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WO2002060861A1 - Benzamidine derivatives and process for production thereof - Google Patents

Benzamidine derivatives and process for production thereof Download PDF

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WO2002060861A1
WO2002060861A1 PCT/JP2002/000607 JP0200607W WO02060861A1 WO 2002060861 A1 WO2002060861 A1 WO 2002060861A1 JP 0200607 W JP0200607 W JP 0200607W WO 02060861 A1 WO02060861 A1 WO 02060861A1
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WO
WIPO (PCT)
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unsubstituted
substituted
group
following formula
hydrogen atom
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2002/000607
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English (en)
French (fr)
Inventor
Takayuki Hara
Toru Minoshima
Masayasu Tabe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teijin Ltd
Original Assignee
Teijin Ltd
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Filing date
Publication date
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Priority to JP2002561012A priority patent/JPWO2002060861A1/ja
Priority to KR10-2003-7009950A priority patent/KR20030069226A/ko
Priority to HU0302989A priority patent/HUP0302989A3/hu
Priority to EP02716419A priority patent/EP1357108A4/en
Publication of WO2002060861A1 publication Critical patent/WO2002060861A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to an amidine derivative and a method for producing the same. More specifically, the present invention belongs to a novel amidine derivative characterized by reduction of amidoxime using zinc and a method for producing the same.
  • WO099 / 26918 describes an excellent activated blood coagulation factor X (hereinafter FXa).
  • FXa activated blood coagulation factor X
  • a biphenyl amidine derivative has been found as an anticoagulant having an inhibitory effect.
  • the biphenylamidine derivative which is a production intermediate, is obtained by reacting the corresponding nitrile derivative with an alcohol under acidification with hydrochloric acid to produce an imidate, and then reacting this with ammouyur (pinna).
  • the reaction intermediate imidate is highly reactive.
  • ammonia is used in the conversion of imidate to amidine derivative due to its instability, it is necessary to pay attention to the reaction conditions such as temperature, for example, that the generated amidino group is weak in basicity.
  • An object of the present invention is to provide an intermediate which is stable under mild conditions without using hydrogen gas which has a risk of explosion in the reduction of an amidoxime group in an amidinoximation reaction from a nitrile derivative via an amidoxime.
  • An object of the present invention is to provide a simple and efficient method for producing an amidine derivative.
  • the present inventors have conducted intensive studies on the conditions for reducing amidoxime in a method for obtaining an amidine derivative from a nitrile derivative via a stable intermediate, amidoxime.
  • the present inventors have found a novel method for producing an amidine derivative without using hydrogen gas and have completed the present invention.
  • R is a hydrogen atom, or an unsubstituted or substituted phenyl group present at the ortho, meta, or para position
  • an unsubstituted or substituted C1-C10 Represents an alkyl group, an unsubstituted or substituted C1 to C10 alkoxy group, an unsubstituted or substituted C1 to (; 10 alkoxycarbonyl group, or a hydroxyl group.
  • amidoxime derivative represented by the formula is reduced with zinc in an acetic acid solvent, characterized by the following formula (II):
  • R is a hydrogen atom or an unsubstituted or substituted phenyl group, an unsubstituted or substituted C1-C10 alkyl group existing at the ortho, meta, or para position
  • the compound of the formula (I) has the following formula (III): [Wherein, R is a hydrogen atom or an unsubstituted or substituted phenyl group existing at the ortho, meta, or para position; an unsubstituted or substituted C1-C10 Represents an unsubstituted or substituted C1-C10 alkoxy group, an unsubstituted or substituted C1- (; 10 alkoxycarbonyl group or a hydroxyl group.]
  • R ′ represents a hydrogen atom or an unsubstituted or substituted C1-C10 alkyl group
  • R represents a hydrogen atom or an unsubstituted or substituted C1-C10 alkoxy-norrebonyl group.
  • Figure 1 shows 3- (3-amidinophenyl) -1-5-( ⁇ [(4-pyridyl) methyl] amino ⁇ methyl) methyl benzoate ⁇ 1.5 zinc chloride ⁇ 3 hydrochloride ⁇ dihydrate 1 shows an X-ray powder diffraction spectrum.
  • amidoxime derivative (I) has the following formula (III):
  • R is a hydrogen atom, or an unsubstituted or substituted phenyl group existing at the ortho, meta, or para position; Or substituted C1-C10 alkyl group, unsubstituted or substituted C1-C10 alkoxy group, unsubstituted or substituted C1-C10 alkoxycarbonyl group, or hydroxyl group Represents ]
  • the solvent used for the conversion reaction from the nitrile derivative (in) to the amide oxime derivative (I) is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • the solvent include methanol, ethanol, propanol, and isopropanol. And methanol is preferred, and methanol is particularly preferred.
  • the base used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. Examples of the base include trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, and disopropylethylamine.
  • organic bases such as DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] -17-indene) and the like, and preferably triethylamine.
  • the conversion of the amidoxime derivative (I) to the amidine derivative ( ⁇ ) is carried out by reacting zinc in an acetic acid solvent, but the amount of zinc used in the reaction is an excess of the amount of amidoxime.
  • the amount used is usually from 2 to 100 equivalents, preferably from 2 to 10 equivalents.
  • the reaction temperature is usually between 40 ° C. and 150 ° C., preferably between 60 ° C. and 100 ° C. to increase the reactivity of zinc.
  • the reaction time varies depending on the reactivity of the amidoxime derivative (I) used, the amount of zinc added and the reaction temperature, but is usually between 1 hour and 24 hours, preferably between 1 hour and 12 hours .
  • amidine derivative (II) obtained in this manner is subjected to a purification operation such as recrystallization after removing excess zinc by filtration and, if necessary, to obtain a high-purity amidine derivative (II). ) Can be obtained.
  • a purification operation such as recrystallization after removing excess zinc by filtration and, if necessary, to obtain a high-purity amidine derivative (II).
  • R represents a hydrogen atom or an unsubstituted or substituted C1 to C10 alkoxycarbonyl group.
  • R ′ represents a hydrogen atom or an unsubstituted or substituted C1-C10 alkyl group
  • R represents a hydrogen atom or an unsubstituted or substituted C1-C10 alkoxycarbonyl group.
  • R ' represents a hydrogen atom or an unsubstituted or substituted C1-(: 10 alkyl group
  • R represents a hydrogen atom or an unsubstituted or substituted C1-C10 alkoxycanolepodyl group.
  • the present invention is a product obtained by the above-mentioned production method, and is an important production intermediate of a biphenylamidine derivative described in WO099 / 26918, and a powder X-ray.
  • 3— (3—Amidinophenyl) -5 — ( ⁇ [(4-Piperidyl) methyl] amino ⁇ methyl) provides crystals of methyl benzoate, hydrochloride.
  • the present invention is a product obtained by the above-mentioned production method, and is an important production intermediate of a biphenylamidine derivative described in International Patent Publication No. W099 / 26918, (1).
  • the substituent of the “substituted phenyl group” includes an amidoximation reaction, an amidino
  • the substituent is not particularly limited as long as it does not affect the oxidation reaction.
  • Unsubstituted or substituted C1 to C10 alkyl group, carbonyl group, unsubstituted or substituted C1 to (; 10 Examples include a xycarbonyl group, an unsubstituted or substituted C1-C10 alkoxy group, a hydroxyl group, etc.
  • f:! A substituted C1-C10 group as a substituent of a nyl group
  • Preferred examples of the alkyl group include the [(N-unsubstituted or substituted pyridin-4-yl) methyl] aminomethyl group of the above formulas (IV) to (X).
  • an unsubstituted C1-C10 alcohol as a phenyl group substituent
  • the aryloxycarbonyl group, from the equation (IV) of (X) - C02R 'group can be mentioned as an example, it is preferable especially methyl ester Honoré.
  • the alkyl group of the “unsubstituted or substituted C1-C10 alkyl group” means a linear (linear or branched) or cyclic alkyl group, and preferred specific examples thereof include: Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, neopentinole, 1-ethyl pill, 2 , 2-dimethylpropyl group, hexyl group, 2-ethylbutyl group, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl group, and the like. Particularly preferred specific examples are a methyl group and an ethyl group. Groups.
  • the substituent of the "substituted C1-C10 alkyl group” is not particularly limited as long as it does not affect the amidoximation reaction or the amidination reaction, and examples thereof include a halogen atom, a hydroxyl group, and an alkoxy group. Is mentioned.
  • the C1 to C10 alkoxycarbonyl group has a linear (straight or branched) or cyclic alkyl group.
  • Preferable examples thereof include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec— Butoxycarbonyl, tert-butoxycanoleponinole, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like.
  • Particularly preferred specific examples are tert-butoxycarbonyl. Groups.
  • those having a linear (linear or branched) or cyclic alkyl group and preferable examples thereof include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, and butoxy.
  • Fig. 1 shows the obtained powder X-ray diffraction spectrum.
  • composition (elemental analysis, ion chromatography analysis, plasma emission analysis);
  • Example 3 210 mL of acetic acid was added to the compound obtained in Example 3 to make a homogeneous solution, and then 13.6 g of zinc (powder) was added, followed by heating and stirring at 80 ° C for 3 hours. After the residual zinc powder was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. After adding 210 mL of methanol to the concentrated solution to make a homogeneous solution, hydrogen chloride gas was blown in for 40 minutes and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and dried at 50 ° C under reduced pressure to obtain 31.92 g of the title compound (the above formula (XIV)) (yield from Example 3: 69%).
  • composition (elemental analysis, ion chromatography analysis, plasma emission analysis);

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

明 細 書 ベンズアミジン誘導体またはその製造法 発明の分野
本発明は、 アミジン誘導体およびその製造法に属する。 より詳し くは、 亜鉛を用いたアミ ドォキシムの還元を特徴とする新規アミジ ン誘導体およびその製造法に属する。
背景技術
アミジン誘導体の合成法のひとつと して、 アミ ドォキシム誘導体 を還元する方法が知られている （例えば、 Chem. Pharm. Bul l . 197 8 , 26 , 1929 J. Org. Chem. , 1971 36 , 466 J. Chem. So c . , Ch em. Com 1975 , 761 J. Med. Pharm. Chem. 1962 , 5 , 651 , 国 際公開特許 W09854132号明細書等） 。 しかし、 これらの文献で使わ れているラネーニッケル、 ロジウム一アルミナ、 パラジウム一炭素 等を触媒と して用いる水素添加反応 （還元反応） では、 爆発の危険 のある水素を用いており、 高圧が必要である場合や、 基質によって 目的のア ミジン誘導体を選択的に得ることが困難な場合が存在する 一方、 国際公開特許 W099/26918号明細書には優れた活性化血液凝 固第 X因子 （以下 FXa と略する。 ） 阻害作用を有する抗凝固剤と し てビブェニルアミジン誘導体が見出されている。 この中で製造中間 体であるビフヱニルアミジン誘導体は、 対応する二 ト リル誘導体に 塩酸酸性下アルコールを作用させてイ ミデー ト と し、 このものにァ ンモユアを作用させることにより得られる （ピンナ一法） 。 しかし この方法においては、 反応中間体であるィ ミデートは反応性が高く W 不安定であること、 イ ミデートからアミジン誘導体への変換の際に アンモニアを用いるが、 生成するアミジノ基が塩基性に弱いこと等 、 温度等の反応条件に注意する必要がある。
したがって、 上記製造法は以下のよ うな欠点を有している。
1 ) アミ ドォキシム基の還元反応において爆発の危険性のある水 素ガスを使用し、 高圧が必要な場合がある。
2 ) ピンナ一法においては不安定な反応中間体を経由しており、 反応のコント ロールが難しい。
すなわちこれらの方法はアミジン誘導体の工業的製造法と して満 足のいく ものではなく、 安全、 かつ、 温和な条件下で選択的にアミ ジノ化を行う方法の開発が望まれていた。 発明の開示
本発明の目的は、 二 ト リル誘導体からアミ ドォキシムを経由する ァミジノ化反応におけるァミ ドォキシム基の還元において爆発の危 険のある水素ガスを用いることなく、 温和な条件下で安定な中間体 を用いて簡便、 かつ、 効率的にアミ ジン誘導体を製造する方法を提 供することである。
本発明者等は、 上述した従来技術に鑑み、 二 ト リル誘導体から安 定な中間体であるアミ ドォキシムを経由してアミ ジン誘導体を得る 方法において、 アミ ドォキシムの還元条件を鋭意研究した結果、 下 記に示す水素ガスを用いない新規のァミジン誘導体の製造法を見出 し、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、 下記式（I ) ：
Figure imgf000004_0001
( I ) W
[ .式中、 Rは水素原子、 または、 オルト位、 メタ位、 または、 パ ラ位に存在する無置換もしく は置換されたフ ニル基、 無置換もし く は置換された C1〜C10のアルキル基、 無置換も しく は置換された C1〜C10のアルコキシ基、 無置換も しく は置換された C1〜(； 10のアル コキシカルボニル基、 または、 ヒ ドロキシル基を表す。 ]
で表されるアミ ドォキシム誘導体を酢酸溶媒中、 亜鉛で還元するこ とを特徴とする、 下記式（I I ) ：
Figure imgf000005_0001
[式中、 Rは水素原子、 または、 オルト位、 メタ位、 または、 パ ラ位に存在する無置換もしく は置換されたフエニル基、 無置換もし くは置換された C1〜C10のアルキル基、 無置換もしくは置換された C1〜C10のアルコキシ基、 無置換もしくは置換された C1〜(： 10のアル コキシカルボニル基、 または、 ヒ ドロキシル基を表す。 ]
で表されるアミジン誘導体またはその塩の製造法を提供するもので ある。
前記式 （I ) の化合物は、 下記式（I I I ) ：
Figure imgf000005_0002
[式中、 Rは水素原子、 または、 オルト位、 メ タ位、 または、 パ ラ位に存在する無置換もしく は置換されたフエ-ル基、 無置換もし くは置換された C1〜C10 のアルキル基、 無置換もしく は置換された C1〜C10のアルコキシ基、 無置換もしく は置換された C1〜(； 10のアル コキシカルボニル基、 または、 ヒ ドロキシル基を表す。 ]
で表される二 ト リル誘導体をヒ ドロキシルァミ ンと反応させること W によ り得られる。
また、 本発明は上記製造法によって得られる新規、 かつ、 有用な 中間体である下記式（V) ：
Figure imgf000006_0001
[式中、
R ' は水素原子、 または、 無置換もしく は置換された C1〜C10 の アルキル基を表し、 そして
R " は水素原子、 または、 無置換もしく は置換された C1〜C10 の アルコキシ力ノレボニル基を表す。 ]
で表されるアミ ドォキシム誘導体またはその塩を提供するものであ る。 図面の簡単な説明
図 1 は、 3— （ 3 —アミ ジノ フエニル） 一 5— ( { [ ( 4ーピぺ リ ジル） メチル] アミ ノ } メチル） 安息香酸メチル ·1.5塩化亜鉛 ·3 塩酸塩 ·2水和物粉末 X線回折スぺク トルを示す。 発明の実施の形態
前記アミ ドォキシム誘導体（I) は、 下記式（III) ：
Figure imgf000006_0002
[式中、 Rは水素原子、 または、 オルト位、 メタ位、 または、 パ ラ位に存在する無置換もしく は置換されたフエニル基、 無置換もし く は置換された Cl〜 CIO のアルキル基、 無置換もしく は置換された C1〜C10のアルコキシ基、 無置換も しく は置換された C1〜C10のアル コキシカルボニル基、 または、 ヒ ドロキシル基を表す。 ]
で表される二 ト リル誘導体を塩酸ヒ ド口キシルァミンと反応させる ことによって得られる。
この二 ト リル誘導体（i n ) からアミ ドォキシム誘導体（I ) への変 換反応に用いる溶媒と しては反応に悪影響を与えなければ特に限定 されないが、 たとえばメタノール、 エタノール、 プロパノール、 ィ ソプロパノール等のアルコール系溶媒が挙げられ、 メタノール、 ェ タノールが好ましく、 中でもメタノールが特に好ましい。 また、 こ の反応に用いる塩基と しては反応に悪影響を与えなければ特に限定 されないが、 たとえばト リ メチルァミ ン、 ト リェチルァミ ン、 ト リ プロ ピルアミ ン、 ト リ ブチルアミ ン、 ジィ ソプロ ピルェチルアミ ン
、 DBU ( 1 , 8—ジァザビシク ロ [ 5 . 4 . 0 ] 一 7 —ゥンデセン） 等 の有機塩基が挙げられ、 好ましく は ト リエチルァミ ンである。
また、 アミ ドォキシム誘導体（I ) からアミ ジン誘導体（Π )への変 換反応は酢酸溶媒中、 亜鉛を作用させることによって行われるが、 反応に使用する亜鉛の量はアミ ドォキシムに対して過剰量用い、 通 常 2当量から 100当量であり、 好ましく は 2当量から 10当量である 。 反応温度は亜鉛の反応性を上げるために通常 40°Cから 150°Cの間 で行なわれ、 好ましく は 60°Cから 100°Cの間で行われる。 反応時間 は使用するアミ ドォキシム誘導体（I ) の反応性、 亜鉛の添加量、 反 応温度によって異なるが、 通常 1時間から 24時間の間であり、 好ま しく は 1時間から 12時間の間である。
このようにして得られたアミジン誘導体（ I I )は、 過剰量の亜鉛を ろ過によ り取り除いた後、 必要であれば再結晶等の精製操作を行う ことによ り高純度のアミジン誘導体（I I )を得ることができる。 上記 の一連の反応は二 ト リル誘導体からアミジン誘導体への変換方法と して新規かつ有用な方法である。
また、 本発明は下記式（I V ) ：
Figure imgf000008_0001
[式中、
' は水素原子、 または、 無置換もしく は置換された C1〜C10 の アルキル基を表し、 そして
R " は水素原子、 または、 無置換もしくは置換された C1〜C10 の アルコキシカルボ二ル基を表す。 ]
で表される二 ト リル誘導体をヒ ドロキシルァミンと反応させて、 下 記式（V ) ：
Hク N
Figure imgf000008_0002
[式中、
R ' は水素原子、 または、 無置換もしくは置換された C1〜C10 の アルキル基を表し、 そして
R " は水素原子、 または、 無置換もしく は置換された C1〜C10 の アルコキシカルボ二ル基を表す。 ]
で表されるアミ ドォキシム誘導体へ変換した後、 そのアミ ドォキシ ム基を酢酸溶媒中、 亜鉛で還元することを特徴とする、 下記式（V I )
Figure imgf000009_0001
[式中、
R ' は水素原子、 または、 無置換もしく は置換された C1〜(： 10 の アルキル基を表し、 そして
R " は水素原子、 または、 無置換もしく は置換された C1〜C10 の アルコキシカノレポ二ル基を表す。 ]
で表されるアミ ジン誘導体またはその塩の製造法に関する。
さ らに本発明は、 上記製造法によって得られる成果物であり、 か つ、 国際公開特許 W099/26918号明細書記載のビフエニルァミジン誘 導体の重要な製造中間体である、 粉末 X線回折において、 回折角 2 Θ (° ) : 12.3、 13.0、 14.5、 14.9、 16.3, 16.8、 19.0、 19.5、 21.9 、 23.8、 24.7、 26.4、 27.2、 27.9、 29.3、 30.3、 32.0、 33.9に主ピ ークを示す、 3 — ( 3 —アミ ジノ フエニル） ー 5 — ( { [ ( 4ーピ ペリ ジル） メチル] アミ ノ } メチル） 安息香酸メチル ， 塩酸塩の結 晶を提供する。
さ らに本発明は、 上記製造法によって得られる成果物であり、 か つ、 国際公開特許 W099/26918号明細書記载のビフエニルァミジン誘 導体の重要な製造中間体である、 下記式（X) ：
Figure imgf000009_0002
[ X = 1 〜 4 ]
で表される 3 — （ 3 —アミ ジノ フヱニル） 一 5 — ( { [ ( 4ーピぺ リ ジル） メチル] アミ ノ } メチル） 安息香酸メチル · 1· 5塩化亜鉛 · 3 塩酸塩 · 水和物の結晶を提供する。
本発明の上記式（I )から（X)で表される化合物の置換基に対する上 記の定義において、 「置換されたフエ二ル基」 の置換基と しては、 アミ ドォキシム化反応、 アミジノ化反応に影響を与えない置換基な らば特に限定されないが、 無置換もしくは置換された C1〜C10 のァ ルキル基、 カルボニル基、 無置換もしく は置換された C1〜（； 10 のァ ルコキシカルポニル基、 無置換もしく は置換された C1〜C10 のアル コキシ基、 または、 水酸基などが挙げられる。 特に、 フ：!：ニル基の 置換基と しての置換された C1〜C10 のアルキル基では、 上記式（IV) から（X) の [ ( N—無置換または置換のピぺリ ジン— 4 一ィル） メ チル] アミノメチル基が、 好適の例と して挙げられる。 また、 フエ ニル基の置換基と しての無置換の C1〜C10 のアルコキシカルボニル 基では、 上記式（IV )から（X)の - C02R' 基が例と して挙げられ、 特に メチルエステノレであるものが好適である。
「無置換も しく は置換された C1〜C10 のアルキル基」 のアルキル 基と しては、 鎖状 （直鎖もしく は分岐状） または環状のアルキル基 を意味し、 その好適な具体例と しては、 メチル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 プチル基、 イ ソブチル基、 sec—ブチル 基、 t ert—ブチル基、 ペンチル基、 ネオペンチノレ基、 1 ーェチルプ 口 ピル基、 2 , 2 —ジメチルプロ ピル基、 へキシル基、 2 —ェチル ブチル基、 シク ロプロ ピル、 および、 シク ロペンチル、 シク ロへキ シル基などが挙げられ、 特に好適な具体例と してメチル基、 ェチル 基が挙げられる。
「置換された C1〜C10 アルキル基」 の置換基と しては、 アミ ドォ キシム化反応、 アミジノ化反応に影響与えない置換基ならば、 特に 限定されないが、 例えばハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシ基など が挙げられる。
「無置換も しく は置換された C1〜C10 のアルコキシ力ルポニル基 」 の C1〜C10 のアルコキシカルポニル基と しては、 鎖状 （直鎖も し く は分岐状） または環状のアルキル基を有するものをいい、 その好 適な具体例と しては、 メ トキシカルボニル基、 エ トキシカルボニル 基、 プロポキシカルボニル基、 イ ソプロポキシカルボ二ル基、 ブト キシカルボニル基、 イ ソブトキシカルボニル基、 sec—ブ トキシカ ルポ二ル基、 tert—ブトキシカノレポ二ノレ基、 ペンチルォキシカルボ ニル基、 へキシルォキシカルボニル基などをあげるこ とが挙げられ 、 特に好適な具体例と して tert—ブトキシカルボニル基が挙げられ る。
「無置換も しく は置換された C1〜C10 のアルコキシ基」 と しては
、 鎖状 （直鎖もしく は分岐状） または環状のアルキル基を有するも のをいい、 その好適な具体例と しては、 メ トキシ基、 エ トキシ基、 プロポキシ基、 イ ソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イ ソブトキシ基、 sec—ブ トキシ碁、 tert—ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 へキシ ルォキシ基などをあげるこ とができる。
実施例
以下、 本発明を実施例によ り さ らに詳細に説明する。 ただし、 本 発明の範囲がこれらの実施例によっていかなる意味においても制限 されるものではない。
実施例 1 . 3 - { 3 - [ァミ ノ （ヒ ドロキシィ ミ ノ） メチル 1 フ ェニル } - 5 - ( { [ ( 1 _ tert—ブトキシカルボニル _ 4—ピぺ リ ジル） メチル] アミ ノ } メチル） 安息香酸メチル （下記式 （XI) ) の合成
Figure imgf000012_0001
3 — ( 3—シァノ フエニル） 一 5 — ( { [ ( 1 一 tert—ブトキシ カルボ二ルー 4ーピペリ ジル） メチル] ァミ ノ） メチル） 安息香酸 メチル （国際公開特許 W099/26918号明細書記載の方法によ り得られ る） 167· 12 g をメ タノール 1.6L に溶解し、 塩酸ヒ ドロキシルァミ ン 28.05 g、 ト リェチルァミ ン 56mLを加えた後、 50°Cの油浴で加熱 しながら、 2.4時間攪拌した。 反応終了後、 反応溶液は減圧下溶媒を 留去し、 表題の化合物 （上記式（XI)) を得た。 得られた化合物につ いては質量分析スぺク トノレによ り構造を確認した。
[M+H]=497
実施例 2. 3 - ( 3 —アミ ジノ フエニル） 一 5 — ( { [ ( 4ー ピ ペリ ジル） メチル] アミ ノ } メチル） 安息香酸メチル ·1· 5塩化亜鉛 •3塩酸塩 ·2水和物 （下記式（XII))
Figure imgf000012_0002
実施例 1で得られた化合物に酢酸 1.5Lを加えて均一溶液と した 後、 亜鉛 （粉末） 87.98 gを加え、 6時間 80°Cで加熱 · 攪拌した。 残存した亜鉛粉末を濾過で除いた後、 濾液を減圧下濃縮したのち、 残渣にメタノール 1640mLを加えて均一溶液と し、 この溶液を撹拌し ながら塩化水素ガスを 40分間吹き込んだ。 反応溶液は、 室温下 16時 間攪拌した。 反応溶液から析出した結晶を濾取したのちに、 減圧下 50°Cで乾燥を行い、 表題の化合物 （上記式（XII)) の粗生成物 188.3 6gを得た。 次に、 得られた粗生成物は水 570mL、 2—プロパノール 1140mLを用いて再結晶を行い、 表題の化合物 136.83 gを得た （実施 例 1からの収率 ： 52% ) 。 得られた粉末 X線回折スペク トルを図 1 に示す。
1H-NMR (200MHz, δ ppm, DMS0 - d6+D20) 1.3-1.5 (m, 2H)， 1.9 - 2.1 (m, 3H) 2.7-3.0 (ra 4H) , 3.97 (s， 3H), 4.32 (s， 2H) , 7.76 (t ， J=7.8Hz, 1H)， 7.89 (d， J=7.8Hz , 1H), 8.1-8.5 (m,5H).
組成 （元素分析、 イオンクロマ トグラフィー分析、 プラズマ発光分 析） ；
理論値 (C22H28N402 ·1.5ZnCl2 ·3Η01·2Η20, wt%) ： Zn (13.4) ； CI
(29.1) ； C (36.2) ； H (4.8) ； N (7.7)
実測値 ： Zn (13.1) ； C1 (29.5) ； C (35.7) ； H (4.5) ； N (7.5) 実施例 3. 3— { 3 - [ァミ ノ （ヒ ドロキシィ ミ ノ） メチル， フ ヱ二ル} - 5 - ( { [ ( 4ーピペリ ジル） メチル] アミ ノ } メチル ) 安息香酸メチノ （_下記式（XIII))
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0001
(XIII)
3— （ 3—シァノ フエニル） 一 5— ( { [ (4ーピペリ ジル） メ チル] アミ ノ } メチル） 安息香酸メチル 25.2gをメ タノール 250mL に溶解し、 塩酸ヒ ドロキシルァミ ン 5.51 g、 ト リ ェチルァミ ン 5.1 mLを加えた後、 80°Cで 5時間攪拌した。 反応終了後、 反応溶液は減 圧下溶媒を留去し、 表題の化合物 （上記式（XIII)) を得た。 得られ た化合物については質量分析スぺク トルによ り構造を確認した。
[M+H]=397
実施例 4. 3 - ( 3—アミジノフエニル） 一 5— ( { [ ( 4ーピ ペリ ジル） メチル] アミ ノ } メチル） 安息香酸メチル '1.5塩化亜鉛 • 3塩廣塩 · 2水和物 （T記式) ν)
Figure imgf000014_0001
実施例 3で得られた化合物に酢酸 210mLを加えて均一溶液と した 後、 亜鉛 （粉末） 13.6gを加え、 3時間 80°Cで加熱 · 攪拌した。 残 存した亜鉛粉末を濾過で除いた後、 濾液を減圧下濃縮した。 濃縮液 にメタノール 210mLを加えて均一溶液と した後、 塩化水素ガスを 40 分間吹き込み室温下 16時間攪拌した。 析出した結晶を濾取し、 減圧 下 50°Cで乾燥し、 表題の化合物 （上記式（XIV)) 31.92gを得た （実 施例 3からの収率 ： 69%) 。
1H-NMR (200MHz, δ ppra, DMS0 - d6+D20) 1.3-1.5 (m, 2H) , 1.9-2.1 (m， 3H) 2.7-3.0 (m 4H) , 3.97 (s， 3H) , 4.32 (s， 2H) , 7.76 (t， 1=7.8Hz, 1H) , 7.89 (d, J=7.8Hz, 1H) , 8.1-8.5 (m,5H).
組成 （元素分析、 イオンク ロマ トグラフィー分析、 プラズマ発光分 析） ；
理論値 (C22H28N402 ·1.5ZnCl2 -3HC1-2H20, wt%) ： Zn (13.4) ； CI
(29.1) ； C (36.2) ； H (4.8) ； N (7.7)
実測値 ： Zn (13.1) ； CI (29.5) ； C (35.7) ； H (4.5) ； N (7.5)
産業上の利用可能性 本発明によれば二ト リル誘導体からアミジン誘導体を製造する方 法において、 安定なアミ ドォキシム中間体を経由し、 アミ ドォキシ ム基の還元において爆発の危険のある水素を用いることなく、 簡便 な操作および温和な条件でァミジン誘導体を製造することができる
。 また、 上記製造法において国際公開特許 W099/26918号明細書記載 の優れた FXa阻害作用を有する抗凝固剤であるビフヱニルァミジン 誘導体の新規かつ有用な製造中間体である 3 — （ 3—アミジノフ エル) - 5 - ( { [ ( 4ーピペリ ジル) メチル] アミ ノ } メチル） 安息香酸メチル · 塩酸塩の結晶が提供される。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 下記式 U ) ：
Figure imgf000016_0001
[式中、 Rは水素原子、 または、 オルト位、 メタ位、 または、 パ ラ位に存在する無置換もしく は置換されたフユニル基、 無置換もし く は置換された C1〜(： 10 のアルキル基、 無置換もしく は置換された C1〜C10のアルコキシ基、 無置換もしく は置換された C1〜C10のアル コキシカルボニル基、 または、 ヒ ドロキシル基を表す。 ]
で表されるアミ ドォキシム誘導体を酢酸溶媒中、 亜鉛で還元するこ とを特徴とする、 下記式（I I ) ：
Figure imgf000016_0002
[式中、 Rは水素原子、 または、 オルト位、 メタ位、 または、 パ ラ位に存在する無置換もしく は置換されたフエニル基、 無置換もし くは置換された C1〜(： 10のアルキル基、 無置換もしくは置換された C 1〜C10のアルコキシ基、 無置換もしく は置換された C1 ~ C10のアル コキシカルボニル基、 または、 ヒ ドロキシル基を表す。 ]
で表されるアミジン誘導体またはその塩の製造法。
2 . 下記式（ 1 11 ) ：
Figure imgf000016_0003
(III)
[式中、 Rは水素原子、 または、 オルト位、 メタ位、 または、 パ ラ位に存在する無置換もしく は置換されたフエニル基、 無置換もし く は置換された C1〜C10 のアルキル基、 無置換もしく は置換された C1〜C10のアルコキシ基、 無置換も しく は置換された C1〜C10のアル コキシカルボニル基、 または、 ヒ ドロキシル基を表す。 ]
で表される二 ト リル誘導体をヒ ドロキシルァミンと反応させて、 下 記式（I ) ：
Figure imgf000017_0001
[式中、 Rは水素原子、 または、 オルト位、 メタ位、 または、 パ ラ位に存在する無置換もしく は置換されたフ ニル基、 無置換もし くは置換された C1〜C10 のアルキル基、 無置換もしくは置換された C1〜C10のアルコキシ基、 無置換も しく は置換された C1〜(： 10のアル コキシカルボニル基、 または、 ヒ ドロキシル基を表す。 ]
で表されるアミ ドォキシム誘導体へ変換した後、 そのアミ ドォキシ ム基を酢酸溶媒中、 亜鉛で還元することを特徴とする、 下記式（I I )
Figure imgf000017_0002
[式中、 Rは水素原子、 または、 オルト位、 メタ位、 または、 パ ラ位に存在する無置換もしく は置換されたフ ニル基、 無置換もし く は置換された C1〜C10 のアルキル基、 無置換もしく は置換された C1〜C10のアルコキシ基、 無置換も しく は置換された C1〜C10のアル コキシカルボニル基、 または、 ヒ ドロキシル基を表す。 ]
で表されるアミジン誘導体またはその塩の製造法。
3 . 下記式（I V ) ：
Figure imgf000018_0001
[式中、
R ' は水素原子、 または、 無置換もしくは置換された 〜 C10 の アルキル基を表し、 そして
R " は水素原子、 または、 無置換もしくは置換された C1〜C10 の ァノレコキシ力ルポ二ル基を表す。 ]
で表される二 ト リル誘導体をヒ ドロキシルァミンと反応させて、 下 記式（V ) ：
Figure imgf000018_0002
(V)
[式中、
R ' は水素原子、 または、 無置換もしくは置換された C1〜C10 の アルキル基を表し、 そして
R " は水素原子、 または、 無置換もしく は置換された C1〜C10 の ァノレコキシカノレポ二ノレ基を表す。 ]
で表されるアミ ドォキシム誘導体へ変換した後、 そのアミ ドォキシ ム基を酢酸溶媒中、 亜鉛で還元することを特徴とする、 下記式（V I )
Figure imgf000018_0003
(VI) [式中、
R' は水素原子、 または、 無置換もしく は置換された C1〜C10 の アルキル基を表し、 そして
R" は水素原子、 または、 無置換もしくは置換された C1〜C10の アルコキシカルボ二ル基を表す。 ]
で表されるアミジン誘導体またはその塩の製造法。
4. 下記式（VII) ：
Figure imgf000019_0001
(VII)
[式中、 R' は無置換もしくは置換された C1〜C10 のアルキル を表し、 そして
R" は tert—ブトキシカルボ二ル基を表す。 ]
で表される- ト リル誘導体をヒ ドロキシルアミ ンと反応させて、 下 記式（VIII) ：
Figure imgf000019_0002
[式中、 R' は無置換もしくは置換された C1〜C10 'のアルキル基 を表し、 そして
R " は tert—ブトキシカルボ二ル基を表す。 ]
で表されるアミ ドォキシム誘導体へ変換した後、 そのアミ ドォキシ ム基を酢酸溶媒中、 亜鉛で還元することを特徴とする、 下記式（IX)
Figure imgf000020_0001
[式中、 R ' は無置換もしく は置換された C1〜C10 の
を表し、 そして
R " は tert—ブトキシカルボ二ル基を表す。 ]
で表されるアミジン誘導体またはその塩の製造法。
5. 下記式（V) ：
Figure imgf000020_0002
[式中、
R ' は水素原子、 または、 無置換もしく は置換された C1〜C10 の アルキル基を表し、 そして
R" は水素原子、 または、 無置換もしく は置換された C1~C10 の アルコキシ力ノレボニル基を表す。 ]
で表されるアミ ドォキシム誘導体またはその塩。
6 . 粉末 X線回折において、 回折角 20 (° ) : 12.3、 13.0、 14.5 、 14.9、 16.3、 16.8、 19.0、 19.5、 21.9、 23.8、 24.7、 26.4, 27.2 、 27.9, 29.3、 30.3, 32.0、 33.9に主ピークを示す、 3— （ 3—ァ ミ ジノ フエニル） 一 5 — ( { [ ( 4ーピペリ ジル） メチル] ァミ ノ } メチル） 安息香酸メチル · 塩酸塩の結晶。
7. 下記式（X) ：
Figure imgf000021_0001
[x= 1〜 4 ]
で表される 3— （ 3—アミ ジノ フエニル） _ 5— （ { [ ( 4—ピぺ リ ジル） メチル] アミ ノ } メチル） 安息香酸メチル · 1.5塩化亜鉛 · 3 塩酸塩 · 水和物の結晶。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1043310A1 (en) * 1997-11-20 2000-10-11 Teijin Limited Biphenylamidine derivatives
WO2000061574A2 (de) * 1999-04-09 2000-10-19 Basf Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von thiophenyl-amidinen

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2851490A (en) * 1955-04-20 1958-09-09 Monsanto Chemicals Guanyl aliphatic mono-carboxylic acids
HK1040510A1 (en) * 1999-05-17 2002-06-14 Teijin Limited Cyanobiphenyl derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1043310A1 (en) * 1997-11-20 2000-10-11 Teijin Limited Biphenylamidine derivatives
WO2000061574A2 (de) * 1999-04-09 2000-10-19 Basf Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von thiophenyl-amidinen

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