PT950048E - 1-fenilalquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas para o tratamentoda doenca de alzheimer - Google Patents
1-fenilalquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas para o tratamentoda doenca de alzheimer Download PDFInfo
- Publication number
- PT950048E PT950048E PT97951323T PT97951323T PT950048E PT 950048 E PT950048 E PT 950048E PT 97951323 T PT97951323 T PT 97951323T PT 97951323 T PT97951323 T PT 97951323T PT 950048 E PT950048 E PT 950048E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- alkoxy
- ethyl
- formula
- Prior art date
Links
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 title claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- -1 phenoxy, phenylamino Chemical group 0.000 claims abstract description 54
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 11
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- PVWFMJXSOCUVLF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-methyl-3-pentylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(C)C(CCCCC)=CC(CCN2CC=C(CC2)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 PVWFMJXSOCUVLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 abstract description 2
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005111 carboxyalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=C1 IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFCIDJRHEYDHPO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-methyl-4-pentylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(C)C(CCCCC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 WFCIDJRHEYDHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPVVCBHRHHXKDY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-diethylphenyl)ethyl]-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(CC)C(CC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 LPVVCBHRHHXKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDIKJEKWVROGEI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[1-[2-(3,4-diethylphenyl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(CC)C(CC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2N=C(Cl)C=CC=2)CC1 WDIKJEKWVROGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- MTCMTKNMZCPKLX-UHFFFAOYSA-N chembl359570 Chemical compound N=1OC=2C=C3NC(=O)CC3=CC=2C=1CCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 MTCMTKNMZCPKLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CCC[CH2-] QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 210000003757 neuroblast Anatomy 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 2
- 239000000181 nicotinic agonist Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002186 septum of brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSRPKRDUWXFVQS-GNAZCLTHSA-N (3s,4r)-3-ethyl-4-[(3-methylimidazol-4-yl)methyl]thiolan-2-one;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.C1SC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C PSRPKRDUWXFVQS-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SBCXBWBXWKVIFK-PBBCPHEYSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(3r)-3-prop-2-ynoxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CC2[C@@H](OCC#C)CN1CC2 SBCXBWBXWKVIFK-PBBCPHEYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAHIVIWVNWHOOI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-diethylphenyl)ethyl]-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(CC)C(CC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 PAHIVIWVNWHOOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZGLNPZAUPLHST-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-diethylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(CC)C(CC)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 XZGLNPZAUPLHST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUNYSOMLQJNTGG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dimethylphenyl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C)C(C)=CC=C1CCN1CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 WUNYSOMLQJNTGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFVBEBRJPYXQLL-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CCN1CC1=CC=CC=C1 YFVBEBRJPYXQLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLEGMEBCXGDFQT-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1CC1=CC=CC=C1 MLEGMEBCXGDFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWXUNIMBRXGNEP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1Br RWXUNIMBRXGNEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GAPOASFZXBWUGS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-(3-trimethylsilylphenyl)ethanone Chemical compound C[Si](C)(C)C1=CC=CC(C(=O)C(F)(F)F)=C1 GAPOASFZXBWUGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FILKGCRCWDMBKA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=N1 FILKGCRCWDMBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPSRZPOMRDDSPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-6-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC=2)=N1 RPSRZPOMRDDSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFEODRYLGVDDDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=N1 YFEODRYLGVDDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbonochloridate Chemical compound ClCCOC(Cl)=O SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWEHWZPCDBRUNO-WLHGVMLRSA-N 3-(1-benzylpiperidin-4-yl)-1-(2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepin-8-yl)propan-1-one;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=C2CCCCNC2=CC=1C(=O)CCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 CWEHWZPCDBRUNO-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- JTZSFNHHVULOGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CN=C1 JTZSFNHHVULOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVSJJBBQENREOU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-1-methyl-2-pentylbenzene Chemical compound CCCCCC1=CC(CCBr)=CC=C1C UVSJJBBQENREOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRTBTCYGKTYNEC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-2-methyl-1-pentylbenzene Chemical compound CCCCCC1=CC=C(CCBr)C=C1C XRTBTCYGKTYNEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXOCJMKTXBMFNT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C1=CCNCC1 PXOCJMKTXBMFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWDUMXUCXGJUCT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C1=CCNCC1 TWDUMXUCXGJUCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNYWVGDBMKCPIP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-5-pentylcyclohexa-1,3-diene Chemical compound CC1(CC=CC=C1)CCCCC UNYWVGDBMKCPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AULWPXHFRBLPAE-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine Chemical compound ClC1=C=CC=C[N]1 AULWPXHFRBLPAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVVITIHAZBPKB-UHFFFAOYSA-N 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(O)CCC3)C3=NC2=C1 HLVVITIHAZBPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008348 Post-Concussion Syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010112 Spinocerebellar Degenerations Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- RRGMXBQMCUKRLH-CTNGQTDRSA-N [(3ar,8bs)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] n-heptylcarbamate Chemical compound C12=CC(OC(=O)NCCCCCCC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C RRGMXBQMCUKRLH-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 1
- ILLGYRJAYAAAEW-QMMMGPOBSA-N abt-418 Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC(C)=NO1 ILLGYRJAYAAAEW-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- HXXFSFRBOHSIMQ-VFUOTHLCSA-N alpha-D-glucose 1-phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O HXXFSFRBOHSIMQ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- PSPGQHXMUKWNDI-UHFFFAOYSA-N coluracetam Chemical compound C=12C(C)=C(C)OC2=NC=2CCCCC=2C=1NC(=O)CN1CCCC1=O PSPGQHXMUKWNDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006599 edta-medium Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950010753 eptastigmine Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229950010772 glucose-1-phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229950010480 icopezil Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCAFGJGYCUMTGS-UHFFFAOYSA-N nebracetam Chemical compound O=C1CC(CN)CN1CC1=CC=CC=C1 LCAFGJGYCUMTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010963 nebracetam Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- GWHQHAUAXRMMOT-MBANBULQSA-N rivastigmine tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 GWHQHAUAXRMMOT-MBANBULQSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- XVFJONKUSLSKSW-JTQLQIEISA-N talsaclidine Chemical compound C1CC2[C@@H](OCC#C)CN1CC2 XVFJONKUSLSKSW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229950001645 talsaclidine Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical class N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- MUUHXGOJWVMBDY-UHFFFAOYSA-L tetrazolium blue Chemical class [Cl-].[Cl-].COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 MUUHXGOJWVMBDY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEKQSLXYFDHEJR-UHFFFAOYSA-N tributylstannane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC[SnH](CCCC)CCCC UEKQSLXYFDHEJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229950001843 velnacrine Drugs 0.000 description 1
- WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N xaliproden Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
'Ρη e^iStioHs
- 1 -
DESCRIÇÃO "l-FENILALQUIL-l,2,3,6-TETRAHIDROPIRIDINAS PARA O TRATAMENTO DA DOENÇA DE ALZHEIMER" A presente invenção diz respeito a novas l-fenilalquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas 4-substituídas com actividade neurotrófica e neuroprotectora, a um processo para a sua preparação, e a composições farmacêuticas que as contenham. EP-0 458 696 descreve a utilização de uma l-(2-naftiletil)-4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridina para a preparação de medicamentos destinados ao tratamento de doenças do foro cerebral e nervoso. WO 93/11107 descreve piperidinas e tetrahidropiridinas com actividade protectora em relação aos danos causados pelos estados hipóxicos/isqué-micos.
Verifícou-se que certas fenilalquil-l,2,3,6-tetrahidropiridinas, substituídas por um grupo fenilo ou piridilo, exercem uma acção neurotrófica sobre o sistema nervoso semelhante à do factor de crescimento nervoso (NGF do inglês Nerve Growth Factor) e podem restabelecer o funcionamento das células danificadas ou revelar as anomalias nas suas funções fisiológicas. A presente invenção diz respeito portanto, segundo um dos seus aspectos, aos compostos de fórmula (I) -2-
At Wh c
em que Y representa -CH- ou -N-;
Ri representa hidrogénio, um halogéneo, um grupo CF3, (Ci-C4)alquilo ou (Ci-C4)alcoxilo; R2 representa um grupo metilo ou etilo; R3 e R4 representam cada um hidrogénio ou um (CrC3)alquilo; X representa (a) um (CrC6)alquilo; um (Ci-C6)alcoxilo; um (C3-C7)carboxialquilo; um (C[-C4)alcoxicarbonil(Ci-C6)alquilo; um (C3-C7)carboxialcoxilo; ou um (Ci-C4)alcoxicarbonil(Ci-C6)alcoxilo; (b) um radical escolhido entre um (C3-C7)cicloalquilo, (C3-C7)cicloal-quiloxi, (C3-C7)cicloalquilmetilo, (C3-C7)cicloalquilamino e ciclo-hexenilo, podendo o dito radical ser substituído por um halogéneo, hidroxi, (C]-C4)alcoxi, carboxi, (Ci-C4)alcoxicarbonilo, amino, mono- ou di-(Ci-C4)alquilamino; ou (c) um grupo escolhido entre um fenilo, fenóxi, fenilamino, N-(Cr C3)alquilfcnilamino, fcnilmctilo, feniletilo, fenilcarbonilo, feniltio, fenilsulfonilo, fenilsulfmilo ou estirilo, podendo 0 dito grupo ser mono- ou poli-substituído no grupo fenilo por um halogéneo, CF3, (Ci-C4)alquilo, (Ci-C4)alcoxi, ciano, amino, mono- ou di-(Cr C4)alquilamino, (Ci-C4)acilamino, carboxi, (Ci-C4)alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- ou di-(Ci-C4)alquilaminocarbonilo, amino-(Ci-C4)alquilo, hidroxi(C]-C4)alquilo ou halogéneo(Ci-C4)al quilo; assim como seus sais e solvatos e seus sais de amónio quaternário.
Na presente descrição o termo "(CrC3)alquilo" designa os grupos metilo, etilo, «-propilo, e /-propilo. O termo "(Ci-C4)alquilo" designa os grupos metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, «-butilo, /-butilo, s-butilo e /-butilo. O termo "(Ci-C^alquilo" designa um radical hidrocarboneto, contendo entre 1 a 6 átomos de carbono tal como, por exemplo, metilo, etilo, «-propilo, /-propilo, «-butilo, /-butilo, s-butilo e /-butilo, n-pentilo, /-pentilo, neopentilo, /-pentilo, «-hexilo, /-hexilo, etc. O termo "alcoxi" designa um grupo hidroxilo substituído por um grupo (Ci-QJalquilo, preferencialmente (CrC4)alquilo, de preferência (Cr C3)alquilo.
Quando X representa um grupo fenilo, a nomenclatura dada ao radical bifenililo é aquela de acordo as regras IUPAC, a saber a numeração das posições dos dois ciclos é a seguinte:
5’ 6' 6 5 e os radicais que têm esta estrutura são designados 4 -4- #
Entre os compostos de fórmula (I) em que X é um grupo (c), um grupo preferido é representado pelos compostos em que o fenilo é substituído por 1 a 3 halogéneos, 1 a 3 CF3, 1 a 3 (Ci-C4)alquilo, 1 a 3 (Ci-C4)alcoxi, 1 a 3 ciano, 1 a 3 amino, 1 a 3 mono- ou di-(Ci-C4)alquilamino, 1 a 3 (Ct-C4)acilamino, 1 a 3 carboxi, 1 a 3 (CrC4)alcoxicarbonilo, 1 a 3 aminocarbonilo, 1 a 3 mono- ou di-(C1 -C4)alquilaminocarbonilo, 1 a 3 amino(Cj-C4)alquilo, 1 a 3 hidroxi(Cr C4)alquilo ou 1 a 3 halogéneo(Cj-C4)alquilo.
Um outro grupo preferido é constituído pelos compostos de fórmul-a (I) em que Y é um grupo -CH- e R( é CF3.
Um outro grupo preferido é constituído pelos compostos de fórmula (I) em que Y é um átomo de azoto e R( é um átomo de cloro. -5- -5-
Um outro grupo preferido é constituíi mula (I) em que X é um grupo (CpCôjal quilo, prefere
Compostos particularmente vantajos* fórmula (Γ) em que Ri' é CF3 e Y' é CH ou então Ri' é Cl e Y' acima definidos e seus sais, solvatos e sais de amónic
Um outro grupo preferido é consti fórmula (Γ) em que X é um grupo (CrCôjalquilo.
Compostos particularmente vantajosos ção são os seguintes: a l-[2-(3,4-dietilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l-[2-(3-metil-4-pentilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfei na, a l-[2-(4-metil-3-pentilfenil)etil]-4-(3-trifluorox piridina, a l-[2-(3,4-dietilfenil)etil]-4-(6-cloropiridi dina e seus sais, solvatos e sais de amónio quatemári
De acordo com um outro dos seus aspe respeito a um procedimento para a preparação de c seus sais ou solvatos e de seus sais de amónio quater
jctos, a presente invenção diz ompostos de fórmula (I), de pário, caracterizado por (a) se fazer reagir uma aril-l,2,3,6-tetrahidropiridina de fórmula (II)
em que YeR| são tais como definidos acima, com um composto de fórmula (III)
(III) em que R2, R3, R4 e X são tais como definidos anteriormente e L representa um grupo de saída, tal como por exemplo um átomo de cloro, de bromo, de iodo, o grupo metanossulfoniloxi, /3-toluenossulfoniloxi, trifluorometanossulfoniloxi; e (b) se isolar o composto de fórmula (I) assim obtido e, eventualmente, se transformar num dos seus sais ou solvatos ou num dos seus sais de amónio quaternário. A reacção é efectuada num solvente orgânico e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente utilizado.
Como solvente orgânico preferencial, utiliza-se um álcool alifático contendo entre 1 a 6 átomos de carbono, tal como metanol, etanol, isopropanol, «-butanol, n-pentanol, mas outros solventes tais como hexano, dimetilformamida, dimetilsulfoxido, sulfolano, acetonitrilo, piridina e similares podem ser igualmente utilizados. A reacção é preferencialmente efectuada na presença de um agente básico, tal como um carbonato alcalino ou a trietilamina, principalmente quando L é um átomo de halogéneo. A temperatura de reacção pode variar entre a temperatura ambiente (cerca de 20°C) e a de refluxo e os tempos de reacção variam consequentemente. Geralmente após 6 a 12 horas de aquecimento ao refluxo, a reacção está terminada e o produto final assim obtido pode ser isolado segundo técnicas convencionais sob a forma de base livre ou de um dos seus sais, sendo a base livre eventualmente transformada num dos seus sais por simples salificação num solvente orgânico tal como um álcool, de preferência o etanol ou o isopropanol, um éter como o 1,2-dimetoxietano, o acetato de etilo, a acetona ou um hidrocarboneto como o hexano. O composto de fórmula (I) obtido é isolado segundo técnicas usuais e eventualmente transformado num dos seus sais de adição de ácidos ou, quando está presente um grupo ácido, o carácter anfotérico do composto permite a separação dos sais quer com os ácidos quer com as bases.
Quando os sais do composto de fórmula (I) são preparados para serem administrados em medicamentos é necessário que os ácidos ou as bases utilizadas sejam farmaceuticamente aceitáveis; se os sais do composto de fórmula (I) forem preparados com outro objectivo, por exemplo para purificar melhor o produto ou para efectuar melhor os ensaios analíticos, pode-se utilizar qualquer ácido ou base.
Os sais com os ácidos farmacêuticamente aceitáveis são por exemplo, aqueles com os ácidos minerais, tais como o cloridrato, o bromidrato, o -8-
At k.rt' borato, o fosfato, o sulfato, o hidrogenosulfato, o hidrogenofosfalo, o diliidro-genofosfato e aqueles com os ácidos orgânicos, tais como o citrato, o benzoato, o ascorbato, o metilsulfato, o naftaleno-2-sulfonato, o picrato, o fumarato, o malea-to, o malonato, o oxalato, o succinato, o acetato, o tartarato, o mesilato, o tosila-to, o isetionato, o a-cetoglutarato, o α-glicerofosfato, o glucose-1-fosfato, etc.
Os sais com as bases farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) em que o substituinte X contém um carboxilo, são por exemplo aqueles com os metais alcalinos ou alcalino-terrosos, tais como o sódio, o potássio, o cálcio, o magnésio e aqueles com as bases orgânicas, tais como as aminas, os aminoácidos básicos (a lisina, a arginina, a histidina), o trometamol, a /'/-metilglucamina, etc.
As aminas de partida de fórmula (II) em que Y é CH são compostos conhecidos ou então podem ser preparados de acordo com procedimentos semelhantes àqueles utilizados para preparar os compostos conhecidos.
As aminas de partida de fórmula (II) em que Y é N podem ser preparadas por reacção da 2-halogenopiridina apropriada de fórmula (p) *1
(p) em que Rj é tal como definido anteriormente e Hal é um átomo de halogéneo, com uma 1,2,3,6-tetrahidropiridina de fórmula (q)
Z N-P° (q) m que Ρυ representa um grupo protector tal como por exemplo o grupo benzilu_e Z representa um substituinte que permite a substituição nucleófíla do halogéneo da piridina. Tais substituintes são por exemplo os trialquilestananos, como o tributilestanano ou os compostos de Grinard.
Em seguida desprotegeu-se a 1,2,3,6-tetrahidropiridina por clivagem do grupo protector em condições convenientes.
Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados - seja, preparando um composto de fórmula (III) em que R3 = R4 = H, por reacção do benzeno apropriado de fórmula (r)
em que R2 e X são tais como definidos anteriormente, com um halogeneto de acilo de fórmula L-CH2-CO-Hal em que L e Hal são como definidos anteriormente, em presença de um ácido de Lewis de acordo com a reacção bem conhecida de Friedel-Crafts, e por redução da cetona de fórmula (s) assim obtida,
(s) de acordo com os métodos operatórios amplamente descritos na literatura; - seja por redução dos ácidos de fórmula (V) - 10-
η (V) em que R2, R3, R4 e X são tais como definidos anteriormente, em álcool, seguida pela transformação da função hidroxilo num grupo de saída. #
Os ácidos de fórmula (V) são em geral compostos descritos na literatura ou então podem ser preparados de modo semelhante.
Os exemplos de preparação estão igualmente consignados na parte experimental. A actividade dos compostos de fórmula (I) sobre o sistema nervoso foi demonstrada em estudos in vitro e in vivo de acordo com os métodos descritos na EP-0 458 696 e, por avaliação da sobrevivência neuronal, através da realização de um teste de sobrevivência in vitro a partir de dissecações da região septal de embriões de ratos.
De acordo com este teste, removeu-se a região septal de embriões de ratos com idades entre os 17-18 dias sob microscópio de dissecção em condições estéreis, e em seguida foi desagregada num meio de tripsina-EDTA. A suspensão de células foi colocada num frasco de cultura num meio DME/Ham's F12 (v:v) (Dulbecco Modifíed Eagle Médium/ Nutrient Mixtnre Ham's F12-R.G. Ham, Proc. Nat. Sei, 1965, 53:288) contendo soro de vitelo a 5% e soro de cavalo a 5% e mantida a 37°C durante 90 minutos. Este tratamento permite a eliminação das células não neuronais. - 11 - A?,
* J , \ '
Os neuroblastos foram em seguida inoculados nos poros de uma placa de titulação à razão de 17x104 células/cm2, num meio de cultura não sérico constituído por DME/Ham's F12 contendo selénio (30 nM) e transfeixina (1,25 μΜ). Cada poro foi previamente tratado com poli-L-lisina. As placas inoculadas foram colocadas numa incubadora (37°C; 5% CO2).
Os compostos a testar são dissolvidos em DMSO e diluídos como requerido pelo meio de cultura.
Os neuroblastos são mantidos nas placas contendo o composto a testar ou o solvente correspondente durante 4 dias sem alterar o meio.
Após 4 dias o meio é substituído por um sal de tetrazólio dissolvido no meio de cultura (0,15 mg/mL). As células são em seguida colocadas na estufa a 37°C durante 4 horas. As succinodesidrogenases mitocondriais das células vivas reduzem o sal de tetrazólio azul claro do qual, após dissolução em DMSO, se mediu a densidade óptica a 540 nm. Esta densidade está linearmente correlacionada com o número de células vivas (Manthorpe et al., Dev. Brain Res., 1988, 25:191-198). A diferença entre os grupos contendo os compostos a testar e os testemunhos foi avaliada por análise estatística utilizando o teste bilateral de Dunnett ("two-tailed Dunnett t-test").
Neste último teste os compostos de fórmula (I) mostram-se também activos ou mais activos que os compostos descritos em EP-0 458 696, sendo a eficácia de certos compostos de fórmula (I) em relação à sobrevivência neuronal, 0 dobro em comparação com o composto A descrito em EP-0 458 696.
Graças a esta potente actividade neuroprotectora, e à sua fraca toxicidade compatível com a sua utilização em medicamentos, os compostos de fórmula (I) bem como seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos e seus sais de amónio quaternário são utilizados para a preparação de composições farmacêuticas indicadas no tratamento e/ou na profilaxia de todas as doenças que impliquem uma degenerescência neuronal. Mais particularmente, os compostos da invenção são utilizáveis, sozinhos ou em co-administração ou associação com outros princípios activos eficazes sobre o SNC, por exemplo os inibidores da acetilcolinesterase, os colinomiméticos Ml selectivos, os antagonistas NMDA, os nootrópicos tais como o piracetam, nomeadamente nas seguintes indicações: problemas de memória, demência vascular, problemas pós-encefalíticos, problemas pós-apopléticos, síndromas pós-traumáticos devidos a um traumatismo craniano, problemas derivados de anoxias cerebrais, doença de Alzheimer, demência senil, demência subcortical, tal como a corea de Huntington e a doença de Parkinson, demência provocada pelo SIDA, neuropatias derivadas de morbidez ou dano dos nervos simpáticos ou sensoriais, e doenças cerebrais, tais como o edema cerebral, e as degenerescências espinocerebelosas, as degenerescências dos motoneurónios, como por exemplo a esclerose lateral amiotrófica. A administração dos compostos da invenção pode ser convenientemente efectuada por via oral, parental, sublingual ou transdérmica. A quantidade de princípio activo a administrar no tratamento de problemas do foro cerebral e nervoso de acordo com o método da presente invenção depende da natureza e da gravidade das afecções a tratar bem como do peso dos doentes. Todavia, as doses unitárias preferidas compreenderão geralmente de 0,25 a 700 mg, preferencialmente de 0,5 a 300 mg, de preferência de 1 a 150 mg, por exemplo entre 2 e 50 mg, a saber, 2, 5, 10, 15, 20, 25, ou 50 mg de produto. Estas doses unitárias serão administradas normalmente uma ou várias vezes por dia, -13-por exemplo 2, 3, 4, ou 5 vezes por dia, de preferência uma a três vezes por dia, e a dose global no homem varia entre 0,5 e 1400 mg por dia, preferencialmente entre 1 e 900 mg por dia, por exemplo de 2 a 500 mg, mais preferencialmente de 2 a 200 mg por dia.
De acordo com um outro dos seus aspectos, a presente invenção tem por objectivo uma composição farmacêutica contendo, como princípios activos, um composto de fórmula (I) anterior e um composto indicado no tratamento sintomático da demência senil do tipo Alzheimer (DAT) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A expressão "composto indicado no tratamento sintomático da demência senil do tipo Alzeimer (DAT)" indica um produto que é capaz de melhorar o quadro sintomatológico dos pacientes atingidos pela DAT sem intervir nas causas da doença.
Tais compostos são por exemplo os inibidores da acetilcolinesterase, os agonistas muscarínicos Mj, os antagonistas do receptor NMDA, os nootrópicos.
Os inibidores da acetilcolinesterase preferidos são o donepezil e a tacrina.
Outros inibidores da acetilcolinesterase que podem ser utilizados são por exemplo a rivastigmina (SDZ-ENA-713), a galantamina, o metrifonato, a eptastigmina, a velnacrina, a fisostigmina (Drugs, 1997, 53(5): 752-768; The Merck índex 12 ed.).
Outros inibidores da acetilcolinesterase são ainda a 5,7-dihidro-3- [2-[l-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-6H-pirrolo[3,2-f]-l,2-benzisoxazol-6-ona também designada de icopezil (J. Med. Chem., 1995, 38: 2802-2808), o MDL-73,745 ou zifrosilona (Eur. J. Pharmacol., 1995, 276: 93-99), o TAK-147 (J. Med. Chem.,1994, 37: 2292-2299).
Outros inibidores da acetilcolinesterase são por exemplo aqueles que estão descritos nos pedidos de patente JP 09-095483, WO 97/13754, WO 97/21681, WO 97/19929, ZA 96-04565, US 5,455,245, WO 95-21822, EP 637 586, US 5,401,749, EP 742 207, US 5,547,960, WO 96/20176, WO 96/02524, EP 677 516, JP 07-188177, JP 07-133274, EP 649 846, EP 648 771, JP 07-048370, US 5,391,553, WO 94/29272, EP 627 400.
De acordo com um outro dos seus aspectos, a presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica contendo como princípios activos, um composto de fórmula (I) e um agonista do receptor Mi, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os agonistas do receptor Mi são por exemplo a milamelina, a besipiridina, a talsaclidina, a xanomelina, o YM-796 e o YM-954 (Eur. J. Pharmacol., 1990, 187: 479-486), a 3-[N-(2-dietilamino-2-metilpropil)-6-fenil-5-propilj-piridazinamina, também designada de SR-46559 (Biorg. Med. Chem. Let., 1992, 2: 833:838), o AF-102, o CI-979, o L-689,660, o LU 25-109, o S-9977-2, o SB 202,026, a tiopilocarpina, o WAL 2014 (Pharmacol. Toxicol., 1996, 78: 59-68).
De acordo com um outro dos seus aspectos, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica contendo, como princípios activos, um composto de fórmula (I) e um agonista nicotínico, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. - 15-
Os agonistas nicotínicos preferidos são por exemplo o MKC-231 (Biorg. Med. Chem. Let., 1995, 5 (14): 1495-1500), o T-588 (Japão J. Pharmacol., 1993, 62: 81-86), o ABT-418 (Br. J. Pharmacol., 1997, 120: 429-438).
De acordo com um outro dos seus aspectos, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica contendo, como princípios activos, um composto de fórmula (I) e um antagonista dos receptores NMDA ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um antagonista dos receptores NMDA vantajoso é por exemplo a memantina (Arzneim. Forsch., 1991,41: 773-780).
De acordo com um outro dos seus aspectos, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica contendo, como princípios activos um composto de fórmula (I) e um agente nootrópico, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os agentes nootrópicos que podem ser utilizados segundo a invenção são por exemplo o netiracetam, o nebracetam (Merck Index, 12th ed.).
As doses dos dois princípios activos associados são escolhidas em geral entre as doses que seriam administradas por cada medicamento no tratamento não combinado.
De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção diz respeito também a um método de tratamento da demência senil do tipo Alzheimer que consiste em administrar a um paciente atingido por esta doença -16- /< C--·— uma dose eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis e uma dose eficaz de um composto indicado no tratamento sintomático da DAT ou de um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, administrações essas sendo simultâneas, sequenciais ou propagadas no tempo e as doses eficazes de princípios activos podendo estar contidas em formas de administração unitárias separadas ou então, quando os princípios activos são administrados simultaneamente, os dois princípios activos estão preferencialmente contidos numa forma farmacêutica única.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, transdérmica ou rectal, o princípio activo pode ser administrado sob formas unitárias de administração, seja tal como por exemplo na forma liofilizada, seja misturado com os suportes farmacêuticos clássicos, aos animais e aos seres humanos para o tratamento das afecções acima mencionadas. As formas unitárias de administração apropriadas incluem as formas por via oral tais como os comprimidos eventualmente divisíveis, as cápsulas, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual e bucal, as formas de administração subcutânea, intramuscular ou intravenosa, as formas de administração local e as formas de administração rectal.
Quando se prepara uma composição sólida sob a forma de comprimidos, mistura-se o princípio activo principal com um veículo farmacêutico tal como a gelatina, o amido, a lactose, o estearato de magnésio, o talco, a goma arábica ou semelhantes. Podemos revestir os comprimidos de sacarose ou de outras matérias apropriadas ou podemos ainda tratá-los de modo a que eles tenham uma actividade prolongada ou retardada e que libertem de modo contínuo uma quantidade pré-determinada de princípio activo.
Consegue-se uma preparação em cápsulas misturando-se o princípio activo com um diluente e vertendo a mistura obtida em cápsulas moles ou duras.
Uma preparação sob a forma de xarope ou de elixir pode conter o princípio activo juntamente com um edulcorante, de preferência acalórico, metil-parabeno e propilparabeno como antisépticos, bem como um agente aromatizante e um corante apropriado.
Os pós ou os grânulos dispersáveis em água podem conter o princípio activo misturado com os agentes de dispersão ou os agentes molhantes, ou os agentes de suspensão, como a polivinilpirrolidona, ou mesmo com os edulcorantes ou aromatizantes.
Para administração rectal, recorre-se a supositórios que são preparados com ligantes fundindo à temperatura rectal, por exemplo a manteiga de cacau ou os polietilenoglicois.
Para administração parental, utilizam-se suspensões aquosas, soluções salinas ou soluções estéreis e injectáveis que contenham agentes de dispersão e/ou molhantes farmacologicamente compatíveis, por exemplo o propilenoglicol ou o butilenoglicol. O princípio activo pode ser formulado igualmente sob a forma de microcápsulas, eventualmente com um ou vários suportes ou aditivos.
Nas composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, o princípio activo pode também existir sob a forma de complexo de inclusão nas ciclodextrinas, seus éteres ou seus ésteres. -18-
Os exemplos que se seguem ilustram melhor a invenção. EXEMPLO 1
Cloridrato de 1-(2-(3,4-dietilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l>2,3,6-te-trahidropiridina. la/ l-bromo-2-(3,4-dietilfenil)etano.
Arrefeceu-se a 0-5°C uma mistura de 4,4 g (0,033 mol) de 3,4-dietilbenzeno, 50 mL de diclorometano, 8,8 g (0,044 mol) de brometo de bromoacetilo e adicionou-se 5,0 g (0,037 mol) de tricloreto de alumínio. A mistura foi agitada durante uma hora a 0-5°C e deixada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura reaccional numa mistura de água/gelo, extraiu-se com diclorometano, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Misturou-se 2,9 g (0,011 mol) do óleo assim obtido com 6 mL (0,079 mol) de ácido trifluoroacético e 6,7 mL (0,057 mol) de trietilsilano e aqueceu-se a mistura a 80°C durante 4 horas. Em seguida adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio até pH básico, extraiu-se com éter etílico, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. O óleo bruto assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com ciclohexano. Foi obtido o composto em epígrafe. lb/ Cloridrato de l-[2-(3,4-dietilfenil)etilJ-4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-te-trahidropiridina.
Uma mistura de 2,6 g (0,001 mol) de 4-(3-trifluorometilfenil)- 1,2,3,6-tetrahidropindina, 60 mL de butanol, 4,1 g (0,025 mol) de carbonato de potássio anidro em pó e 2,6 g (0,00113 mol) do produto da etapa anterior foi aquecida ao refluxo durante 5 horas. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida, retomou-se em acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Preparou-se o cloridrato do óleo assim obtido por tratamento com uma solução saturada de isopropanol em ácido clorídrico. Obteve-se 1,6 g do composto em epígrafe. P.f. 220-222°C. EXEMPLO 2 l-[2-(3-metil-4-pentilfeniI)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridina e l-[2-(4-metil-3-pentilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l, 2,3,6-tetrahidropiridina e seus oxalatos. 2a/ l-metil-2-pentilbenzeno A 50 mL (0,1 mol) de uma solução 2M de cloreto de n-butilmagnésio em THF sob atmosfera de azoto, adicionou-se gota a gota 4,7 g (0,035 mol) de aldeído ftálico. A mistura aqueceu espontaneamente até 40-45°C. Agitou-se a mistura durante uma hora à temperatura ambiente, verteu-se numa solução saturada de cloreto de amónio. Extraiu-se a mistura com éter etílico, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. O óleo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com uma mistura de ciclohexano/acetato de etilo = 7/3. Isolou-se o produto de Rf mais elevado. Obteve-se 2,0 g de óleo. Dissolveu-se o produto bruto da reacção em 25 mL de etanol e adicionou-se 1 mL de ácido sulfurico concentrado e 0,15 g de Pd/C a 10%. A mistura foi hidrogenada durante 7 horas à temperatura ambiente. Filtrou-se o catalisador, evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e retomou-se o resíduo em auetato de etilo. Lavou-se com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, secou-se e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Obteve-se 1,35 g do produto em epígrafe. 2b/ l-bromo-2-(3-metil-4-pentilfenil)etano e l-bromo-2-(4-metil-3-pentilfenil)-etano.
Arrefeceu-se a 0-5°C uma mistura de 1,17 g (0,0054 mol) do produto da etapa anterior, 0,62 mL (0,0072 mol) de brometo de bromoacetilo e adicionou-se 0,81 g (0,006 mol) de tricloreto de alumínio. Agitou-se durante uma hora a 0-5°C e em seguida 4 horas à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura em gelo, separaram-se as duas fases, lavou-se a fase orgânica com água, secou-se e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 2,9 mL de ácido trifluoroacético e adicionou-se 3,1 mL (0,0267 mol) de trietilsilano e aqueceu-se a mistura até 80°C durante 5 horas. Verteu-se a mistura numa solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraiu-se com éter etílico. Lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio. Obteve-se uma mistura dos compostos em epígrafe. 2c/ l-[2-(3-metil-4-pentilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-lf2,3,6-tetrahidro-piridina e l-[2-(4-ntetil-3-pentilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-te-trahidropiridina e seus oxalatos.
Uma mistura de 0,7 g (0,0031 mol) de 4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, 16 mL de butanol, 0,9 g (0,0065 mol) de carbonato de potássio anidro em pó e do produto obtido na etapa precedente (0,0054 mol teórico) foi aquecida à temperatura de refluxo durante 6 horas. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida, retomou-se em acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. O óleo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com uma mistura ciclohexano/acetato de etilo = 7/3. Isolaram-se dois produtos de Rf semelhantes. O produto de Rf mais elevado corresponde a l-[2-(3-metil-4-pentilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridi-na. O seu oxalato foi preparado em acetona. Obteve-se 0,12 g de produto. P.f. 140-143°C. O produto de Rf mais baixo corresponde ao isómero l-[2-(4-metil-3-pentilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridina. O seu oxalato foi preparado em acetona. Recristalizou-se o produto em acetona. Obteve-se 0,08 g de produto. P.f. 167-169°C. EXEMPLO 3
Cloridrato de l-[2-(3,4-dietilfenil)etil]-4-(6-cloropirid-2-il)-l,2,3,6-tetra-hidropiridina. 3a/ (l-benzil-l,2,3,6-tetrahidropirid-4-il)tributilestanano
Agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas uma mistura de 15,85 g (0,0837 mol) de l-benzil-4-piperidona em 140 mL de dimetoxietano anidro e 25 g (0,0837 mol) de trisilidrazina em 140 mL de dimetoxietano anidro. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Retomou-se o resíduo em 420 mL de hexano anidro e adicionou-se 420 mL de tetrametiletilenodiamina anidra. Arrefeceu-se a mistura a -78°C e adicionou-se gota a gota 156 mL de «-butil lítio (0,25 mol) (solução 1,6 M em hexano). Após cerca de 30 minutos deixou-se voltar a temperatura até 0°C e agitou-se durante 15 minutos. Adicionou-se de seguida à mistura reaccional 45 mL (0,167 mol) de cloreto de tributilestanano. Ao fim de 1 hora adicionou-se, cuidadosamente uma mistura água/gelo. Extraiu-se com éter etílico, lavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Obteve-se 70 g de produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com uma uma mistura ciclohexano/acetato de etilo = 95/5. Obteve-se o composto em epígrafe sob a forma de óleo. 'H-RMN (CDC13) - δ (ppm) : 0,84 (9H; m: CH3); 1,19-1,58 (18H; m: CHr cadeia); 2,31 (2H; m); 2,53 (2H; m); 3,02 (2H; m); 3,56 (2H; s: metileno benzílico); 5,76 (1H; m*); 7,18-7,41 (5H; m: arom.) * bandas satélites ^('Η-11^) e ^(‘H-^Sn). 3b/ l-benzil-4-(6-cloropirid-2-il)-l,2,3,6-tetrahidropiridina.
Dissolveu-se 18,5 g (0,04 moí) do composto da etapa anterior em 200 mL de dimetilformamida anidra sob atmosfera de azoto. Adicionou-se à solução 11,8 g (0,08 mol) de 2,6-dicloropiridina, 0,64 g de Pd(II) (Ph3P)2Cl2, 4,38 g (0,04 mol) de cloreto de tetrametilamónio e 2,76 g (0,02 mol) de carbonato de potássio. Aqueceu-se a 110°C durante 6 horas e em seguida verteu-se a mistura em 100 mL de uma solução de ácido sulfurico a 5%. Extraiu-se com éter etílico, adicionou-se à fase aquosa hidróxido de amónio até pH básico e extraiu-se com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de sódio e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com uma mistura ciclohexano/acetato de etilo = 1/1. Obteve-se 0 composto em epígrafe. P.f. 100-102°C. 3c/ Cloridrato de 4-(6-cloropirid-2-il)-l,2,3,6-tetrahidropiridina.
Uma solução de 7,0 g (0,024 mol) do composto da etapa anterior em 110 mL de dicloroetano foi arrefecida a 0-5°C e adicionou-se 5,8 mL (0,054 \r\
ν -23-mol) de cloroformiato de cloroetilo. Agitou-se durante 5 minutos e em seguida aqueceu-se ao refluxo durante 1,5 horas. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida, retomou-se o resíduo em 100 mL de metanol e aqueceu-se ao refluxo durante 1 hora. Evaporou-se o solvente, retomou-se o resíduo em isopropanol e filtrou-se o sólido. Obteve-se o composto em epígrafe que foi recristalizado com etanol a 90%. P.f. 305-307°C. 3d/ Cloridrato de l-[2-(3,4-dietilfenil)etil]-4-(6-cloropirid-2-il)-l,2,3,6-tetra-hidropiridina.
Procedeu-se como descrito no exemplo lb/ mas utilizando-se o produto da etapa anterior em vez da 4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridina, obtendo-se o composto em epígrafe. P.f. 234-236°C. EXEMPLOS 4-13
Procedeu-se como descrito no exemplo 2 utilizando-se o haloge-neto de magnésio apropriado, obtendo-se os compostos seguintes: l-[2-(3-etil-4-metilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridina - Ex. 4 l-[2-(4-etiI-3-metiIfenil)etilJ-4-(3-trifluorometiIfenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridina - Ex. 5 l-[2-(3-etil-4-propilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridina - Ex. 6 l-[2-(4-etil-3-propilfentl)etil]-4-(3-trifluoromeiilfenil)-l,2,3,6-tetralilclro-piridina - Ex. 7 l-[2-(3-butil-4-metilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridina - Ex. 8 l-[2-(4-butil-3-metilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridina - Ex. 9 l-[2-(3-ísobutil-4-metilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridina - Ex. 10 l-[2-(4-ísobutil-3-metilfenil)etil|-4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridina - Ex. 11 l-[2-(3-iS0butil-4-etilfenil)etil]-4-(3-trifluoroiiietilfenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridina - Ex. 12 l-[2-(4-/sobutiI-3-etilfeniI)etiI]-4-(3-trifluorometiIfenil)-l,2,3>6-tetrahidro-piridina - Ex. 13 EXEMPLO 14 l-[2-(6-metil-3-bifenilil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidro- piridina
Procedeu-se como descrito no exemplo 2 utilizando-se fenil-lítio em vez de cloreto de n-butilmagnésio, obtendo-se o composto em epígrafe. EXEMPLO 15
Cloridrato de l-[2-(3,4-dimetilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l, 2,3,6- tetrahidropiridina 15a/ l-bromo-2-(3,4-dimetilfenil)etano.
Arrefeceu-se a 0-5°C 4,5 g (0,03 mol) de 3,4-dimetilacetofenona em 12 mL de metanol e adicionou-se gota a gota 1,5 mL (0,09 mol) de bromo. Agitou-se à temperatura ambiente durante 24 horas e em seguida deixou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Evaporou-se o metanol e purificou-se a mistura por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com uma mistura ciclohexano/acetato de etilo = 95/5. Misturou-se 5,3 g (0,013 mol) do produto assim obtido com 12,5 mL (0,162 mol) de ácido trifluoroacético e 18,7 mL (0,011 mol) de trietilsilano e aqueceu-se a 80°C durante 1 hora. Adicionou-se em seguida uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio até pH básico, extraiu-se com éter etílico, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Obteve-se 5,2 g do composto em epígrafe. 15b/ Cloridrato de l-[2-(3,4-dimetilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridina.
Uma mistura de 1,8 g (0,0068 mol) de 4- (3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, 25 ml de butanol, 2,4 g (0,017 mol) de carbonato de potássio anidro em pó e 2 g (0,0094 mol) do produto da etapa anterior foi aquecida ao refluxo durante 6 horas. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida, retomou-se em acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. O produto foi -26- .Atb-Ki'1
C purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com uma mistura ciclohexano/acetaío de etilo = 7/3. O cloridrato do óleo assim obtido foi preparado por tratamento com uma solução saturada de isopropanol em ácido clorídrico. Obteve-se 1,1 g do composto em epígrafe. P.f. 270-272°C. EXEMPLO 16
Cloridrato de l-[2-(3,4-dietilfenil)etil]-4-(2-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetra-hidropiridina 16a/ Cloridrato de 4-hidroxi-4-(2-trifluorometilfenil)piperidina.
Misturou-se 3,25 g (0,135 mol) de Mg com uma ponta de espátula de I2 e adicionou-se gota a gota uma solução de 30,4 g (0,135 mol) de 2-bromo-1-trifluorometilbenzeno em 125 mL de THF. Agitou-se durante uma hora à temperatura ambiente e adicionou-se gota a gota 10,1 g (0,041 mol) de benzilpiperidona. Agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente e adicionou-se à mistura uma solução saturada de cloreto de amónio. Extraiu-se com éter etílico, secou-se a fase orgânica e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com uma mistura ciclohexano/acetato de etilo. Obteve-se 6,8 g de l-benzil-4-hidroxi-4-(2-trifluorometilfenil)piperidina que foi hidrogenada em 75 ml de etanol a 95% a pH ácido por adição de ácido clorídrico, com o auxílio de 0,7 g de Pd/C a 10 %, aquecendo à temperatura de 60°C durante 8 horas. Filtrou-se o catalisador e obteve-se assim 2,1 g do produto em epígrafe. P.f. 247-251°C. 16b/ Cloridrato de 4-(2-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridina.
Dissolveu-se 2,0 g (0,007 mol) do produto da etapa anterior em 12 -27-mL de ácido acético glacial. Adicionou-se gota a gota 3 mL de ácido sulfurico concentrado e aqueceu-se a 100°C durante duas horas. Verteu-se em gelo, adicionou-se à mistura uma solução concentrada de NaOH até pH básico e extraiu-se com diclorometano. Secou-se a fase orgânica e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Retomou-se o produto em 15 mL de isopropanol e obteve-se a 4-(2-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina. O cloridrato foi preparado com o auxílio de uma solução de ácido clorídrico em isopropanol. Obteve-se 0,9 g do composto em epígrafe. P.f. 213-215°C. 16c/ Cloridrato de l-[2-(3,4-dietilfenil)etU]-4-(2-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridina.
Aqueceu-se ao refluxo durante 30 minutos 0,4 g (0,0015 mol) do produto da etapa anterior e 0,52 g (0,0037 mol) de K2C03 anidro em 12 mL de butanol. Adicionou-se em seguida 0,41 g (0,0017 mol) do produto obtido no exemplo la/ e aqueceu-se ao refluxo durante 6 horas. Evaporou-se o solvente, retomou-se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se a fase orgânica e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com uma mistura ciclohexano/acetato de etilo = 8/2. Obteve-se assim a l-[2~(3,4-dietilfenil)etil]-4-(2-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridina. Preparou-se o cloridrato com o auxílio de uma solução de ácido clorídrico em isopropanol. Obteve-se o composto em epígrafe. P.f. 184-185°C.
Lisboa, 26 de Setembro de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedads industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (11)
- X REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I)(I) em que Y representa -CH- ou -N-; Ri representa o hidrogénio, um halogéneo, um grupo CF3, (Ci-C4)alquilo ou (Ci-C4)alcoxilo; R2 representa um grupo metilo ou etilo; R3 e R4 representam cada um o hidrogénio ou um (Ci-C3)alquilo; X representa (a) um (Ci-C6)alquilo; um (Ci-C6)alcoxilo; um (C3-C7)carboxialquilo; um (Ci-C4)alcoxicarbonil(Ci-C6)alquilo; um (C3-C7)carboxialcoxilo; ou um (Ci-C4)alcoxicarbonil(Ci-C6)alcoxilo; (b) um radical escolhido entre um (C3-C7)cicloalquilo, (C3-C7)ciclo-alquiloxi, (C3-C7)cicloalquilmetilo, (C3-C7)cicloalquilamino e ciclo-hexcnilo, podendo o dito radical ser substituído por um halogéneo, hidroxi, (CrC4)alcoxi, carboxi, (Ci-C4)alcoxicarbonilo, amino, mono- ou di-(Ci-C4)alquilamino; ou (c) um grupo escolhido entre um fenilo, fenóxi, fenilamino, N-(Cr C3)alquilfenilamino, fenilmetilo, feniletilo, fenilcarbonilo, feniltio, fenilsulfonilo, fenilsulfmilo ou stirilo, podendo o dito o grupo ser mono- ou poli-substituído no grupo fenilo por um halogéneo, CF3, (C]-C4)alquilo, (Ci-C4)alcoxi, ciano, amino, mono- ou di-(Ci-C4)al-quilamino, (Ci-C4)acilamino, carboxi, (CrC4)alcoxicarbonilo, ami-nocarbonilo, mono- ou di-(Ci-C4)alquilaminocarbonilo, amino(Cr C4)alquilo, hidroxi(Ci-C4)alquilo ou halogéneo(Ci-C4)alquilo; assim como seus sais e solvatos e seus sais de amónio quaternário.
- 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é um grupo -CH- e Ri é CF3.
- 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é um átomo de azoto e Ri é um átomo de cloro.
- 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que X é um grupo (Ci-C6)alquilo.
- 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X é um grupo (c) onde o fenilo é substituído por 1 a 3 halogéneos, 1 a 3 CF3, 1 a 3 (Ci-C4)alquilo, 1 a 3 (Ci-C4)alcoxi,l a 3 ciano, 1 a 3 amino, 1 a 3 mono- ou di-(Ci-C4)alquilamino, 1 a 3 (Ci-C4)acilamino, 1 a 3 carboxi, 1 a 3 (CrC4)alcoxi-carbonilo, 1 a 3 aminocarbonilo, 1 a 3 mono- ou di-(CrC4)alquilaminocarbonilo, 1 a 3 amino(Ci-C4)alquilo, 1 a 3 hidroxi(Ci-C4)alquilo ou 1 a 3 halogéneo(Cr C4)alquilo.
- 6. Composto dc acordo com a reivindicação 1 de fórmula (Γ) -3- h^r jO ‘•ÍW,---^ Iem que R,' é CF3 e Y’ é CH ou então R,' é Cl e Y' é N e R2 e X são tais como definidos para os compostos (I) na reivindicação 1, bem como seus. sais e solvatos e sais de amónio quaternário.
- 7. Composto segundo a reivindicação 6, em que X é um grupo (CrC6)alquilo.
- 8. Composto segundo a reivindicação 1, escolhido entre a l-[2-(3,4-dietilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l ,2,3,6-tetrahidropiridina, la l-[2-(3-metil-4-pentilfenil)etil)-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, a 1 -[2-(4-metil-3-pentilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridina, a l-[2-(3,4-dietilfenil)etil]-4-(6-cloropirid-2-il)-l,2,3,6-tetrahidropiridina e seus sais, solvatos ou sais de amónio quaternário.
- 9. Procedimento para a preparação dos compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, de seus sais ou solvatos e de seus sais de amónio quaternário, caracterizado por: (a) se fazer reagir uma aril-l,2,3,6-tetrahidropiridina de fórmula (II) (Π) N-H Πγ em que Y e R| são tais como definidos para os compostos (I) na reivindicação 1, com um composto de fórmula (III)X (III) em que R2, R3, R4 e X são tais como definidos para os compostos (I) na reivindicação 1, e L representa um grupo de saída; e (b) se isolar o composto de fórmula (I) assim obtido e, eventualmente, se transformar num dos seus sais ou solvatos ou num dos seus sais de amónio quaternário.
- 10. Composição farmacêutica, caracterizada por conter um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 como princípio activo.
- 11. Composição farmacêutica contendo, como princípio activo, um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e um composto indicado no tratamento sintomático da demência senil do tipo Alzheimer (DAT) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Lisboa, 26 de Setembro de 2001ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9615335A FR2757160B1 (fr) | 1996-12-13 | 1996-12-13 | 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT950048E true PT950048E (pt) | 2001-12-28 |
Family
ID=9498641
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT97951323T PT950048E (pt) | 1996-12-13 | 1997-12-12 | 1-fenilalquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas para o tratamentoda doenca de alzheimer |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6034090A (pt) |
| EP (1) | EP0950048B1 (pt) |
| JP (1) | JP3881384B2 (pt) |
| KR (1) | KR100560358B1 (pt) |
| CN (1) | CN1129579C (pt) |
| AT (1) | ATE202561T1 (pt) |
| AU (1) | AU730143B2 (pt) |
| BR (1) | BR9713916A (pt) |
| CA (1) | CA2275353C (pt) |
| CY (1) | CY2274B1 (pt) |
| CZ (1) | CZ289789B6 (pt) |
| DE (1) | DE69705429T2 (pt) |
| DK (1) | DK0950048T3 (pt) |
| EE (1) | EE03763B1 (pt) |
| ES (1) | ES2160977T3 (pt) |
| FR (1) | FR2757160B1 (pt) |
| GR (1) | GR3036643T3 (pt) |
| HU (1) | HU224347B1 (pt) |
| IL (1) | IL130003A (pt) |
| IS (1) | IS1969B (pt) |
| NO (1) | NO312720B1 (pt) |
| NZ (1) | NZ336033A (pt) |
| PL (1) | PL190789B1 (pt) |
| PT (1) | PT950048E (pt) |
| RS (1) | RS49807B (pt) |
| RU (1) | RU2189975C2 (pt) |
| SI (1) | SI0950048T1 (pt) |
| SK (1) | SK283331B6 (pt) |
| TR (1) | TR199901291T2 (pt) |
| UA (1) | UA52707C2 (pt) |
| WO (1) | WO1998025903A1 (pt) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2763847B1 (fr) * | 1997-05-28 | 2003-06-06 | Sanofi Sa | Utilisation de tetrahydropyridines 4-substituees pour fabriquer des medicaments agissant sur le tgf-beta-1 |
| UA81749C2 (uk) * | 2001-10-04 | 2008-02-11 | Х. Луннбек А/С | Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну |
| FR2832405B1 (fr) * | 2001-11-19 | 2004-12-10 | Sanofi Synthelabo | Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles azotes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| RU2248203C2 (ru) * | 2003-02-14 | 2005-03-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственное Объединение "Фарматрон" | Церебропротекторное и ноотропное лекарственное средство "ноотрил" в таблетках, покрытых оболочкой |
| TW201018661A (en) * | 2003-03-14 | 2010-05-16 | Ono Pharmaceutical Co | Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient |
| RU2376761C1 (ru) * | 2008-08-06 | 2009-12-27 | Закрытое акционерное общество "АЛЬФА-ТЭК" | Антисептическое и фунгицидное средство |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE34545B1 (en) * | 1969-10-01 | 1975-06-11 | Continental Pharma | Amino-alcohols,their salts and process for preparing the same |
| GB1321701A (en) * | 1969-10-01 | 1973-06-27 | Continental Pharma | Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same |
| FR2650505B1 (fr) * | 1989-08-07 | 1994-06-03 | Midy Spa | Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale |
| FR2662355B1 (fr) * | 1990-05-22 | 1994-11-10 | Sanofi Sa | Utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de troubles cerebraux et neuronaux. |
| HU211019B (en) * | 1991-12-02 | 1995-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds |
-
1996
- 1996-12-13 FR FR9615335A patent/FR2757160B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-12-12 JP JP52632098A patent/JP3881384B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 PL PL334071A patent/PL190789B1/pl unknown
- 1997-12-12 US US09/331,006 patent/US6034090A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 DK DK97951323T patent/DK0950048T3/da active
- 1997-12-12 RU RU99115083/04A patent/RU2189975C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 IL IL13000397A patent/IL130003A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 EE EEP199900237A patent/EE03763B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 PT PT97951323T patent/PT950048E/pt unknown
- 1997-12-12 CN CN97180581A patent/CN1129579C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 BR BR9713916-5A patent/BR9713916A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-12 DE DE69705429T patent/DE69705429T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 SK SK786-99A patent/SK283331B6/sk unknown
- 1997-12-12 EP EP97951323A patent/EP0950048B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-12 CA CA002275353A patent/CA2275353C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 SI SI9730187T patent/SI0950048T1/xx unknown
- 1997-12-12 KR KR1019997005203A patent/KR100560358B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 UA UA99063286A patent/UA52707C2/uk unknown
- 1997-12-12 RS YUP-243/99A patent/RS49807B/sr unknown
- 1997-12-12 AU AU54893/98A patent/AU730143B2/en not_active Ceased
- 1997-12-12 HU HU0001185A patent/HU224347B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 TR TR1999/01291T patent/TR199901291T2/xx unknown
- 1997-12-12 CZ CZ19992113A patent/CZ289789B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 WO PCT/FR1997/002286 patent/WO1998025903A1/fr not_active Ceased
- 1997-12-12 ES ES97951323T patent/ES2160977T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-12 AT AT97951323T patent/ATE202561T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 NZ NZ336033A patent/NZ336033A/xx unknown
-
1999
- 1999-06-10 IS IS5075A patent/IS1969B/is unknown
- 1999-06-11 NO NO19992869A patent/NO312720B1/no unknown
-
2001
- 2001-09-18 GR GR20010401501T patent/GR3036643T3/el not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-15 CY CY0200027A patent/CY2274B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0432821B2 (pt) | ||
| PT950048E (pt) | 1-fenilalquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas para o tratamentoda doenca de alzheimer | |
| KR100549656B1 (ko) | 디페닐 알킬-테트라히드로피리딘, 그의 제조 방법, 및 그를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| US6358965B1 (en) | Use of benzoylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines | |
| MXPA99005108A (en) | 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines for treating alzheimer's disease | |
| MXPA99005651A (es) | Uso de benzoilalquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas |