ES2337333T3

ES2337333T3 - Agentes para tratamiento de enfermedades asociadas con disminucion de masa osea.

Info

Publication number: ES2337333T3
Application number: ES00977860T
Authority: ES
Inventors: Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Masaharu TANAKA; Ono Pharm. Co. Ltd. Fukui Inst Hiroji OIDA
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-11-24
Filing date: 2000-11-22
Publication date: 2010-04-23
Anticipated expiration: 2020-11-22
Also published as: EP1232757B1; AU783939B2; CA2391526A1; NZ519101A; ATE452640T1; NO20022442L; AU1548501A; EP1232757A4; CN1424918A; KR20020059774A; TWI247606B; EP1232757A1; NO20022442D0; US6891062B2; HUP0203590A3; KR100654653B1; MXPA02005173A; CN1262309C; US20040209848A1; HUP0203590A2

Abstract

Un uso de agonista de EP4 seleccionado entre un compuesto de la fórmula (IA) **(Ver fórmula)** en la que R1A es hidroxi, alquiloxi C1-4 o NR6AR7A, donde cada R6A y R7A es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4, R2A es hidrógeno o hidroxi, R3A es (i) alquilo C1-8, alquenilo C2-8 o alquinilo C2-8, (ii)fenilo o cicloalquilo C3-7, (iii) alquilo C1-8, alquenilo C2-8 o alquinilo C2-8 sustituido con fenilo o cicloalquilo C3-7 con la condición de que cuando R2A sea hidrógeno; el alquilo, alquenilo y alquinilo en (i) e (ii) puedan estar sustituidos con un hidroxi, el símbolo * es un doble enlace o un enlace sencillo, con la condición de que se incluya el compuesto de equilibrio 8-epi del mismo, un compuesto de la fórmula (IB) **(Ver fórmula)** en la que R1B es hidroxi, alquiloxi C1-6 o NR6BR7B, donde cada R6B y R7B es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6, R2B es hidrógeno o hidroxi, R3B es un enlace sencillo o alquileno C1-6, R4B es (i)alquilo C1-8, alquenilo C2-8 o alquinilo C2-8 sustituido con un grupo de uno a tres seleccionados entre alquiloxi C1-6 o halógeno, (ii)feniloxi o cicloalquiloxi C3-7, (iii)furilo, furiloxi, tienilo, tieniloxi, naftilo, naftiloxi, ftalanilo o ftalaniloxi, (iv)fenilo, feniloxi, cicloalquilo C3-7 o cicloalquiloxi C3-7 sustituido con un grupo de uno a tres seleccionados entre el siguiente grupo: alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquiloxi C1-6, alquiloxi C1-6-alquilo C1-6, alquiloxi C1-6-alquiloxi C1-6, alqueniloxi C2-6-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno a tres hidroxi, alquilo C1-6 sustituido con uno a tres halógeno, alquiltio C1-6, alquiltio C1-6-alquilo C1-6, alquiltio C1-6-alquiloxi C1-6, alqueniltio C2-6-alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, halógeno, trihalometilo, ciano, nitro, amino, hidroxi, cicloalquilo C3-7, cicloalquiloxi C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, cicloalquiloxi C3-7-alquilo C1-6, fenilo, feniloxi, fenil-alquilo C1-6, fenil-alquenilo C2-6, fenil-alquinilo C2-6, feniloxi-alquilo C1-6, feniloxi-alquenilo C2-6, feniloxi-alquinilo C2-6, furilo, furiloxi, furil-alquilo C1-6, furiloxi-alquilo C1-6, tienilo, tieniloxi, tienil-alquilo C1-6 o tieniloxi-alquilo C1-6 donde el fenilo, furilo, tienilo o cicloalquilo que se han mencionado anteriormente pueden estar sustituidos con un grupo de uno a tres seleccionados entre alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquiloxi C1-6-alquilo C1-6, nitro, halógeno, trihalometilo, amino e hidroxi; o (v) furilo, furiloxi, tienilo, tieniloxi, naftilo, naftiloxi, ftalanilo o ftalaniloxi sustituido con un grupo de uno a tres seleccionados entre el siguiente grupo: alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquiloxi C1-6, alquiloxi C1-6-alquilo C1-6, alquiloxi C1-6-alquiloxi C1-6, alqueniloxi C2-6-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno a tres hidroxi, alquilo C1-6 sustituido con uno a tres halógeno, alquiltio C1-6, alquiltio C1-6-alquilo C1-6, alquiltio C1-6-alquiloxi C1-6, alqueniltio C2-6-alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, halógeno, trihalometilo, ciano, nitro, amino, hidroxi, cicloalquilo C3-7, cicloalquiloxi C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, cicloalquiloxi C3-7-alquilo C1-6, fenilo, feniloxi, fenil-alquilo C1-6, fenil-alquenilo C2-6, fenil-alquinilo C2-6, feniloxi-alquilo C1-6, feniloxi-alquenilo C2-6, feniloxi-alquinilo C2-6, furilo, furiloxi, furil-alquilo C1-6, furiloxi-alquilo C1-6, tienilo, tieniloxi, tienil-alquilo C1-6 o tieniloxi-alquilo C1-6 donde el fenilo, furilo, tienilo o cicloalquilo que se han mencionado anteriormente pueden estar sustituidos con un grupo de uno a tres seleccionados entre alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquiloxi C1-6-alquilo C1-6, nitro, halógeno, trihalometilo, amino e hidroxi, R5B es hidrógeno o alquilo C1-6, el símbolo * es un doble enlace o un enlace sencillo, con la condición de que cuando R2B sea hidrógeno, alquileno C1-6 representado R3B pueda estar sustituido con un hidroxi y que se incluya el compuesto de equilibrio 8-epi del mismo, un compuesto de la fórmula (IC) **(Ver fórmula)** en la que R1c es hidroxi, alquiloxi C1-6 o NR6CR7C, donde cada R6C y R7C es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4, R2C es oxo, halógeno o O-COR8C, en la que R8C es alquilo C1-4, fenilo o fenil(alquilo C1-4), R3C es hidrógeno o hidroxi, cada R4Ca y R4Cb es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4, R5C es fenilo sustituido con el siguiente grupo: (i)grupo de uno a tres seleccionados entre alquiloxi C1-4-alquilo C1-4, alqueniloxi C2-4-alquilo C1-4, alquiniloxi C2-4-alquilo C1-4, cicloalquiloxi C3-7-alquilo C1-4, cicloalquil C3-7(alquiloxi C1-4)-alquilo C1-4, feniloxi-alquilo C1-4, fenil-alquiloxi C1-4-alquilo C1-4, alquiltio C1-4-alquilo C1-4, alqueniltio C2-4-alquilo C1-4, alquiniltio C2-4-alquilo C1-4, cicloalquiltio C3-7-alquilo C1-4, cicloalquil C3-7(alquiltio C1-4)-alquilo C1-4, feniltio-alquilo C1-4 o fenil-alquiltio C1-4-alquilo C1-4, (ii) alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 y alquilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 y alquiloxi C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 e hidroxi, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 y halógeno; alquiltio C1-4-alquilo C1-4 y alquilo C1-4, alquiltio C1-4-alquilo C1-4 y alquiloxi C1-4, alquiltio C1-4-alquilo C1-4 e hidroxi o alquiltio C1-4-alquilo C1-4 y halógeno, (iii)haloalquilo o hidroxi-alquilo C1-4, o (iv)alquilo C1-4 e hidroxi; el símbolo es un enlace sencillo o un doble enlace, con la condición de que cuando R2C sea O-COR8C, el enlace entre la posición 8 y 9 sea un doble enlace, y un compuesto de la fórmula (ID) **(Ver fórmula)** en la que AD es alquileno C2-8, alquenileno C2-8, alquileno C1-4-fenileno o alquenileno C2-4-fenileno, R1D es hidroxi, alquiloxi C1-6, alquiloxi C1-6-alquiloxi C1-6, HO-alquiloxi C1-6 o NR6DR7D, donde cada R6D y R7D es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4, R2D es oxo, halógeno o R8D-COO-, en la que R8D es hidrógeno, alquilo C1-4, fenilo, fenil(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4, HOOC-alquilo C1-4, alquiloxi C1-4-carbonil-alquilo C1-4, HOOC-alquenilo C2-4 o alquiloxi C1-4-carbonil-alquenilo C2-4, R3D es hidrógeno o hidroxi, R4D es alquileno C1-4, R5D es fenilo sustituido con el siguiente grupo: (i) grupo de uno a tres seleccionados entre alquiloxi C1-4-alquilo C1-4, alqueniloxi C2-4-alquilo C1-4, alquiniloxi C2-4-alquilo C1-4, cicloalquiloxi C3-7-alquilo C1-4, cicloalquil C3-7(alquiloxi C1-4)-alquilo C1-4, feniloxi-alquilo C1-4, fenil-alquiloxi C1-4-alquilo C1-4, alquiltio C1-4-alquilo C1-4, alqueniltio C2-4-alquilo C1-4, alquiniltio C2-4-alquilo C1-4, cicloalquiltio C3-7-alquilo C1-4, cicloalquil C3-7(alquiltio C1-4)-alquilo C1-4, feniltio-alquilo C1-4 o fenil-alquiltio C1-4-alquilo C1-4, (ii) alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 y alquilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 y alquiloxi C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 e hidroxi, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 y halógeno, alquiltio C1-4-alquilo C1-4 y alquilo C1-4, alquiltio C1-4-alquilo C1-4 y alquiloxi C1-4, alquiltio C1-4-alquilo C1-4 e hidroxi o alquiltio C1-4-alquilo C1-4 y halógeno, (iii)halo-alquilo C1-4 o hidroxi-alquilo C1-4, o (iv)alquilo C1-4 e hidroxi; el símbolo * es un enlace sencillo o un doble enlace, con la condición de que cuando R2D sea la fórmula R8D-COO-, R1D sea alquiloxi C1-6, alquiloxi C1-6-alquiloxi C1-6 o HO-alquiloxi C1-6 y un enlace entre la posición 8 y 9 sea un doble enlace, o una sal no tóxica de los mismos o un clatrato de ciclodextrina de los mismos, para preparar un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades asociadas con la disminución de masa ósea.

Description

Agentes para tratamiento de enfermedades asociadas con disminución de masa ósea.

Campo tecnológico

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades asociadas con la disminución de la masa ósea que comprende un agonista de EP_{4} como un ingrediente activo.

Más detalladamente, se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la disminución de la masa ósea tal como osteoporosis primaria, osteoporosis secundaria, hueso metastásico, hipercalcemia, enfermedad de Paget, pérdida ósea y osteonecrosis, etc., y una composición farmacéutica para acelerar la formación ósea tal como formación ósea después de una fractura, formación ósea después de un injerto de hueso, la formación ósea después de una operación de articulación artificial, la formación ósea después de una fusión espinal y la formación ósea después de otra operación para la regeneración ósea, etc. y una composición farmacéutica para proveer el tratamiento de la misma que comprende un agonista de EP_{4} como un ingrediente
activo.

Técnicas relacionadas

El hueso repite un ciclo de aproximadamente 120 a 150 días que contiene la reabsorción ósea por osteoclastos, formación ósea por osteoblastos y un periodo inactivo (denominado remodelación). En un adulto normal, tanto la reabsorción ósea como la formación ósea se controlan estrictamente, de manera que existe un pequeño cambio en una masa ósea total. Sin embargo, en un paciente que padece de enfermedades asociadas con la disminución de la masa ósea, el equilibrio entre la reabsorción ósea y la formación ósea desaparece y ocurre una reducción de la masa ósea y deterioro del tejido óseo. La proporción de la reducción de la masa ósea alcanza del 20 al 30%. Dicho paciente es propenso a padecer fracturas óseas, que algunas veces produce un estado de postración en cama, deformación corporal, o muerte en el peor de los casos en los que las fracturas se producen en sitios de riesgo tales como cadera etc.

Una enfermedad representativa asociada con la disminución de la masa ósea incluye osteoporosis. La osteoporosis es una enfermedad sistémica caracterizada por la reducción de la masa ósea y el deterioro del tejido óseo como síntoma principal.

Pueden existir diversas causas de osteoporosis y la causa más frecuente se dice que es el envejecimiento, especialmente desequilibrio hormonal postmenopáusico en mujeres. Por lo tanto, hasta el momento actual, la administración de estrógeno, vitamina D o calcitonina se ha llevado a cabo como un tratamiento principal para la osteoporosis. Sin embargo, en el tratamiento hormonal existe un riesgo de inducir un cáncer (especialmente cáncer de mama, cáncer de útero, etc.), de manera que dicho tratamiento no es seguro.

Adicionalmente se ha llevado a cabo la administración de bisfosfonato como un medicamento de segunda generación. Sin embargo, existe un problema en el que la interrupción de la administración puede causar rebote.

Adicionalmente, aun cuando pueda ser posible retrasar el empeoramiento de la osteoporosis por el tratamiento mencionado, es difícil regenerar el hueso que ya ha disminuido.

Por otro lado, la prostaglandina E_{2} (abreviada como PGE_{2}) se conoce como un metabolito en una cascada del ácido araquidónico. Se sabe que posee diversas actividades tales como actividad cito-protectora, actividad contráctil uterina, un efecto de inducción de dolor, efecto promotor en la peristalsis del sistema digestivo, un efecto despertar, un efecto supresor en la secreción del ácido gástrico, actividad hipotensiva y actividad diurética, etc.

Se dice que la PGE_{2} está relacionada con la reabsorción ósea (J. Dent Res. 59 (10), 1635 (1980); Nature 266, 6455 (1977)).

Adicionalmente, hubo una solicitud de patente que describía que se había observado crecimiento de tejido óseo y aumento de la masa ósea macroscópicamente o microscópicamente en un perro al que se había administrado por vía oral o intravenosa PGE_{1} o PGE_{2}. Pero, cada dosis era de 1000 \mug/kg/día, que como PG es una dosis demasiado elevada, por tanto se cuestiona que cada dicha PG desempeñe un papel esencial. Puede ser difícil obtener un agente práctico en vista de dicha dosis elevada.

Un estudio reciente ha demostrado la existencia de diversos subtipos de receptores de PGE_{2} que poseen una función física diferente entre sí. Actualmente, se conocen cuatro subtipos de receptores denominados EP_{1}, EP_{2}, EP_{3}, EP_{4} (Negishi M. et al, J. Lipid mediators Cell Signalling 12, 379-391 (1995)). Estudiando la función de cada subtipo de receptores y descubriendo el compuesto que puede unirse a cada receptor específicamente y que no puede unirse a otros receptores ha sido posible obtener un agente que causa menos efectos secundarios.

Recientemente, se ha descrito que un agonista de EP_{2} y un agonista de EP_{4} son útiles para el tratamiento de la osteoporosis (WO98/279769) y de la reabsorción ósea acelerada (GB2.330.307), respectivamente.

Adicionalmente, en el documento EP855389 se ha descrito un compuesto de la fórmula (IA) útil como un conjugador para un receptor de EP_{4}. Esta solicitud de patente muestra que un compuesto de fórmula (IA) es útil para el tratamiento y prevención de enfermedades de formación ósea. Sin embargo, no describe ni sugiere que el agonista de EP_{4} o el antagonista de EP_{4} se relacionen con la formación ósea o qué función desempeñan en dicho tratamiento.

Como se ha mencionado anteriormente, existe una sugerencia de que PGE_{2} o PGE_{1} se relacionan con metabolitos óseos y que algún subtipo de estas se relaciona con estos realmente. Sin embargo, no es seguro que los subtipos de estas y los antagonistas o agonistas sean útiles concretamente.

M. Weinreb, A. Grosskopf, y N. Shir, AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY AMERICAN PHYSIOLOGICAL SOCIETY, vol. 276, Febrero 1999, paginas 376 a 383 indican que la prostaglandina E_{2} (PGE_{2}) es un agente anabólico in vivo que estimula la formación ósea reclutando osteoblastos de precursores de la médula ósea. Para entender cuáles de los receptores conocidos de PGE_{2} (EP_{1-4}) participan en este proceso, se ensayó el efecto de PGE_{2} en diversos agonistas y/o antagonistas de EP en la diferenciación osteoblástica en cultivos de células de médula ósea mediante recuento de nódulos óseos y midiendo la actividad de fosfatasa alcalina (AP). En ambos parámetros aumentó PGE_{2}, con un máximo de 100 nM, un efecto que se imitó mediante forscolina y se suprimió mediante 2',3'-didesoxiadenosina (un inhibidor de adenilato ciclasa) y de este modo era dependiente de AMPc, indicando la participación de EP_{2} o EP_{4}. Consecuentemente, 17-fenil-\omega-trinor-PGE_{2} (agonista de PGE_{1}) y sulprostona (agonista de EP_{3}/EP_{1}) carecían de actividad anabólica. Además, butaprost (agonista de EP2) era inactivo, 11-desoxi-PGE_{1} (agonista de EP_{4}/EP_{2}) era tan eficaz como PGE_{2} y el efecto de PGE_{2} se suprimió dependientemente por el agonista selectivo de EP_{4} AH-23848B, sugiriendo la participación de EP_{4}. También se descubrió que PGE_{2} aumentó la formación de nódulos y la actividad AP cuando se añadió durante el período de unión inicial de 24 horas únicamente. Por tanto este estudio demuestra que PGE_{2} estimula la diferenciación osteoblástica en cultivos de médula ósea, probablemente activando el receptor de EP_{4} y que este efecto puede implicar el reclutamiento de precursores osteogénicos (no adherentes) no comprometidos, de acuerdo con este modo de funcionamiento in vivo recomendado.

El documento EP-A-0911321 describe agonistas de prostaglandina, métodos para el uso de dichos agonistas de prostaglandina, composiciones farmacéuticas que contienen dichos agonistas de prostaglandina y kits que contienen dichos agonistas de prostaglandina, en el que los agonistas de prostaglandina son útiles para el tratamiento de enfermedades óseas incluyendo la osteoporosis.

Descripción de la invención

Los presentes inventores et al. han sintetizado diversos compuestos que pueden unirse a cada subtipo de receptores de PGE selectivamente y los han examinado para descubrir los compuestos que poseen actividad en la formación ósea como un agente de tratamiento para enfermedades asociadas con disminución de la masa ósea.

Hasta ahora, se había pensado que un agonista de EP_{4} era útil para el tratamiento de enfermedades asociadas con la disminución de la masa ósea debido a su acción inhibidora en la reabsorción ósea, pero que un agonista de EP_{4} no era útil para dicho tratamiento debido a la acción promotora en la reabsorción ósea que puede causar una disminución de masa ósea. Sin embargo, inesperadamente, se ha descubierto que un agonista de EP_{4} como se define en la reivindicación 1 a una dosis reducida causa un aumento de masa ósea y densidad ósea y por tanto se completa la presente invención.

Además, de acuerdo con los experimentos, se ha confirmado que los últimos compuestos mencionados de la fórmula (IA) a (IJ) que son agonistas representativos de EP_{4} poseen una acción agonística sobre EP_{4}.

De acuerdo con la presente invención, en primer lugar se ha confirmado que un agonista de EP4 como se define en la reivindicación 1 posee acción en el aumento de la masa ósea y la densidad ósea y promueve la acción en la formación ósea.

En la presente invención, las enfermedades asociadas con la disminución de la masa ósea significan enfermedad seguida de afecciones tales como reducción de densidad ósea, deterioro del tejido óseo, etc. e incluye, por ejemplo,

1): osteoporosis primaria (por ejemplo, osteoporosis primaria seguida de envejecimiento, osteoporosis primaria postmenopáusica, osteoporosis primaria seguida de ovarioectomía, etc.),

2): osteoporosis secundaria (por ejemplo, osteoporosis inducida por glucocorticoides, osteoporosis inducida por hipertiroidismo, osteoporosis inducida por inmovilización, osteoporosis inducida por heparina, osteoporosis inducida por inmunosupresores, osteoporosis debida a insuficiencia renal, osteoporosis inflamatoria, osteoporosis seguida del síndrome de Cushing, osteoporosis reumatoide, etc.),

3): enfermedades óseas tales como hueso metastásico, hipercalcemia, enfermedad de Paget, pérdida ósea (pérdida ósea alveolar, perdida de hueso mandibular, pérdida ósea idiopática juvenil, etc.), osteonecrosis, etc.

Junto con el tratamiento de las enfermedades anteriores, la presente invención también incluye el uso de una composición farmacéutica para la preparación de un medicamento que acelere la formación ósea después de una operación de hueso (por ejemplo, formación ósea después de fracturas, formación ósea después de injerto de hueso, formación ósea después de operación de articulación artificial, formación ósea después de fusión espinal y formación ósea después de otra operación para la regeneración ósea, etc.), o promover el tratamiento de las mismas o el tratamiento alternativo para el injerto óseo.

En la presente invención, un agonista de EP_{4} significa cada compuesto que puede unirse selectivamente al receptor EP4 del subtipo de receptores de PGE_{2}, que no puede unirse o no lo hace a ningún otro subtipo de los receptores EP_{1}, EP_{2}, EP_{3} y posee acción agonística sobre EP_{4}.

Los agonistas de EP_{4} de la presente invención poseen una estructura PG.

La presente invención se refiere al uso de agonistas de EP_{4} de la fórmula (IA).

1

\vskip1.000000\baselineskip

(en la que R^{1A} es hidroxi, alquiloxi C_{1-4} o NR^{6A}R^{7A} (donde cada R^{6A} y R^{7A} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}),

R^{2A} es hidrógeno o hidroxi,

R^{3A} es

(i): alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} o alquinilo C_{2-8},

(ii): fenilo o cicloalquilo C_{3-7},

(iii): alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} o alquinilo C_{2-8} sustituido con fenilo o cicloalquilo C_{3-7} (con la condición de que cuando R^{2A} sea hidrógeno; el alquilo, alquenilo y alquinilo en (i) e (ii) puedan estar sustituidos con un hidroxi),

el símbolo \underline{\text{- - - -}} es un doble enlace o un enlace sencillo. Con la condición de que se incluya el compuesto de equilibrio 8-epi del mismo),

de la fórmula (IB)

2

\vskip1.000000\baselineskip

(en la que R^{1B} es hidroxi, alquiloxi C_{1-6} o NR^{6B}R^{7B} (donde cada R^{6B} y R^{7B} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}),

R^{2B} es hidrógeno o hidroxi,

R^{3B} es un enlace sencillo o alquileno C_{1-6},

R^{4B} es

(i): alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} o alquinilo C_{2-8} sustituido con un grupo de uno a tres seleccionados entre alquiloxi C_{1-6} o halógeno,

(ii): feniloxi o cicloalquiloxi C_{3-7},

(iii): furilo, furiloxi, tienilo, tieniloxi, naftilo, naftiloxi, ftalanilo, o ftalaniloxi,

(iv): fenilo, feniloxi, cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquiloxi C_{3-7} sustituido con un grupo de uno a tres seleccionados entre el siguiente grupo:

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: alquenilo C_{2-6},

\quad: alquinilo C_{2-6},

\quad: alquiloxi C_{1-6},

\quad: alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6},

\quad: alquiloxi C_{1-6}-alquiloxi C_{1-6},

\quad: alqueniloxi C_{2-6}-alquilo C_{1-6},

\quad: alquilo C_{1-6} sustituido con uno a tres hidroxi,

\quad: alquilo C_{1-6} sustituido con uno a tres halógeno,

\quad: alquiltio C_{1-6},

\quad: alquiltio C_{1-6}-alquilo C_{1-6},

\quad: alquiltio C_{1-6}-alquiloxi C_{1-6},

\quad: alqueniltio C_{2-6}-alquilo C_{1-6},

\quad: alquilsulfonilo C_{1-6},

\quad: halógeno,

\quad: trihalometilo,

\quad: ciano,

\quad: nitro,

\quad: amino,

\quad: hidroxi,

\quad: cicloalquilo C_{3-7},

\quad: cicloalquiloxi C_{3-7},

\quad: cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-6},

\quad: cicloalquiloxi C_{3-7}-alquilo C_{1-6},

\quad: fenilo,

\quad: feniloxi,

\quad: fenil-alquilo C_{1-6},

\quad: fenil-alquenilo C_{2-6},

\quad: fenil-alquinilo C_{2-6},

\quad: feniloxi-alquilo C_{1-6},

\quad: feniloxi-alquenilo C_{2-6},

\quad: feniloxi-alquinilo C_{2-6},

\quad: furilo,

\quad: furiloxi,

\quad: furil-alquilo C_{1-6},

\quad: furiloxi-alquilo C_{1-6},

\quad: tienilo,

\quad: tieniloxi,

\quad: tienil-alquilo C_{1-6} o

\quad: tieniloxi-alquilo C_{1-6}

(el fenilo, furilo, tienilo o cicloalquilo que se han mencionado anteriormente pueden estar sustituidos con un grupo de uno a tres seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, nitro, halógeno, trihalometilo, amino e hidroxi); o

(v): furilo, furiloxi, tienilo, tieniloxi, naftilo, naftiloxi, ftalanilo o ftalaniloxi sustituido con un grupo de uno a tres seleccionados entre el siguiente grupo:

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: alquenilo C_{2-6},

\quad: alquinilo C_{2-6},

\quad: alquiloxi C_{1-6},

\quad: alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6},

\quad: alquiloxi C_{1-6}-alquiloxi C_{1-6},

\quad: alqueniloxi C_{2-6}-alquilo C_{1-6},

\quad: alquilo C_{1-6} sustituido con uno a tres hidroxi,

\quad: alquilo C_{1-6} sustituido con uno a tres halógeno,

\quad: alquiltio C_{1-6},

\quad: alquiltio C_{1-6}-alquilo C_{1-6},

\quad: alquiltio C_{1-6}-alquiloxi C_{1-6},

\quad: alqueniltio C_{2-6}-alquilo C_{1-6},

\quad: alquilsulfonilo C_{1-6},

\quad: halógeno,

\quad: trihalometilo,

\quad: ciano,

\quad: nitro,

\quad: amino,

\quad: hidroxi,

\quad: cicloalquilo C_{3-7},

\quad: cicloalquiloxi C_{3-7},

\quad: cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-6},

\quad: cicloalquiloxi C_{3-7}-alquilo C_{1-6},

\quad: fenilo,

\quad: feniloxi,

\quad: fenil-alquilo C_{1-6},

\quad: fenil-alquenilo C_{2-6},

\quad: fenil-alquinilo C_{2-6},

\quad: feniloxi-alquilo C_{1-6},

\quad: feniloxi-alquenilo C_{2-6},

\quad: feniloxi-alquinilo C_{2-6},

\quad: furilo,

\quad: furiloxi,

\quad: furil-alquilo C_{1-6},

\quad: furiloxi-alquilo C_{1-6},

\quad: tienilo,

\quad: tieniloxi, tienil-alquilo C_{1-6} o

\quad: tieniloxi-alquilo C_{1-6}

(el fenilo, furilo, tienilo o cicloalquilo que se han mencionado anteriormente pueden estar sustituidos con un grupo de uno a tres seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, nitro, halógeno, trihalometilo, amino e hidroxi),

R^{5B} es hidrógeno o alquilo C_{1-6},

el símbolo \underline{\text{- - - -}} es un doble enlace o un enlace sencillo.

Con la condición de que cuando R^{2B} sea hidrógeno, alquileno C_{1-6} representado R^{3B} pueda estar sustituido con un hidroxi, y que se incluya el compuesto de equilibrio 8-epi del mismo),

de la fórmula (IC)

3

(en la que R^{1c} es hidroxi, alquiloxi C_{1-6} o NR^{6C}R^{7C} (donde cada R^{6C} y R^{7C} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}),

R^{2C} es oxo, halógeno o O-COR^{8C} (donde R^{8C} es alquilo C_{1-4}, fenilo o fenil(alquilo C_{1-4})),

R^{3C} es hidrógeno o hidroxi,

cada R^{4Ca} y R^{4Cb} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4},

R^{5C} es fenilo sustituido con el siguiente grupo:

(i): grupo de uno a tres seleccionados entre

\quad: alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: alqueniloxi C_{2-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: alquiniloxi C_{2-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: cicloalquiloxi C_{3-7}-alquilo C_{1-4},

\quad: cicloalquil C_{3-7}(alquiloxi C_{1-4})-alquilo C_{1-4},

\quad: feniloxi-alquilo C_{1-4},

\quad: fenil-alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: alqueniltio C_{2-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: alquiniltio C_{2-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: cicloalquiltio C_{3-7}-alquilo C_{1-4},

\quad: cicloalquil C_{3-7}(alquiltio C_{1-4})-alquilo C_{1-4},

\quad: feniltio-alquilo C_{1-4} o

\quad: fenil-alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4},

(ii): alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y alquilo C_{1-4},

\quad: alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y alquiloxi C_{1-4},

\quad: alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} e hidroxi,

\quad: alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y halógeno;

\quad: alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y alquilo C_{1-4},

\quad: alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y alquiloxi C_{1-4},

\quad: alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4} e hidroxi o

\quad: alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y halógeno,

(iii): haloalquilo o hidroxi-alquilo C_{1-4}, o

(iv): alquilo C_{1-4} e hidroxi;

el símbolo \underline{\text{- - - -}} es un enlace sencillo o un doble enlace. Con la condición de que cuando R^{2C} sea O-COR^{8C}, el enlace entre la posición 8 y 9 sea un doble enlace),

y de la fórmula (ID)

4

(donde A^{D} es alquileno C_{2-8}, alquenileno C_{2-8}, alquileno C_{1-4}-fenileno o alquenileno C_{2-4}-fenileno),

R^{1D} es hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquiloxi C_{1-6}, HO-alquiloxi C_{1-6} o NR^{6D}R^{7D} (donde cada R^{6D} y R^{7D} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}),

R^{2D} es oxo, halógeno o R^{8D}-COO-(donde R^{8D} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, fenilo, fenil(alquilo C_{1-4}), alquiloxi C_{1-4}, HOOC-alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-carbonil-alquilo C_{1-4}, HOOC-alquenilo C_{2-4} o alquiloxi C_{1-4}-carbonil-alquenilo C_{2-4}),

R^{3D} es hidrógeno o hidroxi,

R^{4D} es alquileno C_{1-4},

R^{5D} es fenilo sustituido con el siguiente grupo:

(i): grupo de uno a tres seleccionados entre

\quad: alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: alqueniloxi C_{2-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: alquiniloxi C_{2-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: cicloalquiloxi C_{3-7}-alquilo C_{1-4},

\quad: cicloalquil C_{3-7}(alquiloxi C_{1-4})-alquilo C_{1-4},

\quad: feniloxi-alquilo C_{1-4},

\quad: fenil-alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: alqueniltio C_{2-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: alquiniltio C_{2-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: cicloalquiltio C_{3-7}-alquilo C_{1-4},

\quad: cicloalquil C_{3-7}(alquiltio C_{1-4})-alquilo C_{1-4},

\quad: feniltio-alquilo C_{1-4} o

\quad: fenil-alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4},

(ii): alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y alquilo C_{1-4},

\quad: alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y alquiloxi C_{1-4},

\quad: alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} e hidroxi,

\quad: alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y halógeno,

\quad: alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y alquilo C_{1-4},

\quad: alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y alquiloxi C_{1-4},

\quad: alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4} e hidroxi o

\quad: alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y halógeno,

(iii): halo-alquilo C_{1-4} o hidroxi-alquilo C_{1-4}, o

(iv): alquilo C_{1-4} e hidroxi;

el símbolo \underline{\text{- - - -}} es un enlace sencillo o un doble enlace.

Con la condición de que cuando R^{2D} sea la fórmula R^{8D}-COO-, R^{1D} sea alquiloxi C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquiloxi C_{1-6} o HO-alquiloxi C_{1-6} y el enlace entre la posición 8 y 9 sea un doble enlace),

o una sal no tóxica de los mismos o un clatrato de ciclodextrina de los mismos, para preparar un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades asociadas con la disminución de masa ósea.

Los compuestos preferidos que se usan en la presente invención como un antagonista de EP_{4} son los que se indican a continuación: (entre paréntesis debajo de cada fórmula, se muestran la publicación de patente y el número del ejemplo).

Por ejemplo, derivados de prostaglandina de la fórmula (IE)

5

(documento WO00/03980, Ejemplo 3),

\vskip1.000000\baselineskip

la fórmula (IF)

6

\vskip1.000000\baselineskip

(documento EP-985663, Ejemplo 2),

\vskip1.000000\baselineskip

la fórmula (IG)

7

\vskip1.000000\baselineskip

la fórmula (IH)

8

\vskip1.000000\baselineskip

(documento WO-A-00/15608, Ejemplo 2)

\vskip1.000000\baselineskip

y la fórmula (IJ)

9

\vskip1.000000\baselineskip

(documento WO-A-00/15608, Ejemplo 2-11)

o alquil éster de los mismos, sal no tóxica de los mismos y clatrato de ciclodextrina de las mismos.

Éster

Los compuestos usados en la presente invención que se muestran por las fórmulas (IA) a (IJ) pueden convertirse en ésteres por métodos conocidos. La conversión en los ésteres correspondientes sirve para aumentar la estabilidad y velocidad de absorción de los compuestos y, por lo tanto, es útil en el uso para agentes farmacéuticos. Se prefiere un éster de alquilo, se prefiere más un éster de alquilo C_{1-4} y se prefiere mucho más un éster metílico.

Sal

Los compuestos usados en la presente invención que se muestran por las fórmulas (IA) a (IJ) pueden convertirse en las sales correspondientes por métodos conocidos. Son preferibles las sales no tóxicas y solubles en agua. Las sales adecuadas, por ejemplo, son las que se indican a continuación: las sales de metales alcalinos (potasio, sodio, etc.), sales de metales alcalinotérreos (calcio, magnesio, etc.), sales de amonio, sales de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables (tetrametilamonio, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)amina, lisina, arginina, N-metil-D-glucamina etc.). Los compuestos de la presente invención que se muestran por las fórmulas (IA) a (IJ) pueden convertirse en los hidratos correspondientes por métodos conocidos.

Clatrato

Los compuestos usados en la presente invención que se muestran por las fórmulas (IA) a (IJ), y un éster de los mismos pueden convertirse en los clatratos de ciclodextrina correspondientes mediante el método que se ha descrito en la memoria descriptiva de los documentos GB1.351.238 o GB1.419.221 usando \alpha-, \beta- o \gamma-ciclodextrina o una mezcla de los mismos. La conversión en los clatratos de ciclodextrina correspondientes sirve para aumentar la estabilidad y solubilidad en agua de los compuestos y, por lo tanto, es útil en el uso para agentes farmacéuticos.

Proceso para la preparación de un compuesto de la presente invención

En las siguientes solicitudes de patente se describe cada compuesto de las fórmulas (IA) a (IJ) y un proceso para la preparación de los mismos.

un compuesto de la fórmula (IA): documento EP-855389,

un compuesto de la fórmula (IB): documento EP-985663,

un compuesto de la fórmula (IC). Documento WO00/03980,

un compuesto de la fórmula (ID): documento WO00/15608,

un compuesto de la fórmula (IE): documento WO00/03980,

un compuesto de la fórmula (IF): documentos EP-985663, WO00/15608,

un compuesto de la fórmula (IG): documento WO00/15608,

un compuesto de la fórmula (IH): documento WO00/15608,

un compuesto de la fórmula (IJ): documento WO00/15608.

Mejor modo para realizar la invención

Los siguientes Ejemplos y Ejemplos de Referencia pretenden ilustrar, pero sin limitación, la presente invención.

Ejemplo 1 Acción promotora de la formación ósea

Se usaron perros de la variedad Beagle/CSK de 6 meses de edad (n=3 a 6 por grupo).

En una solución salina fisiológica, se disolvió cada clatrato de \alpha-ciclo-dextrina del éster metílico (éster metílico de un compuesto de la fórmula (IE)) del ácido (11\alpha, 15\alpha, 13E)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico (conteniendo una cantidad de un ingrediente activo en forma de clatrato de \alpha-ciclodextrina del 25%p/p), ácido (11\alpha, 15\alpha, 13E)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-3,7-ditiaprost-13-enoico (un compuesto de la fórmula (IF)), ácido (9\beta, 11\alpha, 15\alpha, 5Z, 13E)-9-cloro-11,15-dihidroxi-16-(3-etoximetoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranorprost-5,13-dienoico (un compuesto de la fórmula (IG)), ácido (11\alpha, 15\alpha, 13E)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranorprost-13-enoico (metil éster de un compuesto de la fórmula (IH)), y ácido (11\alpha, 15\alpha, 5Z, 13E)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-etoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranorprost-5,13-dienoico (un compuesto de la fórmula (IJ)) y se administró sin interrupción a cada animal la dosis eficaz de 2, 5, 10 y 25 \mug/kg/día, durante 24 horas al día durante 4 semanas. Cada solución de ensayo se administró en la vena femoral a través de un catéter de sujeción a la velocidad de 0,2 ml/kg/hora. Se administró el mismo volumen de solución salina fisiológica a un animal del grupo de control. Después de concluir la administración, se realizó la eutanasia de cada animal para llevar a cabo la autopsia.

(1) Determinación del área ósea

El fémur extraído se fijó con solución de formalina tamponada al 10% y después se realizó un corte de sección transversal con una anchura de 10 mm verticalmente al el eje longitudinal en el lado central 25 mm desde el surco troclear. Se realizaron fotografías de la superficie ósea próxima al lado de la epífisis con una cámara conectada al ordenador desde distancia constante, y después la imagen digital resultante se analizó para determinar el área ósea. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 1.

TABLA 1

10

Discusión

A la dosis de 10 \mug/kg/día o más, el grupo de la invención del presente compuesto de la fórmula (IE) mostró un aumento del área ósea de 2,8 veces en comparación con el Grupo No Tratado. Especialmente, en el Grupo de la Invención a la dosis de 25 \mug/kg/día se observó un aumento del área ósea superior a 7 veces.

El Grupo de la Invención de los presentes compuestos de la fórmula (IF), (IH) y (IJ) a la dosis de 5 \mug/kg/día también mostró un aumento del área ósea de 2,8-5,3 veces en comparación con el grupo no tratado. Además, el Grupo de la Invención del presente compuesto de la fórmula (IG) a la dosis de 25 \mug/kg/día también mostró un aumento del área ósea de 4,2 veces en comparación con el Grupo No Tratado.

(2) Determinación de la densidad ósea

Después de hacer radiografías de la muestra con una anchura de 1 cm. usadas anteriormente en (1) desde el lateral, la información de los gráficos resultantes se envío a un ordenador para ensayar el nivel de radiación por unidad de área con anchura constante y para determinar la densidad ósea (Sistema Microcofoco por rayos X \muFX-1000 (Fuji Photo Film Co.,Ltd.)). Los resultados se muestran en la Tabla 2.

TABLA 2

11

Discusión

El Grupo de la Invención del presente compuesto de la fórmula (IE) a la dosis de 10 y 25 \mug/kg/día mostró aumento de densidad ósea de 1,5 y 1,7 veces en comparación con el Grupo No Tratado, respectivamente. A partir de estos resultados, se ha confirmado que los compuestos presentes que son agonistas de EP_{4} inducen un aumento significativo del área ósea y de la densidad ósea a la dosis de 10 \mug/kg/día o superior y posee acción promotora en la formación ósea.

Ejemplo 2 Determinación de la acción agonística de EP_{4}

Mediante los siguientes experimentos se ha confirmado que los compuestos de las fórmulas (IA) a (IJ) pueden unirse al receptor EP_{4} y que muestran una acción agonística sobre EP_{4}.

La actividad agonística de los compuestos de las fórmulas (IA) a (IJ) se determinó usando células CHO que habían expresado un receptor EP_{4} (para observar FEBS notas 364, 339 (1995) con modificación en parte). Luego, se confirmó que todos los compuestos producían aumento del nivel de AMPc y que eran agonistas de EP_{4}.

Ejemplo 3 Acción promotora en la formación ósea Método experimental

Se usaron ratas hembra de la variedad SD de 11 semanas de edad (n=8, promedio de peso corporal 271 g). Se realizó incisión en la parte abdominal lateral de la rata con anestesia pentobarbital para realizar ovarioectomía y después se suturó la región de la incisión. La incisión y la sutura se realizaron solo en los animales en el Grupo Sham sin ovarioectomía.

Desde el día 6 después de la ovarioectomía, se había administrado una solución preparada disolviendo clatrato de \alpha-ciclo-dextrina del éster metílico (éster metílico de un compuesto de la fórmula (IE)) del ácido (11\alpha, 15\alpha, 13E)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico (conteniendo una cantidad de un ingrediente activo en forma de clatrato de \alpha-ciclodextrina del 25%p/p), en una solución salina fisiológica por vía subcutánea en la parte superior de la cabeza de cada animal a la dosis de 30 \mug/5ml/kg cada 8 horas, un total de tres veces al día, durante 2 meses. En el Grupo de control y en el Grupo Sham, se administró una solución salina fisiológica a cada animal. Después de concluir el experimento, se realizó la eutanasia de cada animal para realizar la autopsia. La densidad ósea de la región ósea porosa del fémur izquierdo se determinó usando aparatos para ensayar la densidad ósea distal (XCT-960A, Norland/Stolatec Co.). Los resultados se muestran en la siguiente Tabla.

TABLA 3

12

Discusión

Como se muestra claramente en la Tabla 3, el Grupo del compuesto de la invención mostró un aumento significativo de la densidad ósea en comparación con el grupo de control (sin-administración).

Toxicidad

La toxicidad de los compuestos de la fórmula (IE) usados en la presente invención es muy baja y por lo tanto, se confirma que estos compuestos son seguros para usar como fármacos. Por ejemplo, la dosis de tolerancia máxima del compuesto de la fórmula (IE) por vía i.v. en rata era de 30 mg/kg por peso corporal o superior.

Aplicación Industrial Aplicación para productos farmacéuticos

Un agonista de EP_{4} usado en la presente invención posee una acción promotora en la formación ósea, por lo tanto es útil para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la disminución de la masa ósea. En la presente invención, las enfermedades asociadas con la disminución de masa ósea se refiere a una enfermedad que se produce asociada a enfermedades con disminución de masa ósea seguido de reducción de densidad ósea, o por deterioro del tejido óseo, etc. Dicha enfermedad incluye, por ejemplo:

\vskip1.000000\baselineskip

Además, la presente invención incluye acelerar la formación ósea después de una operación de hueso (por ejemplo, formación ósea después de una fractura, formación ósea después de injerto óseo, formación ósea después de una operación de articulación artificial, formación ósea después de fusión espinal y formación ósea después de otra regeneración ósea, etc.) y promover el tratamiento de las mismas, y el tratamiento alternativo para el injerto óseo.

Para los fines descritos en este documento, un agonista de EP_{4}, éster del mismo, sal no tóxica del mismo o clatrato de ciclodextrina del mismo, usado en la presente invención, puede administrarse normalmente por vía local, mediante administración oral o parenteral. Transformándose en un profármaco sirve para disminuir la irritación y mejorar la capacidad de absorción y la estabilidad, etc.

Las dosis a administrar se determinan dependiendo de la edad, peso corporal, síntomas, el efecto terapéutico deseado, la vía de administración, y la duración del tratamiento, etc. En el humano adulto, la dosis por persona por dosis se encuentra generalmente entre 1 \mug y 100 mg, por administración oral, hasta varias veces al día, y entre 0,1 \mug y 10 mg, preferiblemente entre 0,2 mg y 5 mg, mediante administración parenteral (preferiblemente por vía endérmica, por vía subcutánea o en la vena) hasta varias veces al día.

Como se ha indicado anteriormente, la dosis a usar depende de varios estados. Por lo tanto, existen casos en los que pueden usarse dosis inferiores o superiores a las de los intervalos especificados anteriormente.

Los compuestos usados en la presente invención pueden administrarse como composiciones sólidas, composiciones líquidas u otras composiciones para administración oral, o como inyecciones, pomadas endérmicas, parches o supositorios, etc. para administración parenteral.

Las composiciones sólidas para la administración oral incluyen comprimidos preparados por compresión, píldoras, cápsulas, polvos dispersables y gránulos, etc.

Las cápsulas contienen cápsulas duras y cápsulas blandas.

En dichas composiciones sólidas, uno o más del compuesto (o compuestos) se mezcla o se mezclan con al menos un diluyente inerte, tal como lactosa, manitol, manita, glucosa, hidroxipropil celulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, metasilicato aluminato de magnesio.

Las composiciones también pueden comprender, como es normal en la práctica, sustancias adicionales aparte de diluyentes inertes: por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, agentes disgregantes tales como glicolato cálcico de celulosa, y agentes auxiliares para la disolución, tales como ácido glutámico, ácido asparagínico. Las cápsulas o píldoras pueden, si se desea, recubrirse con una película de material gástrico o entérico, tal como azúcar, gelatina, hidroxipropil celulosa o hidroxipropil celulosa ftalato, etc., o pueden recubrirse con dos o más películas. Y adicionalmente, el recubrimiento puede incluir la contención en el interior de cápsulas de materiales absorbibles tales como gelatina.

Las composiciones líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, soluciones, jarabes y elixires, farmacéuticamente aceptables etc. En dichas composiciones líquidas, uno o más del compuesto (o compuestos) activo está o están comprendidos en diluyente (o diluyentes) inerte comúnmente usado en la técnica (por ejemplo, agua purificada, etanol). Además de diluyentes inertes, dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes saporíferos, agentes perfumantes y agentes conservantes.

Otras composiciones para la administración oral incluyen composiciones para pulverización que pueden prepararse por métodos conocidos y que comprenden uno o más del compuesto (o compuestos) activo. Las composiciones para pulverización pueden comprender sustancias adicionales aparte de diluyentes inertes: por ejemplo, agentes estabilizantes tales como hidrógeno sulfato sódico, agentes estabilizantes para proporcionar isotonicidad, tampones isotónicos tales como cloruro de sodio, citrato de sodio, ácido cítrico. Para la preparación de dichas composiciones para pulverización, puede usarse, por ejemplo, el método descrito en las Patentes de Estados Unidos Nº 2868691 ó 3095355.

Las inyecciones para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones estériles acuosas o no acuosas. Las soluciones o suspensiones acuosas incluyen agua destilada para inyección y solución salina fisiológica. Las soluciones o suspensiones no acuosas incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal tal como aceite de oliva, alcohol tal como etanol, POLYSORBATE80 (marca comercial registrada) etc. Dichas composiciones pueden comprender diluyentes adicionales: por ejemplo, agentes conservantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes auxiliares tales como agentes auxiliares para disolución (por ejemplo, ácido glutámico, ácido asparagínico). Pueden esterilizarse por ejemplo, por filtración a través de un filtro retenedor de bacterias, incorporando agentes esterilizantes en las composiciones, o por irradiación. También pueden prepararse en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril o algún otro diluyente estéril para inyección, inmediatamente antes del uso.

Otras composiciones para la administración parenteral incluyen líquidos para uso externo, pomadas, cremas, parches y supositorios, etc., que comprenden uno o más del compuesto (o compuestos) activo y pueden prepararse por métodos conocidos.

La pomada puede incluir agentes ajustadores de pH, tensioactivos, agentes conservantes, agentes emulsificantes, agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes auxiliares para la disolución, etc., además de los básicos tales como vaselina blanca.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1 de Formulación

Formulación Liofilizada

Los siguientes componentes se mezclaron mediante un método convencional, y la solución se esterilizó mediante un método convencional, se introdujeron en ampollas partes de 1 ml y se liofilizaron mediante un método convencional para obtener 100 ampollas conteniendo cada una 0,2 mg del ingrediente activo.

\bullet: \alpha-ciclodextrina del éster metílico del ácido (11\alpha, 15\alpha, 13E)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico 80 mg (ingrediente activo: 20 mg)

\bullet: manita 5 g

\bullet: agua destilada 100 ml

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Ejemplo 2 de Formulación

Pomada

Los siguientes compuestos se mezclaron mediante un método convencional y cada 10 g de la mezcla se introdujeron en tubos para obtener 100 tubos de pomada conteniendo cada uno 0,2 mg del ingrediente activo por 1 g de mezcla.

\bullet: \alpha-ciclodextrina del éster metílico del ácido (11\alpha, 15\alpha, 13E)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico, 800 mg. (ingrediente activo: 200 mg)

\bullet: Vaselina blanca 1 kg.

Claims

1. Un uso de agonista de EP4 seleccionado entre

un compuesto de la fórmula (IA)

13

en la que R^{1A} es hidroxi, alquiloxi C_{1-4} o NR^{6A}R^{7A}, donde cada R^{6A} y R^{7A} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4},

R^{2A} es hidrógeno o hidroxi,

R^{3A} es

(i): alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} o alquinilo C_{2-8},

(ii): fenilo o cicloalquilo C_{3-7},

(iii): alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} o alquinilo C_{2-8} sustituido con fenilo o cicloalquilo C_{3-7}

con la condición de que cuando R^{2A} sea hidrógeno; el alquilo, alquenilo y alquinilo en (i) e (ii) puedan estar sustituidos con un hidroxi, el símbolo \underline{\text{- - - -}} es un doble enlace o un enlace sencillo, con la condición de que se incluya el compuesto de equilibrio 8-epi del mismo,

un compuesto de la fórmula (IB)

14

en la que R^{1B} es hidroxi, alquiloxi C_{1-6} o NR^{6B}R^{7B}, donde cada R^{6B} y R^{7B} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6},

R^{2B} es hidrógeno o hidroxi,

R^{3B} es un enlace sencillo o alquileno C_{1-6},

R^{4B} es

(ii): feniloxi o cicloalquiloxi C_{3-7},

(iii): furilo, furiloxi, tienilo, tieniloxi, naftilo, naftiloxi, ftalanilo o ftalaniloxi,

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: alquenilo C_{2-6},

\quad: alquinilo C_{2-6},

\global\parskip0.990000\baselineskip

\quad: alquiloxi C_{1-6},

\quad: alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6},

\quad: alquiloxi C_{1-6}-alquiloxi C_{1-6},

\quad: alqueniloxi C_{2-6}-alquilo C_{1-6},

\quad: alquilo C_{1-6} sustituido con uno a tres hidroxi,

\quad: alquilo C_{1-6} sustituido con uno a tres halógeno,

\quad: alquiltio C_{1-6},

\quad: alquiltio C_{1-6}-alquilo C_{1-6},

\quad: alquiltio C_{1-6}-alquiloxi C_{1-6},

\quad: alqueniltio C_{2-6}-alquilo C_{1-6},

\quad: alquilsulfonilo C_{1-6},

\quad: halógeno,

\quad: trihalometilo,

\quad: ciano,

\quad: nitro,

\quad: amino,

\quad: hidroxi,

\quad: cicloalquilo C_{3-7},

\quad: cicloalquiloxi C_{3-7},

\quad: cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-6},

\quad: cicloalquiloxi C_{3-7}-alquilo C_{1-6},

\quad: fenilo,

\quad: feniloxi,

\quad: fenil-alquilo C_{1-6},

\quad: fenil-alquenilo C_{2-6},

\quad: fenil-alquinilo C_{2-6},

\quad: feniloxi-alquilo C_{1-6},

\quad: feniloxi-alquenilo C_{2-6},

\quad: feniloxi-alquinilo C_{2-6},

\quad: furilo,

\quad: furiloxi,

\quad: furil-alquilo C_{1-6},

\quad: furiloxi-alquilo C_{1-6},

\quad: tienilo,

\quad: tieniloxi,

\quad: tienil-alquilo C_{1-6} o

\quad: tieniloxi-alquilo C_{1-6}

\global\parskip1.000000\baselineskip

donde el fenilo, furilo, tienilo o cicloalquilo que se han mencionado anteriormente pueden estar sustituidos con un grupo de uno a tres seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, nitro, halógeno, trihalometilo, amino e hidroxi; o

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: alquenilo C_{2-6},

\quad: alquinilo C_{2-6},

\quad: alquiloxi C_{1-6},

\quad: alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6},

\quad: alquiloxi C_{1-6}-alquiloxi C_{1-6},

\quad: alqueniloxi C_{2-6}-alquilo C_{1-6},

\quad: alquilo C_{1-6} sustituido con uno a tres hidroxi,

\quad: alquilo C_{1-6} sustituido con uno a tres halógeno,

\quad: alquiltio C_{1-6},

\quad: alquiltio C_{1-6}-alquilo C_{1-6},

\quad: alquiltio C_{1-6}-alquiloxi C_{1-6},

\quad: alqueniltio C_{2-6}-alquilo C_{1-6},

\quad: alquilsulfonilo C_{1-6},

\quad: halógeno,

\quad: trihalometilo,

\quad: ciano,

\quad: nitro,

\quad: amino,

\quad: hidroxi,

\quad: cicloalquilo C_{3-7},

\quad: cicloalquiloxi C_{3-7},

\quad: cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-6},

\quad: cicloalquiloxi C_{3-7}-alquilo C_{1-6},

\quad: fenilo,

\quad: feniloxi,

\quad: fenil-alquilo C_{1-6},

\quad: fenil-alquenilo C_{2-6},

\quad: fenil-alquinilo C_{2-6},

\quad: feniloxi-alquilo C_{1-6},

\quad: feniloxi-alquenilo C_{2-6},

\quad: feniloxi-alquinilo C_{2-6},

\quad: furilo,

\quad: furiloxi,

\quad: furil-alquilo C_{1-6},

\quad: furiloxi-alquilo C_{1-6},

\quad: tienilo,

\quad: tieniloxi, tienil-alquilo C_{1-6} o

\quad: tieniloxi-alquilo C_{1-6}

donde el fenilo, furilo, tienilo o cicloalquilo que se han mencionado anteriormente pueden estar sustituidos con un grupo de uno a tres seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, nitro, halógeno, trihalometilo, amino e hidroxi,

R^{5B} es hidrógeno o alquilo C_{1-6},

el símbolo \underline{\text{- - - -}} es un doble enlace o un enlace sencillo,

con la condición de que cuando R^{2B} sea hidrógeno, alquileno C_{1-6} representado R^{3B} pueda estar sustituido con un hidroxi y que se incluya el compuesto de equilibrio 8-epi del mismo,

un compuesto de la fórmula (IC)

15

en la que R^{1c} es hidroxi, alquiloxi C_{1-6} o NR^{6C}R^{7C}, donde cada R^{6C} y R^{7C} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4},

R^{2C} es oxo, halógeno o O-COR^{8C}, en la que R^{8C} es alquilo C_{1-4}, fenilo o fenil(alquilo C_{1-4}),

R^{3C} es hidrógeno o hidroxi, cada R^{4Ca} y R^{4Cb} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4},

R^{5C} es fenilo sustituido con el siguiente grupo:

(i): grupo de uno a tres seleccionados entre

\quad: alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: alqueniloxi C_{2-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: alquiniloxi C_{2-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: cicloalquiloxi C_{3-7}-alquilo C_{1-4},

\quad: cicloalquil C_{3-7}(alquiloxi C_{1-4})-alquilo C_{1-4},

\quad: feniloxi-alquilo C_{1-4},

\quad: fenil-alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: alqueniltio C_{2-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: alquiniltio C_{2-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: cicloalquiltio C_{3-7}-alquilo C_{1-4},

\quad: cicloalquil C_{3-7}(alquiltio C_{1-4})-alquilo C_{1-4},

\quad: feniltio-alquilo C_{1-4} o

\quad: fenil-alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4},

(ii): alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y alquilo C_{1-4},

\quad: alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y alquiloxi C_{1-4},

\quad: alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} e hidroxi,

\quad: alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y halógeno;

\quad: alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y alquilo C_{1-4},

\quad: alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y alquiloxi C_{1-4},

\quad: alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4} e hidroxi o

\quad: alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y halógeno,

(iii): haloalquilo o hidroxi-alquilo C_{1-4}, o

(iv): alquilo C_{1-4} e hidroxi;

el símbolo \underline{\text{- - - -}} es un enlace sencillo o un doble enlace,

con la condición de que cuando R^{2C} sea O-COR^{8C}, el enlace entre la posición 8 y 9 sea un doble enlace, y

un compuesto de la fórmula (ID)

16

en la que A^{D} es alquileno C_{2-8}, alquenileno C_{2-8}, alquileno C_{1-4}-fenileno o alquenileno C_{2-4}-fenileno,

R^{1D} es hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquiloxi C_{1-6}, HO-alquiloxi C_{1-6} o NR^{6D}R^{7D}, donde cada R^{6D} y R^{7D} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4},

R^{2D} es oxo, halógeno o R^{8D}-COO-, en la que R^{8D} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, fenilo, fenil(alquilo C_{1-4}), alquiloxi C_{1-4}, HOOC-alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-carbonil-alquilo C_{1-4}, HOOC-alquenilo C_{2-4} o alquiloxi C_{1-4}-carbonil-alquenilo C_{2-4},

R^{3D} es hidrógeno o hidroxi,

R^{4D} es alquileno C_{1-4},

R^{5D} es fenilo sustituido con el siguiente grupo:

(i): grupo de uno a tres seleccionados entre

\quad: alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: alqueniloxi C_{2-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: alquiniloxi C_{2-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: cicloalquiloxi C_{3-7}-alquilo C_{1-4},

\quad: cicloalquil C_{3-7}(alquiloxi C_{1-4})-alquilo C_{1-4},

\quad: feniloxi-alquilo C_{1-4},

\quad: fenil-alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: alqueniltio C_{2-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: alquiniltio C_{2-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: cicloalquiltio C_{3-7}-alquilo C_{1-4},

\quad: cicloalquil C_{3-7}(alquiltio C_{1-4})-alquilo C_{1-4},

\quad: feniltio-alquilo C_{1-4} o

\quad: fenil-alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4},

(ii): alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y alquilo C_{1-4},

\quad: alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y alquiloxi C_{1-4},

\quad: alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} e hidroxi,

\quad: alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y halógeno,

\quad: alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y alquilo C_{1-4},

\quad: alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y alquiloxi C_{1-4},

\quad: alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4} e hidroxi o

\quad: alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y halógeno,

(iii): halo-alquilo C_{1-4} o hidroxi-alquilo C_{1-4}, o

(iv): alquilo C_{1-4} e hidroxi;

el símbolo \underline{\text{- - - -}} es un enlace sencillo o un doble enlace,

con la condición de que cuando R^{2D} sea la fórmula R^{8D}-COO-, R^{1D} sea alquiloxi C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquiloxi C_{1-6} o HO-alquiloxi C_{1-6} y un enlace entre la posición 8 y 9 sea un doble enlace, o una sal no tóxica de los mismos o un clatrato de ciclodextrina de los mismos,

para preparar un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades asociadas con la disminución de masa ósea.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la enfermedad asociada con la disminución de masa ósea es osteoporosis primaria.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la osteoporosis primaria es osteoporosis seguida de envejecimiento, osteoporosis primaria posmenopáusica u osteoporosis seguida de ovariectomía.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la enfermedad asociada con la disminución de masa ósea es osteoporosis secundaria.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la osteoporosis secundaria es osteoporosis inducida por glucocorticoesteroides, osteoporosis inducida por hipertiroidismo, osteoporosis inducida por inmovilización, osteoporosis por heparina, osteoporosis inducida por inmunosupresores, osteoporosis debida a insuficiencia renal, osteoporosis inflamatoria, osteoporosis seguida de síndrome de Cushing u osteoporosis reumatoide.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la enfermedad asociada con la disminución de masa ósea es hueso metastásico, hipercalcemia, enfermedad de Paget, pérdida ósea u osteonecrosis.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 6, en el que la enfermedad asociada con la disminución de masa ósea es pérdida ósea alveolar, pérdida ósea mandibular o pérdida ósea idiopática juvenil.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el tratamiento de la enfermedad asociada con la disminución de masa ósea es la formación ósea después una fractura, formación ósea después de un injerto de hueso, formación ósea después de una operación de articulación artificial, formación ósea después de fusión espinal, formación ósea después de regeneración ósea o el tratamiento alternativo para injerto de hueso.

9. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el agonista de EP4 es un compuesto de la fórmula (IA)

17

R^{2A} es hidrógeno o hidroxi,

R^{3A} es

(i): alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} o alquinilo C_{2-8},

(ii): fenilo o cicloalquilo C_{3-7},

o una sal no tóxica de los mismos o clatrato de ciclodextrina de los mismos.

10. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el agonista de EP4 es un compuesto de la fórmula (IB)

18

R^{2B} es hidrógeno o hidroxi,

R^{3B} es un enlace sencillo o alquileno C_{1-6},

R^{4B} es

(ii): feniloxi o cicloalquiloxi C_{3-7},

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: alquenilo C_{2-6},

\quad: alquinilo C_{2-6},

\global\parskip0.990000\baselineskip

\quad: alquiloxi C_{1-6},

\quad: alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6},

\quad: alquiloxi C_{1-6}-alquiloxi C_{1-6},

\quad: alqueniloxi C_{2-6}-alquilo C_{1-6},

\quad: alquilo C_{1-6} sustituido con uno a tres hidroxi,

\quad: alquilo C_{1-6} sustituido con uno a tres halógeno,

\quad: alquiltio C_{1-6},

\quad: alquiltio C_{1-6}-alquilo C_{1-6},

\quad: alquiltio C_{1-6}-alquiloxi C_{1-6},

\quad: alqueniltio C_{2-6}-alquilo C_{1-6},

\quad: alquilsulfonilo C_{1-6},

\quad: halógeno,

\quad: trihalometilo,

\quad: ciano,

\quad: nitro,

\quad: amino,

\quad: hidroxi,

\quad: cicloalquilo C_{3-7},

\quad: cicloalquiloxi C_{3-7},

\quad: cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-6},

\quad: cicloalquiloxi C_{3-7}-alquilo C_{1-6},

\quad: fenilo,

\quad: feniloxi,

\quad: fenil-alquilo C_{1-6},

\quad: fenil-alquenilo C_{2-6},

\quad: fenil-alquinilo C_{2-6},

\quad: feniloxi-alquilo C_{1-6},

\quad: feniloxi-alquenilo C_{2-6},

\quad: feniloxi-alquinilo C_{2-6},

\quad: furilo,

\quad: furiloxi,

\quad: furil-alquilo C_{1-6},

\quad: furiloxi-alquilo C_{1-6},

\quad: tienilo,

\quad: tieniloxi,

\quad: tienil-alquilo C_{1-6} o

\quad: tieniloxi-alquilo C_{1-6}

\global\parskip1.000000\baselineskip

\quad: alquilo C_{1-6},

\quad: alquenilo C_{2-6},

\quad: alquinilo C_{2-6},

\quad: alquiloxi C_{1-6},

\quad: alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6},

\quad: alquiloxi C_{1-6}-alquiloxi C_{1-6},

\quad: alqueniloxi C_{2-6}-alquilo C_{1-6},

\quad: alquilo C_{1-6} sustituido con uno a tres hidroxi,

\quad: alquilo C_{1-6} sustituido con uno a tres halógeno,

\quad: alquiltio C_{1-6},

\quad: alquiltio C_{1-6}-alquilo C_{1-6},

\quad: alquiltio C_{1-6}-alquiloxi C_{1-6},

\quad: alqueniltio C_{2-6}-alquilo C_{1-6},

\quad: alquilsulfonilo C_{1-6},

\quad: halógeno,

\quad: trihalometilo,

\quad: ciano,

\quad: nitro,

\quad: amino,

\quad: hidroxi,

\quad: cicloalquilo C_{3-7},

\quad: cicloalquiloxi C_{3-7},

\quad: cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-6},

\quad: cicloalquiloxi C_{3-7}-alquilo C_{1-6},

\quad: fenilo,

\quad: feniloxi,

\quad: fenil-alquilo C_{1-6},

\quad: fenil-alquenilo C_{2-6},

\quad: fenil-alquinilo C_{2-6},

\quad: feniloxi-alquilo C_{1-6},

\quad: feniloxi-alquenilo C_{2-6},

\quad: feniloxi-alquinilo C_{2-6},

\quad: furilo,

\quad: furiloxi,

\quad: furil-alquilo C_{1-6},

\quad: furiloxi-alquilo C_{1-6},

\quad: tienilo,

\quad: tieniloxi, tienil-alquilo C_{1-6} o

\quad: tieniloxi-alquilo C_{1-6}

R^{5B} es hidrógeno o alquilo C_{1-6},

el símbolo \underline{\text{- - - -}} es un doble enlace o un enlace sencillo,

con la condición de que cuando R^{2B} sea hidrógeno, alquileno C_{1-6} representado R^{3B} pueda estar sustituido con un hidroxi, y que se incluya el compuesto de equilibrio 8-epi del mismo,

o una sal no toxica de los mimos o clatrato de ciclodextrina de los mismos.

11. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el agonista de EP4 es un compuesto de la fórmula (IC)

19

\vskip1.000000\baselineskip

R^{5C} es fenilo sustituido con el siguiente grupo:

(i): grupo de uno a tres seleccionados entre

\quad: alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: alqueniloxi C_{2-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: alquiniloxi C_{2-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: cicloalquiloxi C_{3-7}-alquilo C_{1-4},

\quad: cicloalquil C_{3-7}(alquiloxi C_{1-4})-alquilo C_{1-4},

\quad: feniloxi-alquilo C_{1-4},

\quad: fenil-alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: alqueniltio C_{2-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: alquiniltio C_{2-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: cicloalquiltio C_{3-7}-alquilo C_{1-4},

\quad: cicloalquil C_{3-7}(alquiltio C_{1-4})-alquilo C_{1-4},

\quad: feniltio-alquilo C_{1-4} o

\quad: fenil-alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4},

(ii): alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y alquilo C_{1-4},

\quad: alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y alquiloxi C_{1-4},

\quad: alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} e hidroxi,

\quad: alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y halógeno;

\quad: alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y alquilo C_{1-4},

\quad: alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y alquiloxi C_{1-4},

\quad: alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4} e hidroxi o

\quad: alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y halógeno,

(iii): haloalquilo o hidroxi-alquilo C_{1-4}, o

(iv): alquilo C_{1-4} e hidroxi;

el símbolo \underline{\text{- - - -}} es un enlace sencillo o un doble enlace,

con la condición de que cuando R^{2C} sea O-COR^{8C}, el enlace entre la posición 8 y 9 sea un doble enlace,

o una sal no tóxica de los mismos o clatrato de ciclodextrina de los mismos.

12. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el agonista de EP4 es un compuesto de la fórmula (ID)

20

\vskip1.000000\baselineskip

R^{3D} es hidrógeno o hidroxi,

R^{4D} es alquileno C_{1-4},

R^{5D} es fenilo sustituido con el siguiente grupo:

(i): grupo de uno a tres seleccionados entre

\quad: alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: alqueniloxi C_{2-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: alquiniloxi C_{2-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: cicloalquiloxi C_{3-7}-alquilo C_{1-4},

\quad: cicloalquil C_{3-7}(alquiloxi C_{1-4})-alquilo C_{1-4},

\quad: feniloxi-alquilo C_{1-4},

\quad: fenil-alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: alqueniltio C_{2-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: alquiniltio C_{2-4}-alquilo C_{1-4},

\quad: cicloalquiltio C_{3-7}-alquilo C_{1-4},

\quad: cicloalquil C_{3-7}(alquiltio C_{1-4})-alquilo C_{1-4},

\quad: feniltio-alquilo C_{1-4} o

\quad: fenil-alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4},

(ii): alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y alquilo C_{1-4},

\quad: alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y alquiloxi C_{1-4},

\quad: alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} e hidroxi,

\quad: alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y halógeno,

\quad: alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y alquilo C_{1-4},

\quad: alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y alquiloxi C_{1-4},

\quad: alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4} e hidroxi o

\quad: alquiltio C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y halógeno,

(iii): halo-alquilo C_{1-4} o hidroxi-alquilo C_{1-4}, o

(iv): alquilo C_{1-4} e hidroxi;

el símbolo \underline{\text{- - - -}} es un enlace sencillo o un doble enlace,

con la condición de que cuando R^{2D} sea la fórmula R^{8D}-COO-, R^{1D} sea alquiloxi C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquiloxi C_{1-6} o HO-alquiloxi C_{1-6} y el enlace entre la posición 8 y 9 sea un doble enlace,

o una sal no tóxica de los mismos o clatrato de ciclodextrina de los mismos.

13. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el agonista de EP4 es,

ácido (11\alpha,15\alpha,13E)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico,

ácido (11\alpha,15\alpha,13E)-9-oxo-11, 15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-3,7-ditiaprost-13-enoico,

ácido (9\beta,11\alpha,15\alpha,5Z,13E)-9-cloro-11,15-dihidroxi-16(3-etoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranorprost-5,13-dienoico,

ácido (11\alpha,15\alpha,13E)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranorprost-13-enoico o

ácido (11\alpha,15\alpha,5Z,13E)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-etoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranorprost-5,13-dienoico,

o una sal no tóxica de los mismos, éster metílico de los mismos o clatrato de \alpha-ciclodextrina.

\newpage

14. Un uso del compuesto de una fórmula (IE)

21

ácido (11\alpha,15\alpha,13E)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico, o una sal no tóxica del mismo, éster metílico del mismo o clatrato de \alpha-ciclodextrina del mismo para preparar un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades asociadas con la disminución de masa ósea.

15. Un uso de un compuesto de éster metílico del ácido (11\alpha,15\alpha,13E)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico para preparar un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades asociadas con la disminución de masa ósea.