MXPA99005651A - Uso de benzoilalquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas - Google Patents

Abstract

La invención se refiere al uso de compuestos de fórmula (Ver Fórmula) para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de trastornos neuronales y cerebrales. La invención se refiere también a los compuestos de fórmula (Ver Fórmula) su método de preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen.

Description

-USO DE BENZOILALOUT.i-1,2,3, 6-TETRAHIDROPIRIDINAS La presente invención se refiere al uso de ciertas benzoilalquil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinas en calidad de neurotróficos y neuroprotectores , así como de nuevos derivados, un método para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen. La EP-0 458 696 describe el uso de una 1- (2-naftiletil) -4- (3-trifluorometilfenil) -1,2, 3, 6-tetrahidropiridina para la preparación de medicamentos destinados para el tratamiento de trastornos cerebrales y neuronales . La WO 91/08200 describe los derivados de la tetra idropiridina con actividad protectora frente a los daños provocados por los estados hipóxicos/isquémicos . La WO 93/11107 describe ciertas cetonas utilizadas como intermediarias en la preparación de los alcoholes correspondientes . Actualmente se ha descubierto que ciertas benzoilalquil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinas ejercen una acción neurotrófica sobre el sistema nervioso parecida a aquella del factor de crecimiento nervioso (NGF, por sus siglas en inglés Nerve Growth Factor [Factor de Crecimiento Nervioso] ) y pueden restablecer el funcionamiento de las células dañadas o que presentan anomalías en sus funciones fisiológicas. La presente invención se refiere por lo tanto, de acuerdo con uno de sus aspectos, al uso de los compuestos de la fórmula (I) en la cual R-L representa un halógeno, un grupo CF3, (C1-C4) alquilo o (Cx- C4) alcoxilo; n es 0 ó 1 R. representa al hidrógeno o un grupo (Cx-C4) alquilo; R representa al hidrógeno, un alquilo, un (C?- C6) alcoxilo, un halógeno, un grupo CF3, un hidroxi o un grupo elegido entre un (C3-C7) cicloalquilo, un fenilo, fenoxi, fenilmetilo o feniletilo, donde el grupo mencionado puede ser mono o polisustituido sobre el grupo fenilo por un halógeno, CF3, (C-L-C^) -alquilo o (C-¡_- C4) alcoxi; R4 y R5 representan cada uno de manera independiente al hidrógeno, un alcoxilo, un halógeno, un grupo CF3 o un hidroxi; así como de sus sales y solvatos y de sus sales de amonio cuaternario, para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento y/o a la profilaxis de las enfermedades que implican una degeneración neuronal . En la presente descripción, el término " (C1-C4) alquilo" designa los grupos, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo y t-butilo. El término " (C-L-Cg) alquilo" designa un radical hidrocarbonado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, neopentilo, t-pentilo, n-hexilo, i-hexilo. Cuando R3 representa un grupo fenilo, la nomenclatura proporcionada al radical bifenilo es la que está en conformidad con los reglamentos de la IUPAC, a saber, la numeración de las posiciones de los dos siglos es la siguiente: y los radicales que poseen esta estructura son denominados bifenil-4-il bifenil-3-il bifenil-2-il Entre los compuestos de la fórmula (I) , un grupo preferido es el constituido por los compuestos de la fórmula (I) donde n es cero. Otro grupo preferido es el constituido por los compuestos de la fórmula (I) donde R2 es el hidrógeno. Otro grupo preferido es el constituido por los compuestos de la fórmula (I) donde uno de R3, R4 y R5 es el hidrógeno. Los compuestos particularmente favorables de acuerdo con la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) donde el grupo R es un grupo CF3 en la posición 3 del grupo fenilo. Entre los compuestos de la fórmula (I) , aquellos de la fórmula (I1) en la cual R'-L representa un halógeno, un grupo CF3, (C1-C4) alquilo o (C - C4) alcoxilo; R'2 representa un alcoxilo, un halógeno, un grupo CF3, un hidroxi o un grupo elegido entre un (C3-C7) cicloalquilo, un fenilo, fenoxi, fenilmetilo o feniletilo, donde el grupo mencionado puede ser mono o polisustituido sobre el grupo fenilo por un halógeno, CF3, (C^C -alquilo o (Cx-C4) alcoxi; R'3 representa al hidrógeno, un (C-Cg) alquilo; un (Cx- Cs) alcoxilo, un halógeno, un grupo CF3 o un hidroxi; así como sus sales y solvatos y sus sales de amonio cuaternario, son compuestos nuevos y constituyen un aspecto ulterior de la presente invención. Las sales de amonio cuaternario preferidas son aquellas de la fórmula (I1 ') donde X" es un anión farmacéuticamente aceptable, de preferencia Cl", Br", I", CH3S03", C6H5S03" siendo Alq un (C1-C4) alquilo, de preferencia metilo. Entre los compuestos de la fórmula (I') los compuestos particularmente favorables son los siguientes: la 1- [2- (3 ' -clorobifenil-4-il) -2-oxoetil] -4- (3- trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina; la 1- [2- (2 • -clorobifenil-4-il) -2-oxoetil] -4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina; la 1- [2- (4 ' -clorobifenil-4-il) -2-oxoetil] -4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina; la 1- [2- (4-isobutilfenil) -2-oxoetil] -4- (3-trifluorometilfeníl) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina; la 1- [2- (4-bencilfenil) -2-oxoetil] -4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina; la 1- [2- (4-ciclohexilfenil) -2-oxoetil] -4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina; la 1- [2- (4 ' -fluorobifenil-4-il) -2-oxoetil] -4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina; la 1- [2- (4-n-butilfenil) -2-oxoetil] -4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina; la 1- [2- (bifenil-4-il) -2-oxoetil] -4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina; la 1- [2- (4-t-butilfenil) -2-oxoetil] -4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina; la 1- [2- (3,4-dietilfenil) -2-oxoetil] -4- (3-trifluorometilfenil) -1, 2,3, 6-tetrahidropiridina; la 1- [2- (2 ' -trifluorometilbifenil-4-il) -2-oxoetil] -4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina; la 1- [2- (3 ' -trifluorometilbifenil-4-il) -2-oxoetil] -4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina; la 1- [2- (4 ' -trifluorometilbifenil-4-il) -2-oxoetil] -4- (3-trifluorometilfenil) -1,2, 3, 6-tetrahidropiridina; así como sus sales y solvatos . Los compuestos de la fórmula (I) se preparan conforme a lo descrito en WO 91/08200 y WO 93/11107. De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a un método para la preparación de los compuestos de la fórmula (I1), de sus sales o solvatos y de sus sales de amonio cuaternario, caracterizado por que (a) se hace reaccionar una aril-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina de fórmula (II) en la cual R'x es tal como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (III) en la cual R'2 y R'3 son tal como se definió previamente y L representa un grupo procedente, tal como por ejemplo, de un átomo de cloro, de bromo, de yodo, el grupo metanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, p- toluenosulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi, siendo el bromo el preferido; y b) se aisla el compuesto de la fórmula (I1) obtenido de esta manera y, a la larga, se transforma en una de sus sales o solvatos o una de sus sales de amonio cuaternario. La reacción se lleva a cabo dentro de un solvente orgánico y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiental y la temperatura de reflujo del solvente utilizado.

Como solvente orgánico preferencial, se utiliza un alcohol alifático que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, como el metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, n-pentanol, sin embargo también pueden utilizarse otros solventes como el hexano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, sulfolano, acetonitrilo, piridina y similares. La reacción se lleva a cabo favorablemente en presencia de un agente básico, como por ejemplo un hidróxido o carbonato alcalino o la trietilamina, sobre todo en el caso en el que L es un átomo de halógeno. La temperatura de la reacción puede variar entre la temperatura ambiental (aproximadamente 20°C) y la del reflujo, y los tiempos de la reacción varían en consecuencia de esto. En general, después de 0.5 a 12 horas de calentamiento del reflujo, la reacción termina y el producto final obtenido de esta manera puede ser aislado de acuerdo con las técnicas convencionales bajo la forma de base libre o de una de sus sales o solvatos, y la base libre a la larga se transforma en una de sus sales mediante salificación sencilla dentro de un solvente orgánico como por ejemplo un alcohol, de preferencia el etanol o el isopropanol, un éter como el 1, 2-dimetoxietano, el acetato de etilo, la acetona o un hidrocarburo como el hexano. El compuesto de la fórmula (I1) obtenido, aislado de acuerdo con estas técnicas usuales, se transforma a la larga en una de sus sales de amonio cuaternario mediante una reacción con un halogenuro de alquilo de fórmula (IV) Alq - Hal (IV) donde Alq es un (C1-C4) alquilo y Hal es el cloro, el bromo o el yodo . La sal de amonio cuaternario obtenida de esta manera de fórmula (I ' 'a) puede ser transformada en otra sal por ejemplo, por una resina intercambiadora de aniones cargada (X')", donde X' es un anión farmacéuticamente aceptable que no sea Hal, de preferencia el anión CH3S03", C6HSS03" o p-CH3-C6H5S03" (paratoluenosulfoniloxi) .

Cuando las sales de los compuestos de la fórmula (I) y (I1) son preparadas para ser administradas en calidad de medicamentos, es necesario que los ácidos empleados sean farmacéuticamente aceptables; si se preparan sales de los compuestos de la fórmula (I) y (I!) con otro propósito, por ejemplo para purificar de una mejor manera el producto, o para efectuar mejor ensayos analíticos, o para separar los enantiomeros en presencia de un átomo de carbono quiral, se puede entonces utilizar cualquier ácido o base conveniente. Las sales con ácidos farmacéuticamente aceptables son por ejemplo, aquellas con ácidos minerales, como el clorhidrato, el bromohidrato, el borato, el fosfato, el sulfato, el sulfato de hidrógeno, el fosfato de hidrógeno o el fosfato de dihidrógeno, y aquellos con ácidos orgánicos, como el citrato, el benzoato, el ascorbato, el sulfato de metilo, el naftaleno-2-sulfonato, el picrato, el fumarato, el maleato, el malonato, el oxalato, el succinato, el acetato, el tartrato, el mesilato, el tosilato, el isetionato, el a-cetoglutarato, el a-glicerofosfato o la glucosa-1-fostato. Las aminas de partida de la fórmula (II) son compuestos conocidos, o bien, pueden ser preparadas de acuerdo con los métodos análogos a los utilizados para preparar los compuestos conocidos. Los compuestos de la fórmula (III) pueden ser preparados mediante la reacción del benceno adecuado de la fórmula (V) en la cual R'2 y R'3 son como se definió anteriormente, con un halogenuro de acilo de fórmula L-CH2-CO-Hal en la cual L y Hal son como se definió anteriormente, en presencia de un ácido de Lewis de acuerdo con la reacción bastante conocida de Friedel-Crafts . Alternativamente, los productos de partida (III) donde R'2 es un grupo fenilo, sustituido a la larga, pueden ser preparados de igual forma efectuando la reacción de Sukuzi llevándola a cabo en un medio acuoso, a saber por condensación entre los derivados de fenilo sustituidos por un grupo de salida y ácidos bencenoborónicos, en presencia de un catalizador, de base(s) fuerte (s) y de un agente de transferencia de fase de acuerdo con las condiciones descritas por D. Badone y colaboradores, 212th ACS National Meeting (Junta Nacional de la ACS) , Sociedad Química Norteamericana, Orlando FL, Agosto 25-29 1996, Extracto 351. La actividad de los compuestos de la fórmula (I) , principalmente la de los compuestos (I ' ) , en el sistema nervioso, fue demostrada en los estudios in vi tro e in vivo de acuerdo con los métodos descritos en el EP-0 458 696 y, para la evaluación de la supervivencia neuronal, con la ayuda de una prueba de supervivencia in vi tro efectuada utilizando neuronas aisladas a partir de disecciones de la región septal de embriones de ratas . De manera más particular, se han sacado muestras de la región septal de embriones de ratas con una edad de 17 a 18 días bajo el microscopio de disección en condiciones estériles, y posteriormente se ha disociado en un medio de tripsina-EDTA. La suspensión de las células fue colocada dentro de un frasco de cultivo dentro de un medio DME/F12 de Ham (v:v) (Dulbecco Modified Eagle Medium/F12 Mezcla de Nutrientes de Ham - R.G. Ham, Proc. Nat . Sci., 1965, 5_3_:288) que contiene suero de becerro al 5% y suero de caballo al 5% y se mantiene a 37°C durante 90 minutos. Este tratamiento permite la eliminación de las células no neuronales. Los neuroblastos son posteriormente sembrados dentro de los pozos de una placa de valoración a razón de 17 x 104 células/cm2, dentro de un medio de cultivo no sérico constituido por el DME/F12 de Ham que contiene selenio (30 nM) y transferrina (1.25 µM) . Cada pozo fue tratado previamente con poli-L-lisina. Las placas sembradas se colocan dentro de una incubadora en la estufa (37°C; 5% de C02) . Los compuestos que se deberán someter a prueba se disuelven en DMSO y se diluyen de acuerdo con lo requerido por el medio de cultivo. Los neuroblastos se mantienen dentro de las placas que contienen el compuesto que se someterá a prueba o el solvente correspondiente durante 4 días sin cambiar el medio. Después de 4 días, el medio es reemplazado por una sal de tetrazolio disuelta dentro del medio de cultivo (0.15 mg/ml).

Las células se colocan posteriormente en la estufa a 37°C durante 4 horas . Las succinodeshidrogenasas mitocondriales de las células vivas reducen la sal de tetrazolio en azul en el cual, después de la disolución en el DMSO, se mide la densidad óptica a 540 nm, densidad que está linealmente correlacionada con el número de células vivas (Manthorpe y colaboradores, Dev. Brain Res., 1988, 25:191-198) . La diferencia entre los grupos que contienen los compuestos que deberán someterse a prueba y los testigos fue evaluada mediante un análisis estadístico utilizando la prueba t bilateral de Dunnett ("two-tailed Dunnett t-test") . Dentro de esta última prueba, los compuestos de la fórmula (I), principalmente aquellos de la fórmula (I'), se mostraron igual de activos o más activos que los compuestos descritos en EP-0 458 696 , siendo la eficacia de ciertos compuestos de la fórmula (I') con respecto a la supervivencia neuronal dobles en comparación con el compuesto A descrito en EP-0 458 696 . Gracias a esta potente actividad neuroprotectora, y a su débil toxicidad compatible para utilizarse en forma de medicamentos, los compuestos de la fórmula (I) , principalmente aquellos de la fórmula (I ' ) , así como sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, sus solvatos y sus sales de amonio cuaternario, sobre todo los de la fórmula (I ' ' ) , pueden utilizarse para la preparación de composiciones farmacéuticas indicadas en el tratamiento y/o la profilaxis de todas las enfermedades que implican una degeneración neuronal, utilización que constituye un aspecto ulterior de la presente invención. De manera más particular, la invención se refiere a la utilización de los compuestos de la fórmula (I) , principalmente (I1) o (I1 1), solos o en co-administración o asociación con otros principios activos que actúan sobre el SNC, por ejemplo los inhibidores de la acetilcolinesterasa, los colinomiméticos Ml selectivos, los antagonistas NMDA, los nootrópicos como el piracetam, en las indicaciones siguientes: problemas de la memoria, alteraciones vasculares, trastornos post-encefalíticos, trastornos post-apopléticos, síndromes post-traumáticos provocados por un traumatismo craneano, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia subcortical, tal como la corea de Huntington y la enfermedad de Parkinson, demencia provocada por el SIDA, neuropatías derivadas de la morbosidad o daño de los nervios simpáticos o sensoriales, y enfermedades cerebrales, como el edema cerebral, y las degeneraciones espinocerebelosas, las degeneraciones de las motoneuronas, como por ejemplo la esclerosis lateral amiotrófica. La administración de los compuestos de acuerdo con la invención puede realizarse de manera conveniente por vía oral, parenteral, sublingual o transdérmica. La cantidad de principio activo que se debe administrar en el tratamiento de los trastornos cerebrales y neuronales de acuerdo con el método de la presente invención depende de la naturaleza y de la gravedad de las afecciones por tratar, así como el peso de los enfermos. En general, la dosis global en el hombre es variable entre 1 y 1400 mg al día, favorablemente entre 2 y 900 mg al día, por ejemplo de 3 a 500 mg, de manera más preferente de 10 a 300 mg al día en las composiciones farmacéuticas. Las composiciones de la presente invención se administran de preferencia bajo la forma de unidades de dosificación. Estas dosis unitarias comprenderán por lo general de 0.5 a 700 mg, favorablemente de 2 a 300 mg, de preferencia de 5 a 150 mg, por ejemplo entre 5 y 50 mg, a saber 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 ó 50 mg, de producto. Estas dosis unitarias serán administradas normalmente una o más veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 ó 5 veces al día, de preferencia de una a tres veces al día. De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención tiene por objeto una composición farmacéutica que contiene, en calidad de principios activos, un compuesto de fórmula (I) anteriormente mencionada y un compuesto indicado en el tratamiento sintomático de la demencia senil del tipo Alzheimer (DAT) o sus sales farmacéuticamente aceptables . La expresión "compuesto indicado en el tratamiento sintomático de la demencia senil del tipo Alzheimer (DAT) " indica un producto que es capaz de mejorar el cuadro sintomatológico de los pacientes aquejados por la DAT sin intervenir en las causas de la enfermedad. Estos compuestos son por ejemplo los inhibidores de la acetilcolinesterasa, los agonistas muscarínicos Ml f los agonistas nicotínicos, los antagonistas del receptor NMDA, los nootrópicos . Los inhibidores de la acetilcolinesterasa preferidos son el donepezil y la tacrina. Otros inhibidores de la acetilcolinesterasa que pueden ser utilizados son por ejemplo la rivastigmina (SDZ-ENA-713) , la galantamina, el metrifonato, la eptastigmina, la velnacrina, la fisostigmina (Drugs, 1997, 53.(5) :752-768; The Merck Index, 12 ed.). Otros inhibidores de la acetilcolinesterasa son también la 5, 7-dihidro-3~ [2- [1- (fenilmetil) -4-piperidinil] etil] -6H-pirrolo [3, 2-f] -1, 2-benzisoxazol-6-ona llamada también icopezil (J. Med. Chem., 1995, 38:2802-2808), el MDL-73,745 ó zifrosilona (Eur. J. Pharmacol . , 1995, 276:93-99), el TAK-147 (J. Med. Chem., 1994, 37:2292-2299). Otros inhibidores de la acetilcolinesterasa son por ejemplo aquellos descritos en las solicitudes de patente JP 09-095483, WO 97/13754, WO 97/21681, WO 97/19929, ZA 96-04565, US 5,455,245, WO 95-21822, EP 637 586, US 5,401,749, EP 742 207, US 5,547,960, WO 96/20176, WO 96/02524, EP 677 516, JP 07-188177, JP 07-133274, EP 649 846, EP 648 771, JO 07-048370, US 5,391,553, WO 94/29272, EP 627 400. De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, un compuesto de fórmula (I) y un agonista del receptor Mx, o sus sales farmacéuticamente aceptables . Los agonistas del receptor Mx son por ejemplo la milamelina, la besipiridina, la talsaclidina, la xanomelina, el YM-796 y el YM-954 (Eur. J. Pharmacol . , 1990, 187:479-486) . la 3- [N- (2-dietilamino-2-metilpropil) -6-fenil-5-propil] -piridazinamina, denominada también SR-46559 (Biorg. Med. Chem. Let., 1992, 2:833:838), el AF-102, el CI-979, el L-689, 660, el LU 25-109, el S-99 77-2, el SB 202,026, la tiopilocarpina, el WAL 2014 (Pharmacol. Toxicol . , 1996, 78:59-68). De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, un compuesto de fórmula (I) y un agonista nicotínico o sus sales farmacéuticamente aceptables . Los agonistas nicotínicos favorables son por ejemplo el MKC-231 (Biorg. Med. Chem. Let., 1995, 5_ (14) : 1495-1500) , el T-588 (Japan J. Pharmacol., 1993, 62:81-86), el ABT-418 (Br. J. Pharmacol., 1997, 120:429-438). De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, un compuesto de fórmula (I) y un antagonista de los receptores NMDA o sus sales farmacéuticamente aceptables . Un antagonista de los receptores NMDA favorable es por ejemplo la memantina (Arzneim. Forsch. , 1991, 4JL: 773-780) . De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, un compuesto de fórmula (I) y un agente nootrópico, o sus sales farmacéuticamente aceptables. Los agentes nootrópicos que pueden ser utilizados de acuerdo con la invención son por ejemplo el netiracetam, el nebracetam (Merck Index, 12th ed.). Las dosis de los dos principios activos asociados se eligen en general de entre las dosis que serían administradas para cada medicamento en el tratamiento no combinado. De acuerdo con un aspecto ulterior, la presente invención se refiere también a un método de tratamiento de la demencia senil del tipo Alzheimer que consiste en administrar a un paciente aquejado por esta enfermedad, una dosis eficaz de un compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y una dosis eficaz de un compuesto indicado en el tratamiento sintomático de la DAT o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, siendo las administraciones mencionadas simultáneas, secuenciales o repartidas en el tiempo, y las dosis eficaces de los principios activos pueden estar contenidas dentro de las formas de administración unitarias separadas o bien, cuando los principios activos se administran de manera simultánea, los dos principios activos pueden estar contenidos favorablemente en una forma farmacéutica única. De esta forma, la presente invención se refiere, de acuerdo con otro de sus aspectos, a composiciones farmacéuticas que contienen, en forma de principio activo, un compuesto de fórmula (I1) donde una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables o a una de sus sales de amonio cuaternario, principalmente de fórmula (I' ') . Dentro de las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica o rectal, el principio activo puede ser administrado bajo una forma unitaria de administración, ya sea como por ejemplo bajo la forma liofilizada, ya sea en combinación con soportes farmacéuticos clásicos, en los animales y en los seres humanos para el tratamiento de las afecciones antes mencionadas. Las formas unitarias de administración adecuadas incluyen las formas por vía oral, tales como los comprimidos divisibles a la larga, las cápsulas, los polvos, los granulos y las soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual y bucal, "las formas de administración subcutánea, intramuscular o intravenosa, la forma de administración local y la forma de administración rectal. Cuando se prepara una composición sólida bajo la forma de comprimidos, se mezcla el ingrediente activo principal con un vehículo farmacéutico como la gelatina, el almidón, la lactosa, el estearato de magnesio, el talco, la goma arábiga o análogos . Se pueden cubrir los comprimidos con sacarosa o con otras materias adecuadas o incluso se pueden tratar de tal manera que tengan una actividad prolongada o retardada y que liberen de una forma continua una cantidad predeterminada del principio activo. Se obtiene una preparación en cápsulas mezclando el ingrediente activo con un diluyente y vaciando la mezcla obtenida en cápsulas blandas o duras . Una preparación bajo la forma de jarabe o de elíxir puede contener el ingrediente activo de manera conjunta con un edulcorante, no calórico de preferencia, del metilparabén y del propilparabén como antisépticos, así como un agente que proporcione el sabor y un colorante apropiado. Los polvos o los granulos dispersables en el agua pueden contener el ingrediente activo mezclado con agentes de dispersión o agentes humidificadores, o agentes de aportación en la suspensión, como la polivinilpirrolidona, lo mismo que con los edulcorantes o modificadores de sabor. Para una administración rectal, se recurre a supositorios que son preparados con aglutinantes que se derriten a la temperatura rectal, por ejemplo, mantequilla de cacao o polietilenglicoles . Para una administración parenteral, se utilizan suspensiones acuosas, soluciones salinas o soluciones estériles e inyectables que contienen agentes de dispersión y/o humidificadores farmacéuticamente compatibles, por ejemplo el propilenglicol o el butilenglicol . El principio activo puede estar formulado de igual manera " en forma de microcápsulas, llegado el caso, con uno o varios soportes o aditivos. Dentro de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención, el principio activo puede estar también bajo la forma de complejo de inclusión en las ciclodextrinas, sus éteres o sus esteres. Los siguientes ejemplos ilustran mejor la invención. EJEMPLO 1 Clorhidrato de 1- [2- (3 • -clorobifenil-4-il) -2-oxoetil] -4- (3- trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina. la/ l-bromo-2- (3 ' -clorobifenil-4-il) etanona. Se enfría a 0-5°C una mezcla de 5 g (0.026 mol) de 3- clorobifenilo, 50 ml de cloruro de metileno, 6.95 g (0.034 mol) de bromuro de bromoacetilo y se agregan a esta mezcla 4 g (0.030 mol) de tricloruro de aluminio. Se agita durante una hora a 5°C y posteriormente 4 horas a temperatura ambiental . Se vierte dentro de una mezcla de agua/hielo, se extrae en cloruro de metileno, se lava la fase orgánica con una solución 1N de HCl, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo una presión reducida. Se obtienen 4.5 g del producto de la valoración. P. f. 63-65°C. 1/b Clorhidrato de l -[2- (3 ' -clorobifenil -4 -il) -2-oxoetil] -4-(3 -trif luorometilf enil) -1,2,3 , 6-tetrahidropiridina. Se calienta en reflujo durante una hora una mezcla de 0.4 g (0.013 mol) del producto de la etapa anterior, 2.95 g (0.013 mol) de 4- (3-trifluorometilfenil) -1, 2 , 3 , 6- tetrahidropiridina, 80 ml de etanol y 2.32 g (0.0167 mol) de carbonato de potasio anhidro raspado. Se eliminan las sales mediante filtración, y se acidifica la solución mediante la añadidura de una solución de etanol saturada en ácido clorhídrico. Se concentra bajo una presión reducida hasta aproximadamente 40 ml y se deja reposar una noche a 5°C. Se filtra el precipitado, se lava con agua y posteriormente con isopropanol. Se obtienen 4.9 g del compuesto de la valoración. P.f. 217-220°C. EJEMPLO 2 Clorhidrato de 1- [2- (2 ' -clorobifenil-4-il) -2-oxoetil] -4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina. Al realizar lo descrito en el ejemplo 1, pero utilizando el 2-clorobifenilo en lugar del 3-clorobifenilo se obtiene el compuesto de la valoración. P.f. 200-202°C (cristalizado en el isopropanol) . EJEMPLO 3 Clorhidrato de 1- [2- (4 • -clorobifenil-4-il) -2-oxoetil] -4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina. Al realizar lo descrito en el ejemplo 1, pero utilizando el 4-clorobifenilo en lugar del 3-clorobifenilo se obtiene el compuesto de la valoración. P.f. 210-215°C. EJEMPLO 4 Clorhidrato de 1- [2- (4-isobutilfenil) -2-oxoetil] -4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6-tetrahidropiridina. Al realizar lo descrito en el ejemplo 1, pero utilizando el 4-isobutilbenceno en lugar del 3-clorobifenilo se obtiene el compuesto de la valoración. P.f. 224-228°C (cristalizado en el isopropanol) . EJEMPLO 5 Clorhidrato de 1- [2- (4-fenoxifenil) -2-oxoetil] -4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6 -tetrahidropiridina. Al realizar lo descrito en el ejemplo 1, pero utilizando el éter difenílico en lugar del 3-clorobifenilo se obtiene el compuesto de la valoración. P.f. 205-210°C. EJEMPLO 6 Clorhidrato de 1- [2- (4-ciclohexilfenil) -2-oxoetil] -4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6 -tetrahidropiridina. Al realizar lo descrito en el ejemplo 1, pero utilizando el ciclohexilbenceno en lugar del 3-clorobifenilo se obtiene el compuesto de la valoración. P.f. 209-213°C (cristalizado en el isopropanol) . EJEMPLO 7 Clorhidrato de 1- [2- (4 • -fluorobifenil-4-il) -2-oxoetil] -4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6-tetrahidropiridina. Al realizar lo descrito en el ejemplo 1, pero utilizando el 4-fluorobifenilo en lugar del 3-clorobifenilo se obtiene el compuesto de la valoración. P.f. 123-125°C (cristalizado en el isopropanol) . EJEMPLO 8 Clorhidrato de 1- [2- (bifenil-4-il) -2-oxoetil] -4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6-tetrahidropiridina. Al realizar lo descrito en el ejemplo 1, pero utilizando el bifenilo en lugar del 3-clorobifenilo se obtiene el compuesto de la valoración. P.f. 145-147°C (base); P.f. 24Q-143°C (clorhidrato) . EJEMPLO 9 Clorhidrato de 1- [2- (4-n-butilfenil) -2-oxoetil] -4- (3-trifluorometilfenil) -1, 2, 3, 6- etrahidropiridina. Al realizar lo descrito en el ejemplo 1, pero utilizando el 4-n-butilbenceno en lugar del 3-clorobifenilo se obtiene el compuesto de la valoración. P.f. 218-221°C. EJEMPLO 10 Clorhidrato de 1- [2- (4-t-butilfenil) -2-oxoetil] -4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6-tetrahidropiridina. Al realizar lo descrito en el ejemplo 1, pero utilizando el 4- -butilbenceno en lugar del 3-clorobifenilo se obtiene el compuesto de la valoración. P.f. 97-9°C (base) . EJEMPLO 11 Clorhidrato de 1- [2- (3,4-dietilfenil) -2-oxoetil] -4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina. Al realizar lo descrito en el ejemplo 1, pero utilizando el 3,4-dietilbenceno en lugar del 3-clorobifenilo se obtiene el compuesto de la valoración. P.f. 232-234°C. EJEMPLO 12 Clorhidrato de 1- [2- (2 • -trifluorometilbifenil-4-il) -2-oxoetil] -4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina. 12a/ 2- ( 4 -bromo fenil ) - 2 , 2 -dimetoxieta.no Se calienta en reflujo durante tres horas una mezcla de 2 g _(0.01 mol) de 4-bromoacetofenona, 5.6 ml de ortoformiato de trimetilo, 5.6 ml de metanol y 0.67 g de Amberlite7 IR 120. Después de enfriar, se filtra sobre Célite7 y se evapora la solución filtrada. Se obtienen 2.4 g del producto de la valoración bajo una forma aceitosa. 12b/ 2,2 -dimetoxi -2 - (2 ' -trif luorometilbi fenil -4 - il )etano Se agita a 70°C durante una hora una mezcla de 4.9 g (14 mmol) del producto de la etapa anterior, 2.45 g (16 mmol) de ácido 2-trifluorometilbencenoborónico, 63 mg (0.28 £6 mmol) de acetato de paladio, 4.84 g (35 mmol) de carbonato de potasio y 4.5 g (14 mmol) de bromuro de tetrabutilamonio en 19 ml de agua. Se deja enfriar y se extrae en acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora el solvente bajo una presión reducida. Se obtiene el compuesto de la valoración bajo una forma aceitosa. 12c/ 4 - ( 2 -trif luoro fenil ) aceto f enona. A una solución de 4.6 g (0.0105 mol) del producto de la etapa anterior en 4 ml de cloruro de metileno, se agrega a 0°C una solución de 4 ml de ácido trifluoroacético y 4 ml de agua. Se agita a temperatura ambiental durante dos horas, se vierte en el agua, se extrae en cloruro de metileno. Se seca la fase orgánica, se filtra y se evapora el solvente bajo una presión reducida. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo = 9.1. Se obtienen 1.97 g del producto de la valoración. 12d/ a-bromo-4 - (2 -trif luorometil fenil ) acetofenona A una solución de 1.97 g (7.5 mmol) del producto de la etapa anterior en 5.4 ml de metanol, se agregan gota a gota a la temperatura de 0°C, 0.38 ml (7.5 mmol) de bromo. Se agita a temperatura ambiental durante tres horas, se evapora el solvente, se reintegra el residuo al agua y se extrae en acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora el solvente bajo una presión reducida. Se obtiene el producto de la valoración. 12e/ Clorhidrato de 1 - [2- (2 ' -trif luorometilbi fenil -4 - il) -2- oxoetil] -4 - (3 -trif luorometilf enil ) -1,2,3, 6- t trahi dropi ri dina . Se calienta en reflujo durante una hora una mezcla de 0.74 g (0.0028 mol) de 4- (3-trifluorometilfenil) -1, 2, 3 , 6- tetrahidropiridina, 14 ml de etanol y 1.27 g (0.0092 mol) de carbonato de potasio anhidro raspado. Se agrega una solución de 1.2 g (0.0035 mol) de aceite de la etapa anterior en 3 ml de etanol y se deja en reflujo durante 30 minutos. Se eliminan las sales mediante filtración, y se" acidifica la solución mediante la añadidura de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N. Se evapora el solvente bajo una presión reducida, se extrae en cloroformo, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora el solvente bajo una presión reducida. Se libera la base con la ayuda de una solución de amoníaco concentrado, se extrae en acetato de etilo y se purifica el producto mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo = 8/2. Se obtiene el compuesto de la valoración. Se prepara el clorhidrato con la ayuda de una solución de isopropanol saturada en ácido clorhídrico. P.f. 195-197°C. EJEMPLO 13 Clorhidrato de 1- [2- (3 ' -trifluorometilbifenil-4-il) -2-oxoetil] -4- (3 -trifluorometilfenil) -1,2, 3, 6-tetrahidropiridina. Al realizar lo descrito en el ejemplo 12, pero utilizando el ácido 3-trifluorometilbencenoborónico en lugar del ácido 2-trifluorometilbencenoborónico en la etapa 12b/, se obtiene el compuesto de la valoración. P.f. 232-234°C. EJEMPLO 14 Clorhidrato de 1- [2- (4 • -trifluorometilbifenil-4-il) -2-oxoetil] -4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina. Al realizar lo descrito en el ejemplo 12, pero utilizando el ácido 4-trifluorometilbencenoborónico en lugar del ácido 2-trifluorometilbencenoborónico en la etapa 12b/, se obtiene el compuesto de la valoración. P.f. 245-247°C.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES 1. Uso de los compuestos de la fórmula (I) en la cual Rx representa un halógeno, un grupo CF3, (Cx-C4) alquilo o (Cx- C4) alcoxilo; n es 0 ó 1 R2 representa al hidrógeno o un grupo (C1-C4) alquilo; R3 representa al hidrógeno, un alquilo, un (Cx- Cs) alcoxilo, un halógeno, un grupo CF3, un hidroxi o un grupo elegido entre un (C3-C7) cicloalquilo, un fenilo, fenoxi, fenilmetilo o feniletilo, donde el grupo mencionado puede ser mono o polisustituido sobre el grupo fenilo por un halógeno, CF3, (Cx-C4) -alquilo o (Cx- C4) alcoxi; R4 y R5 representan cada uno de manera independiente al hidrógeno, un alcoxilo, un halógeno, un grupo CF3 o un hidroxi; así como de sus sales y solvatos y de sus sales de amonio cuaternario, para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento y/o a la profilaxis de las enfermedades que implican una degeneración neuronal.
2. 2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 de los compuestos de la fórmula (I) donde n es cero.
3. 3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 de los compuestos de la fórmula (I) donde R2 es el hidrógeno.
4. 4. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 3 de los compuestos de la fórmula (I) donde uno de R3, R4 ó R5 es el hidrógeno.
5. 5. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 4 de los compuestos de la fórmula (I) donde el grupo R¡_ es un grupo CF3 dentro de la posición 3 del grupo fenilo.
6. 6. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 5 para la preparación de medicamentos indicados en el tratamiento y/o a la profilaxis de problemas de la memoria, alteraciones vasculares, trastornos post-encefalíticos, trastornos post-apopléticos, síndromes post-traumáticos provocados por un traumatismo craneano, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia subcortical, tal como la corea de Huntington y la enfermedad de Parkinson, demencia provocada por el SIDA, neuropatías derivadas de la morbosidad o daño de los nervios simpáticos o sensoriales, y enfermedades cerebrales, como el edema cerebral, y las degeneraciones espinocerebelosas, las degeneraciones de las motoneuronas, como por ejemplo la esclerosis lateral amiotrófica.
7. 7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6 donde el compuesto Bl de la fórmula (I) está co-administrado o asociado con otros principios activos que actúan sobre el SNC, seleccionados entre los colinomíméticos Ml selectivos, los antagonistas NMDA y los nootrópicos .
8. 8. Compuestos de la fórmula (I') en la cual R ' ± representa un halógeno, un grupo CF3, (C1-C4) alquilo o (C1- C4) alcoxilo; R'2 representa un alquilo, un (Cx-C6) alcoxilo, un halógeno, un grupo CF3, un hidroxi o un grupo elegido entre un (C3-C7) cicloalquilo, un fenilo, fenoxi, fenilmetilo o feniletilo, donde el grupo mencionado puede ser mono o polisustituido sobre el grupo fenilo por un halógeno, CF3, (Cx-C4) -alquilo o (C^Qj) alcoxi; R'3 representa al hidrógeno, un alquilo; un (C±- C6) alcoxilo, un halógeno, un grupo CF3 o un hidroxi; así como sus sales y solvatos y sus sales de amonio cuaternario . 9. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 de fórmula (I' ') donde X" es un anión farmacéutico, Alq es un alquilo y R' R1 y R'3 son de acuerdo con lo definido para los compuestos (I') en la reivindicación
9. 9.
10. 10. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 elegido entre la 1- [2- (3 ' -clorobifenil-4-il) -2-oxoetil] -4- (3- trifluorometilfenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina; la 1- [2- (2 ' -clorobifenil-4-il) -2-oxoetil] -4- (3- trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina; la 1- [2- (4 ' -clorobifenil-4-il) -2-oxoetil] -4- (3- trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina; la 1- [2- (4-isobutilfenil) -2-oxoetil] -4- (3- trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina; la 1- [2- (4-bencilfenil) -2-oxoetil] -4- (3- trifluorometilfeníl) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina; la 1- [2- (4-ciclohexilfenil) -2-oxoetil] -4- (3- trifluorometilfenil) -1, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina; la 1- [2- (4 ' -fluorobifenil-4-il) -2-oxoetil] -4- (3- trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina,- la 1- [2- (4-n-butilfenil) -2-oxoetil] -4- (3- trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina; la 1- [2- (bifenil-4-il) -2-oxoetil] -4- (3- trifluorometilfenil) -1, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina; la 1- [2- (4-t-butilfenil) -2-oxoetil] -4- (3- trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina; la 1- [2- (3,4-dietilfenil) -2-oxoetil] -4- (3- trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina; la 1- [2- (2 ' -trifluorometilbifenil-4-il) -2-oxoetil] -4- (3- trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina; la 1- [2- (3 ' -trifluorometilbifenil-4-il) -2-oxoetil] -4- (3- trifluorometilfenil) -1,2,3,6-tetrahidropiridina; la 1- [2- (4 ' -trifluorometilbifenil-4-il) -2-oxoetil] -4- (3- trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina; sus sales y solvatos.
11. 11. Método para la preparación de los compuestos de fórmula (I1) de acuerdo con la reivindicación 8, de sus sales o solvatos y de sus sales de amonio cuaternario, caracterizado por que (a) se hace reaccionar una aril-1, 2 , 3 , 6- tetrahidropiridina de fórmula (II) en la cual R'x es tal como se definió para los compuestos (I1) en la reivindicación 8, con un compuesto de fórmula (III) S4 en la cual R'2 y R'3 son tal como se definió para los compuestos (I1) en la reivindicación 8 y L representa un grupo procedente; y b) se aisla el compuesto de la fórmula (I1) obtenido de esta manera y, a la larga, se transforma en una de sus sales o solvatos o una de sus sales de amonio cuaternario .
12. 12. Composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 8 a la 10.
13. 13. Composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto de fórmula (I) tal como se definió en la reivindicación 1 y un compuesto indicado en el tratamiento sintomático de la DAT, seleccionado entre los inhibidores de la acetilcolinesterasa, los agonistas muscarínicos Ml r los agonistas nicotínicos, los antagonistas del receptor NMDA y los nootrópicos, así como sus sales farmacéuticamente aceptables .