WO2002042765A1

WO2002042765A1 - Remedes destines a des troubles fonctionnels digestifs et procede de selection

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Publication number: WO2002042765A1
Application number: PCT/JP2001/010152
Authority: WO
Inventors: Osamu Yamamoto
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 2000-11-22
Filing date: 2001-11-21
Publication date: 2002-05-30
Anticipated expiration: 2003-05-22
Also published as: JP2006036636A; AU2002224058A1

Description

明細書

消化管機能障害治療剤及びスクリ一二ング方法

技術分野

本発明は、（¾ 2Bアドレナリン受容体サブタイプ選択的拮抗作用、ひ 2Cアドレナリン受容体サブタイプ選択的拮抗作用又は 2B/2C ( « 2Β及びひ 2C を意味する。以下同じ。）アドレナリン受容体サブタイプ選択的拮抗作用を指標とする消化管運動調節用医薬のスクリーニング方法に関する。

また、本発明は、ひ _2Βアドレナリン受容体サブタイプ選択的拮抗薬、ひ 2C アドレナリン受容体サブタイプ選択的拮抗薬又は OC 2B/2C ァドレナリン受容体サブタイプ選択的拮抗薬を有効成分として含有する消化管運動調節用医薬組成物に関する。

本発明医薬組成物は、消化管運動調節作用を有し、過敏性腸症候群の治療に有用である。

背景技術

過敏性腸症候群（irritable bowel syndrome: I B S )は大腸運動亢進と大腸知覚過敏を病態とし、便通異常（下痢、便秘）と腹部不定愁訴（腹痛、腹部不快感など）を呈する慢性疾患である。発症や病態の悪化には心因的ストレスが重要な役割を果たしており、抑うつや不安傾向などの精神症状を伴うことが多い。診断基準や治療ガイドラインの不鮮明さ、及ぴ疾患名が周知でないことなどにより、日本人の I B S患者数は明らかでない力 S、全人口の ².1% が I B S と診断される。また、潜在患者数は人口の 2割とも言われ、社会環境のストレスの増加や I B Sに対する患者意識の高まりを背景に I B S患者の増加が予想されている（内科 77: 293-299， 1996、 Medical Practice 17: 591-594, 2000

I B Sの內科的治療は抗コリン薬、緩下薬、止瀉薬、整腸薬、消化管運動調節薬などの他、精神症状に応じて抗うつ薬、抗不安薬が使用されている。

ところで、 α ₂アドレナリン受容体には 3種のサブタイプの存在が知られている。最初にヒト血小板からひ 2Λァドレナリン受容体サブタイプがク口一エングされ、その後ヒトゲノムのサザン解析および c D NAライブラリ一などからひ 2B アドレナリン受容体サブタイプとひ 2C アドレナリン受容体サブタイプが同定された。 0! 2A及びひ 2Cアドレナリン受容体サブタイプは脳や末梢組織に広く分布し、（¾ _2Bアドレナリン受容体サブタイプは末梢組織に広く分布する。ひ _2Aァドレナリン受容体サブタイプを介するァゴニスト作用として、鎮痛、鎮静、自発運動の抑制、体温低下、血圧低下、徐脈、小腸運動の抑制、消化管分泌の抑制などが報告されている（J. Pharmacol. Exp. Ther. 270: 958-972, 1994、 Br. J. Pharmacol. 122: 1339 - 1344, 1997、 Mol. Pharmacol. 56: 154-161, 1999、 J. Pharmacol. Exp. Ther. 290: 403-412, 1999, Science 273: 801-803, 1996、 Br. J. Pharmacol. 117: 787-792, 1996, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 356: 248-256, 1997、 Br. J. Pharmacol. 120: 892-898， 1997)。一方、 £¾ _2B/2C アドレナリン受容体サブタイプの生理的役割については、ほとんど解明されていない。

α ₂アドレナリン受容体拮抗薬が I B S治療に有効であることが知られてレヽる力 S (Neurogastroenterol.. Mot. 10: 523-532, 1998、 Neurogastroenterol. Mot. 12: 249-255, 2000)、中枢および循環器系の副作用を有しているため医薬として用いられていない。副作用を軽減するためには、（¾ 2アドレナリン受容体各サブタイプの生理的役割の解明が必要である。

しかしながら、ひ 2A、ひ 2B、ひ 2Cアドレナリン受容体サブタイプ（以下、それぞれ、ひ 2Λ、ひ 2B、 ¾ 2Cアドレナリン受容体ともいう）の中で、いずれのサブタイプが消化管運動の恒常性を保つ作用、すなわち消化管運動調節作用に関与するかは知られていなかった。

発明の開示

本発明の目的は、優れた消化管運動調節作用を有し、安全性が高い過敏性腸症候群治療用医薬組成物及ぴそのスクリ一ニング方法を提供すること 'にある。

本発明者らは、ひ 2Bァドレナリン受容体選択的拮抗薬、 K 2Cァドレナリン受容体選択的拮抗薬又は a 2B/2C アドレナリン受容体選択的拮抗薬が上記目的を達成することを旯出して本発明を完成した。

従って、本発明は、ひ 2Bアドレナリン受容体選択的拮抗薬、 <¾ 2Cアドレナリン受容体選択的拮抗薬又は 2B/2C アドレナリン受容体選択的拮抗薬を有効成分として含有する消化管運動調節用医薬組成物である。また、本発明は、ひ _2B アドレナリン受容体選択的拮抗作用、 0! 2C アドレナリン受容体選択的拮抗作用又はひ 2B/2C アドレナリン受容体選択的拮抗作用を指標とする消化管運動調節用医薬のスクリーニング方法である。

本発明の特徴は、 α _2Αアドレナリン受容体拮抗作用は消化管運動調節に関与せず、 α _2Βアドレナリン受容体拮抗作用、 a _2C アドレナリン受容体拮抗作用又は a _2B/2C ァドレナリン受容体拮抗作用が消化管運動調節作用に関与することにある。

α _2Βァドレナリン受容体選択的拮抗作用、 o: _2Cァドレナリン受容体選択的拮抗作用又は a _2B/_2Cァドレナリン受容体選択的拮抗作用を指標として、消化管運動調節用医薬又は過敏性腸症候群治療用医薬をスクリーユングすることができる。

本発明医薬組成物の有効成分としては、 _2Βァドレナリン受容体選択的拮抗薬、（¾ 2Cアドレナリ受容体選択的拮抗薬又は a _2B/2C アドレナリン受容体選択的拮抗薬であれば、いかなる化学構造の化合物も本発明に用いることができる。

本発明において、ひ 2Bアドレナリン受容体選択的拮抗作用とは、 CK 2A及ぴひ 2Cアドレナリン受容体よりも優先的にひ 213ァドレナリン受容体に結合し、ひ _2Βァドレナリン受容体において作用藥の効果を阻害する作用を意味する。 α 2Βアドレナリン受容体に対する結合親和性は、 2Α及び a 2Cアドレナリン受容体結合親和性よりも 5倍以上であることが好ましく、 1 0倍以上であることがより好ましく、 2 0倍以上であることがさらに好ましい。

ひ _2Βアドレナリン受容体選択的拮抗薬とは、ひ _2Βアドレナリン受容体選択的拮抗作用を示す化合物を意味する。

ひ _2Cアドレナリン受容体選択的拮抗作用とは、《2Α及び《 2Βアドレナリン受容体よりも優先的にひ 2Cァドレナリン受容体に結合し、ひ _2Cアドレナリン受容体において作用薬の効果を阻害する作用を意味する。ひ 2Cァドレナリン受容体に対する結合親和性は、ひ 2A及びァドレナリン受容体結合親和性よりも 5倍以上であることが好ましく、 1 0倍以上であることがより好ましく、 2 0倍以上であることがさらに好ましい。

ひ 2Cァドレナリン受容体選択的拮抗薬とは、 Qi 2Cァドレナリン受容体選択的拮抗作用を示す化合物を意味する。

a _2B/2C アドレナリン受容体選択的拮抗作用とは、ひ _2Λ アドレナリン受容体よりも優先的にひ 2Β及びひ _2Cアドレナリン受容体に結合し、ひ 2|3及び ¾ 2C ァドレナリン受容体において作用薬の効果を阻害する作用を意味する。 α _2Β 及ぴひ _2Cァドレナリン受容体に対する結合親和性は、 CK 2Aァドレナリン受容体結合親和性よりも 5倍以上であることが好ましく、 1 0倍以上であることがより好ましく、 2 0倍以上であることがさらに好ましい。

ひ 2B/2C アドレナリン受容体選択的拮抗薬とは、ひ 2B/2C アドレナリン受容体選択的拮抗作用を示す化合物を意味する。〜('

本発明にかかる α 2Βァドレナリン受容体選択的拮抗薬、ひ 2Cアドレナリン受容体選択的拮抗薬又は ¾ 2B/2Cァドレナリン受容体選択的拮抗薬としては、例えば、 ARC239 (2- {2-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]ethyl} -4, 4- dimethyl-1, 3 (2H, 4H) -isoqu inol inedione^ J. Pharmacol. Exp. Ther. 270： 958-972, 1994)、又は

MK912 ((2S, 12bS) - 1, 3, 4, 5' , 6， 6' , 7， 12b - octahydro- , 3， -dimethyl-spiro- [2H-benzofuro[2, 3-a] quinolizine-2, 4' ( H) -pyrimidin] -2' (3'H) - one、 J. Pharmacol. Exp. Ther. 271 : 1558—1565， 1994) を挙げることができる。

a 2A, α _2Β及び CK _2Cアドレナリン受容体に対する結合親和性は、公知の方法、例え f J. Pharmacol. Exp. Ther. 271: 1558-1565, 1994に記載の方法に従って測定することができる。

各受容体に対する拮抗作用は、公知の方法、例えば Eur. J. Pharmacol. 335: 53-63, 1997又は Eur, J. Pharmacol. 361: 1-15, 1998に記載の方法によって確認できる。

本発明に係る《2Βァドレナリン受容体選択的拮抗薬、 CK 2Cァドレナリン受容体選択的拮抗薬又は（¾ 2B/2C アドレナリン受容体選択的拮抗薬としては、消化管運動調節又は I B S治療のための用量に比して、毒性の低いものが選ばれる。

本発明に係る Q! 2Bァドレナリン受容体選択的拮抗薬、 <¾ 2 Cァドレナリン受容体選択的拮抗薬又は a _2B/2c アドレナリン受容体選択的拮抗薬の中で酸性基を有する化合物は、遊離の酸のまま医薬として用いることができるが、公知の方法により薬学的に許容される塩の形にして用いることもできる。このような塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩及び力ルシゥム塩などのアルカリ土類金属塩などを挙げることができる。

本発明に係る 0! 2Bァドレナリン受容体選択的拮抗薬、 Q! _{2 C}アドレナリン受容体選択的拮抗薬又はひ 2B/2C アドレナリン受容体選択的拮抗薬の中で塩基性基を有する化合物は、遊離の塩基のまま医薬として用いることができるが, 公知の方法により薬学的に許容される塩の形にして用いることもできる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの鉱酸の塩、酢酸, クェン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、 p — トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸の塩を挙げることができる。

本発明に係る CK _2B アドレナリン受容体選択的拮抗薬、ひ 2Cァドレナリン受容体選択的拮抗薬又は C¾ 2B/2C アドレナリン受容体選択的拮抗薬は、後記する試験例に示すように、優れた消化管運動調節作用を有し、また、中枢の副作用が軽微なので、消化管運動調節及ぴ I B S の治療に用いることがでさる。

本発明に係る CK 2Bアドレナリン受容体選択的拮抗薬、ひ 2 Cァドレナリン受容体選択的拮抗薬又は Q! 2B/2C アドレナリン受容体選択的拮抗薬を医薬として投与する場合、本発明に係る α _2Βアドレナリン受容体選択的拮抗薬、ひ 2C アドレナリン受容体選択的拮抗薬又は <¾ 2B/2C ァドレナリン受容体選択的掊抗薬は、そのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば 0. 01〜99. 5 %、好ましくは 0. 5〜90。/ο含有する医薬組成物として、人を含む動物に投与される。

担体としては、固形、半固形又は液状の希釈剤、充填剤及ぴその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医藥組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。本発明に係る医薬組成物は、経口投与、静脈内投与、組織内投与、局所投与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することができる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。経口投与及び静脈内投与が特に好ましい。

消化管運動調節用医薬組成物又は I B S治療用医薬組成物としての用量は、年齢、体重等の患者の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で設定することが望ましい。通常は、成人に対して本発明化合物の有効成分量としては、 1 日あたり、 0. 001〜1000mg /ヒトの範囲、好ましくは 0. 1 〜100mgZヒトの範囲が一般的である。

場合によっては、これ以下で足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また 1 日 2〜4回に分割して投与することもできる。

経口投与は固形又は液状の用量単位、例えば、末剤、散剤、錠剤、糖衣剤, カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、ドロップ剤、舌下錠その他の剤型によつて行うことができる。

末剤は活性物質を適当な細かさにすることにより製造される。散剤は活性物質を適当な細かさと成し、ついで同様に細かくした医薬用担体、例えば澱粉、マンニトールのような可食性炭水化物その他と混合することにより製造される。必要に応じ風味剤、保存剤、分散剤、着色剤、香料その他のものを混じてもよい。

カプセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤又は錠剤の項で述べるように颗粒化したものを、例えばゼラチンカプセルのような力プセル外皮の中へ充填することにより製造される。滑沢剤や流動化剤、例えばコ口.ィド状のシリ力、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシゥム、固形のポリエチレングリコールのようなものを粉末状態のものに混合し、然るのちに充填操作を行うこともできる。崩壊剤や可溶化剤、例えばカノレポキシメチノレセ /レロース、カノレボキシメチ /レセノレロース力/レシゥム、低置換度ヒドロキシプロピノレセ /レロース、クロスカノレメロースナトリゥム、カルボキシメチルスターチナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムを添加すれば、カプセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善することができる。

また、本品の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラチンシー卜で包んで軟カプセル剤とすることができる。錠剤は賦形剤を加えて粉末混合物を作り、顆粒化もしくはスラグ化し、ついで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠することにより製造される。粉末混合物は、適当に粉末化された物質を上述の希釈剤やベースと混合し、必要に応じ結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ゼラチン、ポリビュルピロリドン、ポリビエルアルコールなど）、溶解遅延化剤（例えば、パラフィンなど）、再吸収剤（例えば、四級塩）や吸着剤（例えばベントナイト、カオリン、リン酸ジカルシウムなど）をも併用してもよい。粉末混合物は、まず結合剤、例えばシロップ、澱粉糊、アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、攪拌混合し、これを乾燥、粉砕して顆粒とすることができる。このように粉末を顆粒化するかわりに、まず打錠機にかけたのち、得られる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である。

このようにして作られる顆粒は、滑沢剤としてステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイルその他を添加することにより、互いに付着することを防ぐことができる。このように滑沢化された混合物をついで打錠する。こうして製造した素錠にフィルムコーティングゃ糖衣を施すことができる。

また薬物は、上述のように顆粒化ゃスラグ化の工程を経ることなく、流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠してもよい。シュラックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、糖や高分子材料の被覆、及び、ヮックスよりなる磨上被覆の如きも用いうる。

他の経口投与剤型、例えば溶液、シロップ、エリキシルなどもまたその一定量が薬物の一定量を含有するように用量単位形態にすることができる。シ口ップは、化合物を適当な香味水溶液に溶解して製造され、またェリキシルは非毒性のアルコール性担体を用いることにより製造される。懸濁剤は、化合物を非毒性担体中に分散させることにより処方される。可溶化剤や乳化剤 (例えば、ェトキシ化されたィソステアリルアルコール類、ポリォキシェチレンソルビトールエステル類）、保存剤、風味賦与剤（例えば、ぺパミント油、サッカリン）その他もまた必要に応じ添加することができる。

必要とあらば、経口投与のための用量単位処方はマイク口カプセル化してもよい。該処方はまた被覆をしたり、高分子 '· ワックス等中にうめこんだりすることにより作用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。

組織內投与は、皮下 ·筋肉又は静脈內注射用としたところの液状用量単位形態、例えば溶液や懸濁剤の形態を用いることによって行うことができる。これらのものは、化合物の一定量を、注射の目的に適合する非毒性の液状担体、例えば水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、ついで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造される。注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加してもよい。更に、安定剤、保存剤、乳化剤のようなものを併用することもできる。

直腸投与は、化合物を低融点の水に可溶又は不溶の固体、例えばポリェチレンダリコール、カカオ脂、半合成の油脂（例えば、ウイテプゾ一ル、登録商標）、高級エステル類（例えばパルミチン酸ミリスチルエステル）及ぴそれらの混合物に溶解又は懸濁させて製造した坐剤等を用いることによって行うことができる。

発明を実施するための最良の形態以下に本発明化合物に係る参考例、試験例及ぴ製剤例を掲げて本発明を更に詳しく説明する。

下記の参考例、試験例において、 α ₂ アドレナリン受容体作動薬として、キシラジン (Xylazine, J. Pharmacol. Exp. Ther. 270: 958-972, 1994)、 UK- 14, 304 (J. Pharmacol. Exp. Ther. 270: 958-972, 1994)、クロ二ジン (Clonidine, J. Pharmacol. Exp. Ther. 245: 32-40, 1988) を用レヽた ₀ ひ 2A アドレナリン受容体選択的拮抗薬として、 BRL44408 (J. Pharmacol. Exp. Ther. 270: 958-972, 1994) を用いた。

a 2B/2Cアドレナリン受容体選択的拮抗薬として、 ARC239 (J. Pharmacol. Exp. Ther. 270: 958-972, 1994) を用いた。

後記の試験例 1 ど同一の動物種、薬物投与経路、投与用量において、 BRL44408は α _2Aァドレナリン受容体選択的拮抗作用を示し、 ARC239 は α _2Λ アドレナリン受容体拮抗作用を示さないことを確認するために、次の参考例 1〜 3の試験を実施した。

参考例 1

酢酸ライシングに対する作用

J. Pharmacol. Exp. Ther. , 270: 958-972 (1994)記載の方法に準じて試験を実施した。一晩絶食したマウス（C57BL/6J Jcl、雄、 7週齢、 1群 4匹）に 0.6%酢酸（10 ml/kg)を腹腔内投与し、投与 5分後から 1 0分間のライシング数（もがき数）をカウントした。 Xylazine(2 mg/kg)を酢酸投与 1 0分前に皮下投与し、 B L44408(3 mg/kg)又は ARC239 (1 mg/kg)を Xy lazine投与 3 0 分前に皮下投与した。ダネット（Dunnett)の多重比較検定により有意差検定を行った。結果を表 1に示す。

薬物（投与量）ライシング数

18.8**

Xylazine (2mg/kg) 0

Xylazine(2rag/kg) +ARC239 (1 mg/kg) 0

Xylazine (2mg/kg) + BRL44408 (3 mg/kg) 20.8**

一は薬物非投与を表す。

+はその前後の 2薬物を投与したことを表す。

** Pぐ 0.01 α 2 アドレナリン受容体作動薬 Xylazine (2 mg/kg)は酢酸誘発ライシングを抑制し、その作用は α 2A アドレナリン受容体選択的拮抗薬 BRL44408 (3 mg/kg) によりリバースされたが、ひ 2B/2Cアドレナリン受容体選択的拮抗薬 ARC239(1 mg/kg)には影響されなかった。参考例 2

自発運動に対する作用

Br. J. Pharmacol. , 122: 1339-1344 (1997) 記載の方法に準じて試験を実施した。マウス（C57BL/6J Jcl、雄、 7週齢、 1群 4匹）を自発運動測定装置に入れ、 3 0分間の運動量を測定した。 UK- 14， 304(0.1 mg/kg)を自発運動測定 Γ 0分前に皮下投与し、 BRL44408 (3 mg/kg)又は ARC239(1 mg/kg)を UK - 14， 304投与 3 0分前に皮下投与した。ダネット（Dunnett)の多重比較検定により有意差検定を行った。結果を表 2に示す。表 2

―薬物（投与量） _■ 運動量 ―

― 3460.5**

UK - 14， 304(0.1 mg/kg) 1445.5

UK - 14， 304(0.1 mg/kg) +ARC239(1 mg/kg) 1224.3

UK - 14, 304(0.1 mg/kg) + BRし 44408 (3 mg/kg) 2599.3** 一は薬物非投与を表す。

+はその前後の 2薬物を投与したことを表す <

** Pく 0.01 ' 2ァドレナリン受容体作動薬 UK- 14， 304(0.3 mg/kg)は自発運動を抑制しその作用は α _2Λァドレナリン受容体選択的拮抗薬 BRL44408(3 mg/kg)によりリバースされたが、ひ 2B/2C ァドレナリン受容体選択的拮抗薬 ARC239 (1 mg/kg)には影響されなかった。参考例 3

大腸輸送に対す,る作用

Neurogastroenterol. Mot. , 10: 523 - 532 (1998)記載の方法に準じて試験を実施した。 .マウス（C57BL/6J Jcl、雄、 7週齢、 1群 4匹）をエーテル麻酔下にて開腹し、盲腸から近位結腸内 0.5 cm の位置に力ニューレを揷入固定した。力ニュ一レの他端は背部より体外に導出後、開腹部を結紮した。術後 6 曰目に、大腸力ニューレからマーカー（5% チャコ一ルゾ 10% アラビアゴム）を注入し、 3 0分後の大腸輸送（％)を測定した。 C].onidine(0.03 mg/kg)をマ一力一注入 1 0分前に皮下投与し、 BRL44408 (3 mg/kg)又は ARC239 (1 mg/kg) を Clonidine 投与 3 0分前に皮下投与した。ダネット（Dunnett)の多重比較検定により有意差検定を行った。結果を表 3に示す。表 3

―薬物（投与量）大腸輸送（％)

― 57.3**

Clonidine (0.03 mg/kg) 24.7

Clonidine (0.03 mg/kg) +ARC239 (1 mg/kg) 26.5

Clonidine (0.03 mg/kg) +BRL44408(3 mg/kg) 62.2*Φ

一は薬物非投与を表す。

+はその前後の 2薬物を投与したことを表す。

** P<0.01 a 2 アドレナリン受容体作動薬 Clonidine(0.03 mg/kg)は大腸輸送を抑制し、その作用はひ 2A アドレナリン受容体選択的拮抗薬 BRL44408 (3 mg/kg) によりリバースされたが、ひ 2B/2C ァドレナリン受容体選択的拮抗薬 A C239 (1 mg/kg)には影響されなかった。

上記の参考例 1〜 3 より、皮下投与において、中枢においても末梢においても BRL44408 (3 mg/kg) は a _2Aアドレナリン受容体選択的拮抗作甩を示すこと、及ぴ AKC239 (1 tng/kg)は a _2Aァドレナリン受容体拮抗作用を示さないことが判る。試験例 1

I B Sモデルにおける作用

Gastroenterology 94: 611-621 (1988)記載の方法に準じて試験を実施した。マウス（C57BL/6J Jcl、雄、 7週齢、 1群 8匹）をエーテルにて軽麻酔し、肛門から 2 era口側の結腸内に直径 3 nunのテフ口ンポ一ルを揷入した。前肢, 両肩、胸部並びに背部をテーピング固定し、覚醒後からボール排出に要する時間を測定した。 BRL44408 (3 mg/kg)又は ARC239 ( 1 mg/kg)を拘束ストレス負荷 3 0分前に皮下投与した。ノーマル群に対してはストレスを負荷せずに、コントロール群に対してはストレスを負荷して薬物非投与でボール排出に要する時問を測定した。ダネット（Dunnett)の多重比較検定により有意差検定を行った。結果を表 4に示す。

表 4

薬物（投与量）排出時間（秒）

N . 842. 9*

C 21 1. 9

ARC239 ( 1 rag/kg) 1015. 5**

BRL44408 (3 mg/kg) 159. 4

Nはノーマル群を表す。 Cはコントロール群を表す。

* Pく 0. 05、 ** P<0. 01 拘束ストレス負荷により大腸輸送は亢進し、ポール排出時間は短縮された _c この作用は a _{2 B}/2Cァドレナリン受容体選択的掊抗薬 ARC239 ( 1 mg/kg)によりリバースされたが、 _2A アドレナリン受容体選択的拮抗薬 BRL44408 ( 3 rag/kg) には影響されなかった。

α _2Α アドレナリン受容体選択的拮抗薬は消化管運動調節作用に関与しないことが明白であり、この作用はひ 2Βァドレナリン受容体拮抗作用及び Ζ又は Q! _2Cァドレナリン受容体拮抗作用によると推察される。また、前記の通り、 « 2Λ アドレナリン受容体選択的拮抗薬は中枢およ^循環器系の副作用を示すことが知られている。従って、ひ 2Aアドレナリン受容体拮抗作用を示さない、 α _2Βアドレナリン受容体選択的拮抗薬、 ¾ 2 Cアドレナリン受容体選択的拮抗薬又は Q! _2B/_2C アドレナリン受容体選択的拮抗薬は、優れた消化管運動調節作用を有し、また、中枢および循環器系の副作用が軽微なので、消化管運動調節及び I B Sの治療に用いることができる。試験例 2 I B Sモデルにおける作用（ α _2Α受容体機能的欠損突然変異マウス） a 2A 受容体機能的欠損突然変異マウス（C57BL/6- Adr_a2_a^"^、 Jackson Laboratory, 雄、 6 - 7週齢、 1群 8 ）をエーテルにて蛏麻酔し、肛門から 2cra 口側の結腸内に直径 3 mmのテフロンボールを挿入した。前肢、両肩、胸部並びに背部をテーピング固定し、覚醒後からボール排出に要する時間を測定した。 Yohimbine (3mg/kg)は拘束ストレス負荷 30 分前に皮下投与した。ノーマル群に対してはストレスを負荷せずに、コントロール群に対してはストレスを負荷して薬物非投与でポール排出に要する時間を測定した。ダネット（Dunnett) の多重比較検定により有意差検定を行つた。結果を表 5に示す。

薬物（投与量）排出時間（秒）

N 2859.4 **

C 672.5

Yohimbine(3 mg/kg) 2554.4 *

Nはノーマル群を表す。 Cはコントロール群を表す。

* P<0.05、 ** Pく 0.01 2A受容体機能的欠損突然変異マウスにおいても、拘束ストレス負荷により大腸輸送は亢進し、ボール排出時間は短縮された。この作用はひ ₂受容体非選択的拮抗薬 Yohimbineによりリバースされた。従って、 Yohimbineは a 2A受容体を介することなく I B Sモデルにおける治療効果を発揮することが判明した。製剤例 1

錠剤（内服錠）

処方 1錠 200mg 中

ARC239 20 mg

コーンスターチ 88 mg 結晶セルロース 80 mg

カルボキシメチノレセノレロースカルシウム 10 mg

軽質無水ケィ酸 1 mg

ステアリン酸マグネシゥム 1 mg

この混合末を打錠成形し内服錠とする。製剤例 2

錠剤（内服錠）

処方 1錠 200mg 中

MK 9 1 2 20 mg

コーンスターチ 88 mg

結晶セノレロース 80 mg

カノレポキシメチノレセ/レロース力レシゥム 10 mg

軽質無水ケィ酸 1 mg

ステアリ酸マグネシウム 1 mg

この混合末を打綻成形し内服錠とする。産業上の利用可能性

以上に示したように、本発明医薬組成物は.、消化管運動調節作用を有し、過敏性腸症候群の治療に有用である。

Claims

請求の範囲

1 . α _2Βアドレナリン受容体サブタイプ選択的拮抗作用、 a _2Cァドレナリン受容体サブタイプ選択的拮抗作用又は OL 2B/2C アドレナリン受容体サブタイブ選択的拮抗作用を指標とする消化管運動調節用医薬のスクリーニング方法。

2 . ひ _2Bアドレナリン受容体サブタイプ選択的拮抗作用、 a _2Cアドレナリン受容体サブタイプ選択的拮抗作用又は a _2B/2C アドレナリン受容体サブタイブ選択的拮抗作用を指標とする過敏性腸症候群治療用医薬のスクリ一ユング方法。

3 . _2B アドレナリン受容体サブタイプに対する結合親和性がひ _2Λ及ぴひ 2Cアドレナリン受容体サブタイプ結合親和性よりも 5倍以上である力、 a

2C アドレナリン受容体サブタイプに対する結合親和性が C 2A及び _2B アドレナリン受容体サブタイプ結合親和性よりも 5倍以上であるか、又はひ _{2 B}

/2Cアドレナリン受容体サブタイプに対する結合親和性が 0： 2A アドレナリン受容体サブタイプ結合親和性よりも 5倍以上である選択的拮抗作用を指標とする請求項 1記載の消化管運動調節用医薬のスクリーユング方法。

4 . CK _2B アドレナリン受容体サブタイプに対する結合親和性が CK 2A及ぴ

(¾ 2 Cァドレナリン受容体サブタイプ結合親和性よりも 5倍以上である力 a

2C ァドレナリン受容体サブタイプに対する結合親和性がひ及びひ 213 ァドレナリン受容体サブタイプ結合親和性よりも 5倍以上であるカ又は C¾ _{2 B}

/2Cアドレナリン受容体サブタイプに対する結合親和性が a ₂ 了ドレナリン受容体サブタイプ結合親和性よりも 5倍以上である選択的拮抗作用を指標とする請求項 2記載の過敏性腸症候群治療用医薬のスクリーユング方法。

5 . a _2Bアドレナリン受容体サブタイプ選択的拮抗薬、ひ _2Cアドレナリン受容体サブタイプ選択的拮抗薬又は t¾ 2B/2C アドレナリン受容体サブタイプ選択的拮抗薬を有効成分として含有する消化管運動調節用医薬組成物。

6 . ひ _2Bアドレナリン受容体サブタイプ選択的拮抗薬、ひ _2Cアドレナリン受容体サブタイプ選択的拮抗薬又はひ 2B/2C アドレナリン受容体サブタイプ選択的拮抗薬を有効成分として含有する過敏性腸症候群治療用医薬組成物。

7 . (¾ _2Β ァドレナリン受容体サブタイプに対する結合親和性が（¾ 2 Λ 及び a _2Cァドレナリン受容体サブタイプ結合親和性よりも 5倍以上であるか、 α

2C ァドレナリン受容体サブタイプに対する結合親和性がひ 2Α及ぴひ 2Β ァドレナリン受容体サブタイプ結合親和性よりも 5倍以上であるか、又は 0； _2Β /2Cアドレナリン受容体サブタイプに対する結合親和性が 0； _2Λアドレナリン受容体サブタイプ結合親和性よりも 5倍以上である選択的拮抗作用を指標とする請求項 5記載の消化管運動調節用医薬組成物。

8 . ひ _2Β アドレナリン受容体サブタイプに対する結合親和性がひ 2Λ及び 2Cアドレナリン受容体サブタイプ結合親和性よりも 5倍以上であるカ

_2C アドレナリン受容体サブタイプに対する結合親和性がひ 2Λ及びひ 2B アドレナリン受容体サブタイプ結合親和性よりも 5倍以上であるか、又はひ _{2 B}

/2Cァドレナリン受容体サブタイプに対する結合親和性が《 2A アドレナリン受容体サブタイプ結合親和性よりも 5倍以上である選択的拮抗作用を指標とする請求項 6記載の過敏性腸症候群治療用医薬組成物。