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JP6797691B2 - ブレクスピプラゾールとナルメフェンの組み合わせ剤及び物質関連障害を治療するためのその用途 - Google Patents

ブレクスピプラゾールとナルメフェンの組み合わせ剤及び物質関連障害を治療するためのその用途 Download PDF

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Description

本発明は、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩と、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩とを組み合わせて用いる医薬に関する。
ブレクスピプラゾール（７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン）又はその医薬的に許容しうる塩は、ドパミンＤ2受容体パーシャルアゴニスト作用（Ｄ2受容体パーシャルアゴニスト作用）、セロトニン５−ＨＴ2A受容体アンタゴニスト作用（５−ＨＴ2A受容体アンタゴニスト作用）及びアドレナリンα1受容体アンタゴニスト作用（α1受容体アンタゴニスト作用）を有し、更にそれらの作用に加えてセロトニン取り込み阻害作用（あるいはセロトニン再取り込み阻害作用）を併有することが知られている（特許文献１及び特許文献２）。また、ブレクスピプラゾールは、セロトニン５−ＨＴ1A受容体パーシャルアゴニスト作用（５−ＨＴ1A受容体パーシャルアゴニスト作用）を有することが知られている（非特許文献１）。
ナルメフェン（１７−（シクロプロピルメチル）−４，５α−エポキシ−６−メチレンモルフィナン−３，１４−ジオール）は、下記式を有し、
当分野でよく知られた方法、例えば、ＷＯ２０１２／０５９１０３（特許文献３）に記載されるノルオキシモルホンからナルトレキソンを製造する方法から始め、続いて、ＷＯ２０１０／１３６０３９（特許文献４）に記載されるナルトレキソンからＷｉｔｔｉｇ反応によりナルメフェンを製造する方法を用いて調製することができる。
ナルメフェンは、特徴的なμ、δ及びκ受容体プロファイルを有するオピオイドシステムモジュレーターである。ナルメフェンは、μ及びδ受容体でアンタゴニスト活性を有し、κ受容体でパーシャルアゴニスト活性を有する選択的オピオイド受容体リガンドであることがインビトロの研究で証明されている。急性アルコール摂取は、（β−エンドルフィンの放出により促進される）中脳辺縁系ドパミン放出を引き起こすことが示され、正の強化(positive reinforcement)を与え得る。ナルメフェンは、おそらくこれらの中脳皮質辺縁系の機能を調節することにより、強化効果を抑制し、アルコール消費量を減らすと考えられている。
アルコール依存の治療におけるナルメフェンの有効性及び忍容性が、ルンドベック社(Lundbeck)により行われた３つの第III相試験（２つの６ヶ月間の有効性の検証的試験及び１つの１年間の安全性試験）（非特許文献２〜４）及びビオティエ社(Biotie)により行われたアルコール使用障害における５つの試験（非特許文献５）で評価されている。
2013年2月に欧州連合(EU)において経口ナルメフェンの販売承認を、アルコール依存の成人患者におけるアルコール消費量を減らすための商品名セリンクロ(Selincro)(登録商標)として受けている。
ＷＯ２００５／０８９４８６（特許文献５）には、オピオイド拮抗薬であるナルトレキソンと併用投与した場合、ドパミンＤ2受容体パーシャルアゴニストであるアリピプラゾールは、ナルトレキソンのエタノール摂取を減少させる能力に影響を与えない（すなわち、減少も増強もさせない）ことが開示されている。
ＷＯ２００６／１１２４６４ 特開２００８−１１５１７２ ＷＯ２０１２／０５９１０３ ＷＯ２０１０／１３６０３９ ＷＯ２００５／０８９４８６
Maeda et al., Brexpiprazole I: In Vitro and In Vivo Characterization of a Novel Serotonin-Dopamine Activity Modulator. J Pharmacol Exp Ther (2014); 350:589-604 Mann et al., Extending the Treatment Options in Alcohol Dependence: A Randomized Controlled Study of As-Needed Nalmefene. Biol. Psychiatry (2013); 73: 706-713 Gual et al., A randomised, double-blind, placebo-controlled, efficacy study of nalmefene, as-needed use, in patients with alcohol dependence. European Neuropsychopharmacology (2013); 23(11): 1432-1442 van den Brink et al., Long-term efficacy, tolerability and safety of nalmefene as-needed in patients with alcohol dependence: A 1-year, randomised controlled study. J. Psychopharmacol., published online before print March 26, 2014, doi: 10.1177/0269881114527362 Karhuvaara et al., Alcohol. Clin. Exp. Res. (2007); 31: 1179-1187
本発明は、アルコール関連障害などの物質関連障害を予防又は治療するための医薬を提供することを課題とする。
上述の通り、オピオイド拮抗薬であるナルトレキソンとドパミンＤ2受容体パーシャルアゴニストであるアリピプラゾールの併用投与は、それぞれ、一方の能力に影響を与えない。すなわち、係る併用投与は、相乗効果はもとより、相加効果さえ示さないことを開示している。そのような中、本発明者らは、上記課題を解決するために種々の研究を重ねた結果、オピオイド拮抗薬であるナルメフェンとドパミンＤ2受容体パーシャルアゴニストであるブレクスピプラゾールとを組み合わせて用いることにより、驚くべきことに、相加効果どころか、相乗効果が得られることを見出した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。
本発明は、好ましくは下記項１〜項６３に示す医薬、使用、疾患の予防又は治療方法、医薬組成物、医薬組成物の製造方法及びキットを提供する。
項１．
（Ｉ）ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩と、（II）ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩とを組み合わせることを特徴とする医薬であって、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩、及びナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を一つの製剤中に含有するか、又は、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物と、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物とを別々に製剤化して組み合わせて用いる、医薬。
項２．
（Ｉ）ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩、及び（II）ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を一つの製剤中に含有する、項１に記載の医薬。
項３．
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物と、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物とを別々に製剤化して組み合わせて用いる、項１に記載の医薬。
項４．
物質関連障害を予防又は治療するための項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
項５．
物質関連障害が、アルコール関連障害である項４に記載の医薬。
項６．
アルコール関連障害が、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存、アルコール中毒及びアルコール離脱症状からなる群から選ばれる、項５に記載の医薬。
項７．
アルコール関連障害における衝動性症状を予防又は治療するための項５に記載の医薬。
項８．
アルコール関連障害が、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存、アルコール中毒及びアルコール離脱症状からなる群から選ばれる、項７に記載の医薬。
項９．
アルコール関連障害が、アルコール依存である項８に記載の医薬。
項１０．
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩と併用するための、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を含む医薬。
項１１．
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩と併用するための、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を含む医薬。
項１２．
物質関連障害を予防又は治療するための医薬を製造するための、
（Ｉ）ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を、（II）ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩と組み合わせた使用。
項１３．
物質関連障害が、アルコール関連障害である項１２に記載の使用。
項１４．
アルコール関連障害が、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存、アルコール中毒及びアルコール離脱症状からなる群から選ばれる、項１３に記載の使用。
項１５．
医薬が、アルコール関連障害における衝動性症状を予防又は治療するための医薬である項１３に記載の使用。
項１６．
アルコール関連障害が、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存、アルコール中毒及びアルコール離脱症状からなる群から選ばれる、項１５に記載の使用。
項１７．
アルコール関連障害が、アルコール依存である項１６に記載の使用。
項１８．
物質関連障害の予防又は治療方法であって、それを必要とする対象に、（Ｉ）ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩、及び（II）ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を投与することを含み、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩、及びナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、一つの製剤又は別々の製剤として、同時に又は時間差をおいて別々に投与される方法。
項１９．
物質関連障害が、アルコール関連障害である項１８に記載の方法。
項２０．
アルコール関連障害が、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存、アルコール中毒及びアルコール離脱症状からなる群から選ばれる、項１９に記載の方法。
項２１．
アルコール関連障害における衝動性症状を予防又は治療する方法である、項１９に記載の方法。
項２２．
アルコール関連障害が、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存、アルコール中毒及びアルコール離脱症状からなる群から選ばれる、項２１に記載の方法。
項２３．
アルコール関連障害が、アルコール依存である項２２に記載の方法。
項２４．
（Ｉ）ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩、（II）ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩及び（III）薬理学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
項２５．
（Ｉ）ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩及び（II）ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を薬理学的に許容される担体と混合することを含む医薬組成物の製造方法。
項２６．
（Ｉ）ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬及び（II）ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬を含むキット。
項２７．
物質関連障害の予防又は治療用キットである項２６に記載のキット。
項２８．
物質関連障害が、アルコール関連障害である項２７に記載のキット。
項２９．
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩が、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩の、溶媒和物である項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬。
項３０．
溶媒和物が、二水和物である項２９に記載の医薬。
項３１．
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の、一水和物又は二水和物である項１〜１１、２９及び３０のいずれか１項に記載の医薬。
項３２．
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の二水和物である項３１に記載の医薬。
項３３．
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン塩酸塩二水和物である項３２に記載の医薬。
項３４．
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩が、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩の、溶媒和物である項１２〜１７のいずれか１項に記載の使用。
項３５．
溶媒和物が、二水和物である項３４に記載の使用。
項３６．
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の、一水和物又は二水和物である項１２〜１７、３４及び３５のいずれか１項に記載の使用。
項３７．
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の二水和物である項３６に記載の使用。
項３８．
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン塩酸塩二水和物である項３７に記載の使用。
項３９．
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩が、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩の、溶媒和物である項１８〜２３のいずれか１項に記載の方法。
項４０．
溶媒和物が、二水和物である項３９に記載の方法。
項４１．
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の、一水和物又は二水和物である項１８〜２３、３９及び４０のいずれか１項に記載の方法。
項４２．
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の二水和物である項４１に記載の方法。
項４３．
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン塩酸塩二水和物である項４２に記載の方法。
項４４．
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩が、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩の、溶媒和物である項２４に記載の医薬組成物。
項４５．
溶媒和物が、二水和物である項４４に記載の医薬組成物。
項４６．
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の、一水和物又は二水和物である項２４、４４及び４５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
項４７．
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の二水和物である項４６に記載の医薬組成物。
項４８．
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン塩酸塩二水和物である項４７に記載の医薬組成物。
項４９．
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩が、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩の、溶媒和物である項２６〜２８のいずれか１項に記載のキット。
項５０．
溶媒和物が、二水和物である項４９に記載のキット。
項５１．
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の、一水和物又は二水和物である項２６〜２８、４９及び５０のいずれか１項に記載のキット。
項５２．
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の二水和物である項５１に記載のキット。
項５３．
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン塩酸塩二水和物である項５２に記載のキット。
項５４．
既存のアルコール関連障害治療薬では効果不十分な患者を治療するための、項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
項５５．
既存のアルコール関連障害治療薬がシアナミド、ジスルフィラム、アカンプロサート、ナルメフェン及びナルトレキソンからなる群から選ばれる項５４記載の医薬。
項５６．
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の製剤による治療を受けている患者を対象とするアルコール関連障害治療用医薬。
項５７．
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩の製剤による治療を受けている患者を対象とするアルコール関連障害治療用医薬。
項５８．
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩がブレクスピプラゾールであり、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩がナルメフェン塩酸塩二水和物である項６に記載の医薬。
項５９．
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩がブレクスピプラゾールであり、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩がナルメフェン塩酸塩二水和物である項８に記載の医薬。
項６０．
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩がブレクスピプラゾールであり、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩がナルメフェン塩酸塩二水和物である項１４に記載の使用。
項６１．
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩がブレクスピプラゾールであり、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩がナルメフェン塩酸塩二水和物である項１６に記載の使用。
項６２．
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩がブレクスピプラゾールであり、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩がナルメフェン塩酸塩二水和物である項２０に記載の方法。
項６３．
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩がブレクスピプラゾールであり、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩がナルメフェン塩酸塩二水和物である項２２に記載の方法。
項６４．
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩がブレクスピプラゾールであり、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩がナルメフェン塩酸塩二水和物である項２４に記載の医薬組成物。
項６５．
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩がブレクスピプラゾールであり、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩がナルメフェン塩酸塩二水和物である項２５に記載の医薬組成物の製造方法。
項６６．
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩がブレクスピプラゾールであり、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩がナルメフェン塩酸塩二水和物である項２８に記載のキット。
ブレクスピプラゾールとナルメフェンの併用投与により、それぞれの薬剤を単独で投与した場合に比べて、相乗効果が得られる。ブレクスピプラゾールとナルメフェンは非常に低用量の併用で、衝動的エタノール摂取行動を抑制できる。また、両薬剤の併用が、ブレクスピプラゾールによるナルメフェンの治療効果の増強を可能にすることが示される。また、両薬剤の併用が、ナルメフェンによるブレクスピプラゾールの治療効果の増強を可能にすることが示される。より低用量を適用し得る結果として、より少ない副作用が予測される。
実施例１の試験結果を示すグラフである。
本発明において用いられ得るブレクスピプラゾールの好適な医薬的に許容しうる塩としては、例えば、硫酸塩、硝酸塩、塩酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸の塩；酢酸塩、スルホン酸塩（例、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等）、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パモ酸塩、安息香酸塩等の有機酸の塩が挙げられる。ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩は、溶媒和物であってもよい。溶媒和物の好ましい例は、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩の二水和物（WO2013/162046）である。
本発明において用いられ得るブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩は、また、１個又は複数の原子が、特定の原子質量又は質量数を有する１個又は複数の原子によって置き換わった同一の同位体標識化合物も包含する。ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩に組み込むことができる同位体の例は、各々２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆ、３６Ｃｌ等の水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、及び塩素同位体を包含する。上記の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する、特定の同位体標識されたブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩、例えば３Ｈ及び１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれているブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩は、薬物組織分布アッセイ及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）、及び炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製の容易さ及び検出性によって特に好まれる。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）等のより重い同位体による置換によって、代謝安定性の向上、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大又は投与必要量の減少に起因する特定の治療上の利点をもたらすことが期待できる。ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩の同位体標識化合物は、一般に、WO2006/112464、WO2013/162046に開示されている方法によって、非同位体標識試薬を、簡単に手に入る同位体標識試薬で置換することによって調製することができる。
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩、その製造方法、その使用用量等が、WO2006/112464、WO2013/162046に開示されており、その開示は引用により本明細書の一部とする。
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩、その製造方法、その使用用量等が、米国特許第３，８１４，７６８号、米国特許第４，７５１，３０７号、米国特許第４，５３５，１５７号、WO2010/063292に開示されており、その開示は引用により本明細書の一部とする。
ナルメフェンの医薬的に許容しうる塩としては、塩酸塩、塩酸塩一水和物、塩酸塩二水和物等が挙げられる。さらに好ましくは、ナルメフェン塩酸塩二水和物である。
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩と、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩とを組み合わせて用いる医薬は、優れた効果を有する。従って、このような医薬は、より低用量で適用し得る結果として、より少ない副作用及び優れた安全プロファイルを有すると予測される。
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩とナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩は、経口又は非経口により投与されてもよい。
本明細書では、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩と、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩とを組み合わせて用いる医薬の使用に際しては、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩とナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の投与時期は限定されず、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩とナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を同時に製剤化した単一の製剤であってもよく、又はブレクスピプラゾール若しくはその医薬的に許容しうる塩又はその医薬組成物と、ナルメフェン若しくはその医薬的に許容しうる塩又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩とナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を先に投与した後、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を投与してもよいし、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を先に投与し、その後でナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は剤形、投与方法により異なるが、例えば、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を先に投与する場合、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内にナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を投与する方法が挙げられる。ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
本発明の医薬の投与形態は、特に限定されず、投与時に、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩とナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩とナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩とナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩とナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与（例えば、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩；ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）、（４）ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩とナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩とナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩とを別々に製剤化して得られる１種以上の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩；ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。
本発明の構成成分であるブレクスピプラゾール若しくはその医薬的に許容しうる塩、ナルメフェン若しくはその医薬的に許容しうる塩及び／又はブレクスピプラゾール若しくはその医薬的に許容しうる塩とナルメフェン若しくはその医薬的に許容しうる塩との組み合わせを含有する本発明の医薬は、いずれも毒性が低く、例えば、ブレクスピプラゾール若しくはその医薬的に許容しうる塩及び／又はナルメフェン若しくはその医薬的に許容しうる塩を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下又は臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。本発明の医薬組成物の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、懸濁化剤、甘味剤又は界面活性剤を適宜使用し、公知の方法に従って一般的な医薬製剤の形態とされる。医薬製剤の形態としては、例えば、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤等が挙げられる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、無水乳糖、精製白糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、デキストリン、結晶セルロース、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、無水リン酸水素カルシウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルファー化デンプン、シロップ、水あめ等が挙げられる。
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリソルベート、マクロゴール、タルク等が挙げられる。
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化チタン、食用青色１号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用黄色４号等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、アラビアゴム、グリセリン、ゼラチン等が挙げられる。
甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、水アメ、果糖等が挙げられる。
界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
カプセル剤は、公知の方法に従い、ゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル、ポリビニルアルコールカプセル等の硬質カプセル又はゼラチンをベースとした軟質カプセルに充填して調製される。製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
用量
本発明で用いられるブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩とナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の用量は、組み合わせ後の薬剤の性質、患者の病状を考慮して設定される。上に示されるように、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩とナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩は、１つの組成物中で組み合わされずに別々に投与されてもよい。用量の一般的概略は、例えば以下のガイドラインを適用できる。
以下の用量の記載において、例えば、「約０．００５〜約５０ｍｇ／２回／１日」と記載した場合、１回あたり約０．００５〜約５０ｍｇを１日２回投与することを意味する。
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩：一般的に約０．０１〜約１００ｍｇ／１回／１日（又は、約０．００５〜約５０ｍｇ／２回／１日）、好ましくは約０．１〜約４ｍｇ／１回／１日（又は、約０．０５〜約２ｍｇ／２回／１日）。用量は、必要に応じて、０．０５〜２ｍｇ／１回／１日であってもよい。
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩：一般的に約０．１〜約１００ｍｇ／１回／１日（又は、約０．０５〜約５０ｍｇ／２回／１日）、好ましくは約１〜約２０ｍｇ／１回／１日（又は、約０．５〜約１０ｍｇ／２回／１日）。用量は、必要に応じて、０．５〜１０ｍｇ／１回／１日であってもよい。
本発明において、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩とナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩との使用割合は、前者１重量部に対して、後者が、通常、約０．０１〜約５００重量部、好ましくは約０．１〜約１００重量部とすればよい。
本発明の医薬におけるブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩及びナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。例えば、本発明の医薬におけるブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩及びナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の合計割合は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜約９９．９９重量％、好ましくは約０．１〜約９９．９重量％、さらに好ましくは約１〜約３０重量％程度である。残りの部分には、上記薬理学的に許容される担体が用いられる。
また、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩及びナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
本発明は、それぞれ別々に製剤化されたブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬とナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬を含むキットの形態であってもよい。製剤の種類は特に限定されず、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等が挙げられる。好ましくは、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を含有する経口剤（錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤又は液剤）と、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を含有する経口剤（錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤又は液剤）を含むキットが挙げられる。
本発明の医薬及び医薬組成物は、物質関連障害（例えば、アルコール関連障害（アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存、アルコール中毒、アルコール離脱症状等）、アンフェタミン関連障害（アンフェタミン使用障害等）、大麻関連障害（大麻使用障害等）、コカイン関連障害（コカイン使用障害等）、幻覚剤関連障害（幻覚剤使用障害等）など）の予防又は治療に有用である。
また、本発明の医薬及び医薬組成物は、物質関連障害（例えば、アルコール関連障害（アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存、アルコール中毒、アルコール離脱症状等）、アンフェタミン関連障害（アンフェタミン使用障害等）、大麻関連障害（大麻使用障害等）、コカイン関連障害（コカイン使用障害等）、幻覚剤関連障害（幻覚剤使用障害等）など）における衝動性症状の予防又は治療に有用である。
本発明の医薬及び医薬組成物は、特に、アルコール関連障害の予防又は治療、アルコール関連障害における衝動性症状の予防又は治療に有用である。
衝動性症状とは、衝動的な行動をとる症状であり、具体的には、身体的攻撃、徘徊、不穏、焦燥(agitation)、非常識な行動や逸脱行為（例えば、性的逸脱行為）、放浪、金切り声、泣き叫び、暴言、意欲低下、繰り返し質問、つきまとい、自殺企図や自殺、自傷行為、脅し、盗み、過食、脅迫行為、短絡反応、パニック反応、器物の損壊、不適切な衣服の着脱、濫売等が挙げられる。アルコール関連障害における衝動性症状として、具体的には、アルコールの摂取を抑制できなくなる衝動的飲酒行動だけでなく、将来望ましくない結果をもたらす可能性があるにもかかわらず目前の欲求を満たすために手っ取り早い行動をとってしまうといった症状等が挙げられる。後者については、暴力行為などの犯罪につながることも多い。
本発明の医薬及び医薬組成物は、既存のアルコール関連障害治療薬では効果不十分な患者を治療するために使用することができる。
「既存のアルコール関連障害治療薬では効果不十分な患者」とは、「節酒治療において、WHO飲酒分類（WHO/MSD/MSB/00.4, INTERNATIONAL GUIDE FOR MONITORING ALCOHOL CONSUMPTION AND RELATED HARM, chapter 2.2及びThe quantification of drug-caused mortality and morbidity in Australia, 1998, chapter 2.5.1）の基準でリスクがMedium（男性：41〜60 g/日、女性：21〜40 g/日）以下にならなかった人、もしくは断酒治療によって断酒できなかった人」を意味する。
既存のアルコール関連障害治療薬としては、
（１）抗酒薬（シアナミド、ジスルフィラム等）、
（２）断酒薬（アカンプロサート等）、
（３）減酒薬（ナルメフェン、ナルトレキソン等）、
（４）抗精神病薬（アリピプラゾール、クエチアピン、オランザピン、リスペリドン等の非定型抗精神病薬、及び定型抗精神病薬）、
（５）抗てんかん薬（トピラマート、ゾニサミド、ギャバペンチン、ビガバトリン、ラモトリギン、バルプロ酸、カルバマゼピン等）、
（６）抗うつ薬［選択的セロトニン再取り込み阻害薬（フルオキセチン、シタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、エスシタロプラム等）、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン作動性及び特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ミルタザピン等）、三環系及び四環系抗うつ薬（デシプラミン等）、モノアミン酸化酵素阻害剤等］、
（７）抗不安薬又は睡眠薬（ロフラゼプ酸エチル、エチゾラム、ニトラゼパム、フルトラゼパム、ゾピクロン、ミアンセリン、トラゾドン、ラメルテオン、タンドスピロン等）、
（８）その他（バレニクリン、ブプロピオン、アトモキセチン、イブジラスト、バクロフェン、ブスピロン等）
等が挙げられる。
参考例１
１） アルコール依存症マウスにおけるアルコール退薬誘発自発運動量亢進作用
マウスをエタノール含有液体餌にて5日間飼育することでアルコール依存症が形成されるとの報告（Narita M et al., Eur J Pharmacol 401 (2000) 191-5）を参考に、また、エタノール含有液体餌にて飼育したラットが、エタノール退薬後、退薬症候とともに自発運動量の亢進が起きるとの報告（Iso H, Jpn J Psychopharmacol 3 (1983) 23-8）に基づいて、アルコール依存症マウスにおける退薬後の自発運動量を測定したところ、有意な自発運動量の亢進が確認された。このアルコール依存症マウスにおけるアルコール退薬誘発自発運動量亢進作用は、アルコール関連障害に伴う各種症状、特に衝動性症状と深くかかわっている可能性がある。
アルコール依存症マウスにおけるアルコール退薬誘発自発運動量亢進作用を測定することにより、ブレクスピプラゾールとナルメフェンの併用効果を確認することができる。
測定方法：Ｃ５７ＢＬ/６Ｊマウス（雄）を個別飼育下で、５日間、３％エタノール含有スキムミルクを自由摂取させ、アルコール依存症マウスを作製する。６日目、エタノール非含有餌に切り替えた後の自発運動量を測定する。２〜４日目の平均エタノール摂取量が２０ｇ/ｋｇ/日以上で、かつ、５日目の体重が１４．５ｇ以上の個体を試験に供する。
２） 薬剤調製、投与方法及び用量設定
ブレクスピプラゾールは５％アラビアゴムを含む蒸留水に懸濁する。薬剤投与は６日目の自発運動量測定の直前に各マウスに経口投与する。ブレクスピプラゾールの投与量は、０．０２〜０．０３ｍｇ/ｋｇに設定する。
３） 薬剤調製、投与方法及び用量設定
ナルメフェン塩酸塩一水和物は生理食塩水に溶解する。薬剤投与は６日目の自発運動量測定の直前に各マウスに皮下投与する。ナルメフェン塩酸塩一水和物の投与量は、０．０８〜０．１２ｍｇ/ｋｇに設定する。
４） 自発運動量の測定
５日目の自発運動量と、６日目のエタノール退薬後の自発運動量の差を個体毎に算出することにより、エタノール退薬誘発自発運動量亢進作用を測定する。
実施例１
１） 制限アクセスパラダイムによるアルコール摂取量測定
測定方法：アルコールに対する飲酒欲求という衝動行動をSinclairらの方法（Alcohol 1992; 9:441-44及びAlcohol & Alcoholism 2001;36:2-10）を参考にして、以下のように評価した。まず、Wistarラット（雄）を隔離飼育下で、数週間10%エタノール水溶液及び水道水を自由摂取させた。各個体のエタノール摂取量が安定した後、1日に1時間のみエタノール摂取可能とする制限アクセスパラダイムに移行し、毎日、1時間のエタノール摂取量を測定した。エタノール摂取量は、制限アクセスパラダイム開始直前と終了直後の10%エタノール水溶液を充填した給水瓶の重量測定の結果から算出した。薬剤の評価直前の4日間の制限アクセスパラダイムでの平均エタノール摂取量が、100%エタノール換算で0.4 g/kg/hr以上の個体を使用した。制限アクセスパラダイム試験は、9:00AM-4:00PMの間に実施した。
２） 薬剤調製、投与方法及び用量設定
ブレクスピプラゾールは5%アラビアゴムを含む蒸留水に懸濁した。薬剤投与は4日間、1日1回、制限アクセスパラダイム開始1時間前に各ラットに経口投与した。ブレクスピプラゾールの投与量は、単独ではエタノール摂取量及び新奇環境下での自発運動量に影響しない0.01 mg/kgを選択した（データ非表示）。
３） 薬剤調製、投与方法及び用量設定
ナルメフェン塩酸塩一水和物（Tocris Bioscience）は生理食塩水に溶解した。薬剤投与は4日間、1日1回、制限アクセスパラダイム開始20分前に各ラットに皮下投与した。ナルメフェン塩酸塩一水和物の投与量は、単独ではエタノール摂取量及び新奇環境下での自発運動量に影響しない0.04 mg/kgを選択した（データ非表示）。
４） 匹数
ラットは全部で12匹使用。各群3匹の試験を2回実施し、各群6匹とした。動物は十分な休薬期間の後、繰り返し使用した。
５） 統計学的解析
検定の有意水準は5%とした。統計ソフトは、SAS（R9.3、SAS Institute Japan）を使用した。薬剤の評価直前の4日間の制限アクセスパラダイムでの平均エタノール摂取量と、薬剤投与期間中の制限アクセスパラダイムでの4日間の平均エタノール摂取量との差を個体毎に算出し、ブレクスピプラゾールの有無及びナルメフェンの有無を因子として二元配置分散分析にて解析を行った。
６） 結果
試験結果を図１に示す。
制限アクセスパラダイムで4日間平均0.4 g/kg/hr以上のエタノールを摂取することが確認されたラットに対して、4日間、ブレクスピプラゾール0.01 mg/kgを1時間前に経口投与で、ナルメフェン塩酸塩一水和物0.04 mg/kgを20分前に皮下投与し、制限アクセスパラダイムにおける平均エタノール摂取量の投与前4日間の平均値と投与期間中の4日間の平均値の差を算出し、二元配置分散分析にて解析したところ、ブレクスピプラゾールとナルメフェン併用群のみがエタノール摂取量の有意な減少（交互作用：p = 0.0033）を示した。このことは、統計学的に両薬剤の併用が相乗効果を有することを示している。
以上の結果から、Wistarラットの10%エタノール水溶液に対する制限アクセスパラダイムにおいて、ブレクスピプラゾールとナルメフェンは非常に低用量の併用で、衝動的エタノール摂取行動を抑制できることが明らかとなった。臨床でアルコール依存症患者の衝動的飲酒行動を抑制し、飲酒量のコントロールを可能にすることが確認されているナルメフェンが、本試験で用いた用量の約10倍高い用量で単独で本評価系において効果を示すとの報告（Alcohol & Alcoholism 2001;36:2-10）があることから、本試験結果は、単に両薬剤の併用がアルコール依存症患者の衝動的飲酒行動を抑制するというだけでなく、ブレクスピプラゾールによるナルメフェンの治療効果の増強を可能にすることを示している。また、逆に、ナルメフェンによるブレクスピプラゾールの治療効果の増強を可能にすることも示している。より低用量を適用し得る結果として、より少ない副作用が予測される。
本出願は、日本で出願された特願２０１４−８８１４８を基礎としており、その内容は参照により本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (17)

  1. （Ｉ）ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩と、（II）ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩とを組み合わせることを特徴とする、アルコール関連障害を予防又は治療するための医薬であって、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩、及びナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を一つの製剤中に含有するか、又は、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物と、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物とを別々に製剤化して組み合わせて用いる、医薬。
  2. （Ｉ）ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩、及び（II）ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を一つの製剤中に含有する、請求項１に記載の医薬。
  3. ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物と、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物とを別々に製剤化して組み合わせて用いる、請求項１に記載の医薬。
  4. アルコール関連障害が、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存、アルコール中毒及びアルコール離脱症状からなる群から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
  5. アルコール関連障害における衝動性症状を予防又は治療するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
  6. アルコール関連障害が、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存、アルコール中毒及びアルコール離脱症状からなる群から選ばれる、請求項５に記載の医薬。
  7. アルコール関連障害が、アルコール依存である請求項６に記載の医薬。
  8. ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩と併用するための、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を含むアルコール関連障害の予防又は治療用医薬。
  9. ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩と併用するための、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を含むアルコール関連障害の予防又は治療用医薬。
  10. アルコール関連障害を予防又は治療するための医薬を製造するための、
    （Ｉ）ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を、（II）ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩と組み合わせた使用。
  11. （Ｉ）ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩、（II）ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩及び（III）薬理学的に許容される担体を含有する、アルコール関連障害を予防又は治療するための医薬組成物。
  12. （Ｉ）ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩及び（II）ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を薬理学的に許容される担体と混合することを含む、アルコール関連障害を予防又は治療するための医薬組成物の製造方法。
  13. （Ｉ）ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬及び（II）ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬を含む、アルコール関連障害の予防又は治療用キット。
  14. 既存のアルコール関連障害治療薬では効果不十分な患者を治療するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
  15. 既存のアルコール関連障害治療薬がシアナミド、ジスルフィラム、アカンプロサート、ナルメフェン及びナルトレキソンからなる群から選ばれる請求項１４記載の医薬。
  16. ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の製剤による治療を受けている患者を対象とするアルコール関連障害治療用医薬。
  17. ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩の製剤による治療を受けている患者を対象とするアルコール関連障害治療用医薬。
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