KR20020059774A

KR20020059774A - 골량 저하 질환 치료제

Info

Publication number: KR20020059774A
Application number: KR1020027006572A
Authority: KR
Inventors: 마루야마타까유끼; 다나까마사하루
Original assignee: 우에노 도시오; 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 1999-11-24
Filing date: 2000-11-22
Publication date: 2002-07-13
Anticipated expiration: 2020-11-22
Also published as: CA2391526A1; US20040209848A1; KR100654653B1; JP3705360B2; ES2337333T3; HUP0203590A2; CN1424918A; NO20022442D0; EP1232757B1; CN1262309C; EP1232757A1; AU783939B2; EP1232757A4; US6891062B2; ATE452640T1; DE60043587D1; NO20022442L; AU1548501A; MXPA02005173A; WO2001037877A1

Abstract

본 발명은 EP₄작용 물질을 유효 성분으로서 함유하는 골량 저하 질환 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

프로스타글란딘 골격을 갖는 화합물로 대표되는 EP₄작용 물질은 골형성 촉진 작용을 가지며, 골량 저하 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Description

골량 저하 질환 치료제{REMEDIES FOR DISEASES IN ASSOCIATION WITH DECREASE IN BONE MASS}

골은 파골 세포에 의한 골흡수, 골아세포에 의한 골형성과 휴지기를 포함하여 약 120에서 150일간으로 사이클을 반복하고 있다(리모델링이라 함). 건강한 성인의 경우, 골흡수와 골형성은 엄밀하게 컨트롤되고, 종합 골량은 거의 변화하지 않는다. 그러나, 골량 저하 질환에서는, 양자의 균형이 무너져 골질량의 저하, 골조직의 열화가 생긴다. 골질량의 저하는 20 내지 30%에 이르고, 골절하기 쉽게 되며, 이것이 원인이 되어 병들어 눕게 되거나, 신체가 변형되거나, 고관절 골절 등골절 부위에 따라서는 사망에 이르는 경우도 있다.

골량 저하 질환의 대표적인 것에 골다공증이 있다. 골다공증은 골질량의 저하, 골조직의 열화를 주증상으로 하는 전신 질환이다.

골다공증의 원인은 다양하게 생각할 수 있지만, 가장 많은 것이 나이가 드는 것, 특히 여성의 폐경후의 호르몬 불균형이기 때문에, 현재의 치료는 주로 에스트로겐, 비타민 D나 칼시토닌의 투여가 행해지고 있다. 그러나, 호르몬의 투여는 암(특히, 유방암, 자궁암 등)을 유발할 위험이 있어 안전한 치료 방법이라고는 할 수 없다.

또한, 제2 세대 치료제로서, 비스포스포네이트의 투여도 행해지고 있지만, 투여를 중단하면 리바운드가 발생한다고 하는 문제점을 갖고 있다.

또한, 어느 쪽의 방법도 골다공증의 진행을 지연시킬 수는 있어도 일단 감소한 골을 재생시키기는 어렵다.

한편, 프로스타글란딘E₂(PGE2₂라 약기함)는 아라키돈산 캐스케이드중의 대사 산물로서 알려져 있고, 그 작용은 세포 보호 작용, 자궁 수축, 발통 작용, 소화관의 연동 운동 촉진, 각성 작용, 위산 분비 억제 작용, 혈압 강하 작용, 이뇨 작용 등의 다채로운 기능을 갖고 있는 것이 알려져 있다.

PGE₂는 골흡수에 관여하고 있다고 되어 있다(J. Dent Res. 59 (10), 1635(1980); Nature 266 , 6455(1977)).

또한, PGE₁및 PGE₂가 개의 경구 투여, 정맥내 투여로, 육안으로, 혹은 현미경하, 골조직의 성장, 골량의 증가가 보였다는 특허 출원도 되어 있지만, 투여량이 1000 ㎍/㎏/1일로 PG로서는 상당한 양이며, 본질적 역할을 담당하고 있는지 어떤지 불명료하다. 또한, 투여량으로 볼 때 실용적인 약제는 아니라고 생각된다.

최근의 연구중에서 PGE₂수용체에는 각각 역할이 다른 서브타입이 존재하는 것을 알 수 있게 되었다. 현시점에서 알려져 있는 서브타입은 대별하여 4개 있고, 각각 EP₁, EP₂, EP₃, EP₄라 부르고 있다(Negishi M. etal, J. Lipid Mediators Cell Signaling 12 , 379-391(1995)). 이들의 역할 분담을 조사함으로써, 각기 다른 서브타입 수용체와 결합하지 않는 화합물을 발견함에 따라 보다 부작용이 적은 약제를 얻는 것이 가능해졌다.

또한, 최근, EP₂작용 물질이 골다공증에 유용하고(WO98/279769), EP₄길항 물질이 고골흡수증에 유용하다(GB2,330,307)는 특허 출원도 나타나고 있다.

또한, 화학식 IA로 표시되는 화합물은 EP₄수용체 결합제로서 유용하다고 유럽 특허 공개 번호 제855389호에 기재되어 있다. 이 출원에는 화학식 IA로 표시되는 화합물이 골형성 이상의 치료 및 예방에 유용하다는 취지의 기재가 있지만, EP₄작용 물질 혹은 길항 물질 중 어느 것이 골형성에 대하여, 어떠한 작용을 담당하는 것 인지라고 하는 데까지는 기재 또는 시사되어 있지 않다.

이와 같이, PGE₂또는 PGE₁이 골대사에 관여하고 있고, 또한 그 중의 서브타입이 실제로 관여하고 있다는 시사는 있지만, 구체적으로 어떤 서브타입의 길항 물질 또는 작용 물질이 유용한지는 여러 설들이 뒤섞여 혼돈스런 상태였다.

본 발명은 EP₄작용 물질을 유효 성분으로서 함유하는 골량 저하 질환 치료제에 관한 것이다.

보다 상세하게는, EP₄작용 물질을 유효 성분으로서 함유하는 원발성 골다공증, 2차성 골다공증, 암골전이, 고칼슘혈증, 베제트병, 골결손, 골괴사 등의 골량 저하 질환의 치료 및/또는 예방제 및 골절후의 골형성, 골이식후의 골형성, 인공 관절술후의 골형성, 척추고정술후의 골형성, 기타 골재건술후의 골형성 등의 골형성 촉진·치유 촉진제에 관한 것이다.

발명의 개시

본 발명의 발명자들은 골량 저하 질환의 치료제로서, 골형성 촉진 작용을 갖는 화합물을 발견하기 위해 각각의 PGE 서브타입에 선택적으로 결합하는 화합물을 여러 가지 합성하고, 각각에 대해서 골형성 작용을 갖는 화합물을 발견하기 위해 검토를 거듭하였다.

그 결과, 종래에는 EP₄길항 물질은 골흡수를 억제하기 때문에 골량 저하 질환에 유용하고, EP₄작용 물질은 골흡수를 증가시켜, 골량을 감소시키기 때문에 아마 유용하지 않다고 생각되고 있었지만, 의외로 EP4 작용 물질이 골량·골밀도를 저용량으로 증가시킨다는 지견을 얻어 본 발명을 완성하였다.

또한, 대표적인 EP₄작용 물질인 후술하는 화학식 IA에서 IJ로 표시되는 화합물은 실험에 의해 EP₄작용 물질 활성을 갖고 있는 것이 확인되고 있다.

본 발명은 EP₄작용 물질을 유효 성분으로서 함유하는 골량 저하 질환의 치료 및/또는 예방제에 관한 것이다.

본 발명에 의해 EP₄작용 물질이 골량 증가, 골밀도의 증가, 골형성 촉진 작용을 갖는 것이 처음으로 확인되었다.

본 발명에서 말하는 골량 저하 질환이란, 골밀도의 저하, 골조직의 열화 등의 증상을 수반하는 골량 저하가 발생하는 질환을 말한다. 골량 저하 질환으로서는, 예컨대,

1) 원발성 골다공증(예컨대, 나이가 듦에 따른 원발성 골다공증, 폐경에 따른 원발성 골다공증, 난소 적출술에 따른 원발성 골다공증 등),

2) 2차성 골다공증(예컨대, 글루코코르티코이드 유발성 골다공증, 갑상선 기능 항진성 골다공증, 고정 유발성 골다공증, 헤파린 유발성 골다공증, 면역 억제 유발성 골다공증, 신부전에 따른 골다공증, 염증성 골다공증, 쿠싱증후군에 따른 골다공증, 류머티스성 골다공증 등),

3) 암골전이, 고칼슘혈증, 베제트병, 골결손(치조골결손, 하악골결손, 소아기 돌발성 골결손 등), 골괴사 등과 같은 골 질환을 들 수 있다.

본 발명은 상기 질환의 치료 이외에 골 수술후의 골형성(예컨대, 골절후의 골형성, 골이식후의 골형성, 인공 관절술후의 골형성, 척추 고정술후의 골형성, 기타 골재건술후의 골형성 등)의 촉진·치유 촉진제, 또한 골이식 대체 요법도 포함한다.

본 발명에 있어서의 EP₄작용 물질이란, PGE₂수용체내, 서브타입 EP₄수용체에 특이적으로 결합하며, 그 밖의 서브타입 EP₁, EP₂, EP₃등에는 결합하지 않거나 거의 결합하지 않고, 또한 작용 물질 작용을 갖는 모든 화합물을 의미한다.

따라서, 현시점에서 공지의 EP₄작용 물질뿐만 아니라 금후 새롭게 발견되는 EP₄작용 물질도 포함하는 것이며, 또한, PG 골격을 갖고 있는 화합물뿐만 아니라PG 골격을 갖지 않는 EP₄작용 물질도 본 발명의 목적을 달성할 수 있다.

이들 화합물은 EP₄에 선택적으로 결합하기 때문에, EP₁에 따른다고 생각되는 발통, EP₂에 따른다고 생각되는 자궁 이완 작용, EP₃에 따른다고 생각되는 자궁 수축 작용 등이 없기 때문에, 이들의 영향을 받지 않는 약제이다.

EP₄작용 물질은 뒤에 나타내는 실험으로 밝혀지는 바와 같이, 강력한 골형성 촉진 작용을 가지며, 그렇기 때문에 골다공증을 비롯한 상술한 골량 저하 질환에 유용하게 사용된다.

본 발명에 이용하는 화합물의 바람직한 형태로서는, 예컨대, 이하의 화학식 IA로 표시되는 화합물, 화학식 IB로 표시되는 화합물, 화학식 IC로 표시되는 화합물 및 화학식 ID로 표시되는 화합물로 이루어진 EP₄작용 물질에서 선택되는 화합물이 있다.

상기 식에서 R^1A는 히드록시, C1∼4 알킬옥시, 또는 NR^6AR^7A기(기 중, R^6A및 R^7A는 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄)를 나타내고,

R^2A는 수소 원자 또는 히드록시를 나타내며,

R^3A는

(i) C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐, 또는 C2∼8 알키닐기,

(ii) 페닐 또는 C3∼7 시클로알킬기,

(iii) 페닐 또는 C3∼7 시클로알킬기로 치환되어 있는 C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐, 또는 C2∼8 알키닐기(단, R^2A가 수소 원자인 경우, (i) 및 (ii)의 알킬, 알케닐, 알키닐기는 하나의 히드록시로 치환되어 있어도 좋음)를 나타내고,

기호는 이중 결합 또는 단일 결합인 것을 나타낸다. 단, 평형 혼합물인 8-에피머를 포함한다.

상기 식에서 R^1B는 히드록시, C1∼6 알킬옥시, 또는 NR^6BR^7B기(기 중, R^6B및 R^7B는 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼6 알킬을 나타냄)를 나타내고,

R^2B는 수소 원자 또는 히드록시를 나타내며,

R^3B는 단일 결합 또는 C1∼6 알킬렌을 나타내고,

R^4B는

(i) 1∼3개의 C1∼6 알킬옥시 또는 할로겐 원자로 치환되어 있는 C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐, 또는 C2∼8 알키닐,

(ii) 페닐옥시 또는 C3∼7 시클로알킬옥시,

(iii) 푸릴, 푸릴옥시, 티에닐, 티에닐옥시, 나프틸, 나프틸옥시, 프탈라닐, 또는 프탈라닐옥시,

(iv) 1∼3개의 이하의 기로 치환되어 있는 페닐, 페닐옥시, C3∼7 시클로알킬, 또는 C3∼7 시클로알킬옥시:

C1∼6 알킬,

C2∼6 알케닐,

C2∼6 알키닐,

C1∼6 알킬옥시,

C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬,

C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬옥시,

C2∼6 알케닐옥시-C1∼6 알킬,

1∼3개의 히드록시로 치환되어 있는 C1∼6 알킬,

1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있는 C1∼6 알킬,

C1∼6 알킬티오,

C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬,

C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬옥시,

C2∼6 알케닐티오-C1∼6 알킬,

C1∼6 알킬설포닐,

할로겐,

트리할로메틸,

시아노,

니트로,

아미노,

히드록시,

C3∼7 시클로알킬,

C3∼7 시클로알킬옥시,

C3∼7 시클로알킬-C1∼6 알킬,

C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼6 알킬,

페닐,

페닐옥시,

페닐-C1∼6 알킬,

페닐-C2∼6 알케닐,

페닐-C2∼6 알키닐,

페닐옥시-C1∼6 알킬,

페닐옥시-C2∼6 알케닐,

페닐옥시-C2∼6 알키닐,

푸릴,

푸릴옥시,

푸릴-C1∼6 알킬,

푸릴옥시-C1∼6 알킬,

티에닐,

티에닐옥시,

티에닐-C1∼6 알킬, 또는

티에닐옥시-C1∼6 알킬

(상기 페닐, 푸릴, 티에닐, 시클로알킬은 1∼3개의 C1∼6 알킬, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, 니트로, 할로겐, 트리할로메틸, 아미노, 또는 히드록시로 치환되어 있어도 좋음); 또는

(v) 1∼3개의 이하의 기로 치환되어 있는 푸릴, 푸릴옥시, 티에닐, 티에닐옥시, 나프틸, 나프틸옥시, 프탈라닐, 또는 프탈라닐옥시:

C1∼6 알킬,

C2∼6 알케닐,

C2∼6 알키닐,

C1∼6 알킬옥시,

C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬,

C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬옥시,

C2∼6 알케닐옥시-C1∼6 알킬,

1∼3개의 히드록시로 치환되어 있는 C1∼6 알킬,

1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있는 C1∼6 알킬,

C1∼6 알킬티오,

C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬,

C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬옥시,

C2∼6 알케닐티오-C1∼6 알킬,

C1∼6 알킬설포닐,

할로겐,

트리할로메틸,

시아노,

니트로,

아미노,

히드록시,

C3∼7 시클로알킬,

C3∼7 시클로알킬옥시,

C3∼7 시클로알킬-C1∼6 알킬,

C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼6 알킬,

페닐,

페닐옥시,

페닐-C1∼6 알킬,

페닐-C2∼6 알케닐,

페닐-C2∼6 알키닐,

페닐옥시-C1∼6 알킬,

페닐옥시-C2∼6 알케닐,

페닐옥시-C2∼6 알키닐,

푸릴,

푸릴옥시,

푸릴-C1∼6 알킬,

푸릴옥시-C1∼6 알킬,

티에닐,

티에닐옥시,

티에닐-C1∼6 알킬, 또는

티에닐옥시-C1∼6 알킬

(상기 페닐, 푸릴, 티에닐, 시클로알킬은 1∼3개의 C1∼6 알킬, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, 니트로, 할로겐, 트리할로메틸, 아미노, 또는 히드록시로 치환되어 있어도 좋음)을 나타내고,

R^5B는 수소 원자 또는 C1∼6 알킬을 나타내며,

기호는 이중 결합 또는 단일 결합을 나타낸다.

단, R^2B가 수소 원자일 때, R^3B가 나타내는 C1∼6 알킬렌은 1개의 히드록시로 치환되어 있어도 좋고, 평형 혼합물인 8-에피머를 포함한다.

상기 식에서 R^1C는 히드록시, C1∼6 알킬옥시, 또는 NR^6CR^7C기(기 중, R^6C및 R^7C는 독립적으로 수소 또는 C1∼4 알킬을 나타냄)를 나타내고,

R^2C는 옥소, 할로겐, 또는 O-COR^8C기(기 중, R^8C는 C1∼4 알킬, 페닐, 또는 페닐(C1∼4 알킬)을 나타냄)를 나타내며,

R^3C는 수소 또는 히드록시를 나타내고,

R^4Ca및 R^4Cb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1∼4 알킬을 나타내며,

R^5C는 이하의 기로 치환되어 있는 페닐기를 나타낸다:

(i) 1∼3개의

C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬,

C2∼4 알케닐옥시-C1∼4 알킬,

C2∼4 알키닐옥시-C1∼4 알킬,

C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼4 알킬,

C3∼7 시클로알킬(C1∼4 알킬옥시)-C1∼4 알킬,

페닐옥시-C1∼4 알킬,

페닐-C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬,

C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬,

C2∼4 알케닐티오-C1∼4 알킬,

C2∼4 알키닐티오-C1∼4 알킬,

C3∼7 시클로알킬티오-C1∼4 알킬,

C3∼7 시클로알킬(C1∼4 알킬티오)-C1∼4 알킬,

페닐티오-C1∼4 알킬, 또는

페닐-C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬,

(ii) C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬,

C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬옥시,

C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 히드록시,

C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 할로겐,

C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬,

C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬옥시,

C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 히드록시, 또는

C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 할로겐,

(iii) 할로알킬 또는 히드록시-C1∼4 알킬, 또는

(iv) C1∼4 알킬 및 히드록시;

기호는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.

단, R^2C가 O-COR^8C기인 경우, 8-9위는 이중 결합을 나타낸다.

상기 식에서 A^D는 C2∼8 알킬렌, C2∼8 알케닐렌, C1∼4 알킬렌-페닐렌, 또는 C2∼4 알케닐렌-페닐렌을 나타내고, R^1D는 히드록시, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬옥시, HO-C1∼6 알킬옥시, 또는 NR^6DR^7D기(기 중, R^6D및 R^7D는 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4 알킬을 나타냄)를 나타내며,

R^2D는 옥소, 할로겐, 또는 R^8D-COO-기(기 중, R^8D는 수소 원자, C1∼4 알킬, 페닐, 페닐(C1∼4 알킬), C1∼4 알킬옥시, HOOC-C1∼4 알킬, C1∼4 알킬옥시-카르보닐-C1∼4 알킬, HOOC-C2∼4 알케닐, 또는 C1∼4 알킬옥시-카르보닐-C2∼4 알케닐을 나타냄)를 나타내고,

R^3D는 수소 원자 또는 히드록시를 나타내며,

R^4D는 C1∼4 알킬렌을 나타내고,

R^5D는 이하의 기로 치환되어 있는 페닐기를 나타낸다:

(i) 1∼3개의

C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬,

C2∼4 알케닐옥시-C1∼4 알킬,

C2∼4 알키닐옥시-C1∼4 알킬,

C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼4 알킬,

C3∼7 시클로알킬(C1∼4 알킬옥시)-C1∼4 알킬,

페닐옥시-C1∼4 알킬,

페닐옥시-C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬,

C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬,

C2∼4 알케닐티오-C1∼4 알킬,

C2∼4 알키닐티오-C1∼4 알킬,

C3∼7 시클로알킬티오-C1∼4 알킬,

C3∼7 시클로알킬(C1∼4 알킬티오)-C1∼4 알킬,

페닐티오 C1∼4 알킬 또는

페닐-C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬,

(ii) C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬,

C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬옥시,

C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 히드록시,

C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 할로겐,

C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬,

C1∼4 알킬티오 C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬옥시,

C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 히드록시, 또는

C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 할로겐,

(iii) 할로-C1∼4 알킬 또는 히드록시-C1∼4 알킬, 또는

(iv) C1∼4 알킬 및 히드록시;

기호는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.

단, R^2D가 식 R^8D-COO-기인 경우, R^1D는 C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬옥시, 또는 HO-C1∼6 알킬옥시를 나타내고, 8-9위는 이중 결합을 나타낸다.

본 발명에 이용되는 화합물의 보다 바람직한 형태인 EP₄작용 물질로서 이하의 화합물을 들 수 있다(또, 각 식에서 괄호 안의 기재는 그 화합물을 기재하고 있는 특허 공보 명세서의 실시예 번호임).

예컨대, 하기 화학식 IE 내지 IJ로 표시되는 프로스타글란딘 유도체, 그 알킬에스테르, 그 비독성염 및 그들의 시클로덱스트린 포접 화합물이다.

(WO00/03980호, 실시예 3),

(EP985663호, 실시예 2),

(PCT/JP99/04934호, 실시예 8-6),

(PCT/JP99/04934호, 실시예 2)

(PCT/JP99/04934호, 실시예 2-11)

[에스테르]

화학식 IA에서 IJ로 표시되는 본 화합물은 공지의 방법에 의해 에스테르로 할 수 있다. 에스테르의 형태로 함으로써 안정성, 흡수성이 증가하기 때문에, 의약품으로서 보다 유용하다. 알킬에스테르가 바람직하고, C1∼4의 알킬에스테르가 보다 바람직하며, 메틸에스테르가 가장 바람직하다.

[염]

화학식 IA에서 IJ로 표시되는 본 화합물은 공지의 방법에 의해 해당하는 염으로 변환된다. 염은 독성이 없는 수용성의 것이 바람직하다. 적당한 염으로서는, 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염, 약학적으로 허용되는 유기아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 펜에틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아민, 리진, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염을 들 수 있다. 또한, 화학식 IA에서 IJ로 표시되는 본 화합물은 공지의 방법에 의해 수화물로 변환할 수도 있다.

[포접 화합물]

화학식 IA에서 IJ로 표시되는 본 화합물, 그 에스테르는 α-, β- 혹은 γ-시클로덱스트린 혹은 이들의 혼합물을 이용하여 GB1,351,238호 또는 GB1,419,221호 명세서 기재의 방법을 이용함으로써 시클로덱스트린 포접 화합물로 변환할 수 있다. 시클로덱스트린 포접 화합물로 변환함으로써 안정성이 증대되고, 또한 수용성이 커지기 때문에, 약제로서 사용할 때 매우 적합하다.

[본 화합물의 제조 방법]

화학식 IA에서 IJ로 표시되는 화합물은 각각 이하의 출원에 그 제조 방법과 함께 기재되어 있다.

화학식 IA로 표시되는 화합물: 유럽 특허 공개 번호 제855389호

화학식 IB로 표시되는 화합물: 유럽 특허 공개 번호 제985663호

화학식 IC로 표시되는 화합물: 국제 특허 공개 번호 제WO00/03980호

화학식 ID로 표시되는 화합물: 국제 특허 출원 번호 제PCT/JP99/04934호

화학식 IE로 표시되는 화합물: 국제 특허 공개 번호 제WO00/03980호

화학식 IF로 표시되는 화합물: 유럽 특허 공개 번호 제985663호

화학식 IG로 표시되는 화합물: 국제 특허 출원 번호 PCT/JP99/04934호

화학식 IH로 표시되는 화합물: 국제 특허 출원 번호 PCT/JP99/04934호

화학식 IJ로 표시되는 화합물: 국제 특허 출원 번호 PCT/JP99/04934호

이하, 참고예 및 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.

실시예 1: 골형성 촉진 작용

6개월령의 비글(beagle)/CSK계 개를 1군 3마리에서 6마리를 이용하였다.

(11α,15α,13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라놀-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르(화학식 IE로 표시되는 화합물의 메틸에스테르)의 α-시클로덱스트린 포접 화합물(α-시클로덱스트린 포접 화합물중의 유효 성분 함유율, 25% w/w),

(11α,15α,13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라놀-3,7-디티아프로스트-13-엔산(화학식 IF로 표시되는 화합물), (9β,11α,15α,5Z,13E)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-에톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라놀프로스트-5,13-디엔산(화학식 IG로 표시되는 화합물), (11α,15α,13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라놀프로스트-13-엔산(화학식 IH로 표시되는 화합물의 메틸에스테르) 및 (11α,15α,5Z,13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-에톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라놀프로스트-5,13-디엔산(화학식 IJ로 표시되는 화합물)을 생리식염수에 용해하고, 유효 투여량 2, 5, 10 및 25 ㎍/㎏/1일이 되도록 1일 24시간, 4주에 걸쳐 지속적으로 투여하였다. 투여는 유치 카테터(catheter)를 이용하여 대퇴정맥에서 행하고, 투여 속도는 0.2 ㎖/㎏/1시간으로 하였다. 대조군에는 등량의 생리식염수를 투여하였다. 투약 종료후, 각 군 동물을 도살하여 부검하였다.

(1) 골면적의 측정

적출한 대퇴골을 10% 완충 포르말린액으로 고정한 후, 활차 홈으로부터 25 ㎜ 중앙 부근에서 골축에 수직으로 폭 10 ㎜로 둥글게 자르고, 골단부에 가까운 면을 일정 거리를 두고 카메라로 촬영하여 컴퓨터에 입력시켜 골면적을 화상 해석에 의해 측정하였다. 결과를 이하의 표 1에 나타낸다.

투여약제	투여량(㎍/㎏/일)	골면적 (㎟)
무처치대조n = 6	0	68. 93 ±6. 64
본화합물 (IE)n = 6	2	77. 96 ±6. 94
본화합물 (IE)n = 6	10	190. 69 ±19. 03^***
본화합물 (IE)n = 4	25	502. 76 ±54. 81^***
본화합물 (IF)n = 3	5	365. 29 ±73. 63
본화합물 (IG)n = 3	10	140. 10 ±28. 08
본화합물 (IG)n = 3	25	289. 38 ±120. 50
본화합물 (IH)n = 3	5	362. 99 ±89. 56
본화합물 (IJ)n = 3	5	193. 23 ±11. 32

***: p<0.001 (Dunnett 검정에 의한 유의차를 표시함.)

고찰:

화학식 IE로 표시되는 본 화합물은 용량 10 ㎍/㎏/1일 이상의 용량으로 무처치군에 대하여 골면적을 2.8배 증감시켰다. 특히 25 ㎍/㎏/1일의 용량에서는, 무처치군의 7배 이상의 골면적 증가가 보였다.

화학식 IF, IH 및 IJ로 표시되는 화합물도 용량 5 ㎍/㎏/1일의 용량에서 무처치군에 대하여 골면적을 2.8∼5.3배 증감시켰다. 또한, 화학식 IG로 표시되는 화합물도 용량 25 ㎍/㎏/1일의 용량에서 무처치군의 4.2배의 골면적 증가가 보였다.

(2) 골밀도의 측정

(1)에서 이용한 1 ㎝ 폭의 샘플을 측면에서, X선 촬영한 후, 컴퓨터에 입력시키는 일정 폭의 영역에 있어서의 단위 면적당 방사선량을 측정하여 골밀도를 구하였다(마이크로포커스 X선 확대 촬영 시스템 μFX-1000(후지 필름)). 결과를 표 2에 나타낸다.

투여약제	투여량(㎍/㎏/일)	골밀도 (PSL/㎟)
무처치대조n = 6	0	5. 93 ±0. 72
본화합물 (IE)n = 6	2	5. 63 ±0. 70
본화합물 (IE)n = 6	10	8. 75 ±1. 19^***
본화합물 (IE)n = 4	25	10. 34 ±1. 58^***

***: p<0.001 (Dunnett 검정에 의한 유의차를 표시함.)

고찰;

화학식 IE로 표시되는 본 화합물은 10 및 25 ㎍/㎏/1일의 용량에 있어서, 각기 무처치군의 1.5배 및 1.7배의 골밀도의 향상이 보였다. 이들로부터, EP₄작용 물질인 본 화합물은 10 ㎍/㎏/1일 이상으로, 유의하게 골면적 및 골밀도를 증가시켜, 골형성 촉진 작용을 갖고 있는 것이 확인되었다.

실시예 2: EP ₄ 작용 물질 활성의 측정

화학식 IA에서 IJ로 표시되는 화합물은 EP₄에 결합하고, 또한 작용 물질 활성을 보이는 것은 이하의 실험에 의해 확인되었다.

EP₄수용체를 발현시킨 CHO 세포를 이용하여 화학식 IA에서 IJ로 표시되는 본 화합물의 작용 물질 활성을 측정하였다(FEBS Letters 364 , 339(1995)를 참조하여 일부 개변하여 행하였다). 그 결과, 모든 화합물은 cAMP를 상승시키고, EP₄작용 물질인 것이 확인되었다.

실시예 3: 골형성 촉진 작용

실험 방법:

11주령의 SD계 암컷 래트(평균 271 g)를 1군 8마리로 이용하였다. 펜트바르비탈 마취하에 래트의 측복부를 절개하여 난소를 적출하고, 봉합하였다. 모의군에는 절개·봉합만을 행하고, 난과(卵菓) 적출은 행하지 않았다.

적출 수술후, 6일째부터, (11α,15α,13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라놀-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르(화학식 IE로 표시되는 화합물의 메틸에스테르)의 α-시클로덱스트린 포접 화합물(α-시클로덱스트린 포접 화합물중의 유효 성분 함유율, 25% w/w)을 생리식염수에 용해한 것 30 ㎍/5 ㎖/㎏을 경배부(頸背部)에 8시간마다 하루 3회, 2개월간 피하 투여하였다. 대조군 및 모의군에는 생리식염수를 투여하였다. 시험 종료후, 각 동물군을 도살하여 부검하였다. 좌측 대퇴골의 해면골 영역의 골밀도를 말초골 골밀도 측정 장치(XCT-960A, 노랜드/스트라텍사에서 제조한 상품명)를 이용하여 측정하였다. 결과를 이하의 표에 나타낸다.

군	골밀도 (㎎/㎤)평균 ±SD
모의군	404. 1 ±87. 0
대조군	226. 3 ± 38.9^###
본화합물화학식 (IE) 투여군	794. 0 ± 50.2^***

###: p<0.001 vs 모의군

***: p<0.001 vs 대조군

모두 검정.

고찰:

표 3에서 밝혀진 바와 같이, 본 화합물 투여군은 대조군(비투여군)에 비하여 유의하게 골밀도를 증가시켰다.

[독성]

화학식 IE로 표시되는 본 화합물의 독성은 충분히 낮은 것으로, 의약품으로서 사용하기 위해서 충분히 안전하다는 것이 확인되었다. 예컨대, 화학식 IE로 표시되는 본 화합물의 메틸에스테르의 최대 내용량은 래트 정맥내 투여로 30 ㎎/㎏ 동물 체중 이상이었다.

[의약품에의 적용]

본 발명에 이용되는 EP₄작용 물질은 골형성 촉진 작용을 갖기 때문에, 골량 저하 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 여기서 골량 저하 질환이란, 골밀도의 저하, 골조직의 열화 등의 증상을 수반하는 골량의 저하가 발생하는 질환을 말하고, 예컨대,

1) 원발성 골다공증(예컨대, 가량에 따른 원발성 골다공증, 폐경에 따른 원발성 골다공증, 난소 적출술에 따른 원발성 골다공증 등),

3) 암골전이, 고칼슘혈증, 베제트병, 골결손(치조골결손, 하악골결손, 소아기 돌발성 골결손 등), 골괴사 등과 같은 골질환을 들 수 있다.

또한, 본 발명은 상기 질환의 치료 이외에 골 수술후의 골형성(예컨대, 골절후의 골형성, 골이식후의 골형성, 인공 관절술후의 골형성, 척추 고정술후의 골형성, 기타 골재건술후의 골형성 등)의 촉진·치유 촉진제, 또한 골이식 대체 요법도 포함한다.

본 발명에서 이용되는 EP₄작용 물질, 그 에스테르, 그 비독성염, 그들의 시클로덱스트린 포접 화합물을 상기 목적으로 이용하기 위해서는 통상 국소적으로 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다. 프로드러그로 함으로써 자극성이 없어지고, 흡수가 잘되며, 안정성이 좋아지는 등의 이점이 있다.

투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상, 성인 1인당, 1회에 대해, 1 ㎍에서 100 ㎎의 범위에서 1일 1회에서 수회 경구 투여되거나 또는 1회에 대해, 0.1 ㎍에서 10 ㎎의 범위에서, 바람직하게는, 0.2 ㎎에서 5 mg의 범위에서, 1일 1회에서 수회 비경구 투여(바람직하게는, 경피 투여, 피하 투여, 정맥내 투여)된다.

물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 초과하여 투여가 필요한 경우도 있다.

본 화합물을 투여할 때에는, 경구 투여를 위한 고체 조성물, 액체 조성물 및 그 밖의 조성물, 비경구 투여를 위한 주사제, 연고 등의 외용제, 피부에 접착하는 패취제, 좌제 등으로서 이용된다.

경구 투여를 위한 고체 조성물에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다.

캡슐제에는 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다.

이러한 고체 조성물에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 적어도 하나의 불활성 희석제, 예컨대 락토오스, 만니톨, 만니트, 글루코오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘과 혼화된다.

조성물은 통상적인 방법에 따라 불활성 희석제 이외의 첨가물, 예컨대 스테아린산마그네슘과 같은 윤활제, 섬유소 글리콜산칼슘과 같은 붕괴제, 글루타민산 또는 아스파라긴산과 같은 용해 보조제를 함유하여도 좋다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스프탈레이트 등의 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피막되어 있어도 좋고, 또한 2이상의 층으로 피막되어 있어도 좋다. 또한 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.

경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액체 조성물에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 일반적으로 이용되는 불활성 희석제(예컨대 정제수, 에탄올)에 함유된다. 이 조성물은 불활성 희석제 이외에 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하여도 좋다.

경구 투여를 위한 기타 조성물로서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하고, 그 자체 공지의 방법에 의해 처방되는 분무제가 포함된다. 이 조성물은 불활성 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 안정화제, 염화나트륨, 시트르산나트륨 혹은 시트르산과 같은 등장제를 함유하고 있어도 좋다. 분무제의 제조 방법은 예컨대 미국 특허 제2,868,691호 및 동 제3,095,355호 명세서에 상세히 기재되어 있다.

본 발명에 따른 비경구 투여를 위한 주사제로서는, 무균의 수성 또는 비수성 용액제, 현탁제, 유탁제를 포함한다. 수성 용액제, 현탁제로서는, 예컨대 주사용 증류수 및 생리식염수가 포함된다. 비수성 용액제, 현탁제로서는, 예컨대 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알콜류, 폴리솔베이트 80(등록 상표) 등이 있다. 이러한 조성물은 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해 보조제(예컨대, 글루타민산, 아스파라긴산)와 같은 보조제를 더 포함하고 있어도 좋다. 이들은 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 이들은 또한 무균 고체 조성물을 제조하여 사용전에 무균화 또는 무균 주사용 증류수 또는 다른 용매에 용해하여 사용할 수도있다.

비경구 투여를 위해 그 밖의 조성물로서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하고, 통상적인 방법에 의해 처방되는 외용액제, 연고, 도포제, 패취제, 좌제 등이 포함된다.

연고에는 백색 바셀린과 같은 기제 이외에 pH 조정제, 계면활성제, 방부제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해 보조제 등이 포함되어 있어도 좋다.

제제예 1: 동결 건조 제제

이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후, 용액을 통상적인 방법에 의해 멸균하여 1 ㎖씩 바이알에 충전하여 통상적인 방법에 의해 동결 건조시키고, 1바이알 속에 0.2 ㎎의 활성 성분을 함유하는 주사제 100개를 얻었다.

·(11α,15α,13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라놀-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르·α-시클로덱스트린‥‥‥ 80 mg(함유량 20 mg)

·만니톨‥‥‥ 5 g

·증류수‥‥‥ 1OO ㎖

제제예 2: 연고

이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합하여 10 g씩 튜브에 충전하고, 1 g당, 0.2 ㎎의 활성 성분을 함유하는 연고제 100개를 얻었다.

·(11α,15α,13e)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라놀-5-티아프로스트-13-엔산·메틸에스테르·α-시클로덱스트린

‥‥‥ 800 mg(함유량 200 mg)

·백색 바셀린‥‥‥ 1 ㎏

Claims

EP₄작용 물질을 유효 성분으로서 함유하는 골량 저하 질환의 치료 및/또는 예방제.
제1항에 있어서, 골량 저하 질환이 원발성 골다공증인 치료 및/또는 예방제.
제2항에 있어서, 원발성 골다공증이 나이가 듦에 따른 원발성 골다공증, 폐경에 따른 원발성 골다공증, 난소 적출술에 따른 원발성 골다공증인 치료 및/또는 예방제.
제1항에 있어서, 골량 저하 질환이 2차성 골다공증인 치료 및/또는 예방제.
제4항에 있어서, 2차성 골다공증이 글루코코르티코이드 유발성 골다공증, 갑상선 기능 항진성 골다공증, 고정 유발성 골다공증, 헤파린 유발성 골다공증, 면역 억제 유발성 골다공증, 신부전에 따른 골다공증, 염증성 골다공증, 쿠싱증후군에 따른 골다공증, 또는 류머티스성 골다공증인 치료 및/또는 예방제.
제1항에 있어서, 골량 저하 질환이 암골전이, 고칼슘혈증, 베제트병, 골결손, 골괴사인 치료 및/또는 예방제.
제1항 또는 제6항에 있어서, 골량 저하 질환이 치조골결손, 하악골결손, 소아기 돌발성 골결손인 치료 및/또는 예방제.
제1항에 있어서, 골량 저하 질환의 치료가 골절후의 골형성, 골이식후의 골형성, 인공 관절술후의 골형성, 척추 고정술후의 골형성, 골재건술후의 골형성, 골이식 대체 요법인 치료 및/또는 예방제.
제1항에 있어서, EP₄작용 물질이 프로스타글란딘 골격을 갖는 화합물인 골량 저하 질환의 치료 및/또는 예방제.
제9항에 있어서, 프로스타글란딘 골격을 갖는 화합물이 하기 화학식 IA로 표시되는 화합물군에서 선택되는 화합물, 그 비독성염 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물인 치료 및/또는 예방제.

화학식 IA

상기 식에서 R^1A는 히드록시, C1∼4 알킬옥시, 또는 NR^6AR^7A기(기 중, R^6A및R^7A는 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄)를 나타내고,

R^2A는 수소 원자 또는 히드록시를 나타내며,

R^3A는

(i) C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐, 또는 C2∼8 알키닐기,

(ii) 페닐 또는 C3∼7 시클로알킬기,

(iii) 페닐 또는 C3∼7 시클로알킬기로 치환되어 있는 C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐, 또는 C2∼8 알키닐기(단, R^2A가 수소 원자인 경우, (i) 및 (ii)의 알킬, 알케닐, 알키닐기는 하나의 히드록시로 치환되어 있어도 좋음)를 나타내고,

기호는 이중 결합 또는 단일 결합인 것을 나타내며,

단, 평형 혼합물인 8-에피머를 포함한다.
제9항에 있어서, 프로스타글란딘 골격을 갖는 화합물이 하기 화학식 IB로 표시되는 화합물, 그 비독성염 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물인 치료 및/또는 예방제.

화학식 IB

상기 식에서 R^1B는 히드록시, C1∼6 알킬옥시, 또는 NR^6BR^7B기(기 중, R^6B및 R^7B는 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼6 알킬을 나타냄)를 나타내고,

R^2B는 수소 원자 또는 히드록시를 나타내며,

R^3B는 단일 결합 또는 C1∼6 알킬렌을 나타내고,

R^4B는

(i) 1∼3개의 C1∼6 알킬옥시 또는 할로겐 원자로 치환되어 있는 C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐, 또는 C2∼8 알키닐,

(ii) 페닐옥시 또는 C3∼7 시클로알킬옥시,

(iii) 푸릴, 푸릴옥시, 티에닐, 티에닐옥시, 나프틸, 나프틸옥시, 프탈라닐, 또는 프탈라닐옥시,

(iv) 1∼3개의 이하의 기로 치환되어 있는 페닐, 페닐옥시, C3∼7 시클로알킬, 또는 C3∼7 시클로알킬옥시:

C1∼6 알킬,

C2∼6 알케닐,

C2∼6 알키닐,

C1∼6 알킬옥시,

C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬,

C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬옥시,

C2∼6 알케닐옥시-C1∼6 알킬,

1∼3개의 히드록시로 치환되어 있는 C1∼6 알킬,

1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있는 C1∼6 알킬,

C1∼6 알킬티오,

C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬,

C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬옥시,

C2∼6 알케닐티오-C1∼6 알킬,

C1∼6 알킬설포닐,

할로겐,

트리할로메틸,

시아노,

니트로,

아미노,

히드록시,

C3∼7 시클로알킬,

C3∼7 시클로알킬옥시,

C3∼7 시클로알킬-C1∼6 알킬,

C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼6 알킬,

페닐,

페닐옥시,

페닐-C1∼6 알킬,

페닐-C2∼6 알케닐,

페닐-C2∼6 알키닐,

페닐옥시-C1∼6 알킬,

페닐옥시-C2∼6 알케닐,

페닐옥시-C2∼6 알키닐,

푸릴,

푸릴옥시,

푸릴-C1∼6 알킬,

푸릴옥시-C1∼6 알킬,

티에닐,

티에닐옥시,

티에닐-C1∼6 알킬, 또는

티에닐옥시-C1∼6 알킬

(상기 페닐, 푸릴, 티에닐, 시클로알킬은 1∼3개의 C1∼6 알킬, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, 니트로, 할로겐, 트리할로메틸, 아미노, 또는히드록시로 치환되어 있어도 좋음); 또는

(v) 1∼3개의 이하의 기로 치환되어 있는 푸릴, 푸릴옥시, 티에닐, 티에닐옥시, 나프틸, 나프틸옥시, 프탈라닐, 또는 프탈라닐옥시;

C1∼6 알킬,

C2∼6 알케닐,

C2∼6 알키닐,

C1∼6 알킬옥시,

C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬,

C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬옥시,

C2∼6 알케닐옥시-C1∼6 알킬,

1∼3개의 히드록시로 치환되어 있는 C1∼6 알킬,

1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있는 C1∼6 알킬,

C1∼6 알킬티오,

C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬,

C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬옥시,

C2∼6 알케닐티오-C1∼6 알킬,

C1∼6 알킬설포닐,

할로겐,

트리할로메틸,

시아노,

니트로,

아미노,

히드록시,

C3∼7 시클로알킬,

C3∼7 시클로알킬옥시,

C3∼7 시클로알킬-C1∼6 알킬,

C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼6 알킬,

페닐,

페닐옥시,

페닐-C1∼6 알킬,

페닐-C2∼6 알케닐,

페닐-C2∼6 알키닐,

페닐옥시-C1∼6 알킬,

페닐옥시-C2∼6 알케닐,

페닐옥시-C2∼6 알키닐,

푸릴,

푸릴옥시,

푸릴-C1∼6 알킬,

푸릴옥시-C1∼6 알킬,

티에닐,

티에닐옥시,

티에닐-C1∼6 알킬, 또는

티에닐옥시-C1∼6 알킬

(상기 페닐, 푸릴, 티에닐, 시클로알킬은 1∼3개의 C1∼6 알킬, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, 니트로, 할로겐, 트리할로메틸, 아미노, 또는 히드록시로 치환되어 있어도 좋음)을 나타내고,

R^5B는 수소 원자 또는 C1∼6 알킬을 나타내며,

기호는 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고,

단, R^2B가 수소 원자일 때, R^3B가 나타내는 C1∼6 알킬렌은 1개의 히드록시로 치환되어 있어도 좋고, 평형 혼합물인 8-에피머를 포함한다.
제9항에 있어서, 프로스타글란딘 골격을 갖는 화합물이 하기 화학식 IC로 표시되는 화합물군에서 선택되는 화합물, 그 비독성염 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물인 치료 및/또는 예방제.

화학식 IC

상기 식에서 R^1C는 히드록시, C1∼6 알킬옥시, 또는 NR^6CR^7C기(기 중, R^6C및R^7C는 독립적으로 수소 또는 C1∼4 알킬을 나타냄)를 나타내고,

R^2C는 옥소, 할로겐, 또는 O-COR^8C기(기 중, R^8C는 C1∼4 알킬, 페닐, 또는 페닐(C1∼4 알킬)을 나타냄)를 나타내며,

R^3C는 수소 또는 히드록시를 나타내고,

R^4Ca와 R^4Cb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1∼4 알킬을 나타내며,

R^5C는 이하의 기로 치환되어 있는 페닐기를 나타내고:

(i) 1∼3개의

C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬,

C2∼4 알케닐옥시-C1∼4 알킬,

C2∼4 알키닐옥시-C1∼4 알킬,

C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼4 알킬,

C3∼7 시클로알킬(C1∼4 알킬옥시)-C1∼4 알킬,

페닐옥시-C1∼4 알킬,

페닐-C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬,

C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬,

C2∼4 알케닐티오-C1∼4 알킬,

C2∼4 알키닐티오-C1∼4 알킬,

C3∼7 시클로알킬티오-C1∼4 알킬,

C3∼7 시클로알킬(C1∼4 알킬티오)-C1∼4 알킬,

페닐티오-C1∼4 알킬, 또는

페닐-C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬,

(ii) C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬,

C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬옥시,

C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 히드록시,

C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 할로겐,

C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬,

C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬옥시,

C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 히드록시, 또는

C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 할로겐,

(iii) 할로알킬 또는 히드록시-C1∼4 알킬, 또는

(iv) C1∼4 알킬 및 히드록시;

기호는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며,

단, R^2C가 O-COR^8C기인 경우, 8-9위는 이중 결합을 나타낸다.
제9항에 있어서, 프로스타글란딘 골격을 갖는 화합물이 하기 화학식 ID로 표시되는 화합물군에서 선택되는 화합물, 그 비독성염 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물인 치료 및/또는 예방제.

화학식 ID

상기 식에서 A^D는 C2∼8 알킬렌, C2∼8 알케닐렌, C1∼4 알킬렌-페닐렌, 또는 C2∼4 알케닐렌-페닐렌을 나타내고, R^1D는 히드록시, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬옥시, HO-C1∼6 알킬옥시, 또는 NR^6DR^7D기(기 중, R^6D및 R^7D는 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4 알킬을 나타냄)를 나타내고,

R^2D는 옥소, 할로겐, 또는 R^8D-COO-기(기 중, R^8D는 수소 원자, C1∼4 알킬, 페닐, 페닐(C1∼4 알킬), C1∼4 알킬옥시, HOOC-C1∼4 알킬, C1∼4 알킬옥시카르보닐-C1∼4 알킬, HOOC-C2∼4 알케닐, 또는 C1∼4 알킬옥시-카르보닐-C2∼4 알케닐을 나타냄)를 나타내고,

R^3D는 수소 원자 또는 히드록시를 나타내며,

R^4D는 C1∼4 알킬렌을 나타내고,

R^5D는 이하의 기로 치환되어 있는 페닐기를 나타낸다:

(i) 1∼3개의

C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬,

C2∼4 알케닐옥시-C1∼4 알킬,

C2∼4 알키닐옥시-C1∼4 알킬,

C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼4 알킬,

C3∼7 시클로알킬(C1∼4 알킬옥시)-C1∼4 알킬,

페닐옥시-C1∼4 알킬,

페닐-C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬,

C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬,

C2∼4 알케닐티오-C1∼4 알킬,

C2∼4 알키닐티오-C1∼4 알킬,

C3∼7 시클로알킬티오-C1∼4 알킬,

C3∼7 시클로알킬(C1∼4 알킬티오)-C1∼4 알킬,

페닐티오-C1∼4 알킬, 또는

페닐-C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬,

(ii) C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬,

C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬옥시,

C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 히드록시,

C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 할로겐,

C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬,

C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬옥시,

C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 히드록시, 또는

C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 할로겐,

(iii) 할로-C1∼4 알킬 또는 히드록시-C1∼4 알킬, 또는

(iv) C1∼4 알킬 및 히드록시;

기호는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며,

단, R^2D가 식 R^8D-COO-기인 경우, R^1D는 C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬옥시, 또는 HO-C1∼6 알킬옥시를 나타내고, 8-9위는 이중 결합을 나타낸다.
제9항에 있어서, EP₄작용 물질이,

(11α,15α,13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라놀-5-티아프로스트-13-엔산,

(11α,15α,13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라놀-3,7-디티아프로스트-13-엔산,

(9β,11α,15α,5Z,13E)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-에톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라놀프로스트-5,13-디엔산,

(11α,15α,13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라놀프로스트-13-엔산, 또는

(11α,15α,5Z,13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-에톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라놀프로스트-5,13-디엔산,

이들의 비독성염, 이들의 메틸에스테르, 또는 이들의 α-시클로덱스트린 포접 화합물인 치료 및/또는 예방제.