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WO2001037877A1 - Remedies for diseases in association with decrease in bone mass - Google Patents

Remedies for diseases in association with decrease in bone mass Download PDF

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WO2001037877A1
WO2001037877A1 PCT/JP2000/008235 JP0008235W WO0137877A1 WO 2001037877 A1 WO2001037877 A1 WO 2001037877A1 JP 0008235 W JP0008235 W JP 0008235W WO 0137877 A1 WO0137877 A1 WO 0137877A1
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WO
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alkyl
alkyloxy
hydroxy
alkylthio
bone
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Application number
PCT/JP2000/008235
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English (en)
French (fr)
Inventor
Takayuki Maruyama
Masaharu Tanaka
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to BR0015781-3A priority patent/BR0015781A/pt
Priority to CA002391526A priority patent/CA2391526A1/en
Priority to EP00977860A priority patent/EP1232757B1/en
Priority to NZ519101A priority patent/NZ519101A/en
Priority to AT00977860T priority patent/ATE452640T1/de
Priority to JP2001539491A priority patent/JP3705360B2/ja
Priority to DE60043587T priority patent/DE60043587D1/de
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Definitions

  • the present invention relates to a bone mass decrease disease treatment agent containing the EP 4 Agonisuto as an active ingredient.
  • bone loss diseases such as primary osteoporosis, secondary osteoporosis, cancer bone metastasis, hypercalcemia, Paget's disease, bone defect, osteonecrosis and the like containing EP 4 agonist as an active ingredient Z or prophylactic agent, bone formation after fracture, bone formation after bone transplantation, bone formation after artificial joint surgery, bone formation after spinal fusion, bone formation after bone reconstruction, etc.
  • EP 4 agonist as an active ingredient Z or prophylactic agent
  • bisphosphonates are being administered as a second-generation therapeutic agent, but there is a problem in that discontinuation of administration results in rebound.
  • prostaglandin E 2 (abbreviated as PGE 2 ) is known as a metabolite in the arachidonic acid cascade, and its effects are cytoprotection, uterine contraction, painful effects, and gastrointestinal peristalsis. It is known that it has various functions such as exercise promotion, arousal action, gastric acid secretion inhibitory action, blood pressure lowering action, and diuretic action.
  • PGE 2 has been implicated in bone resorption (J. Dent Res. 52 (10), 1635 (1980); Nature 2 ⁇ , 6455 (1977)).
  • EP 2 agonists are useful for osteoporosis (W098 / 279769),
  • EP 4 antagonist is useful for hyperosteoporosis (GB2, 330, 307).
  • the compound represented by the general formula (IA) is the fact that they are for useful as EP 4 receptor binding agent, are described in European Patent Publication No. 855,389. Although this application states that the compound represented by the formula (IA) is useful for the treatment and prevention of bone dysplasia, either EP 4 agonist or angelic gonist is used for bone formation. On the other hand, there is no mention or suggestion of what role it will play.
  • the present inventors have synthesized various compounds that selectively bind to each PGE subtype in order to find a compound having an osteogenesis promoting effect as a therapeutic agent for bone loss disease. The study was repeated to find a compound having an effect.
  • EP 4 antagonists are useful for bone loss diseases because they inhibit bone resorption, and EP 4 agonists are probably not useful because they increase bone loss and decrease bone mass
  • EP 4 agonist increases bone mass and bone density at a low dose, and completed the present invention.
  • representative EP 4 shows the compound at below a Agonisuto from equation (IA) (IJ) is by experiment, it has been confirmed to have an EP 4 Agonisuto activity.
  • the present invention relates to the treatment of a bone loss disease containing EP 4 agonist as an active ingredient. And z or prophylactic agents.
  • the present invention EP 4 Agonisuto increase bone mass, increased bone density, it was first identified with a bone formation-promoting operation.
  • the bone loss disease referred to in the present invention refers to a disease in which bone loss is accompanied by symptoms such as a decrease in bone density and deterioration of bone tissue.
  • a bone loss disease for example,
  • Primary osteoporosis for example, age-related primary osteoporosis, menopause-associated primary osteoporosis, ovariectomy primary osteoporosis, etc.
  • Secondary osteoporosis for example, darcocorticoid-induced osteoporosis, hyperthyroid osteoporosis, fixation-induced osteoporosis, heparin-induced osteoporosis, immunosuppression-induced osteoporosis, osteoporosis due to renal failure, inflammatory osteoporosis, Cushing's syndrome Osteoporosis, rheumatic osteoporosis, etc.
  • Bone diseases such as cancer bone metastasis, hypercalcemia, Paget's disease, bone defects (alveolar bone defects, mandibular bone defects, childhood idiopathic bone defects, etc.), osteonecrosis, etc.
  • the present invention relates to bone formation after bone surgery (for example, bone formation after fracture, bone formation after bone transplantation, bone formation after artificial joint surgery, bone formation after spinal fusion, in addition to the treatment of the above-mentioned diseases).
  • bone formation after bone surgery for example, bone formation after fracture, bone formation after bone transplantation, bone formation after artificial joint surgery, bone formation after spinal fusion, in addition to the treatment of the above-mentioned diseases.
  • Promotion of bone formation after bone reconstruction, etc. Includes healing promoters and bone graft replacement therapy.
  • the EP 4 Agonisuto in the present invention among the PGE 2 receptor subtype EP 4 specifically binds to the receptor, other subtypes EP There EP 2, EP 3 or the like, most binding was does not bind And all compounds that have an agonist effect.
  • EP 4 Agonisuto only at the moment are those including EP 4 Agonisuto that Ru newly found future, also Minara not a compound having the PG skeleton, no PG skeleton EP 4 agonists can also achieve the objects of the present invention. Since these compounds selectively bind to EP 4, considered to be due to E Pi Algesic, uterine relaxation which is considered to be due to EP 2 that, because there is no uterine contraction action and the like that are attributed to EP 3, is not affected to these drugs.
  • EP 4 Agonisuto as the experiments clearly indicated later, has a potent osteogenic operation, therefore, useful in bone weight decreases diseases described above including osteoporosis.
  • R 1A represents hydroxy, C 1-4 alkyloxy, or NR 6A R 7A group (wherein R 6A and R 7A independently represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group)).
  • R 2A represents a hydrogen atom or hydroxy
  • R 1B represents a hydroxy, C 1-6 alkyloxy, or NR 6B R 7B group, wherein R 6B and R 7B independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl).
  • R 2B represents a hydrogen atom or hydroxy
  • R 3B represents a single bond or C 1-6 alkylene
  • phenyl, furyl, phenyl, cycloalkyl are 1 to 3 alkyl, 1 to 6 alkyloxy, 1 to 6 alkyloxy, 1 to 6 alkyloxy, 1 to 6 alkyl, nitro, halogen, trihalomethyl, amino Or may be substituted with hydroxy.); Or
  • phenyl, furyl, chenyl, and cycloalkyl are 1 to 3 alkyl 1 to 6 alkyl, C1 to 6 alkyloxy, C1 to 6 alkyloxy, C1 to 6 alkyl, nitro, halogen, trihalomethyl, and amino. Or may be substituted with hydroxy.
  • R 5B represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl
  • R 2B is a hydrogen atom
  • the C 1-6 alkylene represented by R 3B may be substituted with one hydroxy, and includes an 8-epi form which is an equilibrium mixture.
  • R 1C is hydroxy, C 1-6 alkyloxy, or NR 6C R 7C group, wherein R 6e and R 7C independently represent hydrogen or C 1-4 alkyl.
  • R 2C represents an oxo, halogen, or O—COR 8C group (wherein, R 8C represents C 1-4 alkyl, phenyl, or phenyl (C 1-4 alkyl)); R 3 C represents hydrogen or hydroxy,
  • R 4 C a and R 4 C b each independently represent hydrogen or C 1-4 alkyl
  • R 5 C represents a phenyl group substituted with the following group:
  • the symbol represents a single bond or a double bond.
  • the compound represented by the formula 2 is represented by 0- ⁇ 01 ⁇ 8 ( : When represented by a group, the 8-9 position represents a double bond.), And
  • a D is C 2 to 8 represent alkylene, C2-8 alkenylene, C L ⁇ 4 al Killen one phenylene, or a C 2 to 4 alkenylene one phenylene
  • R 1D is hydroxy, C 1-6 alkyloxy, C1-6 alkyloxy C:!-6 alkyloxy, HO—C1-6 alkyloxy, or NR 6D R 7 D group (wherein R 6D and R 7D are independently a hydrogen atom or Represents a C 1-4 alkyl), represents
  • R 2D is an oxo, halogen, or R 8D —COO— group (wherein, R 8D is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, phenyl, phenyl (C 1-4 alkyl), C 1-4 alkyloxy, HOOC — C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyloxy carboxy C 1-4 alkyl, HOOC—C 2-4 alkenyl, or C 1-4 alkyloxy-carboxy C 2-4 alkenyl.) Represents
  • R 3D represents a hydrogen atom or hydroxy
  • R 4D represents C 1-4 alkylene
  • R 5D represents a phenyl group substituted with the following group:
  • R 2D is a group of the formula R 8D —COO—
  • R 1D represents Cl-6 alkyloxy, C1-6 alkyloxy-1 C1-6 alkyloxy, or HO-1 C1-6 alkyloxy
  • Positions 8-9 represent a double bond.
  • the present compounds represented by the formulas (IA) to (IJ) can be converted into an ester by a known method. Ester form enhances stability and absorbability, making it more useful as a pharmaceutical. Alkyl esters are preferred, C 1-4 alkyl esters are more preferred, and methyl esters are most preferred.
  • the present compounds represented by the formulas (IA) to (IJ) are converted to the corresponding salts by a known method.
  • the salt is preferably a non-toxic, water-soluble salt.
  • Suitable salts include salts of alkali metals (potassium, sodium, etc.), salts of alkaline earth metals (potassium, magnesium, etc.), ammonium salts, and pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium).
  • the compounds represented by the formulas (IA) to (IJ) and the esters thereof are described in GB 1,351,238 or GB 1,419,221 by using ⁇ -, ⁇ or arcyclodextrin or a mixture thereof. By using the method, it can be converted to a cyclodextrin inclusion compound. Conversion to cyclodextrin clathrates increases stability and increases water solubility Therefore, it is convenient when used as a drug.
  • Example 1 Bone formation promoting action
  • the compound represented by the formula (IE) increased bone area by 2.8-fold at a dose of 10 gZk or more days compared to the untreated group.
  • a bone area increase more than 7 times that of the untreated group was observed.
  • the compounds of the formulas (IF), (IH) and (IJ) also increased the bone area 2.8-5.3 times over the untreated group at a dose of 5 Zkg / day.
  • the compound of formula (IG) also showed a 4.2-fold increase in bone area compared to the untreated group at a dose of 25 gZk gZ day.
  • the compound represented by the formula (IE) showed a 1.5-fold and 1.7-fold improvement in bone density at the doses of 10 and 25 g / kg g-day, respectively, compared to the untreated group. From these facts, the present compounds are EP 4 Agonisuto is a Roh date above, significantly increased bone area and bone density, it was confirmed to have an osteogenesis promoting action.
  • Example 3 Bone formation promoting action
  • the toxicity of the compound represented by the formula (IE) was sufficiently low, and it was confirmed that the compound is sufficiently safe to use as a pharmaceutical.
  • the maximum tolerated dose of the methyl ester of the compound represented by the formula (IE) was 3 OmgZkg or more when iv administered to rats.
  • EP 4 Agonisuto used in the present invention has a bone formation promoting effect and is useful in the treatment and Z or prevention of loss of bone mass disease.
  • the bone loss disease refers to a disease in which bone loss occurs with symptoms such as a decrease in bone density and deterioration of bone tissue.
  • Primary osteoporosis for example, age-related primary osteoporosis, menopause-associated primary osteoporosis, ovariectomy primary osteoporosis, etc.
  • Secondary osteoporosis for example, darcocorticoid-induced osteoporosis, hyperthyroid osteoporosis, fixation-induced osteoporosis, heparin-induced osteoporosis, immunosuppression-induced osteoporosis, osteoporosis due to renal failure, inflammatory osteoporosis, Cushing's syndrome Osteoporosis, rheumatic osteoporosis, etc.
  • Bone diseases such as cancer bone metastasis, hypercalcemia, Jet disease, bone defects (alveolar bone defects, mandibular bone defects, childhood idiopathic bone defects, etc.) and osteonecrosis.
  • the present invention provides, in addition to the treatment of the above-mentioned diseases, bone formation after bone surgery (for example, bone formation after fracture, bone formation after bone grafting, bone formation after artificial joint surgery, and bone formation after spinal fusion). Acceleration of bone formation, other bone formation after bone reconstruction, etc.) ⁇ Healing promoters and bone graft replacement therapy are also included.
  • EP 4 agonist used in the present invention its ester, its non-toxic salt, it
  • they are usually administered topically, orally or parenterally.
  • Prodrugs have advantages such as less irritation, better absorption, and better stability.
  • the dosage varies depending on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but it is usually from 1 g to 100 mg per day per adult, once to several times per day.
  • Oral administration or parenteral administration (preferably transdermal) in a range of 0.1 g to 10 mg, preferably in a range of 0.2 mg to 5 mg, once or several times daily Administration, subcutaneous administration, intravenous administration).
  • a dose smaller than the above-mentioned dose may be sufficient in some cases, or administration outside the range may be necessary.
  • compositions When administering the present compound, solid compositions, liquid compositions and other compositions for oral administration, injections for parenteral administration, external preparations such as ointments, patches to be attached to skin, Used as suppositories and the like.
  • Solid compositions for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • the one or more active substances comprise at least one inert diluent, for example, Raku! Water, mannitol, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cell mouth, starch, polyvinylpyrrolidone, and magnesium metasilicate aluminate.
  • inert diluent for example, Raku! Water, mannitol, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cell mouth, starch, polyvinylpyrrolidone, and magnesium metasilicate aluminate.
  • the composition may, in a conventional manner, be an additive other than an inert diluent, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as calcium cellulose glycolate, a solubilizer such as glutamic acid or aspartic acid. May be contained. Tablets or pills as required, sucrose, gelatin, hydroxypropyl It may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as cellulose or hydroxypropyl cell orifice, or may be coated with two or more layers. Also included are capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, syrups, elixirs and the like.
  • the one or more active substances are contained in a commonly used inert diluent (eg, purified water, ethanol).
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • compositions for oral administration include sprays which contain one or more active substances and are formulated in a manner known per se.
  • This composition contains, in addition to the inert diluent, a stabilizer such as sodium bisulfite to provide isotonicity, an isotonic agent such as sodium chloride, sodium citrate or citrate. It may be.
  • a stabilizer such as sodium bisulfite to provide isotonicity
  • an isotonic agent such as sodium chloride, sodium citrate or citrate. It may be.
  • the method for producing the spray is described in detail in, for example, US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • Non-aqueous solutions and suspensions include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, Polysorbate 80 (registered trademark) and the like.
  • Such compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, dispersing, stabilizing, and solubilizing agents (eg, glutamic acid, aspartic acid).
  • a sterile solid composition can be prepared and used in a sterilized or sterile distilled water for injection or other solvent before use.
  • compositions for parenteral administration include topical solutions, ointments, salves, patches, suppositories, etc. containing one or more active substances and formulated in a conventional manner.
  • the ointment may contain, in addition to a base such as white petrolatum, a pH adjuster, a surfactant, a preservative, an emulsifier, a dispersant, a stabilizer, a solubilizing agent, and the like.
  • a base such as white petrolatum, a pH adjuster, a surfactant, a preservative, an emulsifier, a dispersant, a stabilizer, a solubilizing agent, and the like.
  • the solution is sterilized by a conventional method, filled into vials 1 ml at a time, freeze-dried by a conventional method, and an injection containing 0.2 mg of an active ingredient per vial 100 Got a book.
  • the following components were mixed by a conventional method, and filled in tubes in 10 g portions to obtain 100 ointments containing 0.2 mg of the active ingredient per gram.

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Description

明 細 書 骨量低下疾患治療剤 技術分野
本発明は、 E P 4ァゴニストを有効成分として含有する骨量低下疾患治療剤 に関する。
より詳細には、 E P 4ァゴニストを有効成分として含有する原発性骨粗鬆症、 二次性骨粗鬆症、 癌骨転移、 高カルシウム血症、 ベージェット病、 骨欠損、 骨壊死等の骨量低下疾患の治療および Zまたは予防剤、 ならびに骨折後の骨 形成、 骨移植後の骨形成、 人工関節術後の骨形成、 脊椎固定術後の骨形成、 その他骨再建術後の骨形成等の骨形成促進 ·治癒促進剤に関する。 背景技術
骨は、 破骨細胞による骨吸収、 骨芽細胞による骨形成と休止期を含め、 約 1 2 0から 1 5 0日間でサイクルを繰り返している（リモデリングという。 )。 健常者の成人の場合、 骨吸収と骨形成は、 厳密にコントロールされ、 総合骨 量はほとんど変化しない。 しかしながら、 骨量低下疾患では、 両者のバラン スが崩れ、 骨質量の低下、 骨組織の劣化が生じる。 骨質量の低下は、 2 0な いし 3 0 %に及び、 骨折しやすくなり、 これがもとで寝たきりになったり、 身体が変形したり、股関節骨折など骨折部位によっては死に至ることもある。 骨量低下疾患の代表的なものに骨粗鬆症がある。 骨粗鬆症は、 骨質量の低 下、 骨組織の劣化を主症状とする全身疾患である。
骨粗鬆症の原因は、 種々考えられるが、 最も多いのが、 加齢、 特に女性の 閉経後のホルモンアンバランスであるため、 現在の治療は、 主にエストロジ ェン、 ビタミン Dやカルシトニンの投与が行なわれている。 しかし、 ホルモ ンの投与は、 癌 （特に、 乳ガン、 子宮癌等） を引き起こす危険があり、 安全 な治療方法とは言えない。
また、 第二世代の治療剤として、 ビスフォスフォネートの投与も行なわれ つつあるが、 投与を中断するとリバウンドが起こるという問題点を有してい る。
また、 いずれの方法も、 骨粗鬆症の進行を遅らせることはできても、 いつ たん減少した骨を再生させることは難しい。
一方、 プロスタグランジン E2 (PGE2と略記する。 ） は、 ァラキドン酸 カスケードの中の代謝産物として知られており、 その作用は、 細胞保護作用、 子宮収縮、 発痛作用、 消化管の蠕動運動促進、 覚醒作用、 胃酸分泌抑制作用、 血圧降下作用、 利尿作用等の多彩な機能を有していることが知られている。
PGE2は、 骨吸収に関与しているとされている （J.Dent Res.52(10), 1635 (1980)； Nature 2ί , 6455 (1977) ) 。
また、 PGEiおよび PGE2がィヌの経口投与、 静脈内投与で、 肉眼的、 もしくは顕微鏡下、 骨組織の成長、 骨量の増加が見られたとの特許出願もさ れているが、 投与量が 1000 gZk g/日と、 PGとしてはかなりの量であ り、 本質的役割を担っているかどうか不明である。 また、 投与量から考えて、 実用的な薬剤にはならないのではないかと考えられる。
近年の研究の中で、 PGE2受容体には、 それぞれ役割の異なったサブタイ プが存在することが分かってきた。 現時点で知られているサブタイプは、 大 別して 4つあり、 それぞれ、 EPい EP2、 EP3、 EP4と呼ばれている (Negishi M. et al, J. Lipid Mediators Cell Signaling 12, 379-391 (1995) ) 。 これら の役割分担を調べることによって、 おのおの他のサブタイプ受容体に結合し ない化合物を見出すことにより、 より副作用の少ない薬剤を得ることが可能 となった。
また、 最近、 EP2ァゴニストが骨粗鬆症に有用である （W098/279769) 、 EP4アン夕ゴニストが、 高骨吸収症に有用である （GB2, 330,307) との特許 出願も見られている。
また、 一般式 （I A) で表わされる化合物は、 EP4受容体結合剤として有 用である旨、 ヨーロッパ特許公開番号 855389号に記載されている。 この出願 には、 式 （IA) で表わされる化合物が、 骨形成異常の治療および予防に有 用である旨の記載があるが、 E P 4ァゴニストもしくはアン夕ゴニストのいず れが、 骨形成に対し、 どのような働きを担うのかまでの記載または示唆はさ れていない。
この様に、 0£2または？0£1が、 骨代謝に関与しており、 またそのう ちのサブタイプが実際に関与しているとの示唆はあるが、 具体的にどのサブ タイプのアン夕ゴニストもしくはァゴニス卜が有用であるかは、 諸説入り乱 れ、 混沌とした状態であった。 発明の開示
本発明者らは、 骨量低下疾患の治療剤として、 骨形成促進作用を有する化 合物を見出すべく、 各々の PGEサブタイプに選択的に結合する化合物を 種々合成し、 それぞれについて、 骨形成作用を有する化合物を見出すべく検 討を重ねた。
その結果、 従来は、 EP4アン夕ゴニストは、 骨吸収を抑制するので骨量低 下疾患に有用であり、 EP4ァゴニストは骨吸収を増加させ、 骨量を減少させ るのでおそらく有用ではないと考えられていたが、意外にも EP4ァゴニスト が骨量 ·骨密度を低用量で増加させるとの知見を得、 本発明を完成した。 また、 代表的な EP4ァゴニストである後述の式 （I A) から （I J) で示 される化合物は、 実験により、 EP4ァゴニスト活性を有していることが確認 されている。
本発明は、 EP4ァゴニストを有効成分として含有する骨量低下疾患の治療 および zまたは予防剤に関する。
本発明により、 EP4ァゴニストが骨量増加、 骨密度の増加、 骨形成促進作 用を有することが初めて確認された。
本発明でいう骨量低下疾患とは、 骨密度の低下、 骨組織の劣化等の症状を 伴う骨量の低下が起こる疾患をいう。 骨量低下疾患としては、 例えば、
1) 原発性骨粗鬆症 （例えば、 加齢に伴う原発性骨粗鬆症、 閉経に伴う原発 性骨粗鬆症、 卵巣摘出術に伴う原発性骨粗鬆症等） 、
2) 二次性骨粗鬆症 （例えば、 ダルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、 甲状腺 機能亢進性骨粗鬆症、 固定誘発性骨粗鬆症、 へパリン誘発性骨粗鬆症、 免疫 抑制誘発性骨粗鬆症、 腎不全による骨粗鬆症、 炎症性骨粗鬆症、 クッシング 症候群に伴う骨粗鬆症、 リューマチ性骨粗鬆症等） 、
3) 癌骨転移、 高カルシウム血症、 ページエツト病、 骨欠損 （歯槽骨欠損、 下顎骨欠損、 小児期突発性骨欠損等） 、 骨壊死等のような骨疾患が挙げられ る。
本発明は、 上記の疾患の治療以外に、 骨の手術後の骨形成 （例えば、 骨折 後の骨形成、 骨移植後の骨形成、 人工関節術後の骨形成、 脊椎固定術後の骨 形成、 その他骨再建術後の骨形成等） の促進 ·治癒促進剤、 また骨移植代替 療法も包含する。
本発明における EP4ァゴニストとは、 PGE2受容体の内、 サブタイプ E P4受容体に特異的に結合し、 その他のサブタイプ EPい EP2、 EP3等に は、 結合しないかほとんど結合せず、 かつァゴニスト作用を有する全ての化 合物を意味する。
従って、 現時点で公知の EP4ァゴニストのみならず、 今後新たに見出され る EP4ァゴニストも含むものであり、 また、 PG骨格を有している化合物の みならず、 PG骨格を有さない EP4ァゴニストも本発明の目的を達成できる。 これらの化合物は、 EP4に選択的に結合するため、 E Piによると考えら れる発痛、 EP2によると考えられる子宮弛緩作用、 EP3によると考えられ る子宮収縮作用等がないため、 これらへの影響がない薬剤である。
EP4ァゴニストは、後に示す実験で明らかなように、強力な骨形成促進作 用を有し、 そのため、 骨粗鬆症をはじめとする上記に記載された骨量低下疾 患に有用である。
本発明に用いる化合物の好ましい態様としては、例えば、以下の一般式（ I A)
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1Aは、 ヒドロキシ、 C l〜4アルキルォキシ、 または NR6AR7A 基 （基中、 R6Aおよび R7Aは、 独立して水素原子または C 1〜4アルキル基 を表わす。 ） を表わし、
R2Aは、 水素原子またはヒドロキシを表わし、
R3八は、
(i) C l〜8アルキル、 C2〜8アルケニル、 または C 2〜 8アルキニル基、 (ii) フエニルまたは C 3〜 7シクロアルキル基、
(iii) フエニルまたは C 3〜 7シクロアルキル基で置換されている C 1〜8 アルキル、 C2〜8アルケニル、 または C 2〜8アルキニル基 （ただし、 R2 Aが水素原子である場合、 （i) および Gi) のアルキル、 アルケニル、 アルキ 二ル基は一つのヒドロキシで置換されていてもよい。 ） を表わし、
記号 は二重結合または単結合であることを表わす。 ただし、 平衡混合物である 8 ェピ体を含む。 ） で示される化合物、
-般式 （I B)
Figure imgf000007_0001
(式中、 R1Bは、 ヒドロキシ、 C l〜6アルキルォキシ、 または NR6BR7B 基 （基中、 R6Bおよび R7Bは独立して、 水素原子または C 1〜6アルキルを 表わす。 ） を表わし、
R2Bは水素原子またはヒドロキシを表わし、
R3Bは単結合または C 1〜6アルキレンを表わし、
R4Bは、
(i) 1〜 3個の C 1〜6アルキルォキシまたはハロゲン原子で置換されてい る C l〜8アルキル、 C2〜8アルケニル、 または C 2〜8アルキニル、
(ii) フエニルォキシまたは C 3〜 7シクロアルキルォキシ、
(iii) フリル、 フリルォキシ、 チェニル、 チェニルォキシ、 ナフチル、 ナフ チルォキシ、 フ夕ラニル、 またはフ夕ラニルォキシ、
(iv) 1〜 3個の以下の基で置換されているフエニル、 フエニルォキシ、 C 3〜 7シクロアルキル、 または C 3〜 7シクロアルキルォキシ：
C；！〜 6アルキル、
C 2〜6アルケニル、
C 2〜6アルキニル、
C l〜6アルキルォキシ、
C 1〜 6アルキルォキシ— C 1〜 6アルキル、
C 1〜 6アルキルォキシ一 C 1〜 6アルキルォキシ、 C 2〜 6アルケニルォキシ— C 1〜 6アルキル、
1〜3個のヒドロキシで置換されている C；!〜 6アルキル、
1〜 3個のハロゲン原子で置換されている C 1〜 6アルキル、
C 1〜6アルキルチオ、
C 1〜 6アルキルチオ一 C 1〜 6アルキル、
C 1〜 6アルキルチオ— C 1〜 6アルキルォキシ、
C 2〜 6アルケニルチオ— C 1〜 6アルキル、
C 1〜6アルキルスルフォニル、
シァノ、
ニトロ、
ァミノ、
ヒドロキシ、
C 3〜 7シクロアルキル、
C 3〜 7シクロアルキルォキシ、
C 3〜7シクロアルキル一 C 1〜6アルキル、
C 3〜7シクロアルキルォキシ— C 1〜6アルキル、 フエニル、
フエニルォキシ、
フエ二ルー C 1〜6アルキル、
フエ二ルー C 2〜 6アルケニル、
フエ二ルー C 2〜 6アルキニル、
フエニルォキシー C 1〜6アルキル、
フエニルォキシ— C 2〜6アルケニル、
フエニルォキシー C 2〜 6アルキニル、 フリル、
フリルォキシ、
フリル一 C；!〜 6アルキル、
フリルォキシ一 C 1〜6アルキル、
チェニル、
チェニルォキシ、
チェ二ルー C 1〜6アルキル、 または
チェニルォキシー C 1〜 6アルキル
(上記のフエニル、 フリル、 チェニル、 シクロアルキルは、 1〜3個の〇 1 〜 6アルキル、 C l〜6アルキルォキシ、 C 1〜6アルキルォキシ一 C 1〜 6アルキル、 ニトロ、 ハロゲン、 トリハロメチル、 ァミノ、 またはヒドロキ シで置換されていてもよい。 ） ； または
(v) 1〜 3個の以下の基で置換されているフリル、 フリルォキシ、 チェニル、 チェニルォキシ、 ナフチル、 ナフチルォキシ、 フ夕ラニル、 またはフ夕ラ二 ルォキシ：
C 1〜6アルキル、
C 2〜6アルケニル、
C 2〜6アルキニル、
C：!〜 6アルキルォキシ、
C 1〜6アルキルォキシ— C 1〜6アルキル、
C 1〜 6アルキルォキシ— C 1〜 6アルキルォキシ、
C 2〜 6アルケニルォキシ— C 1〜 6アルキル、
1〜3個のヒドロキシで置換されている C 1〜6アルキル、
1〜 3個のハロゲン原子で置換されている C 1〜 6アルキル、
C l〜6アルキルチオ、
C 1〜 6アルキルチオ— C 1〜 6アルキル、 C 1〜 6アルキルチォー C 1〜 6アルキルォキシ、 C 2〜 6アルケニルチオ— C 1〜 6アルキル、 C 1〜6アルキルスルフォニル、 トリ八ロメチル、
シァノ、
ニトロ、
ァミノ、
ヒドロキシ、
C 3〜7シクロアルキル、
C 3〜 7シクロアルキルォキシ、
C 3〜 7シクロアルキル一 C 1〜 6アルキル、
C 3〜7シクロアルキルォキシ— C 1〜6アルキル、 フエニル、
フエニルォキシ、
フエ二ルー C 1〜 6アルキル、
フエ二ルー C 2〜6アルケニル、
フエ二ルー C 2〜6アルキニル、
フエニルォキシー C 1〜6アルキル、
フエニルォキシー C 2〜 6アルケニル、
フエニルォキシー C 2〜 6アルキニル、
フリル、
フリルォキシ、
フリル一 C 1〜6アルキル、
フリルォキシ一 C 1〜6アルキル、
チェニル、 チェニルォキシ、
チェ二ルー C 1〜6アルキル、 または
チェニルォキシー C 1〜 6アルキル
(上記のフエニル、 フリル、 チェニル、 シクロアルキルは、 1〜3個のじ 1 〜 6アルキル、 C l〜6アルキルォキシ、 C 1〜6アルキルォキシ— C 1〜 6アルキル、 ニトロ、 ハロゲン、 トリハロメチル、 ァミノ、 またはヒドロキ シで置換されていてもよい。 ） を表わし、
R5Bは水素原子または C 1〜6アルキルを表わし、
は、 二重結合または単結合を表わす。
ただし、 R2Bが水素原子であるとき、 R3Bが表わす C 1〜6アルキレンは 1個のヒドロキシで置換されていてもよく、 平衡混合物である 8—ェピ体を 含む。 ） で示される化合物、
一般式 （ I C)
Figure imgf000011_0001
(式中、 R1Cは、 ヒドロキシ、 C l〜6アルキルォキシ、 または NR6CR7C 基 （基中、 R6eおよび R7Cは独立して、 水素または C 1〜4アルキルを表わ す。 ） を表わし、
R2Cは、 ォキソ、 ハロゲン、 または O— COR8C基 （基中、 R8Cは、 C l〜 4アルキル、 フエニル、 またはフエニル （C l〜4アルキル） を表わす。 ） を表わし、 R 3 Cは、 水素またはヒドロキシを表わし、
R 4 C aおよび R 4 C bは、 それぞれ独立して、 水素または C 1〜4アルキルを表 わし、
R 5 Cは、 以下の基で置換されているフエ二ル基を表わす：
(i) 1〜3個の
C 1〜4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキル、
C 2〜4アルケニルォキシ— C 1〜4アルキル、
C 2〜4アルキニルォキシ一 C 1〜4アルキル、
C 3〜 7シクロアルキルォキシ一 C；！〜 4アルキル、
C 3〜7シクロアルキル （C 1〜4アルキルォキシ） 一 C l〜4アルキル、 フエニルォキシー C 1〜4アルキル、
フエ二ルー C：!〜 4アルキルォキシ一 C：！〜 4アルキル、
C 1〜 4アルキルチオ— C 1〜 4アルキル、
C 2〜 4アルケニルチオ— C 1〜 4アルキル、
C 2〜4アルキニルチオ一 C 1〜4アルキル、
C 3〜7シクロアルキルチオ— C：！〜 4アルキル、
C 3〜7シクロアルキル （C l〜4アルキルチオ） — C l〜4アルキル、 フエ二ルチオ一 C 1〜4アルキル、 または
フエ二ルー C 1〜4アルキルチオ一 C 1〜4アルキル、
(ii) C 1〜4アルキルォキシ一 C；!〜 4アルキルおよび C 1〜4アルキル、 C 1〜4アルキルォキシ一 C：!〜 4アルキルおよび C 1〜4アルキルォキ シ、
C 1〜4アルキルォキシ— C 1〜4アルキルおよびヒドロキシ、
C 1〜4アルキルォキシ一 C：！〜 4アルキルおよびハロゲン、
C 1〜 4アルキルチオ一 C 1〜 4アルキルおよび C 1〜 4アルキル、
C 1〜 4アルキルチオ一 C 1〜 4アルキルおよび C 1〜 4アルキルォキシ、 C：！〜 4アルキルチオ一 C 1〜4アルキルおよびヒドロキシ、 または C 1〜4アルキルチオ— C 1〜4アルキルおよびハロゲン、
(iii) ハロアルキルまたはヒドロキシー C 1〜4アルキル、 または
(iv) C 1〜4アルキルおよびヒドロキシ；
記号 は、 単結合または二重結合を表わす。
ただし、 尺2£が0—〇01^8(：基でぁる場合、 8— 9位は二重結合を表わ す。 ） で示される化合物、 および
一般式 （ I D)
Figure imgf000013_0001
(式中、 ADは、 C 2〜8アルキレン、 C2〜8アルケニレン、 C l〜4アル キレン一フエ二レン、 または C 2〜4アルケニレン一フエ二レンを表わし、 R1Dは、 ヒドロキシ、 C l〜6アルキルォキシ、 C l〜6アルキルォキシ一 C：!〜 6アルキルォキシ、 HO—C 1〜6アルキルォキシ、 または NR6DR7 D基 （基中、 R6Dおよび R7Dは独立して、 水素原子または C 1〜4アルキル を表わす。 ） を表わし、
R2Dは、 ォキソ、 ハロゲン、 または R8D— COO—基 （基中、 R8Dは、 水素 原子、 C l〜4アルキル、 フエニル、 フエニル （C l〜4アルキル） 、 C 1 〜4アルキルォキシ、 HOOC— C 1〜4アルキル、 C l〜4アルキルォキ シーカルボ二ルー C 1〜4アルキル、 HOOC— C 2〜4アルケニル、 また はじ 1〜4アルキルォキシ—カルボ二ルー C 2~4アルケニルを表わす。 ） を表わし、
R3Dは、 水素原子またはヒドロキシを表わし、
R4Dは、 C 1〜4アルキレンを表わし、
R5Dは、 以下の基で置換されているフエ二ル基を表わす：
(0 1〜3個の
C 1〜4アルキルォキシ— C 1〜4アルキル、
C 2〜4アルケニルォキシ— C 1〜4アルキル、
C 2〜4アルキニルォキシ—C：！〜 4アルキル、
C 3〜7シクロアルキルォキシ一 C；!〜 4アルキル、
C 3〜 7シクロアルキル （C 1〜4アルキルォキシ） 一 C 1〜4アルキル、 フエニルォキシ— C 1〜4アルキル、
フエ二ルー C 1〜4アルキルォキシ— C；！〜 4アルキル、
C 1〜 4アルキルチオ一 C 1〜 4アルキル、
C 2〜 4アルケニルチオ— C 1〜 4アルキル、
C 2〜 4アルキニルチオ一 C 1〜 4アルキル、
C 3〜7シクロアルキルチオ一 C；!〜 4アルキル、
C 3〜7シクロアルキル （C l〜4アルキルチオ） — C l〜4アルキル、 フエ二ルチオ一 C 1〜4アルキルまたは
フエ二ルー C 1〜4アルキルチオ一 C 1〜4アルキル、
(ii) C 1〜4アルキルォキシ一 C；！〜 4アルキルおよび C 1〜4アルキル、 C 1〜 4アルキルォキシ一 C 1〜 4アルキルおよび C 1〜 4アルキルォキ ン、
C 1〜4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキルおよびヒドロキシ、
C；!〜 4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキルおよびハロゲン、
C 1〜 4アルキルチオ— C 1〜 4アルキルおよび C 1〜 4アルキル、
C 1〜 4アルキルチオ一 C 1〜 4アルキルおよび C 1〜 4アルキルォキシ、 C 1〜4アルキルチオ一 C 1〜4アルキルおよびヒドロキシ、 または C；！〜 4アルキルチオ一 C：!〜 4アルキルおよびハロゲン、
(iii) ハロー C 1〜4アルキルまたはヒドロキシー C：！〜 4アルキル、 また は
(iv) C 1〜4アルキルおよびヒドロキシ；
は、 単結合または二重結合を表わす。
ただし、 R2Dが式 R8D— COO—基である場合、 R1Dは、 C l〜6アルキ ルォキシ、 C 1〜6アルキルォキシ一 C 1〜6アルキルォキシ、 または HO 一 C 1〜6アルキルォキシを表わし、 8— 9位は二重結合を表わす。 ） で示 される化合物からなる E P 4ァゴニストから選ばれる化合物がある。
本発明に用いられる化合物の、より好ましい態様である EP4ァゴニストと して以下の化合物が挙げられる （なお、 各式下のカツコ内の記載は、 その化 合物を記載している特許公報明細書の実施例番号である。 ） 。
例えば、 式 （I E)
Figure imgf000015_0001
(WO00/03980号、 実施例 3) 、
式 （I F)
Figure imgf000016_0001
(EP985663号、 実施例 2 ) 式 （ I G)
Figure imgf000016_0002
(PCT/JP99/04934号、 実施例 8 - 6 ) 式 （I H)
Figure imgf000016_0003
(PCT/JP99/04934号、 実施例 2 ) および式 ( I J)
Figure imgf000016_0004
(PCT/JP99/04934号、 実施例 2— 1 1 )
で示されるプロスタグランジン誘導体、 そのアルキルエステル、 その非毒性 塩およびそれらのシクロデキストリン包接化合物である。
[エステル]
式 （ I A) から （ I J ) で示される本化合物は、 公知の方法により、 エス テルとすることが出来る。 エステルの形にすることにより、 安定性、 吸収性 が増すため、 医薬品としてより有用である。 アルキルエステルが好ましく、 C 1〜4のアルキルエステルがより好ましく、 メチルエステルが最も好まし い。
[塩]
式 （ I A) から （I J ) で示される本化合物は、 公知の方法で相当する塩 に変換される。 塩は、 毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な塩とし ては、 アルカリ金属 （カリウム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （力 ルシゥム、 マグネシウム等） の塩、 アンモニゥム塩、 薬学的に許容される有 機ァミン （テトラメチルアンモニゥム、 トリェチルァミン、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シクロペンチルァミン、 ベンジルァミン、 フエネチルアミ ン、 ピぺリジン、 モノエタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリス （ヒ ドロキシメチル） ァミン、 リジン、 アルギニン、 N メチルー D グルカミ ン等） の塩が挙げられる。 また、 式 （I A) から （ I J ) で示される本化合 物は、 公知の方法により水和物に変換することもできる。
[包接化合物]
式 （ I A) から （ I J ) で示される本化合物、 そのエステルは、 α—、 β あるいは、 アーシクロデキストリンあるいは、 これらの混合物を用いて、 GB1,351,238号または、 GB1, 419,221号明細書記載の方法を用いることにより、 シクロデキストリン包接化合物に変換することができる。 シクロデキストリ ン包接化合物に変換することにより、 安定性が増大し、 また水溶性が大きく なるため、 薬剤として使用する際好都合である。
[本化合物の製造方法]
一般式 （ I A) から （I J) で表わされる化合物は、 各々以下の出願にそ の製造方法と共に記載されている。
一般式 （ I A) で表わされる化合物： ヨーロッパ特許公開番号 855389号 一般式 （I B) で表わされる化合物： ヨーロッパ特許公開番号 985663号 一般式 （ I C) で表わされる化合物：国際特許公開番号 WO00/03980号 一般式 （ I D) で表わされる化合物：国際特許出願番号 PCT/JP99/04934号 式 （ I E) で表わされる化合物：国際特許公開番号 WO00/03980号 式 （ I F) で表わされる化合物： ヨーロッパ特許公開番号 985663号 式 （ I G) で表わされる化合物：国際特許出願番号 PCT/JP99/04934号 式 （ I H) で表わされる化合物：国際特許出願番号 PCT/JP99/04934号 式 （ I J) で表わされる化合物：国際特許出願番号 PCT/JP99/04934号 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
実施例 1 ：骨形成促進作用
6ヶ月齢のビーグル ZC SK系ィヌを 1群 3から 6匹を用いた。
(1 1ひ， 1 5 , 1 3 Ε)— 9一ォキソ一 1 1， 1 5—ジヒドロキシー 1 6— (3—メトキシメチルフエ二ル）一 1 7， 18, 1 9， 20—テトラノル - 5一チアプロスト一 1 3—ェン酸 · メチルエステル （式 （ I E) で表わさ れる化合物のメチルエステル） の α—シクロデキストリン包接化合物 （ 一 シクロデキス卜リン包接化合物中の有効成分含有率、 25 %wZw) 、 (1 1 α, 1 5 , 1 3 E)— 9—ォキソ一 1 1， 1 5—ジヒドロキシー 1 6 一 （3—メトキシメチルフエ二ル）一 1 7， 18, 1 9, 20—テトラノル一 3， 7—ジチアプロスト一 1 3—ェン酸 （式 （ I F) で表わされる化合物） 、 (9 β, 1 1 ひ， 1 5 α, 5 Ζ, 1 3 E)— 9 _クロ口一 1 1， 1 5—ジヒド 口キシー 1 6—（3 _エトキシメチルフエニル）一 1 7， 1 8， 1 9, 2 0— テトラノルプロスト一 5, 1 3—ジェン酸 （式（I G) で表わされる化合物） 、 (1 1 α, 1 5 a, 1 3 E)— 9—ォキソ一 1 1 , 1 5—ジヒドロキシ一 1 6 一（3—メトキシメチルフエ二ル）— 1 7, 1 8, 1 9， 2 0—テトラノルブ ロスト— 1 3—ェン酸 （式 （ I Η) で表わされる化合物のメチルエステル） 、 および
(1 1 α， 1 5 α, 5 Ζ, 1 3 Ε)— 9—ォキソ一 1 1， 1 5—ジヒドロキシ — 1 6— (3—エトキシメチルフエ二ル）— 1 7， 1 8， 1 9， 2 0—テトラ ノルプロスト— 5, 1 3—ジェン酸 （式 （I J) で表わされる化合物） 、 を生理食塩水に溶解し、 有効投与量 2、 5、 1 0および 2 5 gZk gノ日 となるよう、 1日 24時間、 4週間にわたり持続投与した。 投与は、 留置力 テ一テルを用いて大腿静脈より行ない、 投与速度は、 0.2m 1 時間と した。 対照群には、 等量の生理食塩水を投与した。 投薬終了後、 各群動物を 屠殺し、 剖検した。
( 1) 骨面積の測定
摘出した大腿骨を 1 0 %緩衝ホルマリン液にて固定後、 滑車溝より 2 5m m中央よりで骨軸に垂直に巾 1 Ommで輪切りし、 骨端部に近い面を一定距 離でカメラで撮影し、 コンピュータに取り込み、 骨面積を画像解析により測 定した。 結果を以下の表 1に示す。 表 1
Figure imgf000020_0001
***： p 0.001 (Dunnett検定での有意差を表わす。 ）
式 （ I E) で示される本化合物は、 用量 10 gZk 日以上の用量で、 無処置群に対し、骨面積を 2.8倍増加させた。特に 25 a gZk gZ日の用量 では、 無処置群の 7倍以上の骨面積増加が見られた。
式 （ I F) 、 ( I H) および （ I J) で表わされる化合物も、 用量 5 Zkg/日の用量で、 無処置群に対し、 骨面積を 2.8〜5.3倍増加させた。 ま た、 式 （I G) で表わされる化合物も用量 25 gZk gZ日の用量で、 無 処置群の 4.2倍の骨面積増加が見られた。
(2) 骨密度の測定
(1) で用いた 1 cm巾のサンプルを側面から、 X線撮影した後、 コンビ ユー夕に取り込み一定巾のエリアにおける単位面積あたりの放射線量を測定 し、 骨密度を求めた （マイクロフォーカス X線拡大撮影システム FX— 1 000 (フジフィルム） ） 。 結果を表 2に示す。
表 —2
Figure imgf000021_0001
***： P 0.001 (Dunnett検定での有意差を表わす。） 考察：
式 （I E) で示される本化合物は、 10および 25 g/k gZ日の用量 において、おのおの無処置群の 1.5倍および 1.7倍の骨密度の向上が見られた。 これらのことから、 EP4ァゴニストである本化合物は、 ノ日 以上で、 有意に骨面積ならびに骨密度を増加させ、 骨形成促進作用を有して いることが確認された。
実施例 2 ： EPdァゴニスト活性の測定
式 （I A) 力 ら （I J) で表わされる化合物は、 EP4に結合し、 かつァゴ 二スト活性を示すことは、 以下の実験により、 確認された。
EP4受容体を発現した CHO細胞を用いて、 式 （I A) から （I J) で示 される本化合物のァゴニスト活性を測定した （FEBS Letters 2 , 339 (1995)を 参照し、 一部改変して行なった） 。 その結果、 全ての化合物は、 cAMPを 上昇させ、 EP4ァゴニストであることが確認された。
実施例 3 ：骨形成促進作用
実験方法： 1 1週齢の SD系雌性ラット （平均 271 g) を一群 8匹で用いた。
トバルビタール麻酔下、 ラットの側腹部を切開し、 卵巣を摘出し、 縫合した。 シャム群には、 切開 ·縫合のみを行ない、 卵巣摘出は行なわなかった。
摘出手術後、 6日目より、 （1 1 α, 15ひ， 13Ε)— 9_ォキソ— 11， 15—ジヒドロキシ一 16— (3—メトキシメチルフエ二ル）一 1 7， 18， 19， 20—テトラノル— 5 _チアプロスト— 13—ェン酸 'メチルエステ ル （式 （I E) で表わされる化合物のメチルエステル） の α—シクロデキス トリン包接化合物（ α—シクロデキス卜リン包接化合物中の有効成分含有率、 25 %wZw) を生理食塩水に溶解したもの 30 g/5m 1 /k gを頸背 部に 8時間おきに一日 3回、 2ヶ月間皮下投与した。 コントロール群および シャム群には、 生理食塩水を投与した。 試験終了後、 各動物群を、 屠殺し、 剖検した。 左大腿骨の海面骨領域の骨密度を末梢骨骨密度測定装置 （XCT —96 OA, ノーランドノストラテック社） を用いて測定した。 結果を以下 の表に示す。
表 3
Figure imgf000022_0001
###： p 0.001 V sンャム群
* * * ： p <0.001 V sコント口一ル群
いずれも、 T検定。
表 3から明らかなように、 本化合物投与群は、 コントロール群 （非投与群） に較べ、 有意に骨密度を増加させた。 [毒性]
式 （I E) で示される本化合物の毒性は、 十分に低いものであり、 医薬品 として使用するために十分安全であることが確認された。 例えば、 式 （ I E) で示される本化合物のメチルエステルの最大耐用量は、 ラット静脈内投与で 3 OmgZk g動物体重以上であった。 産業上の利用可能性
[医薬品への適用]
本発明に用いられる EP4ァゴニストは、 骨形成促進作用を有するため、 骨 量低下疾患の治療および Zまたは予防に有用である。 ここで骨量低下疾患と は、 骨密度の低下、 骨組織の劣化等の症状を伴う骨量の低下が起こる疾患を いい、 例えば、
1) 原発性骨粗鬆症 （例えば、 加齢に伴う原発性骨粗鬆症、 閉経に伴う原発 性骨粗鬆症、 卵巣摘出術に伴う原発性骨粗鬆症等） 、
2) 二次性骨粗鬆症 （例えば、 ダルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、 甲状腺 機能亢進性骨粗鬆症、 固定誘発性骨粗鬆症、 へパリン誘発性骨粗鬆症、 免疫 抑制誘発性骨粗鬆症、 腎不全による骨粗鬆症、 炎症性骨粗鬆症、 クッシング 症候群に伴う骨粗鬆症、 リューマチ性骨粗鬆症等） 、
3) 癌骨転移、 高カルシウム血症、 ぺ一ジェット病、 骨欠損 （歯槽骨欠損、 下顎骨欠損、 小児期突発性骨欠損等） 、 骨壊死等のような骨疾患が挙げられ る。
また、 本発明は、 上記の疾患の治療以外に、 骨の手術後の骨形成 （例えば、 骨折後の骨形成、 骨移植後の骨形成、 人工関節術後の骨形成、 脊椎固定術後 の骨形成、 その他骨再建術後の骨形成等） の促進 ·治癒促進剤、 また骨移植 代替療法も包含する。
本発明で用いられる EP4ァゴニスト、 そのエステル、 その非毒性塩、 それ らのシクロデキストリン包接化合物を上記の目的で用いるには、 通常、 局所 的に、 経口または、 非経口の形で投与される。 プロドラッグにすることによ り、 刺激性がなくなる、 吸収がよくなる、 安定性がよくなる等の利点がある。 投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人当たり、 一回につき、 1 gから 1 0 O m gの範囲 で一日一回から数回経口投与されるか、 または一回につき、 0.1 gから 1 0 m gの範囲で、 好ましくは、 0.2m gから 5 m gの範囲で、 一日一回から数回 非経口投与 （好ましくは、 経皮投与、 皮下投与、 静脈内投与） される。
もちろん前記したように、 投与量は種々の条件により変動するので、 上記 投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて投与の必要な 場合もある。
本化合物を投与する際には、 経口投与のための固体組成物、 液体組成物お よびその他の組成物、 非経口投与のための注射剤、 軟膏等の外用剤、 皮膚に 貼り付けるパッチ剤、 坐剤等として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒 剤等が含まれる。
カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質が、 少なくともひとつの不活性な希釈剤、 例えばラク！ ス、 マンニトール、 マ ンニット、 グルコース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 微結晶セル口一ス、 デンプン、 ポリビニルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混 和される。
組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添加物、 例えばステアリ ン酸マグネシゥムのような潤滑剤、 繊維素グリコール酸カルシウムのような 崩壊剤、 グルタミン酸またはァスパラギン酸のような溶解補助剤を含有して もよい。 錠剤または丸剤は必要により白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピル セルロース、 ヒドロキシプロピルセル口一スフ夕レートなどの胃溶性あるい は腸溶性物質のフィルムで被膜していてもよいし、 また 2以上の層で被膜し ていてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含 される。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 シ ロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液体組成物においては、 ひと つまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば 精製水、 エタノール）に含有される。 この組成物は、 不活性な希釈剤以外に湿 潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有して もよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。 この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムのような安定剤と 等張性を与えるような安定化剤、 塩化ナトリウム、 クェン酸ナトリウムある いはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 スプレー剤の製造方法 は、 例えば米国特許第 2,868,691号および同第 3，095，355号明細書に詳しく記 載されている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性または非水 性の溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。 非水性の溶液剤、 懸濁剤 としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 オリ一 ブ油のような植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ポリソルべ一ト 8 0 (登録商標） 等がある。 このような組成物は、 さらに防腐剤、 湿潤剤、 乳 化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギ ン酸） のような補助剤を含んでいてもよい。 これらはバクテリア保留フィル ターを通すろ過、 殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。 これらは また無菌の固体組成物を製造し、 使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水 または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される外用液剤、 軟膏、 塗布剤、 パッチ剤、 坐 剤等が含まれる。
軟膏には、 白色ワセリンのような基剤の他に、 pH調整剤、 界面活性剤、 防腐剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤等が含まれていてもよい。 製剤例 1 ：凍結乾燥製剤
以下の各成分を常法により混合したのち、 溶液を常法により滅菌し、 1m 1づっバイアルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1バイアル中 0.2mgの活 性成分を含有する注射剤 100本を得た。
- (1 1 α, 15ひ， 13 Ε) _ 9—ォキソ一 1 1 , 15—ジヒドロキシ _1 6— (3—メトキシメチルフエ二ル）一 17， 18， 19, 20—テトラノ ル—5—チアプロスト— 13—ェン酸 'メチルエステル · α—シクロデキ ストリン 8 Omg (含有量 2 Omg)
•マンニッ卜 5 g
•蒸留水 10 Oml 製剤例 2 ：軟膏
以下の各成分を、 常法により混合し、 10 gづっチューブに充填し、 l g あたり、 0.2m gの活性成分を含有する軟膏剤 100本を得た。
• (1 1 α, 15ひ， 13 Ε)— 9一ォキソ一 1 1 , 15—ジヒドロキシ一 1 6— (3—メトキシメチルフエ二ル）— 17, 18, 19, 20—テトラノ ルー 5—チアプロスト— 13—ェン酸 ·メチルエステル · ひ—シクロデキ ストリン 80 Omg (含有量 20 Omg) '白色ワセリン l kg

Claims

請 求 の 範 囲
1 . E P 4ァゴニストを有効成分として含有する骨量低下疾患の治療および Zまたは予防剤。
2 . 骨量低下疾患が、 原発性骨粗鬆症である請求の範囲 1記載の治療およ び/または予防剤。
3 . 原発性骨粗鬆症が、 加齢に伴う原発性骨粗鬆症、 閉経に伴う原発性骨 粗鬆症、 卵巣摘出術に伴う原発性骨粗鬆症である請求の範囲 2記載の治療お よびノまたは予防剤。
4. 骨量低下疾患が、 二次性骨粗鬆症である請求の範囲 1記載の治療およ びノまたは予防剤。
5 . 二次性骨粗鬆症が、 ダルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、 甲状腺機能 亢進性骨粗鬆症、 固定誘発性骨粗鬆症、 へパリン誘発性骨粗鬆症、 免疫抑制 誘発性骨粗鬆症、 腎不全による骨粗鬆症、 炎症性骨粗鬆症、 クッシング症候 群に伴う骨粗鬆症、 またはリューマチ性骨粗鬆症である請求の範囲 4記載の 治療および Zまたは予防剤。
6 . 骨量低下疾患が、 癌骨転移、 高カルシウム血症、 ページエツ卜病、 骨 欠損、 骨壊死である請求の範囲 1記載の治療および Zまたは予防剤。
7 . 骨量低下疾患が、 歯槽骨欠損、 下顎骨欠損、 小児期突発性骨欠損であ る請求の範囲 1または 6記載の治療およびノまたは予防剤。
8 . 骨量低下疾患の治療が、 骨折後の骨形成、 骨移植後の骨形成、 人工関 節術後の骨形成、 脊椎固定術後の骨形成、 骨再建術後の骨形成、 骨移植代替 療法である請求の範囲 1記載の治療剤。
9 . E P 4ァゴニストがプロスタグランジン骨格を有する化合物である請求 の範囲 1に記載の骨量低下疾患の治療および Zまたは予防剤。
1 0 . プロスタグランジン骨格を有する化合物が、 一般式 （ I A)
Figure imgf000028_0001
(式中、 R1Aは、 ヒドロキシ、 C l〜4アルキルォキシ、 または NR6AR7A 基 （基中、 R6Aおよび R7Aは、 独立して水素原子または C 1〜4アルキル基 を表わす。 ） を表わし、
R2Aは、 水素原子またはヒドロキシを表わし、
R3Aは、
(i) C l〜8アルキル、 C2〜8アルケニル、 または C 2〜 8アルキニル基、
(ii) フエニルまたは C 3〜 7シクロアルキル基、
(iii) フエニルまたは C 3〜 7シクロアルキル基で置換されている C 1〜8 アルキル、 C2〜8アルケニル、 または C 2〜8アルキニル基 （ただし、 R2 Aが水素原子である場合、 （i) および （ii) のアルキル、 アルケニル、 アルキ 二ル基は一つのヒドロキシで置換されていてもよい。 ） を表わし、
記号 は二重結合または単結合であることを表わす。 ただし、 平衡混合物である 8 —ェピ体を含む。 ）
で示される化合物群から選ばれる化合物、 その非毒性塩またはそのシクロデ キストリン包接化合物である請求の範囲 9記載の治療および Zまたは予防剤。
1 1. プロスタグランジン骨格を有する化合物が、 一般式 （ I B)
Figure imgf000028_0002
(式中、 R1Bは、 ヒドロキシ、 C l〜6アルキルォキシ、 または NR6BR7B 基 （基中、 R6Bおよび R7Bは独立して、 水素原子または C 1〜6アルキルを 表わす。 ） を表わし、
R2Bは水素原子またはヒドロキシを表わし、
R3Bは単結合または C 1〜6アルキレンを表わし、
R4Bは、
(i) 1〜3個のじ 1〜6アルキルォキシまたはハロゲン原子で置換されてい る C l〜8アルキル、 C2〜8アルケニル、 または C 2〜8アルキニル、
(ii) フエニルォキシまたは C 3〜7シクロアルキルォキシ、
(iii) フリル、 フリルォキシ、 チェニル、 チェニルォキシ、 ナフチル、 ナフ チルォキシ、 フタラニル、 またはフ夕ラニルォキシ、
(iv) ：!〜 3個の以下の基で置換されているフエニル、 フエニルォキシ、 C 3〜 7シクロアルキル、 または C 3〜 7シクロアルキルォキシ：
C 1〜6アルキル、
C2〜6アルケニル、
C 2〜6アルキニル、
C 1〜6アルキルォキシ、
C 1〜 6アルキルォキシ一 C：!〜 6アルキル、
C 1〜 6アルキルォキシ一 C 1〜 6アルキルォキシ、
C 2〜6アルケニルォキシ _C 1〜6アルキル、
1〜3個のヒドロキシで置換されている C 1〜6アルキル、
1〜 3個のハロゲン原子で置換されている C 1〜6アルキル、
C 1〜6アルキルチオ、
C 1〜 6アルキルチオ一 C 1〜 6アルキル、
C 1〜6アルキルチオ一 C 1〜6アルキルォキシ、
C 2〜 6アルケニルチオ一 C 1〜 6アルキル、 C 1〜6アルキルスルフォニル、 トリ八ロメチル、
シァノ、
ニトロ、
ァミノ、
ヒドロキシ、
C 3〜 7シクロアルキル、
C 3〜 7シクロアルキルォキシ、
C 3〜7シクロアルキル一 C 1〜6アルキル、
C 3〜 7シクロアルキルォキシ—C；！〜 6アルキル、 フエニル、
フエニルォキシ、
フエ二ルー C 1〜6アルキル、
フエ二ルー C 2〜6アルケニル、
フエ二ルー C 2〜6アルキニル、
フエニルォキシ— C 1〜6アルキル、
フエニルォキシー C 2〜 6アルケニル、
フエニルォキシー C 2〜6アルキニル、
フリル、
フリルォキシ、
フリル— C 1〜6アルキル、
フリルォキシ— C 1〜 6アルキル、
チェニル、
チェニルォキシ、
チェ二ルー C 1〜6アルキル、 または チェニルォキシー C 1〜 6アルキル
(上記のフエニル、 フリル、 チェニル、 シクロアルキルは、 1〜3個のじ 1 〜 6アルキル、 C l〜6アルキルォキシ、 C 1〜6アルキルォキシ— C 1〜 6アルキル、 ニトロ、 ハロゲン、 トリハロメチル、 ァミノ、 またはヒドロキ シで置換されていてもよい。 ） ； または
(v) 1〜 3個の以下の基で置換されているフリル、 フリルォキシ、 チェニル、 チェニルォキシ、 ナフチル、 ナフチルォキシ、 フ夕ラニル、 またはフ夕ラ二 ルォキシ：
C；！〜 6アルキル、
C 2〜6アルケニル、
C 2〜6アルキニル、
C 1〜6アルキルォキシ、
C 1〜 6アルキルォキシ— C 1〜 6アルキル、
C 1〜 6アルキルォキシ— C 1〜 6アルキルォキシ、
C 2〜 6アルケニルォキシ一 C 1〜 6アルキル、
1〜 3個のヒドロキシで置換されている C 1〜6アルキル、
1〜 3個のハロゲン原子で置換されている C 1〜 6アルキル、
C；！〜 6アルキルチオ、
C 1〜 6アルキルチオ— C 1〜 6アルキル、
C 1〜 6アルキルチオ一 C 1〜 6アルキルォキシ、
C 2〜 6アルケニルチオ一 C 1〜 6アルキル、
C 1〜6アルキルスルフォニル、 トリ八ロメチル、
シァノ、
ニトロ、 ァミノ、
ヒドロキシ、
C 3〜7シクロアルキル、
C 3〜 7シクロアルキルォキシ、
C 3〜7シクロアルキル— C 1〜6アルキル、
C 3〜7シクロアルキルォキシ _ C；!〜 6アルキル、
フエニル、
フエニルォキシ、
フエニル— C 1〜6アルキル、
フエニル— C 2〜6アルケニル、
フエ二ルー C 2〜 6アルキニル、
フエニルォキシ— C；！〜 6アルキル、
フエニルォキシー C 2〜6アルケニル、
フエニルォキシ— C 2〜 6アルキニル、
フリル、
フリルォキシ、
フリル一 C 1〜6アルキル、
フリルォキシー C 1〜 6アルキル、
チェニル、
チェニルォキシ、
チェ二ルー C 1〜6アルキル、 または
チェニルォキシー C 1〜 6アルキル
(上記のフエニル、 フリル、 チェニル、 シクロアルキルは、 1〜3個の〇 1 〜 6アルキル、 C l〜6アルキルォキシ、 C：！〜 6アルキルォキシ一 C 1〜 6アルキル、 ニトロ、 ハロゲン、 トリハロメチル、 ァミノ、 またはヒドロキ シで置換されていてもよい。 ） を表わし、 R5Bは水素原子または C 1〜6アルキルを表わし、
記号 は、 二重結合または単結合を表わす。
ただし、 R2Bが水素原子であるとき、 R3Bが表わす C 1〜6アルキレンは 1個のヒドロキシで置換されていてもよく、 平衡混合物である 8—ェピ体を 含む。 ）
で示される化合物、 その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物 である請求の範囲 9記載の治療および または予防剤。
12. プロスタグランジン骨格を有する化合物が、 一般式 （I C)
Figure imgf000033_0001
(式中、 R1Cは、 ヒドロキシ、 C l〜6アルキルォキシ、 または NR6CR7C 基 （基中、 R6Cおよび R7Cは独立して、 水素または C 1〜4アルキルを表わ す。 ) を表わし、
R2Cは、 ォキソ、 ハロゲン、 または O— C〇R8C基 （基中、 R8Cは、 C l〜 4アルキル、 フエニル、 またはフエニル （C l〜4アルキル） を表わす。 ） を表わし、
R3Cは、 水素またはヒドロキシを表わし、
R4Gaおよび R4Gbは、 それぞれ独立して、 水素または C 1〜4アルキルを表 わし、
R5Cは、 以下の基で置換されているフエ二ル基を表わす：
(i) ；！〜 3個の C 1〜 4アルキルォキシ一 C 1〜 4アルキル、
C 2〜 4アルケニルォキシ— C 1〜 4アルキル、
C 2〜 4アルキニルォキシ一 C 1〜 4アルキル、
C 3〜7シクロアルキルォキシ— C 1〜4アルキル、
C 3〜 7シクロアルキル （C 1〜4アルキルォキシ） 一 C 1〜4アルキル、 フエニルォキシー C 1〜4アルキル、
フエ二ルー C 1〜4アルキルォキシ— C 1〜4アルキル、
C 1〜 4アルキルチオ— C 1〜 4アルキル、
C 2〜 4アルケニルチオ一 C 1〜 4アルキル、
C 2〜 4アルキニルチオ一 C 1〜 4アルキル、
C 3〜7シクロアルキルチオ— C：！〜 4アルキル、
C 3〜7シクロアルキル （C l〜4アルキルチオ） —C：!〜 4アルキル、 フエ二ルチオ一 C 1〜4アルキル、 または
フエ二ルー C 1〜4アルキルチオ一 C：!〜 4アルキル、
(ii) C 1〜4アルキルォキシ— C 1〜4アルキルおよび C 1〜4アルキル、 C 1〜 4アルキルォキシ一 C 1〜 4アルキルおよび C 1〜 4アルキルォキ シ、
C 1〜4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキルおよびヒドロキシ、
C：!〜 4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキルおよびハロゲン、
C 1〜 4アルキルチオ— C 1〜 4アルキルおよび C 1〜 4アルキル、
C：！〜 4アルキルチオ一 C 1〜4アルキルおよび C 1〜4アルキルォキシ、
C 1〜4アルキルチオ一 C 1〜4アルキルおよびヒドロキシ、 または
C：！〜 4アルキルチオ— C 1〜4アルキルおよびハロゲン、
(iii) ハロアルキルまたはヒドロキシー C 1〜4アルキル、 または
(iv) C l〜4アルキルおよびヒドロキシ；
記号 は、 単結合または二重結合を表わす。
ただし、 R2Cが O— COR8c基である場合、 8— 9位は二重結合を表わ す。 )
で示される化合物群から選ばれる化合物、 その非毒性塩またはそのシクロデ キストリン包接化合物である請求の範囲 9記載の治療およびノまたは予防剤。
13. プロスタグランジン骨格を有する化合物が、 一般式 （I D)
Figure imgf000035_0001
(式中、 ADは、 C2〜8アルキレン、 C2〜8アルケニレン、 C l〜4アル キレン一フエ二レン、 または C 2〜4アルケニレン一フエ二レンを表わし、 R1Dは、 ヒドロキシ、 C l〜6アルキルォキシ、 C l〜6アルキルォキシ— C 1〜6アルキルォキシ、 HO— C 1〜6アルキルォキシ、 または NR6DR7 D基 （基中、 R6Dおよび R7Dは独立して、 水素原子または C 1〜4アルキル を表わす。 ） を表わし、
R2Dは、 ォキソ、 ハロゲン、 または R8D— COO—基 （基中、 R8Dは、 水素 原子、 C l〜4アルキル、 フエニル、 フエニル （C l〜4アルキル） 、 C 1 〜4アルキルォキシ、 HOOC— C 1〜4アルキル、 C l〜4アルキルォキ シ—力ルポニル— C 1〜4アルキル、 HOOC— C 2〜4アルケニル、 また はじ 1〜4アルキルォキシ一力ルポ二ルー C 2〜4アルケニルを表わす。 ） を表わし、
R3Dは、 水素原子またはヒドロキシを表わし、
R4Dは、 C 1〜4アルキレンを表わし、 R 5 Dは、 以下の基で置換されているフエ二ル基を表わす：
(i) 1〜3個の
C：!〜 4アルキルォキシ一 C：!〜 4アルキル、
C 2〜 4アルケニルォキシ一 C 1〜 4アルキル、
C 2〜4アルキニルォキシ _ C 1〜4アルキル、
C 3〜7シクロアルキルォキシ— C 1〜4アルキル、
C 3〜7シクロアルキル （C：!〜 4アルキルォキシ） — C：!〜 4アルキル、 フエニルォキシ— C；!〜 4アルキル、
フエ二ルー C；!〜 4アルキルォキシ—C 1〜4アルキル、
C 1〜4アルキルチオ— C 1〜4アルキル、
C 2〜 4アルケニルチオ一 C 1〜 4アルキル、
C 2〜 4アルキニルチオ— C 1〜 4アルキル、
C 3〜7シクロアルキルチオ— C 1〜4アルキル、
C 3〜7シクロアルキル （C l〜4アルキルチオ） — C l〜4アルキル、 フエ二ルチオ一 C 1〜4アルキル、 または
フエ二ルー C：！〜 4アルキルチオ— C：!〜 4アルキル、
(ii) C 1〜4アルキルォキシ— C 1〜4アルキルおよび C：!〜 4アルキル、 C 1〜4アルキルォキシ一 C：！〜 4アルキルおよび C；!〜 4アルキルォキ シ、
C 1〜4アルキルォキシ— C：！〜 4アルキルおよびヒドロキシ、
C 1〜4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキルおよびハロゲン、
C 1〜 4アルキルチオ一 C 1〜 4アルキルおよび C 1〜 4アルキル、 C：!〜 4アルキルチオ一 C：！〜 4アルキルおよび C：!〜 4アルキルォキシ、 C 1〜4アルキルチオ一 C 1〜4アルキルおよびヒドロキシ、 または C 1〜4アルキルチオ一 C：!〜 4アルキルおよびハロゲン、
(iii) ハロー C 1〜4アルキルまたはヒドロキシ _ C 1〜4アルキル、 また は
(iv) C 1〜4アルキルおよびヒドロキシ；
記号 は、 単結合または二重結合を表わす。
ただし、 R2Dが式 R8D— COO—基である場合、 R1Dは、 C l〜6アルキ ルォキシ、 C 1〜6アルキルォキシ— C 1〜6アルキルォキシ、 または HO _C 1〜6アルキルォキシを表わし、 8— 9位は二重結合を表わす。 ） で示される化合物群から選ばれる化合物、 その非毒性塩またはそのシクロデ キストリン包接化合物である請求の範囲 9記載の治療およびノまたは予防剤。
1 4. EP4ァゴニストが、
(1 1 α, 1 5 α, 1 3 Ε) — 9—ォキソ一 1 1 , 1 5—ジヒドロキシ一 1 6— （3—メトキシメチルフエニル） 一 1 7， 1 8， 1 9, 2 0—テトラノ ル— 5—チアプロスト一 1 3—ェン酸、
( 1 1 α, 1 5 α, 1 3 Ε) — 9—ォキソ一 1 1， 1 5—ジヒドロキシ一 1 6— （3—メトキシメチルフエニル） 一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0—テトラノ ルー 3, 7—ジチアプロスト— 1 3—ェン酸、
(9 )3， 1 1 α, 1 5 α, 5 Ζ, 1 3 Ε) — 9一クロロー 1 1， 1 5—ジヒ ドロキシ一 1 6— （3—エトキシメチルフエニル） 一 1 7， 1 8, 1 9, 2 0—テトラノルプロスト一 5， 1 3—ジェン酸、
(1 1 ひ， 1 5 α, 1 3 Ε) — 9—ォキソ一 1 1 , 1 5—ジヒドロキシー 1 6— （3—メトキシメチルフエニル） 一 1 7, 1 8, 1 9， 2 0—テトラノ ルプロスト一 1 3—ェン酸、 または
( 1 1 α, 1 5 , 5 Z, 1 3 E) - 9—ォキソ一 1 1， 1 5—ジヒドロキ シ— 1 6— (3—エトキシメチルフエニル） 一 1 7, 1 8， 1 9， 2 0—テ トラノルプロスト— 5， 1 3—ジェン酸、 それらの非毒性塩、 それらのメチルエステル、 またはそれらの α—シクロデ キストリン包接化合物である請求の範囲 9記載の治療および Ζまたは予防剤。
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