3°C/時間の冷却速度、好ましくは 1°C/時間） 2〜20 。C、好ましくは 5°Cに冷却し、約 1時間又は 72時間その温度で熟成させ、次で生じた 結晶を回収することにより得ることができる。
Mal3型結晶は、式 (I)で示される化合物のマレイン酸塩を、好ましくはアセトン中で 、好ましくは 50〜80°C、特に 60°Cで加熱し、次で緩慢に（0.5〜3°C/時間の冷却速 度、好ましくは 1°C/時間） 2〜20°C、好ましくは 5°Cに冷却し、約 1時間その温度で熟 成させ、次で生じた結晶を回収することにより得ることができる。
[0028] 上記式 (I)で示される化合物の酢酸塩の結晶は、上記 (9)に示したように、粉末 X線 回折パターンにおいて特定の回折角（2 Θ )にピークを示す、 Acal型結晶、 Aca2型 結晶又は Aca3型結晶である。
このうち、 Acal型結晶は、式 (I)で示される化合物の酢酸塩を、好ましくは-トロメタ ン、ァセトニトリル又はアセトン、特に好ましくはアセトン中で、好ましくは 50〜80°C、 特に 60°Cで加熱し、次で緩慢に（0.5〜3°C/時間の冷却速度、好ましくは 1°C/時間 ) 2〜20°C、好ましくは 5°Cに冷却し、約 1時間その温度で熟成させ、次で生じた結晶 を回収すること〖こより得ることができる。しカゝしながら、溶媒としてイソプロピルァセテ一 ト、ァセトニトリル又はアセトンを用い、熟成時間を約 72時間とする以外は上記と同じ 方法で Acal型結晶を得るのが好ま ヽ。
Aca2型結晶は、式 (I)で示される化合物の酢酸塩を、好ましくは 2-ブタノール中で、 好ましくは 50〜80°C、特に 60°Cで加熱し、次で緩慢に（0.5〜3°C/時間の冷却速度 、好ましくは 1°C/時間） 2〜20°C、好ましくは 5°Cに冷却し、約 1時間その温度で熟成 させ、次で生じた結晶を回収することにより得ることができる。
Aca3型結晶は、式 (I)で示される化合物の酢酸塩を、好ましくはェチルアセテート 中で、好ましくは 50〜80°C、特に 60°Cで加熱し、次で緩慢に（0.5〜3°C/時間の冷 却速度、好ましくは 1°C/時間） 2〜20°C、好ましくは 5°Cに冷却し、約 1時間その温度 で熟成させ、次で生じた結晶を回収することにより得ることができる。し力しながら、溶 媒として 2-プロパノールを用い、熟成時間を約 72時間とする以外は上記と同じ方法 で Acal型結晶を得るのが好ま 、。
上記式 (I)で示される化合物の D-酒石酸塩の結晶は、上記（10)に示したように、粉 末 X線回折パターンにおいて特定の回折角（2 Θ )にピークを示す、 Tarl型結晶又は Tar2型結晶である。
このうち、 Tarl型結晶は、式 (I)で示される化合物の D-酒石酸塩を、好ましくはシク 口へキサノン、ニトロメタン、 1,2-ジメトキシェタン又はアセトン、特に好ましくはシクロ へキサノン中で、好ましくは 50〜80°C、特〖こ 60°Cで加熱し、次で緩慢に（0.5〜3°C /時間の冷却速度、好ましくは 1°C/時間） 2〜20°C、好ましくは 5°Cに冷却し、約 1時 間その温度で熟成させ、次で生じた結晶を回収することにより得ることができる。しか しながら、溶媒としてシクロへキサノンを用い、熟成時間を約 72時間とする以外は上 記と同じ方法で Tarl型結晶を得るのが好ましい。
Tar2型結晶は、式 (I)で示される化合物の D-酒石酸塩を、好ましくはメタノール中 で、好ましくは 50〜80°C、特に 60°Cで加熱し、次で緩慢に（0.5〜3°C/時間の冷却 速度、好ましくは 1°C/時間） 2〜20°C、好ましくは 5°Cに冷却し、約 1時間又は 72時 間その温度で熟成させ、次で生じた結晶を回収することにより得ることができる。 上記式 (I)で示される化合物の L-酒石酸塩の結晶は、上記（11)に示したように、粉 末 X線回折パターンにおいて特定の回折角（2 Θ )にピークを示す、 L-Tarl型結晶又 は L- Tar2型結晶である。
これらの結晶は、式 (I)で示される化合物を、 L-酒石酸と共に、好ましくは 1,2-ジメト キシェタン (L- Tarl型結晶用）又はアセトン (L- Tar2型結晶用）に溶解し、好ましくは 50〜80°C、特に 60°Cで加熱し、次で比較的緩慢に（0.5〜10°C/時間の冷却速度 、好ましくは 1°C/時間） 2〜20°C、好ましくは 5°Cに冷却し、その温度で熟成させ、次 で生じた結晶をろ別し、減圧乾燥して回収することにより得ることができる。
[0030] 上記式 (I)で示される化合物のメタンスルホン酸塩の結晶は、上記（12)に示したよう に、粉末 X線回折パターンにおいて特定の回折角（2 Θ )にピークを示す、 Msl型結 晶、 Ms2型結晶、 Ms3型結晶、 Ms4型結晶又は Ms5型結晶である。
これらの結晶は、式 (I)で示される化合物を、メタンスルホン酸と共に、好ましくはメタ ノール (Msl型結晶用）、 THF (テトラヒドロフラン）（Ms2型結晶用）、 t-ブチルメチルェ 一テル (Ms3型結晶用）、 DME (1、 2 ジメトキシェタン）（Ms4型結晶用）又はァセト ン (Ms5型結晶用）に溶解し、好ましくは 50〜80°C、特に 60°Cで加熱し、次で比較的 緩慢に（0.5〜10°C/時間の冷却速度、好ましくは 1°C/時間） 2〜20°C、好ましくは 5 °Cに冷却し、その温度で熟成させ、次で生じた結晶をろ別し、減圧乾燥して回収する ことにより得ることができる。
上記式 (I)で示される化合物のクェン酸塩の結晶は、上記（13)に示したように、粉 末 X線回折パターンにおいて特定の回折角（2 Θ )にピークを示す、 Cal型結晶、 Ca2 型結晶、 Ca3型結晶又は Ca4型結晶である。
これらの結晶は、式 (I)で示される化合物を、クェン酸と共に、好ましくは IPA(2— プロパノール）（Cal型結晶用）、 1-ブタノール (Ca2型結晶用）、 DME (Ca3型結晶用 )又はアセトン (Ca4型結晶用）に溶解し、好ましくは 50〜80°C、特に 60°Cで加熱し、 次で比較的緩慢に (0.5〜10°C/時間の冷却速度、好ましくは 5°C/時間） 2〜20°C、 好ましくは 5°Cに冷却し、その温度で熟成させ、次で生じた結晶をろ別し、減圧乾燥 して得ることがでさる。
[0031] 本明細書において単に「プロパノール」とは 1 プロパノールもしくは 2 プロパノー ルを意味し、好ましくは 2—プロパノールを意味する。また単に「ブタノール」とは 1— ブタノール、 2—ブタノール、 2—メチルー 1 プロパノールもしくは tert ブタノール を意味し、好ましくは 1ーブタノールを意味する。
なお、粉末 X線回折パターンの回折角（2 Θ )のピーク値は測定条件等の微妙な違 い等により若干変化しうる。本明細書記載の回折角は当然、そういった誤差を許容し うる。
又、 13C- NMR ^ベクトル、赤外スペクトルや DSCデータにおいても、結晶の同一性 の認定においては全体的なパターンが重要であり、該スペクトル等は測定条件等に よって多少変わりうる。
上記製造方法において、熟成時間 1時間は、 30分〜 5時間に変更することができ、 又約 72時間は、 48時間以上、好ましくは 48〜 120時間に変更することができる。 上記結晶中、 C15型結晶、 Br3型結晶、 Br4型結晶、 Br5型結晶及び Mal2型結晶が 好ましい。特に C15型結晶及び Br5型結晶が好ましい。カロえて、 N2型結晶も特に好ま しい結晶である。
本発明の結晶の製造に用いられる式 (I)で示される化合物の塩は、溶媒に加えられ る前力 塩の形態となっているものでも、溶媒に加えられた状態で、そこに対応する 酸をカ卩えられて、系中で塩となったものでもよい。
又、上記塩を調製する場合には、式 (I)で示される化合物 (フリー体）に対して、塩 化水素、臭化水素や酢酸などの酸が 1： 1モル比以上、好ましくは 1： 1.05〜1： 1.2モ ル比程度、特に好ましくは 1： 1.1モル比となるように塩酸などを添加するのがよい。 又、式 (I)で示される化合物の塩、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、及びマレイン酸塩 は上記好ま ヽ結晶の原料となる点でそれ自体、有用である。
又、結晶析出溶媒の量は任意とすることができるが、式 (I)で示される化合物 (フリ 一体)やその塩を 1質量部とした場合、 2〜： LOOO質量部とするのが好ましぐ特に 5〜 40質量部とするのがよい。
本発明の製造方法において、原料として用いる化合物（1)として、非晶質 (ァモル ファス)や非結晶性固体を用いることのみならず、非晶質 (アモルファス)や非結晶性 固体を用いて一旦結晶を調製し、ついで、得られた結晶を用いて本発明の別の製造 により別の結晶を製造してもよい。
本発明の結晶は、使用しやすい上、原薬若しくは製剤の「保存安定性」または「耐 湿性」に優れる結晶であり、「工業スケールでの製造に耐えうる」結晶である点で有用 である。さらには溶解性にもすぐれる。
[0032] 上記式 (II)で表される化合物のプロドラッグである上記式 (I)で表される化合物は、 特に、経口投与後に優れた効果の持続性を示す。また膜透過性が良好で、経口投 与における血漿中濃度時間下面積、バイオアベイラビリティ一も良好である。また、安 全性にも優れる。
従って、本発明の結晶は優れた α 4インテグリン阻害剤として使用でき、さら〖こは、 a 4インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節 炎、炎症性腸疾患 (クローン病、潰瘍性大腸炎を含む)、全身性エリテマトーデス、多 発性硬化症、シエーダレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性 疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤また は予防剤の有効成分として効果的に用いることができる。
また、子癇前症、虚血性脳障害 (脳梗塞を含む)、全身性硬化症、強直性脊椎炎、 乾癬性関節炎、サルコイドーシス、巨細胞性動脈炎、ブドウ膜炎、肺線維症、慢性閉 塞性肺疾患、変形性関節症、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、原発性 硬化性胆管炎、 C型肝炎に起因した肝硬変、活動性慢性肝炎、仙腸骨炎、強直性 脊椎炎、上強膜炎、虹彩炎、ブドウ膜炎、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、自己免疫性 肝炎いずれかの治療剤または予防剤の有効成分として効果的に用いることができる
[0033] さらには、上記疾患に限らず、 α 4インテグリンが病態に関与する可能性のある疾 患の治療剤または予防剤の有効成分として効果的に用いることができる。
上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、 年齢、体重などにより決定される力 経口もしくは非経口（例えば、静脈内、動脈内、 皮下、筋肉内、坐薬、注腸、軟膏、貼布、舌下、点眼、吸入等)のルートにより、通常 成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で 1 μ g〜5g、好ましくは lmg〜： Lg、 非経口投与の場合で 0.01 μ g〜lgを用いる。
本発明の結晶は、種々の剤型への適用が可能であり、そのまま、若しくは各種の医 薬的に許容しうる担体とともに医薬組成物に調製できる。 本発明の結晶を含有する医薬組成物として、実質的に治療効果を発揮できる割合 以上に本発明の結晶を含有するものが好ましい。実質的に治療効果を発揮できる割 合は該医薬組成物の投与量、目的とする治療効果などにより決定される。
医薬的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機 担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤 、水溶性高分子、塩基性無機塩;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、 等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、 抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料等の添加物を用いることもできる このような医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセ ル剤、坐剤、液剤、糖衣剤、デポー剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、トローチ剤、舌下 剤、貼付剤、口腔内崩壊剤 (錠)、吸入剤、注腸剤、軟膏剤、貼り布剤、テープ剤、点 眼剤にしてよぐ普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。
上記医薬組成物は、製剤技術分野にお!、て慣用の方法、例えば日本薬局方に記 載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について 詳述する。
例えば、本発明の結晶を経口用製剤として調製する場合には、賦形剤、さらに必要 に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法によ り例えば、錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、液剤、糖衣剤、デポー剤、 シロップ剤、懸濁剤、乳剤、トローチ剤、舌下剤、口腔内崩壊剤 (錠)、吸入剤などと する。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブトゥ糖、ソルビット、結 晶セルロースなど力 結合剤としては例えば、ポリビュルアルコール、ポリビュルエー テル、ェチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェ ラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリド ン等が、崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸 カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストラン、ぺクチン等が、 滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、 シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているも のが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツ力脳、芳香酸、ハツ力油、竜脳、桂皮末等 が用いられる。これらの錠剤または顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により 適宜コーティングすることはもちろん差しつかえな 、。
注射剤を調製する場合には必要により、 PH調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤な どを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
本発明をさらに具体的に説明する。下記に本発明の結晶の製造例について実施 例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
[0035] 参考例 1 式 (I)で表される化合物（フリー体)の合成
工程 1 :4— -トロ一 N— (2,6 ジクロロべンゾィル） L—フエ-ルァラニンイソプロピ ルエステルの合成
4— -トロ一 N— (2,6—ジクロロべンゾィル） L—フエ-ルァラニン（特許文献 3 :国 際公開第 2004/074264) (2.95g, 7.70mmol)にイソプロパノール (130ml)、テトラヒドロフ ラン (50ml)、硫酸 (0.44ml)を加えて、 50°Cで 5日間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得 られた固体を水で洗浄後、乾燥させて表題ィ匕合物を得た (3.28g)。
MS(ESI) m/z 425(MH+)
工程 2 :4—ァミノ一 N— (2,6 ジクロロべンゾィル） L—フエ-ルァラニンイソプロピ ルエステルの合成 （すなわち (S)-2-(2,6-ジクロロべンゾィルァミノ) -3-(4-ァミノフエ -ル)プロピオン酸 イソプロピルエステルの合成）
工程 1で得られた化合物 (98mg)にイソプロパノール (6ml)、テトラヒドロフラン (3ml)、 3% Pt-S/C(20mg)を加えて、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液をろ過し、イソ プロパノールで洗净し、ろ液を減圧濃縮して表題ィ匕合物を得た (92mg)。
MS(ESI) m/z 395(MH+)
[0036] 工程 3 :4— [ (2—ァミノ一 5 ョードベンゾィル）ァミノ]— N— (2,6 ジクロロべンゾィ ル）— L フエ-ルァラニンイソプロピルエステルの合成
工程 2で得られた化合物（26.9g)、 1 ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物（11.5g) 、 5 ョードアントラ-ル酸（17.8g)をジメチルホルムアミド（200 ml)に溶解させ、 0°Cに 冷却した後、 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩（13 .7g)を加え、室温で 16時間撹拌した。酢酸ェチルを加えた有機層を、 0.1N 水酸ィ匕 ナトリウム水溶液、水、 0.1N 塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、塩化メチレン、へキサンに懸濁させ、濾取 、乾燥することで表題ィ匕合物を得た (37.06g)。
MS(ESI MH+): 640
工程 4 :N— (2,6 ジクロロべンゾィル） 4— (6 ョード 2,4—ジォキソ一 1,2,3,4-テ トラヒドロキナゾリン一 3 (2H)—ィル） L—フエ-ルァラニンイソプロピルエステルの合 成
Ν,Ν—カルボ-ルジイミダゾール（28.16g)をジメチルホルムアミド 150 mlに溶解し、 8 0°Cに加熱した。そこへ工程 3で得られたィ匕合物（37.06g)のジメチルホルムアミド溶液 (150 ml)を滴下し、終夜撹拌した。室温に冷却後、酢酸ェチル、水を加えて抽出操 作を行い、その有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥、減圧下溶媒を留去し、得られた固体を塩化メチレン、へキサンに懸濁させ、濾取 、乾燥することで表題ィ匕合物を得た (33.06g)。
MS(ESI MH+):666
工程 5 :N— (2,6 ジクロロべンゾィル） 4— (6 ョード 1—メチル 2,4—ジォキソ — 1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン一 3 (2H)—ィル） L—フエ-ルァラニンイソプロピル エステルの合成
工程 4で得られた化合物（33.06g)、炭酸カリウム（14.5g)をジメチルホルムアミド (20 0 ml)にカ卩えた後、ョードメタン（10 ml)をカ卩えた。室温にて 4時間撹拌した後、不溶物 をセライトろ過し、濾液に酢酸ェチル、水を加えて抽出操作を行った。得られた有機 層を 1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を留去して得られた固体 について、塩化メチレン、へキサンに懸濁させ、濾取、乾燥することで表題ィ匕合物を 得た (31.85g)。
MS(ESI MH+): 680
工程 6 :N— (2,6 ジクロロべンゾィル） 4— (6—カルボキシ一 1—メチル 2,4—ジ ォキソ 1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン一 3 (2H)—ィル） L—フエ-ルァラニンイソプ 口ピルエステルの合成
工程 5で得られた化合物 (31.85g)をジメチルホルムアミド（140 ml)に溶解し、トリェチ ルァミン（13.1 ml)、水（8.5 ml)を加え、一酸ィ匕炭素をパブリングした後、酢酸パラジゥ ム（52mg)を加え、一酸ィ匕炭素雰囲気下 70°Cで 11時間撹拌した。不溶物をセライトろ 過した後、ジメチルホルムアミドを減圧下留去し、酢酸ェチル、 1N塩酸を加えて抽出 操作を行った。得られた有機層を 1N 塩酸、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウム で乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた固体について、塩化メチレン、へキサンに懸 濁させ、濾取、乾燥することで表題ィ匕合物を得た (27.23g)。
MS(ESI MH+): 598
[0038] 工程 7 :N— (2,6 ジクロロべンゾィル） 4— [6— (ヒドロキシメチル） 1—メチル 2, 4—ジォキソ一 1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン一 3 (2H)—ィル]—L—フエ-ルァラニン イソプロピルエステルの合成
工程 6で得られた化合物 (27.23g)をテトラヒドロフラン (200 ml)に溶解し、トリェチル ァミン（9.51 ml)をカ卩え、 0°Cに冷却した。続いてクロロギ酸ェチル (4.56 ml)を滴下し、 30分撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液を 0°Cに冷却、水素化ホウ素ナトリウム (2.5 8g)、氷 (5かけら）を加えた。 1時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム (0.25g)をカロ え、さらに 20分撹拌した後、 1N 塩酸、つづいて酢酸ェチル、水を加えて抽出操作を 行った。その有機層を 0.3N塩酸、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、 溶媒を留去して、得られた固体について塩化メチレン、へキサンに懸濁させ濾取、乾 燥することで表題ィ匕合物を得た (25.69g)。
MS(ESI MH+): 584
[0039] 工程 8 :4— [6— (クロロメチル） 1—メチル 2,4—ジォキソ一 1,2,3,4-テトラヒドロキ ナゾリン一 3 (2H)—ィル] N— (2,6 ジクロロべンゾィル） L—フエ-ルァラ -ンィ ソプロピルエステルの合成
塩化メチレン（140 ml)、ジメチルホルムアミド（140 ml)混合溶媒を 0°Cに冷却した後 、ォキシ塩化リン (4.1 ml)をカ卩え、 30分間撹拌した。工程 7で得られた化合物（25.69g )を 0°Cでカ卩え、室温で 1時間撹拌した。さらにォキシ塩化リン (0.4 ml)をカ卩え、 1時間 撹拌した後、酢酸ェチル (400ml)、飽和重曹水（100ml)を加え、激しく撹拌した。さら に酢酸ェチル（500 ml)、水（200 ml)を力卩ぇ分層した後、有機層を飽和重曹水、 1N 水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
Figure imgf000027_0001
ΖΪ- I AS コ)止 軍） i [woo]
(s-iq 'Ηΐ)06 ΐ '(ΖΗΖ·8=ί" 'Ρ Ήΐ)3Γ6 '(sjq 'Η 08·8 '(ZHS'I=f 'Ρ Ή
WS '(zH6"9=f 'Ρ 'Ηΐ)88· '(ΖΗ0·6=1" 'Ρ 'Ηΐ)09· '(ω 'm)WL-^L '(zW8=f 'Ρ
'H2)02"Z '(ω 'Ηΐ)08·Η9· '(ω 'HW -ZZ^ '(s 'HS)SS'S '(ZHS ' 'ΐ^ΐ=Γ 'ΡΡ 'Η
1) Ζτ '(ζΗ3 ΐ 'ΐ· ΐ=ί" 'ΡΡ 'Ηΐ)86 '(ΖΗΓ3=Γ 'HS)8S 9： ( P-OS a)H N-HT
SSS:^— IS3)S ―
Figure imgf000027_0002
;
(Ρ¾ΐ)继缀べ ^^^-峯氺：] ^N KlOUIUI8S8'0'SraooS) (I) ^ λ Μ^Λ\ ^
Figure imgf000027_0003
sP}%# [ow)o]
•(zH0"8=f 'P 'HIW6 '(ΖΗΓ2=Γ 'P 'Ηΐ)86· '^HVZ '9·8=ί" 'PP Ή
'(ω ' )WL-^L '(zHS'8=f 'P 'HZ)SVL '(^ 'Ηΐ)66· — 06·， '(ω Ήΐ)08^-0Ζ
· '(s Ήζ)β9τ '(s '蹄 s's '(we 'νη=ϊ 'pp Ήΐ)ζΐ·ε '(zH6"6 'rw=f 'PP 'HI)O
ο·ε '(s 'm)zz-z '(W9=i 'p Ήε) ·ΐ '(ζΗε·9=Γ 'p Ήε)ζΓΐ s -(p-os aW -^
165： (+ IS3)S
°( 0 ) 呦^ 峯 ^掣 n辛爵止 s教 fi
4-4^ nf ―氺、^ つ 鷇止 S教 ^ m ^ ^ ^
n^ ^i、つ攝慰エ^ (I:S ' /—, -マ fmc^)— 4ム ΰ マ
Figure imgf000027_0004
。 ·η辛爵止 ϊί教 瀚缀
^ 、つ止縱 ( os )继缀 《 ( ε·ο 呦^ Ρ· 8 :ι:、 i
[ c#一 fi ) ^ ^ a)
エ cl l べ- -ェ — —[ / — (H S—ベ fi 、 ^ c^ d'I— ^
^^- ^ - ΐ- ^ ( ^ ^ )- 9]- ( / :^ cm^ - - 9 - N 6¾ェ
209： (+H IS3)S Μ » ¾Φ>@^¾ ^ ^m e/90ozdf/ェ:) d 93 0Sl7.Cl/900Z OAV 験）
α 4 β 1インテグリンを発現して 、ることが知られて!/、るヒト Τ細胞系細胞株 Jurkat (A TCC TIB-152)の VCAM-1への結合を阻害する試験物質の能力を測定した。
96ゥエルのマイクロタイタープレート（Nunc Maxisorp)に、緩衝液 A (0.1M NaHCO、
3 pH9.6)で希釈した組換えヒト VCAM- 1/Fc (R&D systems)溶液（500ng/mL)を 50 μ L Ζゥェルカ卩ぇ、 4°Cでー晚インキュベートした。 PBSで 1回洗浄後、ブロックエース（雪 印乳業)を PBSで 2倍に希釈した緩衝液 (緩衝液 B)を 150 μ LZゥェルカ卩ぇ、室温で 2 時間インキュベートした。緩衝液 Bの除去後に、 PBSで 1回洗浄を実施した。
Jurkat細胞をダルベッコ改変イーグル培地（SIGMA、以下 DMEMと呼ぶ）中で 1回洗 浄し、結合緩衝液（20mM HEPES、 0.1% BSA、 2mM MnClおよび 50%ヒト血清（Sigma)
2
を含む DMEM)中に 1 X 106細胞 ZmLになるように再懸濁した。
96ゥ ル丸底プレート（IWAKI)に別途、結合緩衝液で希釈した種々の濃度の試験 物質を 60 μ Lカロえ、直ちに Jurkat細胞（1 X 106細胞 ZmL)を 60 μ Lカロえ、プレート振と う機（ΙΚΑ- Labortechnik、 IKA- SCHUTTLER MTS- 4)上で 1000rpm、 10秒間振とうし た。これら試験物質が加えられた細胞懸濁液 120 Lのうち、 100 /z Lずつを直ちに VCAM-1/Fcがコーティングされたプレートに移し、室温、暗所で 60分間インキュベー トした。プレート振とう機上で 1000rpm、 30秒間振とうし、直ちに溶液を除去した後、 PB Sで 1回洗浄することにより、結合していない細胞を除いた。プレートに緩衝液 C (0.82% Triton X-100を含む PBS)を 70 LZゥエルで加え、プレート振とう機上で 1000rpm、 5 分間振とうすることによって、結合した Jurkat細胞を溶解した。プレート遠心機 (SIGM A 4-15C)で室温、 2500rpm、 5分間遠心した後、その上清 50 Lを新たに 96ゥエルの マイクロタイタープレート（Nunc Maxisorp)に移した。各々 50 μ Lの Substrate Buffer (P romega、 CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay) 加 、プレ ~~ト とつ機 上で 1000rpm、 10秒間振とうし、室温、喑所で 30分反応させた。各々50 Lの Stop Sol ution (Pr omega、し ytoTox 96 Non— Radioactiveし ytotoxicity Assay)を刀口；^、プレ ~~ト 振とう機上で 1000rpm、 10秒間振とうした後、プレートリーダー（Molecular Devices, V max)を用いて 490nmの吸光度を測定した。
ここで得られた吸光度は、各ゥヱルの上清に溶出した lactate dehydrogenase (LDH) 活性を検出しているものであり、すなわち VCAM-1に結合してプレート上に残った Jur kat細胞の数に比例する。試験は duplicateで行い、試験物質を含まないゥエルの吸 光度を 100%、 Jurkat細胞を含まないゥエルの吸光度を 0%とした時の種々の濃度にお ける各物質の結合率を求め、 50%結合阻害をもたらす濃度 IC を計算した。
50
その結果、式 (II)で表される化合物の IC は、 11.2nMと、 WO02/16329 (特許文献
50
1)中の実施例 1の化合物の IC 値 148.8nMよりも格段に優れていた。
50
[0043] 試験例 2 (ラット静脈内投与時の体内動態評価試験）
活性本体である式 (Π)で表される化合物を秤量後、ジメチルスルホキシドで 10mg/m Lとなるようにし、ポリエチレングリコール 400及び蒸留水をカ卩え、 lmg/mLの投与液と した。 Wistarラットに lmg/mLの投与液を lmL/kgの容量で単回静脈内投与し、 1,5,10, 30,60及び 180分後に麻酔下、頸静脈力 経時的に採血して得た血漿中の薬物濃度 を LC/MSで測定した。得られた結果より、血漿中薬物濃度-時間推移曲線下面積の 外揷値 (AUCin iv))を、薬物速度論的解析の台形計算法に従い算出し、投与用量（ Dose, §/1¾])及ひ7\1^：[ /^ 1^/½し]ょり、血漿中からの薬物消失の指標値とし て、全身クリアランス（CLtot, [L/hr/kg])を CLtot=Dose÷AUCin iv)に従い算出し た。
その結果、式（II)で表される化合物の CLtotは、 0.23[L/hr/kg]、 WO02/16329 (特 許文献 1)中の実施例 1の化合物の CLtot値 1.89よりも格段に優れていた。
[0044] 試験例 3 (ラットにおける末梢血中リンパ球数の上昇活性）
α 4インテグリンと VCAM-1の結合を阻害する物質が生体内に投与された後に、有 効にその阻害活性を発揮すると、血管や組織に対するリンパ球の接着を阻害するこ とにより、末梢血中のリンパ球数が上昇することが示唆されているので、式 (I)で表さ れる化合物のリンパ球数上昇活性を、ラットを用いて評価した。
投与液は、式 (I)で表される化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、ポリエチレン グリコール 400：プロピレングリコールを 1： 1に混合した溶液をカ卩えて転倒混和して調 製した。 DMSOの最終濃度は 2.5%とした。
雄性 Wistarラット (6-8週齢）に試験物質 (30mg/kg)の投与液を 4mL/kgで経口投与 した。投与後、適宜定めた時点に、麻酔下にて腹部大静脈から採血を行い、 EDTA- 2Kをコーティングしてある採血容器にて混和後、多項目自動血球分析装置 (SF-300 0, Sysmex社)で末梢血中のリンパ球数を測定した。試験は n=5で行い、溶媒投与群（ コントロール群）における末梢血中リンパ球数の平均値を 100%として、試験物質投与 群の末梢血リンパ球数をコントロールに対する割合 (%)で算出した。
WO02/16329 (特許文献 1)中の実施例 1の化合物では、 12時間後の評価が不合 格（120%)であったが、式 (I)で表される化合物では合格（150%以上)であった。
[0045] 測定方法 1 粉末 X線回折パターン
実施例 1〜15に記載されている粉末 X線回折パターンの測定条件は以下の通りで ある。
装 ： Bruker uADDb diHractometer
Target： CuK a モノクロメータ
Voltage : 40kV
Current： 40mV
積算時間： 90秒または 180秒
2 Θ range : 1.5〜41.5°
[0046] 実施例 1 (A型結晶の調製）
工程 1
参考例で調製した式 (I)で表される化合物 (フリー体)をテトラヒドロフラン (THF)に 溶解した後に溶媒を減圧留去し、化合物 (I)のアモルファスを得た。
工程 2
工程 1で得た化合物（I)、 3mgをジメチルホルムアミド 40 μ 1に加え 60°Cに加熱し、 次で急激に（30°C/時間の冷却速度） 5°Cに冷却し、その温度で約 24時間熟成させ 、次で生じた結晶を採取した。得られた結晶は水和物の形態であった。その粉末 X線 回折パターンを図 1に示す。
[0047] 実施例 2 (B型結晶の調製）
実施例 1工程 1で調製した式 (I)で表される化合物（フリー体） 3mgを t-ブタノール 4 0 1に加え 60°Cに加熱し、次で急激に（30°C/時間の冷却速度） 5°Cに冷却し、その 温度で約 24時間熟成させ、次で生じた結晶を採取した。 又、溶媒を l-ブタノール又はエタノールに変更した以外は同様にして結晶を採取し た。
このようにして得られた結晶の粉末 X線回折パターンを測定した。結果を図 3に示す 図中、 002 B2は t-ブタノールから得られた結晶、 002 E1は 1-ブタノールから得 られた結晶、 002 E2はエタノール力 得られた結晶を示す。
[0048] 実施例 3 (D型結晶の調製）
実施例 1工程 1で調製した式 (I)で表される化合物（フリー体)をメタノールに、 75m g/メタノール lmlの濃度となるように加え、これを 96wellのプレートの lwellに入れ、 60 °Cに加熱し、次で急激に（30°C/時間の冷却速度） 5°Cに冷却し、その温度で約 24 時間熟成させ、次で生じた結晶を採取した。このようにして得られた結晶の粉末 X線 回折パターンを測定した。結果を図 4に A型結晶の粉末 X線回折パターンと共に示 す。図中、 D型結晶を D form, A型結晶を A formで示した。
実施例 4 (E型結晶の調製）
実施例 1工程 1で調製した式 (I)で表される化合物（フリー体)をエタノールに、 75m g/エタノール lmlの濃度となるように加え、これを 96wellのプレートの lwellに入れ、 6 0°Cに加熱し、次で緩慢に（1°C/時間） 5°Cに冷却し、その温度で約 24時間熟成させ 、次で生じた結晶を採取した。このようにして得られた結晶の粉末 X線回折パターン を測定した。結果を図 5に B型結晶の粉末 X線回折パターンと共に示す。図中、 E型 結晶を E001_E8、 B型結晶を B002_E2で示した。
実施例 5 (F型結晶の調製）
実施例 1工程 1で調製した式 (I)で表される化合物（フリー体)を t-ァミルアルコール に、 75mg/t-ァミルアルコール lmlの濃度となるように加え、これを 96wellのプレート の lwellに入れ、 60°Cに加熱し、次で緩慢に（1°C/時間） 5°Cに冷却し、その温度で 約 24時間熟成させ、次で生じた結晶を採取した。このようにして得られた結晶の粉末 X線回折パターンを測定した。結果を図 6に A型結晶の粉末 X線回折パターンと共に 示す。図中、 F型結晶を F001_H7、 A型結晶を Aで示した。
[0049] 実施例 6 (C12型結晶〜 C14型結晶の調製） 実施例 1工程 1で調製した式 (I)で表される化合物 (フリー体）に、該化合物と塩ィ匕 水素のモル比が 1 : 1. 1となるように塩ィ匕水素を含有する-トロメタンを、フリー体とし て 75mgに相当する量/ニトロメタン lmlの濃度となるように加え、これを 96wellのプレ ートの lwellに入れ、 60°Cに加熱して溶解し、次で緩慢に（1°C/時間） 5°Cに冷却し、 その温度で約 72時間熟成させ、次で生じた C12型結晶を採取した。
以下に示す条件を変更した以外は、上記方法と同様にして、 C13型結晶及び C14型 結晶を得た。
C13型結晶：溶媒として 2—ブタノール使用
C14型結晶：溶媒として 2-プロパノール使用
このようにして得られた結晶の粉末 X線回折パターンを測定した。結果を図 7に示 す。
[0050] 実施例 7 (Sul型結晶〜 Su3型結晶の調製）
実施例 1工程 1で調製した式 (I)で表される化合物 (フリー体）に、該化合物と硫酸 のモル比が 1： 1.1となるように硫酸水溶液をカ卩え、次で水を蒸発させて硫酸塩を得た 。このようにして得た硫酸塩をピリジンに、フリー体として 75mgに相当する量/ピリジン lmlの濃度となるように加え、これを 96wellのプレートの lwellに入れ、 60°Cに加熱し て溶解し、次で緩慢に（1°C/時間） 5°Cに冷却し、その温度で約 72時間熟成させ、次 で析出した Sul型結晶を採取した。
以下に示す条件を変更した以外は、上記方法と同様にして、 Su2型結晶及び Su3 型結晶を得た。
Su2型結晶：溶媒として-トロメタン使用し、熟成時間を約 1時間
Su3型結晶：溶媒としてエタノール使用し、熟成時間を約 1時間
このようにして得られた結晶の粉末 X線回折パターンを測定した。結果を図 8に示 す。
[0051] 実施例 8 (Brl型結晶〜 Br5型結晶の調製）
実施例 1工程 1で調製した式 (I)で表される化合物 (フリー体）に、該化合物と臭化 水素のモル比が 1 : 1. 1となるように臭化水素を含有するシクロへキサノンを、フリー 体として 75mgに相当する量/シクロへキサノン lmlの濃度となるように加え、これを 9 6wellのプレートの lwellに入れ、 60°Cに加熱して溶解し、次で緩慢に（1°C/時間） 5 °Cに冷却し、その温度で約 72時間熟成させ、次で析出した Brl型結晶を採取した。 以下に示す条件を変更した以外は、上記方法と同様にして、 Br2型結晶〜 Br5型 結晶を得た。
Br2型結晶：溶媒としてエタノール使用
Br3型結晶：溶媒としてァセトニトリル使用し、熟成時間を約 1時間
Br4型結晶：溶媒としてテトラヒドロフラン (THF)使用
Br5型結晶：溶媒として 1,2-ジメトキシェタン使用
このようにして得られた結晶の粉末 X線回折パターンを測定した。結果を図 9に示 す。
[0052] 実施例 9 (Phol型結晶〜 Pho4型結晶の調製）
実施例 1工程 1で調製した式 (I)で表される化合物 (フリー体）に、該化合物とリン酸 のモル比が 1： 1.1となるようにリン酸水溶液を加え、次で水を蒸発させてリン酸塩を得 た。このようにして得たリン酸塩をシクロへキサノンに、フリー体として 75mgに相当す る量/シクロへキサノン lmlの濃度となるように加え、これを 96wellのプレートの lwellに 入れ、 60°Cに加熱して溶解し、次で緩慢に（1°C/時間） 5°Cに冷却し、その温度で約 1時間熟成させ、次で析出した Phol型結晶を採取した。
以下に示す条件を変更した以外は、上記方法と同様にして、 Pho2型結晶〜 Pho4 型結晶を得た。
Pho2型結晶：溶媒として水使用
Pho3型結晶：溶媒としてメタノール使用
Pho4型結晶：溶媒として 2,2,2-トリフルォロエタノール使用
このようにして得られた結晶の粉末 X線回折パターンを測定した。結果を図 11に示 す。
[0053] 実施例 10 (Mall型結晶〜 Mal3型結晶の調製）
実施例 1工程 1で調製した式 (I)で表される化合物 (フリー体）に、該化合物とマレイ ン酸のモル比が 1： 1.1となるようにマレイン酸水溶液を加え、次で水を蒸発させてマ レイン酸塩を得た。このようにして得たマレイン酸塩をエタノールに、フリー体として 75 mgに相当する量/エタノール lmlの濃度となるように加え、これを 96wellのプレートの lwellに入れ、 60°Cに加熱して溶解し、次で緩慢に（1°C/時間） 5°Cに冷却し、その 温度で約 1時間熟成させ、次で析出した Mall型結晶を採取した。
以下に示す条件を変更した以外は、上記方法と同様にして、 Mal2型結晶及び Mai 3型結晶を得た。
Mal2型結晶：溶媒としてェチルアセテート使用
Mal3型結晶：溶媒としてアセトン使用
このようにして得られた結晶の粉末 X線回折パターンを測定した。結果を図 12に示 す。
[0054] 実施例 11 (Acal型結晶〜 Aca3型結晶の調製）
実施例 1工程 1で調製した式 (I)で表される化合物 (フリー体）に、該化合物と酢酸 のモル比が 1 : 1. 1となるように酢酸を含有するアセトンを、フリー体として 75mgに相 当する量/アセトン lmlの濃度となるように加え、これを 96wellのプレートの lwellに入 れ、 60°Cに加熱して溶解し、次で緩慢に（1°C/時間） 5°Cに冷却し、その温度で約 1 時間熟成させ、次で析出した Acal型結晶を採取した。
以下に示す条件を変更した以外は、上記方法と同様にして、 Aca2型結晶及び Aca 3型結晶を得た。
Aca2型結晶：溶媒として 2-ブタノール使用
Aca3型結晶：溶媒としてェチルアセテート使用
このようにして得られた結晶の粉末 X線回折パターンを測定した。結果を図 13に示 す。
[0055] 実施例 12 (Tar 1型結晶及び Tar2型結晶の調製）
実施例 1工程 1で調製した式 (I)で表される化合物 (フリー体）に、該化合物と D-酒 石酸のモル比が 1： 1.1となるように D—酒石酸水溶液をカ卩え、次で水を蒸発させて D -酒石酸塩を得た。このようにして得た D-酒石酸塩をシクロへキサノンに、フリー体と して 75mgに相当する量/シクロへキサノン lmlの濃度となるように加え、これを 96well のプレートの lwellに入れ、 60°Cに加熱して溶解し、次で緩慢に（1°C/時間） 5°Cに冷 却し、その温度で約 1時間熟成させ、次で析出した Tarl型結晶を採取した。 以下に示す条件を変更した以外は、上記方法と同様にして、 Tar2型結晶を得た。 Tar2型結晶：溶媒としてメタノール使用
このようにして得られた結晶の粉末 X線回折パターンを測定した。結果を図 14に示 す。
実施例 13 (C11型結晶の調製）
参考例で調製した式 (I)で表される化合物（フリー体） 76mg(0.127mmol)に、濃度 0. 14mmol/mlの塩化水素を含有するように 37%塩酸をカ卩えたアセトン溶液 (1.0ml, 0.14 Ommol)をカ卩えた (該化合物と塩ィ匕水素のモル比 = 1 : 1.1)。マグネティックバーを入 れて攪拌しながら、 1°C/分の速度で加熱し、 60°Cで 30分間保持した。次で緩慢に（ 1°C/時間） 5°Cに冷却し、その温度で約 72時間熟成させ、次で析出した C11型結晶 を採取した。
得られた結晶の粉末 X線回折パターンを測定したところ、図 7に示した C11型結晶と 同じ粉末 X線回折パターンを示した。
[0056] 実施例 14 (Br4型結晶の調製 [スケールアップ])
参考例で調製した式 (I)で表される化合物（フリー体) 82. 7mg(0.139mmol)に、濃 度 0.14mmol/mlの HBrを含有するように 48 %臭化水素酸を加えた THF溶液 (1.lml, 0.154mmol)を加えた（該化合物と HBrのモル比 = 1 : 1.1)。マグネティックバーを入 れて攪拌しながら、 1°C/分の速度で加熱し、 60°Cで 30分間保持して臭化水素酸塩 を溶解させた。次で緩慢に（1°C/時間） 5°Cに冷却し、その温度で約 72時間熟成さ せ、次で析出した Br4型結晶を採取した。
得られた結晶の粉末 X線回折パターンを測定したところ、実施例 8で得られた Br4 型結晶と同じ粉末 X線回折パターンを示した。
[0057] 実施例 15 (Mal2型結晶の調製 [スケールアップ])
参考例で調製した式 (I)で表される化合物（フリー体） 75. 3mg(0.126mmol)に、 16. 3mgのマレイン酸（純度 99%)をェチルアセテート 1.004mlに溶解した溶液 (0.140m mol)をカ卩えた（該化合物とマレイン酸のモル比 = 1 : 1.1)。マグネティックバーを入れ て攪拌しながら、 1°C/分の速度で加熱し、 60°Cで 30分間保持してマレイン酸塩を溶 解させた。次で緩慢に（1°C/時間） 5°Cに冷却し、その温度で約 72時間熟成させ、次 で析出した Mal2型結晶を採取した。
得られた結晶の粉末 X線回折パターンを測定したところ、実施例 10で得られた Mai 2型結晶と同じ粉末 X線回折パターンを示した。
[0058] 測定方法 2 粉末 X線回折測定
実施例 16〜18及び実施例 24に記載されている粉末 X線回折パターン測定条件 は以下の通りである。
装置 ：粉末 X線回折装置 X'Pert- Pro- MPD (PANalytical社）
検出器:アレー式半導体検出器 X'Celerator
Target ： Cu全自動モノクロメータ
Voltage :40kV
Current： 40mV
Slit ：発散 1/2 °
：散乱 1/2 °
：受光 0. 15mm
Scan Speed： 2 / mm
2 Θ range : ύ〜30
[0059] 実施例 16 (Mal2型結晶の合成 スケールアップ）
マレイン酸を酢酸ェチルに溶解して 0.14mmol/mlの濃度に調製し、その 10mlを参考 例で調製した化合物（I) (750mg, 1.25mmol)に加えて、その混合物を撹拌しながら 20 °Cから 60°Cまで昇温した（昇温速度 =l°C/min)。 60°Cで 30分間お!/、た後に、 60°Cから 5°Cまで 55時間かけて冷却した (冷却速度 =l°C/h)。そのまま 5°Cで 14時間お 、てから 濾過し、減圧乾燥して (室温、 24時間)、白色結晶を得た。
粉末 X線回折パターン： 図 15
1H-NMR(DMSO-d ) : δ 1.18(3H, d, J=6.3Hz), 1.23(3H, d, J=6.3Hz), 2.58(3H, s), 3.0
6
2(1H, dd, J=14.1, 9.9Hz), 3.19(1H, dd, J=14.1, 5.4Hz), 3.55(3H, s), 4.24(2H, s), 4. 72-4.82(lH, m), 4.90— 5.00(1H, m), 6.02(2H, s), 7.21(2H, d, J=8.4Hz), 7.39-7.48(5 H, m), 7.59(1H, d, J=8.7Hz), 7.87(1H, dd, J=9.0, 2.4Hz), 8.24(1H, d, J=2.4Hz), 8.6 8- 8.80(brs, 1H), 9.24(1H, d, J=8.1Hz). [0060] 実施例 17 (C15型結晶の調製）
(テトラヒドロフラン溶媒を用いる方法:製造方法 1)
塩酸をテトラヒドロフランで希釈して 0.14mmol/mlの濃度に調製し、その 10mlを参考 例で調製した化合物 (I) (フリー体、 750mg, 1.25mmol)にカ卩えて、その混合物を撹拌し ながら 20°Cから 60°Cまで昇温した（昇温速度 =l°C/min)。 60°Cで 30分間お!/、た後、 60 °Cから 5°Cまで 55時間かけて冷却した（冷却速度 =l°C/h)。そのまま 5°Cで 14時間お いて力も濾過し、減圧乾燥して (室温、 90時間)、白色結晶を得た (715mg)。
粉末 X線回折パターンの結果をそれぞれ図 16に示す。
また、主なピークの回折角及び強度を以下に示す。
C15型
2 Θ 強度
5.4 強
8.2 強
11.2 強
12.4 弱
14.3 中
15.6 中
17.4 強
18.4 弱
18.8 弱
上記のうち、特に特徴的なピークは 8.2、 11.2、 12.4、 14.3、 15.6であり、さらには 8.2、 11.2、 14.3、 15.6である。
[0061] 1H-NMR(DMSO-d ) : δ 1.18(3H, d, J=6.3Hz), 1.23(3H, d, J=6.3Hz), 2.54(3H, s), 3.0
6
2(1H, dd, J=14.1, 9.9Hz), 3.19(1H, dd, J=14.1, 5.4Hz), 3.55(3H, s), 4.22(2H, s), 4. 70-4.82(lH, m), 4.90- 5.00(1H, m), 7.21(2H, d, J=8.4Hz), 7.35- 7.48(5H, m), 7.59(1 H, d, J=8.7Hz), 7.95(1H, dd, J=9.0, 2.4Hz), 8.23(1H, d, J=2.4Hz), 9.05— 9.18(brs, 2 H), 9.24(1H, d, J=8.1Hz).
(アセトン溶媒を用 、る方法：製造方法 2) 塩酸 (5.92ml, 71.0mmol)をアセトン (76.6ml)で希釈して 0.86mmol/mlの濃度に調製し 、それを参考例で調製したィ匕合物 (I) (フリー体、 38.3g, 64.1mmol)のアセトン溶液 (43 3ml)にカ卩えて、その混合物を撹拌しながら 20°C力 60°Cまで昇温した (昇温速度 =1°C /min)。 60°Cで 30分間お 、た後、 60°C力 5°Cまで 5.5時間かけて冷却した (冷却速度 =10°C/h) oそのまま 5°Cで 6時間おいてから濾過し、減圧乾燥して (60°C、数日間)、白 色結晶を得た (36.23g)。これは粉末 X線回折パターンの測定で C 型を示した。
(含水アセトン晶析 +貧溶媒添加法:製造方法 3)
アセトン 23mlと水 15mlを混合し、これに化合物（I)の塩酸塩 (例えば、化合物 (I) ( フリー体)と塩化水素を含有するジォキサン溶液を混合した後に溶媒を留去すること により得られる） 5. 04gを加えて、 65°Cで加熱溶解させた。溶解液を熱時ろ過し、ろ 液にアセトン 220mlを 40分かけて滴下し、その途中で種晶 30mgを加えた。得られ たスラリーを 10°Cに冷却し、そのまま終夜撹拌させた後、結晶をろ別して冷アセトン 3 Omlで洗浄した。得られた湿結晶を 70°Cで減圧乾燥し、白色結晶性固体として 4. 4 7gを得た (収率 88. 7%) 0これは粉末 X線回折パターンの測定で C 型を示した。 (アセトンスラリ一懸濁化法：製造方法 4)
ィ匕合物（I)の塩酸塩 30. 47gをァセトニトリノレ 112. 5mlと水 37. 5mlにカロえて 80°C で加熱溶解させた。 30°Cに冷却してアセトン 600mlを滴下した。析出した結晶スラリ 一を 10°Cで終夜撹拌し、遠心分離機で結晶を分離し、ウエット結晶を 61. l lg得た。 このウエット結晶の X線回折パターンは NW2型を示した。この湿結晶 10. 75g (乾燥 重量 5. Og)をアセトン 100mlに懸濁させ、 25°Cで終夜撹拌した。結晶をろ別して 80 °Cで 18時間減圧乾燥し、白色結晶性固体として 4. 63g得た。この結晶の粉末 X線 回折パターンは C15型を示した。
上記方法により製造した C15型結晶の固体 NMR (装置名 =BRUKER社製 AVANCE 400WB、測定法 =13C- CPTOSS法、 MAS=6KHz)のスペクトルデータを図 20、赤外ス ベクトル (装置名 =島津製作所製 FTIR-8300,測定法 =塩化カリウム法)のデータを図 21に示す。
実施例 18 (Br5型結晶の合成 スケールアップ）
臭化水素酸を 1 ,2-ジメトキシェタンで希釈して 0.14mmol/mlの濃度に調製し、その 1 0mlを参考例で調製した化合物（I) (750mg, 1.25mmol)にカ卩えて、その混合物を撹拌 しながら 20°Cから 60°Cまで昇温した (昇温速度 =l°C/min)。 60°Cで 30分間お 、た後に 、 60°Cから 5°Cまで 55時間かけて冷却した（冷却速度 =l°C/h)。そのまま 5°Cで 14時間 おいて力も濾過し、減圧乾燥して (室温、 114時間)、白色結晶を得た (803mg)。
粉末 X線回折パターン： 図 17
1H-NMR(DMSO-d ) : δ 1.18(3H, d, J=6.3Hz), 1.23(3H, d, J=6.3Hz), 2.57(3H, s), 3.0
6
2(1H, dd, J=14.1, 9.9Hz), 3.20(1H, dd, J=14.1, 5.4Hz), 3.55(3H, s), 4.24(2H, s), 4. 70-4.82(lH, m), 4.92- 5.00(1H, m), 7.21(2H, d, J=8.4Hz), 7.38- 7.48(5H, m), 7.59(1 H, d, J=8.7Hz), 7.89(1H, dd, J=9.0, 2.4Hz), 8.23(1H, d, J=2.4Hz), 8.70— 8.80(brs, 2 H), 9.24(1H, d, J=8.1Hz).
測定方法 3 粉末 X線回折測定
実施例 19〜23に記載されている粉末 X線回折パターン測定条件は以下の通りで ある。
装置 ：粉末 X線回折装置 X'Pert- Pro- MPD (PANalytical社）
検出器:アレー式半導体検出器 X'Celerator
Target ： Cu全自動モノクロメータ
Voltage :40kV
Current : 55mV
Slit ：発散 1/2 °
：散乱 1/2 °
：受光 0. 15mm
2 0 range: 5~4O°
実施例 19 (NW1型および N1型結晶の調製）
化合物（I)の塩酸塩 20gを 75vol.%ァセトニトリル/水混合液 (混合前のァセトニトリル (vol)：水（vol) = 75 : 25) 100mlに懸濁させ、 70°Cに加熱し、均一とした。この溶液を 3 0°Cまで冷却した後、ァセトニトリル 500mlを滴下し、 10°Cで一晩撹拌した。結晶をスラ リーから分離し、 NW1型であるウエット結晶を 32.79g得た。これを 80°Cで 18時間減圧 乾燥を行い、化合物（I)の塩酸塩 (N1型）を白色結晶性固体として 16.93g得た。 粉末 X線回折パターン： 図 22及び図 23
[0064] 実施例 20 (NW2型および N2型結晶の調製）
化合物（I)の塩酸塩 10gを 75vol.%ァセトニトリル/水混合液 50mlに懸濁させ、 70°C に加熱し、均一とした。この溶液を 30°Cまで冷却した後、アセトン 200mlを滴下し、 10 °Cで一晩撹拌した。結晶をスラリーから分離し、 NW2型であるウエット結晶を 19. 20g 得た。 80°Cで 18時間減圧乾燥を行 、、化合物（I)の塩酸塩 (N2型）を白色結晶性固 体として 8. 77g得た。
粉末 X線回折パターン： 図 25及び図 26
固体 NMR (装置名 =BRUKER社製 AVANCE400WB,測定法 =13C- CPTOSS法、 M AS=6KHz)スペクトルのデータを図 28、赤外スペクトル (装置名 =島津製作所製 FTIR -8300、測定法 =塩ィ匕カリウム法）のデータを図 29に示す。
実施例 21 (N3型結晶の調製）
方法 1 塩酸塩から導く方法
化合物（I)の塩酸塩 2gを 92.5vol%ァセトニトリル/水混合液 50mlに懸濁させ、 10°C で 24時間撹拌した。結晶をスラリーカゝら分離し、 NW2型であるウエット結晶を得た。 8 0°Cで 18時間減圧乾燥を行 、、化合物（I)の塩酸塩 (N3型）を白色結晶性固体として 0. 52g得た。
方法 2 フリー体から導く方法
化合物（I) 429mgをァセトニトリル 8mlに加えて撹拌し、 60°Cで加熱溶解させた。 これに水 0. 8mlを加え、次いで 6N塩酸水溶液 0. 12mlをカ卩えた。室温まで冷却し、 析出した固体を分離してァセトニトリル 2mlで洗浄した。結晶を 60°Cで減圧乾燥し、 化合物（I)の塩酸塩 (N3型）を白色結晶性固体として 212mg得た。
粉末 X線回折パターン： 図 30
[0065] 実施例 22 (NW4型および N4型結晶の調製）
化合物（I)の塩酸塩 2gをァセトニトリル 60mlに懸濁させ、 10°Cで 24時間撹拌した。 結晶をスラリーカゝら分離し、 NW4型であるウエット結晶を得た。 80°Cで 18時間減圧乾 燥を行 、、化合物（I)の塩酸塩 (N4型）を白色結晶性固体として 0.73g得た。
粉末 X線回折パターン： 図 32及び図 33 [0066] 実施例 23 (NW5型および N5型結晶の調製）
化合物（I)の塩酸塩 7gを 60vol%ァセトニトリル/水 50mlに懸濁させ、 50°Cで 24時 間撹拌した。結晶をスラリーから分離し、 NW5型であるウエット結晶を得た。 80°Cで 18 時間減圧乾燥を行い、化合物（I)の塩酸塩 (N5型）を白色結晶性固体として 2. l lg 得た。
粉末 X線回折パターン： 図 35及び図 36
[0067] 実施例 24 (C16, C17, C18, Cal, Ca2, Ca3, Ca4, Msl, Ms2, Ms3, Ms4, Ms5, L- Tarl,
L-Tar2,型結晶の調製）
表 1記載の酸と溶媒を用いて、 0.14mmol/mlの酸溶液を調製した。この溶液 6.7mlを 参考例で調製した化合物（I) (500mg, 0.837mmol)に加え、撹拌しながら 20°Cから 60°C まで昇温した (昇温速度 =l°C/min)。 60°Cを 30分間維持した後、 60°Cから 5°Cまで 11 時間かけて冷却した (冷却速度 =5°C/h)。 5°Cを 11時間維持した後、濾過し、減圧乾 燥して (室温、 48時間以上)、結晶を得た。
表 1
Figure imgf000041_0001
Ether: ジェチノレエーテノレ
[0068] 粉末 X線回折パターン： 図 38〜図 51
以下に1 H-NMR測定の結果を示す。
(Ca4型結晶）
1H-NMR(DMSO-d ) : δ 1.19(3H, d, J=6.0Hz), 1.23(3H, d, J=6.0Hz), 2.45- 2.58(m), 3 。 · ）（面 S ) 6" [园 (fig910)8I|g
Figure imgf000042_0001
(面 ν)ζ0¾¾¾ [ΟΖΟΟ]
UIUI/OO 02¾^¾¾01 :3 §U B9H
Oo OSS〜 ：3 Sus ベ ^ / 0)¾： 90U9J9J9H
° ¾腿晷 萆爭募 ^暴止、ェっ ベ ^ 、つ 3 ^¾〜"[¼ θ) (面 s '面 si '面 ¾v) f ^ ^¾ ^3ΙΤ
(DSa
Figure imgf000042_0002
SUIUUBOS 蹦
Figure imgf000042_0003
°2 ·½¾Ι 蹦 ω止 «ェ、 )畓 本
m [6900]
Figure imgf000042_0004
'P Ήΐ)Ζ8"Ζ '(ΖΗΖ·8=ί" 'P Ή I)9S'Z '(ω 'HS)Z Z— Ζε· mVS=i 'P 'HS)0S"Z '(ω 'Ηΐ)66· — ΐ6· '(ω 'HT)08^-SZ
· '(s Ή εΐ· '(s Ή ΐ6·ε '(s Ήε)½·ε '(^we '8τι=ί 'ΡΡ Ήΐ)6ΐ·ε '(zH9"6 '8·ει
=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ)ΐΟ·ε '(zH0"9=f 'Ρ Ήε)εζ·ΐ '(ΖΗ0·9=1" 'Ρ Ήε)6Γΐ 9： (P-OS a)H N-HT
Figure imgf000042_0005
Ηΐ) 6 '{HZ 'sjq)SZ'8 '(ΖΗΓ2=Γ 'P 'Ηΐ) 8 '(ΖΗΓ2 'Ζ·8=ί" 'PP 'Ηΐ)88· '(ΖΗΖ·8=1" 'P 'HT)6S"Z '(ω 'HS)Z^"Z-8S"Z '(ω 'H2)T2" '(ω ¾1)36"^ '(ω Ή^ ^ '(sjq 'Η2)^2
· '(s Ήε)33·ε 'νη=ί 'ΡΡ Ήΐ)6ΐ·ε '(zH6"6 'νη=[ 'ΡΡ Ήΐ)ΐο·ε '(s Ήε)8
'ζ '(s Ήε)ιε '(ζΗε·9=ί" 'ρ Ήε)επ
Figure imgf000042_0006
•(zW8=f 'Ρ Ήΐ)^·6 '(s Ήΐ)22·8 'WS=i 'Ρ 'Ηΐ)Ζ8· '(ΖΗΖ·8=1" 'Ρ 'Ηΐ) 8S'Z '(ω 'm)LVL-LZ-L '(ΖΗ0·6=1" 'Ρ 'HZ)W L '(ω 'Ηΐ)66·Η6· '(ω 'Ηΐ)08· —εΖ·
'(s 'm)oz-f '(s Ήε)33·ε '(ZHZ'S w=l" 'PP Ήΐ)6ΐ·ε '(zH6"6 'νη=ί 'PP 'ΗΪ)ΙΟ· e/90ozdf/ェ:) d 0Sl7.Cl/900Z OAV じ15型は255°〇（250〜260° 、8^型は226°〇（221〜231° 付近の高温に03 C上の融点がある。
試験例 5 保存安定性試験
C 型結晶， Br5型結晶， A型結晶について、下記の条件で保存した後に、試料中 の不純物の量を比較した力 加温による不純物の増加を認めなかった。
期間: 4週間
温度 Z湿度： 40°CZ75%相対湿度 ·開放
60°CZ開放
室温 Z気密 （コントロール）
[0071] 試験例 6 相対湿度制御下での粉末 X線回折測定
C 型結晶， Mal2型結晶について、下記の条件で粉末 X線回折測定し、 dry-wet間 での回折パターンを比較したがいずれの結晶も相違はな力つた。
乾燥条件 (dry) : 試料を 50°Cで減圧乾燥しつつ測定
湿気条件 (wet)： 85%の相対湿度下で測定
粉末回折装置： （株）リガク RINT2100S (及び同装置用の温湿度アタッチメント)湿 度コントローラ： 神栄 (株） SRH- 1R
[0072] 試験例 7 水蒸気吸着等温線の作成
C 型結晶， Mal2型結晶、各 50mgを秤取し、 50°Cで一晩真空乾燥し
た後、 25°Cの恒温下に、全自動水蒸気吸着測定装置 (BELSORP— 18 :日本ベル 社）で結晶の水分吸着量を測定した（Mitsuiki et al., J. Agric. Food Chem., Vol. 46, No.9, Page 3528-34, 1998年）。
C 型結晶， Mal2型結晶は、相対湿度 100%下においてでも水分吸着量力 以下 で少なかった。
試験例 8 示差走査熱量測定（Differential scanning calorimetry: DSC)
(1)測定方法、条件
上記で得られた各結晶（N1〜N5型、 C16〜C18型、 Msl型）の試料 l〜5mgを秤取し 、アルミパン内に密封して、下記の条件で示差走査熱量測定を行った。
Reference：空のアルミパン Sampling time : 0.2 sec
Range :40〜300°C
Heating time: 10あるいは 20 °C/ min
[0073] 結果を図 24 (Nl型）、図 27 (N2型）、図 31 (N3型）、図 34 (N4型）、図 37 (N5型）、図 52 (C16型）、図 53 (C17型）、図 54 (C18型）、図 55 (Msl型））に示す。
図面の簡単な説明
[0074] [図 1]本発明の式 (I)で表される化合物 (フリー体)の A型結晶の粉末 X線回折パター ンを示す。
[図 2]本発明の式 (I)で表される化合物 (フリー体)の A型結晶の DSC曲線を示す。 ( A型結晶の調製）
[図 3]本発明の式 (I)で表される化合物 (フリー体)の B型結晶の粉末 X線回折パター ンを示す。
[図 4]本発明の式 (I)で表される化合物 (フリー体)の D型結晶の粉末 X線回折パター ンを示す。
[図 5]本発明の式 (I)で表される化合物 (フリー体)の E型結晶の粉末 X線回折パター ンを示す。
[図 6]本発明の式 (I)で表される化合物 (フリー体)の F型結晶の粉末 X線回折パター ンを示す。
[図 7]本発明の式 (I)で表される化合物の塩酸塩の C11型結晶〜 C14型結晶の粉末 X 線回折パターンを示す。
[図 8]本発明の式 (I)で表される化合物の硫酸塩の Sul型結晶〜 Su3型結晶の粉末 X 線回折パターンを示す。
[図 9]本発明の式 (I)で表される化合物の臭化水素酸塩の Brl型結晶〜 Br5型結晶の 粉末 X線回折パターンを示す。
[図 10]本発明の式 (I)で表される化合物の臭化水素酸塩の Br4型結晶の DSC曲線を 示す。
[図 11]本発明の式 (I)で表される化合物のリン酸塩の Phol型結晶〜 Pho4型結晶の 粉末 X線回折パターンを示す。 [図 12]本発明の式 (I)で表される化合物のマレイン酸塩の Mall型結晶〜 Mal3型結晶 の粉末 X線回折パターンを示す。
[図 13]本発明の式 (I)で表される化合物の酢酸塩の Acal型結晶〜 Aca3型結晶の粉 末 X線回折パターンを示す。
[図 14]本発明の式 (I)で表される化合物の酒石酸塩の Tarl型結晶及び Tar2型結晶 の粉末 X線回折パターンを示す。
[図 15]本発明の式 (I)で表される化合物のマレイン酸塩の Mal2型結晶の粉末 X線回 折パターン図を示す (横軸に回折角 2 Θ〔度〕；縦軸に強度〔じ？3〕を表す)。
[図 16]本発明の式 (I)で表される化合物の塩酸塩の C 型結晶に関する粉末 X線回 折パターン図を示す (横軸に回折角 2 Θ〔度〕；縦軸に強度〔じ？3〕を表す)。
圆 17]本発明の式 (I)で表される化合物の臭化水素酸塩の Br5型結晶に関する粉末
X線回折パターン図を示す (横軸に回折角 2 Θ〔度〕；縦軸に強度 ？3〕を表す)。
[図 18]本発明の式 (I)で表される化合物の塩酸塩の C 型結晶の DSC曲線を示す。 横軸は Temp (°C)。
[図 19]本発明の式 (I)で表される化合物の臭化水素酸塩の Br5型結晶の DSC曲線を 示す。
[図 20]本発明の式 (I)で表される化合物の塩酸塩の C 型結晶の固体 NMRスぺタト ルデータを示す。
[図 21]本発明の式 (I)で表される化合物の塩酸塩の C 型結晶の赤外スペクトルデー タを示す。
[図 22]本発明の式 (I)で表される化合物の塩酸塩の NW1型結晶の粉末 X線回折バタ ーンを示す。
[図 23]本発明の式 (I)で表される化合物の塩酸塩の N1型結晶の粉末 X線回折パター ンを示す。
[図 24]本発明の式 (I)で表される化合物の塩酸塩の N1型結晶の DSC曲線を示す。
[図 25]本発明の式 (I)で表される化合物の塩酸塩の NW2型結晶の粉末 X線回折バタ ーンを示す。
[図 26]本発明の式 (I)で表される化合物の塩酸塩の N2型結晶の粉末 X線回折パター ンを示す。
[図 27]本発明の式 (I)で表される化合物の塩酸塩の N2型結晶の DSC曲線を示す。
[図 28]本発明の式 (I)で表される化合物の塩酸塩の N2型結晶の固体 NMR^ぺクト ルデータを示す。
[図 29]本発明の式 (I)で表される化合物の塩酸塩の N2型結晶の赤外スペクトルデー タを示す。
[図 30]本発明の式 (I)で表される化合物の塩酸塩の N3型結晶の粉末 X線回折パター ンを示す。
[図 31]本発明の式 (I)で表される化合物の塩酸塩の N3型結晶の DSC曲線を示す。
[図 32]本発明の式 (I)で表される化合物の塩酸塩の NW4型結晶の粉末 X線回折バタ ーンを示す。
[図 33]本発明の式 (I)で表される化合物の塩酸塩の N4型結晶の粉末 X線回折パター ンを示す。
[図 34]本発明の式 (I)で表される化合物の塩酸塩の N4型結晶の DSC曲線を示す。
[図 35]本発明の式 (I)で表される化合物の塩酸塩の NW5型結晶の粉末 X線回折バタ ーンを示す。
[図 36]本発明の式 (I)で表される化合物の塩酸塩の N5型結晶の粉末 X線回折パター ンを示す。
[図 37]本発明の式 (I)で表される化合物の塩酸塩の N5型結晶の DSC曲線を示す。
[図 38]本発明の式 (I)で表される化合物の塩酸塩の C16型結晶の粉末 X線回折バタ ーンを示す。
[図 39]本発明の式 (I)で表される化合物の塩酸塩の C17型結晶の粉末 X線回折バタ ーンを示す。
[図 40]本発明の式 (I)で表される化合物の塩酸塩の C18型結晶の粉末 X線回折バタ ーンを示す。
[図 41]本発明の式 (I)で表される化合物のクェン酸塩の Cal型結晶の粉末 X線回折 パターンを示す。
[図 42]本発明の式 (I)で表される化合物のクェン酸塩の Ca2型結晶の粉末 X線回折 パターンを示す。
[図 43]本発明の式 (I)で表される化合物のクェン酸塩の Ca3型結晶の粉末 X線回折 パターンを示す。
[図 44]本発明の式 (I)で表される化合物のクェン酸塩の Ca4型結晶の粉末 X線回折 パターンを示す。
[図 45]本発明の式 (I)で表される化合物のメタンスルホン酸塩の Msl型結晶の粉末 X 線回折パターンを示す。
[図 46]本発明の式 (I)で表される化合物のメタンスルホンル酸塩の Ms2型結晶の粉末 X線回折パターンを示す。
[図 47]本発明の式 (I)で表される化合物のメタンスルホン酸塩の Ms3型結晶の粉末 X 線回折パターンを示す。
[図 48]本発明の式 (I)で表される化合物のメタンスルホン酸塩の Ms4型結晶の粉末 X 線回折パターンを示す。
[図 49]本発明の式 (I)で表される化合物のメタンスルホン酸塩の Ms5型結晶の粉末 X 線回折パターンを示す。
[図 50]本発明の式 (I)で表される化合物の L-酒石酸塩の L-Tarl型結晶の粉末 X線 回折パターンを示す。
[図 51]本発明の式 (I)で表される化合物の L-酒石塩の L_Tar2型結晶の粉末 X線回 折パターンを示す。
[図 52]本発明の式 (I)で表される化合物の塩酸塩の C16型結晶の DSC曲線を示す。
[図 53]本発明の式 (I)で表される化合物の塩酸塩の C17型結晶の DSC曲線を示す。
[図 54]本発明の式 (I)で表される化合物の塩酸塩の C18型結晶の DSC曲線を示す。
[図 55]本発明の式（I)で表される化合物のメタンスルホン塩の Msl型結晶の DSC曲 線を示す。

Claims

請求の範囲
式 (I)で示される化合物又はその塩の結晶。
Figure imgf000048_0001
式 (I)で示される化合物の結晶力 粉末 X線回折パターンにおいて下記の回折角（ 2 Θ )にピークを示す、 A型結晶、 B型結晶、 D型結晶、 E型結晶又は F型結晶である 請求項 1記載の結曰曰 o
A B D E F
8.5 9.7 4.4 5.9 5.5
10.4 1 1.4 5.2 14.3 8.0
15.4 14.5 9.2 20.1 1 8.2
16.9 20.0 20.6 23.0 1 9.4
23.5 23.8 21 .9 式 (I)で示される化合物の塩酸塩の結晶が、粉末 X線回折パターンにおいて下記 の回折角（2 Θ )にピークを示す、 C11型結晶、 C12型結晶、 C13型結晶、 C14型結晶、 又は C 型結晶である請求項 1記載の結晶
CI1 CI2 CI3 CI4 CI5
2.9 8.5 3.6 4.9 8.2
7.7 10.5 8.9 17.5 1 1.2
1 1.6 16.0 12.4 12.4
20.3 17.0 14.3
23.6 15.6 式 (I)で示される化合物の塩酸塩の結晶が、粉末 X線回折パターンにおいて下記 の回折角（2 Θ )にピークを示す、 NW1型結晶、 NW2型結晶、 NW4型結晶、 NW5型結 晶、 N1型結晶、 N2型結晶、 N3型結晶、 N4型結晶、 N5型結晶、 C16型結晶、 C17型結 晶又は C18型結晶である請求項 1記載の結晶。
画 1 NW2 NW4 NW5 N1 N2 N3 N4 N5 CI6 CI7 CI8
9.1 8.6 5.8 9.2 6.0 6.4 8.4 5.5 5.4 8.7 8.5 8.9
12.6 10.4 7.6 11.2 6.7 8.5 9.2 8.3 10.7 12.1 11.9 12.5
13.0 12.0 8.7 15.0 12.4 9.3 14.7 11.3 17.1 17.8 14.0 17.8
13.6 12.4 10.4 19.9 13.4 12.9 15.2 13.7 19.0 19.3 17.9
24.1 13.0 22.5 22.4 13.5 14.8 17.5 25.5 19.4
15.0 24.9 13.9 15.3 19.2
15.5 25.6
24.2 25.9 式 (I)で示される化合物の硫酸塩の結晶が、粉末 X線回折パターンにおいて下記 の回折角（2 Θ )にピークを示す、 Sul型結晶、 Su2型結晶又は Su3型結晶である請求 項 1記載の結晶。
Su1 Su2 Su3
3.8 2.3 4.7
7.7 12.6 9.1
11.4 18.2
13.3 23.1
22.6 式 (I)で示される化合物の臭化水素酸塩の結晶が、粉末 X線回折パターンにおい て下記の回折角（2 Θ )にピークを示す、 Brl型結晶、 Br2型結晶、 Br3型結晶、 Br4型 結晶又は Br5型結晶である請求項 1記載の結晶。
Br1 Br2 Br3 Br4 Br5
5.7 3.6 8.4 7.7 5.0
10.1 4.4 11.5 10.1 9.5
8.9 17.2 16.4 12.2
20.1 13.4
14.2
14.9
[7] 式 (I)で示される化合物の燐酸塩の結晶が、粉末 X線回折パターンにおいて下記 の回折角（2 Θ )にピークを示す、 Phol型結晶、 Pho2型結晶、 Pho3型結晶又は Pho4 型結晶である請求項 1記載の結晶。 Pho1 Pho2 Pho3 Pho4
2.5 4.3 3.5 4.1
11.9 6.9 5.1 6.4
17.2 10.1 6.9 7.6
18.3 16.9 14.0 11.5
M 12.1
^ 12.7 式 (I)で示される化合 M 1- 物のマレイン酸塩の結晶が、粉末 X線回折パターンにおいて 下記の回折角（2 Θ )にピークを示す、 Mall型結晶、 Mal2型結晶又は Mal3型結晶で ある請求項 1記載の結晶。
Mai
3.7
Figure imgf000050_0001
式 (I)で示される化合物の酢酸塩の結晶が、粉末 X線回折パターンにおいて下記 の回折角（2 Θ )にピークを示す、 Acal型結晶、 Aca2型結晶又は Aca3型結晶である 請求項 1記載の結晶。
Aca1 Aca2 Aca3
5.7 3.8 4.9
8.1 4.7 18.5
8.5 9.2 19.3
11.3 12.4
17.7
18.3
19.1 式 (I)で示される化合物の D-酒石酸塩の結晶力 粉末 X線回折パターンにおいて 下記の回折角（2 Θ )にピークを示す、 Tarl型結晶又は Tar2型結晶である請求項 1 記載の結晶。
Tar1 Tar2
2.4 4.0
8.5 8.0
14.5 9.3
16.6 11.0
18.5 17.9 式 (I)で示される化合物の L-酒石酸塩の結晶が、粉末 X線回折パターンにおいて 下記の回折角（2 Θ )にピークを示す、 L- Tarl型結晶又は L- Tar2型結晶である請求 項 1記載の結晶。
L-Tar1 L-Tar2
7.1 7.2
8.9 9.5
11.8 16.8
12.9 18.3 式 (I)で示される化合物のメタンスルホン酸塩の結晶が、粉末 X線回折パターンに おいて下記の回折角（2 Θ )にピークを示す、 Msl型結晶、 Ms2型結晶、 Ms3型結晶、 Ms4型結晶又は Ms5型結晶である請求項 1記載の結晶。
Ms1 Ms2 Ms3 Ms4 Ms5
13.3 9.8 9.5 9.4 8.1
19.2 15.7 13.9 13.1 9.4
22.9 17.5 16.9 23.4 13.2
25.7 18.0 23.9 17.5
18.4 式 (I)で示される化合物のクェン酸塩の結晶力 粉末 X線回折パターンにおいて下 記の回折角（2 Θ )にピークを示す、 Cal型結晶、 Ca2型結晶、 Ca3型結晶又は Ca4型 結晶である請求項 1記載の結晶。
Ca1 Ca2 Ca3 Ca4
6.7 8.3 6.8 9.5
17.3 11.8 16.2 12.9
17.9 17.2 20.5 18.1
20.6 22.7 19.9
26.0
[14] 粉末 X線回折パターンにおいて、 8.2、 11.2、 14.3、 15.6の回折角（2 Θ )にピークを 示す、請求項 1記載の結晶。
[15] 図 20の 13C-NMR ^ベクトルを有する、請求項 1記載の結晶。
[16] 図 21の赤外スペクトルを有する、請求項 1記載の結晶。
[17] 結晶が、式 (I)で示される化合物の塩酸塩の結晶である請求項 14から 16いずれか 1項記載の結晶。 [18] 粉末 X線回折ノ ターン【こお ヽて、 6. 4、 9. 3、 12. 9、 15. 3の回折角 (2 Θ )【こピー クを示す、請求項 1記載の結晶。
[19] 図 28の 13C-NMR ^ベクトルを有する、請求項 1記載の結晶。
[20] 図 29の赤外スペクトルを有する、請求項 1記載の結晶。
[21] 結晶が、式 (I)で示される化合物の塩酸塩の結晶である請求項 18から 20いずれか 1項記載の結晶。
[22] 式（I)で示される化合物を、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アミ ルアルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジェチル エーテル及びピリジン力も選ばれる溶媒中で加熱した後、 0〜30°Cに冷却することを 特徴とする請求項 2記載の結晶の製造方法。
[23] 式（I)で示される化合物の塩酸塩を、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ ール、アセトン、ジェチルエーテル、ニトロメタン、 1,2-ジメトキシェタン、イソプロピル アセテート、ェチルアセテート、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 4 トリフルォロメチルトルエン及びピリジン力 選ばれる溶媒中で加熱した後、 0〜3 0°Cに冷却することを特徴とする請求項 3又は 4記載の結晶の製造方法。
[24] 式（I)で示される化合物の硫酸塩を、メタノール、エタノール、 1 ,2-エタンジオール、 アセトン、ニトロメタン、ェチルアセテート、 1,2-ジメトキシェタン、ジェチルエーテル、 ジクロロメタン、シクロへキサノン、 n-ヘプタン、テトラヒドロフラン及びピリジン力も選ば れる溶媒中で加熱した後、 0〜30°Cに冷却することを特徴とする請求項 5記載の結 晶の製造方法。
[25] 式（I)で示される化合物の臭化水素酸塩を、水、エタノール、プロパノール、ブタノ ール、アセトン、ジイソプロピルエーテル、ァセトニトリル、ェチルアセテート、 1,2-ジメ トキシェタン、シクロへキサノン及びテトラヒドロフランカも選ばれる溶媒中で加熱した 後、 0〜30°Cに冷却することを特徴とする請求項 6記載の結晶の製造方法。
[26] 式（I)で示される化合物のリン酸塩を、水、メタノール、プロパノール、アセトン、ジィ ソプロピルエーテル、ジェチノレエーテノレ、ァセトニトリノレ、ェチノレアセテート、イソプロ ピノレアセテート、 1,2-ジメトキシェタン、 1,1, 2,2-テトラクロ口エタン、ニトロメタン、ジクロ ロメタン、 2,2, 2-トリフルォロエタノール、 Ν,Ν—ジメチルァセトアミド、シクロへキサノン 、 n-ヘプタン、テトラヒドロフラン及びピリジン力も選ばれる溶媒中で加熱した後、 0〜 30°Cに冷却することを特徴とする請求項 7記載の結晶の製造方法。
[27] 式（I)で示される化合物のマレイン酸塩を、エタノール、プロパノール、ブタノール、 アセトン、ァセトニトリル、ェチルアセテート、イソプロピルアセテート、 1,2-ジメトキシェ タン及び-トロメタン力も選ばれる溶媒中で加熱した後、 0〜30°Cに冷却することを特 徴とする請求項 8記載の結晶の製造方法。
[28] 式（I)で示される化合物の酢酸塩を、プロパノール、ブタノール、アセトン、ァセトニト リル、ェチルアセテート、イソプロピルアセテート及び-トロメタン力も選ばれる溶媒中 で加熱した後、 0〜30°Cに冷却することを特徴とする請求項 9記載の結晶の製造方 法。
[29] 式（I)で示される化合物の D-酒石酸塩を、メタノール、アセトン、 1,2-ジメトキシエタ ン、ニトロメタン及びシクロへキサノン力 選ばれる溶媒中で加熱した後、 0〜30°Cに 冷却することを特徴とする請求項 10記載の結晶の製造方法。
[30] 式 (I)で示される化合物の L-酒石酸塩を、アセトン、 1,2-ジメトキシェタンカゝら選ばれ る溶媒中で加熱した後、 0〜30°Cに冷却することを特徴とする請求項 11記載の結晶 の製造方法。
[31] 式（I)で示される化合物のメタンスルホン酸塩を、メタノール、アセトン、 1,2-ジメトキ シェタン、テトラヒドロフラン及び tert-ブチルメチルエーテル力も選ばれる溶媒中でカロ 熱した後、 0〜30°Cに冷却することを特徴とする請求項 12記載の結晶の製造方法。
[32] 式（I)で示される化合物のクェン酸塩を、アセトン、 1,2-ジメトキシェタン、ブタノール 及びプロパノール力も選ばれる溶媒中で加熱した後、 0〜30°Cに冷却することを特 徴とする請求項 13記載の結晶の製造方法。
[33] 式 (I)で示される化合物とアセトンを含む混合物に、塩化水素を加えることを特徴と する請求項 14〜 17のいずれ力 1項記載の結晶の製造方法。
[34] 式 (I)で示される化合物の塩酸塩を、アセトンと水を含む溶媒中で加熱した後にァ セトン溶媒を加え、冷却することを特徴とする請求項 14〜 17のいずれか 1項記載の 結晶の製造方法。
[35] 式 (I)で示される化合物の塩酸塩と、アセトン、水、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル 、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアセテートからなるグループから 選ばれる 2以上の溶媒を混合し、懸濁溶液を得ることを特徴とする請求項 14〜 17の
V、ずれか 1項記載の結晶の製造方法。
[36] 式 (I)で示される化合物の塩酸塩を、ァセトニトリルと水を含む溶媒中で加熱した後 にアセトン溶媒を加え、冷却することを特徴とする請求項 18〜21のいずれか 1項記 載の結晶の製造方法。
[37] 請求項 1〜21のいずれか 1項記載の結晶を含有する医薬組成物。
[38] 請求項 1〜21のいずれか 1項記載の結晶を含有する α 4インテグリン阻害剤。
[39] 請求項 1〜21のいずれか 1項記載の結晶を有効成分とする α 4インテグリン依存性 の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療剤または予防剤。
[40] 請求項 1〜21のいずれか 1項記載の結晶を有効成分とするリウマチ様関節炎、炎 症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シエーダレン症候群、喘息、 乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、 腫瘍転移、移植拒絶のいずれかの治療剤または予防剤。
[41] 式 (I)で示される化合物の塩酸塩、臭化水素酸塩、あるいはマレイン酸塩。
PCT/JP2006/312432 2005-06-21 2006-06-21 フェニルアラニン誘導体の結晶、その製造方法及びその使用 Ceased WO2006137450A1 (ja)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06767091.9A EP1916241B1 (en) 2005-06-21 2006-06-21 Crystal of phenylalanine derivative, process for producing the same and use thereof
ES06767091T ES2416354T3 (es) 2005-06-21 2006-06-21 Cristal de derivado de fenilalanina, método de producción del mismo y uso del mismo
CA002613249A CA2613249A1 (en) 2005-06-21 2006-06-21 Crystals of phenylalanine derivatives, production method thereof and use thereof
CN2006800305287A CN101243056B (zh) 2005-06-21 2006-06-21 苯基丙氨酸衍生物的结晶、其制备方法及其应用
JP2007522343A JP5046188B2 (ja) 2005-06-21 2006-06-21 フェニルアラニン誘導体の結晶、その製造方法及びその使用
IL188306A IL188306A0 (en) 2005-06-21 2007-12-20 Crystals of phenylalanine derives,, production method thereof and use thereof
US11/963,192 US7842700B2 (en) 2005-06-21 2007-12-21 Crystals of isopropyl ester of N-(2,6-dichlorobenzoyl)-4-[6-(methylamino)methyl-1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline-3(2H)-yl]-L-phenylalanine hydrochloride, production method thereof and use thereof
US12/885,936 US8268844B2 (en) 2005-06-21 2010-09-20 Crystals of isopropyl ester of N-(2,6-dichlorobenzoyl)-4-[6-(methylamino)methyl-1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline-3(2H)-yl]-l-phenylalanine hydrochloride, production method thereof and use thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005-181219 2005-06-21
JP2005181219 2005-06-21

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US11/963,192 Continuation US7842700B2 (en) 2005-06-21 2007-12-21 Crystals of isopropyl ester of N-(2,6-dichlorobenzoyl)-4-[6-(methylamino)methyl-1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline-3(2H)-yl]-L-phenylalanine hydrochloride, production method thereof and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006137450A1 true WO2006137450A1 (ja) 2006-12-28

Family

ID=37570478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/312432 Ceased WO2006137450A1 (ja) 2005-06-21 2006-06-21 フェニルアラニン誘導体の結晶、その製造方法及びその使用

Country Status (9)

Country Link
US (2) US7842700B2 (ja)
EP (2) EP2402326A1 (ja)
JP (1) JP5046188B2 (ja)
KR (1) KR20080024536A (ja)
CN (2) CN102503899B (ja)
CA (1) CA2613249A1 (ja)
ES (1) ES2416354T3 (ja)
IL (1) IL188306A0 (ja)
WO (1) WO2006137450A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8058432B2 (en) 2006-11-22 2011-11-15 Ajinomoto Co., Inc. Method for preparing phenylalanine derivatives having quinazoline-dione skeleton and intermediates for use in the preparation of derivatives
US9102630B2 (en) 2010-03-29 2015-08-11 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of salts of phenylalanine derivatives
JP2016528180A (ja) * 2013-06-11 2016-09-15 レセプトス， インコーポレイテッド 新規なｇｌｐ−１レセプターモジュレーター
JP2016196490A (ja) * 2007-03-29 2016-11-24 プロジェニックス ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 結晶形およびその使用
US10183022B2 (en) 2014-09-29 2019-01-22 Ea Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating ulcerative colitis

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2286340C2 (ru) 2000-08-18 2006-10-27 Адзиномото Ко., Инк. Новые производные фенилаланина
EP1595870B1 (en) * 2003-02-20 2015-09-23 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing phenylalanine derivative having quinazolinedione skeleton and intermediate for the same
JP4748449B2 (ja) 2003-11-27 2011-08-17 味の素株式会社 フェニルアラニン誘導体の結晶及びその製造方法
WO2019159804A1 (ja) * 2018-02-15 2019-08-22 株式会社Adeka 粒状核剤、樹脂組成物、成形品およびその製造方法
CA3115820A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
CN112969687B (zh) 2018-10-30 2024-08-23 吉利德科学公司 作为α4β7整合素抑制剂的喹啉衍生物
ES3003232T3 (en) 2018-10-30 2025-03-10 Gilead Sciences Inc Compounds for inhibition of alpha4beta7 integrin
EP3873900B1 (en) 2018-10-30 2025-01-08 Gilead Sciences, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
EP3952902A4 (en) 2019-04-08 2022-12-21 Pliant Therapeutics, Inc. DOSAGE FORMS AND THERAPY SCHEMES FOR AMINO ACID COMPOUNDS
US20220267341A1 (en) * 2019-06-24 2022-08-25 Naurex Inc. Solid forms of tert-butyl (s)-2((2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobu tan-2-yl)-1-oxo-2, 5-diazaspiro [3.4] octan e-5-carboxylate and methods of preparing them
CA3148613A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Gilead Sciences, Inc. Phenylalanine derived compounds and their use as inhinitors of alpha 4 beta 7 integrin

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002016329A1 (en) * 2000-08-18 2002-02-28 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivatives
WO2003070709A1 (en) * 2002-02-20 2003-08-28 Ajinomoto Co.,Inc. Novel phenylalanine derivative
WO2004074264A1 (ja) * 2003-02-20 2004-09-02 Ajinomoto Co., Inc. キナゾリンジオン骨格を有するフェニルアラニン誘導体の製造方法及び製造中間体
WO2005061466A1 (ja) 2003-12-22 2005-07-07 Ajinomoto Co., Inc. 新規フェニルアラニン誘導体

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4748449B2 (ja) 2003-11-27 2011-08-17 味の素株式会社 フェニルアラニン誘導体の結晶及びその製造方法
AU2007322637B2 (en) 2006-11-22 2012-07-05 Ea Pharma Co., Ltd. Process for production of phenylalanine derivatives having quinazolinedione skeletons and intermediates for the production

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002016329A1 (en) * 2000-08-18 2002-02-28 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivatives
WO2003070709A1 (en) * 2002-02-20 2003-08-28 Ajinomoto Co.,Inc. Novel phenylalanine derivative
WO2004074264A1 (ja) * 2003-02-20 2004-09-02 Ajinomoto Co., Inc. キナゾリンジオン骨格を有するフェニルアラニン誘導体の製造方法及び製造中間体
WO2005061466A1 (ja) 2003-12-22 2005-07-07 Ajinomoto Co., Inc. 新規フェニルアラニン誘導体

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CSJ: THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN: "4th edition, Jikken Kagaku Koza 1, Kihon Sosa I", HEISEI 2 NEN 11 GATSU 5 NICHI PUBLISHED, MARUZEN CO., LTD., pages 184 - 186, XP002989356 *
See also references of EP1916241A4

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8058432B2 (en) 2006-11-22 2011-11-15 Ajinomoto Co., Inc. Method for preparing phenylalanine derivatives having quinazoline-dione skeleton and intermediates for use in the preparation of derivatives
US8546610B2 (en) 2006-11-22 2013-10-01 Ajinomoto Co., Inc. Method for preparing phenylalanine derivatives having quinazoline-dione skeleton and intermediates for use in the preparation of the derivatives
JP2016196490A (ja) * 2007-03-29 2016-11-24 プロジェニックス ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 結晶形およびその使用
US9879024B2 (en) 2007-03-29 2018-01-30 Progenics Pharmaceuticals., Inc. Crystal forms of (R)-N-methylnaltrexone bromide and uses thereof
US9102630B2 (en) 2010-03-29 2015-08-11 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of salts of phenylalanine derivatives
JP2015147780A (ja) * 2010-03-29 2015-08-20 味の素株式会社 フェニルアラニン誘導体の塩の結晶
US9181202B2 (en) 2010-03-29 2015-11-10 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of salts of phenylalanine derivatives
JP6109568B2 (ja) * 2010-03-29 2017-04-05 Ｅａファーマ株式会社 フェニルアラニン誘導体の塩の結晶
JP2016528180A (ja) * 2013-06-11 2016-09-15 レセプトス， インコーポレイテッド 新規なｇｌｐ−１レセプターモジュレーター
US10183022B2 (en) 2014-09-29 2019-01-22 Ea Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating ulcerative colitis

Also Published As

Publication number Publication date
US7842700B2 (en) 2010-11-30
US8268844B2 (en) 2012-09-18
IL188306A0 (en) 2008-04-13
CA2613249A1 (en) 2006-12-28
JP5046188B2 (ja) 2012-10-10
KR20080024536A (ko) 2008-03-18
EP1916241B1 (en) 2013-06-12
EP2402326A1 (en) 2012-01-04
EP1916241A1 (en) 2008-04-30
CN101243056A (zh) 2008-08-13
CN102503899B (zh) 2014-09-24
CN102503899A (zh) 2012-06-20
JPWO2006137450A1 (ja) 2009-01-22
US20080108637A1 (en) 2008-05-08
ES2416354T3 (es) 2013-07-31
US20110009434A1 (en) 2011-01-13
CN101243056B (zh) 2013-03-27
EP1916241A4 (en) 2009-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8268844B2 (en) Crystals of isopropyl ester of N-(2,6-dichlorobenzoyl)-4-[6-(methylamino)methyl-1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline-3(2H)-yl]-l-phenylalanine hydrochloride, production method thereof and use thereof
CA2866857C (en) Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
US9096574B2 (en) Polymorphs of perampanel
JP4748449B2 (ja) フェニルアラニン誘導体の結晶及びその製造方法
US10550101B2 (en) Crystalline forms of mesylate salt of pyridinyl amino pyrimidine derivative, preparation methods therefor, and applications thereof
WO2016054959A1 (zh) 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐的结晶形式及其制备方法
JP2025094218A (ja) Ｊａｋ２阻害剤の結晶形態
US11059810B2 (en) Pharmaceutically acceptable salt as renal outer medullary potassium channel inhibitor
US20220098186A1 (en) Polymorphic forms of a substituted-quinoxaline-type bridged-piperidine compound
JP7750535B2 (ja) 化合物の結晶形態
US20070299266A1 (en) Crystal of Two-Ring Heterocyclic Sulfonamide Compound
HK1205430B (en) Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200680030528.7

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007522343

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 188306

Country of ref document: IL

Ref document number: 5895/CHENP/2007

Country of ref document: IN

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2613249

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11963192

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006767091

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020087001534

Country of ref document: KR