WO2001018034A1

WO2001018034A1 - Process for producing aspartame derivative, method of purifying the same, crystals thereof and use of the same

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Publication number: WO2001018034A1
Application number: PCT/JP2000/005665
Authority: WO
Inventors: Yusuke Amino; Kazuko Yuzawa; Tadashi Takemoto
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Priority date: 1999-09-07
Filing date: 2000-08-23
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Description

アスパルテーム誘導体の製造方法、その精製方法及びその結晶体並びにその用途技術分野

明

本発明は甘味剤として使用可能な N— [N— [ 3 - ( 3—メトキシ— 4—ヒド細

ロキシフエニル）プロピル] 一 L一 α—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン

1一メチルエステルのアスパルテームからの製造方法、その精製方法、特に Ν ― [Ν - [ 3 - ( 3—メトキシー 4ーヒドロキシフエニル）プロピル] —L一ひーァスパルチル] —L一フエ二ルァラニン 1—メチルエステルの結晶化方法、及びこれらの方法により得られ又は得られうるような上記化合物の新規結晶体、並びに得られた結晶体を使用した甘味剤その他製品等に関する。背景技術

近年、食生活の高度化に伴い特に糖分の摂取過多による肥満及びこれに伴う各種の疾病が問題となっており、砂糖に替わる低カロリー甘味剤の開発が望まれている。現在、広汎に使用されている甘味剤として、安全性と甘味の質の面で優れているアスパルテームが存在するが安定性にやや課題が残されている。そこで、安定性を若干改善し、甘味強度を向上させる試みの一つとして、アスパルテームを構成するァスパラギン酸のアミノ基にアルキル基を導入した化合物が検討され、国際特許 W0 9 4 Z 1 1 3 9 1号公開公報に記載されている。この公報に記載されている化合物の中で甘味度の点で最も優れている Ν— [Ν - ( 3 , 3—ジメチルブチル）一 L—ひ—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1ーメチルェステルの甘味度は 1 0 0 0 0倍と報告されており、その製造方法としては、メタノール中でアスパルテームを 3 , 3—ジメチルブチルアルデヒドの共存下にナトリゥムシァノボロヒドリドで還元的にアルキル化する方法（FR2697844 明細書参照。）、 PH4. 5〜5. 0の水—メタノール混合溶媒中で、ァスパルテームを 3, 3—ジメチルブチルアルデヒドの共存下にプラチナ炭素を触媒として水素で還元的にアルキル化する方法（W095/30689明細書参照。）、及びメタノール中で、アスパルテームを 3， 3—ジメチルブチルアルデヒドの共存下に、パラジウム炭素を触媒として 0. 2 MP aの水素圧下に還元的にアルキル化する方法（米国特許第 US 5, 728, 862号明細書参照。）が公知であるが、その他の誘導体、例えば甘味度 2500倍と報告されている N— [N— [ 3— （3—メトキシ一 4—ヒドロキシフエニル）プロピル] 一 L—ひ一ァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1一メチルエステルについては各種物理化学的デ一夕はおろか、どのような原料を用いて合成を行ったかを示すべき実施例は勿論無く、その他も何ら具体的には記載されておらず、従って、その精製方法を含めた実用的かつ工業的な製造方法の検討は試みられていない。発明の課題、目的

従って、 N— [N— [3 - (3—メトキシ— 4—ヒドロキシフエニル）プロピル] — L_ ο;—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステルを工業的に有利に製造する方法、特にその反応生成物等からその結晶体等高純度の当該化合物を取得する方法や精製方法の開発が求められている。

そこで、本発明の目的は、下記一般式（1) で示される N— [N— [3— (3 ーメトキシ— 4—ヒドロキシフエニル）プロピル] 一 L— α—ァスパルチル] ― L一フエ二ルァラニン 1一メチルエステルの工業的な製造方法、特にァスパルテームと 3— （3—メトキシ一 4—ヒドロキシフエニル）プロピオンアルデヒド又はその誘導体との還元的アルキル化反応により、高収率で当該目的化合物を製造する方法、及び各種製造段階（上記還元的アルキル化以外の方法を含む。）等で混入する不純物を含有する当該目的化合物を有効に精製する方法、より詳細には当該目的化合物を高純度結晶体として分離する方法、並びにその結晶体、それを含有する甘味剤及び甘味を必要とする各種製品へのその使用の提供にある。【化 1】

発明の開示

本発明者等は、前記課題を解決すべく、容易に入手可能な 3— （3—メトキシ一 4—ヒドロキシフエニル）プロピオンアルデヒド誘導体を用いて、ァスパルテームとの還元的アルキル化による N— [N - [ 3— ( 3—メトキシ— 4—ヒドロキシフエニル）プロピル] 一 L— α—ァスパルチル] —L一フエ二ルァラニン 1 一メチルエステル（本件明細書中、「本発明の目的化合物」、また単に「目的化合物」等と称することがある。）の製造方法や、反応生成物等からこの化合物の結晶化方法を含めた精製方法を検討し、目的化合物を高純度結晶形の形態で分離する方法を見出した。更に、この化合物が、甘味剤として使用可能であることや、その他甘味を要求する製品中に添加して安定に使用できることを見出した。その合成反応に関し、先ず試薬として市販されている 3— ( 3—メトキシ— 4 ーヒドロキシフエニル）一 2—プロぺニルアルデヒド（4ーヒドロキシ一 3—メトキシシンナムアルデヒド、コニフェリルアルデヒド： con i feryl al dehyde, ァルドリッチ社）や、これの水酸基をベンジル基等の保護基で保護した誘導体、例えば 3— ( 3—メトキシー 4—ベンジルォキシフエニル）一 2—プロぺニルアルデヒドをパラジウム炭素を触媒として還元条件下に供すると、 9割近く力アルコールにまで還元された 3— （3—メトキシー 4ーヒドロキシフエニル）プロパノールに変換されてしまうが、ここでアスパルテームを共存させて、種々の条件下に検討を行った結果、当該目的化合物を約 5 0 %の反応収率で得る条件を見出した。更に、事前に二重結合のみを選択的に還元した 3— （3—メトキシー 4ーヒドロキシフエニル）プロピオンアルデヒド或いは 3— ( 3—メトキシ— 4一べンジルォキシフエニル）プロピオンアルデヒドを使用すると、副生物も少なく、 7 0 %以上の反応収率で当該目的化合物が得られることを見出した。

未反応原料及び副生物等不純物を除去するための精製方法としては、当該目的化合物と、未反応原料或いは副生物との各種溶剤に対する溶解度の差を利用することを検討し、未反応のアスパルテームのみ選択的に結晶化して除去する方法や、水一有機溶剤の二層で分配抽出することにより、当該目的化合物を水層に、その他の副生物を有機層に分配する方法を見出した。

更に、最も重要な点は、当該目的化合物の結晶化溶剤（晶析溶剤）を種々検討し、その晶析溶剤として適当な溶剤の範囲を見出し被精製物に応じて適当な具体的な晶析溶剤を選択することにより初めてこの化合物を結晶として有効に分離する（取り上げる）ことに成功し、工業的製造を可能とした。更に、得られた結晶については甘味剤や甘味を要求する飲食品等への使用等安定した使用が可能で広く各種の甘味剤としての用途を有することも見出した。

これらの知見に基づいて本発明が完成されるに到った。

即ち、本発明には、下記内容の目的化合物の製造方法、同精製方法、同結晶体及び甘味剤や、甘味付与のためにそれを使用した製品等を含む。

1 . アスパルテームと 3— ( 3—メトキシー 4ーヒドロキシフエニル）プロピオンアルデヒド又はその誘導体とを溶剤中で還元的アルキル化反応に付して N— [ N - [ 3— （3—メトキシ一 4—ヒドロキシフエニル）プロピル] 一 L— α—ァスパルチル] —L一フエ二ルァラニン 1一メチルエステルを生成せしめた後、得られた反応溶液について、必要により溶剤を分離して晶析工程を行うこと、特に好ましくは少なくとも下記何れかの方法を含み結晶化せしめること、に特徴を有する Ν— [Ν— [ 3— （3—メトキシー 4—ヒドロキシフエニル）プロピル] —L一ひーァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステルの製造方法：

ィ. 濃縮晶析及び溶剤置換等晶析溶剤による晶析；口. 水抽出後の晶析；及び

ノ、. アスパルテーム分離工程後の晶析。

尚、上記目的化合物の生成工程と晶析工程（前記ィ. 〜ハ. の少なくとも一の工程）とを少なくとも含んでいる目的化合物（結晶体）の製造方法は全て本発明の製造方法に含まれる。従って、本発明の目的を阻害しない範囲で、他の各種の前処理、後処理や必要な他の精製工程を付加してもよく何れも本発明の製造方法に含まれる。

2 . アスパルテーム、ペプチド誘導体（本発明の目的化合物以外。）、アミノ酸、アミノ酸誘導体、アルデヒド、ァセタール及びアルコール誘導体の少なくとも 1種を不純物として少なくとも含む N— [N— [ 3 - ( 3—メトキシ— 4—ヒドロキシフエニル）プロピル] —L—ひ—ァスパルチル] 一 L一フエ二ルァラニン

1一メチルエステルを、

少なくとも下記何れかの方法を含み結晶化せしめることに特徴を有する N— [N — [ 3— ( 3—メトキシー 4ーヒドロキシフエニル）プロピル] —L— ひ一ァスパルチル] 一 L _フエ二ルァラニン 1一メチルエステルの精製方法：ィ. 濃縮晶析及び溶剤置換等晶析溶剤による晶析；

口. 水抽出後の晶析；及び

ノ . アスパルテーム分離工程後の晶析。

尚、同様にこの精製方法は、上記目的化合物の精製のための晶析工程（前記ィ . 〜ハ. の少なくとも一の工程）を少なくとも行う（含む）目的化合物（結晶体 ) の精製（製造）に特徴を有しており、従って、このような晶析工程を少なくとも含んでいる精製方法は全て本発明の精製方法に含まれる。従って、本発明の目的を阻害しない範囲で、他の各種の前処理、後処理や必要な他の精製工程を付加してもよく、何れも本発明の精製方法に含まれる。

3 . 上記の如くして得られ、又は得られうる新規結晶体。

4 . 前記結晶体を含有する甘味剤又は甘味を必要とする飲食品等中に当該結晶体を含有した製品。

5 . 目的化合物の結晶体を分離し取得するため、或いは精製するために晶析工程に使用する溶剤として、メタノール、エタノール、イソプロパノ一ル等のアルコ —ル類、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、トルエン、エーテル、アセトン、酢酸、及び酢酸ェチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類の中から選択された少なくとも 1種、又はこれら有機溶媒の少なくとも 1種と水との混合溶剤を使用する（以下、「目的化合物の晶析溶剤」と称することがある。）のが好ましレ尚、ここで使用する混合溶剤については、均一溶剤を使用するのが好ましいカ^ 不均一溶剤を使用することもできる。実施の形態

以下、本発明の実施の形態について説明する。

(目的化合物の製造方法）

本発明の目的化合物である N— [N— [ 3— （3—メトキシ— 4ーヒドロキシフエニル）プロピル] 一 L— α—ァスパルチル] —L一フエ二ルァラニン 1 _ メチルエステルを製造するのに、先ずアスパルテームと 3— ( 3—メトキシ— 4 ーヒドロキシフエニル）プロピオンアルデヒド又はその誘導体とを、これらを溶解する溶剤、例えば有機溶剤（1種による単独溶剤又は複数による混合溶剤）或いはこのような有機溶剤と水との混合溶剤中で還元的アルキル化反応を行い、好ましくはこの際還元アルキル化触媒、例えば水素添加触媒の存在下に水素によつて反応を行い、より好ましくは適当又は効果的な反応温度と圧力の下に還元的ァルキル化反応を行い、目的化合物である N _ [N— [ 3— （3—メトキシー 4— ヒドロキシフエニル）プロピル] —L—ひーァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1一メチルエステルを生成せしめた後、晶析工程に付して目的化合物の結晶を分離する。

得られた反応液中に不溶物、例えば触媒を使用したときに存在する不溶な触媒等が存在する場合必要によりこれを除去する。濾過等で反応液から不溶物を容易に除去することができる。このようにして得られた反応液について晶析工程を行う場合、前記目的化合物の晶析溶剤により目的化合物を晶析することができる。例えば、前記目的化合物の晶析溶剤に目的化合物が溶解しているような場合濃縮晶析工程に付して、或いは溶液中の溶剤が前記目的化合物の晶析溶剤を含むか含まないかにかかわらずその反応時の溶剤を当該目的化合物を晶析するための溶剤（目的化合物の晶析溶剤 ) 、例えば前記有機溶剤（1種による単独溶剤又は複数による混合溶剤）或いはこのような有機溶剤と水との混合溶剤で置換することにより、目的化合物を容易に晶析することができる。或いは、水抽出後の目的化合物の晶析、例えば反応液を濃縮した後に反応混合物を、水と均一にならない有機溶剤と水とで分層して目的化合物を水層に抽出し、適当な晶析溶剤（前記目的化合物の晶析溶剤）、例えば溶剤を水から有機溶剤或いは有機溶剤と水の混合溶剤に置換し目的化合物を晶析することができる。

一方、上記のような晶析工程に際して事前にアスパルテームを分離する工程、例えば上記得られた反応液を適当な有機溶剤に置換したときに析出するァスパルテームを濾過分離するとその後の目的化合物の晶析工程が有利となる。

前記アスパルテームとの反応に際して 3— ( 3—メトキシ一 4ーヒドロキシフェニル）プロピオンアルデヒド又はその誘導体を使用することができるが、その誘導体の例として、好ましくは 3 _ ( 3—メトキシ— 4—ヒドロキシフエニル） — 2—プロぺニルアルデヒド、 3 _ ( 3—メトキシ—4—保護ヒドロキシフエ二ル）プロピオンアルデヒド、 3— ( 3—メトキシ— 4—保護ヒドロキシフエニル ) - 2一プロぺニルアルデヒド及びこれらのァセタール等を挙げることができる。水酸基の保護基としては、ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、 p—二トロベンジル基等を挙げることができる。

還元的アルキル化反応に際して前述の如く還元的アルキル化触媒を使用することができ、その場合の代表例としてパラジウム、白金及びロジウム系触媒等の水素添加触媒を挙げることができる。

還元的アルキル化反応のための溶剤としては出発原料を溶解する溶剤を使用すればよい。例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、トルエン、酢酸、及び酢酸ェチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類の中から選択された少なくとも 1種、又はこれら有機溶媒の少なくとも 1種と水との混合溶剤（以下、「還元的アルキル化反応溶剤」と称することがある。）を使用することができる。

前記反応は水素添加により行うことができ、その反応の際の水素圧として好ましくは 0 . 1〜1 . 0 M P a程度を選択することができる。

反応の温度は還元的アルキル化反応として適当な条件を選択することができるが、副反応を抑えて目的とする反応を促進する上で好ましくは 1 5〜5 0 °C程度の温度範囲、 2〜4 8時間程度の反応時間の範囲を選択することができる。前記反応の原料として使用するアスパルテームと 3 - ( 3—メトキシー 4—ヒドロキシフエニル）プロピオンアルデヒド又はその誘導体とのモル比については、好ましくは 0 . 5〜 2程度の範囲で使用し反応を行うことができる。

前記反応溶剤の P H値としては、反応を促進する上で 4 . 0〜6 . 5程度が好ましい。

尚、アスパルテームと反応させる 3— ( 3—メトキシー 4ーヒドロキシフエ二ル）プロピオンアルデヒド又はその誘導体については別途製造して使用することもできる。その場合、その製造工程を先行した後に、そのまま或いはその粗生成物について前記アスパルテームとの反応を行うことができる。その方法として、水酸基が保護されていてもよい 3— ( 3—メトキシ— 4—ヒドロキシフエニル）一 2—プロぺニルアルデヒド又はそのァセタールを還元工程に付して得られる二重結合が還元された誘導体を生成せしめて、この反応に引き続いて、又はこの生成物の粗生成物について前記アスパルテームとの反応を行うことができる。この誘導体は、 3— ( 3—メトキシ— 4ーヒドロキシフエニル）プロピオンアルデヒド又はその誘導体であるが、還元剤、好ましくはロジウムアルミナ触媒等のロジゥム系触媒等で還元工程を行うと、当該二重結合が選択的に還元されるので、そのような還元剤を使用することが好ましい。この際、原料に 3— ( 3—メトキシ一 4一保護ヒドロキシフエニル）一 2—プロぺニルアルデヒド等水酸基保護体を使用する場合、使用する触媒、その他の条件によって水酸基の保護基の除去を同時に行うこともできる。

この後、そのまま或いはその粗生成物についてアスパルテームと反応を行う場合は前記説明の通りである。当該還元反応と前記還元アルキル化反応とで触媒を使用する場合、同一触媒（例えば、還元触媒、還元アルキル触媒共にロジウムァルミナ触媒を使用）でもよく、それぞれに好ましい触媒（例えば、還元触媒に口ジゥムアルミナ触媒を使用し、還元アルキル化触媒にパラジウム炭素触媒を使用 ) を別々に使用することもできる。

それぞれ 2種の触媒を使用する場合で、先の還元工程に引き続いて還元アルキル化反応工程を行う場合、先の工程で使用した還元剤を分離してもよいし、分離することなく後の反応系内に存在していてもよい。

本発明における晶析工程について詳細は後述するが、各種溶剤による晶析工程を利用すればよい。

本発明においては前記反応に使用した溶剤について、濃縮晶析を行うこともできるが、この方法によれば極めて簡便である。

(目的化合物の精製方法）

アスパルテーム、ペプチド誘導体（目的化合物以外。）、アミノ酸、アミノ酸誘導体、アルデヒド、ァセタール及びアルコール誘導体の少なくとも 1種を不純物として少なくとも含む N— [N— [ 3— （3—メトキシー 4ーヒドロキシフエニル）プロピル] 一 L _ α—ァスパルチル] 一 L一フエ二ルァラニン 1ーメチルエステルを精製するに当たり、上記被精製物が溶液状態、固体状態、或いはその中間段階の状態にある場合が考えられるが、共通していることは前記目的化合物の晶析溶剤を使用して晶析分離することにより精製する方法であり、必要に応じて不純物のアスパルテーム等を事前に分離したり、水抽出後目的化合物を晶析分離することも可能である。

この精製方法において除去すべき不純物であるアスパルテーム、ぺプチド誘導体、アミノ酸、アミノ酸誘導体、アルデヒド、ァセ夕一ル及びアルコール誘導体は、何れも目的化合物を取得するための製造反応等において出発原料として使用されたり、反応中に異性化等により副生する化合物である。

不純物のペプチド誘導体としては、アスパルテームを含む反応中にァスバルテ —ムが異性化したり、ジアルキル化したような誘導体、例えば（R ) -ァスパルチル誘導体、）3 -ァスパルチル誘導体、ジアルキル誘導体等、目的化合物とは異なるアスパルテームの誘導体を挙げることができる。

アルデヒド及びァセタールとしては、製造段階の不純物、例えば 3— （3—メトキシ一 4—ヒドロキシフエニル）プロピオンアルデヒド； 3 _ ( 3—メトキシ —4ーヒドロキシフエニル） — 2 —プロぺニルアルデヒド； 3— ( 3—メトキシ —4—保護ヒドロキシフエニル）プロピオンアルデヒド；、及び 3— ( 3—メトキシ— 4—保護ヒドロキシフエニル） — 2 _プロぺニルアルデヒド、並びにこれらのァセ夕一ルを挙げることができる。

アルコール誘導体としては、 3— ( 3—メトキシ— 4—ヒドロキシフエニル）プロピルアルコールを挙げることができる。

被精製物が溶液状態にある場合の代表的な例として、前記目的化合物を製造するために還元的アルキル化反応を行い得られた目的化合物を含む反応液を挙げることができる。このような溶液については前記目的化合物の晶析工程を利用して精製することができる。

このような溶液状態の被精製物について、この溶液中に不溶物、例えば触媒を使用したときに存在する不溶な触媒等が存在する反応液について精製するような場合必要によりこれを除去する。その場合、同様に溶液から濾過等で不溶物を除去することができる。

このようにして得られた溶液を晶析工程（前記目的化合物の晶析溶剤を使用。 ) に付すことにより目的化合物を晶析分離することができる。例えば、前記目的化合物の晶析溶剤を含むような場合には濃縮晶析工程に付して、或いは溶剤置換法として溶液中の溶剤が前記目的化合物の晶析溶剤を含むか含まないかにかかわらずその溶剤を当該目的化合物を晶析するための溶剤（目的化合物の晶析溶剤）、例えば有機溶剤（1種による単独溶剤又は複数による混合溶剤）或いはこのような有機溶剤と水との混合溶剤に置換することにより、目的化合物を容易に晶析することができる。

或いは、水抽出後の目的化合物の晶析、例えば当該溶液を濃縮した後に得られる混合物について、水を使用して目的化合物を抽出したり、或いは水と均一にならない有機溶剤（複数の有機溶媒の使用可）と水を使用して抽出操作を行い分層して目的化合物を水層に抽出し、適当な晶析溶剤（前記目的化合物の晶析溶剤）、例えば溶剤を水から有機溶剤或いは有機溶剤と水の混合溶剤に変換し目的化合物を晶析することができる。前記水と分層する有機溶剤と水との混合溶剤により目的物を抽出する場合、先ず残渣等に水を加えて目的物の大部分を水に溶解し次いで分層する有機溶剤をこれに加えて 2層混合溶剤とし、目的化合物を水層に抽出したり、また反対に先ず前記有機溶剤を残渣等に加えて不純物の大部分をこの有機溶剤に溶解し、次いでこれに水を加えて 2層の混合溶剤として水層に目的化合物を抽出することもできる。

上記のような晶析工程に際して事前に不純物、特にアスパルテームを含有するような場合にはこのような化合物を分離する工程、例えば上記得られた合成反応液のような溶液を適当な有機溶剤に置換したときに析出するアスパルテームを濾過分離するとその後の目的化合物の晶析工程が極めて有利となる。

また、被精製物が溶剤を含まない場合には、前記目的化合物の晶析溶剤の中から適当な晶析溶剤を具体的に選択して、上記濃縮晶析や、上記溶剤置換法として使用する当該目的化合物を晶析するために使用する溶剤（目的化合物の晶析溶剤 ) を使用した目的化合物の晶析或いは水抽出後の目的化合物の晶析をそのまま利用して目的化合物を晶析することにより目的化合物を容易に精製することができる。この場合も、前記のように事前に不純物、特にアスパルテームを含む場合にはこのアスパルテームを分離する前記工程を行うと、目的化合物の精製が有利となる。

前述のようにこのような目的化合物の晶析溶剤として、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、トルエン、エーテル、アセトン、酢酸、及び酢酸ェチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類の中から選択された少なくとも 1種、又はこれら有機溶媒の少なくとも 1種と水との混合溶剤（均一又は不均一）を挙げることがでさる。

被精製物が溶液状態にある場合の溶剤として、好ましくはメタノール、ェ夕ノ —ル、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、アセトン、ァセトニトリル、トルエン、エーテル、酢酸、及び酢酸ェチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類の少なくとも 1種、或いはこのような有機溶剤と水との混合溶剤（好ましい晶析溶剤）を挙げることができる。

そのような溶剤と異なる溶剤を使用しているような場合には、前記目的化合物の晶析溶剤の中から好ましい晶析溶剤を具体的に選択して晶析工程を行うことができる。

被精製物中に前記アスパルテームを不純物として含有するような場合には事前に除去するのが効率が良く、これを析出させて除去する方法を使用することができる。その際に用いる溶剤として、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類、エーテル、クロ口ホルム、ジクロロメタン、へキサン、トルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、アセトン、ァセトニトリル、酢酸及び水から選ばれる少なくとも 1種より成る溶剤（混合溶剤）（以下、「アスパルテーム分離用溶剤」と称することがある。 ) を挙げることができる。尚、ここで使用する混合溶剤については、同様に均一溶剤を使用することが好ましいが、不均一な溶剤を使用することもできる。前記水抽出を行う場合に前記水と混ざり合わない有機溶剤（系）と、水とによる分配を利用して行うことができる。このような場合に使用する有機溶剤として、好ましくは酢酸ェチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類、エーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、へキサン、トルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、アセトン、ァセトニトリル及び酢酸から選ばれる少なくとも 1種より成る溶剤（混合溶剤）（以下、

「水抽出用有機溶剤」と称することがある。）を挙げることができる。このような水抽出後有機溶剤による分配を経て、前記晶析工程を行うと効率がよい。

(目的化合物の結晶体）

本発明では前記製造方法或いは精製方法で得られる目的化合物も本発明に含まれる。特に、高純度である点で結晶状にある目的化合物が好ましく、更に好ましくは下記のような物理学特性：少なくとも 5 . 5 5、 1 2 . 2 5、 1 8 . 5、 2 1 . 1及び2 2 . 4 5の回折角度 ( 2 Θ、 C u K a線）に回折 X線のピークを示す目的化合物の結晶体が好ましい。このような結晶体を製造する場合、結晶化溶剤として、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、トルエン、エーテル、アセトン、酢酸、及び酢酸ェチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類より選択される少なくとも 1種で構成される有機溶剤（混合溶剤）、或いはこのような有機溶剤と水との混合溶剤（前記目的化合物の晶析溶剤 ) を用いて得られる結晶がより好ましい。

上記の如く本発明で得られ、得られうる N— [N— [ 3— ( 3—メトキシ— 4 —ヒドロキシフエニル）プロピル] 一 L—ひ—ァスパルチル] —L—フエニルァラニン 1一メチルエステルは極めて高い甘味度を有する化合物である。従って、甘味剤として使用することができる。

(目的化合物の代表的な製造例）

以下、代表的なより好ましい製造例に基づいて本発明の製造方法について詳細に説明するが本発明の製造方法がこれに限定されることはない。

アスパルテームと 3 _ ( 3—メトキシ— 4ーヒドロキシフエニル）プロピオンアルデヒド又はその誘導体とを、前述の如く有機溶剤、或いは有機溶剤及び水の混合溶剤中で、水素添加触媒の存在下に水素で還元的にアルキル化反応を行うことにより目的化合物を製造することができる。

前述の通り、 3— （3—メトキシ— 4—ヒドロキシフエニル）プロピオンアルデヒドの誘導体として、好ましくは 3 _ ( 3—メトキシー 4ーヒドロキシフエ二ル）一 2—プロぺニルアルデヒド、 3— ( 3—メトキシ—4—ベンジル基等で保護されたヒドロキシフエニル）プロピオンアルデヒド或いは 3— （3—メトキシ一 4一ベンジル基等で保護されたヒドロキシフエニル）一 2—プロぺニルアルデヒド及びこれらのァセタール等から選ぶことができ、これらはアスパルテームと同様に出発原料として容易に入手或いは製造することができる。目的化合物を高純度で取得する場合には、アスパルテームのコストと精製過程でアスパルテームを除去する煩雑さを考慮すると、当該アルデヒド又はその誘導体を過剰に使用して反応を行うことが望ましいが、アスパルテームが最終製品に混在していても、甘味料としての使用には差し支えが無いことから、甘味度の調整その他の目的に応じ、逆にアスパルテームを等モル乃至は過剰に使用することも可能である。還元的アルキル化反応には出発原料や生成物を溶解する有機溶剤を使用することができる力より好ましくはアルコール類（メタノール、エタノール、イソプロパノール等）、更にコストの点から最も望ましくはメタノール、或いはこのような有機溶剤と水、更に好ましくはメタノールと水の混合溶剤を用いる。有機溶剤と水の混合溶剤を使用する場合の両者の組成比には特に制約は無く、ァスパルテーム、アルデヒド又はその誘導体及び生成物の目的化合物が十分に溶解することが望ましい。アルコール類以外の有機溶剤としては、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、酢酸、及び酢酸ェチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類等が挙げられる。

還元的アルキル化反応の触媒としては、パラジウム炭素等の、パラジウム系触媒、プラチナ炭素等の白金系触媒、ロジウム一アルミナ等のロジウム系触媒或いはラネー二ッケル等の二ッゲル系触媒等一般的な水素添加触媒から選ばれる触媒を用いることができる。用いる触媒の使用量には特に制約はないが、例えば、 1 0 %パラジウム炭素（5 0 %含水）の場合、アスパルテームに対する重量比で 1 0 0分の 1から 4分の 1の範囲で用いることが望ましい。

反応混合液の p H値は約 4 . 0〜約 6 . 5の間にあることが望ましく、この範囲外である場合には、酢酸等の通常の酸或いは炭酸水素ナトリゥム等の通常の塩基を用いて調整することができる。

反応が水素雰囲気下で行われる場合、その水素圧は約 0 . I M P aで反応は十分進行するが、 0 . 1 M P a以上〜約 1 . 0 M P aの水素圧下に反応を行うこともできる。

反応温度は、 1 5〜3 0 °C程度の常温で容易に進行するが、反応物の溶解度を上げるために、 5 0 °C程度まで温度を上げて反応することもできる。反応時間は 2〜4 8時間の範囲で行えばよいが、 1 2〜 1 6時間程度の範囲で行うことが望ましい。

使用した不溶の触媒を除去するためには生成した目的化合物を含む反応液を濾過すればよいが、これは通常の濾過法を用いればよい。セライト等の濾過助剤を用いることも有効である。このようにして触媒を除去した反応濾液を濃縮し、静置するか、或いは冷却すると、結晶が析出するが、高収率で晶析し高純度の結晶を得るには、副生物を除去する操作をおこなうことが望ましい。反応溶剤をアスパルテームだけが溶け難い溶剤に置き換えると、効率よく残存したアスパルテームを除去することができる。例えば、反応物を酢酸ェチルに懸濁させた後、酢酸ェチルの 1 0分の 1〜2 0分の 1の量のメタノールを加えると、溶液が均一になった後にアスパルテームのみが析出し、これを濾過して分離すれば、殆どの残存アスパルテームを除去することができる。この操作に用いることのできる溶剤としては、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類、エーテル、クロ口ホルム、ジクロロメタン、へキサン、トルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコ —ル類、テトラヒドロフラン、アセトン、ァセトニトリル、酢酸及び水から選ばれる少なくとも 1種より成る溶剤（均一又は不均一混合溶剤）でアスパルテームの溶解度が選択的に低いものであれば特に好ましい。

一方、上記の如く得られる反応濾液を濃縮しても、結晶化しない場合には溶剤を有機溶剤又は有機溶剤と水の混合溶剤（目的化合物の晶析溶剤）に置き換えると、晶析の目的を達成することができる。例えば、反応溶剤を酢酸ェチルに置き換え、更に少量のメタノーを添加すると容易に目的化合物が結晶として得られ、更に、脂溶性の副生物は母液に溶解するため、目的化合物の結晶を濾過して洗浄すると、高純度の目的物を得ることができる。この結晶化には前述の目的化合物の晶析溶剤を使用すればよく、その例として好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、トルエン、エーテル、アセトン、酢酸、及び酢酸ェチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類から選択される少なくとも 1種より成る有機溶剤、或いはこのような有機溶剤と水との混合溶剤（均一又は不均一）を挙げることができる。

目的化合物の合成反応において使用された溶剤が、前記目的化合物の晶析溶剤に該当している場合、そのまま晶析工程に付して目的化合物を晶析化することもできるが、収率や不純物の混合状態等により、晶析化困難な場合も多い。その場合、複数の混合溶剤の混合割合を調整したり、溶剤の種類を変更し 2段階の晶析工程に付すことにより、更に晶析効率を改善することができる。例えば、メタノール或いはメタノール一水系で反応が行われたような場合には、酢酸ェチルーメタ一ノールの溶剤変換が好ましい。この場合、晶析に使用するメタノールとして反応に使用したメタノールを一部使用することもできるが、触媒を使用する関係で反応後水をできるだけ除去しょうとする場合には含まれるメ夕ノールも一緒に除去されることが多い。この場合、更にメタノールを別途添加使用することもできる。更に、ほんの一部水を添加する方法もある。

反応副生物を効果的に除去する方法として水抽出法を採用することができ、この場合反応混合物を水と混ざり合わない有機溶剤と水とで分配し、目的化合物を水層に、副生物を有機溶剤中に抽出する方法がある。例えば、反応混合物を酢酸ェチルと水で分配すると、水層には残存アルデヒド誘導体を始め副生物は殆ど含まれない。この分配操作には有機溶剤として、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類、エーテル、クロ口ホルム、ジクロロメタン、へキサン、トルェン、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、アセトン、ァセトニトリル及び酢酸から選ばれる少なくとも 1種より成る有機溶剤（混合溶剤）を用いることができる。

上記の分配抽出で得た目的化合物は減圧濃縮等によって水を除去した後に、上記の結晶化溶剤（目的化合物の晶析溶剤）、即ちメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、トルェン、エーテル、アセトン、酢酸、及び酢酸ェチル、酢酸イソプロピル等の酢酸ェステル類から選択される少なくとも 1種の有機溶剤、或いはこのような有機溶剤と水との混合溶剤を用いて結晶化することができる。

(目的化合物の代表的な精製例）

以下、本発明の精製方法について説明する。

アスパルテーム、ペプチド誘導体、アミノ酸、アミノ酸誘導体、アルデヒド、ァセタール及びアルコール誘導体の少なくとも 1種を不純物として少なくとも含む前記目的化合物について、少なくとも下記何れかの方法を含み当該目的化合物を結晶化せしめることにより当該化合物を精製する方法である：

ノ \. 存在する場合のアスパルテーム分離工程後の晶析。

晶析のための溶剤は前記目的化合物及び不純物を溶解する溶剤であり、その溶剤として前記目的化合物の晶析溶剤の中から選択することが特徴的である。晶析溶剤による晶析方法自体についてはそれ自体従来から知られている方法を利用して行うことができる。例えば、濃縮晶析方法については濃縮晶析方法それ自体は知られている各種の濃縮晶析手段を適用することができるが、その晶析のための溶剤として、前記目的化合物の製造方法において還元的アルキル化反応に使用した有機溶剤を使用することができるので、この場合には好都合である。その晶析溶剤として前述の如く、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、トルエン

、エーテル、アセトン、酢酸、及び酢酸ェチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類の中から選択された少なくとも 1種、又はこれら有機溶媒の少なくとも 1 種と水との混合溶剤、より好ましくはアルコール類、更にコストの点から最も望ましくはメタノール、或いは有機溶剤と水、望ましくはアルコール類（メタノール、エタノール、イソプロパノール等）、特にメタノールと水の混合溶剤を使用するのが好ましい。有機溶剤と水の混合溶剤を使用する場合の両者の組成比には特に制約は無く、そこに含まれる不純物、例えばアスパルテーム、アルデヒド、アルコール誘導体、それらの誘導体等、及び当該目的化合物が十分に溶解することが望ましい。アルコール類以外の有機溶剤としては、テトラヒドロフラン、ァセトン、ァセトニトリル、酢酸、及び酢酸エステル類（酢酸ェチル、酢酸イソプ口ピル等）等が挙げられる。

このような目的化合物の晶析溶剤についての詳細な説明には、当然前記目的化合物の晶析溶剤について説明した内容もそのまま適用される。

尚、前記還元的アルキル化反応生成物についてこの精製方法を適用することができるが、晶析溶剤に不溶物を含むような場合、例えば合成反応に使用した不溶の触媒を除去するためには目的化合物を含む溶剤の溶液、例えば前記反応溶液を濾過すればよいが、これは通常の濾過法を用いればよい。セライト等の濾過助剤を用いることも有効である。このようにして得られた溶液、例えば前記触媒を除去した反応濾液について精製を行う場合、これを濃縮し、静置するか、或いは冷却すれば、結晶が析出するが、高収率で晶析し高純度の結晶を得るには、事前に不純物、例えば前記合成反応溶液の場合には副生物を除去する操作を行うのが好ましい。アスパルテーム（一部又は殆ど）を事前に分離除去する場合には、晶析溶剤をアスパルテームのみが溶け難い溶剤（前記アスパルテーム除去用有機溶剤）に置き換えると、効率よく残存したアスパルテーム等を除去することができる。例えば、被精製物、合成反応物等を使用する場合は当該反応物を酢酸ェチルに懸濁させた後、酢酸ェチルの 1 0分の 1〜2 0分の 1の量のメタノールを加えれば、溶液が均一になった後にアスパルテームのみが析出し、これを濾過して除けば、殆どの残存ァスパルテームを除去することができる。この操作に用いることのできる溶剤としては、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類、エーテル、クロ口ホルム、ジクロロメタン、へキサン、トルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、テ卜ラヒドロフラン、アセトン、ァセトニトリル、酢酸及び水から選ばれる少なくとも 1種より成る溶剤（混合溶剤）で、除去しようとするアスパルテームの溶解度が選択的に低いものであれば特に好ましい。

このように被精製物の溶液を濃縮しても、結晶化しない場合には溶剤を有機溶剤或いは有機溶剤と水の混合溶剤に置き換えれば、晶析の目的を達成することができる。例えば、反応溶剤を酢酸ェチルに置き換え、更に少量のメタノーを添加すると容易に目的化合物が結晶として得られ、更に、脂溶性の副生物は母液に溶解するため、目的化合物の結晶を濾過して洗浄すると、高純度の目的物を得ることができる。この結晶化には前記目的化合物の晶析溶剤を使用され、その例として好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、アセトン、ァセトニトリル、トルエン、エーテル、酢酸、及び酢酸ェチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類から選択される少なくとも 1種より成る有機溶剤或いはこのような有機溶剤と水との混合溶剤（均一又は不均一）を挙げることができる。

混入する不純物、例えば前記合成反応溶液を適用する場合には当該反応副生物を効果的に除去する方法として、反応混合物を水と混ざり合わない有機溶剤と水とで分配し、目的化合物を水層に、不純物、例えば前記副生物を有機溶剤中に抽出する方法がある。例えば、前記反応混合物を酢酸ェチルと水で分配すると、水層には残存アルデヒド誘導体を始め副生物は殆ど含まれない。この分配操作には有機溶剤として、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類、エーテル、クロ口ホルム、ジクロロメタン、へキサン、トルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、アセトン、ァセトニトリル、酢酸から選ばれる有機溶剤、或いはこれら複数の混合有機溶剤を用いることができる。

上記の分配抽出で得た目的化合物は減圧濃縮等によって水を除去した後に、上記本発明の目的化合物の晶析溶剤、即ちメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、アセトン、ァセトニトリル、トルェン、エーテル、酢酸、或いは酢酸エステル類（酢酸ェチル、酢酸イソプロピル等）又はこれら複数の混合有機溶剤、又はこのような有機溶剤と水との混合溶剤 (均一又は不均一）力選択される溶剤を使用して結晶化することができる。

(甘味剤、その他目的化合物を使用した製品）

本発明により得られる目的化合物、特にその結晶体は甘味剤として使用することができる。その場合、担体、増量剤、賦形剤、その他甘味剤として必要な成分を混合することができる。その成分の種類や使用量等の使用方法等については、そのような成分として使用できる公知の成分や今後開発される成分を適当にそれ自体知られている配合方法を利用して配合することができる。このとき、他の甘味剤や甘味成分を併用使用することもできる。

本発明の目的化合物、特にその結晶体を甘味を必要とするものに対して甘味の付与を目的として添加、使用することができ、このような方法も本発明に含まれる。この際、前記担体増量剤、賦形剤、その他甘味剤として必要な成分や他の甘味成分等を、前記甘味剤の場合同様に併用使用できることは、当然のことである甘味剤以外で、甘味を必要とする製品、例えば飲料、食品、菓子類、口腔内化粧品（チューインガムを含む。）、薬品、獣医学上使用する製品等に目的化合物を含有する製品或いはこれら甘味を必要とする製品に目的化合物を添加する方法等も本発明に含まれるが、その使用方法等については、従来から知られている甘味剤、甘味成分の使用方法等を利用して行うことができる。図面の簡単な説明

[図 1]

図 1は、実施例 16において得られた粉末 X線解析（CuKo;線）パターン図である。横軸：回折角度（20) 。好適な実施の形態

以下、実施例により本発明を詳細に説明する。この実施例により本発明は何ら制限されることはない。

(実施例 1 )

N— [N- [3— （3—メトキシ一 4—ヒドロキシフエニル）プロピル] 一 L— ひーァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステルの製造及びその精製並びにその結晶体の分離アスパルテーム 8. 83 g (30. 0ミリモル）及び 3— （3—メトキシー 4 —ヒドロキシフエニル）プロピオンアルデヒド 6. 89 g (38. 3ミリモル）をメタノール 150mlに加えてしばらく撹拌した。このスラリーに 10 %パラジゥム炭素（50%含水） 2. 65 g加え、常圧（0. IMP a) の水素雰囲気下に室温で 40時間撹拌した。反応液を濾過して触媒を除き、更に触媒をメ夕ノ —ルで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、 HPLC (高速液体クロマトグラフィ ―) で定量したところ、標題の目的化合物 9. 05 g (19. 7ミリモル、 65 . 8 %) が生成していた。アスパルテームの残存量は、 HP LCのピーク面積比で、目的化合物の 0. 5%以下であった。

反応溶液を減圧濃縮した後に、残渣を酢酸ェチル 50m 1に溶解し、更にメタノール 5m 1を加え静置すると N— [N— [3— ( 3—メトキシ一 4ーヒドロキシフエ二ル）プロピル] 一 L— a—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1 一メチルエステルの結晶が析出した。この結晶を濾過して集め、少量の酢酸ェチルで洗い、減圧乾燥した。この結晶をメタノール 20m 1に溶解した後に半分の量まで濃縮した。この残滓に 2 Om 1の水を徐々に加えて行くと、油状となった部分から結晶化が進行した。析出した結晶を砕いて濾過し、少量のメタノールと水の混合溶剤で洗浄し、減圧乾燥して標題化合物 5. 76 g (1 2. 6ミリモル ) を得た。 HP LCによる純度は 99 %以上であった。

上記の酢酸ェチルーメタノールによる再結晶母液を水 5 Om lで 2回抽出し、水相を減圧濃縮した。この残滓を上記と同様にして、メタノール一水から結晶化して、標題化合物 0. 48 g (1. 05ミリモル）を得た。 HP LCによる純度は 99 %以上であった。

(実施例 2 )

N— [N— [3— (3—メトキシ一 4—ヒドロキシフエニル）プロピル] 一 L一ひ—ァスパルチル] 一 L一フエ二ルァラニン 1一メチルエステルの製造及び精製並びにその結晶体の分離アスパルテーム 736mg (2. 5ミリモル）及び 3— (3—メトキシ一 4— ヒドロキシフエニル） _ 2—プロぺニルアルデヒド 535mg (3. 0ミリモル ) をメタノール 1 5m 1に懸濁し、このスラリーに 1 0%パラジウム炭素（50 %含水） 20 Omgを加えた。反応液を常圧の水素雰囲気下に室温で 1 6時間反応した後に、触媒を濾過して除き、更に触媒をメタノールで洗浄した。

反応液を減圧濃縮し、これに酢酸ェチル 2 Om 1 とメタノール 2m 1を加えた。溶液は一度均一になり、しばらくしてアスパルテームが析出してきた。更に酢酸ェチル 1 Om lを加えしばらく撹拌した後に、濾過によって不溶物を除去した。濾液を半分に減圧濃縮し、水 3 Om 1で 2回抽出した。水層を減圧濃縮した後に残滓に 2m 1のメタノールを加え、更に水 1 Om 1を徐々に加えていったところ結晶が析出した。結晶を砕いて濾過して集め、少量の水一メタノールの混合溶剤で洗い、減圧乾燥して N— [N- [3— (3—メトキシ— 4ーヒドロキシフエニル）プロピル] 一 L_ a—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステル 28 Omg (0. 61ミリモル）を得た。（HP LCによる純度は 9 7%以上であった。）

(実施例 3 )

N- [N- [3 - (3—メトキシー 4ーヒドロキシフエニル）プロピル] — L— ひ—ァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステルの製造アスパルテーム 50 Omg (1. 70ミリモル）及び 3— （3—メトキシ— 4 —ヒドロキシフエニル）プロピオンアルデヒド 306mg (1. 70ミリモル）をメタノール 9m 1に懸濁し、これに 10 %パラジウム炭素（50 %含水） 10 Omgを加えた。常圧の水素雰囲気下に室温で 16時間撹拌した。触媒を濾過して除き、更に触媒をメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を HP LCで定量したところ、 7 1. 0%の標題化合物が生成していた。

(実施例 4)

N— [N- [3— (3—メトキシ一 4—ヒドロキシフエニル）プロピル] — L一ひ—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1一メチルエステルの製造触媒として 10%パラジウム炭素を 20 Omg用いる以外は何ら変更することなく実施例 3と同様に反応を行い、同様に得られた反応液（濾液と洗浄液）について HPLCで定量したところ、 73. 4%の標題化合物が生成していた。

(実施例 5 )

N— [N— [3 - (3—メトキシー 4ーヒドロキシフエニル）プロピル] —L一 α—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステルの製造

3— （3—メトキシー 4ーヒドロキシフエニル）プロピオンアルデヒドの替わりに 3— (3—メトキシ一 4—ヒドロキシフエニル）一 2—プロべニノドを用いる以外は何ら変更することなく実施例 3と同様に反応を行い、同様に得られた反応液について HPLCで定量したところ、 49. 1 %の標題化合物が生成していた。

(実施例 6 )

N— [N- [3 - (3—メトキシ— 4—ヒドロキシフエニル）プロピル] — L一 α—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1一メチルエステルの製造

3 - (3—メトキシ— 4—ヒドロキシフエニル）プロピオンアルデヒドの替わりに 3— （3—メトキシ— 4—ベンジルォキシフエニル）プロピオンアルデヒドを用いる以外は何ら変更することなく実施例 3と同様に反応を行い、同様に得られた反応液について HPLCで定量したところ、 60. 3%の標題化合物が生成していた。

(実施例 7 )

Ν— [Ν- [3 - (3—メトキシ一 4—ヒドロキシフエニル）プロピル] 一: L— α—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1一メチルエステルの製造

3 - (3—メトキシ— 4ーヒドロキシフエニル）プロピオンアルデヒドの替わりに 3— (3—メトキシ— 4 _ベンジルォキシフエニル）一 2—プロぺニルアルデヒドを用いる以外は何ら変更することなく実施例 3と同様に反応を行い、同様に得られた反応液について HPLCで定量したところ、 30. 2%の標題化合物が生成していた。

(実施例 8 )

N— [N— [3— (3—メトキシ一 4ーヒドロキシフエニル）プロピル] 一 L— α—ァスパルチル] —L一フエ二ルァラニン 1 - メタノールの替わりにメタノール 6. 75m lと水 2. 25m】の混合溶剤を用いる以外は何ら変更することなく実施例 3と同様に反応を行い、同様に得られた反応液について HP LCで定量したところ、 58. 1 %の標題化合物が生成していた。

(実施例 9 )

N- [N— [3— （3—メトキシー 4—ヒドロキシフエニル）プロピル] 一 L— ひ—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1一メチルエステルの製造メタノールの替わりにメタノール 6. 75m lと 0. 1M酢酸水溶液 2. 25 m 1の混合溶剤を用いる以外は何ら変更することなく実施例 3と同様に反応を行レ得られた反応液について HPLCで定量したところ、 50. 7%の標題化合物が生成していた。

(実施例 10 )

N- [N- [3— (3—メトキシ一 4ーヒドロキシフエニル）プロピル] 一 L一ひーァスパルチル] —L_フエ二ルァラニン 1—メチルエステルの製造メタノールの替わりに酢酸ェチル 4. 5m lと水 4. 5m lの混合溶剤を用いる以外は何ら変更することなく実施例 3と同様に反応を行い、得られた反応液について HPLCで定量したところ、 29. 4%の標題化合物が生成していた。

(実施例 1 1 )

N— [N— [3— (3—メトキシー 4ーヒドロキシフエニル）プロピル] — L— ひ—ァスパルチル] —L一フエ二ルァラニン 1一メチルエステルの製造常圧の水素の替わりに 1. OMP aの水素圧をかける以外は何ら変更することなく実施例 3と同様に反応を行い、得られた反応液について H P L Cで定量したところ、 66. 6 %の標題化合物が生成していた。 (実施例 1 2 )

N— [N— [3— （3—メトキシ— 4—ヒドロキシフエニル）プロピル] — L— α—ァスパルチル] _L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステルの製造反応温度として室温の替わりに 50°Cの温度をかけ 6時間反応する以外は何ら変更することなく実施例 3と同様に反応を行い、得られた反応液について HP L Cで定量したところ、 4 1. 3 %の標題化合物が生成していた。

(実施例 1 3 )

N— [N- [3— (3—メトキシ— 4—ヒドロキシフエニル）プロピル] 一 L— α—ァスパルチル] _L—フエ二ルァラニン 1 _メチルエステルの製造還元的アルキル化触媒として 1 0 %パラジウム炭素の替わりに 5 %ロジウムァルミナ 20 Omgを用いる以外は何ら変更することなく実施例 5と同様に反応を行い、得られた生成物について HPLCで定量したところ、 32. 5%の標題化合物が生成していた。

(実施例 14)

N— [N— [3— （3—メトキシー 4—ヒドロキシフエニル）プロピル] — L— α—ァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1一メチルエステルの製造還元的アルキル化触媒として 1 0 %パラジウム炭素の替わりに 5 %プラチナ炭素 1 0 Omgを用いて 2時間反応を行う以外は何ら変更することなく実施例 5と同様に反応を行い、得られた生成物について HPLCで定量したところ、 1 1. 8 %の標題化合物が生成していた。

(実施例 1 5 )

3 - (3—メトキシ— 4—ヒドロキシフエニル） — 2—プロぺニルアルデヒド 535mg (3. 0ミリモル）及び 5 %ロジウムアルミナ 200 m gをメタノール 1 5mlに加え、反応液を常圧の水素雰囲気下に室温で 2時間反応を行った。これにアスパルテーム 736mg (2. 5ミリモル）及び 10%パラジウム炭素 (50%含水）を 1 5 Omg加え、再び常圧の水素雰囲気下に室温で 1 6時間反応を行った。触媒を濾過して除いた反応液について HP L Cで定量したところ、 57. 0%の標題化合物が生成していた。

(実施例 16 )

N- [N- [3 - (3—メトキシー 4—ヒドロキシフエニル）プロピル] 一 L —ひーァスパルチル] —L一フエ二ルァラニン 1—メチルエステルの結晶体の物理化学的特性実施例 1で得られた標題化合物の物理化学的性質は以下の通りであった。質量分析

ES I— MS (エレクトロスプレーイオン化質量分析）

459. 3 (MH+) 。

測定機器： Thermo Quest TSQ700。

¹ HNMR (DMSO - d₆, 300 MHz) δ ： 1. 50 - 1. 62 (m, 2 H ) ， 2. 15-2. 47 (m, 6 H) ， 2. 93 (d d, 1 H) , 3. 06 (d d, 1H) , 3. 37 - 3. 43 (m， 1 H) , 3. 62 (s, 3H) , 3. 7

4 (s , 3 H) , 4. 53-4. 61 (m, 1 H) ， 6. 53 (dd， 1 H) ,

6. 66 (d, 1 H) , 6. 7 1 (s， 1 H) ， 7. 15— 7. 29 (m， 5H ) ， 8. 52 (d， 1 H) 。

測定機器： Varian Gemini- 300。融点 158. 6° (：。

測定機器： Yanaco社 MICRO MELTING POINT APPAMTUS。旋光度 [a] _D ²⁵ =— 43. 4° (c = 2、メタノール）測定機器： JASCO ENGINEERING社 DIP- 370 Degital Polarimeter₀

I Rスぺクトル（KB r ) cm—¹ ： 3513, 3336 (NH) ， 1736, (COOCH₃) , 1658 (CONH) , 1632, 1450 (COO") ， 1 545, 1 520, 1461, 1368, 1350 (CH) ， 1336, 131 9， 1276 (CH) , 1257, 1230, 1203, 1 171, 1 125, 1030, 702, 627 (CH) 。

測定機器： PERK IN ELMER社 FT-IR Spectrometer PARAGON 1000 粉末 X線解析（CuKa線）：図 1に示す通り。

測定機器： Phillips 製 PW3050。尚、上記に得られた高純度結晶体については、アスパルテーム同様に必要により甘味剤用の担体、増量剤、賦形剤等を使用して甘味剤として、また甘味を必要とする食品等に常法により使用することができた。発明の効果

以上から、本発明の目的化合物の製造方法により、溶剤中アスパルテームと 3 一（3—メトキシ一 4ーヒドロキシフエニル）プロピオンアルデヒド又はその誘導体との還元的アルキル化反応によって、特に前記反応溶剤中に目的化合物である N— [N- [3— (3—メトキシ一 4—ヒドロキシフエニル）プロピル] — L —ひ—ァスパルチル] 一 L一フエ二ルァラニン 1一メチルエステルを有効に生成せしめた後、高純度の当該目的化合物を容易に効率良く晶析分離することがでさる。

また、本発明の精製方法により、目的化合物中に含有する不純物を有効に分離してこの目的化合物を有効に晶析分離することができる。前記本発明の目的化合物の製造方法においてその合成反応液から高純度の目的化合物を取得する際に使用される合成反応液について本発明の優れた精製方法が適用され、目的化合物を有効に結晶化することができる。その結果、本発明の製造方法において還元的ァルキル化による合成反応を工業的に実施し、得られた反応混合物から高純度の上記目的化合物を結晶体の形態で工業的に有利に製造することを可能にする。更に、上記のようにして得られる結晶状の目的化合物は甘味剤に使用可能であり、安定に使用可能で飲食品等にも甘味付与のために使用することができる。

Claims

請求の範囲

1 . アスパルテームと 3— ( 3—メトキシ一 4—ヒドロキシフエニル）プロピオンアルデヒド又はその誘導体とを溶剤中で還元的アルキル化反応に付して N - [N - [ 3— ( 3—メトキシ一 4—ヒドロキシフエニル）プロピル] 一 L一 ο; —ァスパルチル] 一 L一フエ二ルァラニン 1—メチルエステルを生成せしめる工程と、前記工程で生成した当該化合物を晶析する工程とを含むことを特徴とする N— [N - [ 3— ( 3—メトキシ一 4—ヒドロキシフエニル）プロピル] 一 L 一 α—ァスパルチル] —L一フエ二ルァラニン 1—メチルエステルの製造方法

2 . 晶析工程が下記何れかの晶析方法を含む請求の範囲 1記載の方法：ィ. 晶析溶剤による晶析；

口. 水抽出後の晶析；及び

ノ、. アスパルテーム分離工程後の晶析。

3 . アスパルテーム、ペプチド誘導体、アミノ酸、アミノ酸誘導体、アルデヒド、ァセ夕一ル及びアルコール誘導体の少なくとも 1種を不純物として少なくとも含む Ν— [Ν - [ 3 - ( 3—メトキシ— 4ーヒドロキシフエニル）プロピル ] —L一 α—ァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1一メチルエステルを、少なくとも下記何れかの方法に付して当該化合物を晶析することを特徴とする Ν - [Ν - [ 3 - ( 3—メトキシー 4ーヒドロキシフエニル）プロピル] 一 L一ひ —ァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1 _メチルエステルの精製方法：ィ. 晶析溶剤による晶析；

口. 水抽出後の晶析；及び

八. 存在する場合のアスパルテーム分離工程後の晶析。

4 . 還元的アルキル化反応に使用する溶剤が、アルコール類、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、トルエン、酢酸及び酢酸エステル類の中から選択された少なくとも 1種、又はこれら有機溶媒の少なくとも 1種と水との混合溶剤である請求の範囲 1記載の方法。

5 . 晶析工程が濃縮工程又は溶剤置換による晶析工程である請求の範囲 2又は 3記載の方法。

6 . 晶析工程に使用する溶剤が、アルコール類、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、トルエン、エーテル、アセトン、酢酸及び酢酸エステル類の中から選択された少なくとも 1種、又はこれら有機溶媒の少なくとも 1種と水との混合溶剤である請求の範囲 1〜 3何れか記載の方法。

7 . 晶析溶剤が還元的アルキル化反応に使用した溶剤を含む請求の範囲 1、 2又は 4記載の方法。

8 . 溶剤置換に使用する溶剤が、アルコール類、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、トルエン、ェ一テル、アセトン、酢酸及び酢酸エステル類の中から選択された少なくとも 1種、又はこれら有機溶媒の少なくとも 1種と水との混合溶剤である請求の範囲 5記載の方法。

9 . 還元的アルキル化反応に使用する溶剤がアルコール類又はこれと水との混合溶剤であり、晶析溶剤がアルコール類又はアルコール類を含む混合溶剤である請求の範囲 1、 2又は 4記載の方法。

10. 水抽出後の晶析における晶析溶剤が、アルコール類、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、トルエン、エーテル、アセトン、酢酸及び酢酸エステル類の中から選択された少なくとも 1種、又はこれら有機溶媒の少なくとも 1種と水との混合溶剤である請求の範囲 2又は 3記載の方法。

11. 水抽出工程が、水と分層する有機溶剤と水との混合溶剤により行われ、 N— [N— [ 3— ( 3—メトキシ一 4—ヒドロキシフエニル）プロピル] — L一ひーァスパルチル] _ L一フエ二ルァラニン 1 一メチルエステルが水層に抽出される請求の範囲 2又は 3記載の方法。

12. 有機溶剤が、酢酸エステル類、エーテル、クロ口ホルム、ジクロロメ夕ン、へキサン、トルエン、アルコール類、テトラ七ドロフラン、アセトン、ァセトニトリル及び酢酸の中から選択される少なくとも 1種である請求の範囲 1 1記載の方法。

13. アスパルテーム分離工程後の晶析に使用する溶剤が、アルコール類、テトラヒドロフラン、ァセ卜二トリル、トルエン、エーテル、アセトン、酢酸及び酢酸エステル類の中から選択された少なくとも 1種、又はこれら有機溶媒の少なくとも 1種と水との混合溶剤である請求の範囲 2又は 3記載の方法。

14. アスパルテーム分離工程が、酢酸エステル類、エーテル、クロ口ホルム、ジクロロメタン、へキサン、トルエン、アルコール類、テトラヒドロフラン、アセトン、ァセトニトリル、酢酸及び水から選択される少なくとも 1種による溶剤で当該アスパルテームを析出又は沈殿分離する工程である請求の範囲 2又は 3 記載の方法。

15. 還元的アルキル化反応が、水素及び還元的アルキル化触媒の存在下に行われ、当該反応溶剤が当該出発原料を溶解する有機溶剤又は有機溶剤と水との混合溶剤であり、当該還元的アルキル化反応後得られた反応混合物中に不溶物が存在する場合は当該不溶物が濾別される請求の範囲 1記載の方法。

16. 3— （3—メトキシー 4ーヒドロキシフエニル）プロピオンアルデヒドの誘導体が、 3— （3—メトキシー 4—ヒドロキシフエニル） _ 2—プロぺニルアルデヒド、 3— （3—メトキシ一 4一保護—ヒドロキシフエニル）プロピオンアルデヒド、 3— （3—メトキシー 4—保護—ヒドロキシフエニル） — 2—プロぺニルアルデヒド及びこれらのァセタールから選択される請求の範囲 1記載の方法。

17. 還元的アルキル化反応触媒が水素添加触媒であり、パラジウム、白金及びロジウム系触媒の少なくとも 1種である請求の範囲 1記載の方法。

18. 水素圧が 0 . 1〜 I M P aである請求の範囲 1 5又は 1 7記載の方法。

19. 還元的アルキル化反応の反応温度が 1 5〜 5 0でであり、反応時間が 2 〜4 8時間である請求の範囲 1又は 1 5記載の方法。

20. 還元的アルキル化反応に使用する反応溶剤の p H値が 4〜 6 . 5である請求の範囲 1又は 1 5記載の方法。

21. アスパルテームと、 3— （3 —メトキシ一 4—ヒドロキシフエニル）プロピオンアルデヒド又はその誘導体とのモル比が 0 . 5〜 2である請求の範囲 1 又は 1 5記載の方法。

22. アルデヒドが、

3 - ( 3—メトキシー 4—ヒドロキシフエニル）プロピオンアルデヒド； 3 - ( 3—メトキシ— 4—ヒドロキシフエニル）一 2 _プロぺニルアルデヒド； 3— （3—メトキシ一 4一保護—ヒドロキシフエニル）プロピオンアルデヒド；及び 3— （3 —メトキシ— 4—保護—ヒドロキシフエニル） —2 —プロぺニルァルデヒドの何れかを含み、及びァセタールが、

これらアルデヒドのァセ夕ールの何れかを含む請求の範囲 3記載の方法。

23. 少なくとも請求の範囲 1〜2 2何れか記載の方法を含み得られたことを特徴とする結晶状の N— [N— [ 3— ( 3—メトキシ一 4—ヒドロキシフエニル ) プロピル] —L—ひ—ァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1—メチルェステル。

24. 少なくとも 5. 55、 1 2. 2 5、 1 8. 5、 2 1. 1及び 22. 45 の回折角度（2 Θ、 CuKa線）に回折 X線のピークを示すことを特徴とする結晶状の N— [N— [3 - (3—メトキシ— 4—ヒドロキシフエニル）プロピル] _L_ひ—ァスパルチル] —L一フエ二ルァラニン 1—メチルエステル。

25. 請求の範囲 1〜22何れか記載の方法により得られ、又は得られうる請求の範囲 24記載の化合物。

26. アルコール類、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、トルエン、エーテル、アセトン、酢酸及び酢酸エステル類の中から選択された少なくとも 1種、又はこれら有機溶媒の少なくとも 1種と水との混合溶剤で晶析分離された請求の範囲 23又は 24記載の化合物。

27. 請求の範囲 23又は 24記載の化合物を含有することを特徴とする甘味剤、飲食品、薬品、口腔用化粧品、衛生製品等、又は甘味が付与された哺乳動物用飲食品。当該甘味剤は、甘味剤用の、担体、増量剤及び賦形剤の少なくとも 1 種を含有していてもよい。

28. 3 - (3—メトキシ一 4ーヒドロキシフエニル）プロピオンアルデヒド又はその誘導体が、水酸基が保護されていてもよい 3— （3—メトキシ— 4ーヒドロキシフエニル） ― 2 _プロぺニルアルデヒド又はそのァセタールを還元工程に付して得られる二重結合が還元された誘導体である請求の範囲 1又は 2記載の方法。

29. 当該還元工程が還元触媒又はロジウム系触媒の存在下に行われる請求の範囲 28記載の方法。