WO2002069929A1

WO2002069929A1 - Trifunktionale systeme für chronische erkrankungen

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Publication number: WO2002069929A1
Application number: PCT/DE2001/000848
Authority: WO
Inventors: Udo Dunzendorfer; Eva Dunzendorfer
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2001-03-06
Filing date: 2001-03-06
Publication date: 2002-09-12
Anticipated expiration: 2003-09-06

Abstract

Trifunktionale Systeme werden bei der Diagnostik und Therapie von chronischen Erkrankungen angewendet. Trifunktionale Systeme repräsentieren biologisch funktionelle Einheiten aus folgenden Komponenten: Eiweisskörper, chemische Wirksubstanzen und biokompatible Matrixsubstanzen. Der biologische Anwendungsbereich trifunktionaler Systeme umfasst 1. die Krankheitserkennung chronischer Prozess durch Freisetzen zuvor gewebegebundener Testfaktoren in biologische Lösungen anstatt einer Gewebebiopsie, 2. die lokale und regionale Therapie mit Wirksubstanzen anstatt einer systemischen Therapie und 3. die Füllung von Gewebedefekten mit Materalien, deren Oberflächen bioaktiv beschichtet wurden, jeweils in Abhängigkeit von zweckgerichteten Verwendungen der trifunktionalen Systeme.

Description

Trifunktionale Systeme für chronische Erkrankungen

Die Erfindung betrifft die Bereitstellung von trifunktionalen Systemen mit Eiweißkörpern, chemischen Wirksubstanzen und biokompatiblen Matrixsubstanzen zur allgemeinen Diagnostik oder zur lokalen, regionalen oder allgemeinen Therapie von chronischen Erkrankungen, besonders von Krebserkrankungen oder Körperdefekten in einer einheitlichen Kombination .

Beim jetzigen Stand der Technik ist bekannt, daß nicht für alle fortgeschrittenen Erkrankungen adäquate Funktionssysteme zur Verfügung stehen (siehe BSE- Diagnostik). Ebenso ist bekannt, daß chronische Erkrankungen komplexere Testsysteme erfordern als akute Erkrankungen. Auch die Funktionssysteme zur Therapie chronischer Erkrankungen haben einen vielschichtigeren Wirkmechanismus. Als Beispiel kann man dafür der Wirkmechanismus von Zytostatika zur Behandlung von Krebserkrankungen anführen, dabei muß regelmäßig mit schweren Nebenwirkungen bei der allgemeinen Anwendung der Zytostatika gerechnet werden.

Auch bei anderen durch chronische Funktionsdefekte bedingten Erkrankungen sind Wirksysteme zur Behandlung schwierig einzubringen oder erfordern wiederholte (multiple) chirurgische Eingriffe bei mäßigen Erfolgsaussichten, wie man anhand der Therapie der chronischen Blasenschwäche unschwer erkennen kann . Eine angestrebte, neue Lösung dieser komplexen Problematik kann daher nur durch multiple Aktionen wie z B. dem trifunktionalen System erreicht werden.

Der Erfindung liegt das Ziel zugrunde, trifunktionale Systeme zur Diagnostik und Therapie zu schaffen, die durch direkte oder indirekte Anwendung komplexe Vorgänge bei chronischen Erkrankungen erfassen und / oder wirksam beeinflussen können. Dabei wird versucht, krankmachende Metabolite, die in hoher Konzentration im Gewebe, nicht aber im Blut oder Urin nachweisbar sind, in das Blut freizusetzen und dort zu messen . Therapeutisch wird das trifunktionale System benutzt, Wirksubstanzen anstatt der üblichen systemischen Anwendung direkt (lokal) oder regional an den erkrankten Ort in hoher Konzentration einzubringen , damit sich z.B. im Krebsgewebe die Wirkung besser entfalten kann. Diese veränderte Anwendung von Medikamenten oder biokompatiblen Matrixsubstanzen z.B. als Medikaiprodukt ist nur im trifunktionalen System möglich, nur dadurch wird eine deutlich höhere Gewebekonzentration am Wirkort erreicht .

Zusätzlich wird die Verweildauer der Substanzen im Gewebe durch die Anwendung im trifunktionalen System verlängert, so daß als Folge eine Einheilung der Medikaiprodukte oder eine verzögerten Abgabe der Medikamente in den Körper stattfindet. Das bedingt eine geringere Nebenwirkungsrate z.B. der Zytostatika . Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch ein einheitliches, trifunktionales System gelöst, bestehend aus Eiweißkörpern, verschieden anwendbaren Substanzen und biokompatiblen Matrixsubstanzen .

Die Unteransprüche 2-35 geben vorteilhafte Ausgestaltungen solch eines einheitlichen, trifunktionalen Systems nach Anspruch 1 wieder.

In den Nebenansprüchen werden Verbindungen mit Test - oder Wirkstoffen aus der Gentechnik angeführt.

Gemäß Anspruch kann das trifunktionale System in Form von Implantaten, Injektionslösungen, Tabletten, Dragees, Hautcremes oder Lotionen angewendet werden.

Überraschenderweise erwies sich in klinischen Untersuchungen, daß Patienten mit wiederkelirenden Karzinomen nach Routinebehandlungen mit Zytostatika durch die lokale Behandlung mit polyvalenten Eiweißkörpern in einer Menge von 40 - 2000 mg/ m² Kö eroberfläche, einem weiteren zytostatischen, krankheitsspezifischen Wirkstoff und einer Matrixsubstanz erfolgreich behandelt werden konnten.

Für die Therapie von Krebsleiden werden vielfältige Methoden angewandt, die in Abhängigkeit von Zelltyp, Ausbreitungsgrad und wiederkehrendem Krebswachstum nach Primärtherapie modifiziert werden, was mit dem Begriff multimodale Therapie beschrieben wird.

Medikamente zur Behandlung von Krebserkrankungen zeichnen sich bei systemischer Anwendung durch extreme Giftigkeit für den gesamten Organismus aus. Ebenfalls eine Folge der systemischen Anwendung von zytostatischen Medikamenten ist die relativ kurze Verweildauer in dem Krebsgewebe, wodurch die Wirksamkeit stark eingeschränkt wird.

Therapeutisch wichtig ist auch die Fähigkeit von Krebszellen, unter der zytostatischen Behandlung biochemische Mechanismen zu entwickeln, welche für die Krebszellen schädliche Medikamente erkennen und über spezielle Vorgänge ohne Wirkung wieder ausscheiden, ( sog. multiple drug resistence , MDR-Mechanismen ) .

In Fortfuhrung von DE 197 32 323 AI , wo durch verschiedene Medikamentenkombinationen eine erhöhte Konzentration des Wirkmedikamentes im Gewebe mit verlängerter Verweildauer erreicht wird, handelt es sich bei dem vorliegenden trifunktionalen System um neue Verbindungen aus 1-2000 mg/ m² Körperoberfläche Eiweißkörpern, vornehmlich Immunglobulmen mit einem oder mit mehreren krankheitsspezifisch anwendbaren Zytostatika und gegebenenfalls Matrixsubstanzen . Bei der klinischen Anwendung dieser Kombinationen im Rahmen der lokalen oder regionalen

Therapie hat sich wider Erwarten eine gute Gewebeverträglichkeit in dem krebsbefallenen Organ und in der Umgebung des behandelten Krebsherdes ohne wesentliche Auswirkung auf sensible

Organbereiche wie das blutbildende Knochenmark, das Nervensystem, die Leberfunktion oder die

Nierenleistung herausgestellt.

Es wurde eine Vielzahl von Medikamentenkombinationen untersucht und aus der klinischen Beobachtung, der Tumordiagnostik, der Veränderung des Tumorstadiums sowie der Bewertung der Nebenwirkungsrate folgende beispielhafte Medikamentenkombination gefunden ( Tabelle 1 - 3, Abbildung 1 )

Beispiel für eine z tostatische Medikamentenkombination zur lokalen oder regionalen Anwendung in dem krebsbefallenen Organ.:

Medikamentenkombination bestehend aus 40 mg/m² Körperoberfläche polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden variablen Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und 20 mg/ m² Körperoberfläche Palitaxcel. Dieser Verbindung wird bei lokaler Anwendung eine biokompatible Matrixsubstanz zugeführt.

Die erfindungsgemäßen Medikamentenkombinationen können neben den üblicherweise verwendeten Bestandteilen zusätzlich zu den krankheitsspezifischen Wirkstoffen noch Lösungsvermittler enthalten, die zu einer weiteren, erkennbaren Steigerung der Gewebepenetration führen wie z. B. 0.4-0.8 mg m² Körperoberfläche Nitroglycerin pro Injektionslösung.

Ahnliche Ergebnisse wie mit der Kombination aus polyvalentem Immunglobulin und Palitaxcel können durch weitere Zusatzstoffe wie z. B. Diethylstilbestrol erreicht werden ( Abbildung 2, Tabelle 4.)

Überraschenderweise wurde festgestellt, daß nicht nur eine Mischung der Wirkstoffe in den erfindungsgemäßen Medikamentenkombinationen wirksam ist, sondern daß auch Syntheseprodukte, die aus polyvalentem Immunglobulinen, den weiterhin verwendeten Wirkstoffen und einer Matrix hergestellt sind, erfolgreich eingesetzt werden können. Bei diesen Syntheseprodukten werden die weiteren Wirkstoffe vorzugsweise über eine Ester - oder Amidverbindung synthetisch verknüpft.

Medikamentenkombinationen, die diese Syntheseprodukte enthielten, zeigten vergleichbare

Wirkungen für die entsprechenden Untersuchungsgruppen.

Bei einer vorteilhaften Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Medikamentenkombination werden die Wirkstoffe durch entsprechende Enzymaktivitäten von Amidasen und / oder Esterasen aus dem Gewebe gelöst. Die Bindungen des polyvalenten Immunglobulins an die ubiquitär ausgebildeten Rezeptoren für F ( ab ) 2 und Fc - Komponenten der Einweißkörper IgG, IgM, IgA können dann stattfinden, die Voraussetzung für weitere Therapieeffekte ist dadurch gegeben. Gleichzeitig wird die Matrixsubstanz aus Milchsäure, Glykolsäure, Copolymer schrittweise abgebaut. Eine Vielzahl von Medikamentenkombinationen im trifunktionalen Wirksystem ist in den Abbildungen dargestellt.

Verwendet man neben den Eiweißkörpern und den Wirksubstanzen als Matrixsubstanzen z.B. biokompatible Medikaiprodukte, so erhält man mit diesen trifunktionalen Kombinationen eine weitere Möglichkeit für die Herstellung bioverträglicher Wirksysteme.

Man verwendet dabei in Fortführung des Patentes DE 196 19327 implantierbare Kunststoffe, die mit obengenannten polyvalenten Eiweißkörpern ( z.B. Immunglobulinen, humanen Wachstumsfal toren, oder ähnlichen Biofaktoren) beschichtet werden und daneben wahlweise verschiedene Antibiotika enthalten können. Mittels dieser bioverträglichen Wirksysteme können diese Medikaiprodukte kleinere Gewebedefekte durch direkte Injektion auffüllen und vor Ort über lokale Fremdköφerreaktion einwachsen.

Diese nicht weiter resorbierbaren, beschichteten, implantierbaren Biomaterialien lassen sich zur Verödung von Fisteln anwenden. Auch bei anderen Defekten wie z.B. bei inkontinenter Blase oder anderen partiell defekten, biologischen Verschlußsystemen kann dieses implantierbare Biomaterial zur Defektfüllung oder zur Aufϊütterung des insuffizienten Verschlußapparates benutzt werden.

Ein Beispiel ist im Folgenden dargestellt ( Tabelle 5 ) :

Es wurde longitudinal der weibliche Harnröhre bei 90, 180, 270 Grad jeweils bis zu 2 ml beschichtetes Biomaterial in oben beschriebener Zusammensetzung zur Behandlung der inkontinenten Blase eingeführt.

Es konnte mit der Injektion eine verbesserte, indirekte SchHeßmuskelfunktion erreicht werden. Die vorteilhafte Ausgestaltung kann mit einer Vielzahl von Kunststoffen in dem trifunktionalen Wirksystem erhalten werden, wie aus der Abbildung 49 hervorgeht. Benutzt man zunächst die Wirksubstanzen aus der trifunktionalen Kombination in biologischen Systemen, so werden Eiweißbindungen zersetzt, und die Einzelfaktoren können mit den entsprechenden, Matrix-tragenden, polyvalenten Antikörpern erfasst werden. Diese komplexen Testsysteme lassen Messungen von zuvor nicht meßbaren, gewebegebundenen Substanzen zu, da diese Substanzen in den Blutkreislauf oder in biologische Flüssigkeiten aus dem Gewebe freigesetzt werden. Im Blut kann dann in einem zweiten Schritt des Testsystems die Identifizierung dieser Substanzen mit den zugeordneten Antikörpern allein oder an Kunststoffträger gebunden, durchgeführt werden. Dieses komplexe Verfahren des Testsystems ist wichtig für alle bisher ausschließlich durch Gewebebiopsie möglichen Diagnoseverfahren.

Ein Beispiel ist im Folgenden dargestellt ( Tabelle 6, 7 ) :

Der direkte Nachweis von krankmachenden Prionen im Blut ist zur Zeit kaum möglich. Es muß angenommen werden, daß lange bevor meßbare Konzentrationen im Blut vorliegen, bereits ausreichende bis starke Konzentrationen von krankmachenden Prionen an den Zellrezeptoren des Gehirns nachweisbar sind . Diagnostisch können diese Konzentrationen aber nur im Plasma gemessen werden, wenn die krankmachenden Prionen aus dem Gehirn herausgelöst werden. Die Fragmentierung der krankmachenden Prionen aus den Eiweißbindungen ist über liposomale Anthracycline möglich. Anschließend steigt die Konzentration der krankmachenden Prionen im Blut an und kann mittels entsprechender, polyvalenter Antikörper mit verschiedenen Testsystemen gemessen werden. Im Analogmodell der Amyloidinduktion bei Mäusen ließen sich nach nach etablierter Encephalopathie die gewebebegebundenen Amyloidfaktoren von den Rezeptoren lösen und im Plasma messen.

Ähnlich können Gewebefaktoren bei der Amyloidmerenerkrankung, die üblicherweise nur direkt durch Gewebeuntersuchungen dargestellt wird, nach geeigneter Vorbehandlung aus der Gewebebindung herausgelöst und im Blut gemessen werden, wie am Beispiel des Faktors ß- Mikroglobulin zu erkennen ist ( Tabelle 7 ).

Folgende Eiweißkörper, Medikamente und biokompatible Matrixsubstanzen erwiesen sich kombinierbar ( Tabelle 8, Lösungsbeispiele 1 - 48): Abbildungen und Tabellen zum Antrag Trifunktionale Systeme bei chronischen Erkrankungen

Kombinationen bestehend aus Eiweißkörpern , klinisch einsetzbaren Wirkstoffen und Matrixsubstanzen ergeben vielfaltige Zusammensetzungen, beispielhafte Lösungsvorschläge werden nachfolgend aufgezeigt:

Medikamentenkombination bestehend aus 40 mg/m2 Körperoberfläche polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA

Eiweißkörper hier im vorliegenden Fall natürliche Immunglobuline (IgA,IgG,IgM)

13 :=3 rvι 1--i

20mg/m2 Palitaxcel

Abbildung 1: In Tabelle 1 ist die Wirkung dieser Medikamentenkombination bei 10 Patienten mit lokalisiertem Prostatakrebs beschrieben. Die wöchentliche Behandlung des Prostatakrebses mit direkter Einspritzung des neuen Medikamentes in die Prostata über 12 Wochen hat bei allen Patienten das Volumen der Prostata und des Prostatakrebses signifikant verringert. Das Allgemeinbefinden und . die speziellen urologischen Beschwerden besserten sich deutlich . Als weitere Zeichen der Wirksamkeit normalisierte sich der Tumormarker im Blut, während keine Nebenwirkungen für das blutbildende Knochenmark, die Leber und die Nierenfunktion nachweisbar waren.

Tabelle I : Veränderungen der Parameter bei der Therapie mit Eiweißkörpem und Palicatel gemessen durch : Volumen: Prostatavolumen , Tumormarker PSA : Prostata spezifisches Antigen, Klinik: Kamosfky Index , Skalierung: 0.2-1.0 Uroflow(Harnflumessung),Toxizität mittels :WBC :Leukozyten, RBC : Erythrocyten. PLT: Thrombozyten, Erkrankungsstadium: Tumorstadium

In Tabelle 2 ist die Wirkung dieser Medikamentenkombination bei 8 Patienten mit rezi- divierendem Blasenkrebs nach Vorbehandlung beschrieben. Die wöchentliche Behandlung des Blasenkrebses mit direkter Einspritzung des neuen Medikamentes in die Blase über 12 Wochen hat bei allen Patienten das Volumen des Blasenkrebses signifikant verringert oder das Krebsgewebe völlig zerstört. Das Allgemeinbefinden und die speziellen urologischen Beschwerden wie z.B. Blutharn besserten sich deutlich . Als weitere Zeichen der Wirksamkeit normalisierte sich der Gewebebe.fund aus den Bioptaten der Blase , jährend keine Nebenwirkungen für das blutbildende Knochenmark, die Leber und die Nierenfunktion nachweisbar waren.

THERAPIE DES BLASENKARZINOMS MIT EMTAX

Tabelle 2: Veränderungen der Parameter unter kombinierter Anwendung von Eiweißkörpem und Palicatel gemessen an Zytologie , Hämaturie , TPA als Tumormarker für Blasenkarzinome, Karnosf y Index , ( Skalierung: 0.2-1.0 ) Uroflow( Harnflußmessung), Nebeneffekte auf das Knochenmark (Toxizität) WBC :Leukozyten, RBC : Erytlirocyten. PLT: Thrombozyten, Stadium: Tumorstadium PT1-4 Nx Mx In Tabelle 3 ist die Wirkung dieser Medikamentenkombination bei 5 Patientinnen mit exulceriendem Brustkrebs beschrieben. Die wöchentliche Behandlung des Brustkrebses mit direkter Einspritzung des neuen Medikamentes in die Tumorregion über 12 Wochen hat bei allen Patientinnen das Volumen der Krebsregion signifikant verringert,_, die Wunde verheilte spontan. Das Allgemeinbefinden und die speziellen Beschwerden im Wundgebiet besserten sich deutlich . Als weitere Zeichen der Wirksamkeit normalisierte sich der Tumormarker im Blut, während keine Nebenwirkungen für das blutbildende Knochenmark, die Leber und die Nierenfunktion nachweisbar waren.

THERAPIE DES MAMMAKARZINOMS MIT IMTAX

Tabeüe 3: Veränderungen der Parameter unter kombinierter Anwendung von Eiweißkörpern und Palitaxcel gemessen an Tumorulcus CA 15-3 als Tumormarker für Mammakarzinome, Karnosfky Index ( Skalierung: 0.2-1.0 ) ,ebeneffekte auf das Knochenmark (Toxizität) WBC :Leukozyten, RBC : Erythrocyten. PLT: Thrombozyten, Stadium: Tumorstadium PT1-4 Nx Mx

Die erfindungsgemäßen Medikamentenkombinationen können neben den üblicherweise verwendeten Bestandteilen zusätzlich zu den Wirkstoffen noch Lösungsvermittler enthalten, die zu einer weiteren Steigerung der Gewebepenetration führen wie z.B . 0.4-0.8 mg/m2 Körperoberfläche Nitroglycerin pro Injektionslösung. Ähnliche Ergebnisse sind mit der Kombination polyvalenten Immunglobulins, 20mg/m2 Palitaxcel ,der Matrixsubstanz aus Milchsäure, Glykolsäure, Copolymer und den weiteren Zusatzstoffe wie z.B. Diethylstilbestrol möglich und wirksam:

^ IS ^ -≥O --' .2 (Polyestradiol)

Abbildung 2:

In Tabelle 4 ist die Wirkung der Kombination aus Eiweißkörpern , Palitaxcel und Polyestradiol bei 10 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakrebs beschrieben. Die wöchentliche Behandlung des Prostatakrebses mit direkter Einspritzung der Kombination in die Prostata über 12 Wochen hat bei allen Patienten das Volumen der Prostata und des Prostatakrebses signifikant verringert und die Operabilität wiederhergestellt. Das Allgemeinbefinden und die speziellen urologischen Beschwerden besserten sich deutlich Als weitere Zeichen der Wirksamkeit normalisierte sich der Tumormarker im Blut, während keine Nebenwirkungen auf das blutbildende Knochenmark, die Leber und die Nierenfunktion nachweisbar waren.

Tabelle 4: Veränderungen der Parameter bei der Therapie mit Eiweißkörpem und Palataxcel gemessen durch : Volumen: Prostatavolumen , Tumormarker PSA : Prostata spezifisches Antigen, Klinik: Karnosfky Index , Skalierung: 0.2-1.0 Uroflow(Harnflumessung),Toxizität mittels :WBC :Leukozyten, RBC : Erythrocyten. PLT: Thrombozyten, Erkrankungsstadium: Tumorstadium

Matrixsubstanzen, z.B. nicht resorbierbare, beschichtete, implantierbare Biomaterialien, lassen sich zur Verödung von Fisteln und/oder anderen Defekten wie zum Beispiel bei inkontinenter Blase oder anderen partiell defekten, biologischen Verschlußsystemen zur Auffütterung des Verschlußapparates anwenden. In folgendem Beispiel wurden longitudinal der weibliche Harnröhre bei 90, 180, 270 Grad jeweils bis zu 2 ml beschichtetes Material zur Behandlung der inkontinenten Blase zugeführt. Es konnte mit der Injektion eine verbesserte indirekte Schließmuskelfunktion erreicht werden.

Tabelle 5:

Mit der lokalen Gewebeinjektionsstherapie von Eiweißkörpern und Antibiotika mit biokompatiblen' Kunststoffen als Matrixsubstanz ließen sich die Inkontinenzbeschwerden bei 8 Patientinnen zufriedenstellend bessern, wie sich aus dem Verbrauch von Windeln pro Tag ersehen läßt. Nebenwirkungen auf das Blutbild oder vermehrte Blaseninfekte waren nicht festzustellen. Der Harnröhrendruck (HR-Druck) stiegt deutlich an, ohne daß der Restiiam in kritische Höhe stieg.

Tabelle 6: Chronische Amyloidose in Versuchstieren und Nachweis der Konzentration im

Blut unter Verwendung trifuiiktionaler Systeme mit liposomalen Anthracyclinen (LAC) als Wirksubstanz, polyvalenten Antikörpern (2) an Matrixsubstanzen gebunden .

Krankheitsmodell : Cerebrale Amyloidose

Nachweis : Kongorotreaktion (1) , Immunreaktion beta Amyloid (2)

Tabelle 7: Chronische Amyloidose in Versuchstieren und Nachweis der Konzentration im

Blut unter Verwendung trifuiiktionaler Systeme mit liposomalen Anthracyclinen (LAC) als Wirksubstanz, polyvalenten Antikörpern (1,2) an Matrixsubstanzen gebunden

Krankheitsmodell : Chronisches Nierenversagen mit Amyloidose Nachweis : ß2 Mikroglobulin (1) , Immunreaktion beta Amyloid (2)

Lösüngswege und Darstellung von Trifunktionellen Svtemen hier; Anteile der Wirksubstanzen

1_* 1,0 - 600 mg/m2 Körperoberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Bleomycin oder seine Analoge in einer Konzentration 10-60 mg/m2 Körperoberfläche

BLEOMYCIN

2. 1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden

Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Bulsulfan oder seine

Analoge in einer Konzentration von 1-10 mg/m2 Körperoberfläche

. I -, c ≤-Ξ5 d»_:

BUSULFAN

3. 1,0 - 600 mg/m2 Körperoberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Carmustin oder seine Analoge in einer Konzentration 10-200mg/m2 Köφeroberfläche

I — l^_a. I J. Z -

CARMUSTIN

4. 1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Cisplatin oder seinen Analogen in einer Konzentration von 20-800mg/m2 Köφeroberfläche

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CISPLATIN 5. 1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden

^•Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, .0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Cytarabin oder seinen

Analogen in einer Konzentration von 20-300mg/m2 Köφeroberfläche

1^4 Z>

CYTARABIN

6. 1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Dactinomycin oder_;seinen Analogen in einer Konzentration von 10-100 mg/m2 Köφeroberfläche

es l-l s& IS O 16

DACTINOMYCIN

7. 1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Doxorubicin oder seinen Analogen in einer Konzentration von 20-140 mg/m2 Köφeroberfläche

DOXORUBICIN 8. 1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Etoposid oder seinen Analogen in einer Konzentration von 40-300 mg/m2 Köφeroberfläche

ETOPOSID

9. 1,0 - 600 mg/ 2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Fluorouracil oder seinen Analogen in einer Konzentration von 100mg/m2-2,0g m2 Köφeroberfläche _,

FLUOROURACIL

10. 1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Gemcitabin oder seinen Analogen in einer Konzentration von 100mg/m2- 1,2 g/m2 Köφeroberfläche

GEMCITABIN

11. 1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Hydoxyurea oder seinen Analogen in einer Konzentration von 0.1-2,5 g/m2 Köφeroberfläche

I — l~ I— I d=C-i h-4 I — I < > 8—1

=; ι— ι_^- -"-^1-₂. < >-

HYDROXYUREA 12. 1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Irinotectan oder seinen Analogen in einer Konzentration von 50mg m2-1.0g/m2 Köφeroberfläche

IRINOTECTAN

13. 1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Lomustin oder seinen Analogen in einer Konzentration von 20-500mg/m2/m2 Köφeroberfläche

•x& I l— O-

LOMUSTIN

14. 1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Melphalan oder seinen Analogen in einer Konzentration von 2-300mg/m2 Köφeroberfläche

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MELPHALAN 15.1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA ^' und Methotrexat oder seinen Analogen in einer Konzentration von 10-100mg/m2 Köφeroberfläche

METHOTREXAT

161,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Mitomycin oder seinen Analogen in einer Konzentration von 5mg/m2- 50mg/m2 Köφeroberfläche

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MITOMYCIN

17.1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Mitoxane oder seinen Analogen in einer Konzentration von 2-50mg/m2 Köφeroberfläche

MITOXANE 18.1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Thiotepa oder seinen Analogen in einer Konzentration von mg/ m2 Köφeroberfläche

<= e. H 1:2: 1^1 S

THIOTEPA

19.1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Vincristin oder seinen Analogen in einer Konzentration von 0.5-10mg/m2 Köφeroberfläche

VINCRISTIN

20.1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Topotectan oder seinen Analogen in einer Konzentration von 0.05-2.0 mg m2 Köφeroberfläche

H ₂₃ M sOs - H Cl

TOPOTECTAN 21.1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Methylguazon oder seinen Analogen in einer Konzentration von 10mg m2-l,5 g/m2 Köφeroberfläche

HN=C C NH 5 NHN = CHCMe = NNHC( NH ? =NH

2HC1

METHYLGUAZON

22.1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Imidazolpyrazol oder seinen Analogen in einer Konzentration von 10mg/m2- l,5g/m2 Köφeroberfläche

Imidazolpyrazol

23.1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0_ IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und beta.-Thioguanine deoxyriboside oder seinen Analogen in einer Konzentration von 40-360mg/m2 Köφeroberfläche

Thioguanine Deoxyriboside 24.1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und TETRANDRINE oder seinen Analogen in einer Konzentration von 10-200 mg/m2 Köφeroberfläche

TETRANDRINE

25.1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Hexamethylenediacetamide oder seinen Analogen in einer Konzentration von 30mg/m2-450mg/m2 Köφeroberfläche

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Hexamethylenediacetamide

26.1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Bis(3-mesyloxypropyl)amine hydrochloride oder seinen Analogen in einer Konzentration von 30-4Ö0mg/m2/m2

h-l S o o c h l H C H O S O M

O 3_

Bis(3-mesyIoxypropyI)amine hydrochloride 27.1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Diglycolaldehyde. .alpha.- (lιydrόxymethyl)-.alpha.'-(6-hydroxy-9H-purin-9-yl)- oder seinen Analogen in einer Konzentration von 20- 750mg/m2 Köφeroberfläche

Diglycolaldehyde, .alpha.-(hydroxymethyl)-.alpha.'-(6-hydroxy-9H-purin-9-yl)-

28.1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Dichloroallyl lawsone oder seinen Analogen in einer Konzentration von 60mg/m2-l,5g/m2 Köφeroberfläche

Dichloroallyl lawsone

29.1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Triazinate oder seinen Analogen in einer Konzentration von Img/m2-200mg/m2 Köφeroberfläche

Triazinate 30.1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Dianhydrogalatilol oder seinen Analogen in einer Konzentration von 20-700mg/m2 Köφeroberfläche

Dianhydrogalatitol

31.1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Ethanesulfornc acid, compd. wi . pha.-[2-chloro-4-(4,6-diamino-2, 2-d1methyl-s-triazin-l(2H)-yl)-phenoxy]-N,N-ώmethyl-m-toluamide oder seinen Analogen in einer Konzentration von 20-250 mg Köφeroberfläche

Ethanesulfonic acid, compd. with .aIpha.-[2-chloro-4-(4,6-diamino-2, 2-dimethyl-s- triazin-l(2H)-yl)-phenoxy]-N,N-dimethyI-m-toluamide

32.1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Emfolin sodium oder seinen Analogen in einer Konzentration von 10mg/m2-450 mg/m2 Köφeroberfläche

Emfolin sodium 33.1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Pyrazqfurin oder seinen Analogen in einer Konzentration von 50mg m2- 1.5 g/m2 Köφeroberfläche

Pyrazofurin

34.1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Rubidazon oder seinen Analogen in einer Konzentration von 40-600 mg/m2 Köφeroberfläche

Rubidazon

35.1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Spirohydantoin mustard oder seinen Analogen in einer Konzentration von 20-450mg/m2 Köφeroberfläche

Spirohydantoin mustard 36.1^0 - 600 mg/m2 Köφerobei-fläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Rapamycin oder seinen Analogen in einer Konzentration von 1.0mg/m2 -180mg/m2 Köφeroberfläche

Rapamycin

37.1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Caracemide oder seinen Analogen in einer Konzentration von 50mg/m2- l,2g/m2 Köφeroberfläche

Caracemide

38.1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Menogaril oder seinen Analogen in einer Konzentration von 20-450mg/m2 Köφeroberfläche

Menogaril 39.1$ - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anfeilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, .0.2-1.8 g IgA und HEPSULFAM oder seinen Analogen in einer Konzentration von 10mg/m2- l,0g/m2 Köφeroberfläche

O CD

1 1 — 1 O - C H o — I\l

O -y ö

HEPSULFAM

40.1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Geldanamycin, oder seinen Analogen in einer Konzentration von l,0mg/m2-170 mg/m2 Köφeroberfläche

Geldanamycin

41.1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Bisantrene hydrochloride oder seinen Analogen in einer Konzentration von 1-250 mg/m2 Köφeroberfläche

Bisantrene hydrochloride 42i 1;0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Anüirapyrazole oder seinen Analogen in einer Konzentration von 40- 600 mg/m2 Köφeroberfläche

Anthrapyrazole

43.1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem,. humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und 7H-Pyridό[4,3-c]carbazolium, 2,2'-([4,4'-bipiperidine] -1, r-diyldi-2,l-ethanediyl)bis[10-methoxy-, dimethanesulfonate, dimeüianesulfonate oder seinen Analogen in einer Konzentration von 10-220mg/m2 Köφeroberfläche

7H-Pyrido[4,3-c]carbazoIium, 2,2'-([ ,4'-bipiperidine] -1, l'-diyldi-2,l-ethanediyl)bis[10- methoxy-, dimethanesulfonate, dimethanesulfonate

44.1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Hy<LrazmecarbotMoanιide, 2- [(5-hyά oxy-2-pyridinyl)methylene]- (9CI - oder seinen Analögen in einer Konzentration von 100mg/m2- 2.0 g/m2 Köφeroberfläche

Hydrazinecarbothioamide, 2-[(3-hydroxy-2-pyridinyl)methyIene]- (9CI) 5.1;0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden

Acrylic acid, 3-p-anisoyI-3-bromo-, sodium salt)-

46.1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA Bryostatin oder seinen Analogen in einer Konzentration von 0.5-100mg/m2 Köφeroberfläche

Bryostα t i n 1

47.1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA und Carbamid Säure oder seinen Analogen in einer Konzentration von 10mg-1.0g/m2 Köφeroberfläche

Carbamid Säure 48.1,0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8.g IgA und Thalidomid oder seinen Analogen in einer Konzentration von 100mg/m2- 1,5 g/m2 Köφeroberfläche

Thalidomid

Lösungswege und Darstellung von Trifunktionalen Svtemen, hier: Matrixsubstanzen

Die Kombination aus Eiweißköφern, Wirksubstanzen und biokompatiblen Matrixsubstanzen wird durchgeführt, um die Verweildauer von Wirksubstanzen oder die Verträglichkeit von Kunststoffen beim Menschen zu verbessern. Aus der Vielzahl von Bindungen sind einige Hauptmerkmalsträger, die als Matrixsubstanzen fungieren können, tabellarisch aufgeführt. Matrixsubstanzen sind in der Regel resorbierbare, metabolisch unschädliche Eiweißköφer oder nicht resorbierbare, biokompatible Kunststoffe. Die Bindung mit den übrigen Komponenten aus dem trifunktionalen System erfolgt über Ligandenaktivierung der Matrix .

Ein Lösungsweg ergibt sich mit ^' 1 0 - 600 mg/m2 Köφeroberfläche aus polyvalentem, humanem Immunglobulin mit folgenden Anteilen auf 100 ml : 2.0-6.0 g IgG, 0.2-2.0 g IgM, 0.2-1.8 g IgA, den Wirksubstanzen wie unter Beispiel 1- 48 gezeigt und Matrixsubstanzen. Die Bindungskapazität der Matrixsubstanzen wird durch die Anzahl der verfügbaren Liganden bestimmt. Neben den metabolisch unschädlichen, resorbierbaren Proteinen spielen bioverträgliche Kunststoffen mit und ohne Ligandenaktivierung aus Polyolefinen, Polyvinylchlorid, Polycarbonaten, Polyester, Silikonen, Kopolymeren, Pseudopolyaminosäuren, Dendrimeren sowie deren Anbau - oder Abbauprodukten, wie in Tabelle 8 als Matrixsubstanzen zusammengefasst, eine hervorragende Rolle in den trifunktionalen Systemen.

Tabelle 8: Zusammenstellung der Matrixkomponenten in trifunktionalen Systemen

Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Trifunktionale Systeme , zur Anwendung bei chronischen Erkrankungen, umfassend: a) bioaktive Verbindungen aus humanverträglichen Eiweißköφern b) Wirksubstanzen, die bei Erkrankungen angewandt werden c) Matrixsubstanzen , die biokompatibel verwendet werden können

2. Trifunktionale Systeme nach Anspruch. 1 dadurch gekennzeichnet , daß der Eiweißköφer Immunglobuline enthält.

3. Trifunktionale Systeme nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß der Eiweißköφer Gewebefaktoren enthält.

4: Trifunktionale Systeme nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß der Eiweißköφer Gewebewuchsfaktoren enthält.

5. Trifunktionale Systeme nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß der Eiweißköφer Zellfaktoren enthält.

6. Trifunktionale Systeme nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß der Eiweißköφer Zellwuchsfaktoren enthält

7. Trifunktionale Systeme nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß der Eiweißköφer Zellkernfaktoren enthält.

8. Trifunktionale Systeme nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß der Eiweißköφer Zellkernwuchsfaktoren enthält.

9. Trifunktionale Systeme nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß der Eiweißköφer mittels rekombinanter Biotechnologie hergestellt ist.

10. Trifunktionale Systeme nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Systeme nach Vorbehandlung Gewebefaktoren nachweisen können. ι

11. Trifunktionale Systeme nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Systeme nach V orbehandkmg Gewebefaktoren im Blut nachweisen könn en .

12. Trifunktionale Systeme nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Systeme nach Vorbehandlung Gewebefaktoren im Blut nachweisen können, die bisher nur durch Gewebebiopsie. erkannt werden konnten.

13. Trifunktionale Systeme nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Systeme nach Vorbehandlung Gewebefaktoren nachweisen können und direkt oder indirekt aus dem Blut entfernen können.

14. Trifunktionale Systeme nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Systeme entsprechende Medikamentenkonzentrationen zur Therapie chronischer Erkrankungen aufweisen können.

15. Trifunktionale Systeme nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Systeme entsprechende Medikamentenkonzentrationen zur Therapie chronischer Krebserkrankungen aufweisen können.

16. Trifunktionale Systeme nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Systeme entsprechende gentechnische Medikamentenprodukte zur Therapie chronischer Erkrankungen aufweisen können.

17. Trifunktionale Systeme nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Systeme entsprechende gentechnische Medikamentenprodukte zur Therapie chronischer Krebserkrankungen aufweisen können.

18. Trifunktionale Systeme nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Systeme entsprechende ,Impfprodukte zur Therapie chronischer Erkrankungen aufweisen können.

19. Trifunktionale Systeme nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Systeme entsprechende gentechnische Impfprodukte zur Therapie chronischer Erkrankungen aufweisen können.

20. Trifunktionale Systeme nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Matrixsubstanzen aus Polyolefϊnen bestehen und entsprechende biokompatible Produkte zur Therapie chronischer Erkrankungen aufweisen können.

21. Trifunktionale Systeme nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Matrixsubstanzen aus Polyvinylchlorid bestehen und entsprechende biokompatible Produkte zur Therapie chronischer Erkrankungen aufweisen können.

22. Trifunktionale Systeme nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Matrixsubstanzen aus . Polycarbonaten bestehen und entsprechende biokompatible Produkte zur Therapie chronischer

Erkrankungen aufweisen können.

23. Trifunktionale Systeme nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Matrixsubstanzen aus Silikon bestehen und entsprechende biokompatible Produkte zur Therapie ¹ chronischer

. Erkrankungen aufweisen können.

24. Trifunktionale Systeme nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Matrixsubstanzen aus biostabilen Kopolymeren bestehen und entsprechende biokompatible Produkte zur Therapie chronischer Erkrankungen aufweisen können. .

25. Trifunktionale Systeme nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Matrixsubstanzen aus Polyaminosäuren bestehen und entsprechende biokompatible Produkte zur Therapie chronischer Erkrankungen aufweisen können. . . ' ,

26. Trifunktionale Systeme nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Matrixsubstanzen aus Dendrimeren bestehen und entsprechende biokompatible Produkte zur Therapie chronischer Erkrankungen aufweisen können.

27. Trifunktionale Systeme nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet- daß die Matrixsubstanzen aus metabolisch unschädlichen, resorbierbaren Proteinen bestehen und entsprechende biokompatible Produkte zur Therapie chronischer Erkrankungen aufweisen können.

28. Trifunktionale Systeme nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Matrixsubstanzen mit den vorgenannten Eiweißköφern entsprechende biokompatible Produkte zur Therapie chronischer . Erkrankungen ergeben können

29. Trifunktionale Systeme nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Matrixsubstanzen mit den vorgenannten Eiweißköφern entsprechende Produkte zur Messung chronischer Erkrankungen ergeben können.

30. Trifunktionale Systeme nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß nach Anwendung in klinisch gebräuchlicher Dosierung Effekte bei chronischer Erkrankungen meßbar werden.

31. Trifunktionale Systeme nach .Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß nach Anwendung gewebegebundene Faktoren bei chronischer Erkrankungen in biologischen Flüssigkeiten erscheinen und meßbar werden.

32. Trifunktionale Systeme nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Komponenten oder wesentliche Komponentenanteile in Bioreaktoren hergestellt werden oder durch den Bioreaktor in einen funktionstüchtigen Zustand gebracht werden.

33. Trifunktionale Systeme nach Anspruch 1 dadurch¹ gekennzeichnet, daß die Substanzen weitere Komponenten enthalten, die bei gleichzeitiger und / oder nachfolgender externer Anwendung von physikalischer Energie die erwünschten Maßnahmen wesentlich verbessern.

34. Trifunktionale Systeme nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Stoffe durch chemische und / oder physikalische Modifikationen eine verlängerte Präsenz am Wirkort erhalten.

35. Trifiinktionale Systeme nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Systeme in Form von Tabletten, Dragees, Lotionen, Sprays , Lösungen oder Implantaten vorliegen.