DE19732323A1 - Medikamentenkombination zur erhöhten Wirkstoffkonzentration in Geweben - Google Patents
Medikamentenkombination zur erhöhten Wirkstoffkonzentration in GewebenInfo
- Publication number
- DE19732323A1 DE19732323A1 DE19732323A DE19732323A DE19732323A1 DE 19732323 A1 DE19732323 A1 DE 19732323A1 DE 19732323 A DE19732323 A DE 19732323A DE 19732323 A DE19732323 A DE 19732323A DE 19732323 A1 DE19732323 A1 DE 19732323A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- combinations
- concentration
- microspheres
- mtc
- organs
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 title claims abstract description 11
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 title 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 33
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 claims abstract 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 29
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 238000002483 medication Methods 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWYLAEYXIQKAOL-UHFFFAOYSA-N 4-(1-pyrrolidinyl)-1-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1-butanone Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1C(=O)CCCN1CCCC1 OWYLAEYXIQKAOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMUKKTUHUDJSNZ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-(1-phenoxypropan-2-ylamino)propyl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(O)C(C)NC(C)COC1=CC=CC=C1 BMUKKTUHUDJSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001415 buflomedil Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004819 isoxsuprine Drugs 0.000 claims description 2
- 229940043138 pentosan polysulfate Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 claims 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract description 2
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 abstract 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 abstract 1
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 abstract 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 5
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 3
- 102000009066 Hyaluronoglucosaminidase Human genes 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 2
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010032809 mucopolysaccharidase Proteins 0.000 description 1
- -1 muraminidase Proteins 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004895 regional blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft Medikamente und Medikamentkombinationen, die vor
Anwendung eines Wirkstoffes oder Hauptmedikamentes erkrankten Menschen
verabreicht werden, damit der Wirkstoff bei gleicher Dosierung in speziellen
Geweben in höherer Konzentration vorliegt.
Ziel jeder Behandlung mit Medikamenten ist, in erkrankten Körpergebieten eine
möglichst wirksamen Medikamentenkonzentration zu erreichen und gleichzeitig
anderen nicht erkrankten Organen möglichst wenig nebenwirkungsreiche Wirkstoffe
zu zuführen.
Diese Art der Behandlung ist besonders bei Krebserkrankungen und chronisch
entzündeten Organen wichtig und für einen Erfolg der Behandlung entscheidend.
Pharmaprodukte verteilen sich in Abhängigkeit von der Anwendung, als Tablette
eingenommen, als lösliches Medikament in Venen oder Arterien eingespritzt oder
direkte in erkrankte Gewebe eingebracht nach speziellen Verteilungsgesetzen.
Der Verteilungsquotient eines in das Körpersystem eingebrachten Medikamentes
erreicht nur zu geringen Bruchteilen das erkrankte Organ. Besser ist es, das
Medikament direkt in das Organ einzuspritzen,eine in vielen Fällen schwer zu
praktizierende Forderung oder mittels eines speziellen arteriellen Kathetersystems
in das blutzuführende Gefäß des zu behandelnden Organ einzuspritzen. Mit Hilfe
dieser Technik läßt sich bei gleicher Eingangsdosis eine um den Faktor 800 höhere
Konzentration im erkrankten Organ im Vergleich zu Veneneinspritzung erreichen.
Gerade bei krebserkrankten Organen reichen die Wirkstoffkonzentration in dieser
Höhe immer noch nicht aus (vgl. Therapieresistenz nach regionaler Chemoperfusion
bei Patienten mit Krebserkrankungen), so daß zusätzliche Medikamente, die eine
Durchblutungsförderung bewirken und die Gewebepenetration verstärken, zeitlich vor
der Wirkstoffgabe gegeben werden müssen.
In experimentellen Untersuchungen sind für einige Substanzen wie z. B. Pentoxyfyllin
Hyaluronidase, sowie Medikamentenkombinationen aus Xanthinderivaten mit O-ace
tylsalicylsäure oder Enzymgemischen aus
Chymotrypsin, Amylase, Muraminidase, Mucopolysaccharidase beide in Tablettenform
gegeben eine allgemein verbesserte Durchblutung festgestellt worden.
Eine im gesamten Körper verbesserte Durchblutungssituation ist für die hier gesuchte
spezielle regionale verbesserte Durchblutung von erkrankten Organgeweben jedoch
nicht hilfreich und führt zu keiner lokal verbesserten Wirkstoffkonzentration, wie
Untersuchungen mit diesen Substanzen ergeben haben.
In der BE-692 681 ist ein Arzneimittel beschrieben, daß ein Tetracyclin Antibiotikum,
N-acetyl para-aminophenol wie ein Enzympräparat (u. a. Hyaluronidase) enthält. Diese
Zusammensetzung soll antipyretisch, antiödematös, antianalgetisch, antiinflammatorisch
und bakteriostatisch wirken. Damit wird aber die Durchblutung in Geweben
herabgesetzt, und steht damit diametral im Gegensatz zur den hier vorgelegten
Wirkungen der Medikamentenkombinationen. Außerdem wird nicht die Behandlung
von Tumorgeweben offenbart.
Ferner ist aus der US-PS 4 975 432 ein Kombinationspräparat bekannt, daß neben einem
Wirkpharmakon ein Xanthin-Derivat enthält, welches zur systemischen Behandlung von
Entzündungen geeignet ist und auch auf Metastasen Effekte haben soll. Ziel und
Wirkort nach den vorliegenden Untersuchungen sind das Gefäßsystem allgemein, wobei
eine Mikrothrombose verhindert bez. wieder aufgelöst werden soll. Nicht offenbart
wurde eine beim Menschen regional verbesserte Durchblutung mit einer gleichzeitigen
verzögerten Gewebedrainage wie es durch die vorgelegte Kombination beansprucht
wird.
Durch die Veröffentlichungen von in vitro- Studien in Anticancer Res. 1989, 9, 1793-1798,
Scheithauer & Temsch sowie in Cancer Res. Fan et. al 1995, 55, 1649-1654, wird die
synergistische Wachstumsinhibition von Krebszellen bei Koadministration von
Hyaluronidase und 5-Fluoruracil/Leukovorin bez. von Pentoxyfyllin und cis-Platin
beschrieben. Auch hierdurch ist nicht offenbart, daß diese Verbindungen länger als
der normalen Diffusionsregulation entsprechend im Gewebe verbleiben.
Die Tatsache, daß Tumorgebiete ihre eigene Durchblutungsregulation haben und daß
besonders in Tumorgebieten der Gewebeinnendruck einer Medikamentenpenetration
entgegenwirkt, muß bei der Konzeption neuer Zusatzstoffe berücksichtigt werden, wie
durch den Scientific American 1994,(7), 42-49 bekannt ist.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine Gruppe von
Medikamenten bez. Medikamentenkombinationen zu bestimmen, welche regional die
Wirkstoffkonzentration verabreichter Pharmaka bei bestimmten erkrankten
Geweben,insbesondere bei Tumoren, wesentlich erhöht.
Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß über einen Spezialkatheter oder eine Kanüle
nahe an oder direkt in das zu behandelnde Gewebe die Durchblutungs- und
Gewebepenetration fördenden Medikamente und /oder Medikamentenkombinationen
zur besseren Gewebepermeabilität bei vergrößertem Zustrom und gleichzeitig
verzögertem Abstrom injiziert werden. Das eigentliche Hauptmedikament kann
anschließend verabreicht werden.
Überraschenderweise ergaben die Untersuchungen zur verbesserten
Wirkstoffanreicherung in erkrankten Geweben, daß alle Kombinationen immer den
Zusatzstoff Nitroglycerin in einer Konzentration von 0.01 mg-0.025 mg/pro zweiten
Zusatzstoff enthalten mußten, um eine maximale vermehrte Gefäßdichte in den
erkrankten Organe zu erreichen. Anschließend ließen sich dann die zur Behandlung der
Erkrankungen speziell geforderten Medikamente verabreichen.
Dabei wurde inbesondere eine verbesserte regionale Durchblutung in der
Kombination von 0.08 mg-0.016 mg /kg Nitroglycerin mit 0.4 mg/kg Moxaverin-HCL,
oder mit 2,7 mg/kg Pentoxyfyllin, oder mit 4 mg/kg Buflomedil-HCL, oder mit
1,4 mg/kg Pentosanpolysulfat SP 54, oder mit 0,6 mg Isoxsuprin-HCL, oder mit
0,6 µg/kg Alprostadil, oder mit 20 I.E. Hyaloronidase erreicht. Nach 6 Minuten war
im Arteriogramm die vermehrte Gefäßzeichnung darstellbar und ergibt den optimalen
Zeitpunkt für die Anwendung der Wirksubstanz.
Bei der Überprüfung der Gewebekonzentration mit Hilfe der (99 mTc) Technetium
Szintigraphie war eine um den Faktor 4-10 gesteigerte Gewebekonzentration erreicht,
so daß die vorgeschaltete Medikamentenkombination zur signifikanten Zunahme der
Wirkstoffmenge bei gleicher Dosis regelmäßig bei Patienten geführt hat.
Unerwartet kam es bei den Messungen zeitabhängig zu einem erheblichen
Abfall der (99 mTc) Technetium Aktivität in den isoliert gemessenen erkrankten
Organe oder Metastasengebieten unter Nitroglycerin oder den Kombinationsstoffen.
Daraus ergab sich die Notwendigkeit, den Abfluß bez. Abbau aus den isoliert mit
Medikamentenzusatzstoffen und den Wirkmedikament durchströmten Gewebe
gebieten zu verzögern. Eine zeitlich befristete Verzögerung mit deutlicher Persistenz
von (99 mTc) gelang mit Mikrosphären in einer Partikelgröße von 20-200 µ in einer
Dosierung zwischen 150 000-950 000 Partikeln. Die Messungen ergaben eine deutlich
höhere Präsenz von (99 mTc) nach 7-10 Minuten im Vergleich zur Mikrosphären
freien Behandlung gleichbedeutend einer höheren Gewebekonzentration des
Hauptmedikamentes. Zwei bis 12 Stunden später waren minimale oder keine
Aktivitäten mehr meßbar.
Die Tabelle 1 zeigt beispielhafte Ergebnisse nach Medikamentenkombinationen zur
Erhöhung der Gewebekonzentration beim Menschen durch verbesserte Zustrom und
verzögerte Abstromverhältnisse
BEISPIELHAFTE MEDIKAMENTENKOMBINATION
BEISPIELHAFTE MEDIKAMENTENKOMBINATION
Die Tabelle 2 zeigt Ergebnisbeispiele für Kombinationen von durchblutungsfördernden
Substanzen mit Nitroglycerin
BEHANDLUNGSBEISPIEL
BEHANDLUNGSBEISPIEL
BEHANDLUNGSBEISPIEL
Der krebskranke Patient mit mehreren Organmetastasen wird daher wie folgt
behandelt:
Mittels Injektionsnadel oder arteriellem Gefäßkatheter wird nach arteriographischer Kontrolle 0.012 mg/kg Nitroglycerin allein oder wie oben angegeben kombiniert injiziert. In das maximal erweiterte regionale Gefäßsystem, wie in Kontrollarteriographien zu sehen ist, werden 150 000-8 500 000 Mikrosphären der Partikelgröße 20-200 µ über den Arterienkatheter in das Gefäßversorgungssystem eingebracht. Mit dieser Kombinationsbehandlung ist das zu behandelnde Gewebegebiet optimal durchblutet bei gleichzeitiger Verzögerung des Blutabflusses.
Mittels Injektionsnadel oder arteriellem Gefäßkatheter wird nach arteriographischer Kontrolle 0.012 mg/kg Nitroglycerin allein oder wie oben angegeben kombiniert injiziert. In das maximal erweiterte regionale Gefäßsystem, wie in Kontrollarteriographien zu sehen ist, werden 150 000-8 500 000 Mikrosphären der Partikelgröße 20-200 µ über den Arterienkatheter in das Gefäßversorgungssystem eingebracht. Mit dieser Kombinationsbehandlung ist das zu behandelnde Gewebegebiet optimal durchblutet bei gleichzeitiger Verzögerung des Blutabflusses.
Anschließend kann die für die Behandlung wirktypische Medikamentenkombination
verabreicht werden. Durch die stark erhöhte Wirkstoffkombination und die wesentlich
längere Verweildauer in den zu behandelnden erkrankten Gewebegebieten ist es
möglich, die Wirkstoffkonzentration auf die Hälfte der klinisch erprobten Wirkmenge
zu verringern, da hierbei immer noch von einer um den Faktor 3,5 bez. 2000-4000
höheren Wirkkonzentration in dem Gewebe ausgegangen werden kann im Vergleich
zur regionalen (Faktor 3,5) oder systemischen (Faktor 2000-4000)
Medikamentenbehandlung.
Von Vorteil für die kombinierte Medikamentenbehandlung ist eine einwandfreie
Mischung alle beteiligten Medikamente.
Claims (5)
1. Kombinationen aus durchblutungsfördernden Medikamenten und
Mikrosphären mit der Partikelgröße 20-200 µ, die nachweisbar zu einer erhöhten
Konzentration von (99 mTc) im ausgewählten Organ oder Gewebegebiet
führen, während die übrigen Körperorgane nur geringe (99 mTc) Aktivitäten
messen lassen. Zusätzlich haben diese Kombinationen den Effekt, daß (99 mTc)
um Minuten länger in speziell zu behandelnden Organen oder erkrankten
Gewebegebieten in hoher Konzentration bei Patienten nachweisbar ist.
- a) Anwendung einer durchblutungsfördernden Substanz, die regelmäßig mit 0.012-0.025 mg/kg Nitroglycerin kombiniert werden.
- b) Anwendung von Mikrosphären der Größe 20-200 µ, die sich in Kombination mit den Substanzen aus der Anwendung 1a) vermischen lassen.
- c) Abschließende Anwendung von Hauptmedikamenten, die zur speziellen Behandlung von erkrankten Regionen nicht systemisch d. h. oral oder intravenös sondern regional arteriell oder lokal gegeben werden, und damit in wesentlich höherer Konzentration als bei der systemischen Therapie vorliegen. Die Hauptmedikamente müssen sich vor Anwendung mit den Zusatzmedikamenten aus a) und b) einwandfrei vermischen lassen.
2. Kombinationen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß alle als
durchblutungsfördernde Substanzen zugelassene Pharmaprodukte wie
Moxaverin (0.4 mg/kg), Pentoxyfyllin (2,7 mg/kg), Buflomedil (4 mg/kg)
Pentosanpolysulfat (1,4 mg/kg), Isoxsuprin (0.6 mg/kg), Alprostadil (0.6 µg/kg)
vermischt mit 0.01-0.025 mg/kg Nitroglycerin und weitervermischt mit
bioabbaubaren Mikrosphären der Größe 20-200 µ zu einer deutlichen Erhöhung
der Wirkstoffkonzentration an isolierten Organe bei Menschen führen, gemessen
durch die (99 mTc) Methode. Die Erhöhung soll über einen Zeitraum von
mindestens 20 Minuten nachweisbar bleiben.
3. Kombinationen nach einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet,
daß alle mehrfach Kombinationen aus den Ansprüchen 2 die mindestens
die Teilkomponente 0.01-0.025 mg/kg Nitroglycerin enthält und weiter
vermischbar mit Mikrosphären 20-200 µ Partikelgröße nach Injektion einen
Anstieg der (99 mTc) Konzentration über einen Zeitraum von 20 Minuten
beim Menschen in speziellen Organgebieten verursacht.
4. Kombinationen aus allen bisher genannten Ansprüchen, die dadurch
gekennzeichnet sind, daß alle angewandten Kombinationen mit mindestens
der Teilkomponente 0.01-0.025 mg/kg Nitroglycerin und Mikrosphären
durch die erhöhte Wirkstoffkonzentration in speziellen erkrankten Organen
oder Gewebegebieten nachgewiesen durch die Messung mit (99 mTc) eine
Dosisreduzierung des Hauptwirkstoffes ermöglicht, wobei insbesondere die
Giftigkeit der Zytostatika und anderer Pharmaverbindungen inklusive der
Gentechnikprodukten für den erkrankten Menschen verringert wird und somit
eine verminderte Gefährdung bei gleichzeitig erhaltener oder sogar verbesserte
lokalen Wirkung erhalten bleibt.
5. Kombinationen aus allen bisher genannten Ansprüchen,wobei die
Zusatzmedikamente lokal oder regional eingesetzt werden können, der
Hauptwirkstoff aber systemisch angewandt wird, wobei immer noch eine
um den Faktor 3 erhöhte Konzentration des Hauptmedikamentes bei
verlängerter Gewebepersistenz gemessen mit der (99 mTe) Methode
festzustellen ist.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732323A DE19732323C2 (de) | 1996-08-06 | 1997-07-28 | Medikamentenkombination zur erhöhten Wirkstoffkonzentration in Geweben |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19631711 | 1996-08-06 | ||
| DE19732323A DE19732323C2 (de) | 1996-08-06 | 1997-07-28 | Medikamentenkombination zur erhöhten Wirkstoffkonzentration in Geweben |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19732323A1 true DE19732323A1 (de) | 1998-06-04 |
| DE19732323C2 DE19732323C2 (de) | 1999-08-19 |
Family
ID=7801917
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19732323A Expired - Fee Related DE19732323C2 (de) | 1996-08-06 | 1997-07-28 | Medikamentenkombination zur erhöhten Wirkstoffkonzentration in Geweben |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19732323C2 (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002069929A1 (de) * | 2001-03-06 | 2002-09-12 | Udo Dunzendorfer | Trifunktionale systeme für chronische erkrankungen |
| WO2004091581A1 (de) * | 2003-04-16 | 2004-10-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Radioaktiv markierte mikropartikel, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| AU2001250221B2 (en) * | 2000-04-26 | 2006-07-06 | Queen's University At Kingston | Formulations and methods of using nitric oxide mimetics against a malignant cell phenotype |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7678391B2 (en) | 2000-04-26 | 2010-03-16 | Queen's University At Kingston | Formulations and methods of using nitric oxide mimetics against a malignant cell phenotype |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE692681A (de) * | 1966-01-20 | 1967-07-03 | ||
| US4975432A (en) * | 1984-07-21 | 1990-12-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of using pentoxifylline for treating inflammation |
| WO1995030439A2 (en) * | 1994-05-09 | 1995-11-16 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Prevention of tumor metastasis |
-
1997
- 1997-07-28 DE DE19732323A patent/DE19732323C2/de not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE692681A (de) * | 1966-01-20 | 1967-07-03 | ||
| US4975432A (en) * | 1984-07-21 | 1990-12-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of using pentoxifylline for treating inflammation |
| WO1995030439A2 (en) * | 1994-05-09 | 1995-11-16 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Prevention of tumor metastasis |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Chemical Abstracts, Vol. 112, 1990, Nr. 191538v * |
| Chemical Abstracts, Vol. 124, 1996, Nr. 164696m * |
| Chemical Abstracts, Vol. 125, 1996, Nr. 104035f * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2001250221B2 (en) * | 2000-04-26 | 2006-07-06 | Queen's University At Kingston | Formulations and methods of using nitric oxide mimetics against a malignant cell phenotype |
| WO2002069929A1 (de) * | 2001-03-06 | 2002-09-12 | Udo Dunzendorfer | Trifunktionale systeme für chronische erkrankungen |
| WO2004091581A1 (de) * | 2003-04-16 | 2004-10-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Radioaktiv markierte mikropartikel, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| EP2338479A1 (de) * | 2003-04-16 | 2011-06-29 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE19732323C2 (de) | 1999-08-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60103453T2 (de) | Verwendung von albuminstabilisiertem Paclitaxel zur Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln von festen Tumoren und das so erhaltene Arzneimittel | |
| DE3686221T2 (de) | Emulsionen zur parenteralen und/oder oralen verabreichung schwer wasserloeslicher ionisierbarer hydrophober arzneistoffe. | |
| DE69431071T2 (de) | Zusammensetzung für lokale freigabe von zytostatika | |
| DE69233169T2 (de) | Cisplatin und Topotecan enthaltende Zusammensetzung als antitumor. | |
| DE60017878T2 (de) | Kombinationspräparate zur behandlung von erkrankungen, die mit angiogenese verbunden sind | |
| DE60004348T2 (de) | Kombinierte vorbereitungen, die morpholin anthracyclin und platin derivate | |
| DE69013797T2 (de) | Gehirnspezifische Zubereitung mit gesteuerter Abgabe. | |
| DE4314976C1 (de) | Transdermale therapeutische Systeme zur Verabreichung von Wirkstoffen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| EP2015743B1 (de) | Glutadon | |
| DE10029770A1 (de) | Verwendung von Curcuminen zur Behandlung von soliden Tumoren,insbesondere von Hirntumoren | |
| DE2514335C3 (de) | Oral zu verabreichendes Arzneimittel mit Antiplasmin-Inhibitorwirkung | |
| DE19906979B4 (de) | Verwendung von Desoxypeganin zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit | |
| DE4445728A1 (de) | Verwendung von Boswelliasäure zur Behandlung von Hirntumoren | |
| DE60301862T2 (de) | Kombinationsbehandlung bei akutem myokardinfarkt | |
| DE19732323C2 (de) | Medikamentenkombination zur erhöhten Wirkstoffkonzentration in Geweben | |
| DE19726871C1 (de) | Synergistisch wirkende Zusammensetzungen zur selektiven Bekämpfung von Tumorgewebe | |
| DE60206169T2 (de) | Kombination enthaltend einen p-gp hemmer und einen antiepileptischen wirkstoff | |
| EP0817623B1 (de) | Arzneistoffe zur selektiven bekämpfung von tumorgewebe | |
| Kapp et al. | Neurological deficit after carotid infusion of cisplatin and 1, 3-bis (2-chloroethyl)-1-nitrosourea (BCNU) for malignant glioma: an analysis of risk factors | |
| US4343799A (en) | Use of derivatives of 6α-methylprednisolone for the prevention or reduction of adriamycin-induced cardiotoxicity | |
| DE69909636T2 (de) | Verwendung von methoxymorpholino doxorubicin zur behandlung eines lebertumor | |
| DE1941942A1 (de) | Neues pharmazeutisches Mittel | |
| DE69304266T2 (de) | Zusammensetzung enthaltend Dibucaine-Hydrochlorid, ein Salicylat, Calciumbromid und ein antiphlogistisches steroid zur Schmerzbekämpfung | |
| DE3213579C2 (de) | ||
| DE69315840T2 (de) | Verfahren zur verabreichung einer lösung von granulozyten-kolonie-stimulierendem faktor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |