SE520730C2 - Behandling av hjärnischemi och hjärnskador med ett neuroprotektivt läkemedel - Google Patents

Description

40 45 50 520730 i l med hjärnskador efter till exempel stroke (slaganfall) eller trauma. Ett flertal läkemedel har använts, med varierande, men inkomplett, förmåga att skydda nervfunktionen efter en skada. Nimodipin, en kalciumflödeshämmare, används kliniskt till att minska vasospasm (onormal sammandragning av blodkärl) efter en subarachnoidalblödning.

Methylprednisolone, en kortikosteroid, används i mycket höga doser efter kompression av ryggmärgen. Tirilazad, en 21-aminosteroid, med en bunden fri- radikalhämmare, genomgår för närvarande kliniska studier som en akut behandling av stroke för att minska sekundära Nervskador, och används för att minska skadorna efter en vasospasm i samband med subarachnoidalblödning.

De stora handikapp som hjärnskador leder till, och den nuvarande avsaknaden av verkligt effektiva neuroprotektiva substanser, demonstrerar behovet av upptäckten av ett sådant medel.

Det har nu upptäckts att läkemedlet cyclosporin A (ciclosporin A), med strukturformel: [FIGUR 1] är ett användbart och effektivt neuroprotektivt medel.

Det är redan känt att cyclosporin A är ett immunosuppressivt läkemedel. Det ovan nämnda terapeutiska läkemedlet har redan beskrivits i United States Pat.

No. 4,117,118, och flertalet senare patent, vilka berör dess produktion, beredning och immunosuppressiva egenskaper.

Cyclosporin A är en produkt av svampen Tolypocladium Inflatum Gams. Det är en cyklisk poly-aminosyramolekyl, bestående av 11 aminosyror. En av dessa är en för cyclosporin A unik aminosyra, en ß -hydroxyaminosyra kallad butenyl- methyl-threonin (MeBmt). Molekylvikten är 1202.6 och den kemiska sammansättningen är C62H111N11O12.

Molekylen är mycket lipofil, och praktiskt taget olöslig i vatten. Biotill- gängligheten efter en oral dos varierar mellan 8 och 60%, vilket beror till del på gallsaftsomsättningen. Läkemedlet absorberas framförallt i tunntarmen, och det transporteras i blodet till ca 58% inne i de röda blodkropparna, och den resterande delen till ca 10 - 20% i vita blodkroppar. Cirka 33% är bundet till plasmaproteiner. I plasma är cyclosporin bundet till högmolekylära lipoproteiner, lågmolekylära lipoproteiner, de mycket lågmolekylära lipoproteinerna, samt en liten fraktion som är bunden till albumin. En mycket liten fraktion finns fritt i plasma.

Läkemedlet metaboliseras till en hög grad, framförallt i levern via cytokrom P450 systemet. Det finns åtminstone 30 kända metaboliter av cyclosporin A, genom olika kemiska modifieringar, t.ex. hydroxylering, demetylering, oxideñng och epoxidbildning. Det finns ett antal varianter av cyclosporin A, som skiljer sig genom en annan aminosyra, men alla har liknande farmakologiska egenskaper.

Läkemedlet undergår ett enterohepatiskt kretslopp, och tarmbakterier kan 40 45 50 520730 3 metabolisera medlet, med ett senare upptag i blodet av dessa metaboliter hos patienter. 95% av en enskild dos återfinns i avföringen inom 95 timmar. Den återstående fraktionen elimineras via njurarna. Under normala omständigheter passerar cyclosporin A och dess metaboliter inte blod-hjärn barriären.

Hela familjen av cyclosporiner, alla derivat, varianter, aminosyravarianter, metaboliter, inkluderande varianter av mono-, di- och trihydroxylater, N- demetylater, aldehyder, karboxylater, konjugat, sulfater, glukuronidaser, intramolekylära cyklidformer, och de utan en cyklisk struktur, även de med kortare peptider och aminosyror, och deras derivat och salter, refereras nedan till som Cyclosporiner. Farmakologiska aktiva och möjliga former av Cyclosporiner refereras nedan till som Terapeutiskt eller Terapeutiska Läkemedel.

Denna uppfinning omfattar Terapeutiska Läkemedel inom Cyclosporin familjen, alla kända salter, varianter, aminosyravarianter, derivat, metaboliter och deras salter och derivat, för användning som del i behandling av tillstånd som listas nedan, omfattande också Terapeutiska Läkemedel för behandling av dessa tillstånd. Uppfinningen omfattar cyclosporin A, cyclosporin C, cyclosporin D, cyclosporin G. Uppfinningen omfattar alla produkter av svamparten Tolypocladium Inflatum Gams. Några av de kända Cyclosporinmetaboliterna är cyclosporin A, cyclosporin C, cyclosporin D, cyclosporin G (enligt Hawks Cay nomenklaturen) AM1, AM9, AM1c, AM4N, AM19, AM1c9, AM1c4N9, AM1A, AM1A4N, AMlAc, AMIAL, AM11d, AM69, AM4N9, AM14N, AMl4N9, AM4N69, AM99N, Dihydro-CsA M17, AMlc-GLC, cyclosporinsulfat-konjugat, unfdl, BH11a, BH15a, B, G, E, (och med viss överlappning med Hawks nomenklatur, enligt Maurers nomen klaturen) M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7, M8, M9, M10, M11, M12, M13, M14, M15, M16, M17, M18, M19, M20, M21, M22, M23, M24, M25, M26, MUNDFl å: MeBMT. Några cyclosporin G metaboliter inkluderar cyclosporin GM1, GM9, GM4N, GMlc, GM1c9, och GM19.

Nervsystemet omfattar ett flertal strukturer, inkluderande de följande komponenterna. Dessa komponenter är nervceller, stödjeceller, glia, Schwannceller, blodkärl inom nervsystemet och blodkärl som försörjer nervsystemet, det centrala nervsystemet, hjärnan, hjärnstammen, ryggmärgen, övergången mellan ryggmärgen och det perifera nervsystemet, det perifera nervsystemet, och associerade strukturer, vilka alla refereras nedan till som N ervvävnad.

Funktionen av nervsystemet och dess delar yttrar sig i att avläsa, vara medveten om, fungera i jämvikt med och interagera med omgivningen. Nervsystemets funktion yttrar sig, som exempel, i en förmåga att utföra dagliga sysslor, arbete, medvetande (kognition) och talförmåga. Dessa funktioner av nervsystemet, refereras nedan till som Nervfunktioner.

Nervvävnad kan skadas genom ett flertal mekanismer och av olika orsaker, inklusive men inte begränsat till: skada på nervvävnad; död av nervvävnad; hjärnskada; och förstörelse av hjärnan, delvis eller helt; med åtföljande sjukdom, handikapp, neurologiskt bortfall och död, nedan refererat till som Nervskada.

Nervskador omfattar, ischemi, hypoxi, cerebrovaskulära sjukdomar, metabola rubbníngar, toxicitet, neurotoxicitet, trauma, kirurgi, iatrogena skador, 40 45 50 '520730 4 tryckeffekter, intracerebral expansivitet, blödning, temperaturskada, kemisk skada, strålningseffekter, vasospasm, neurodegenerativa sjukdomar, neurodegenerativa processer, infektioner, epilepsi samt sekundära effekter till alla tidigare uppräknade tillstånd.

Neuroprotektion refereras nedan till en effekt vilken minskar, förhindrar, eller lindrar Nervskador, och vilken är skyddande, återupplivande eller återskapande för Nervvävnad som har drabbats av en Nervskada.

Neuroprotektíva medel refereras nedan till som ett Terapeutiskt Läkemedel, eller beredningsformer av ett Terapeutiskt Läkemedel, som innehåller en terapeutisk dos för Nervskador av ett Terapeutiskt Läkemedel, med effekter som minskar, bromsar, eller lindrar en Nervskada och som innebär skydd, återupplivande eller återskapande av Nervvävnad som har drabbats av en Nervskada.

Den aktuella uppfinningen är att Cyclosporiner är Neuroprotektíva medel.

Den aktuella uppfinningen är också att Terapeutiska Läkemedel som innehåller en terapeutisk dos av Cyclosporiner är Neuroprotektíva medel.

Den aktuella uppfinningen omfattar också att beredningsformer, definierade enligt nedan, och som innehåller en terapeutisk dos av Terapeutiska Läkemedel är Neuroprotektíva medel.

Cyclosporiner har neuroprotektiva egenskaper genom dess mekanismer att skydda den intracellulära biokemin, att skydda cellens form och funktion och cellorganellerna från oåterkallelig skada under perioden av upphörd cellhomeostas. Stegen från_ cellskada till celldöd blockeras av detta Neuroprotektíva medel, så att från det att en störd fysiologi inträder, cellen har möjlighet att återskapa jämvikt och reparera skadan istället för att dö. Inget Terapeutiskt Läkemedel blockerar död av Nervvävnad lika väl som Cyclosporiner. Cyclosporiner fungerar genom att blockera antingen de gemensamma finala stegen av celldöd, eller genom att blockera flera sekventiella, kritiska steg i celldödsprocessen, eller förhindra att parallella biokemiska och upphörda organellfunktioner leder till celldöd. Enligt de senaste rönen inom hjärnforskning har en motsvarande, lika kraftfull, neuroprotektiv effekt inte beskrivits för några av de redan kända Terapeutiska Läkemedlen.

Den aktuella uppfinningen är en hittills okänd och en helt ny applikation för Cyclosporiner. Cyclosporiner, i egenskap av cykliska peptider, är en helt ny klass av medel, olik de som tidigare har befunnits vara av värde för Neuroprotektion.

Cyclosporiner är Neuroprotektíva medel för störningar och bristtillstånd av skilda orsaker. Cyclosporiner är Neuroprotektíva medel i fysiologiskt och farmakologiskt acceptabla doser. Cyclosporiner är speciellt lämpliga för behandling av Nervskador orsakade av cerebrovaskulära sjukdomar, och bristtillstånd, hypoxier och traumatiska hjärnskador. Uppfinningen omfattar den generella neuroprotektiva effekten av Cyclosporiner, vid alla tillstånd som påverkar den cellulära viabiliteten i Nervvävnad.

Uppfinningen innebär bruket av Cyclosporiner som ett Terapeutiskt Läkemedel 40 45 50 520730 5' och beredningsformer avseende att i terapeutiskt neuroprotektivt syfte behandla de följande tillstånd, situationer och sjukdomar som uppkommer när Nervskador inträffar. Dessa innefattar: trauma till exempel penetrerande skada, sluten skallskada; intrakraniell expansivitet; förhöjt intrakraniellt tryck; kirurgisk och iatrogen skada; fysiologiska abnormiteter (till exempel elektrolyt-, socker-, vitamin-, metabola och homeostatiska rubbningar); förgiftningstillstånd (av till exempel metabola gifter, toxiner, neurotoxiner); strålningsskador (omfattande akuta och sena effekter); vasospasm; samt för var och en av de ovan nämnda tillstånden, deras sekundära och sena effekter. Innefattande är också behandling för speciella organsystem inkluderande det visuella och optiska sinnet, hörsel-, balans- och luktsinnena. Innefattade är också speciellt intressanta områden av nervsystemet förutom hjärnan, omfattande hjärnstammen, ryggmärgen (till exempel tillstånd som myelit, och myelopati), och det perifera nervsystemet. Innefattat är också sjukdomar och neurodegenerativa sjukdomsprocesser (t.ex. Alzheimers, Parkinsons och Huntingtons sjukdomar), epilepsi (omfattande status epileptikus), infektioner (t.ex., herpesvirus infektioner, HIV/AIDS relaterade neurologiska men, AIDS myelopati m.fl.) och åldrande.

Cyclosporiner passar väl för en neuroprotektiv behandling av Nervskada i embryonal och fetal nervvävnad, avsedd för cellodling, produktion och kliniska transplantationer på patienter.

Cyclosporiner är väl passande för neuroprotektiv behandling av nervcells- odlingar, gliacellsodlingar, nerv- och gliaodlingar, såväl nerv och gliatumör cellsodlingar, transfekterade, genetiskt manipulerade cellodlingar, omfattande även de som härstammar från det perifera nervsystemet, till exempel sympatiska ganglier, bakhornsganglia, feokromocytom och Schwannceller.

Uppfinningen omfattar bruket av Cyclosporiner som ett Terapeutiskt Läkemedel, och Beredningsformer med syftet att vara en terapeutisk neuroprotektiv behandling av de följande tillstånd, situationer, och sjukdomar vid vilka Nervskada sker: för cerebrovaskulära tillstånd, stroke, ischemisk skada. Orsaker och grunder till cerebrovaskulära tillstånd omfattar intrakraniella källor, tryckrelaterad ischemi, extrakraniella källor, emboliska källor, kärl-, och koagulationsrubbningar. Orsaker och grunder till hypoxi omfattar respirationspåverkan, helkroppshypoxi, anemi, röda blodkropps- och hemoglobulinmalfunktion och lågt blodtryck, hypotoni.

Uppfinningen avser administrationen av Cyclosporiner såväl före, under, och efter att en Nervskada har inträffat, med Neuroprotektion av Nervvävnad och Nervfunktion. Detta är en ny behandling av Nervskada.

De neuroprotektiva egenskaperna av Cyclosporiner var tidigare okända, eftersom Cyclosporiner normalt inte kan passa blod-hjärn barriären.

Uppfinningen är att Cyclosporiner är neuroprotektiva vid tillstånd, situationer och metoder när blod-hjärn barriären har öppnats, skadats, förbipasserats, överskridits, genomträngts, eliminerats, modifierats eller påverkats så att Cyclosporiner kan komma i kontakt med Nervvävnad.

Blod-hjärn barriären finns i endotelcellerna som är belägna i hjärnans kapillära blodkärl. Mellan dessa specialiserade endotelceller finns täta cellförband, kallade 40 45 50 520750 6 zonula occludents, som förhindrar diffusionen av större molekyler från blodomloppet in i hjärnan. Det finns en elektrostatisk laddning på kapillärkärlsytan, vilken repellerar laddade molekyler och som blockerar deras passage. Det finns en mekanism med aktiv transport av vissa molekyler in i och en mekanism med aktiv transport ut ur hjärnan för andra molekyler.

Läkemedel lättlösliga i fett passerar vanligen lätt blod-hjärn barriären. Metoder för att passera barriären är väl kända inom läkekonsten och omfattar: infundering av hyperosmolära lösningar intraarteriellt och intravenöst; infundering av laddade kemikalier; mekaniskt brytande av barriären; trauma; bereda läkemedlet i en microsomform; förändra läkemedlet i syfte att göra det mera fettlösligt; eller att konjugera det med en annan substans som passerar lättare.

Samma principer gäller för andra applikationssätt. Mera specifikt gäller för intraarteriell injektion, att med en injektion eller infusion via en kateter upplagd i en artär som leder till hjärnan, kan en substans som öppnar blod- hjärn barriären och ett Terapeutiskt Läkemedel ges tillsammans eller i följd.

Cyclosporiner skulle kunna administreras intravenöst, medan medlet som öppnar blod-hjärn barriären skulle kunna ges intraarteriellt.

Experimentdjur utsattes för hypotoni genom återlåtning, och framhjärne- ischemi genom avslutning av carotisartärema bilateralt under 10 minuter.

Nervcellerna i CA1 området ihippocampus är mycket känsliga för ischemiska skador, med åtföljande celldöd. Djur som erhöll bärarsubstans, eller inte hade en öppen blod-hjärn barriär, hade mer än 80% celldöd. Djur som erhöll cyclosporin A, och hade en öppen blod-hjärnbarriär hade bara 11% celldöd. Denna dramatiska Neuroprotektion är större än för något annat känt neuroprotektivt medel. Neuroprotektionen för hypoxi och ischemiska skador genom kombinationen av cyclosporin och öppning av blod-hjärn barriären är en ny upptäckt. Resultaten av behandling med det Terapeutiska Läkemedlet när blod- hjärn barriären har öppnats i en djurmodell av human ischemisk Nervskada redovisas i diagram nedan.

[FIGUR 2] Normalt kan Cyclosporiner inte passera blod-hjärn barriären. Då de är lipofila substanser, anses det att det är de täta förbanden mellan endotelcellerna som blockerar deras passage. Det är av intresse att, om blod-hjärn barriären har eliminerats, till exempel i en cellodling, tas Cyclosporiner speciellt upp i och ansamlas i nervceller, resulterande i en hög nerv-medium-ratio på 20 inom 25 minuter. Detta indikerar att om blod-hjärn barriären var öppen, även endast för en kort tidsperiod, skulle signifikanta mänger Cyclosporiner kunna tas upp i nervcellerna i hjärnan. När blod~hjärn barriären åter har slutits, skulle Cyclosporinerna vara låsta i hjärnan. Endotelcellerna i hjärnan har på sin kärlyta dessutom en ATP-beroende aktiv uttransport av cyclosporiner, genom ”den multipla läkemedelstransportören” P-glykoproteinet. Om Cyclosporiner skulle kunna komma in i endotelcellen, så skulle förmodligen deras lipofila natur göra att de lätt skulle kunna passera in till närliggande glia och nervceller.

En kort tids blockering, eller förgiftning av detta P-glykoprotein, med läkemedel eller antikroppar skulle vara en elegant och enkel metod att få en passage av 40 45 50 520730 ¥ Cyclosporiner över blod-hjärn barriären under de kritiska tidiga timmarna efter ischemi.

Cyclosporiner kan passera blod-hjärn barriären på flera sätt: Efter en cerebrovaskulär skada, åstadkommer ischemin i sig en blod-hjärn barriärsöppning inom 6 timmar, och molekyler som till exempel Cyclosporiner kan passera in i hjärnan. Osmotiskt verksamma medel, till exempel hypertoniska röntgenkontrastmedel, mannitol, urea, arabinos, och sackaroslösningar kan temporärt öppna blod-hjärn barriären, vilket medger att Terapeutiska Läkemedel kan passera in till hjärnan.

Osmotiskt verksamma medel ges vanligen som en hyperton lösning, infunderad under 30 sekunder i en större hjärnartär. Den ökade permeabiliteten åstadkommes meddetsamma, eller med viss fördröjning, och varar mellan 20 minuter och 2 timmar. Barriären återskapas efter detta, med en successiv reduktion av permeabiliteten för större substanser före de mindre. Denna metod har framgångsrikt använts vid behandling av hjärntumörer hos människor, med cytostatiska läkemedel som normalt inte passerar blod-hjärnbarriären: blod-hjärn barriären skulle kunna öppnas med mindre invasiva, och mera lätt tillgängliga intravenösa vägar (till exempel genom en vanlig intravenös tillförsel i underarmen) med mannitollösning. Kemiska substanser, till exempel positivt laddat protamin, påverkar den normalt repellerande negativa laddningen på hjärnkärlens endotel, med en åtföljande temporär öppning av blod-hjärn barriären. Dessa substanser ges vanligen intraarteriellt i arteria carotis. Cyclosporiner skulle kunna modifieras i sin kemiska komposition för att bättre kunna passera blod-hjärn barriären, genom att göra dem mera lipidlösliga; genom (de)glykosylering, genom kationisering; genom liposomberedning; eller genom koppling till eller konjugering med en substans eller bärare som underlättar passage över blod-hjärn barriären.

Administreringen av det Terapeutiska Läkemedlet kan ske genom vilken lämplig metod som helst: omfattande oral, sublingual, buccal, nasal, inhalation, parenteralt (inkluderande intraperitonealt, intraorgan applikation, subkutant, intradermal, intramuskulärt, intraartikulärt, venöst (centralt, hepatiskt eller perifert), lymfatiskt, kardiellt, arteriellt, inkluderande selektiva eller superselektiva hjärnartärsinfusionsmetoder, retrograd perfusion genom det cerebrala venösa systemet, genom en kateter i hjärnans parenkym eller hå1rum); direkt exponering eller applicerat med tryck på eller genom hjärnan, ryggmärgen, eller någon av de cerebrospinala vätskefyllda hålrummen, hjärncisternen, subdurala eller epidurala rummet, eller genom lumbal punktion; intra och peri-oculära installationer omfattande en applikation med injektion runt ögat,i ögongloben, dess strukturer och lager; örat, innefattande örontrumpeten, de luftförande cellsystemen i mastoidbenet, yttre och inre hörselgången, trumhinnan, mellanörat, innerörat innefattande den cochleära spiralen, ganglier och labyrintorganen; såväl som via tunntarms, tjocktarms, rektal, vaginal, uterin och blåsinstallationer. Även för in utero och perinatala indikationer, injektioner in i den maternella vaskulaturen; eller genom eller till maternella organ inkluderande uterus, cervix och vagina, och in i embryon, foster, peri- och neonatala barn; relaterade vävnader och strukturer till exempel amnionsäcken, navelsträngen; navelsträngsartär eller ven, och livmodern, med en preferens för en parenteral administration. Den föredragna 40 45 50 520730 8 administrationsvägen kan variera beroende på patientens tillstånd.

Inkluderande i denna uppfinning är varje administration av det Terapeutiska Läkemedlet i samband med en medveten påverkan av hjärnans eller ryggmärgens parenkym, eller genom en påverkan av blod-hjärn barriären via en mekanisk process, genom upphettning, nedkylning, kemisk, toxisk, receptorinhibition eller receptorförstärkning; osmotisk, laddningsförändrande, strålning, foton, elektrisk eller annan typ av tillförd energi eller annan process.

Uppfinningen inkluderar alla metoder för administeringen av det Terapeutiska Läkemedlet såväl som alla metoder att öppna, passera förbi eller skada blod- hjärn barriären, vilket sker i kombination, samtidigt eller i sekvens i syfte att få det Terapeutiska Läkemedlet i kontakt med Nervvävnad.

Denna uppfinning inkluderar möjligheterna att tidpunkten och sekvensen för administration av det Terapeutiska Läkemedlet kan omfatta förbehandling, och profylax. För att det Terapeutiska Läkemedlet skall ha de bästa möjligheterna för att skydda Nervvävnad mot Nervskada, behöver det vara inom de drabbade cellerna så snart som möjligt efter Nervskada. Detta inkluderar en administration före det att en ischemisk Nervskada inträffar, vid situationer med ökad risk för ischemisk Nervskada eller stroke. Kända eller förväntade situationer omfattar kirurgi (carotisendartärektomi, hjärt-, kärl-, aorta-, och ortopedisk kirurgi): endovaskulära tekniker, till exempel varje form av arteriell kateterisering (carotis-, vertebral-, aorta-, hjärt-, renal-, spinal-, Adamkiewicz- och andra artärkateteriseringar) i diagnostiskt eller terapeutiskt syfte, innefattande bedömning eller behandling av kärlstenoser, aneurysm, eller arterovaskulära missbildningar, och/ eller injektion av emboliska ämnen, spiraler, eller ballonger för hemostas, förhindrande av kärlflöde; eller behandling av hjärnskador; predisponerande medicinska tillstånd, inkluderande upprepade hopade transienta ischemiska attacker, hotande emboliska tillstånd eller upprepade, kopplade stroke. Denna uppfinning inkluderar även möjligheterna att tidpunkten och sekvensen för administration av det Terapeutiska Läkemedlet kan omfatta efter-behandling.

För stroke, eller ischemi som inträffat före det att Cyclosporiner har administrerats, är det av vikt att medlet når de drabbade cellerna så snart som möjligt, under eller efter det att tillståndet inträffat. Tiden mellan stroke, diagnos och behandling bör reduceras till ett minimum för att rädda de ischemiska cellerna undan skada och celldöd. Det ideala tidsmässiga sambandet vore att en öppning av blod-hjärn barriären och Cyclosporiner passerade in i hjärnan och i kom kontakt med den ischemiska vävnaden samtidigt, och så snart efter det inträffade slaganfallet som möjligt. Även om det är möjligt att administrera det Terapeutiska Läkemedlet ensamt, är det att föredra att ge det som en del av en farmakologiskt definierad beredningform. Beredningsformen i denna uppfinning omfattar åtminstone ett administrerat Terapeutiskt Läkemedel, definierat enligt ovan, tillsammans med en eller flera bärare av medlet, och möjligen andra Terapeutiska Läkemedel.

Bärarna måste vara ändamålsenliga, såtillvida att de måste vara förenliga med de övriga medlen i beredningsformen och de skall inte vara skadliga för mottagaren av medlen. Kombinationen av det Terapeutiska Läkemedlet, som det har beskrivits i denna paragraf, med andra lämpliga medel, gemensamma 40 45 50 520750 q för den farmakologiska skolan, refereras nedan till som Beredningsforrnen.

Beredningsformer inkluderar de för administration lämpligaste beredningarna för oral, sublingual, buccal, nasal, inhalation, parenteralt (inkluderande intraperitonealt, intraorgan applikation, subkutant, intradermal, intrarnuskulärt, intraartikulärt, venöst (centralt, hepatiskt eller perifert), lymfatiskt, kardiellt, arteriellt, inkluderande selektiva eller superselektiva hjärnartärsinfusionsmetoder, retrograd perfusion genom det cerebrala venösa systemet, genom en kateter i hjärnans parenkym eller hålrum); direkt exponering eller applicerat med tryck på eller genom hjärnan, ryggmärgen, eller någon av de cerebrospinala vätskefyllda hålrummen, hjärncisternen, subdurala eller epidurala rummet, eller genom lumbal punktion; intra och peri-oculära installationer omfattande en applikation med injektion runt ögat, i ögongloben, dess strukturer och lager; örat, innefattande örontrumpeten, de luftförande cellsystemen i mastoidbenet, yttre och inre hörselgången, trumhinnan, mellanörat, innerörat innefattande den cochleära spiralen, ganglier och labyrintorganen; såväl som via tunntarms, tjocktarms, rektal, vaginal, uterin och blåsinstallationer. Även för in utero och perinatala indikationer, injektioner in i den maternella vaskulaturen; eller genom eller till maternella organ inkluderande uterus, cervix och vagina, och in i embryon, foster, peri- och neonatala bam, relaterade vävnader och strukturer till exempel amnionsäcken, navelsträngen; navelsträngsartär eller ven, och livmodern, med en preferens för en parenteral administration.

Beredningsformen kan distribueras och tillhandahållas i behändiga enhetsdoseringsformer, t.ex. kapslar och/ eller ampuller, innehållande uppfinningens Terapeutiska Läkemedel, och det kan tillverkas och distribueras enligt någon av de metoder som är kända inom den farmakologiska skolan.

Förutom det Terapeutiska Läkemedlet kan Beredningsformen dessutom innehålla andra, för skolan vanliga substanser, relaterade till typen av Beredningsform.

Beredningsformen kan till exempel vara i form av en suspension, lösning, och emulsion av det Terapeutiska Läkemedlet i en lipid, ett vattenfritt eller vattenhaltigt spädningsmedel, lösningsmedel, lösande medel, emulsifieringar, sirap, granulat eller pulver, eller blandningar av dessa. Beredningsformen kan också innehålla färgämnen, konserveringsmedel, doftämnen, smak- och sötningstillsatser. Förutom det Terapeutiska Läkemedlet kan Beredningsformen innehålla andra farmakologiskt aktiva läkemedel. Tillverkningen och distributionen av Beredningsformen sker genom metoder som är kända inom skolan, genom t.ex. att jämnt och nära föra samman det Terapeutiska Läkemedlet med vätska eller finfördelade partiklar, eller bägge delar, och om nödvändigt att forma beredningen till en doseringsenhet. Den enskilda dosen, portionen och bärarsubstans som utgör Beredningsformen kommer generellt sett att anpassas vad avser form och förpackning efter det medicinska bruket och administrationen för det avsedda syftet.

Beredningsformer av det Terapeutiska Läkemedlet som avser oral administration kan tillverkas och distribueras i form av individuella enhetsdoseringar, till exempel som kapslar, piller, tabletter, dragéer, lösliga pulver eller sugtabletter, som var och en innehåller en känd dos av det Terapeutiska Läkemedlet, som pulver eller granulat, som lösning eller 40 45 50 520730 /O suspension i sirap, elixir, som en vätska, vattenhaltig vätska eller en vattenfri vätska, eller som en olja i vattenemulsion, eller som en vatten i oljeemulsion.

Tabletter kan tillverkas och distribueras genom en kompression eller pressformning av det Terapeutiska Läkemedlet, möjligen med en eller flera ytterligare farmakologiskt aktiva medel. Komprimerade tabletter kan tillverkas och distribueras genom kompression i en för skolan typisk maskin, med en känd mängd av det Terapeutiska Läkemedlet i en fördelningsbar form, till exempel pulver eller granulat, möjligen blandad med andra ämnen, inkluderande bindemedel, Smörjmedel, inerta spädningsämnen, konserverings- och fördelningsmedel. ~' Formade tabletter kan tillverkas och distribueras genom formning i en för skolan typisk maskin, med en blandning bestående av en känd mängd av det Terapeutiska Läkemedlet och ytterligare farmakologiska medel, samt andra tillsatser, fuktade med ett flytande spädningsmedel. Tabletterna kan möjligen förses med ett ytskikt, omgärdas eller täckas av substanser innefattande skyddande matrix, vilka kan innehålla skikte- och sötningsmedel och som kan beredas i syfte att ge en långsam eller kontrollerad frisättning, eller också en frisättning av det terapeutiska Läkemedlet i en viss del av matsmältningskanalen.

Kapslar kan tillverkas och distribueras genom att en känd mängd av det Terapeutiska Läkemedlet, ytterligare farmakologiskt aktiva medel, och tillsatser placeras i en tudelad eller sluten gelatinkapsel eller annan vattenlöslig substans.

Det Terapeutiska Läkemedlet kan också tillverkas och distribueras i mikroenkapsulerade, mikrosomala, miceller och mikroemulsionsformer.

Beredningsformer av det Terapeutiska Läkemedlet som avser topisk oral administration kan tillverkas och distribueras i form av sugtabletter, innehållande det Terapeutiska' Läkemedlet, ytterligare farmakologiska aktiva medel, och tillsatser i en smaksatt bas, till exempel akacia och tragacanth.

Pastiller innehållande det Terapeutiska Läkemedlet med andra farmakologiskt aktiva medel och tillsatser i en inert bas t.ex. gelatin och sukros. Munvatten eller munsköljvätskor innehållande det Terapeutiska Läkemedlet med andra farmakologiskt aktiva medel och tillsatser i en lämplig vätska.

Beredningsformer av det Terapeutiska Läkemedlet som avser topisk hudadministration kan tillverkas och distribueras i form av liniment, oljor, lotioner, geler, pastor, och transdermala plåster, innehållande det Terapeutiska Läkemedlet, ytterligare farmakologiska aktiva medel, tillsatser och ett lämpligt bärarmedium.

Beredningsformer av det Terapeutiska Läkemedlet som avser nasal administration kan tillverkas och distribueras med ytterligare farmakologiska aktiva medel och tillsatser, som ett pulver för inhalation, eller som en olje-, vatten- eller vattenfri vätskebaserad lösning lämplig för nasalt spray eller droppar.

Beredningsformer av det Terapeutiska Läkemedlet som avser rektal administration kan tillverkas och distribueras som suppositorier, krämer, skum, dusch, eller lavemang, med'ytterligare farmakologiska aktiva medel, och lämpliga baser för de vanliga vattenhaltiga och fetthaltiga spädningsämnen och tillsatser kända för utövare inom den farmakologiska skolan. 40 45 50 520730 H Beredningsformer av det Terapeutiska Läkemedlet som avser vaginal administration kan tillverkas och distribueras som pessarier, suppositorier, krämer, geler, skum, dusch, eller spray, med ytterligare farmakologiska aktiva medel, och lämpliga baser och tillsatser kända för utövare inom den farmakologiska skolan.

Beredningsformer av det Terapeutiska Läkemedlet som avser parenteral administration kan tillverkas och distribueras genom: vattenbaserade och vattenfria sterila injektionslösningar och ytterligare farmakologiska aktiva medel och tillsatser, inkluderande anti-oxidanter, bakteriostatika, och lösningar och sockerarter som mannitol, för att göra beredningen isoton, hypoton, eller hyperton i förhållande till mottagarens blod; vidare genom vattenbaserade och vattenfria sterila suspensioner som kan innehålla förtunnings- och förtjockningsmedel. Beredningsformen kan tillverkas och distribueras som enhetsdoseringar eller som flergångsbruksdoseringsenheter, t.ex. förslutna glas- eller plastampuller, kärl, flaskor, och påsar i form av lösningar, och som torr substans, där endast en steril vätska behöver tillsättas, till exempel vatten, koksalt eller glukoslösning, omedelbart före bruket. Extemporelösningar och suspensioner för injektion kan beredas från pulver och tabletter av det slag som beskrivits ovan.

Beredningsformer av det Terapeutiska Läkemedlet som avser administration i hjärnan och relaterade strukturer, ryggmärgen och relaterade strukturer, vätskefyllda hålrum och cerbrospinalvätskeutrymmen, kan tillverkas och distribueras från vattenbaserade och vattenfria sterila injektionslösningar och ytterligare farmakologiska aktiva medel och tillsatser, inkluderande anti- oxidanter, bakteriostatika, och lösningar och sockerarter som mannitol, för att göra beredningen isoton, hypoton, eller hyperton i förhållande till cerebrovaskulära vätskan, samt vattenbaserade och vattenfria sterila suspensioner som kan innehålla förtunnings- och förtjockningsmedel.

Beredningsformen kan tillverkas och distribueras som enhetsdoseringar eller som flergångsbruksdoseringsenheter, till exempel förslutna glas- eller plastampuller, kärl, flaskor, och påser i form av lösningar, och som torr substans, där endast en steril vätska behöver tillsättas, till exempel vatten, koksalt eller glukoslösning, omedelbart före bruket. Extemporelösningar och suspensioner för injektion kan beredas från pulver och tabletter av det slag som beskrivits ovan.

En enhetsdos av Beredningsformen innehåller en daglig dos eller en Nervskadebehandlingsdos, eller lämplig fraktion av denna, av det Terapeutiska Läkemedlet. Enhetsberedningsformer av uppfinningen kan också omfatta mera komplexa system, till exempel sprutor med dubbellumen, sprutor med sekventiella utrymmen, varav ett av dem kan innehålla det Terapeutiska Läkemedlet, och de övriga ytterligare nödvändiga lösningsmedel och bärarämnen, eller ämnen för att öppna blod-hjärn barriären. Ämnena i sprutan frigöres sekventiellt eller som en blandning eller en kombination av de två komponenterna andra farmakologiskt aktiva ämnen, efter det att sprutans kolv har utlösts. Liknande system är kända inom den farmakologiska skolan.

En Beredningsform innehåller generellt från 0.1 till 90% av det Terapeutiska Läkemedlet i förhållande till den totala vikten. Mängder från 0.0001 mg till 50mg/ kg, eller företrädesvis 0.001 till 25 mg/ kg, av kroppsvikt per dygn för 40 45 50 520730 /2 parenteral administration, och 0.001 till 100 mg/ kg, företrädesvis 0.01 till 60 mg/ kg, av kroppsvikt per dygn för enteral administration, kan ges för att uppnå Neuroprotektion. Det kan komma att vara nödvändigt att ändra dessa doseringar och doseringsintervall, beroende på tillståndet, vikten, och de individuella reaktionsmönstren hos en behandlad person, typen av beredningsform som administreras och sättet som administrationen sker, och det sjukdomsförlopp eller doseringsintervall som administrationen utförs i. Det kan således ibland komma att vara lämpligt att använda mindre än den i det tidigare nämnda minsta dosen, medan vid andra tillfällen den övre gränsen måste överskridas för att uppnå terapeutiska resultat.

Uppfinningen gäller för bruket av det Terapeutiska Läkemedlet vid de tillstånd som genomgående beskrivits i ansökan. Uppfinningen omfattar således också all reklam, märkning, packning, informationsmaterial, tillägg, produktbeskrivningar, annonseringsmaterial, det tryckta ordet, inkluderande brev, pamfletter, broschyrer, tidskrifter och böcker, liksom andra kommunikationsmedium, inklusive men ej begränsat till det talade ordet, fax, telefon, foto, radio, video, television, film, internet, e-mail eller datorbaserad, samt erbjudanden om kliniska prövningar, och studieprotokoll för kliniska prövningar med bruk av det Terapeutiska Läkemedlet med avseende på dess neuroprotektiva effekt.

Följande Exempel 1 till 10 illustrerar uppfinningen.

Exempel 1 till 6 illustrerar tillstånd och situationer där det Terapeutiska Läkemedlet kan komma i kontakt med Nervvävnad, och tillstånd och situationer där metoder tillämpas som leder till att det Terapeutiska Läkemedlet kan komma i kontakt med Nervvävnad, dvs. när blod-hjäm barriären är skadad eller öppnad.

Exempel 1 I lokalanestesi, inlägges en kateter perkutant i femoralisartären och denna förs i kraniell riktning in i en av de inre carotisartärerna. 270 ml hyperton lösning med 20% mannitol infunderas i en takt av 9 ml per sekund under en 30- sekundsperiod i arteria carotis interna, för att öppna blod-hjärn barriären. Öppningsgraden av blod-hjärn barriären kan bedömas med MRT eller kontrast CT.

Exempel 2 I lokal anestesi och sedering görs en incision genom skalpen, och skallbenet frias och exponeras. En borr används för att göra ett hål genom skallbenet. Duran öppnas. En kateter placeras i hjärnparenkymet, vilket skadar och öppnar blod- hjärn barriären. Kateterspetsen kommer att ligga i ventrikelsystemet.

Exempel 3 En patient med ett cerebrovaskulärt tillstånd och med en nedbruten och öppen blod-hjärn barriär. 40 45 50 520750 /5 Exempel 4 En patient har fått ett skalltrauma, med skada av hjärnvävnad, och en nedbruten och öppen blod-hjärn barriär.

Exempel 5 En patient har fått en ryggrnärgsskada, med skada av ryggmärgsvävnad, och en nedbruten och öppen blod-hjärn barriär i spinalkanalen.

Exempel 6 En patient har genomgått neurokirurgiskt ingrepp, med en nedbruten och öppen blod-hjärn barriär.

Om blod-hjärn barriären är nedbruten och öppen, illustrerar de följande exemplen 7 - 10, administration av det Terapeutiska Läkemedlet.

Exempel 7 Steril koncentrerad injektionsberedningsform Innehåll per ml: Cyclosporin A 50 mg Spiritus fortis (etanol) 280 mg Polyoxyetylerad ricinolja 650 mg Beredningsformen steriliseras genom upphettning eller strålning, och placeras efter detta en försluten förpackning, t.ex. glas med dosering 1 eller 5 ml.

Den sterila koncentrerade injektionslösningen spädes 1 ml i 20 ml koksalt, för att kunna ges som infusion eller injektion i artär, ven, hjärna, ryggmärg eller i de cerebrospinala vätskerummen.

Exempel 8 Beredningsforrn av kapsel Cyclosporin A 100 mg Iärnoxid E172 1 mg Titaniumdioxid 3 mg Etanol 100 mg Majsolja 415 mg Gelatin 280 mg Labrafil 300 mg Andrisorb 105 mg Glycerol 85% 3 mg En- eller tu-delade kapslar tillverkas genom att beredningsformen innesluts i en- eller tu-delad gelatinkapsel. 520750 /4 Exempel 9 Förhöjd absortionsberedningsform av kapslar Cyclosporin A Iärnoxid E172 Titaniumdioxid Propylenglycol Tocopherol (E-vitamin) Etanol Majsolja Gelatin Glycerol 85% Polyoxyl 40 hydrogenerad ricinolja En- eller tu-delade kapslar tillverkas genom att beredningsformen innesluts i en en- eller tu-delad gelatínkapsel.

Exempel 10 Flytande oral preparation Innehåll per 1 ml : Cyclosporín A Etanol Maj solja Labrafil 100 mg 1 mg 2 mg 150 mg 1 mg 100 mg 345 mg 300 mg 40 mg 405 mg 100 mg 100 mg 430 mg 300 mg

Claims (15)

10 15 20 25 30 35 40 45 50 520730 _ Patentkrav:

1. Användningen av Cyclosporin A, antingen enskilt eller som del i en blandning med andra farmakologiskt aktiva medel, spädningsmedel, tillsatser eller i beredningsformer avsedda för människor, för tillverkning av ett läkemedel för behandling av människa med Nervskada, i vilken blod- hjärnbarriären har öppnats, eller i vilken nämnd substans kan passera blod- hjärnbarriären, eller där nämnd substans kommer i kontakt med nervceller genom användning av mekanisk, termisk, eller kemisk påverkan på blod- hjärnbarriären.

2. Användningen av en substans ur gruppen Cyclosporiner, eller farmakologiskt möjliga derivat, metaboliter, varianter eller salter av dessa, eller en kombination av de tidigare nämnda, antingen ensamma, eller i blandningar med andra farmakologiskt aktiva medel, spädningsmedel, tillsatser, eller i beredningsformer avsedda för människor, för tillverkning av ett läkemedel för behandling av människa med Nervskada, i vilken blod-hjärnbarriären har öppnats, eller i vilken nämnd substans kan passera blod-hjärnbarriären, eller där nämnd substans kommer i kontakt med nervceller genom användning av mekanisk, termisk, eller kemisk påverkan på blod-hjärnbarriären.

3. Användningen i patentkrav 1 eller patentkrav 2, där det Terapeutiska Läkemedlet administreras oralt.

4. Användningen i patentkrav 1 eller patentkrav 2, där det Terapeutiska Läkemedlet administreras intraarteriellt eller intravenöst som en steril injektionsberedningsform.

5. Användningen i patentkrav 1 eller patentkrav 2, där det Terapeutiska Läkemedlet administreras parenteralt som en steril injektionsberedningsform.

6. Användningen i patentkrav 1 eller patentkrav 2, där det Terapeutiska Läkemedlet administreras in i eller intill hjärnan, cerebrovaskulära vätskor, eller ryggmärgen, som en steril injektionsberedningsform.

7. Användningen i patentkrav 1 eller patentkrav 2, där det Terapeutiska Läkemedlet administreras genom en kombination av de administreringssätt som angetts i patentkrav 3, patentkrav 4, patentkrav 5 eller patentkrav 6.

8. Användningen av Cyclosporin A, antingen enskilt eller som del i en blandning med andra farmakólogiskt aktiva medel, spädningsmedel, tillsatser eller i beredningsformer avsedda för människor, för tillverkning av ett läkemedel för behandling av människa med ischemisk Nervskada, i vilken blod-hjärnbarriären har öppnats, eller i vilken nämnd substans kan passera blod-hjärnbarriären, eller där nämnd substans kommer i kontakt med nervceller genom användning av mekanisk, termisk, eller kemisk påverkan på blod-hjärnbarriären.

9. Användningen av en substans ur gruppen Cyclosporiner, eller farmakologiskt möjliga derivat, metaboliter, varianter eller salter av dessa, eller en kombination 10 15 20 25 30 35 40 45 i 520750 /6 av de tidigare nämnda, antingen ensamma, eller i blandningar med andra farmakologiskt aktiva medel, spädningsmedel, tillsatser, eller i beredningsformer avsedda för människor, för tillverkning av ett läkemedel för behandling av människa med ischemisk Nervskada, i vilken blod- hjärnbarriären har öppnats, eller i vilken nämnd substans kan passera blod- hjärnbarriären, eller där nämnd substans kommer i kontakt med nervceller genom användning av mekanisk, termisk, eller kemisk påverkan på blod- hjärnbarriären.

10. Användningen i patentkrav 8 eller patentkrav 9, där det Terapeutiska Läkemedlet administreras oralt.

11. Användningen i patentkrav 8 eller patentkrav 9, där det Terapeutiska Läkemedlet administreras intraarteriellt eller intravenöst som en steril injektionsberedningsform.

12. Användningen i patentkrav 8 eller patentkrav 9, där det Terapeutiska Läkemedlet administreras parenteralt som en steril injektionsberedningsform.

13. Användningen i patentkrav 8 eller patentkrav 9, där det Terapeutiska Läkemedlet administreras in i eller intill hjärnan, cerebrovaskulära vätskor, eller ryggmärgen, som en steril injektionsberedningsform.

14. Användningen i patentkrav 8 eller patentkrav 9, där det Terapeutiska Läkemedlet administreras genom en kombination av de administreringssätt som angetts i patentkrav 10, patentkrav 11, patentkrav 12 eller patentkrav 13.

15. En tillverkningsartikel bestående av förpackningsmaterial och två läkemedelssubstanser förvarade i nämnt förpackningsmaterial vari den första läkemedelssubstansen är effektivt för att reducera eller förhindra nervcellskada orsakad av traumatisk, metabol, ischemisk, eller hypoxisk insult när denna läkemedelssubstans kan passera blod-hjärnbarriären och komma i kontakt med neuronal vävnad i en terapeutisk verksam koncentration, och vari den andra läkemedelssubstansen ökar blod-hjärnbarriärens permeabilitet för den första läkemedelssubstansen, och vari förpackningsmaterialet bär en beskrivning som indikerar att de två läkemedelssubstanserna kan användas för att reducera eller förhindra nervcellskada orsakad av traumatisk, metabol, ischemisk, eller hypoxisk insult, och vari förstnämnda läkemedelssubstans består av cyclosporin A eller en substans av cyclosporinfamiljen, verksamma derivat, metaboliter, varianter eller salter därav, eller någon kombination av här nämnda, antingen enskilt eller tillsammans med spädningsmedium eller tillsatser, och vari den nämnda andra läkemedelssubstansen består av en eller flera substanser som öppnar blod-hjärnbarriären genom en eller flera mekanismer t.ex. hyperosmotisk mannitollösning, laddningsblockeraren protaminsulfat, samt inhibitorer av P-glykoproteintransaportsystemet, antingen enskilt eller tillsammans med spädningsmedium eller tillsatser.