DE2611976C2

DE2611976C2 - Verwendung von L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid oder dessen physiologisch verträglichen Salzen zur Behandlung von Zuständen verminderten Bewußtsein

Info

Publication number: DE2611976C2
Application number: DE2611976A
Authority: DE
Inventors: Yoshinao Kobe Hyogo Takahashi; Kazuo Tokio/Tokyo Takeuchi
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1975-04-03
Filing date: 1976-03-20
Publication date: 1987-01-15
Also published as: FR2313075A1; JPS51118841A; FR2313075B1; JPS5633368B2; DE2611976A1; US4059692A

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von L-Pyroglutamyl- L-histidyl-L-prolinamid oder dessen physiologisch verträglichen Salzen zur Behandlung von Zuständen verminderten Bewußtseins aufgrund von Cranialtrauma, Hirnoperationen, cerebrovaskulären Störungen sowie Hirntumoren.
Jüngste Fortschritte und Erkenntnisse in der Diagnostik und Therapie der Neurochirurgie mittels Ultraschall und Angiographie sowie Mikrochirurgie haben die Überlebensrate von Patienten mit beeinträchtigtem Bewußtsein aufgrund von funktionellen oder organischen Hirnschäden, wie Cranialtrauma, cerebrovaskulären Störungen und Hirntumoren erheblich verbessert. Obwohl diese Patienten hierdurch am Sterben hindert werden, bleiben häufig schwere Bewußtseinsbeeinträchtigungen für einen langen Zeitraum bei einem relativ hohen Prozentsatz von Patienten zurück und verursachen daher oft das Auftreten der verschiedensten Komplikationen, wie Infektion der Luft- oder Harnwege, die manchmal tödlich verlaufen. Obwohl eine frühe Rückgewinnung des Bewußtseins dieser Patienten für eine erfolgreiche Behandlung absolut notwendig ist, konnte dieses Erfordernis bis heute selbst nicht durch die heutige fortgeschrittene medizinische Betreuung erreicht werden.
In den US-PS 37 37 549 und 38 60 570 wird bereits die Behandlung von TRH zur Behandlung von Depressionen beschrieben. In der US-PS 38 73 709 wird TRH zur Behandlung von Psychosen verwendet, in "The Lancet", 1973 Seiten 43 bis 44 zur Behandlung von Schizophrenie. Die vorstehend beschriebenen Verwendungsweisen von TRH beziehen sich sämtlich auf die psychiatrische Anwendung, jedoch nicht auf die Behandlung von organischen Störungen.
Gegenstand der Erfindung ist nunmehr die Verwendung von TRH für die Behandlung auf organischen Hirnschäden beruhenden Bewußtseinsstörungen aufgrund von Cranialtrauma, Hirnoperationen cerebrovaskulären Störungen und Hirntumoren, wobei das TRH gegebenenfalls in Verbindung mit einem nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff oder Verdünnungsmittel eingesetzt wird.
Besonders geeignet ist das erfindungsgemäße Präparat bei Patienten, die unter akuter oder subakuter Beeinträchtigung des Bewußtseins leiden.
Gemäß der Erfindung kann TRH als freie Base oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze, wie der Säureadditionssalze, z. B. der Salze von Mineralsäuren (Hydrochlorid, Sulfat usw.) oder der Salze von organischen Säuren (Acetat, Tartrat usw.) angewendet werden. TRH-Tartrat ist für die Verabfolgung besonders geeignet. TRH oder seine Salze werden im allgemeinen auf parenteralem Weg, wie intravenös oder intramuskulär, gegeben. Die therapeutische Dosis hängt von der Verabfolgungsweise und von der Schwere der Bewußtseinsstörung beim jeweiligen Patienten ab und kann im allgemeinen im Bereich von etwa 100 bis 5000 µg gewählt werden, ausgedrückt als freies TRH pro erwachsener Patient pro Tag, insbesondere von etwa 500 bis 5000 µg bei parenteraler (z. B. intravenöser oder intramuskulärer) Verabfolgung. In Fällen, in denen die Patienten Schluckvermögen haben, kann TRH oder seine Salze auch oral eingegeben werden. In diesem Fall liegt die Dosis im obengenannten Bereich, kann jedoch darüber hinaus beispielsweise bis auf etwa 150 mg gesteigert werden, jeweils wieder ausgedrückt als freies TRH pro erwachsener Patient pro Tag.
Pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an TRH oder dessen Salzen werden nach an sich bekannten Methoden für die Herstellung von Injektionen, Pulvern, Kapseln, Tabletten, Pillen usw. hergestellt. Für intravenöse oder intramuskuläre Injektionen wird ein injizierbares Lösungsmittel, wie physiologische Kochsalzlösung, verwendet. Bei der intravenösen Tropfinfusion kann gegebenenfalls ein Träger wie eine wäßrige Lösung von Glukose verwendet werden. Im gewünschten Fall kann das Präparat gemäß der Erfindung in Kombination mit anderen Präparaten zur Behandlung von Bewußtseinsstörungen, wie Cytidin-5&min;-diphosphatcholin, Mecrofenoxat, Pyrithioxin und ähnlichem, verabfolgt werden.
Mit dem erfindungsgemäßen Präparat werden Beeinträchtigungen des Bewußtseinszustandes, die auf funktionellen und/oder organischen Hirnschäden beruhen, erheblich gebessert, ohne daß unerwünschte Nebenwirkungen auftreten. Aus diesem Grund stellt die Erfindung einen wichtigen Beitrag auf dem Gebiet der Neurologie und Neurochirurgie dar.
Die folgenden klinischen Daten und Beispiele dienen lediglich der Beschreibung, ohne den Anmeldungsgegenstand zu beschränken.
In der Beschreibung und in den folgenden klinischen Daten, Beispielen und Ansprüchen bedeuten "µg", "mg" und "ml" jeweils "Mikrogramm", "Milligramm" und "Milliliter".

Fall 1

Ein 9 Jahre alter Junge: Postoperativer Zustand eines Hämatoms des rechten Vorderlappen, hervorgerufen durch Cranialtrauma.
Vor der Verabfolgung sprach der Patient lediglich auf schmerzhafte Stimulantien mit verbalen Ausdrücken von Schmerz an und war sonst bewußtlos bei einer leichten Öffnung der Augenlider. Dieser Bewußtseinszustand dauerte ohne Änderung weitere 10 Tage. Die tägliche intramuskuläre Injektion betrug 292 µg TRH-Tartrat (gelöst in 0,8 ml einer sterilen physiologischen Kochsalzlösung; 200 µg bezogen auf freies TRH) während 10 aufeinanderfolgender Tage. Am 5. Tag der Behandlung erfolgte eine prompte verbale Erwiderung mit einem Lächeln auf ein Gespräch mit dem Arzt. Am 7. Tag war der Patient imstande, selbständig im Rollstuhl zu sitzen und zu fahren. Am nächsten Tag konnte er mit Unterstützung zu einem Schemel gehen, sich allein auf das Bett setzen und einen Tag nach Beendigung der täglichen Verabfolgung eine Unterhaltung mit anderen führen.

Fall 2

Ein 59 Jahre alter männlicher Patient: Postoperativer Zustand nach einem metastatischen Hirntumor am rechten vorderen Seitenlappen.
Zum Zeitpunkt der Hospitalisierung zeigte der Patient Blutstagnation an der Retinapapille, funktionelle Beeinträchtigungen der rechten cerebralen Nerven V; VI, VII, VIII und X sowie links motorische und sensorische Hemiplegie. Röntgenbilder des Thorax zeigten einen faustgroßen Tumor im rechten unteren Lungenlappen, das Scintigramm eine positive Darstellung an den rechten vorderen Seitenlappen. Das Craniotomie zur Verringerung des Intracranialdrucks war von einer allmählichen Verschlechterung des Bewußtseinszustandes gefolgt.
Aus diesem Grund wurde TRH-Tartrat in Tagesdosen von 730 µg (gelöst in 20 ml 20%iger Glukose; 500 µg freies TRH) durch intravenöse Tropfinfusion während 13 Tagen verabfolgt. Am 2. Tag der Behandlung trat eine signifikante Verbesserung des Bewußtseinszustandes auf, die von einer Verbesserung des Orientierungsvermögens gefolgt war, welches vorher deutlich beeinträchtigt war. Der deutlich verbesserte Bewußtseinszustand dauerte bis etwa 1 Monat nach der Beendigung der TRH- Behandlung an, jedoch führte die mit Koma einhergehende körperliche Auszehrung 4 Monate nach der Operation zum Tode.

Fall 3

8 Jahre alter Junge: Gehirnquetschung aufgrund von Cranialtrauma.
Der Junge litt an Körperquetschung und Bewußtslosigkeit durch Kollision auf seinem Fahrrad mit einem Zug. Zum Zeitpunkt der Hospitalisierung war ein bilateral erleichterter Kniesehnenreflex mit einem bilateralen positiven Babinski-Reflex verbunden. Die tägliche Verabfolgung von 730 µg TRH-Tartrat (gelöst in 20 ml 20%iger Glukose; 500 µg freies TRH) durch intravenöse Tropfinfusion während 10 aufeinanderfolgender Tage führte zu einem träge arbeitenden Babinski-Reflex am 2. Tag, der am 3. Tag verschwand. Die Bewußtseinsstörungen begannen sich am 4. Tag zu bessern, wobei die gestörte Orientierung merklich verbessert wurde. Der Patient konnte 1 Tag nach der Beendigung der täglichen Verabfolgung laufen und genas ohne jede neurologische Abnormalität.

Fall 4

40 Jahre alte Frau: Postoperativer Zustand bei Glioblastom
Die chirurgische Resektion des Glioblastoms durch Cranitomie führte allmählich zu einer Verschlechterung des Allgemeinzustandes, verbunden mit vermindertem Bewußtsein während dreier Monate. Die tägliche Vergabe von 1460 µg TRH-Tartrat (gelöst in 500 ml eines Elektrolyten; 1000 µg freies TRH) durch intravenöse Tropfinfusion während 10 Tagen verlängerte die Zeitdauer der Augenlidöffnungen vom 4. Tag an derart, daß beide Augäpfel der Bewegung eines Gegenstandes folgten. Gleichzeitig trat eine merkliche Besserung im Bewußtseinszustand auf.

Fall 5

53 Jahre alter Mann: Traumatisches Dauerkoma.
Der Patient war vom Motorrad geschleudert worden. Unmittelbar nach dem Unfall hatten sich Bewußtseinsstörungen gezeigt. Der Patient sprach auf schmerzstimulierende Mittel mit Bewegungen der Extremitäten und Grimassen an. Die Bewußtseinsstörungen dauerten danach an und waren während zweier Jahre vor der Behandlung mit TRH beständig geblieben. TRH-Tartrat wurde in Tagesdosen von 7300 µg (gelöst in 200 ml eines Elektrolyten; 5000 µg freies TRH) mittels intravenöser Tropfinfusion verabfolgt. 2 Tage nach Behandlungsbeginn begann der Patient akustisch aufgestellte Fragen anzusprechen und drehte die Augen in Richtung auf den Fragesteller. Er begann auch Freunden mit "Ah", "Ah"-Ausrufen zu antworten. Etwa ab dem 5. Tag begann er auf Rufe mit seiner Stimme anzusprechen, bewegte aktiv Hände und Augen und drehte seinen Kopf zum Besucher, was eine definitive Verbesserung des Bewußtseinszustands anzeigte. Die Vergabe des Mittels wurde am 10. Tage beendet. Während der Behandlungszeit zeigten sich keine Nebenwirkungen.
Dieser Fall hatte auf keine der herkömmlichen Behandlungsarten angesprochen und zeigte eine signifikante Verbesserung der Bewußtseinsstörung während der ersten Behandlungszeit mit 5000 µg freiem TRH pro Tag.

Fall 6

60 Jahre alter Mann: Aneurysma der linken Zerebralarterie.
Nach einem Anfall von subarachnoider Hämorrhagie wurde festgestellt, daß der Patient den Zugang zum Menschen seiner Umgebung und seine Willenskraft verloren hatte und daß er sich in einem Zustand der Geistesabwesenheit befand. Dieser Zustand hielt 1 Monat an. Durch intravenöse Tropfinfusion während 10 Tagen wurde TRH-Tartrat in einer Tagesdosis von 3650 µg (gelöst in 200 ml eines Elektrolyten; 2500 µg freies TRH) verabfolgt. Am 3. Tag der Behandlung verschwand der Zustand der Geistesabwesenheit und er nickte und lächelte zur Konversation dritter Personen. Die Zugänglichkeit zu Personen seiner Umgebung verbesserte sich und sein Bewußtseinszustand war am 7. Tag praktisch wiederhergestellt. Dabei wurden keine merklichen Nebenwirkungen beobachtet.

Fall 7

43 Jahre alter Mann: Folgeerscheinung eines Kopftraumas.
Der Patient fiel von einer Straße in ein Flußbett aus einer Höhe von etwa 2,5 Metern und schlug auf den Hinterkopf auf. Das Bewußtsein ging für 3 Stunden verloren. Er wurde unverzüglich ins Krankenhaus gebracht, wo sich der Bewußtseinszustand langsam im Verlauf von 13 Monaten besserte. Vor der Vergabe von TRH war der Bewußtseinszustand derart, daß der Patient prompt auf Fragen antwortete, jedoch waren Agnosie und abnormales Verhalten hervortretend. Er blieb oft den ganzen Tag untätig im Bett. Eine Verschlechterung des Grads seines Bewußtseins wurde offensichtlich.
TRH-Tartrat wurde in Tagesdosen von 8,76 mg (6 mg freies TRH) über 2 Wochen oral verabfolgt. Vom 3. Tag ab stellte sich Normalisierung des Verhaltens und spontane Aktivität, wie Aufrechtsitzen im Bett, Lesen eines Buchs oder Fernsehen, ein.
Eine Woche nach Behandlungsbeginn begann der Patient aktiv mit Personen seiner Umgebung zu sprechen. Diese Verbesserung im Bewußtseinszustand blieb auch erhalten, nachdem die Verabfolgung nach 2 Wochen beendet wurde. Der Patient wurde nach 3 Wochen entlassen und kehrte zu seiner früheren Arbeit zurück. Während der Verabfolgung waren keine Nebenwirkungen zu beobachten.

Fall 8

50 Jahre alter Mann: Folge einer Kopfverletzung.
Der Patient war in einen Verkehrsunfall verwickelt und hatte die rechte Stirnseite des Kopfs schwer angeschlagen. Das Schädeldach war gebrochen. Der Patient war 35 Tage bewußtlos. Der Bewußtseinszustand hatte sich dann allmählich verbessert, jedoch war der Patient nach 2 Jahren lediglich imstande, auf sich selbst zu achten und zeigte Agnosie, mangelnde Orientierung und mangelnde Willenskraft. Das Pneumoencephalogramm zeigte ausgedehnte Hirnatrophie. Das Elektroencephalogramm zeigte insgesamt einen Trend zu langsamen Wellen. Aus diesen Resultaten wurde gefolgert, daß es sich hier um einen Fall der Verschlechterung des Bewußtseinszustandes handelt, der auf einer allgemeinen Hirnschädigung aufgrund eines Cranialtraumas handelt.
TRH-Tartrat wurde in Tagesdosen von 17,52 mg (12 mg freies TRH) verabfolgt, worauf der Patient nach 2 Wochen begann, aktiv fernzusehen oder an der Kugelspielmaschine zu spielen, an der er vor dem Unfall gern gespielt hatte. Allerdings war nur eine geringe Änderung der Agnosie und der Disorientierung festzustellen. Die Konversation mit anderen Personen wurde häufiger.
Die Verabfolgung wurde nach 2 Wochen beendet, jedoch zeigte sich keine wesentliche Änderung im Zustand des Patienten nach 3 Monaten. Nebenwirkungen während und nach Beendigung der Vergabe des Mittels wurden nicht beobachtet.

Beispiel 1

Tabletten mit einem Gehalt von 2928 mg TRH-Tartrat (2000 mg freies TRH) der folgenden Zusammensetzung werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt: °=c:70&udf54;&udf53;vu10&udf54;@0TRH-Tartrat@4ÆÆ2¤928¤mg&udf50;@0Lactose@4Æ65¤072¤mg&udf50;@0Maisst¿rke@4Æ39¤800¤mg&udf50;@0Hydroxypropylcellulose@4ÆÆ2¤000¤mg&udf50;@0Magnesiumstearat@4°=UÆÆÆ¤200¤mg°=u&udf50;110¤000¤mg pro Tablette&udf53;zl&udf54;@0

Beispiel 2

Eine Injektion für intramuskuläre Anwendung wird hergestellt durch Auflösen von 730 µg TRH-Tartrat (500 µg freies TRH) in 1 ml steriler physiologischer Kochsalzlösung, die 5% Sorbitol enthält.

Beispiel 3

Eine Injektion für intravenöse Tropfinfusion wird hergestellt durch Auflösen von 3650 µg TRH-Tartrat (2500 µg freies TRH) in 500 ml eines Elektrolyten.

Claims

1. Verwendung von L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid oder dessen physiologisch verträglichen Salzen, gegebenenfalls in Verbindung mit einem nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichem Trägerstoff oder Verdünnungsmittel, zur Behandlung von Zuständen verminderten Bewußtseins aufgrund von Cranialtrauma, Hirnoperationen, cerebrovaskulären Störungen sowie Hirntumoren.

2. Verwendung von L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid- Tartrat nach Anspruch 1.