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WO2002045715A1 - Nootropic effect enhancer - Google Patents

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WO2002045715A1
WO2002045715A1 PCT/JP2001/010068 JP0110068W WO0245715A1 WO 2002045715 A1 WO2002045715 A1 WO 2002045715A1 JP 0110068 W JP0110068 W JP 0110068W WO 0245715 A1 WO0245715 A1 WO 0245715A1
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WO
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dementia
action
amnesic
present
effect enhancer
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Ceased
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PCT/JP2001/010068
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English (en)
French (fr)
Inventor
Nobuya Matsuoka
Kenichi Tokita
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C07D295/32—Nitrogen atoms acylated with carboxylic or carbonic acids, or their nitrogen or sulfur analogues
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to an anti-dementia and Z or anti-amnesic enhancer comprising amino piperazine or an amino piperidin derivative.
  • a drug having a different mechanism of action from the anti-dementia and z- or anti-amnestic effects of aminobiperazine or an aminobiperidine derivative such as donezil hydrochloride (hereinafter referred to as “E202O substance”)
  • E202O substance which enhances the anti-dementia effect Z or anti-amnesic effect of an anti-dementia agent such as Aminobiperazine or Aminopiperidine derivative.
  • the aminopirazine or the aminopiridine derivative used in the present invention is known, and is known to have strong anti-dementia and Z or anti-amnestic effects (WO 9 1/0 19 7 9, W 0 9 8 Z 2 5 9 14 and WO 0/4 2 0 11 1)).
  • the E.sub.220 substance represented by the following structural formula used in the present invention is also known [The 'Merck, Index (12th edition): THE ME RCKI ND EX (12 edition), No. 353] and is marketed in Japan and other countries as an anti-dementia agent having an acetylcholinesterase inhibitory action.
  • the present inventors have focused on the mechanism of action of an aminobiperazine or aminopiridine derivative that exhibits anti-dementia and / or anti-amnestic action, that is, the action of promoting the release of somatostatin, and The present inventors have found that the aminopiridine derivative (I) has an effect of remarkably enhancing the anti-dementia and anti-amnesia effects of anti-dementia drugs having different mechanisms of action, and completed the present invention.
  • aminopiperazine or aminopiperidine derivative having an anti-dementia and / or anti-amnesic effect enhancing action of the present invention is represented by the following chemical formula (I).
  • R 1 is lower alkyl or aryl
  • R 2 is hydrogen or lower alkyl
  • R 3 is aryl optionally substituted with halogen
  • A is one CO— or one S ⁇ 2 —
  • X is N or CH
  • Y means one CO— or one S 0 2 _
  • Suitable “lower alkyls” include straight-chain or branched C 1, such as methyl, ethyl, propynole, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, ethylpropyl, hexyl and the like. it can be mentioned C 6 ⁇ alkyl, in a preferred, methyl and can ani gel.
  • aryl include phenyl, naphthyl, phenyl substituted with lower alkyl (e.g., tolyl, xylyl, mesityl, cumenyl, di (tert-butyl) phenyl) and the like. Preferred and preferred are Huunil.
  • halogens include fluorine, chlorine, bromine and iodine, and preferred are fluorines.
  • the aminobiperazine or aminopiperidine derivative represented by the chemical formula (I) of the present invention may have one or more stereoisomers such as an optical isomer based on an asymmetric carbon atom. However, all of these isomers and mixtures thereof are also included in the scope of the present invention.
  • solvates of the formula (I) or a salt thereof are also included in the scope of the present invention.
  • Salts of formula (I) are generally non-toxic, biologically acceptable salts, and are acid addition salts, for example inorganic acid addition salts (eg, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.) And organic acid addition salts (e.g., formate, acetate, trifluoroacetate, fumarate, maleic acid Salt, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, etc.].
  • inorganic acid addition salts eg, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.
  • organic acid addition salts e.g., formate, acetate, trifluoroacetate, fumarate, maleic acid Salt, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, etc.
  • the compound having the following chemical structure, which is CO—, is most preferred.
  • the anti-dementia agent whose action is enhanced by the anti-dementia agent Z or the anti-amnesic effect enhancer of the present invention is not particularly limited, but is preferably the aminobiperazine or the amino-biperazine of the present invention.
  • Drugs having a different mechanism of action from the anti-dementia or anti-amnesic action of the noviperidine derivative, such as an anti-dementia drug having an acetylcholine stimulating action, are preferred.
  • anti-dementia agent having an acetylcholine stimulating action examples include an acetylcholinesterase inhibitory action, an acetylcholine receptor agonist action, and a choline reuptake promoting action.
  • Dementia drugs are listed. Among them, those having an acetylcholinesterase inhibitory action are preferred, and among them, E2020 substance, tacrine
  • the dose of the active ingredient, amino-piperazine or amino-piperidine derivative (I), depends on the type of other anti-dementia agent whose effect is to be enhanced, the weight, age, and degree of disease of the patient. Although it is appropriately selected depending on various factors such as the administration route, it is usually sufficient to administer an oral dose of 0.1 mg to 200 mg per adult.
  • the method of administering the anti-dementia agent Z or the anti-amnesic effect enhancer of the present invention is not particularly limited, and may be administered as a combination with another anti-dementia agent, or may be administered with another anti-dementia agent. Each may be administered simultaneously or sequentially as separate preparations.
  • the weight ratio of the dose of the other dementia agent to the anti-dementia and / or anti-amnesic effect enhancer of the present invention varies depending on the type of the dementia agent, but is preferably 1: 100 to 1: 1. 0: 1, particularly preferably in the range of 1: 10 to 10: 1.
  • the anti-dementia and / or anti-amnesic effect enhancer of the present invention may be used in capsules, microcapsules, tablets, sugars, granules, powders, troches, pills, suppositories, liquids, suspensions in humans. It can be administered orally or parenterally in the form of conventional pharmaceutical preparations such as preparations, emulsions, syrups and injections.
  • the anti-dementia and / or anti-amnesic effect enhancer of the present invention may be, for example, a sculpture such as sucrose, starch, mannite, sonorebit, ratatoose, gnorecose, senorelose, talc, calcium phosphate, and canoledium carbonate.
  • Binders such as cellulose, methylcellulose, hydroxycetylcellulose, low-substituted hydroxypropinoreserulose, propylpyrrolidone, gelatin, arabic gum, polyethylene glycol, sucrose, starch, etc.
  • starch Disintegrants such as carboxymethylcellulose, hydroxypropyl starch, sodium hydrogencarbonate, calcium phosphate, calcium citrate, etc., for example, magnesium stearate, air sill, tar Lubricants such as sodium chloride and sodium lauryl sulfate, for example, flavoring agents such as citric acid, menthol, glycine, and orange powder, such as sodium benzoate, sodium bisulfite, methylparaben,
  • Preservatives such as propylparaben, for example, stabilizing agents such as citric acid, sodium citrate, and acetic acid; for example, suspending agents such as methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and aluminum stearate; for example, Dispersing agents
  • the action of the anti-dementia agent is significantly enhanced by the anti-dementia and / or anti-amnesic effect enhancer of the present invention.
  • Both FK 960 and E 202 were administered intraperitoneally in saline solution (lral / kg) immediately after the acquisition trial. Based on the results of studies on single effects in the same model, the dose of both drugs was 0.1 mgZkg for the low dose of FK960, and 1 mg / kg for the high dose of 1 mg / kg for the high dose. Also, 0.1 mgZkg was selected as the low dose of the E202 substance, and the optimal dose of 0.332 mgZkg was selected as the high dose.
  • FK 960 substance is extremely useful as an anti-dementia and Z or anti-amnesic effect enhancer, especially for the substance E 202, and it is possible to reduce the dose of each substance. It can be expected to reduce side effects.
  • Example 1
  • One tablet produced a tablet having the following composition.
  • FK 960 substance 100 mg ratatose 1 19 mg
  • Low-substituted hydroxypropylcellulose 25 mg
  • Polybutylpyrrolidone 5 mg
  • Active ingredient, lactose and low-substituted Hydroxypropyl cellulose was thoroughly mixed, and a 20% ethanol solution of polyvinylpyrrolidone was added to the mixture to make it wet, then dried at 45 ° C, and passed through a 20-mesh sieve. .
  • the granules thus obtained were mixed with magnesium stearate and compressed into tablets.

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Description

明細 : 抗痴呆効果増強剤 技術分野
本発明はァミ ノ ピペラジンも しく はァミ ノ ピぺリ ジン誘導体か らなる抗痴呆および Zまたは抗健忘効果増強剤に関する。
さらに詳細には、 アミ ノ ビペラジンもしく はアミ ノ ビペリ ジン 誘導体の抗痴呆および zまたは抗健忘作用とは作用機序の異なる 薬物、 例えば塩酸ドネぺジル （以下 「E 2 0 2 0物質」 という） 等の抗痴呆剤の抗痴呆おょぴ Zまたは抗健忘効果を顕著に増強さ せる、 アミ ノ ビペラジンもしく はァミ ノ ピペリ ジン誘導体からな る抗痴呆および/または抗健忘効果増強剤に関する。 背景技術
本発明で使用されるァミ ノ ピぺラジンもしく はァミノ ピぺリ ジ ン誘導体は既知であり、 強い抗痴呆および Zまたは抗健忘作用を 有することが知られている （国際出願公開 WO 9 1 / 0 1 9 7 9、 W0 9 8 Z 2 5 9 1 4および W O 0 0 /4 2 0 1 1 ) 。 更 に、 本発明で使用される以下の構造式で示される E 2 0 2 0物質 も既知 〔ザ ' メルク、 インデックス （ 1 2版） ： T H E ME R C K I ND E X ( 1 2 e d i t i o n ) 、 N o . 3 5 3 3〕 で あり 、 ァセチルコリ ンエステラーゼ阻害作用を有する抗痴呆剤と して日本等の国で上市されている。
Figure imgf000003_0001
差替え用紙 （規則 26) 塩酸ドネぺジル （E 2 0 2 0物質）
超高齢化社会の到来とともに、 種々の疾患が増加し、 その中で も特に老年期痴呆が年々増加している。 現在、 E 2 0 2 0物質の . よ うに抗痴呆および/または抗健忘剤と じて上市されているもの があるが、 更に効力が増強したものや副作用の軽減したものが望 まれている。 発明の開示
本発明者らは、 アミノビペラジンもしくはァミノ ピぺリジン誘 導体の抗痴呆および または抗健忘作用を示すその作用機序、 す なわちソマ トスタチン （ s o m a t o s t a t i n ) の遊離促進 作用に注目 し、 アミノ ビペラジンもしく はァミノピぺリジン誘導 体 （ I ) が、 その作用機序の異なる抗痴呆剤の抗痴呆およびノま たは抗健忘効果を顕著に増強する作用を有することを見い出し、 本発明を完成した。
本発明の抗痴呆および または抗健忘効果増強作用を有するァ ミ ノ ピペラジンもしくはァミ ノ ピぺリ ジン誘導体は下記の化学式 ( I ) で示される。
R2
R A. -N X- Υ R (I)
(式中、 R 1は低級アルキルまたはァリール、 R 2は水素.または低 級アルキル、 R3はハロゲンで置換されていてもよいァ リール、 A は一 C O—または一 S〇2—、 Xは Nまたは C H、 Yは一 C O—ま たは一 S 02 _を意味する）
上記定義の具体例およびそれらの好ましい実施態様を以下に述 ベる。 特に指示のない限り、 この明細書に使用される 「低級」 なる語 は、 1 〜 6個の炭素原子を意味するものとする。
好適な 「低級アルキル」 と しては、 メチル、 ェチル、 プロ ピ ノレ、 イ ソプロ ピル、 プチル、 イ ソブチル、 第三級ブチル、 ペンチ ル、 ェチルプロピル、 へキシルなどの直鎖または分枝 C ,一 C 6ァ ルキルを挙げることができ、 好ましいものと しては、 メチルを挙 げることができる。
好適な 「ァリール」 と しては、 フエニル、 ナフチル、 低級アル キルで置換されたフエニル 〔たとえばト リル、 キシリル、 メ シチ ル、 クメニル、 ジ (第三級プチル) フエニルなど〕 などを挙げる ことができ、 好ましいものと しては、 フユニルを挙げることがで さる。
好適な 「ハロゲン」 と しては、 フッ素、 塩素、 臭素およびヨウ 素を挙げるこ とができ、 好ましいものと しては、 フッ素を拳げる こ とができる。
本発明の化学式 （ I ) で示されるアミ ノ ビペラジンもしく はァ ミ ノ ピぺリ ジン誘導体において、 不斉炭素原子に基づく光学異性 体などの立体異性体を 1個またはそれ以上有することがあるが、 これらのすべての異性体およびそれらの混合物もまた本発明の範 囲に含まれる。
さ らに、 化学式 （ I ) またはその塩の溶媒和化合物 〔たとえば 包接化合物 （たとえば水和物など） 〕 もまた本発明の範囲に含ま れる。
化学式 （ I ) の塩は生物学的に許容される通常無毒の塩であつ て、 酸付加塩、 たとえば無機酸付加塩 〔たとえば塩酸塩、 臭化水 素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩など〕 および有機酸付加塩 〔たとえば蟻 酸塩、 酢酸塩、 ト リ フルォロ酢酸塩、 フマル酸塩、 マ レイ ン酸 塩、 酒石酸塩、 メ タンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 ト ルエンスルホン酸塩など〕 などを挙げることができる。
本発明の化学式 （ I ) で示されるアミ ノ ビペラジンもしく はァ ミ ノ ピぺリ ジン誘導体においては、 R.1がメチル、 R' が水素、 R3 がフッ素で置換されたフエニル、 Aがー C O—、 Xが N、 Yが一
C O—である、 下記の化学構造を有する化合物が最も好ましい。
Figure imgf000006_0001
化学名 ： N— ( 4一ァセチルー 1—ピぺラジュノレ) 一 P—フルォ 口べンズアミ ド 1水和物 （以下 F K 9 6 0物質という）
本発明の抗痴呆おょぴ Zまたは抗健忘効果増強剤により、 その 作用が増強される抗痴呆剤と しては、 特に限定されないが、 好ま しく は、 本発明のアミ ノ ビペラジンもしく はアミ ノ ビペリ ジン誘 導体の抗痴呆おょぴ または抗健忘作用とは作用機序の異なる薬 剤、 例えばァセチルコ リ ン系刺激作用を有する抗痴呆剤等が好ま しい。
該ァセチルコ リ ン系刺激作用を有する抗痴呆剤と しては、 ァセ チルコ リ ンエステラーゼ阻害作用、 ァセチルコ リ ン系受容体ァゴ 二ス ト作用、 コ リ ン再取り込み促進作用等を有する抗痴呆剤が挙 げられ、 それらの中でもァセチルコ リ ンエステラーゼ阻害作用を 有するものが好ま しく 、 その中でも E 2 0 2 0物質、 タク リ ン
(THA) 、 TAK - 1 4 7、 S D Z— E NA— 7 1 3、 N I K 一 2 4 7、 ガラタ ミ ン （長谷川雅哉ほか、 日薬理誌、 1 1 4卷、 3 2 7 - 3 3 6 ( 1 9 9 9 ) 、 高橋正ほ力、、老年精神医学雑誌、 1 0卷、 5 9 3— 6 0 5 ( 1 9 9 9 ) 参照） がよ り好ま しく、 それ らの中でも E 2 0 2 0物質がさ らに好ま しい。 有効成分であるアミ ノ ピぺラジンもしく はァミ ノ ピペリ ジン誘 導体 （ I ) の投与量は、 作用を増強させたい他の抗痴呆剤の種 類、 患者の体重、 年齢、 疾病の程度、 さらには投与経路のよ うな 種々 の要因によって適宜選択されるが、 通常成人 1 回当たり、 経 口で 0 . 1 mgから 2 0 0 mgの間の量を投与すればよレ、。
本発明の抗痴呆おょぴ Zまたは抗健忘効果増強剤の投与方法に ついては特に限定はなく 、 他の抗痴呆剤との合剤と して投与して もよく 、 また他の抗痴呆剤とそれぞれ別々の製剤と して、 同時あ るいは順次に投与してもよい。 他の痴呆剤と本発明の抗痴呆およ び または抗健忘効果増強剤との投与量の重量比については、 当 該痴呆剤の種類によつて異なるが、 好ましく は 1 ： 1 0 0〜 1 0 0 ： 1 、 特に好ま しく は 1 ： 1 0〜 1 0 ： 1 の範囲である。
この発明の抗痴呆および /"または抗健忘効果増強剤は、 ヒ トに カプセル剤、 マイ クロカプセル剤、 錠剤、 糖剤、 顆粒剤、 粉末、 トローチ剤、 丸剤、 坐剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロ ップ剤、 注 射液等の慣用の医薬製剤の形で、 経口または非経口投与すること ができる。
この発明の抗痴呆および/または抗健忘効果増強剤は、 例えば スク ロース、 でん粉、 マンニッ ト、 ソノレビッ ト、 ラタ トース、 グ ノレコース、 セノレロース、 タルク 、 リ ン酸カルシウム、 炭酸カノレシ ゥム等の賦形剤、 例えばセルロース、 メチルセルロース、 ヒ ドロ キシェチルセルロース、 低置換度ヒ ドロキシプロ ピノレセルロー ス、 ポリ プロ ピルピロ リ ドン、 ゼラチン、 アラ ビアゴム、 ポリエ チレングリ コール、 スク ロース、 でん粉等の結合剤、 例えばでん 粉、 カルボキシメ チルセルロース、 ヒ ドロキシプロ ピルでん粉、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 リ ン酸カルシウム、 クェン酸カルシウム等 の崩壊剤、例えばステアリ ン酸マグネシウム、エア口シル、 タル ク、 ラウ リル硫酸ナ ト リ ウム等の滑沢剤、 例えばクェン酸、 メ ン トール、 グリ シン、 オレンジ末等の矯味剤、 例えば安息香酸ナ ト リ ウム、 重亜硫酸ナ ト リ ウム、 メチルパラベン、 プロ ピルパラべ ン等の保存剤、 例えばクェン酸、クェン酸ナ ト リ ウム、 酢酸等の安 定化剤、 例えばメチルセルロース、 ポリ ビニルピロ リ ドン、 ステ ア リ ン酸アルミニウム等の懸濁化剤、 例えばヒ ドロキシプロ ピル メチルセルロース等の分散剤、 例えば水等の希釈剤、 例えば力力 ォバター、 白色ワセリ ン、 ポリエチレングリ コール等の基材ヮッ クスのよ うな製剤化に慣用の有機または無機の各種担体を用いる 常法によっても製造することができる。
本発明の抗痴呆および/または抗健忘効果増強剤により、 抗痴 呆剤の作用が顕著に増強される。
本発明で使用されるアミ ノ ビペラジンもしく はアミ ノ ビペリ ジ ン誘導体の有用性を示す為に、 代表化合物の薬理試験結果を以下 に示す。 実験方法
F i s c h e r 系雄性ラッ ト （n = l 2〜 1 3、 手術時 1 1週 齢） のマイネル ト基底核をィボテン酸を生理食塩水に 8 μ g / μ 1 の濃度で溶かし注入 （ 6分間で 1 1 注入し 5分放置） により 両側性に損傷し 3週間後に実験に用いた。 実験前 3 日間ハン ドリ ングを与えた。 記憶試験においては、 まずラ ッ トを受動回避学習 試験装置の明室に入れて、 暗室に入るまでの潜時を測定した （馴 化試行） 。 馴化 1 時間後、ラ ッ トを再び明室に入れてラ ッ トが暗室 に入ったら ドアを閉め暗室の床のダリ ッ ドよ り電気ショ ック ( 0 . 4 m A、 4 s e c ) を与えた （獲得試行） 。 獲得試行の 2 4時間後に、 ラッ トを再び明室に入れてラッ 卜が暗室に入るまで の反応潜時を最大 3 0 0秒まで測定した （保持試行） 。 F K 9 6 0物質と E 2 0 2 0物質はいずれも生理食塩水溶液 (lral/kg) で 獲得試行直後に腹腔内投与した。 両剤の投与量は以前の.同モデル における単独作用に関する検討結果に基づいて、 F K 9 6 0物質 の低用量と して 0. l mgZkg、 高用量と して至適用量の 1 mg/kg を、 また E 2 0 2 0物質の低用量と して 0. l mgZkg、 高用量と して至適用量の 0. 3 2 mgZkgを選択した。
試験化合物の併用実験では、 F K 9 6 0物質と E 2 0 2 0物質 を順次投与した。
試験結果
結果を表 1に示す。 '
併用による併用効果 （表 1 )
Figure imgf000009_0001
** P < 0. 0 1 (マイネルト基底核損傷ラッ ト薬剤無投与 群に対して） この結果から明らかなよ う に、 それぞれ単独では効果を示さな レヽ F K 9 6 0物質 0 . 1 mg/ kgと E 2 0 2 0物質 0 . 1 mg/ kgを 併用することによ り、本試験における反応潜時を有意に延長し、 ま た E 2 0 2 0物質の 0 . 3 2 nigZkg単独投与時とほぼ同じ反応潜 時を示した。 . ' ： 更に、 F K 9 6 0物質 1 mg/ kgと E 2 0 2 0物質 Q . 3 2 mg/ k gを併用することによ り、反応潜時をそれぞれ単独効果よ り さ らに 上回って延長することが判明し、 F K 9 6 0物質は特に E 2 0 2 0物質に対する抗痴呆および Zまたは抗健忘効果増強剤と して極 めて有用であり、 それぞれの投与量を少なくすることができ、 副 作用の軽減も期待できる。 実施例 1
1錠が次の組成よ り なる錠剤を製造した。
F K 9 6 0物質 （活性成分） 1 0 0 mg ラタ トース 1 1 9 mg 低置換度ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 2 5 mg ポリ ビュルピロ リ ドン 5 mg ステアリ ン酸マグネシウム 1 mg 活性成分、 ラク トースおよび低置換度ヒ ドロキシプロピルセル ロースを充分に混合し、 これにポリ ビニルピロ リ ドンの 2 0 %ェ タノール溶液を加えて湿潤させ、 次いで 4 5 °Cにて乾燥させ、 2 0メ ッシュの篩を通した。 こ う して得た顆粒をステアリ ン酸マグ ネシゥムと混和し、錠剤に圧縮した。

Claims

請求の範囲 式
R A- ■N X- ■N- Y. (I)
(式中、 R1は低級アルキルまたはァリール、 R 2は水素または低 級アルキル、 R3はハロゲンで置換されていてもよいァリール、 A は一 C O—または _ S 02—、 Xは Nまたは CH、 Yは一 C O—ま たは一 S 02—を意味する） で示されるァミノ ピぺラジンもしく は アミノ ビペリ ジン誘導体からなる抗痴呆および Zまたは抗健忘効 果増強剤。
2. ァセチルコリ ン系刺激作用を有する抗痴呆剤の抗痴呆およ び Zまたは抗健忘効果を増強する請求項 1に記載の抗痴呆および /または抗健忘効果増強剤。
3. ァセチルコ リ ン系刺激作用を有する抗痴呆剤が塩酸ドネぺ ジルである請求項 2に記載の抗痴呆および Zまたは抗健忘効果増 強剤。
PCT/JP2001/010068 2000-12-07 2001-11-16 Nootropic effect enhancer Ceased WO2002045715A1 (en)

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