KR20030069226A - 벤즈아미딘 유도체 및 이의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
용매로서의 아세트산 내에서, 하기 화학식 I [식 중, R 은, 오르토, 메타, 또는 파라 위치에서의, 수소 원자, 비치환 또는 치환 페닐기, 비치환 또는 치환 C1-C10 알킬기, 비치환 또는 치환 C1-C10 알콕시기, 비치환 또는 치환 C1-C10 알콕시카르보닐기, 또는 히드록실기를 나타낸다] 로 나타내는 아미드옥심 유도체를 아연으로 환원시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 Ⅱ [식 중, R 은, 오르토, 메타, 또는 파라 위치에서의, 수소 원자, 비치환 또는 치환 페닐기, 비치환 또는 치환 C1-C10 알킬기, 비치환 또는 치환 C1-C10 알콕시기, 비치환 또는 치환 C1-C10 알콕시카르보닐기, 또는 히드록실기를 나타낸다] 로 나타내는 아미딘 유도체 또는 이의 염의 제조 방법.
[화학식 I]
[화학식 Ⅱ]
Description
아미딘 유도체를 합성하는 하나의 방법으로서, 아미드옥심 유도체의 환원을 이용하는 방법이 공지되어 있다 (예를 들어, [Chem. Pharm. Bull., 1978, 26:1929]; [J. Org. Chem., 1971, 36:466]; [J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1975, 761]; [J. Med. Pharm. Chem., 1962, 5:651]; 국제 특허 공보 WO 9854132). 라니 니켈 (Raney Nickel), 로듐-알루미나, 팔라듐-탄소 등을 촉매로서 사용하는 수소화 (환원) 반응에서는, 위험하고 폭발성인 수소를 사용하고, 이는 고압이 필요한 경우 또는 특정 기질을 사용하는 경우, 관심있는 아미딘 유도체를 선택적으로 수득하는 것을 어렵게 한다.
다른 한편으로는, 응집방지제로서의 비페닐아미딘 유도체가 활성화 혈액 응집 인자 X (이후, FXa 로 칭함) 를 억제하는 효과가 우수하다는 것이 국제 특허 공보 WO 99/26918 에서 발견되었고, 여기서 중간체 비페닐아미딘 유도체는 염화수소의 존재 하에 산성 조건 하에서, 해당 니트릴 유도체와 알콜을 반응시켜 이미데이트를 제조한 후, 거기에 암모니아를 반응시킴으로써 수득된다 (Pinner 법). 그러나, 이 방법에서, 반응 중간체인 이미데이트는 고도로 반응성이고, 이미데이트에서 아미딘 유도체로의 전환에 암모니아를 사용하지만, 형성된 아미디노기가 염기성 상태 등이 되기 쉬우므로, 온도와 같은 반응 조건에 대하여 주의를 기울여야 한다.
따라서, 상기 언급한 제조 방법은 하기의 단점을 가진다:
1) 아미드옥심기의 환원 반응은 위험하고 폭발성인 수소 기체를 사용하고, 몇몇 경우에 고압이 필요하다; 및
2) Pinner 법에서는, 불안정한 반응 중간체를 통해 반응이 진행되기 때문에, 반응을 조절하기가 어렵다.
따라서, 이러한 방법들은 아미딘 유도체의 산업적 제조 방법으로서 만족스럽지 않으므로, 안전하고 온화한 조건 하에서 선택적 아미딘화를 수행하는 방법을 개발할 필요가 있다.
본 발명은 아미딘 유도체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 신규 아미딘 유도체, 및 이의 제조를 위하여, 아연을 이용하여 아미드옥심을 환원시키는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
도 1 은 메틸 3-(3-아미디노페닐)-5-({[(4-피페리딜)메틸]아미노}메틸)벤조에이트ㆍ1.5 염화아연ㆍ트리히드로클로라이드ㆍ2수화물의 X 선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
발명을 실시하는 최량의 형태
상기 아미드옥심 유도체 (I) 는 하기 화학식 Ⅲ 으로 나타내는 니트릴 유도체와 히드록실아민의 반응으로부터 수득될 수 있다:
[화학식 Ⅲ]
[식 중, R 은, 오르토, 메타, 또는 파라 위치에서의, 수소 원자, 비치환 또는 치환 페닐기, 비치환 또는 치환 C1-C10 알킬기, 비치환 또는 치환 C1-C10 알콕시기, 비치환 또는 치환 C1-C10 알콕시카르보닐기, 또는 히드록실기를 나타낸다].
니트릴 유도체 (Ⅲ) 의 아미드옥심 유도체 (I) 로의 전환에 사용하는 용매는, 이들이 반응에 영향을 미치지 않는 한 특별히 제한되지는 않고, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올과 같은 알콜성 용매가 포함되고, 메탄올 및 에탄올이 바람직하고, 메탄올이 가장 바람직하다. 이 반응에 사용하는 염기는, 이들이 반응에 영향을 미치지 않는 한 특별히 제한되지는 않고, 예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 DBU (1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센) 등과 같은 유기 염기가 포함되고, 트리에틸아민이 바람직하다.
아미드옥심 유도체 (I) 의 아미딘 유도체 (Ⅱ) 로의 전환은, 용매로서의 아세트산 내에서, 아연을 사용함으로써 수행되고, 이 때, 이 반응에서는 아미드옥심에 대하여 과량의 아연이 사용되고, 일반적으로는 2 내지 100 당량, 바람직하게는 2 내지 10 당량이다. 반응을 일반적으로 40℃ 내지 150℃ 의 온도에서 수행하여 아연의 반응성을 증가시키고, 바람직하게는 60℃ 내지 100℃ 에서 수행한다. 반응 시간은 아미드옥심 유도체 (I) 의 반응성, 사용하는 아연의 양, 및 반응 온도에 따라 변할 수 있고, 일반적으로는 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다.
이와 같이 수득한 아미딘 유도체 (Ⅱ) 를, 여과에 의해 과량의 아연을 제거한 후, 원한다면, 정제 절차를 거쳐 고도로 정제된 아미딘 유도체 (Ⅱ) 를 수득할 수 있다. 상기 일련의 반응은 니트릴 유도체에서 아미딘 유도체로의 전환으로서 신규하고 유용한 방법이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 Ⅳ 로 나타내는 니트릴 유도체를 히드록실아민과 반응시켜 하기 화학식 V 로 나타내는 아미드옥심 유도체를 제공한 후, 용매로서의 아세트산 내에서, 아미드옥심기를 아연으로 환원시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 Ⅵ 으로 나타내는 아미딘 유도체 또는 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
[식 중,
R' 는 수소 원자, 또는 비치환 또는 치환 C1-C10 알킬기를 나타내고,
R'' 는 수소 원자, 또는 비치환 또는 치환 C1-C10 알콕시카르보닐기를 나타낸다],
[화학식 V]
[식 중,
R' 는 수소 원자, 또는 비치환 또는 치환 C1-C10 알킬기를 나타내고,
R'' 는 수소 원자, 또는 비치환 또는 치환 C1-C10 알콕시카르보닐기를 나타낸다],
[식 중,
R' 는 수소 원자, 또는 비치환 또는 치환 C1-C10 알킬기를 나타내고,
R'' 는 수소 원자, 또는 비치환 또는 치환 C1-C10 알콕시카르보닐기를 나타낸다].
본 발명은 또한 회절 각 2θ(°): 12.3, 13.0, 14.5, 14.9, 16.3, 16.8,19.0, 19.5, 21.9, 23.8, 24.7, 26.4, 27.2, 27.9, 29.3, 30.3, 32.0, 및 33.9 에서 X 선 회절에서의 주요 피크를 가지는 메틸 3-(3-아미디노페닐)-5-({[(4-피페리딜)메틸]아미노}메틸)벤조에이트 히드로클로라이드의 결정을 제공하고, 이것은 상기 제조 방법에 의해 수득한 생성물이고, 국제 특허 공보 WO 99/26918 에 기술되어 있는 비페닐아미딘 유도체의 제조에서 중요한 중간체이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 X 으로 나타내는 메틸 3-(3-아미디노페닐)-5-({[(4-피페리딜)메틸]아미노}메틸)벤조에이트ㆍ1.5 염화아연ㆍ트리히드로클로라이드ㆍ2수화물의 결정을 제공하고, 이것은 상기 제조 방법에 의해 수득한 생성물이고, 국제 특허 공보 WO 99/26918 에 기술되어 있는 비페닐아미딘 유도체의 제조에서 중요한 중간체이다:
본 발명의 화학식 I 내지 X 으로 나타내는 화합물의 치환기에 대한 상기 정의에서, "치환 페닐기" 는, 이들이 아미드옥심-형성 반응 또는 아미딘화 반응에 영향을 미치지 않는 한 특별히 제한되지는 않고, 예를 들어, 비치환 또는 치환 C1-C10 알킬기, 카르보닐기, 비치환 또는 치환 C1-C10 알콕시카르보닐기, 비치환 또는치환 C1-C10 알콕실기, 히드록실기 등이 포함된다. 구체적으로는, 페닐기에 대한 치환기로서 치환 C1-C10 알킬기의 경우, 바람직한 예로서, 상기 화학식 Ⅳ 내지 X 으로부터의 [(N-비치환 또는 치환 피페리딘-4-일)메틸]아미노메틸기를 언급할 수 있다. 또한, 페닐기에 대한 치환기로서 치환 C1-C10 알콕시카르보닐기의 경우, 예로서, 상기 화학식 Ⅳ 내지 X 으로부터의 -CO2R' 기를 언급할 수 있고, 그 안에서 메틸 에스테르인 것들이 특히 바람직하다.
"비치환 또는 치환 C1-C10 알킬기" 에서의 알킬기는 사슬형 (선형 또는 분지형) 또는 환형 알킬기를 의미하고, 이의 바람직한 예로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 네오펜틸기, 1-에틸 프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 헥실기, 2-에틸부틸기, 시클로프로필기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등이 포함되고, 가장 바람직한 예로는 메틸기 및 에틸기를 언급할 수 있다.
"치환 C1-C10 알킬기" 에서의 치환기는, 이들이 아미드옥심-형성 반응 또는 아미딘화 반응에 영향을 미치지 않는 한 특별히 제한되지는 않고, 예를 들어, 할로겐 원자, 히드록실기, 알콕시기 등이 포함된다.
"비치환 또는 치환 C1-C10 알콕시카르보닐기" 에서의 C1-C10 알콕시카르보닐기는 사슬형 (선형 또는 분지형) 또는 환형 알킬기를 가지는 것들을 의미하고, 이의 바람직한 예로는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기, 헥실옥시카르보닐기 등이 포함되고, 가장 바람직한 예로서 tert-부톡시카르보닐기를 언급할 수 있다.
"비치환 또는 치환 C1-C10 알콕시기" 는 사슬형 (선형 또는 분지형) 또는 환형 알킬기를 가지는 것들을 의미하고, 이의 바람직한 예로는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 헥실옥시기 등이 포함된다.
본 발명의 목적은 아미드옥심을 통한 니트릴 유도체로부터의 아미딘화 반응에서, 아미드옥심기의 환원에서 위험하고 폭발성인 수소 기체를 사용하지 않고, 안전한 중간체를 사용하여, 온화한 조건 하에서 간단하고 능률적인 방식으로 아미딘 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 언급한 통상적인 방법을 고려하여, 안전한 중간체 아미드옥심을 통하여 니트릴 유도체로부터 아미딘 유도체를 제조하는 방법에 있어서, 아미드옥심 환원조건에 대하여 심도있고 광범위한 연구를 행하였고, 본 발명자들은 하기에 나타낸 바와 같이, 수소 기체를 사용하지 않으면서 아미딘 유도체를 제조하는 신규의 방법을 발견하였다.
따라서, 본 발명은, 용매로서의 아세트산 내에서, 하기 화학식 Ⅰ 로 나타내는 아미드옥심 유도체를 아연으로 환원시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 Ⅱ 로 나타내는 아미딘 유도체 또는 이의 염의 제조 방법을 제공한다:
[식 중, R 은, 오르토, 메타, 또는 파라 위치에서의, 수소 원자, 비치환 또는 치환 페닐기, 비치환 또는 치환 C1-C10 알킬기, 비치환 또는 치환 C1-C10 알콕시기, 비치환 또는 치환 C1-C10 알콕시카르보닐기, 또는 히드록실기를 나타낸다],
[식 중, R 은, 오르토, 메타, 또는 파라 위치에서의, 수소 원자, 비치환 또는 치환 페닐기, 비치환 또는 치환 C1-C10 알킬기, 비치환 또는 치환 C1-C10 알콕시기, 비치환 또는 치환 C1-C10 알콕시카르보닐기, 또는 히드록실기를 나타낸다].
상기 화학식 I 의 화합물은 하기 화학식 Ⅲ 으로 나타내는 니트릴 유도체를 히드록실아민과 반응시킴으로써 수득될 수 있다:
[식 중, R 은, 오르토, 메타, 또는 파라 위치에서의, 수소 원자, 비치환 또는 치환 페닐기, 비치환 또는 치환 C1-C10 알킬기, 비치환 또는 치환 C1-C10 알콕시기, 비치환 또는 치환 C1-C10 알콕시카르보닐기, 또는 히드록실기를 나타낸다].
본 발명은 또한, 상기 제조 방법에 의해 수득한 신규하고 유용한 중간체인, 하기 화학식 V 로 나타내는 아미드옥심 유도체 또는 이의 염을 제공한다:
[식 중,
R' 는 수소 원자, 또는 비치환 또는 치환 C1-C10 알킬기를 나타내고,
R'' 는 수소 원자, 또는 비치환 또는 치환 C1-C10 알콕시카르보닐기를 나타낸다].
이제 본 발명을 구체적인 예를 참고로 하여 더욱 구체적으로 설명할 것이다. 그러나, 본 발명의 범주는 어떠한 식으로도 이러한 예에 의해 제한되지 않는다는 것을 주의해야 한다.
실시예 1.
메틸 3-{3-[아미노(히드록시이미노)메틸]페닐}-5-({[(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸]아미노}메틸)벤조에이트 (하기 화학식 XI) 의 합성
167.12 g 의 메틸 3-(3-시아노페닐)-5-({[(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸]아미노}메틸)벤조에이트 (국제 특허 공보 WO 99/26918 에 기술되어 있는 방법에 의해 수득함) 를 1.6 ℓ의 메탄올에 용해시키고, 28.05 g 의 히드록실아민히드로클로라이드 및 56 ㎖ 의 트리에틸아민을 거기에 첨가한 후, 오일 배쓰를 50℃ 까지 가열하면서 24 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 감압 하에 반응 혼합물로부터 용매를 증발시켜 표제 화합물 (상기 화학식 XI) 을 제공하였다. 이와 같이 수득한 화합물의 구조를 질량분광 분석법에 의해 확인하였다.
[M+H]=497.
실시예 2.
메틸 3-(3-아미디노페닐)-5-({[(4-피페리딜)메틸]아미노}메틸)벤조에이트ㆍ1.5 염화아연ㆍ트리히드로클로라이드ㆍ2수화물 (하기 화학식 XⅡ)
1.5 ℓ의 아세트산을 실시예 1 에서 수득한 화합물에 첨가한 후, 용액을 균질하게 하고, 87.98 g 의 아연을 첨가하고, 80℃ 에서 가열하면서 6 시간 동안 교반하였다. 잔류 아연 분말을 여과에 의해 제거한 후, 여액을 감압 하에 농축시키고, 1640 ㎖ 의 메탄올을 잔류물에 첨가하여 균질 용액을 만들었다. 용액을 교반하면서, 염화수소 기체로 40 분 동안 퍼징 (purging) 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액으로부터 석출된 결정을 여과에 의해 수집한 후, 감압 하에 50℃ 에서 건조시켜 188.36 g 의, 표제 화합물 (상기 화학식 XⅡ) 의 조 (crude) 생성물을 제공하였다. 이어서, 수득한 조 생성물을 570 ㎖ 의 물 및 1140 ㎖ 의 2-프로판올을 사용하여 제결정화시켜 136.83 g 의 표제 화합물을 제공하였다 (실시예 1 로부터의 수율: 52%). 수득한 X 선 회절 스펙트럼을 도 1 에 나타내었다.
조성 (원소 분석법, 이온 크로마토그래피 분석법, 플라스마 원자 방출 분광법);
계산치 (C22H28N4O2ㆍ1.5ZnCl2ㆍ3HClㆍ2H2O, 중량%): Zn (13.4); Cl (29.1); C (36.2); H (4.8); N (7.7)
실측치: Zn (13.1); Cl (29.5); C (35.7); H (4.5); N (7.5).
실시예 3.
메틸 3-{3-[아미노(히드록시이미노)메틸]페닐}-5-({[(4-피페리딜)메틸]아미노}메틸)벤조에이트 (하기 화학식 XⅢ)
25.2 g 의 메틸 3-(3-시아노페닐)-5-({[(4-피페리딜)메틸]아미노}메틸)벤조에이트를 250 ㎖ 의 메탄올에 용해시키고, 5.51 g 의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 5.1 ㎖ 의 트리에틸아민을 거기에 첨가한 후, 80℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 감압 하에 반응 혼합물로부터 용매를 증발시켜 표제 화합물 (상기 화학식 XⅢ) 을 제공하였다. 이와 같이 수득한 화합물의 구조를 질량분광 분석법에 의해 확인하였다.
[M+H]=397.
실시예 4.
메틸 3-(3-아미디노페닐)-5-({[(4-피페리딜)메틸]아미노}메틸)벤조에이트ㆍ1.5 염화아연ㆍ트리히드로클로라이드ㆍ2수화물 (하기 화학식 XⅣ)
210 ㎖ 의 아세트산을 실시예 3 에서 수득한 화합물에 첨가하고, 용액을 균질하게 하고, 13.6 g 의 아연을 거기에 첨가하고, 80℃ 까지 가열한 후, 3 시간 동안 교반하였다. 잔류 아연 분말을 여과에 의해 제거한 후, 감압 하에 여액을 농축시켰다. 농축액에 210 ㎖ 의 메탄올을 첨가하여 균질 용액을 만든 후, 염화수소 기체를 그 안에 40 분 동안 퍼징시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과에 의해 수집한 후, 감압 하에 50℃ 에서 건조시켜 31.92 g 의 표제 화합물 (상기 화학식 XⅣ) 을 제공하였다 (실시예 3 으로부터의수율: 69%).
조성 (원소 분석법, 이온 크로마토그래피 분석법, 플라스마 원자 방출 분광법);
계산치 (C22H28N4O2ㆍ1.5ZnCl2ㆍ3HClㆍ2H2O, 중량%): Zn (13.4); Cl (29.1); C (36.2); H (4.8); N (7.7)
실측치: Zn (13.1); Cl (29.5); C (35.7); H (4.5); N (7.5).
본 발명에 따르면, 아미드옥심기의 환원에 있어서 위험하고 폭발성인 수고 기체를 사용하지 않으면서, 온화한 조건 하에 간단한 절차로, 니트릴 유도체로부터 유도된 안정한 아미드옥심 중간체를 통해 아미딘 유도체를 제조할 수 있다. 또한, 상기 제조 방법에서, 국제 특허 공보 WO 99/26918 에 기술되어 있는 바와 같이, FXa 를 억제하는 효과가 우수한 응집방지성 비페닐아미딘 유도체의 제조에 있어서 신규하고 유용한 중간체인 메틸 3-(3-아미디노페닐)-5-({[(4-피페리딜)메틸]아미노}메틸)벤조에이트 히드로클로라이드의 결정이 제공된다.
Claims (7)
- 용매로서의 아세트산 내에서, 하기 화학식 I 로 나타내는 아미드옥심 유도체를 아연으로 환원시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 Ⅱ 로 나타내는 아미딘 유도체 또는 이의 염의 제조 방법:[화학식 I][식 중, R 은, 오르토, 메타, 또는 파라 위치에서의, 수소 원자, 비치환 또는 치환 페닐기, 비치환 또는 치환 C1-C10 알킬기, 비치환 또는 치환 C1-C10 알콕시기, 비치환 또는 치환 C1-C10 알콕시카르보닐기, 또는 히드록실기를 나타낸다],[화학식 Ⅱ][식 중, R 은, 오르토, 메타, 또는 파라 위치에서의, 수소 원자, 비치환 또는 치환 페닐기, 비치환 또는 치환 C1-C10 알킬기, 비치환 또는 치환 C1-C10 알콕시기, 비치환 또는 치환 C1-C10 알콕시카르보닐기, 또는 히드록실기를 나타낸다].
- 하기 화학식 Ⅲ 으로 나타내는 니트릴 유도체를 히드록실아민과 반응시켜 하기 화학식 I 로 나타내는 아미드옥심 유도체를 제공한 후, 용매로서의 아세트산 내에서, 아미드옥심기를 아연으로 환원시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 Ⅱ 로 나타내는 아미딘 유도체 또는 이의 염의 제조 방법:[화학식 I][식 중, R 은, 오르토, 메타, 또는 파라 위치에서의, 수소 원자, 비치환 또는 치환 페닐기, 비치환 또는 치환 C1-C10 알킬기, 비치환 또는 치환 C1-C10 알콕시기, 비치환 또는 치환 C1-C10 알콕시카르보닐기, 또는 히드록실기를 나타낸다],[화학식 Ⅱ][식 중, R 은, 오르토, 메타, 또는 파라 위치에서의, 수소 원자, 비치환 또는 치환 페닐기, 비치환 또는 치환 C1-C10 알킬기, 비치환 또는 치환 C1-C10 알콕시기, 비치환 또는 치환 C1-C10 알콕시카르보닐기, 또는 히드록실기를 나타낸다],[화학식 Ⅲ][식 중, R 은, 오르토, 메타, 또는 파라 위치에서의, 수소 원자, 비치환 또는 치환 페닐기, 비치환 또는 치환 C1-C10 알킬기, 비치환 또는 치환 C1-C10 알콕시기, 비치환 또는 치환 C1-C10 알콕시카르보닐기, 또는 히드록실기를 나타낸다].
- 하기 화학식 Ⅳ 로 나타내는 니트릴 유도체를 히드록실아민과 반응시켜 하기 화학식 V 로 나타내는 아미드옥심 유도체를 제공한 후, 용매로서의 아세트산 내에서, 아미드옥심기를 아연으로 환원시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 Ⅵ 으로 나타내는 아미딘 유도체 또는 이의 염의 제조 방법:[화학식 Ⅳ][식 중,R' 는 수소 원자, 또는 비치환 또는 치환 C1-C10 알킬기를 나타내고,R'' 는 수소 원자, 또는 비치환 또는 치환 C1-C10 알콕시카르보닐기를 나타낸다],[화학식 V][식 중,R' 는 수소 원자, 또는 비치환 또는 치환 C1-C10 알킬기를 나타내고,R'' 는 수소 원자, 또는 비치환 또는 치환 C1-C10 알콕시카르보닐기를 나타낸다],[화학식 Ⅵ][식 중,R' 는 수소 원자, 또는 비치환 또는 치환 C1-C10 알킬기를 나타내고,R'' 는 수소 원자, 또는 비치환 또는 치환 C1-C10 알콕시카르보닐기를 나타낸다].
- 하기 화학식 Ⅶ 로 나타내는 니트릴 유도체를 히드록실아민과 반응시켜 하기 화학식 Ⅷ 로 나타내는 아미드옥심 유도체를 제공한 후, 용매로서의 아세트산 내에서, 아미드옥심기를 아연으로 환원시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 Ⅸ 로 나타내는 아미딘 유도체 또는 이의 염의 제조 방법:[식 중,R' 는 비치환 또는 치환 C1-C10 알킬기를 나타내고,R'' 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다],[식 중,R' 는 비치환 또는 치환 C1-C10 알킬기를 나타내고,R'' 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다],[식 중,R' 는 비치환 또는 치환 C1-C10 알킬기를 나타내고,R'' 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다].
- 하기 화학식 V 로 나타내는 아미드옥심 유도체 또는 이의 염:[화학식 V][식 중,R' 는 수소 원자, 또는 비치환 또는 치환 C1-C10 알킬기를 나타내고,R'' 는 수소 원자, 또는 비치환 또는 치환 C1-C10 알콕시카르보닐기를 나타낸다].
- 회절 각 2θ(°): 12.3, 13.0, 14.5, 14.9, 16.3, 16.8, 19.0, 19.5, 21.9,23.8, 24.7, 26.4, 27.2, 27.9, 29.3, 30.3, 32.0, 및 33.9 에서 X 선 회절에서의 주요 피크를 가지는 메틸 3-(3-아미디노페닐)-5-({[(4-피페리딜)메틸]아미노}메틸)벤조에이트 히드로클로라이드의 결정.
- 하기 화학식 X 으로 나타내는 메틸 3-(3-아미디노페닐)-5-({[(4-피페리딜)메틸]아미노}메틸)벤조에이트ㆍ1.5 염화아연ㆍ트리히드로클로라이드ㆍ2수화물의 결정:[화학식 X]
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