DE69621603T2

DE69621603T2 - Behandlung von cerebraler ischämie und cerebralen verletzungen mit nervenschutzmitteln

Info

Publication number: DE69621603T2
Application number: DE69621603T
Authority: DE
Inventors: Eskil Elmer; Marcus Keep; Merab Kokaia; Zaal Kokaia; Hiroyuki Uchino; Keiko Uchino; Hakan Widner; Zhao
Original assignee: Maas Biolab LLC
Current assignee: Maas Biolab LLC
Priority date: 1995-01-20
Filing date: 1996-01-18
Publication date: 2002-09-19
Anticipated expiration: 2016-01-19
Also published as: CZ291233B6; AP734A; NZ300699A; EP0813420A1; JP3643380B2; CN1178469A; ES2176432T3; CA2210241C; EP0813420B1; CZ233697A3; RU2194527C2; DK0813420T3; JPH11504617A; PT813420E; SE9500209D0; DE69621603D1; AU712974B2; SE9500209L; SE520730C2; CN1123359C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Cyclosporin zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Nerveninsult und ein Herstellungsprodukt, das ein Arzneimittel umfasst, welches Cyclosporin umfasst, zur Verhütung oder Verringerung der Nervenschädigung, die durch einen neuralen Insult verursacht wurde.
Das Zentralnervengewebe und in geringerem Ausmaß auch das periphere Nervengewebe haben schlechte Reparationsfähigkeiten. So verursacht eine Schädigung des Nervengewebes eine merkliche permanente Behinderung und ist oft Todesursache. Eine Schädigung des Nervengewebes tritt auf verschiedenen Wegen auf, z. B. durch Ischämie bei Schlaganfällen, cerebralen Kreislaufstörungen, Zeiträume absoluter und relativer Hypoxie, durch Stoffwechsel-Störungen und durch verschiedene Verletzungsformen. In Bereichen fokaler Ischämie oder Schädigung gibt es einen Kern einer tieferen Schädigung, der von einem perifokalen Halbschatten mit geringerer Schädigung umgeben ist. Die Neuronen im Halbschatten können über einige Zeit die Homöostase aufrecht erhalten und sind durch pharmakologische Mittel eher zu retten.
Die derzeitige Behandlung von Nervenschädigungen ist limitiert. Eine stützende Maßnahme ist eine Aufnahme ins Krankenhaus während des Zeitraums nach einem Nerveninsult, z. B. Schlag oder Verletzung. Verschiedene Medikationen wurden als Mittel eingesetzt, um die Nervenfunktion vor einem Insult zu schützen, und zwar mit unterschiedlichem, aber unzureichendem Erfolg. Nimodipin, ein Calciumkanalblocker, wird klinisch verwendet, um Vasospasmus nach subararchnoider Hämorrhagie zu behandeln. Methylprednisolon, ein Steroid, ist in sehr hohen Dosen bei Rückenmarkskompression hilfreich. Tirilazad, ein 21-Aminosteroid, das an eine Fängersubstanz für freie Radikale gebunden ist, befindet sich im klinischen Versuch zur Verringerung der durch einen Schlaganfall verursachten Schädigung. Die hohe Behinderungsrate durch Nerveninsult und der derzeitige Mangel an einem wirklich wirksamen neuroprotektiven Mittei demonstriert die Notwendigkeit einer solchen Entdeckung.
Es wurde nun festgestellt, dass das therapeutische Mittel, das als Cyclosporin A bekannt ist und die folgende Formel hat:
ein nützliches und wirksames Neuroprotektivum ist.
Es ist bereits bekannt, dass Cyclosporin A ein immunsuppressives Arzneimittel ist. Die oben beschriebene Behandlungsmedikation wurde bereits im US-Patent Nr. 4,117,118 und seither in zahlreichen Patenten beschrieben, die sich auf seine Herstellung, Formulierung und die immunsupprimierenden Eigenschaften beziehen.
Cyclosporin A ist ein Produkt des Pilzes Tolypocladium Inflatum Gams. Es ist ein cyclisches Poly-Aminosäuremolekül, das aus 11 Aminosäuren besteht. Eine der Aminosäuren ist für Cyclosporin A einzigartig, eine β-Hydroxyaminosäure, die Butenylmethyl-threonin (MeBmt) genannt wird. Das Molekulargewicht ist 1202,6 und die chemische Zusammensetzung ist C&sub6;&sub2;H&sub1;&sub1;&sub1;N&sub1;&sub1;O&sub1;&sub2;.
Das Molekül ist stark lipophil und in Wasser nahezu unlöslich. Die Bioverfügbarkeit nach einer oralen Dosis variiert teilweise in Abhängigkeit vom Gallenfluss zwischen 8 und 60%. Das Arzneimittel wird hauptsächlich im Dünndarm absorbiert. Das Arzneimittel wird im Blut zu etwa 58% in Erythrozyten und die verbleibenden etwa 10-20% in Leukozyten und 33% an Plasma gebundenen Proteinen transportiert. Im Plasma ist Cyclosporin A an Lipoproteine hoher Dichte und Lipoproteine niedriger Dichte und Lipoproteine sehr niedriger Dichte und eine kleine Fraktion an Albumin gebunden. Eine sehr kleine Fraktion ist frei im Plasma.
Das Arzneimittel unterliegt hauptsächlich in der Leber einem ausgedehnten Metabolismus durch das Cytochrom P450-System. Es gibt mindestens 30 bekannte Metaboliten von Cyclosporin A mit verschiedenen chemischen Modifikationen, z. B. Hydroxylierung, Demethylierung, Oxidation und Epoxidbildungen. Es gibt eine Reihe von Varianten des Cyclosporin A, die sich z. B. in einer Aminosäure unterscheiden und die ähnliche pharmakologische Eigenschaften haben.
Es gibt einen enterohepatischen Kreislauf und Darmbakterien können das Arzneimittel metabolisieren, wobei eine weitere Aufnahme der Metaboliten bei Patienten erfolgt. 95% einer oral verabreichten Einzeldosis können innerhalb von 95 Stunden in den Faeces gefunden werden. Die restliche Fraktion wird über die Nieren ausgeschieden. Unter normalen Bedingungen gehen Cyclosporin A und seine Metaboliten nicht durch die Bluthirnschranke.
Im folgenden wird die gesamte Familie der Cyclosporine, alle Derivate, Varianten, Aminosäurevarianten, Metaboliten, einschließlich Variationen von Mono-, Di- und Trihydroxylaten, N-Demethylaten, Aldehyden, Carboxylaten, Konjugaten, Sulfaten, Glucuroniden, intramolekularen Cyclisierungen und die ohne cyclische Struktur wie auch kürzere Peptide und Aminosäuren und ihre Derivate und Salze als Cyclosporine bezeichnet. Pharmakologisch annehmbare Formen von Cyclosporinen werden im Folgenden als Behandlungsmedikation oder Medikationen bezeichnet.
Die vorliegende Erfindung betrifft Behandlungsmedikationen der Familie der Cyclosporine und aller bekannten Salze, Varianten, Aminosäurevarianten, Derivate, Metaboliten und deren Salze und Derivate zur Verwendung bei Behandlungen der oben aufgeführten Krankheitsbilder wie auch die Verwendung solcher Medikationen zur Behandlung solcher Krankheitsbilder. Dies umfasst Cyclosporin A, Cyclosporin C, Cyclosporin D, Cyclosporin G. Dies umfasst alle Produkte des Pilzes Tolypocladium Inflatum Gams. Einige bekannte Metaboliten von Cyclosporin A umfassen die folgenden: (nach Hawk's Cay-Nomenklatur) AM1, AM9, AM1c, AM4N, AM19, AM1c9, AM1c4N9, AM1A, AM1A4N, AM1Ac, AM1AL, AM11d, AM69, AM4N9, AM14N, AM14N9, AM4N69, AM99N, Dihydro-CsA M17, AM1c-GLC, Sulfatkonjugat von Cyclosporin, unfdl, BH11a, BH15a, B, G, E, (und in Überlappung mit der obigen Hawk's- Nomenklatur gemäß der Maurer-Nomenklatur) M1, M2, M3, M4, M5, M5, M7, M8, M9, M10, M11, M12, M13, M14, M15, M16, M17, M18, M19, M20, M21, M22, M23, M24, M25, M26, MUNDF1 und MeBMT. Einige Metaboliten von Cyclosporin G umfassen GM1, GM9, GM4N, GM1c, GM1c9 und GM19.
Das Nervensystem umfaßt viele Strukturen, welche die folgenden Komponenten umfassen. Diese Komponenten sind Neuronen, Nerventrägerzellen, Neuroglia, Schwannsche Zellen, das Gefäßsystem, das innerhalb dieser Strukturen enthalten ist oder diese Strukturen speist, das Zentralnervensystem, das Gehirn, das Stammhirn, das Rückenmark, die Verbindung des Zentralnervensystems mit dem peripheren Nervensystem, das periphere Nervensystem und damit verbundene Strukturen, welche alle hier als Nervengewebe definiert sind.
Die Funktionen des Nervensystems und seiner Teile treten durch Wahrnehmung der Umgebung, Bewußtsein für diese, Homöostase mit dieser und Wechselwirkung mit dieser zu Tage. Die Funktion des Nervensystems zeigt sich z. B. in der Fähigkeit, Aktivitäten des täglichen Lebens durchzuführen, zu Arbeiten, zu erkennen und zu sprechen. Diese Funktionen des Nervengewebes sind hier als Nervenfunktion definiert.
Eine Schädigung des Nervengewebes kann in unterschiedlicher Weise auftreten und aus vielen Ursachen mit vielen unterschiedlichen Folgen auftreten, weiche die folgenden umfassen. Schädigung des Nervengewebes und Tod des Nervengewebes, Gehirnschädigung und Hirndestruktion, ganz oder teilweise, und resultierende Morbidität, Behinderung, neurologisches Defizit und Tod werden hier als Nerveninsult definiert.
Nerveninsult kann unterschiedlichen Ursprungs sein, einschließlich Ischämie, Hypoxie, Schlaganfall, metabolische, toxische, neurotoxische Ursachen, Verletzung, Operation, iatrogener Druck, Gewichtseffekt, Hämorrhagie, thermische, chemische Strahlung, Vasospasmus, neurodegenerative Krankheit, neurodegenerativer Prozess, Infektion, Epilepsie und deren Sekundäreffekte.
"Neuroprotektiv" ist hier als eine Wirkung definiert, die einen Nerveninsult verringert, anhält oder verbessert und ist für das Nervengewebe, das einen Nerveninsult erlitten hat, schützend, wiederbelebend oder erneuernd.
"Neuroprotektives Mittel" wird hier als Medikation oder formuliertes Arzneimittel definiert, die/das eine Nerveninsult-Behandlungsdosis der Medikation enthält, die wirksam ist, um einen Nerveninsult zu verringern, anzuhalten oder zu verbessern und die Schutz, Erholung oder Wiederbelebung für das Nervengewebe, das einen Nerveninsult erlitten hat, ermöglicht.

BESCHREIBUNG DER FIGUR

In der beigefügten Zeichnung ist Fig. 1 ein Säulendiagramm, das die Resultate einer Neuroprotektionsbehandlung zeigt.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung verbesserter Mittel zur Behandlung von Nerveninsult.
Eine Lösung dieses Problems wird durch Verwendung einer Verbindung aus der Klasse der Cyclosporine zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Menschen mit Nerveninsult, bei dem die Bluthirnschranke geöffnet worden ist oder bei dem die Verbindung die Bluthirnschranke durchdringen kann oder die Verbindung mit dem Nervengewebe durch mechanisches, thermisches, chemisches oder energetisches Unterbrechen der Bluthirnschranke in Kontakt kommt, erreicht.
Darüber hinaus stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die ein pharmazeutisches Mittel umfasst, wobei das pharmazeutische Mittel therapeutisch wirksam eine durch einen traumatischen, metabolischen, ischämischen oder toxischen Nerveninsuit verursachte Nervenschädigung verringern oder verhüten kann, wenn das pharmazeutische Mittel die Bluthirnschranke durchdringen und mit dem Nervengewebe in einer therapeutisch wirksamen Menge in Kontakt treten kann, wobei das pharmazeutische Mittel Cyclosporin A oder eine Verbindung aus der Klasse der Cyclosporine oder funktioneller Derivate, Metaboliten, Varianten oder Salze davon oder einer Kombination davon und ein zweites pharmazeutisches Mittel umfasst, das eine oder mehrere Verbindungen umfasst, welche die Bluthirnschranke öffnen kann, einschließlich hyperosmotischer Mannitlösung, positiv geladenem Protamin und Inhibitoren des P-Glycoprotein-Multiarzneimitteltransportersystems, und zwar entweder allein oder im Gemisch mit Verdünnungsmitteln oder Zusätzen und auf Grund eines oder mehrerer Mechanismen, einschließlich der Anwendung von Mitteln, welche den P-Glycoprotein-Multiarzneimitteltransporter blockieren oder vergiften, hypertonischer Lösungen, geladener Chemikalien, mikrosomaler Verpackung oder chemischer Veränderung des Cyclosporins zur Veränderung von dessen Lipophilizität oder durch dessen Kopplung oder Konjugation an eine andere Substanz oder einen anderen Träger, die/der den Durchschritt durch die Bluthirnschranke erleichtert, und zwar allein oder im Gemisch mit Verdünnungsmitteln oder Zusätzen.
Cyclosporine sind durch den Mechanismus, die intrazelluläre Biochemie, Form, Funktion und Organellen vor einer irreversiblen Schädigung während des Zeitraums eines Verlustes zellulärer Homöostase zu schützen, neuroprotektiv. Der Weg von der Zellschädigung zum Zelltod wird durch dieses neuroprotektive Mittel blockiert, so dass, wenn die physiologische Schädigung vorbeigeht, die Zelle fähig ist, das Gleichgewicht wieder herzustellen und die Schädigung zu reparieren, anstatt zu sterben. Keine Medikation blockiert den Nervengewebezelltod so gut wie Cyclosporine. Cyclosporine blockieren entweder den endgültigen generellen Weg zum Zelltod oder blockieren mehrere wichtige sequenzielle Schritte oder parallele biochemische und Organellen- Fehlwege, die zum Zelltod führen. Diese kräftige cerebrale neuroprotektive Wirkung wurde bisher für keines der bekannten cerebralen Medikationen im Stand der Technik beschrieben.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neuartige und vollständig neue Anwendung für Cyclosporine. Cyclosporine sind als cyclische Peptide eine vollständig neue Substanzklasse verglichen mit denen, die bisher als neuroprotektiv angesehen wurden. Cyclosporine sind neuroprotektive Mittel zur Behandlung cerebraler Störungen und Insuffizienzen unterschiedlichen Ursprungs. Cyclosporine sind bei akzeptablen physiologischen und pharmakologischen Dosen neuroprotektive Mittel. Cyclosporine sind insbesondere zur Behandlung von Nerveninsult durch cerebrale vaskuläre Erkrankungen und Insuffizienzen, Hypoxie und traumatische Hirnschädigung geeignet. Die Erfindung basiert auf der allgemeinen neuroprotektiven Wirkung von Cyclosporinen bei allen Krankheitsbildern, die die zelluläre Lebensfähigkeit von Nervengewebe gefährden.
Die Erfindung lehrt die Verwendung von Cyclosporinen zum Erhalt eines Behandlungsarzneimittels und eines formulierten Arzneimittels, das zur therapeutischen neuroprotektiven Verwendung zur Behandlung der folgenden Zustände, Situationen und Erkrankungen, bei denen Nerveninsult auftritt, bestimmt ist: Verletzungen (z. B. penetrierende Verletzung, Schädigung bei verschlossenem Kopf, intrakranialle Masse, erhöhter intrakranieller Druck, chirurgische oder iatrogene Schädigung), physiologische Abnormitäten (z. B. Elektrolyt-, Glucose-, Vitamin-, metabolische und hämostatische physiologische Abnormitäten), Gifte (z. B. metabolische Gifte, Toxine, Neurotoxine), Strahlung (einschließlich akuter und verzögerter Wirkungen) und Vasospasmus und die jeweiligen Sekundäreffekte und verzögert eintretende Effekte: auf spezielle Systeme einschließlich des visuellen und optischen, des akustischen, vestibulären und olfaktorischen Systems: auf speziell interessierende Bereiche zusätzlich zum Gehirn einschließlich Nervengewebe des Stammhirns, Rückenmark (z. B. Myellitis und Myelopathie) und das periphere Nervensystem; zur Behandlung eines Nerveninsults auf Grund neurodegenerativer Erkrankungen und Prozesse (z. B. Alzheimersche Erkrankung, Parkinsonsche Erkrankung, Huntingtonsche Erkrankung usw.), Epilepsie (einschließlich Status epilepticus), aufgrund von Infektion (z. B. Herpesinfektion, durch AIDS verursachte neurologische Folgeerscheinungen, AIDS-Myelopathie, usw.) und auf Grund einer Alterung.
Cyclosporine sind zur nervenschützenden Behandlung (bzw. neuroprotektiven Behandlung) gegen Nerveninsulte von embryonalen und fötalen Nervengewebe für Zellkultur- und Produktionszwecke und für klinische Transplantationstherapien bei Menschen geeignet.
Cyclosporine sind zur nervenschützenden Behandlung von Nervenzellkulturen, Gliazellkulturen, Nerven- und Gliazellkulturen, von sowohl von Nerven als auch von Gliazellen stammenden Tumorzellkulturen, transfizierten, genetisch manipulierten Zellkulturen, einschließlich solchen peripheren Ursprungs wie z. B. sympathischen Ganglienzellen, dorsalen Wurzelganglienzellen, pheochromocytomatischen Zellen und Schwannschen Zellen geeignet.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Cyclosporinen zum Erhalt einer Medikation und eines formulierten Arzneimittels, das für die therapeutische nervenschützende Behandlung der folgenden Zustände, Situationen und Erkrankungen, bei denen ein Nerveninsult auftritt, bestimmt ist: cerebrovaskuläre Unfälle, Schlaganfall und ischämische Schädigung. Gründe und Ursachen für cerebrovaskuläre Unfälle umfassen intrakranielle Ursachen, durch Druck hervorgerufene Ischämie, extrakranielle Ursachen, embolische Ursachen, Vaskulopathie und Koagulopathie. Ursachen und Quellen für Hypoxie umfassen Beeinträchtigung der Atmung und Ganzkörperhypoxie, Anämie, Fehlfunktion der Erythrozyten und von Hämoglobin und Blutunterdruck.
Die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung liefert Arzneimittel zur Verabreichung von Cyclosporinen vor oder während und nachdem ein Nerveninsult stattgefunden hat, als Nervenschutz für Nervengewebe und Nervenfunktion. Dies ist eine neue Behandlung des Nerveninsults.
Die nervenschützenden Eigenschaften von Cyclosporinen waren vorher unbekannt, da Cyclosporine normalerweise die Bluthirnschranke nicht durchdringen. Die vorliegende Erfindung lehrt, dass Cyclosporine bei Zuständen, Situationen und Verfahren, bei denen die Bluthirnschranke geöffnet, unterbrochen, umgangen, verletzt, vermieden oder durchdrungen worden ist, so dass Cyclosporine mit dem Nervengewebe in Kontakt kommen können, neuroprotektiv sind.
Die Bluthirnschranke ist in der Auskleidung der Kapillaren des Gehirns mit endothelialen Zellen vorhanden. Zwischen diesen speziellen endothelialen Zellen gibt es eng geknüpfte Verbindungen, so genannte Zonulae occludentes, die die Diffusion größerer Moleküle aus dem vaskulären Raum in das Gehirn verhindern. Es gibt eine elektrostatische Ladung an der vaskularen Oberfläche der Kapillaren, die geladene Moleküle abstößt und ihren Eintritt blockiert. Es gibt einen Mechanismus des aktiven Transports bestimmter Moleküle in das Gehirn und anderer nach außen. In hohem Maße Lipid lösliche Arzneimittel durchqueren die Bluthirnschranke normalerweise leicht. Verfahren zur Durchbrechung dieser Schranke sind auf dem Fachgebiet wohlbekannt und umfassen eine intraarterielle und intravenöse Verabreichung von hypertonischen Lösungen, eine Verabreichung von geladenen Chemikalien, eine mechanische Aufbrechung, Trauma, Verpackung der Behandlungsmedikation in Mikrosomen, Ändern der Medikation, um sie lipophiler zu machen, oder ihre Konjugation mit einer weiteren Substanz, die die Schranke leicht durchdringt.
Dieselben Prinzipien werden auf andere Zuführungsverfahren angewendet. Speziell im Fall einer intra-arteriellen Injektion, bei Katheterinjektion oder -infusion in die cerebrale Arterie, die zum Gehirn führt, können das Mittel zur Öffnung der Bluthirnschranke und Medikationen nacheinander oder zusammen verabreicht werden, Cyclosporine sollten auf venösem Weg verabreicht werden, während das Arzneimittel zur Öffnung der Bluthirnschranke auf arteriellem Weg verabreicht werden könnte.
Versuchstiere wurden durch Ausbluten einer Hypotension und einer Vorhirn-Ischämie durch Abklemmen der bilateralen Carotidenarterien für 10 Minuten unterworfen. Die Neuronen des CA1-Bereichs des Hippocampus sind gegenüber ischämischem Insult hochempfindlich, wobei dieser zum Zelltod führt. Bei Tieren, die Vehikel mit oder ohne Öffnung der Bluthirnschranke erhalten hatten, zeigten mehr als 80% Zelltod. Tiere, die Cyclosporin A, aber ohne Öffnung der Bluthirnschranke erhalten hatten, zeigten mehr als 80% Zelltod. Tiere, die Cyclosporin A bei Öffnung der Bluthirnschranke erhalten hatten, zeigten nur 11% Zelltod. Dieser starke Nervenschutz ist viel größer als bei jedem anderen bekannten Neuroprotektivum. Der Nervenschutz vor einem hypoxischen und ischämischen Insult durch Kombination von Cyclosporin und Öffnung der Bluthirnschranke ist eine neue Entdeckung. Die Resultate der Neuroprotektion durch die Verwendung eines Arzneimittels, das gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, wobei die Bluthirnschranke geöffnet wurde, in einem Tiermodell für einen humanen ischämischen Nerveninsult sind in Fig. 1 dargestellt.
Normalerweise sind Cyclosporine unfähig, die Bluthirnschranke zu durchdringen. Obgleich sie lipophile Substanzen sind, wird angenommen, dass sie durch die endothelialen Zell-Zonulae occludentes blockiert werden. Interessanterweise werden Cyclosporine, wenn die Bluthirnschranke unterbrochen ist, z. B. in Kultur, spezifisch in Neuronen aufgenommen und akkumuliert, wodurch nach 20 Minuten ein hohes Neuronen-zu-Lösung-Verhältnis von 20 erreicht ist. Dies deutet darauf hin, dass, wenn die Bluthirnschranke nur für eine kurze Zeit geöffnet würde, deutliche Mengen aktiv in die Hirnneuronen aufgenommen werden könnten. Sobald die Bluthirnschranke wieder verschlossen ist, würden die eingefangenen Cyclosporine im Hirn zurückbleiben. Die endothelialen Zellen der Hirnkapillaren haben an ihrer luminalen Oberfläche einen ATP-abhängigen aktiven Ausstrommechanismus für Cyclosporine, der durch den P- Glycoprotein-Multiarzneimitteltransporter vermittelt wird. Wenn es Cyclosporinen ermöglicht würde, in die endothelialen Zellen einzutreten, dann würde ihre lipophile Natur es ihnen wahrscheinlich ermöglichen, leicht in Zugang zu den benachbarten Gliazellen und Neuronen zu finden. Eine kurzzeitige Blockierung oder "Vergiftung" dieses P-Glycoproteins mit Medikationen oder Antikörpern könnte ein elegantes und einfaches Eindringen von Cyclosporinen durch die Bluthirnschranke während der kritischen ersten Stunden nach der Ischämie ergeben.
Cyclosporine können die Bluthirnschranke auf einer Reihe von Wegen durchdringen: Nach einem cerebrovaskulären Vorfall unterbricht die Ischämie selbst die Bluthirnschranke innerhalb von 6 Stunden und Moleküle wie z. B. Cyclosporine können in das Gehirn eintreten: osmotische Mittel wie z. B. hypertonische Röntgenkontrastmittel, Mannit-, Harnstoff-, Arabinose- und Saccharoselösungen sind geeignet, die Bluthirnschranke zeitweise zu unterbrechen, was die Zuführung eines therapeutischen Arzneimittels zum Gehirn ermöglichen kann. Diese werden typischer Weise als hypertonische Lösung durch eine cerebrale Hauptarterie für 30 Sekunden infundiert. Die erhöhte Durchlässigkeit kann sofort beginnen und dauert mindestens 20 Minuten bis 2 Stunden bei einer Blockierung großer Moleküle vor kleinen Molekülen. Dieses Verfahren der Öffnung der Bluthirnschranke für die Zuführung anderenfalls ausgeschlossener chemotherapeutischer Mittel wird erfolgreich zur Behandlung von Hirntumoren bei Menschen verwendet. Die Bluthirnschranke könnte durch den weniger invasiven und zweckdienlicheren intravenösen Weg (durch eine intravenöse Standardleitung in die Unterarmvene) mit einer Mannitlösung geöffnet werden. Chemikalien wie z. B. positiv geladenes Protemin, unterbrechen die negative Ladungsabstoßung am vaskulären Hirnendothelium zeitweise, wodurch die Bluthirnschranke geöffnet wird. Diese werden typischer Weise durch eine Intracarotidinjektion gegeben: Cyclosporine könnten in ihrer chemischen Zusammensetzung verändert werden, um die Bluthirnschranke besser durchdringen zu können, indem sie stärker lipidlöslich gemacht werden, und zwar durch (De)glycosylierung, Kationisierung, Liposomeneinschluss oder Kupplung oder Konjugation mit einer Substanz oder einem Träger, die (der) den Transfer durch die Bluthirnschranke erleichtert.
Eine Verabreichung der Medikation kann auf irgendeinem geeigneten Weg erfolgen einschließlich einer oralen, sublingualen, buccalen, nasalen, Inhalations-, parenteralen (einschließlich intraperitoneale, intraorgane, subkutane, intradermale, intramuskuläre, intraartikuläre, venöse (zentral, hepatisch oder peripher), lymphatische, cardiale, arterielle Verabreichung, einschließlich selektive oder superselektive cerebrale Arterienverabreichung, retrogradierte Perfusion durch das cerebrale Venensystem, via Katheter in das Hirnparenchym oder die Hirnventrikel) Verabreichung; eine direkte Verabreichung oder Verabreichung unter Druck in oder durch das Hirngewebe oder Rückenmarksgewebe oder in die cerebrospinalen Fluidventrikel, Injektionen in die Subarachnoidräume, die Hirnzisternen, in den subduralen oder epiduralen Raum, über Hirnzisternen oder lumbale Punktion, intra- und periokularer Instillation einschließlich Verabreichung durch Injektion um das Auge, in den Augapfel, seine Strukturen und Schichten, das Ohr, einschließlich der eustachischen Röhre, Mastoidluftzellen, in die äußeren und inneren Hörkanäle, der tympanischen Membran, das Mittelohr, Innenohr, einschließlich der kochleären Spiralenganglion- und Labyrinthorgane, wie auch eine enterale, rektale, vaginale Verabreichung, eine Verabreichung in den Darm, die Harnröhre oder die Blase. Bei Uterus- und perinataler Indikation erfolgen Injektionen in das mütterliche Gefäßsystem oder durch oder in Organe der Mutter einschließlich Uterus, Cervix und Vagina, und in Embryo, Fötus, Neugeborenes und damit verbundener Gewebe und Räume wie z. B. das Amnion, die Nabelschnur, die Nabelarterie oder -venen und die Placenta, wobei der parenterale Weg der bevorzugte ist. Der bevorzugte Weg kann in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten variieren.
Das Arzneimittel, das gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, ist zur Verabreichung der Medikation über ein beliebiges Mittel mit zweckmäßiger Unterbrechung von Hirn- oder Rückenmarksparenchym oder Unterbrechung der Bluthirnschranke durch mechanische, thermische, kühlende, chemische, toxische Mittel, Rezeptorinhibitor oder -verstärker, osmotischer Mittel, Ladungsänderung, Strahlung, Photonen, elektrische oder andere Energie oder Prozesse geeignet.
Das Arzneimittel, das gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, ist für alle Verfahren zur Verabreichung von Medikationen in gleichzeitiger oder aufeinander folgender Kombination mit allen Verfahren zur Öffnung, Umgehung oder Unterbrechung der Bluthirnschranke, um die Medikation mit Nervengewebe in Kontakt zu bringen, geeignet.
Das Arzneimittel, das gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, ist für eine zeitliche Steuerung der Zuführung von Medikationen und die Folge der Zuführung von Medikationen unter Einschluss einer Vorbehandlung geeignet. Damit die Medikationen die beste Gelegenheit haben, Nervengewebe vor einem Nerveninsult zu schützen, ist es notwendig, dass sie möglichst schnell in den betroffenen Zellen verfügbar sind. Dies würde eine Verabreichung vor den ischämischen Nerveninsult in Situationen erhöhter Wahrscheinlichkeit von Ischämie oder Schlag beinhalten. Bekannte oder vorhersehbare Situationen umfassen eine Operation (Carotid-Endarteriektomie, cardial, vaskulär, aortal, orthopädisch), endovaskulärer Behandlungsmethoden wie z. B. jeglicher Typ der arteriellen Katheterisierung (Carotid-, vertebral, aortal, cardial, renal, spinal, Adamkiewicz- und andere) zu diagnostischen oder therapeutischen Zwecken einschließlich Beurteilung und Behandlung vaskulärer Stenose, Aneurismus oder arteriovenöse Fehlbildung und/oder Injektion embolischer Mittel, Spiralen oder Balance zur Hämostase, Unterbrechung des Gefäßsystems oder Behandlung von Hirnverletzungen, prädisponierende Krankheitsbilder, einschließlich vorübergehender ischämischer Crescendo-Attacken, erwarteter Embolie- oder Folgeschlaganfall; Nachbehandlung. Bei einen Schlaganfall oder einer Ischämie, der/die vor Verabreichung von Cyclosporinen aufgetreten ist, ist es wichtig, dass das Arzneimittel während oder nach dem Ereignis möglichst schnell zu den betroffenen Zellen kommt. Die Zeit zwischen Schlaganfall, Diagnose und Behandlung sollte auf ein Minimum reduziert werden, um die ischämischen Zellen vor Schädigung und Tod zu schützen. Die ideale zeitliche Beziehung wäre die gleichzeitige Öffnung der Bluthirnschranke und die Verfügbarkeit von Cyclosporinen, um möglichst bald nach dem Schlaganfall in das Gehirn und das ischämische Gewebe eintreten zu können.
Obgleich es möglich ist, die Medikation allein zu verabreichen, ist es bevorzugt, wenn sie ein Bestandteil eines pharmazeutischen formulierten Arzneimittel ist. Das formulierte Arzneimittel der Erfindung umfasst mindestens eine verabreichte Medikation, wie sie oben definiert ist, zusammen mit einem oder mehreren geeigneten Trägern dafür und möglicherweise anderen pharmazeutischen Medikationen. Die Träger müssen geeignet sein, dass sie leicht mit den anderen Agenzien des formulierten Arzneimittels zusammen vorliegen können und für den Empfänger nicht schädlich sind. Diese Medikation, kombiniert, wie es in diesem Abschnitt beschrieben ist, mit anderen geeigneten Agenzien, die auf dem Gebiet gängig sind, wird hier als formuliertes Arzneimittel definiert.
Das formulierte Arzneimittel umfasst solche, die für die Verabreichung auf folgenden Wegen geeignet sind: orale, sublinguale, buccale, nasale, Inhalations-, parenterale Wege (einschließlich intraperitoneal, intraorgan, subkutan, intradermal, intramuskulär, intraartikulär, venös (zentral, hepatisch oder peripher), lymphatisch, cardial, arteriell, einschließlich selektive oder superselektive cerebrale arterielle Verabreichung, retrogradierte Perfusion durch das cerebrale Venensystem, via Katheter in dass Hirnparenchym oder -ventrikel), eine direkte Verabreichung oder Verabreichung unter Druck an das Hirn oder durch das Hirn oder in die cerebrospinalen Fluidventrikel, Injektionen in die subarchnoidalen Räume, Hirnzisternen, in den subduralen oder epiduralen Raum, durch Hirnzisternen- oder lumbale Punktion, intra- und periokulare Instillation einschließlich Anwendung durch Injektion um das Auge, in den Augapfel, seine Strukturen und Schichten, das Ohr, einschließlich der eustachischen Röhre, Mastoidluftzellen, der äußeren und inneren Hörkanäle, der tympanischen Membran, Mittelohr, Innenohr, einschließlich der kochleären Spiralenganglion- und Labyrinthorgane; wie auch eine enterale, rektale, vaginale Verabreichung, eine Verabreichung in den Darm, die Harnröhre oder die Blase. Bei Uterus- und perinataler Indikation erfolgen Injektionen in das mütterliche Gefäßsystem oder durch oder in Organe der Mutier einschließlich Uterus, Cervix und Vagina, und in Embryo, Fötus, Neugeborenes und verbundener Gewebe und Räume wie z. B. das Amnion, die Nabelschnur, die Nabelarterie oder -vene und die Placenta, wobei der parenterale Weg der bevorzugte ist.
Das formulierte Arzneimittel kann in zweckdienlicher Einheitsdosierungsform wie z. B. Kapseln und Ampullen, die die erfindungsgemäße Medikation enthalten, vertrieben und verfügbar gemacht werden und kann durch ein beliebiges der Verfahren, die auf pharmazeutischem Gebiet bekannt sind, hergestellt und vertrieben werden. Zusätzlich zu der Medikation kann das formulierte Arzneimittel auch andere übliche Agenzien des Standes der Technik, die mit dem Typ des produzierten formulierten Arzneimittels verwandt sind, enthalten. Das formulierte Arzneimittel kann z. B. die Form von Suspensionen, Lösungen und Emulsionen der Medikation in Lipiden, nicht-wässrigen oder wässrigen Verdünnungsmitteln, Lösungsmitteln, Lösungsvermittlern, Emulgatoren, Sirupen, Granulaten oder Pulvern oder Gemischen dieser annehmen. Das formulierte Arzneimittel kann auch Färbemittel, Konservierungsmittel, Parfums, Aromazusätze und Lösungsmittel enthalten. Zusätzlich zur Medikation kann das formulierte Arzneimittel auch andere pharmazeutisch aktive Medikationen enthalten. Die Herstellung und Verteilung des formulierten Arzneimittels wird 'nach Techniken, die auf dem Gebiet bekannt sind, durchgeführt, z. B. durch gleichmäßiges und inniges in Kontakt bringen der Medikation mit Flüssigkeiten oder feinen Feststoffen oder beiden und dann, falls erforderlich, Formen des formulierten Arzneimittels in eine Dosiseinheitsform. Die genaue Dosis, Anteil und Trägervehikel, die das formulierte Arzneimittel bilden, werden im allgemeinen an die Form oder Verpackung der medizinischen Verabreichung angepasst und zu diesem Zweck vertrieben.
Das formulierte Arzneimittel, das zur oralen Verabreichung geeignet ist, kann in Form einzelne Dosierungseinheiten hergestellt und vertrieben werden, z. B. als Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees, auflösbare Pulver oder Säckchen, die jeweils eine bekannte Dosis der Medikation enthalten; als Pulver oder Granulat; als Lösung oder Suspension in Sirupen, Elixieren als Lipid, wässrige Flüssigkeit oder nicht-wässrige Flüssigkeit oder als eine Öl-in-Wasser-Emulsion oder als eine Wasser-in-Öl-Emulsion.
Tabletten können aus der Medikation, gegebenenfalls mit einer oder mehreren zusätzlichen pharmazeutisch aktiven Verbindungen, durch Verpressen oder Formen hergestellt und vertrieben werden. Verpresste Tabletten können hergestellt und vertrieben werden, indem eine bekannte Menge der Medikation in einer dispergierbaren Form wie z. B. Pulver oder Granulat, gegebenenfalls mit anderen Agenzien, einschließlich Bindemittel, Gleitmittel, inerte Verdünnungsmittel, Konservierungsmittel und Dispergiermittel, in einer Maschine, die auf diesem Gebiet typisch ist, verpresst werden. Geformte Tabletten können in einer für das Gebiet typischen Maschine hergestellt und vertrieben werden, wobei eine bekannte Menge der Medikation und zusätzlich pharmazeutisch aktive Verbindungen und andere Zusatzstoffe, die mit einem flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet sind, geformt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls mit Substanzen, einschließlich Schutzmatrizes, die undurchsichtig machende Mittel oder Süßungsmittel enthalten, überzogen, umhüllt oder beschichtet werden oder können so formuliert werden, dass sie eine langsame oder kontrollierte Freisetzung der enthaltenen Medikation ermöglichen oder auch eine Freisetzung in einem bestimmten Teil des Verdauungssystems ermöglichen. Kapseln können hergestellt und vertrieben werden, indem eine bekannte Menge Medikation, zusätzliche pharmazeutisch aktive Verbindungen und Zusatzstoffe in einen Teil einer verschlossenen Gelatinekapsel oder einer anderen wässrigen auflösbaren Substanz gegeben werden. Die Medikation kann auch als formuliertes Arzneimittel in Mikrokapseln, mikrosomaler, micellärer und Mikroemulsions-Form hergestellt werden.
Das formulierte Arzneimittel, das die zur oralen topischen Verabreichung geeignete Medikation enthält, kann als Lutschbonbons hergestellt und vertrieben werden, die die Medikationen, andere pharmazeutisch aktive Verbindungen und Additive in einer aromatisierten Basis wie z. B. Akazie und Tragacanth enthalten. Es kann als Pastillen hergestellt werden, die die aktive Medikation mit anderen pharmazeutisch aktiven Verbindungen und Additiven in einer inerten Basis wie z. B. Gelatine und Saccharose enthalten. Es kann als Mundwasser oder -spülung hergestellt werden, das/die die Medikation mit anderen pharmazeutisch aktiven Verbindungen und Additive in einer annehmbaren Flüssigkeit enthält.
Das formulierte Arzneimittel, das die Medikation enthält und für eine topische Verabreichung auf die Haut geeignet ist, kann als Salben, Öle, Cremes, Lotionen, Gele, Pasten und transdermales Pflaster, die die Behandlungsmedikation, andere pharmazeutisch aktive Verbindungen, Additive und ein akzeptables Trägermedium enthalten, hergestellt und vertrieben werden.
Das formulierte Arzneimittel, das die Medikation enthält und zur nasalen Verabreichung akzeptabel ist, kann mit anderen pharmazeutisch aktiven Verbindungen und Additiven als Pulver zur Inhalation oder als ölige, wässrige oder nicht-wässrige Flüssigkeit für Nasensprays oder Nasentropfen hergestellt und vertrieben werden.
Das formulierte Arzneimittel, das die Medikation enthält und zur rektalen Verabreichung akzeptabel ist, kann als Suppositorien, Cremes, Schaum, Spülungen oder Klistiere mit anderen pharmazeutisch aktiven Verbindungen, geeigneten Grundlagen der normalen wasserlöslichen Verdünnungsmittel, Fetten und Additiven, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, hergestellt und vertrieben werden.
Das formulierte Arzneimittel, das die Medikation enthält und für eine vaginale Verabreichung geeignet ist, kann als Pessare, Suppositorien, Cremes, Gele, Schaum, Spülungen oder Sprays mit anderen pharmazeutisch aktiven Verbindungen, geeigneten Grundlagen und Zusatzstoffen, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, hergestellt und vertrieben werden.
Das formulierte Arzneimittel, das die Medikation enthält und zur parenteralen Verabreichung geeignet ist, kann aus wässrigen und nicht-wässrigen sterilen Injektionslösungen, anderen pharmazeutisch aktiven Verbindungen, Additiven einschließlich Antioxidantien, Bakteriostatika und gelösten Stoffen und Zucker wie Mannit, um das formulierte Arzneimittel isotonisch, hypotonisch oder hypertonisch mit dem Blut des Empfängers zu machen, und auch wässrigen und nicht-wässrigen sterilen Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdickungsmittel enthalten können, hergestellt und vertrieben werden. Das formulierte Arzneimittel kann in Behältern mit einer Einheitsdosis oder mit mehrfachen Dosen hergestellt oder vertrieben werden, z. B. als versiegelte Glas- oder Kunststoffampullen, Phiolen, Flaschen und Beutel für eine Flüssigkeit und in trockenem Zustand, der nur den Zusatz einer sterilen Flüssigkeit, z. B. Wasser, Salzlösung oder Dextroselösung, unmittelbar vor Verwendung erfordert. Lösungen und Suspensionen zur Injektion für eine unvorhergesehene Verwendung können aus Pulvern und Tabletten der oben beschriebenen Art hergestellt werden.
Das formulierte Arzneimittel, das die Medikation enthält und zur Verabreichung in das Gehirn und verwandte Strukturen, Rückenmark und verwandte Strukturen, das ventrikuläre System und den cerebrospinalen Flüssigkeitsraum geeignet ist, kann aus wässrigen und nicht-wässrigen sterilen Injektionslösungen, anderen pharmazeutisch aktiven Verbindungen, Additiven einschließlich Antioxidantien, Bakteriostatika und gelösten Stoffen und Zucker wie z. B. Mannit, um das formulierte Arzneimittel isotonisch, hypotonisch oder hypertonisch mit der cerebrospinalen Flüssigkeit zu machen, und auch wässrigen und nicht-wässrigen sterilen Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdickungsmittel enthalten können, hergestellt und vertrieben werden. Das formulierte Arzneimittel kann in Behältern mit einer Dosiseinheit oder mit mehreren Dosen z. B. in versiegelten Glas- oder Kunststoffampullen, Phiolen, Flaschen und Beuteln, als Flüssigkeit und in trockenem Zustand, der nur den Zusatz steriler Flüssigkeit, z. B. Wasser, Salzlösung oder Dextroselösung unmittelbar vor einer Verwendung erfordert, hergestellt und vertrieben werden. Lösungen und Suspensionen zur Injektion für eine improvisierte Verwendung können aus Pulvern und Tabletten der oben beschriebenen Art hergestellt werden.
Die gewünschten Einheitsdosen des formulierten Arzneimittels sind die, die eine Tagesdosis oder eine Nerveninsult-Behandlungsdosis oder eine geeignete Fraktion davon an Medikation enthalten. Einheitsdosisformen der Erfindung können auch komplexere Systeme umfassen, z. B. Spritzen mit zwei Füllräumen, Spritzen mit hintereinander angeordneten Teilen, von denen ein Teil die Medikation und das andere notwendige Verdünnungsmittel oder Vehikel oder Mittel zur Öffnung der Bluthirnschranke enthalten kann. Die Mittel in den Spritzen würden dann nacheinander oder als Gemisch oder Kombination der zwei nach dem Auslösen des Spritzenkolbens freigesetzt werden. Solche Systeme sind auf dem Fachgebiet bekannt.
Das formulierte Arzneimittel enthält im allgemeinen 0,1 bis 90% Medikation, bezogen auf das Gewicht der Gesamtzusammensetzung. Um einen Nervenschutz zu erreichen, können Mengen von 0,0001 mg bis 50 mg/kg oder vorzugsweise 0,001 bis 25 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei parenteraler Verabreichung und 0,001 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,01 bis 60 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei enteraler Verabreichung gegeben werden. Dennoch kann es notwendig sein, die Dosierung in Abhängigkeit vom Zustand, Gewicht und der individuellen Reaktion der Person auf die Behandlung, den Typ der Behandlung, durch die die Medikation verabreicht wird, und die Art, durch die die Verabreichung durchgeführt wird und dem Stadium des Erkrankungsprozesses oder dem Intervall der Verabreichung zu ändern. So kann es manchmal passend sein, weniger als die vorher angegebene Mindestdosis zu verwenden, obgleich in anderen Fällen die Obergrenze überschritten werden muss, um therapeutische Ergebnisse zu erzielen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung der Medikation bei den in der Anmeldung beschriebenen Krankheitsbildern. Die vorliegende Erfindung betrifft auch alle Werbe-, Markierungs-, Verpackungs-, Informationsmaterialien, Beilagen, Produktbeschreibungen, Werbematerialien, das geschriebene Wort, einschließlich Briefe, Flugblätter, Broschüren, Magazine und Bücher, sowie andere Kommunikationsmedien einschließlich auf der Grundlage des gesprochenen Wortes, von Fax, Telefon, Fotos, Radio, Video, Fernsehen, Film, Internet, e-Mail oder Computer und Vorschläge für klinische Versuche und Untersuchungsprotokolle für klinische Versuche unter Verwendung der Medikation wegen ihrer nervenschützenden Wirkung.
Die folgenden Beispiele 1 bis 10 erläutern die Erfindung.
Die Beispiele 1 bis 6 erläutern Krankheitsbilder und Situationen, bei denen die erfindungsgemäße Medikation mit Nervengewebe in Kontakt gebracht wird oder werden soll, das heißt wenn die Bluthirnschranke unterbrochen oder offen ist.

Beispiel 1

Unter lokaler Anästhesie wird ein Katheter perkutan in die femorale Arterie eingesetzt und dann kranialwärts in eine der inneren Carotidarterien geführt. Ein Volumen von 270 ml hypertonischer Lösung von 20% Mannit wird mit einer Geschwindigkeit von 9 ml pro Sekunde für 30 Sekunden in die interne Carotidarterie infundiert, um eine Unterbrechung und Öffnung der Bluthirnschranke zu erreichen. Das Ausmaß der Öffnung der Bluthirnschranke kann mit MRI oder Kontrast-CAT-Scan erkannt werden.

Beispiel 2

Unter lokaler Anästhesie und Sedierung wird durch Kopfhaut ein Einschnitt vorgenommen, der den Schädelknochen freilegt. Es wird ein Bohrer verwendet, um ein Loch in den Schädel zu bohren. Die Dura wird geöffnet. Ein Katheter wird durch das Hirnparenchym geführt, der die Bluthirnschranke unterbricht und öffnet. Die Katheterspitze wird im ventrikulären System bleiben.

Beispiel 3

Ein Patient hatte einen Schlaganfall mit Zusammenbruch und Öffnung der Bluthirnschranke.

Beispiel 4

Ein Patient hatte eine Verletzung am Kopf mit Verletzung des Hirngewebes und Unterbrechung und Öffnung der Bluthirnschranke.

Beispiel 5

Ein Patient hatte eine Verletzung am Rückenmark mit Verletzung des Rückenmarksgewebes und Unterbrechung und Öffnung der Bluthirnschranke im Rückenmark.

Beispiel 6

Ein Patient hatte eine Operation des Gehirns, mit Unterbrechung und Öffnung der Bluthirnschranke. Sobald die Bluthirnschranke unterbrochen oder geöffnet ist, können die folgenden Beispiele 7 bis 10 als erfindungsgemäße formulierte Arzneimittel verabreicht werden.

Beispiel 7

Steriles injizierbares Konzentrat eines formulierten Arzneimittels

Enthaltend pro ml:

Cyclosporin A 50 mg
Spiritus fortis 280 mg
Polyoxyethyliertes Castoröl 650 mg
Das formulierte Arzneimittel wird durch Hitze oder Strahlung sterilisiert und dann in Dosen von 1 oder 5 ml in einen versiegelten Behälter, z. B. Glas, gegeben.
Steriles injizierbares Konzentrat eines formulierten Arzneimittels wird mit 1 ml in 20 ml Salzlösung verdünnt, so dass es durch Infusion oder Injektion in Arterie, Vene, Gehirn, Rückgrat oder cerebrospinale Fluidräume verabreicht werden kann.

Beispiel 8

Als Kapsel formuliertes Arzneimittel

Cyclosporin A 100 mg
Eisenoxid E172 1 mg
Titandioxid 3 mg
Ethanol 100 mg
Maisöl 415 mg
Gelatine 280 mg
Labrafil 300 mg
Andrisorb 105 mg
Glycerin 85% 3 mg
Eine einteilige oder zweiteilige Kapsel wird hergestellt, indem das formulierte Arzneimittel in eine einteilige oder zweiteilige Gelatinekapsel gegeben wird.

Beispiel 9

Formuliertes Arzneimittel mit verstärkter Absorption als Kapsel

Cyclosporin A 100 mg
Eisenoxid E172 1 mg
Titandioxid 2 mg
Propylenglycol 150 mg
Tocopherol 1 mg
Ethanol 100 mg
Maisöl 345 mg
Gelatine 300 mg
Glycerin 85% 40 mg
Polyoxyl-40-hydriertes Castoröl 405 mg
Eine einteilige oder zweiteilige Kapsel wird hergestellt, indem das formulierte Arzneimittel in eine einteilige oder zweiteilige Gelatinekapsel gegeben wird.

Beispiel 10

Orales flüssiges formuliertes Arzneimittel

Enthaltend pro 1 ml:

Cyclosporin A 100 mg
Ethanol 100 mg
Maisöl 430 mg
Labrafil 300 mg

Claims

1. Verwendung einer Verbindung aus der Klasse der Cyclosporine zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Menschen mit Nerveninsult, bei dem die Bluthirnschranke geöffnet worden ist oder bei dem die Verbindung die Bluthirnschranke durchdringen kann oder die Verbindung mit dem Nervengewebe durch mechanisches, thermisches, chemisches oder energetisches Unterbrechen der Bluthirnschranke in Kontakt kommt.

2. Verwendung nach Anspruch 1, zur Behandlung eines Menschen mit einem ischämischen Nerveninsult, bei dem die Bluthirnschranke geöffnet worden ist oder bei dem die Verbindung die Bluthirnschranke durchdringen kann oder die Verbindung mit dem Nervengewebe durch mechanisches, thermisches, chemisches oder energetisches Unterbrechen der Bluthirnschranke in Kontakt kommt.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei es sich bei dem Cyclosporin um Cyclosporin A, Cyclosporin C, Cyclosporin D, Cyclosporin G oder Aminosäurevarianten, intramolekulare Cyclisierungen oder nicht-cyclische Strukturen sowie um kürzere Peptide und Aminosäuren und deren Konjugate, Metaboliten, Derivate und Salze handelt.

4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 oder 3, wobei die Bluthirnschranke geöffnet worden ist oder die Verbindung in der Lage ist, die Bluthirnschranke zu durchdringen oder die Verbindung mit dem Nervengewebe durch Verwendung von intra-arteriellen oder intravenösen hypertonen Lösungen, geladenen Chemikalien, mikrosomalen Verpackungen oder durch chemische Veränderung des Cyclosporins zur Veränderung von dessen Lipophilizität oder durch dessen Kopplung oder Konjugation an eine andere Substanz oder Träger, die/der die Durchdringung der Bluthirnschranke erleichtert, in Kontakt kommt.

5. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 oder 3, wobei die Bluthirnschranke geöffnet worden ist oder die Verbindung in der Lage ist, die Bluthirnschranke zu durchdringen oder durch die Anwendung von Mitteln, die den P-Glykoprotein- Multiarzneimitteltransporter blockieren oder vergiften, mit dem Nervengewebe in Kontakt kommt.

6. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 oder 3, wobei die Bluthirnschranke geöffnet worden ist oder die Verbindung die Bluthirnschranke durchdringen kann oder durch eine Injektion in oder auf das Nervengewebe oder in cerebrospinale Flüssigkeitsräume mit dem Nervengewebe in Kontakt kommt.

7. Verwendung nach den Ansprüchen 2 bis 6 zur Behandlung der folgenden Zustände, Situationen und Erkrankungen, bei denen ein ischämischer Nerveninsult auftritt: cerebrovasculäre Unfälle, cerebrovasculäre Erkrankungen, Schlaganfall, ischämische Schädigung und intrakranielle Schädigung und intrakranielle Ursachen, durch Druck hervorgerufene Ischämie, extrakranielle Ursachen, embolische Ursachen, Vasculopathie, Vasospasmen, Koagulopathie, Beeinträchtigung der Atmung, Ganzkörperhypoxien, Anämie, Fehlfunktion der roten Blutzellen und von Hämoglobin, Blutunterdruck, Ausblutung, Vorhirnischämie, intrakranielle und extrakranielle Gefäßchirurgie, Herzchirurgie, endovaskuläre arterielle Katheterisierung für diagnostische und therapeutische intrakranielle und extrakranielle Eingriffe.

8. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 6 zur Behandlung eines Nerveninsults bei traumatischer Hirnschädigung, einschließlich einer Schädigung bei verschlossenem Kopf, einer penetrierenden Verletzung, einer Rückenmarksverletzung, einer intrakraniellen Masse, erhöhtem intrakraniellem Druck, einer chirurgischen oder iatrogenen Schädigung, und der jeweiligen Sekundäreffekte und verzögert eintretenden Effekte.

9. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 6 zur Behandlung von Nerveninsulten aufgrund von Elektrolyt-, Glucose-, Vitamin-, metabolischen und hämostatischen physiologischen Abnormitäten, Epilepsie, metabolischen Vergiftungen, Toxinen, Neurotoxinen, Bestrahlungen und Vasospasmen und der jeweiligen Sekundäreffekte und verzögert eintretenden Effekte.

10. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 6 zur Behandlung eines Nerveninsults aufgrund neurodegenerativer Erkrankungen und Prozesse und deren Sekundäreffekte, einschließlich der Alzheimerschen Erkrankung, der Parkinsonschen Erkrankung, der Huntingtonschen Erkrankung und der Alterung.

11. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 6 zur Behandlung von infektiösen neurologischen Erkrankungen, einschließlich der durch AIDS verursachten neurologischen Folgeerscheinungen, AIDS-Myelopathie und Herpes.

12. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 6 zur nervenschützenden Behandlung gegen Nerveninsulte von embryonalen und fötalen Nervengeweben für Zellkultur- und Produktionszwecke und für klinische Transplantationstherapien beim Menschen.

13. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 6 zur nervenschützenden Behandlung von Nervenzellkulturen, Gliazellkulturen, Nerven- und Gliazellkulturen, von sowohl von Nerven als auch von Gliazellen stammenden Tumorzellkulturen, transfizierten, genetisch manipulierten Zellkulturen, einschließlich solchen peripheren Ursprungs, sympathischen Ganglienzellen" dorsalen Wurzelganglienzellen, pheochromocytomatischen Zellen und Schwannschen Zellen.

14, Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein pharmazeutisches Mittel umfasst, wobei das pharmazeutische Mittel therapeutisch wirksam eine durch einen traumatischen, metabolischen, ischämischen oder hypoxischen Nerveninsult verursachte Nervenschädigung verringern oder verhüten kann, wenn das pharmazeutische Mittel die Bluthirnschranke durchdringen und mit dem Nervengewebe in einer therapeutisch wirksamen Menge in Kontakt treten kann, wobei das pharmazeutische Mittel Cyclosporin A oder eine Verbindung aus der Klasse der Cyclosporine oder funktionelle Derivate, Metaboliten, Varianten oder Salze davon oder eine Kombination davon und ein zweites pharmazeutisches Mittel umfaßt, das ein oder mehrere Verbindungen umfaßt, welche die Bluthirnschranke öffnen, einschließlich hyperosmotischer Mannitol-Lösung, positiv geladenem Protamin und Inhibitoren des P-Glykoprotein-Multiarzneimitteltransportersystems, und zwar entweder alleine oder im Gemisch mit Verdünnungsmitteln oder Zusätzen und aufgrund eines oder mehrerer Mechanismen, einschließlich der Anwendung von Mitteln, welche den P-Glykoprotein-Multiarzneimitteltransporter blockieren oder vergiften, hypertonischer Lösungen, geladener Chemikalien, mikrosomaler Verpackung oder chemischer Veränderung des Cyclosporins zur Veränderung von dessen Lipophilizität oder durch dessen Kopplung oder Konjugation an eine andere Substanz oder Träger, die/der den Durchtritt durch die Bluthirnschranke erleichtert, und zwar alleine oder im Gemisch mit Verdünnungsmitteln oder Zusätzen.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei die Cyclosporin A oder eine Verbindung aus der Klasse der Cyclosporine enthaltende Medikation eine oral verabreichbare Form hat.

16. Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei die Cyclosporin A oder eine Verbindung aus der Klasse der Cyclosporine enthaltende Medikation als steriles, injizierbar formuliertes Arzneimittel in einer intraarteriell oder intravenös verabreichbaren Form vorliegt.

17. Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei die Cyclosporin A oder eine Verbindung aus der Klasse der Cyclosporine enthaltende Medikation als steriles, injizierbar formuliertes Arzneimittel in einer parenteral verabreichbaren Form vorliegt.

18. Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei die Cyclosporin A oder eine Verbindung aus der Klasse der Cyclosporine enthaltende Medikation als steriles, formuliertes Arzneimittel in einer in oder in die Nähe des Gehirns, der Cerebrospinalflüssigkeiten oder des Rückenmarks verabreichbaren Form vorliegt.