WO2002058740A1

WO2002058740A1 - Medicaments destines au diagnostic de l'activite reproductrice tissulaire ou au traitement de maladies proliferatives

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Publication number: WO2002058740A1
Application number: PCT/JP2002/000408
Authority: WO
Inventors: Jun Toyohara; Akio Hayashi
Original assignee: Nihon Medi Physics Co Ltd
Current assignee: Nihon Medi Physics Co Ltd
Priority date: 2001-01-23
Filing date: 2002-01-22
Publication date: 2002-08-01
Anticipated expiration: 2003-07-23
Also published as: NO328812B1; JP4210118B2; EP1270017A4; EP1270017B1; NO20024324L; KR20020084212A; US20030124054A1; DE60210538T2; AU2002226690B2; NZ520934A; JPWO2002058740A1; CA2402991C; US7118731B2; US7045115B2; CA2402991A1; CN100400107C; HK1059396A1; DE60210538D1; EP1270017A1; US20050129611A1

Description

明細書

組織増殖能診断用又は増殖性疾患治療用薬剤

技術分野本発明は、組織増殖能の診断及び増殖性疾患の治療を目的とした放射性標識ヌクレオシド誘導体の使用に関する。

背景技術

腫瘍細胞の増殖能を画像診断により非侵襲的に計測可能であれば、腫瘍の増殖度の評価、悪性度の評価に有用である。また、画像診断により、最も急速に増殖する腫瘍の部位を検出することは、放射線治療の照射野の計画や生検部位の特定に有用である。また、 C Tや MR f' による解剖学的評価や P E Tによる糖代謝の変化の計測では困難な治療効果の早期かつ正確な判定ができるようになると考えられ、特に副作用の強い杭がん剤の治療効果の早期判定に有用である。

これらの臨床的に重要な課題を達成するために、放射性ョード標識 5—ョードデォキシゥリジンやポジト口ン核種である炭素 1 1標識チミジンを用いた検討が実施されている（ T j u V a j e V J G ら、 J . Nu c l . M e d. 3 5、 14 0 7 - 1 4 1 7頁（ 1 9 94年) ； B l a s b e r g G ら、 C a n c e r R e s . 60、 6 24— 6 3 5頁（ 2 000年）； Ma r t i a t P h ら、 J Nu c l . M e d . 2 9、 1 6 3 3— 1 6 3 7頁（ 1 9 9 8年）； E a r y J F ら、 C an c e r R e s . 5 9、 6 1 5— 6 2 1頁（ 1 9 9 9年）；米国特許第 5 0 9 48 3 5号明細書；米国特許第 5 3 08 6 0 5号明細書）。これらの放射性標識化合物は、急速に増殖する腫瘍の細胞分裂に必要な D N A合成の前駆体として細胞内に取りこまれ、チミジンキナーゼによりリン酸化を受け、最終的には D N Aに組みこまれることにより、腫瘍の増殖能を反映すると考えられている。しかしながら、これらの放射性標識化合物は生体内で急速に分解されるため、非侵襲的に腫瘍の増殖能を評価することは困難である。特に、炭素 1 1標識チミジンの場合非常に多くの数学的モデル解析を必要とし、一般に普及する核医学画像診断方法ではない。

これらの放射性標識化合物の生体内での速やかな代謝分解反応はチミジンホスホリラーゼによる C— Nグリコシド結合の開裂反応及び標識の生体内での不安定性に起因すると考えられている。 C— Nグリコシド結合が切断された化合物は腫瘍への親和性を失い、腫瘍への放射能集積性が減少する。一方これらの放射性代謝物はバックグラゥンドの放射能を上昇させ、腫瘍の画像化を困難にする。

これらの問題を解決するために、ある種のヌクレオシドの 2'あるいは 3 '位に電気陰性度の高いフッ素原子を導入することにより化合物の代謝的安定性を図った放射性標識化合物が合成され、腫瘍の画像化が検討されてきた。 3'位にポジト口ン核種であるフッ素 1 8を導入した、 3，―デォキシ 3，―フルォロチミジンは、生体内での高い安定性と腫瘍組織への集積が認められた（ S h i e 1 d s A F ら、 N a t u r e Me d . 4、 1 3 34— 1 33 6頁（ 1 9 9 8年））。この放射性標識化合物は、生体内で安定であるが、短寿命性のポジトロン標識化合物であるため、病院内にサイクロトロンが必要であり、汎用性に乏しい。また、この放射性標識化合物は DNA合成の指標であるチミジンキナーゼによるリン酸化が細胞内への集積の主たる機序であり、本質的に DNA合成を反映する薬剤ではない。

最近、同様の方法を用いて生体内での安定化を図った 3'位にフッ素を導入した 5―ョ一ドデォキシゥリジンの誘導体が報告された。この放射性標識化合物は、生体内で安定であつたが、血中滞留性が高く 5 一ョ一ドデォキシゥリジンを凌駕する腫瘍への集積性を示さなかった (Cho i SRら、 J Nu c l . Me d. 4 1、 233頁（ 2 000年））。

2 '位にフッ素を導入した 2，一フルオロー 5―ョ一ドアラビノウリジンは生体内での高い安定性を示し、ヒトヘルぺスウィルスのチミジンキナーゼによる特異的なリン酸化反応を利用した遺伝子治療用べク夕一の導入及び発現の生体内での確認に利用されており、また、ウイルスのチミジンキナーゼへの高い選択性を利用してウィルス感染の画像診断にも応用されている（ T j u v a j e v J G ら、 C a n e e r R e s . 5 6、 4 0 8 7— 9 5頁（ 1 9 9 6年）； T j u v a j e v J G らヽ C a n c e r R e s . 5 8、 4 3 3 3— 44 4 1頁（ 1 9 9 8年）； W i e b e L I ら、 Nu c l e o s i d e s N u c l e o t i d e s 1 8、 1 0 6 5 — 1 0 7 6頁 ( 1 9 9 9年）； G amb h i r S S ら、 Nu c l . M e d . B i o l . 2 6、 4 8 1— 4 9 0頁（ 1 9 9 9年）； H a u b n e r R ら、 E u r . J . N u c 1. M e d . 2 7、 2 8 3— 2 9 1頁（ 2 0 0 0年）； T j uv a j e v J G ら、 C a n c e r R e s . 5 9、 5 1 8 6— 1 9 3頁（ 1 9 9 9年）； B e n g e l F M ら、 C i r c u l a t i o n 1 0 2、 9 4 8— 9 5 0頁（ 2 0 0 0年））。

本発明は、上述の如き状況を鑑み、臨床的に実用可能で、生体内において安定で、かつ、哺乳類のチミジンキナーゼによりリン酸化を受けて細胞内に滞留するか、または D N Aに組みこまれ D N A合成活性を反映する放射性標識化合物、特に、汎用性の高いシングルホトン核種で標識された化合物の提供、並びに、それら放射性標識化合物を含有する薬剤を用いた組織増殖能診断法及び増殖性疾患治療法の提供を目的とする。

発明の開示

上述の目的を達成するために、発明者らは、種々の放射性標識化合物を合成し、組織増殖能の画像評価が可能であるかについて鋭意研究を進めた結果、下記式を有する放射性標識化合物が組織増殖能診断又は増殖性疾患治療に使用できることを見出し、本発明を完成するに至つた o 即ち、本発明は、下記式で表される放射性標識化合物又はその医薬として許容できる塩を有効成分として含有する組織増殖能診断用又は増殖性疾患治療用薬剤である。

(式中、 Rェは水素又は炭素原子 1 〜 8個の直鎖もしくは分枝した鎖のアルキル基、 R ₂は水素、ヒドロキシル又はハロゲン置換基、 R ₃は水素又はフッ素置換基、 R ₄は酸素、硫黄又はメチレン置換基、 R ₅は放射性ハロゲン置換基である。ただし、 R ₂及び R ₃が水素、 R ₄が酸素、 R ₅が放射性フッ素、臭素、ヨウ素又はアスタチンである場合；及び R ₃が水素、 R ₂がフッ素、 R ₄が酸素、 R ₅が放射性臭素又はヨウ素である場合；並びに R i及び R ₂が水素、 R ₃がフッ素、 .R ₄が酸素、 R ₅が放射性臭素又はヨウ素である場合を除く。）

本発明の放射性標識化合物は、生体内において安定で、かつ、哺乳類のチミジンキナーゼによりリン酸化を受けて細胞内に滞留するか、または D N Aに組みこまれ D N A合成活性を反映するので、組織増殖能診断又は増殖性疾患治療に有用であり、特に、組織増殖能診断における放射性画像診断薬として又は内用放射線治療もしくは局所放射線療法などの増殖性疾患治療において投与される放射性治療剤として有用である。

したがって、本発明の他の局面によれば、上記式で表される放射性標識化合物又はその医薬として許容できる塩の有効量を哺乳動物に投与した後、その生体内における分布を撮像することからなる組織増殖能診断方法、及び、該標識化合物又は塩の有効量を哺乳動物に投与することからなる増殖性疾患治療方法が提供される。ここにおいて、哺乳動物に.はヒトも含まれる。 '

本発明において、上記式で示される放射性標識化合物は、塩又はこれらの水和物もしくは溶媒和物の形態であってもよい。塩としては、塩酸もしくは硫酸塩などの鉱酸または酢酸などの有機酸との塩のような医薬として許容できるものが挙げられる。また、水和物または溶媒和物としては、本発明の放射性標識化合物またはその塩に対して水分子または溶媒分子が付着したものを意味する。さらに、互変異性体などの各種異性体も本発明化合物に包含されうる。

また、上記式中、 R iで示される炭素原子 1〜 8個の直鎖または分枝した鎖のアルキル基としては、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、 t —プチル基、 n—へキシル基などが挙げちれ、そのうち、メチル基が好ましい。また、 R₂で示されるハロゲン置換基は、フヅ素、塩素又は臭素が好ましい。また、 R₄は酸素又は硫黄が好ましく、硫黄が特に好ましい。

また、上記式中、 R ₅で示される放射性ハロゲン置換基としては、例えば、 F— 1 8、 C 1一 3 6、 B r— 7 5、 B r— 7 6、 B r— 7 7、 B r— 82、 1— 1 23、 1— 1 24、 I一 1 2 5、 1— 1 3 1、 A t— 2 1 1が挙げられ、そのうち、診断を目的とする場合には F— 1 8、 B r— 7 6、 1— 1 2 3、 I— 1 24が好ましく、治療を目的とする場合には B r— 7 7、 1— 1 2 5、 1— 1 3 1、 At— 2 1 1 が好ましい。

上記式中、好ましい化合物としては、が水素又はメチル基、 R₂ が水素又はハロゲン置換基、 R₃が水素、 R₄が酸素又は硫黄である化合物が挙げられ、特に好ましい化合物としては、 Ri、 R₂及び R₃が水素、 R₄が硫黄であり、 R₅の放射性ハロゲン置換基が F— 1 8、 I - 1 2 3s 1 - 1 2 5または 1— 1 3 1である化合物が挙げられる。上記式の化合物中（ただし、 R₅は非放射性ハロゲン置換基）、ある種の 4'ーチォ核酸誘導体は、抗ウィルス剤の研究成果から、バクテリアのチミジンホスホリラーゼに耐性を示すことが報告されている (D y s o n MRら、 J . M e d. C h e m . 34、 27 82— 2 78 6頁（ 1 9 9 1年）； R ah i m S Gら、 J . M e d . C h Θ m. 3 9、 7 8 9— 7 9 5頁（ 1 9 9 6年））。また、ある種の 5—ヨウ素—及び 5—メチル— 4'—硫黄置換体はヒトのチミジンキナーゼによるチミジンのリン酸化を阻害することが知られている（ S t r o s s e l l i Sら、 B i o c h em J . 3 34、 1 5— 2 2頁（ 1 9 9 8年））。これら 4，位に硫黄を導入した化合物の化学構造及び抗ウイルス剤としての用途は既に公知である (国際公開 WO 9 1 0 1 3 2 6号公報、国際公開 W 09 1 04 9 8 2 号公報、特開平 1 0— 0 8 7 6 87号公報）が、その放射性標識化合物ならびに放射性画像診断薬及び放射性治療剤としての用途は従来知られていない。

また、上記式の化合物中（ただし、 R₅は非放射性置換基）、 1'位に置換基を導入した或る種の化合物の化学構造並びに製造方法は既に公知である（特開平 0 7— 1 0 9 2 8 9号公報）。しかし、その放射性標識化合物ならびに放射性画像診断薬及び放射性治療剤としての用途は従来知られていない。

上記式の化合物は、その生体内における安定性、細胞内滞留性、又は、 DNA中に取り込まれる性質ゆえに、各種の組織増殖能診断及び増殖性疾患治療に用いることができる。

組織増殖能診断としては、病的増殖を伴う増生、再生、移植又はゥィルス感染の診断が例示される。

病的増殖を伴う増生の診断としては、例えば、増殖性炎症、良性腫瘍又は悪性腫瘍の診断が挙げられる。増殖性炎症の診断としては、例えば、慢性関節リゥマチの活動度および治療効果の判定に関する診断が挙げられる。良性腫瘍の診断としては、例えば、局在診断 ·活動度および治療効果の判定に関する診断が挙げられる。悪性腫瘍の診断としては、例えば、原発性および転移性悪性腫瘍の局在診断 ·進展度診断 ·悪性度および治療効果の判定に関する診断が挙げられる。良性腫瘍としては、例えば、前立腺増生症、子宫内膜増生症（嚢胞性腺増生症 ·子宮腺筋症 ·子宮筋腫）、卵巣腫瘍（嚢胞腺腫）、乳腺（乳腺症 - 乳腺繊維腺腫）、下垂体腺腫、頭蓋咽頭腫、甲状腺腺腫、副腎皮質腺腫 · クロム親和性細胞腫が挙げられる。悪性腫瘍としては、例えば、悪性リンパ腫（ホジキン病 ·非ホジキンリンパ腫）、咽頭癌、肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝癌、滕臓癌、腎臓腫瘍（腎臓癌，腎芽細胞腫）、膀胱腫瘍、前立腺癌、精巣腫瘍、子宮癌、卵巣癌、乳癌、甲状腺癌、神経芽細胞腫、脳腫瘍（原発性脳腫瘍 ·転移性脳腫瘍）、横紋筋肉腫、骨腫瘍（骨肉種 ·転移性骨腫瘍）、力ポジ肉腫、悪性黒色腫が挙げられる。

病的増殖を伴う再生の診断としては、血液の生理的再生の機能診断及び血球などが病的に失われた際に生じる病的再生の診断が例示され、具体的には、杭がん剤治療時における骨髄の生理的造血機能の評価又は再生不良性貧血における骨髄の病態機能の診断が挙げられる。

病的増殖を伴う移植の診断としては、血液系腫瘍患者の骨髄移植および杭がん剤の超大量化学療法などにおける診断が例示され、具体的には骨髄移植おける骨髄移植細胞の生着 ·増殖機能の診断が挙げられる

病的増殖を伴うウィルス感染の診断としては、例えば、単純へルぺスウィルス 1型もしくは 2型、水痘一帯状へルぺスウィルス、サイトメガロウィルス、ェプスタイン一バール（Epstein- Barr) ウィルス又はヒト免疫不全ウィルス感染、特に、単純へルぺスウィルス 1型もしくは 2型又はヒト免疫不全ウィルスによる中枢神経系感染症（ウィルス感染性脳炎または髄膜炎など）におけるウイルス感染部位および増殖の診断が挙げられる。

増殖性疾患の治療としては、病的増殖を伴う悪性腫瘍又はウイルス感染の治療が例示される。悪性腫瘍としては、例えば、悪性リンパ腫 (ホジキン病 · 非ホジキンリンパ腫）、咽頭癌、肺癌、肝臓癌、膀胱腫瘍、直腸癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌、脳腫瘍（原発性脳腫瘍 · 転移性脳腫瘍）、悪性黒色腫が挙げられる。ウィルス感染としては、例えば、単純ヘルべスウィルス 1型もしくは 2型又はヒト免疫不全ウィルスによる中枢神経系感染症、特に、ウィルス感染性脳炎または髄膜炎などが挙げられる。

上記式の化合物の 5位に放射性ハロゲンを標識する方法としては、公知の方法を用いることができ、例えば、同位体交換反応による方法、 5位に水銀を導入した 5—クロロマーキユリ一体や 5位に置換基のない 5 -水素体を用いる方法などが挙げられる。 5—クロロマ一キユリ —体を用いる方法は、 5—ョ一ド一 2 ' —デォキシゥリジンのョード標識を行う方法として既に公知である（米国特許第 4 , 8 5 1 , 5 2 0号明細書； B a r a n o w s k a— K o r t y l ew i c z Jら、 A p p 1. R a d i a t . I s o t . 3 9、 3 3 5頁（ 1 9 8 8年））。しかし、この方法には、副反応（ 5—クロ口化、脱水銀反応）が進行する、反応時間が長い（ 6時間）、無機水銀化合物が生成するなど短半減期放射性核種で標識する医薬品の製法には不向きな点がある。 5 -水素体を用いる方法は、 2 ' ―デォキシゥリジンから 5—ョ一ド一 2 ' —デォキシゥリジンを得る方法として公知である（K n a u s E Eら、 Ap p l . a d i a t . I s o t . 3 7、 9 0 1頁（ 1 9 8 6年）； F i n RDら、 J . L a b e 1. C o md s . R a d i o p h a r m. 4 0、 1 0 3頁（ 1 9 9 7年））。しかし、この方法は、 6 5 °C〜 1 1 5 °Cの加熱が必要であるため、加熱条件下で分解しやすい化合物には適用しにくく、また、放射性ハロゲンの性質を考慮すると、放射性ハロゲン標識反応には加熱操作がないほうが望ましく、必ずしも理想的な標識方法であるとは言えない。また、同位体交換反応による放射性標識方法は、キヤリアフリーの標識体を得ることが不可能であり、また、標識操作毎の比放射能のばらつきを制御することが難しく、品質を一定水準に保つことが要求される医薬品の製造方法には不向きである。

また、上記式の化合物の 5位に放射性ハロゲンを標識する方法の別法として、図 1の式 1 1、図 2の式 2 1、図 3の式 2 8、図 4の式 4 0、図 5の式 5 0及び図 6の式 5 8の化学式で示されるようなピリミジン塩基の 5位がトリアルキルス夕ンニル基で置換された化合物（ 5 一トリアルキルスズ体）を、クロ口ホルムなどの適切な溶媒中で放射性ハロゲンの 0 . 1 N水酸化ナトリウム溶液と反応させることにより、 5位のトリアルキルス夕ンニル基を放射性ハ口ゲン置換基に置換する方法が使用できる。この 5— トリアルキルスズ体を用いる標識方法は前述の 3つ標識方法に見られるような問題点がないため、好ましい方法である。すなわち、反応に要する時間が比較的短く、 5—クロ口体の生成もなく、室温で容易に反応が進行するので加熱が不要である。また、標識体はキャリアフリーであり、低めの比放射能が望まれる場合でもキヤリァ添加により容易に一定比放射能の標識体を調製することが可能となる。さらに、この方法では、反応後の精製操作を簡便に行うことができるという特徴もある。すなわち、 5— トリアルキルスズ体は、 5位の置換基の電気的な性質が異なることから、対応する放射性ハ口ゲン標識体に比して分子全体の極性に関して大きく異なる性質を有している。したがって、その分子の極性の差を利用することによって、市販の逆相シリカゲルを充填したカートリッジを用い、標識反応後に標識体と未反応の標識前駆体の分離を簡便に行える。これにより煩雑な高速液体クロマトグラフィ一による精製操作を回避できる。かくして、本発明の他の局面によれば、下記式で示されるヌクレオシド誘導体：

(式中、 R iは水素又は炭素原子 1〜 8個の直鎖もしくは分枝した鎖のアルキル基、 R ₂は水素、ヒドロキシル又はハロゲン置換基、 R ₃は水素又はフッ素置換基、 R ₄は酸素、硫黄又はメチレン置換基、 R ₅はトリアルキルスタンニル基である。）

を溶媒中で放射性ハロゲンのアルカリ性溶液と反応させることにより R ₅のトリアルキルス夕ンニル基を放射性ハ口ゲン置換基に置換することからなる、下記式：

(式中、 R は水素又は炭素原子 1〜 8個の直鎖もしくは分枝した鎖のアルキル基、 R ₂は水素、ヒドロキシル又はハロゲン置換基、 R ₃は水素又はフッ素置換基、 R ₄は酸素、硫黄又はメチレン置換基、 R ₅は放射性ハロゲン置換基である。）

で表される放射性標識化合物の製造方法が提供される。

なお、図 1の式 1 1、図 2の式 2 1、図 3の式 2 8、図 4の式 4 0、図 5の式 5 0及び図 6の式 5 8の化学式で示されるような 5 — トリアルキルスズ体は新規化合物であり、本発明の放射性標識化合物を製造するために有用な中間体である。

かくして、本発明の他の局面によれば、下記式で示される化合物が提供される。

(式中、 Rェは水素又は炭素原子 1〜 8個の直鎖もしくは分枝した鎖のアルキル基、 R ₂は水素、ヒドロキシル又はハロゲン置換基、 R ₃は水素又はフッ素置換基、 R ₄は酸素、硫黄又はメチレン置換基、 R ₅はトリアルキルスタンニル基である。）

上記式中、 ^ で示される炭素原子 1〜 8個の直鎖または分枝した鎖のアルキル基としては、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、 t 一プチル基、 n—へキシル基などが挙げられ、そのうち、メチル基が好ましい。また、 R ₂で示されるハロゲン置換基は、フッ素、塩素又は臭素が好ましい。また、 R₄は酸素又は硫黄が好ましい。また、 R₅で示されるトリアルキルスタンニル基はトリメチルス夕ンニル基、トリェチルス夕ンニル基またはトリプチルス夕ンニル基であることが好ましい。

上記式中、好ましい化合物としては、が水素又はメチル基、 R ₂ が水素又はハロゲン置換基、 R₃が水素、 R₄が酸素又は硫黄である化合物が挙げられる。

この 5— トリアルキルスズ体は、図 1乃至図 6に示されるように、 —般に、対応するハロゲン体（図 1の式 1 0、図 2の式 2 0、図 3の式 2 7の化合物、図 4の式 3 9の化合物、図 5の式 4 9の化合物、及び、図 6の式 5 7の化合物）を出発原料とし、これを、アルゴン雰囲気下、無水 1， 4一ジォキサン（ 1， 4— d i o x a n e ) 中ビス（トリアルキルスズ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジゥムと加熱還流下に反応させて精製することにより合成できる。

図 1の化合物 1 0 ( I T D U) は、公知の方法（式 1〜 8 ： D y s o n， MRら、 C a r b o . R e s . 2 1 6、 2 3 7頁（ 1 9 9 1年）及び式 8〜 1 0 : O i v a n e n， Mら、 J . C h em. S o c . ， P e r k i n T r a n s . 2、 2 3 4 3頁 ( 1 9 9 8年））で合成できる。すなわち、 2—デォキシ— D—エリスローペントース（化合物 1 ) に 1 %塩酸—メタノール溶液を作用させ化合物 2に変換し、これに水素化ナトリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニゥムさらに臭化ベンジルを作用させることにより水酸基を保護した化合物 3を得る。これに α— トルエンチオールと濃塩酸を作用させ化合物 4 とし、トリフエニルホスフィン、安息香酸及びジェチルァゾジ力ボキシレートを作用させて化合物 5を得る。ナトリウムメトキシドを用いて化合物 5のベンゾィル基を外し化合物 6 とした後、塩化メタンスルホニルにより化合物 7に変換する。ヨウ化ナトリウムと炭酸バリウムにより環化して化合物 8 とし、ピストリメチルシリルァセトアミド (b i s t r ime t hy l s i l y l a c e t am i d e ) 存在下 5—ョ一ドウラシル（ 5— i o d o u r a c i l ) を作用させ、引き続き N—ョードスクシンイミドを作用させ化合物 9を得る。そして、塩化チタンにより化合物 9を脱保護し化合物 1 0を得る。図 2の化合物 2 0 ( I T A U) は、公知の方法（式 1 3〜： L 7 ： Y o s h imu r a Yら、 J . O r g. C h e m. 6 K 8 2 2 頁（ 1 9 9 6年）及び式 1 7〜 2 0 ： Y o s h i mu r a Yら、 J . Me d. Ch e m. 40、 2 1 7 7頁（ 1 9 9 7年））で合成できる。すなわち、 1 , 2 ； 5 , 6—ジ一◦一イソプロピリデングルコース（化合物 1 3 ) に水素化ナトリウムと臭化ベンジルを作用させ 3—ベンジル体とした後、塩酸、過ョ一ド酸ナトリウム水溶液、水素化ホウ素ナトリゥムを順次作用させ化合物 1 4を得、塩化水素により化合物 1 5に変換する。これに塩化メシル、硫化ナトリウムを順次作用させ化合物 1 6とし、さらに塩酸、水素化ホウ素ナトリゥムを作用させて化合物 1 7を得る。水素化ナトリウムと臭化べンジルにより水酸基を保護し（化合物 1 8 ) 、 m—クロロ過安息香酸（m— C P B A) と無水酢酸を用いて化合物 1 9に変換する。これに 1 , 1， 1， 3 , 3 , 3—へキサメチレンジシラザン（ H MD S ) 存在下 5—ョードウラシル（ 5— i o d o u r a c i l) を作用させグリコシル化体とし、さらに塩化ホウ素を作用させて化合物 2 0を得る。

図 3の化合物 2 7は、以下の方法によって得られる。すなわち、図 2に示した化合物 1 7を出発原料とし、これに、ジメチルホルムアミド（ D M F ) 中で t—プチルジメチルシリルクロリド（ T B D M S C 1 ) をイミダゾール（ im i d a z o l e) 存在下で反応させ 5位水酸基をシリル基で保護した化合物 2 3とする。これに、ピリジン（ p y r i d i n e ) 中で無水トリフルォロメ夕ンスルホン酸（T f ₂0) を加え、 2位水酸基がトリフルォロメ夕ンスルホニル化された化合物 24とする。これに、ァセトニトリル中でフッ化カリウムを、 K r y p t o f i x (登録商標） 2 2 2と炭酸カリウムとともに反応させ、 2位置換基の立体が反転したフッ化物 2 5とする。これに、塩化メチレン中、 m—クロ口過安息香酸（m— CP BA) を反応させたのち、さらに無水酢酸で処理し化合物 2 6とする。これに、 5—ョ一ドウラシル（ 5— i o d o u r a c i l ) と 1， 1 , 1 , 3 , 3 , 3—へキサメチレンジシラザン（HMD S) の反応から得られる生成物と、トリフルォロメ夕ンスルホン酸トリメチルシリル（ T M S 0 T f ) を反応させる。得られた生成物をさらに塩化メチレン中で塩化ホウ素で処理し化合物 27を得る。

図 4の化合物 3 9 (F I AU) は、公知の方法（式 3 0〜 3 7 ： R e i c h m a n Ut>、 C a r b o hyd r a t e R e s . 42、 2 3 3頁（ 1 9 7 5年）および式 3 7〜 39 ： As aku r a Jら、 J . O r g. Ch em. 5 5、 4 9 2 8頁（ 1 99 0年））で合成できる。すなわち、 1， 2 ： 5 , 6—ジ一 0—イソプロピリデンダルコ —ス (化合物 3 0) より 4段階で合成した化合物 3 1に陽イオン交換樹脂（Amb e r l i t e I R - 1 20 ) を作用させ化合物 3 2とし、これに過ヨウ素酸力リウムを作用させることにより化合物 3 3を得る。これにナトリウムメトキシドを作用させ化合物 34とした後に、水酸基をァセチル化し化合物 3 5を得る。これを臭化水素一酢酸溶液で処理し化合物 3 6 とした後に、ゥラシル誘導体との縮合反応を行い、化合物 37を得る。これに硫酸二アンモニゥムセリウム（ I I I ) (C AN) を作用させ化合物 3 8とし、ナトリウムメトキシドにより水酸基の脱保護を行い、化合物 3 9を得る。

図 5の化合物 4 9 ( F I T AU) は、公知の方法（式 42〜 4 6 ： Y o s h imu r a Yら、 J . O r . Ch em. 6 2、 3 1 0 頁（ 1 9 9 7年）および式 4 6〜 4 9 ： Y o s h i mu r a Yら、 B i o o r g . Me d . C h e m . 8、 1 54 5頁（ 2 00 0年））で合成できる。すなわち、 1 , 2 ： 5 , 6—ジ— 0—イソプロピリデングルコース（化合物 42 ) より 9段階で合成した化合物 4 3にジェチルアミノ硫酸トリフルオリド（ D A S T ) を作用させ化合物 44に変換し、これに ffl-クロ口過安息香酸（m-C PBA) を作用させることにより化合物 4 5を得る。これに無水酢酸を作用させ化合物 4 6 とした後に、トリフルォロメ夕ンスルホン酸トリメチルシリル（ T M S

0 T f ) を作用させて 5—ョ一ドウラシル誘導体との縮合反応を行い化合物 4 7を得る。そして、二つの水酸基の保護基の脱保護を行い、化合物 4 9を得る。

図 6の化合物 5 7 ( I MB AU) は、公知の方法（式 52 ~ 5 4 ：

1 t o h Yら、 J . O r . C h em. 6 0、 6 5 6頁（ 1 9 9 5 年）および式 5 5〜 5 6 : A s a ku r a Jら、 J . O r g. C h em. 5 5、 4 9 2 8頁（ 1 9 9 0年））および一般的に知られている水酸基の保護 ·脱保護反応（式 54〜 5 5および式 5 6〜 5 7 ) を組み合わせることで合成できる。すなわち、 1— [3， 5—ビスー0 ― (tert—プチルジメチルシリル）一 2—デォキシー D—エリスローペントー 1—エノフラノシル]ゥラシル（化合物 5 2 ) にピバル酸およびプロモコハク酸ィミド（NB S ) を作用させ化合物 53に変換し、これにトリメチルアルミニウムを作用させることにより化合物 5 4を得る。水酸基の保護基を tert—プチルジメチルシリルからァセチル基に変換した後に、硫酸二アンモニゥムセリウム（ I I I ) ( CAN) を作用させ化合物 5 6とする。そして、アンモニアにより化合物 5 6 を脱保護し化合物 5 7を得る。

本発明の放射性標識化合物の投与量や投与経路などは対象疾患や使用目的に応じて選択されるべきであるが、組織増殖能診断用薬剤として使用する場合は、例えば 37 MB q〜 74 0 MB q、好ましくは 1 l l MB q〜3 7 0MB qの放射能を投与する。通常は静脈内に投与するが、場合により動脈内や腹腔内または直接腫瘍等の患部内に投与するなど静脈内以外の投与経路を選択してもよい。

また、増殖性疾患治療用薬剤として使用する場合は、例えば 3 7M B q〜740 0 MB q、好ましくは 1 85 MB ！〜 3 7 00MB qの放射能を投与する。通常は静脈内に投与するが、場合により動脈内や腹腔内または直接腫瘍等の患部内に投与するなど静脈内以外の投与経路を選択してもよい。さらに、治療を目的とする場合には、上記投与量を適切な投与間隔で複数回投与することも可能である。

本発明の組織増殖能診断用薬剤は、 S P E C T核種により全身及び局所のシンチグラム撮像並びに全身及び局所の S P E C T撮像を実施可能である。また、ポジトロン標識核種を用いることにより全身及び局所のポジトロン画像が撮像できる。

本発明の組織増殖能診断用薬剤は、適切なモデル解析により局所の増殖活性を定量的に算出することが可能である。また、非増殖組織を対照に置くことにより、半定量的に簡便に局所の増殖活性を定義することが出来る。

本発明の増殖性疾患治療薬剤は核種として 1— 1 3 1のような/?線放出核種を採用すれば、その飛程に応じて直径 1 c m以上の大きな腫瘍に対して縮小効果が得られる。一方、 A t— 2 1 1のようなひ線放出核種を採用すると、直径 0. 1 mm以内の微小な病変に対して /?線放出核種よりも大きな治療効果が得られることから、全身の微小転移巣への治療効果が期待される。さらに、ォージヱ電子を放出する I一 1 2 5のような核種では、標識された化合物が DN Aの近傍へ集積することによって初めて D N A切断に伴う抗腫瘍効果が発揮される。したがって、標識核種としては、転移巣も含めた全身性の腫瘍巣の治療には、 A t— 2 1 1に代表される線放出核種またはその飛程に応じて周辺にまで効力が及ぶ I— 1 3 1のような/?線放出核種が適している。最も有効な方法は、ひ線放出核種または/?線放出核種で標識した化合物を混合して用いるカクテル療法である。

一方、局所投与による治療に関しては、 1— 12 5のようなォ一ジェ電子放出核種で標識した化合物は、放出放射線の特性上増殖している疾患細胞以外には障害を与えないことから、手術による完全切除が困難な脳腫瘍、悪性黒色腫瘍の残存腫瘍、機能温存の観点から乳癌、直腸癌、前立腺癌、口腔の悪性腫瘍への適用が特に有用である。局所投与の手技としては、例えば、大腸癌などの体腔部の患部に内視鏡を介して投与する方法、脳腫瘍の開頭術中に直接患部に投与する方法、肝臓癌などにおいてその臓器の支配動脈中にカテーテルを介して投与する方法などがある。

図面の簡単な説明

図 1は、本発明の化合物の合成経路を示す図である。

図 2は、本発明の化合物の合成経路を示す図である。

図 3は、本発明の化合物の合成経路を示す図である。

図 4は、本発明の化合物（ 5—トリアルキルスズ体）とそれにより得られる [I— 125]F I A Uの合成経路を示す図である。

図 5は、本発明の化合物の合成経路を示す図である。

図 6は、本発明の化合物の合成経路を示す図である。

図 7は、実施例 16で測定した [I一 125 ] I TDU及び [I— 1 25 ] I

T A Uの生体内における標識安定性を対照 [I一 125]I URとともに示すグラフである。

図 8は、実施例 17で測定した [I— 125]I TDU， [I- 125 ] I T AU, [I— 125]F I T AU及び [I— 125 ] I MB AUの生体内における標識安定性を対照 [I一 12 5]I UR (易分解性）と共に示すグラフである。

図 9は、実施例 18で測定した [I一 125 ] I TDUの正常マウスにおける体内分布を示すグラフである。

図 10は、実施例 18で測定した [I一 1 25 ] I TDU, [I- 1 25 ] I TAU, [I— 125 ]F I T AU及び [I— 125 ] I MB AUの生体内における増殖組織への集積性を対照 [I— 125] I URと共に示すグラフである。

図 1 1は、実施例 19におけるゥォ一力一腫瘍のシンチグラフィ一造影を示す写真（生物の形態）である。

実施例

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらによって何等限定されるものではない。

実施例 1

5—トリメチルス夕ンニル一 4' 一チォー 2，一デォキシゥリジン（化合物 1 1 ) の合成

図 1に示したごとく 2—デォキシー D—エリスローペントース（化合物 1 ) を原料とし D y s o n MRら（C a r b o . R e s . 2 1 6、 2 3 7頁（ 1 9 9 1年））の方法に従いべンジル 3， 5—ジ一 0—ベンジル一 2—デォキシ一 1， 4一ジチォ一ひ， ?— D—エリスローペントフラノサイド（化合物 8 ) を合成した。さらに、化合物 8から O i v a n e n Mら（J . C h e m . S o c. ， P Θ r k i n T r a n s . 2、 2 343頁（ 1 9 9 8年））の方法に準じて 5—ョード一 4，一チォー 2，ーデォキシゥリジン（ I TDU ：化合物 1 0) を得た。この化合物 1 0を原料として以下の方法により 5— トリメチルス夕ンニル一 4 ' 一チォ一 2 ' ーデォキシゥリジン（化合物 1 1 ) を得た。

アルゴン雰囲気下、無水 1 , 4—ジォキサン（3 mL) 中に化合物 1 0 ( 9 . 5 m g， 0. 0 2 6 mmo l ) 、ビス（トリメチルスズ） ( 1 7 . 3 m g , 0. 0 5 2 mm o l ) および塩化ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（ I I ) ( 5 m g ) を溶解させ、 3時間加熱還流を行ったのち減圧下で濃縮した。残留物をシリ力ゲル薄層クロマトグラフィ一（クロ口ホルム一メタノール， 6 : 1 ) にて精製し、目的化合物 l l ( 6. 9 mg, 6 5 %) を得た。

1H NMR (270MHz, GD₃0D) δ 0.26 (s， 9H， CH₃Sn)， 2.26(ddd₅ 1H₅ J =4.6, 7.9， 13.2 Hz, 1H, H- 2，）， 2.27 (ddd, J=4.6， 6.6, 13.4 Hz, 1H, H-2，）， 3.41 (m， 1H, H- 4，）， 3.71 (dd, J=5.9, 11.2 Hz, 1H， H- 5，）， 3.80 (dd, J二 4.6， 11.2 Hz, 1H, H- 5，）， 4.47 (q, J=4.0 H z， 1H, H-3，）， 6.41 (t, J=7.2 Hz, 1H, H- 1，）， 7.93 (s, 1H， H- 5).

実施例 2

[ I 一 1 2 5 ] — 5 —ョード一 4 ' —チォ一 2 ，一デォキシゥリジン ( [ 1 - 1 2 5 ] I T D U : 化合物 1 2 ) の合成

[ 1 - 1 2 5 ] 一ヨウ化ナトリウム（ 3 3 MB q ) の 0. 1 N水酸化ナトリウム溶液（ 5 0〃 L ) に水（ 1 m L ) とクロ口ホルム（ 1 m L ) を加え、ヨウ素（ 6 0〃g , 0. 4 7 jam o 1 ) のクロ口ホルム溶液（ 4. 7 / L ) を加え 1 0秒間振とうさせた。水層のみを抜き取ったあと、化合物 l l ( 1 0 0 zg , 0 . 2 5 urn o 1 ) の酢酸ェチル溶液（ 1 0 0 〃L ) を加え、室温で 2時間静置した。 1 Nチォ硫酸ナトリゥム水溶液を一滴加え、クロロホルムを留去した。水（ 1 mL ) を加えたのちに、 S e p— P a k P l u s QMAカートリヅジカラムに通し、さらにカラムを水（ 0. 5 mL x 2 ) で洗浄し、得られた水溶液を合わせて 1 — 1 2 5標識化合物 1 2 ( 7. 3 MB q , 2 2 %) を得た。

実施例 3

[ 1 - 1 2 31 一 5 —ョ一ド一 4 ' 一チォ一 2 ，一デォキシゥリジン ( [ 1 - 1 2 31 I T D U ：化合物 1 2 ) の合成

[ I— 1 2 3 ] —ヨウ化アンモニゥム（ 2. O GB q) を含む 0. 1 %ヨウ化アンモニゥム水溶液（ l mL) に 1 N塩酸（ 0. l mL) とクロ口ホルム（ l mL) を加え、ヨウ素（ 6 0〃g, 0. 4 7 z m 0 1 ) のクロ口ホルム溶液（ 4. 7〃 L ) を加え 1 0秒間振とうさせた。水層のみを抜き取ったあと、化合物 1 1 ( 1 0 0 g , 0. 2 5〃m o 1 ) の酢酸ェチル溶液（ 1 0 0 / L ) を加え、室温で 2 時間静置した。 1 Nチォ硫酸ナトリウム水溶液を一滴加え、クロロホルムを留去した。水（ l mL) を加えたのちに、 S e p—P ak P 1 u s QMAカートリッジカラムに通し、さらにカラムを水（ 0. 5 m L X 2 ) で洗浄し、得られた水溶液を合わせて I— 1 2 3標識化合物 1 2 (22 8MB q， 1 5 %) を得た。

実施例 4

5— トリメチルスタンニル一 1— ( 4一チォ一 D—ァラビノフラノシル）ゥラシル（化合物 2 1 ) の合成

図 2に示したごとく 1 , 2 ； 5 , 6—ジ一 0—イソプロピリデングルコース (化合物 1 3 ) を原料として Y o s h imu r a Yら（J . O r g. C h e m. 6 1、 8 2 2頁（ 1 9 9 6年））の方法に従い 1 , 4一アンヒドロー 3— 0—ベンジル一 4—チォ一ひ一 D—ァラビトール（化合物 1 Ί ) を合成した。さらに、化合物 1 7から Y 0 s h i mu r a Yら（J . Me d. Ch em. 40、 2 1 77頁（ 1 9 9 7年） ) の方法に従い 5—ョ一ドー 1一（ 4—チォ— D—ァラビノフラノシル）ゥラシル（ I T A U ：化合物 2 0 ) を得た。この化合物 2 0を原料として以下の方法により 5 _トリメチルスタン二ルー 1 一（ 4一チォ一 D—ァラビノフラノシル）ゥラシル（化合物 2 1 ) を得た。

アルゴン雰囲気下、無水 1， 4—ジォキサン（ 5 mL) 中に化合物 2 0 (4. Omg, 0. 0 1 0mmo l) 、ビス（トリメチルスズ） ( 6. 6 m g , 0. 0 2 0mmo l ) および塩化ビス（トリフエ二ルホスフィン）パラジウム（ I I ) ( 5 mg) を溶解させ、 4時間加熱還流を行ったのち減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィ一（ 2 5 % メタノール/クロ口ホルム）にて精製し、目的化合物 2 1 ( 2. 3mg, 5 5 %) を得た。

1H NMR (270MHz, CD₃0D) δ 0.7 (s， 9H)， 3.55-3.67 (m, 1H )， 3. 77-3.95 (m， 2H), 4.07 (t， J=5.9 Hz, 1H)， 4.16 (t, J=5.9， 1H)，

6.28 (d, J=5.3 Hz, 1H)， 8.03 (s， 1H).

実施例 5

[1 - 1 2 5 ] — 5—ョ一ドー 1一（ 4一チォ一 D—ァラビノフラノシル）ゥラシル（ [ 1— 1 2 5] I T AU ：化合物 2 2 ) の合成

[ 1 - 1 2 5 ] 一ヨウ化ナトリウム（ 6 7 MB q) の 0. 1 N水酸化ナトリウム溶液（ 5 0〃 L ) に水（ 1 m L ) と.クロ口ホルム（ 1 m L ) を加え、ヨウ素（ 6 0〃g, 0. 47 /m o 1 ) のクロ口ホルム溶液（ 4. 7〃L) を加え 1 0秒間振とうさせた。水層のみを抜き取ったあと、化合物 2 1 ( 1 00 zg, 0. 24〃mo l) の酢酸ェチル溶液（ 1 0 0 zL ) を加え、室温で 2時間静置した。 1 Nチォ硫酸ナトリウム水溶液を一滴加え、クロ口ホルムを留去した。水（ 1 mL ) を加えたのちに、 S e p— P a k P l u s QMA力一トリッジカラムに通し、さらにカラムを水（ 0. 5mL x 2 ) で洗浄し、得られた水溶液を合わせて I— 1 2 5標識化合物 2 2 ( 1 7. 3 MB q , 2 6 %) を得た。

実施例 6

5 - トリメチルスタン二ルー 1— ( 2—デォキシー 2—フルオロー /? 一 D—ァラビノペントフラノシル）ゥラシル（化合物 40 ) の合成図 4に示したごとく 1， 2 : 5 , 6—ジ一 0—イソピリデングルコ —ス（化合物 3 0 ) を原料として R e i c h m a n Uら（C a r b o hy d r a t e R e s . 42、 2 3 3頁（ 1 9 7 5年））の方法に従い 1— ( 3 , 5—ジ一 0—ァセチルー 2—デォキシ— 2—フルォ口一 /?一 D—ァラビノペントフラノシル）ゥラシル（化合物 37 ) を合成した。さらに、化合物 37から A s a k u r a Jら（J . O r g. C h e m. 5 5、 4 9 2 8頁（ 1 9 9 0年））の方法に従い 5— ョ一ド一 1一（ 2—デォキシ一 2—フルオロー /?一 D—ァラビノペントフラノシル）ゥラシル（化合物 3 9 ) を得た。この化合物を原料として以下の方法により 5— トリメチルス夕ンニル— 1— ( 2—デォキシ一 2—フルオロー /?— D—ァラビノペントフラノシル）ゥラシル（ィ匕合物 40 ) を得た。

アルゴン雰囲気下、無水 1,4—ジォキサン（ 3 mL )中に化合物 3 9 ( 5.0 m g , 0.0 1 3 mmo l )、ビス（トリメチルスズ）（2 0. 5 mg， 0. 0 6 3 mmo l )およぴ塩化ビス（トリフエニルホスフイン）パラジウム（II) ( 6.2 mg) を溶解させ、 2時間加熱還流を行ったのち減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィ一（クロ口ホルム一メタノール， 6 : 1 ) にて精製し、目的物 40 ( 3.6 mg, 6 6 %) を得た。

1 H— NMR ( 5 0 0 MH z , CD₃OD) ό" 0.2 5 (S, 9 H， C H a S n) , 3.72 (d d， J = 5.0， 1 2.0 H z , 1 E, H -5,) , 3.7 9-3.9 1 (m， H - 4，）， 4.3 3 ( dd d, J = 3.0, 5.0， 1 8.5 H z , 1 H, H- 3，）， 5.02 (t d, J = 4.0, 5 3.0 H z， 1 H， H-2，）， 6.2 5 (d d, J=4.5，

1 6.0 H z , 1 H, H - 1 ') , 7.5 6 ( S, 1 H, H-5 ) . 実施例 7

[1— 1 2 5 ]— 5—ョード一 1— ( 2—デォキシ一 2—フルオロー /? 一 D—ァラビノペントフラノシル） _ゥラシル（ [ 1— 1 2 51 F I A. U ：化合物 4 1 ) の合成

[ 1 - 1 2 5 ] —ヨウ化ナトリウム（ 8 0 MB q ) の 0. 1 N水 S 化ナトリウム溶液を蒸発留去しメタノール（ 1 mL ) を加え、ヨウ素 ( 6 1 j g , 0 . 4 8 m o l ) のメタノール溶液（ 4. 8 / L ) を加え 1 0秒間振とうさせた。化合物 4 0 ( 1 0 0 g， 0. 2 4 ju o 1 ) のメタノール溶液（ 1 0 0 //L) を加え、室温で 2時間静置した。 1 Nチォ硫酸ナトリウム水溶液を一滴加え、メタノールを留去した。水（ l mL ) を加えたのちに、 S e p— P a k P l u s QMA力一トリヅジカラムに通し、さらにカラムを水（ 1 . O mL ) で洗浄し、得られた水溶液を合わせて I— 1 2 5標識化合物 4 1 ( 9. 5 MB q、 1 2 %) を得た。

実施例 8

5 一トリメチルスタンニル一 1 ― ( 2 —デォキシー 2 —フルオロー 4 一チオー^— D—ァラビノペントフラノシル）ゥラシル（化合物 5 0 ) の合成

図 5 に示したごとく 1， 2 ： 5 , 6 —ジ一 0—イソピリデングルコ —ス（化合物 4 2 ) を原料として Y o s h i mu r a Yら（ J . 0 r g . C h e m. 6 2、 3 1 4 0頁（ 1 9 9 7年））の方法に従い 1 — 0—ァセチル一 3 — 0—ペンジル一 5 — 0— (tert -プチルジフェニルシリル） — 2—デォキシ一 2—フルオロー 4一チォ一 D—ァラビノペントフラノース（化合物 4 6 ) を合成した。さらに、化合物 4 6 から Y o s h i mu r a Yら (B i o o r g . M e d . C h e m. 8、 1 5 4 5頁（ 2 0 0 0年））の方法に従い 5—ョード— 1 一（ 2 ーデォキシ一 2 —フルオロー 4—チォ一 /?— D—ァラビノペントフラノシル）ゥラシル（化合物 4 9 ) を得た。この化合物を原料として以下の方法により 5— トリメチルス夕ンニル一 1 — ( 2 —デォキシ— 2 —フルオロー 4一チォ一 — D—ァラビノペントフラノシル）ゥラシル（化合物 5 0 ) を得た。

アルゴン雰囲気下、無水 1,4—ジォキサン（ 3 mL )中に化合物 4 9 ( 5 .0 m g , 0.0 1 3 mm o 1 )、ビス（トリメチルスズ）（ 1 6. 9 m g , 0.0 5 2 mm o 1 )および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（11)( 6 .0 m g )を溶解させ、 3 .5時間加熱還流を行ったのち減圧下で濃縮した。残留物をシリ力ゲル薄層ク口マトグラフィー (クロ口ホルム一メタノール， 6 : 1 )にて精製し、目的物 5 0 ( 1 . 9 mg, 3 5 % )を得た。

1 H— NM R ( 5 0 0 MH z , C D ₃0 D ) δ 0.2 6 ( S， 9 H, C H a S n ) , 3.6 1 - 3. 6 8 (m， 1 H， H- 5 ') , 3.8 0 -3.8 1 (m， H- 4') ， 4.3 7 ( t d， J = 6.0 , 1 2.0 H z , 1 H , H— 3，）， 4.9 7 ( t d , J = 5.5 , 4 9.0 H z， 1 H , H - 2 ') , 6 .4 6 ( d d， J = 5 . 5 , 1 1 .5 H z， 1 H， H— 1，）， 7. 9 9 ( S， 1 H, H— 5 ) .

実施例 9

「 1 — 1 2 5 ] — 5 —ョ一ド一 1 — ( 2 —デォキシ一 2 —フルオロー 4—チォ一 ?一 D—ァラビノベントフラノシル）ゥラシル（ [ 1 — 1 2 5 ] F I T A U ：化合物 5 1 ) の合成

[ 1 - 1 2 5 ] 一ヨウ化ナトリウム（ 4 5 MB q ) の 0. 1 N水酸化ナトリウム溶液を蒸発留去しメタノール（ l mL ) を加え、ヨウ素 ( 6 1 j g , 0. 4 8〃m o l ) のメ夕ノ一ル溶液（ 4. 8 / L ) を加え 1 0秒間振とうさせた。化合物 5 0 ( 1 0 0 g， 0. 2 4 j m o 1 ) のメ夕ノ一ル溶液（ 1 0 0〃L ) を加え、室温で 2時間静置した。 1 Nチォ硫酸ナトリウム水溶液を一滴加え、メタノールを留去した。水（ l mL ) を加えたのちに、 S e p—： P a k P l u s Q M Aカートリッジカラムに通し、さらにカラムを水（ 1 . O mL ) で洗浄し、得られた水溶液を合わせて I 一 1 2 5標識化合物 5 1 ( 3. 5 MB q、 7. 8 %) を得た。

実施例 1 0

5 — トリメチルス夕ンニルー 1 —メチル（ 2 ーデォキシー 2 —プロモ — — D—ァラビノベントフラノシル）ゥラシル（ [ 1 — 1 2 51 I MB AU ：化合物 5 8 ) の合成

図 6に示したごとく 1 — [ 3 , 5—ビス一 0— (tert -プチルジメチルシリル）一 2 —デォキシ一 D—エリス口一ペントー 1 一エノフラノシル]ゥラシル (化合物 5 2 ) を原料として I t o h Yら（ J . 〇 r g . C h e m. 6 0、 6 5 6頁（ 1 9 9 5年））の方法に従い、 1 — [ 2 —プロモー 3 , 5 —ビス— 0— ( tert-ブチルジメチルシリル） — 2 —デォキシ一 1 — C—メチルー一 D—ァラビノフラノシル]ゥラシル（化合物 5 4 ) を合成した。さらに、化合物 5 4から A s a k u r a J ら（ J . O r g . C h e m. 5 5、 4 9 2 8頁（ 1 9 9 0 年））の方法に従い 5 —ョ一ド— 1 —メチル（ 2—デォキシー 2 —ブ口モー /?— D—ァラビノペントフラノシル）ゥラシル（化合物 5 7 ) を得た。この化合物を原料として以下の方法により 5 _ トリメチルスタン二ルー 1 —メチル（ 2 —デォキシ— 2 —ブロモー /?— D—ァラビノベントフラノシル）ゥラシル（化合物 5 8 ) を得た。

アルゴン雰囲気下、無水 1，4—ジォキサン（ 3 m L )中に化合物 5 7 (4.9 m g , 0 .0 1 1 mm o 1 ), ビス（トリメチルスズ）（ 1 6.0 m g , 0 .0 4 9 mm o l )および塩化ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（Π) ( 5 m g) を溶解させ、 2.5時間加熱還流を行ったのち減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィ一（クロ口ホルム一メタノール， 6 : 1 )にて精製し、目的物 5 8 ( 3.8 m g, 7 2 %)を得た。

1 H NMR ( 5 0 0 MH z , C D ₃ O D ) δ 0.2 5 ( S， 9 H， C H 3 S n) , 1.9 5 ( S , 3 H, 1 '- C H₃) , 3.6 1 — 3. 7 0 (m, 2 H, H - 5 ') , 4.0 8— 4.11 (m, 1 H, H— 4，）， 4.5 3 ( d , J = 3.0 H z， 1 H, H— 5，）， 4.7 9 ( S， 1 H， H— 2，）， 7.7 5 ( S , 1 H, H— 5 ) .

実施例 1 1

[ 1— 1 2 5 ] — 5—ョ一ド一 1—メチル一（ 2—デォキシ一 2—プ口モー /?一 D—ァラビノベントフラノシル）ゥラシル（「 1 — 1 2 5 ] I MB AU ：化合物 5 9 ) の合成

[ 1 - 1 2 5 ] 一ヨウ化ナトリウム（ 6 2 MB q ) の 0. 1 N水酸化ナトリゥム溶液を蒸発留去しメ夕ノ一ル（ l mL ) を加え、ヨウ素 ( 5 1 j g , 0. 4 0〃mo l ) のメ夕ノール溶液（ 4. 0 z L ) を加え 1 0秒間振とうさせた。化合物 5 8 ( 1 0 0 /g , 0. 2 0 o 1 ) のメ夕ノール溶液（ 1 0 0 〃L) を加え、室温で 2時間静置した。 1 Nチォ硫酸ナトリウム水溶液を一滴加え、メタノールを留去した。水（ l mL) を加えたのちに、 S e p— P a k P l u s QMAカートリッジカラムに通し、さらにカラムを水（ 1. O mL) で洗浄し、得られた水溶液を合わせて 1— 1 2 5標識化合物 5 9 (8. 3 MB q ₃ 1 3 %) を得た。

実施例 1 2

[ 1ー— 1 2 51— I T D U及び「 I一 _1 2 5 ] I T AUのインビトロにおけるリン酸化能の検討

標識化合物のチミジンキナーゼによるリン酸化活性を、マウス肺癌細胞株 L L/2より抽出した粗酵素を用いて測定した。 Wo 1 c o t t ； RM及び C o l a c i n o J M (An a l . B i o c h em 1 7 8、 3 8— 40頁（ 1 9 8 9年））の方法に従い、対数増殖期の L L/2マウス肺癌細胞株から、酵素液を抽出した。リン酸の供与体である A T Pを含む反応液に 2 n m o 1 eの標識体及び酵素液を加え、これを 3 7 °Cで一定時間反応させた。反応は、 l mLの 1 0 0 m M塩化ランタン /5mMトリエタノ一ルァ ,ミン溶液を加えることにより停止させた。リン酸化体をリン酸—金属錯体として遠心分離により沈殿させ、得られた沈殿物の放射活性をォ一トウエルガンマカウン夕一（ァロカ社製、 AR C— 38 0 ) にて測定した。その結果を表 1に示した。表 1から、 [ I— 1 2 5] I TDU、 [ 1 - 1 2 5 ] I T A U共にチミジンキナーゼによるリン酸化活性が認められた。表 1 ：ョ一ド標識核酸誘導体のリン酸化活性（n=3)

実施例 1 3

[ 1 - 1 2 5 ] I TD U及び [ 1— 1 2 5 ] I TAUのインビトロにおける代謝安定性の検討

グリコシド結合の代謝的安定性を評価するために、大腸菌由来のチミジンホスホリレースに対する分解反応性を検討した。反応液に、 2 nm o 1 eの標識体及び 9単位の酵素液（ S i gm a社製）を加え、これを 2 5 °Cで一定時間反応させ、沸騰水浴中で 3分間処理する事により反応を停止させた。反応液を遠心し、上清を代謝物標準品（ 5— ョ一ドウリジン： I U) 及び非標識親化合物と共に薄層シリ力ゲルプレートに添加して、クロ口ホルム：イソプロピルアルコール混液（ 3 ： 1 ) で展開後、バイオイメージングアナライザ一（富士フィルム社製、 B A S - 1 5 0 0 ) でオートラジオグラムを得た。代謝物標準品に相当する R f値のピーク成分に関心領域を設定し、生成した代謝物のパーセンテージから生成代謝物の量を算出した。その結果を表 2に示した。表 2から、放射性ョ一ド標識 5—ョ一ドデォキシゥリジン（ [ I - 1 2 5 ] I UR) に比べ、 [ 1— 1 2 5] I TD U及び [I一 1 2 5 ] I TAUは安定であることがわかる。表 2 ：ョード核酸誘導体の C-Nグリコシド結合分解活性（n二 3)

* p mole/units/30 min

実施例 14

各放射性ヨウ素標識核酸誘導体のィンビトロにおけるチミジンホスホリレース代謝安定性の評価

各放射性ヨウ素標識核酸誘導体のグリコシド結合の代謝的安定性を評価するために、大腸菌由来のチミジンホスホリレースに対する分解反応性を検討した。反応液に、 0. 5〜 12 · 0 nmo 1の標識体及び◦ . 0009 〜9. 0単位の酵素液（ S i gma社製）を加え、これを 25 °Cで一定時間反応させ、沸騰水浴中で 3分間処理することにより反応を停止させた。 [ I - 125 ] I BMAUは加熱処理に不安定なため、反応液を氷冷することにより反応を停止した。反応液を遠心し、上清を代謝物標品（5—ョードウリジン： I U)及び非標識親化合物と共にシリカゲルプレートに添加して、クロ口ホルム：イソプロピルアルコール混液（3 ： 1 ) で展開後、バイオイメージングアナライザー（富士フィルム社製、 B AS— 1500 ) でォ一トラジオグラムを得た。代謝物標品に相当する R f値のピーク成分に関心領域を設定し、生成した代謝物のパーセンテージから生成代謝物の量を算出した。 [I— 1 25]F I TAU及び [ I— 125 ] I MB A Uの場合は、逆層シリカゲルプレートを用い、メ夕ノ一ル：水混液（3 : 7) で展開後、 [I一 125 ] I UR等と同様にバイオイメージングアナライザー（富士フィルム社製、 BAS— 2000) でオートラジオグラムを得た。解析結果を表 3に示した。表 3から、 [ I一 125 ] I URに比べ、 [1— 12 5 ]F I丁八11及び[1— 125] 1MB AUはさらに顕著に安定であることがわかる。表 3 ：ョ一ド標識核酸誘導体のチミジンホスホリレースによる

C一 Nグリコシド結合分解活性（n= 3)

実施例 15

チミジンキナーゼ欠損細胞を用いたチミジンキナーゼ依存的な細胞への取り込みの検討

標識化合物のチミジンキナーゼ依存的な細胞への取り込みに関して、チミジンキナーゼ欠損細胞株 L— M (TK-) 及びその親株である L—M細胞との取り込みの差より比較検討した。対数増殖期の L— M及び L— M (T K一）細胞を 2. 0 x 1 0⁵個ずつ 24穴プレートに植え一晚培養後に、放射性ヨウ素標識核酸誘導体を 2 nmo 1加えて 1時間細胞に取りこませた。細胞を 3回氷冷リン酸緩衝液で洗い、細胞を 0. I NNaOHで溶解後、細胞に取り込まれた放射活性をォ一トウエルガンマカウンター（ァロ力社製、 ARC— 380または ARC— 300 ) にて測定した。測定結果は、細胞蛋白質量あたりの標識体の取り込みで評価した。その結果を表 4 に示した。表 4から、対照である [ I— 125]I URと同様に、 [1— 12 5 ] I T dU及び [ I— 125 ]F I T A Uはチミジンキナーゼ依存的に細胞に取り込まれていることが確認された。

表 4. L— M及び L— M (TK-) 細胞における放射性ヨウ素標識核酸の取り込み

*pく 0.0005, **p<0.05, ***p<0.01 (T-test)

実施例 1 6

[ 1 - 1 2 51 I_T D U及び [ 1 2 5 ] I T A Uの生体内における標識安定性の検討

生体内における [ 1— 1 2 5] I TDU及び [ 1— 1 2 5] I T A Uの標識安定性を評価するため、正常マウスの甲状腺における脱離ョゥ素の集積を検討した。 1 0週齢の正常マウスに、標識体それそれ、 3 70 K B qを、尾静脈から注射し、各時間間隔で、動物 3匹を屠殺し解剖した。また、対照として [ 1— 1 2 5 ] I U Rの体内分布も検討した。甲状腺における放射能取りこみをオートゥエルガンマカウン夕一（ァロカ社製、 ARC - 3 00 ) を用いて計測した。組織の取りこみは、時間に対する組織 gあたりの投与量の百分率で算出し、図 7 に示した。その結果、 [ 1— 1 2 5 ] I TDU並びに [ 1— 1 2 5 ] I T A Uの甲状腺における放射能集積は対照薬である [ 1— 1 2 5 ] I URに比べて、顕著に低く、これらの薬剤の生体内における標識安定性が証明された。

実施例 17

放射性ヨウ素標識核酸誘導体の生体内における標識安定性

さらに各放射性ヨウ素標識核酸誘導体の生体内における標識安定性を評価するため、正常マウスの甲状腺における脱離ヨウ素の集積を検討した。 10週齢の正常マウス（C 57 BLZ6) に、標識体 1 85 KB qを、尾静脈から注射し、前項よりもさらに長時間の各時間間隔で、動物 3匹を屠殺し解剖した。甲状腺における放射能取り込みをォートウエルガンマカウン夕ー（ァロカ社製、 ARC— 300 ) を用いて計測した。組織の放射能取り込みは、時間に対する組織あたりの投与量の百分率（％ID) で算出し、図 8に示した。この結果、 [I— 125]I TDU、 [ I - 125 ] I T AU、 [ I一 125 ]F I T AU及び [ I— 125 ] I MB AUの甲状腺における放射能集積は対照である [I一 125]IUR (易代謝性物質）に比べて、顕著に低く、これらの薬剤の生体内における標識安定性が証明された。実施例 1 8

[ 1— 1 2 5] I TDUの正常マウスにおける体内分布

1 0週齢の正常マウスに、 [ 1— 1 2 5] I TDU 37 0 KB qを、尾静脈から注射し、各時間間隔で、動物 3匹を屠殺し解剖した。各組織における放射能取りこみをォ一トウエルガンマカウンター（ァロカ社製、 AR C - 3 0 0 ) を用いて計測した。組織の取りこみは、時間に対する組織 gあたりの投与量の百分率で算出し、図 9に示した。その結果、増殖組織である胸腺及び小腸における放射能の取りこみは，非増殖組織である脳，肝臓及び筋肉より明らかに高かった。

また、各放射性ヨウ素標識核酸誘導体の増殖組織への集積性を評価するため、正常マウスの体内分布を検討した。 1 0週齢の正常マウス (C 5 7 B L/6 ) に、 1 8 5 MB qの各標識体を、尾静脈から注射し、各時間間隔で、動物 3匹を屠殺し解剖した。各組織における放射能取り込みをォ一トウエルガンマカウン夕一（ァロカ社製、 AR C— 30 0 ) を用いて計測した。組織の放射能取り込みは、時間に対する組織重量あたりの投与量の百分率（％ I D/g) で算出した。その結果、図 1 0に示す如く、 [I— 1 2 5 ] I UR (陽性対照）、 [ I— 1 2 5 ] I T D Uは特に若齢正常マウスの増殖組織である胸腺への集積性を示した。

実施例 1 9

[ 1 - 1 2 3] I TDUによるウォー力一腫瘍のシンチグラフィ一造増殖疾患の代表例である、悪性腫瘍のシンチグラフィ一造影を実施した。ウォー力一腫瘍細胞を、ウイス夕一系ラットの右鼠類部皮下に移植した。移植後、造影に適した約 2 0 mmの触知可能な腫瘍が形成されたラヅトに、 [ 1— 1 2 3 ] I TDU、 3 7 MB qを尾静脈から注射した。薬剤投与 4時間後にラボナール麻酔を施した腫瘍移植ラットを仰臥位固定し、ガンマカメライメージング装置（東芝社製、 G C A— 9 0 B) にてス夕ティック撮像を行なった。撮像条件は、高分解能中エネルギーコリメ一夕一を装着して、解像度 2 5 6 X 2 5 6にて 1 0分間画像を収集した。その結果を図 1 1に示す。この結果から、 [1— 1 2 3 ] I TD Uは、ウィスター系ラットの移植腫瘍（矢印部分）を明暸に造影することが確認された。

産業上の利用可能性

Claims

求の範囲

1 - 下記式で表される放射性標識化合物又はその医薬として許容できる塩を有効成分として含有する組織増殖能診断用又は増殖性疾患治療用薬剤。

(式中、 Rェは水素又は炭素原子 1 8個の直鎖もしくは分枝した鎖のアルキル基、 R ₂は水素、ヒドロキシル又はハロゲン置換基、： R₃は水素又はフッ素置換基、 R₄は酸素、硫黄又はメチレン置換基、 R ₅は放射性ハロゲン置換基である。ただし、 R ₂及び R ₃が水素、 R ₄が酸素、 R ₅が放射性フッ素、臭素、ヨウ素又はアスタチンである場合；及び R ₃が水素、 R ₂がフッ素、 R ₄が酸素、 R ₅が放射性臭素又はヨウ素である場合；並びに R i及び R ₂が水素、 R ₃がフッ素、 R

₄が酸素、 R ₅が放射性臭素又はヨウ素である場合を除く。）

2 . R ₅の放射性ハロゲン置換基が F— 1 8 C l — 3 6 B r — 7 5 B r— 7 6 B r— 7 7 B r— 8 2 1 — 1 2 3 I 一 1 2 4 1 — 1 2 5 I 一 1 3 1及び A t — 2 1 1よりなる群から選択される請求の範囲第 1項に記載の薬剤。

3 . R₄が硫黄である請求の範囲第 1項に記載の薬剤。

4. R が水素又はメチル基、 R ₂が水素又はハロゲン置換基、 R ₃が水素、 R ₄が酸素又は硫黄である請求の範囲第 1項に記載の薬剤。

5 . R R ₂及び R ₃が水素、 R ₄が硫黄、 ϋ ₅の放射性ハロゲン置換基が F— 1 8、 1— 1 2 3、 I— 1 2 5及び I 一 1 3 1 よりなる群から選択される請求の範囲第 1項に記載の薬剤。

6 . 組織増殖能診断が、病的増殖を伴う増生、再生、移植又はゥィルス感染の診断である請求の範囲第 1項に記載の組織増殖能診断用薬剤。

7 . 病的増殖を伴う増生の診断が増殖性炎症、良性腫瘍又は悪性腫瘍の診断である請求の範囲第 6項に記載の組織増殖能診断用薬剤。

8 . 増殖性炎症の診断が慢性関節リゥマチの活動度および治療効果の判定に関する診断である請求の範囲第 7項に記載の組織増殖能診断用薬剤。

9 . 良性腫瘍の診断が局在診断 ·活動度および治療効果の判定に関する診断である請求の範囲第 7項に記載の組織増殖能診断用薬剤。

1 0 . 悪性腫瘍の診断が原発性および転移性悪性腫瘍の局在診断 · 進展度診断 ·悪性度および治療効果の判定に関する診断である請求の範囲第 7項に記載の組織増殖能診断用薬剤。

1 1 . 病的増殖を伴う再生の診断が、抗がん剤治療時における骨髄の生理的造血機能の評価又は再生不良性貧血における骨髄の病態機能の診断である請求の範囲第 6項に記載の組織増殖能診断用薬剤。

1 2 . 病的増殖を伴う移植の診断が、骨髄移植における骨髄移植細胞の生着 ·増殖機能の診断である請求の範囲第 6項に記載の組織増殖能診断用薬剤。

1 3 . 病的増殖を伴うウィルス感染の診断が、単純へルぺスウィルス 1型もしくは 2型、水痘一帯状へルぺスウィルス、サイトメガロウイノレス、ェプス夕イン一バール（Epstein- Barr) ウィルス又はヒト免疫不全ウイルス感染におけるウィルス感染部位および増殖の診断である請求の範囲第 6項に記載の組織増殖能診断用薬剤。

1 4 . 増殖性疾患の治療が、病的増殖を伴う悪性腫瘍又はウィルス感染の治療である請求の範囲第 1項に記載の増殖性疾患治療用薬剤。

1 5. 悪性腫瘍が悪性リンパ腫（ホジキン病 ·非ホジキンリンパ腫）、咽頭癌、肺癌、肝臓癌、膀胱腫瘍、直腸癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌、脳腫瘍（原発性脳腫瘍 · 転移性脳腫瘍）、悪性黒色腫である請求の範囲第 1 4項に記載の増殖性疾患治療用薬剤。

1 6. ウィルス感染が単純へルぺスウィルス 1型もしくは 2型、又はヒト免疫不全ウィルスによる中枢神経系感染症である請求の範囲第 14項に記載の増殖性疾患治療用薬剤。

1 7. 下記式で示されるヌクレオシド誘導体。

(式中、 R は水素又は炭素原子 1〜 8個の直鎖もしくは分枝した鎖のアルキル基、 R₂は水素、ヒドロキシル又はハロゲン置換基、 R₃は水素又はフッ素置換基、 R₄は酸素、硫黄又はメチレン置換基、 R₅はトリアルキルスタンニル基である。）

1 8. R₄が硫黄である請求の範囲第 1 7項に記載のヌクレオシド誘導体。

1 9. が水素又はメチル基、 R ₂が水素又はハロゲン置換基、 R ₃が水素、 R ₄が酸素又は硫黄である請求の範囲第 1 7項に記載のヌクレオシド誘導体。

2 0. R ₅のトリアルキルス夕ンニル基がトリメチルス夕ンニル基、トリェチルス夕ンニル基またはトリプチルス夕ンニル基である請求の範囲第 1 7項に記載のヌクレオシド誘導体。

2 1 . 下記式で表される放射性標識化合物又はその医薬として許容できる塩の有効量を哺乳動物に投与した後、その生体内における分布を撮像することからなる組織増殖能診断方法。

(式中、 R iは水素又は炭素原子 1〜 8個の直鎖もしくは分枝した鎖のアルキル基、 R ₂は水素、ヒドロキシル又はハロゲン置換基、 R ₃は水素又はフッ素置換基、 R ₄は酸素、硫黄又はメチレン置換基、 R ₅は放射性ハロゲン置換基である。ただし、 R i、 R ₂及び R ₃が水素、 R ₄が酸素、 R ₅が放射性フッ素、臭素、ヨウ素又はアスタチンである場合；及び R ₃が水素、 R ₂がフッ素、 R ₄が酸素、 R ₅が放射性臭素又はヨウ素である場合；並びに R i及び R ₂が水素、 R ₃がフッ素、 R ₄が酸素、 R ₅が放射性臭素又はヨウ素である場合を除く。）

2 2 . 下記式で表される放射性標識化合物又はその医薬として許容できる塩の有効量を哺乳動物に投与することからなる増殖性疾患治療方法。

(式中、 R iは水素又は炭素原子 1〜 8個の直鎖もしくは分枝した鎖のアルキル基、 R₂は水素、ヒドロキシル又はハロゲン置換基、 R₃は水素又はフッ素置換基、 R₄は酸素、硫黄又はメチレン置換基、 R₅は放射性ハロゲン置換基である。ただし、 11₂及び1 ₃が水素、 R ₄が酸素、 R₅が放射性フッ素、臭素、ヨウ素又はアスタチンである場合；及び R₃が水素、 R₂がフッ素、 R₄が酸素、 R₅が放射性臭素又はヨウ素である場合；並びに R i及び R ₂が水素、 R₃がフッ素、 R ₄が酸素、 R₅が放射性臭素又はヨウ素である場合を除く。）

2 3. 下記式で示されるヌクレオシド誘導体：

(式中、 R は水素又は炭素原子 1 ~ 8個の直鎖もしくは分枝した鎖のアルキル基、 R₂は水素、ヒドロキシル又はハロゲン置換基、 R₃は水素又はフッ素置換基、 R₄は酸素、硫黄又はメチレン置換基、 R₅はトリアルキルスタンニル基である。）

を溶媒中で放射性ハロゲンのアル力リ性溶液と反応させることにより R ₅のトリアルキルス夕ンニル基を放射性ハ口ゲン置換基に置換することからなる、下記式：

(式中、 R iは水素又は炭素原子 1〜 8個の直鎖もしくは分枝した鎖のアルキル基、 R₂は水素、ヒドロキシル又はハロゲン置換基、 R₃は水素又はフッ素置換基、 R₄は酸素、硫黄又はメチレン置換基、 R₅は放射性ハロゲン置換基である。）

で表される放射性標識化合物の製造方法。