RU2083585C1 - Способ получения метилового эфира n-бензилоксикарбонил-l-аспартил-l-фенилаланина - Google Patents
Способ получения метилового эфира n-бензилоксикарбонил-l-аспартил-l-фенилаланина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2083585C1 RU2083585C1 RU9494043333A RU94043333A RU2083585C1 RU 2083585 C1 RU2083585 C1 RU 2083585C1 RU 9494043333 A RU9494043333 A RU 9494043333A RU 94043333 A RU94043333 A RU 94043333A RU 2083585 C1 RU2083585 C1 RU 2083585C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzyloxycarbonyl
- methyl ester
- aspartyl
- phenylalanine
- aspartic acid
- Prior art date
Links
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- XYXYXSKSTZAEJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XYXYXSKSTZAEJW-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 abstract description 4
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 abstract description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 abstract 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YSCNREZXFSZAQO-ROUUACIJSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-methoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-oxo-3-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YSCNREZXFSZAQO-ROUUACIJSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- -1 N-benzyloxycarbonyl-L-aspartyl methyl Chemical group 0.000 description 5
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 241000194107 Bacillus megaterium Species 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090001109 Thermolysin Proteins 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- VSDUZFOSJDMAFZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N methyl L-phenylalaninate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- SWVMLNPDTIFDDY-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-amino-3-phenylpropanoate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 SWVMLNPDTIFDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- BBACSHIJBOGXKL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 BBACSHIJBOGXKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013615 non-nutritive sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Способ относится к области пептидной химии, в частности к способу получения метилового эфира N - бензилоксикарбонил-L-аспартил-L-фенилаланина - предшественника дипептида аспартама. Аспартам является интенсивным подсластителем. Его используют в медицине, пищевой, фармацевтической и парфюмерной промышленности. Известен способ получения метилового эфира N-бензилоксикарбонил-L-аспартил-L-фенилаланина путем конденсации N-бензилоксикарбонил-L-аспарагиновой кислоты и метилового эфира L или D, L-фенилаланина, взятых как в индивидуальном виде, так и в составе реакционных смесей, в присутствии металлопротеиназы с последующим выделением целевого продукта путем добавления раствора кислоты. Новым в предлагаемом изобретении является добавление раствора кислоты непосредственно к реакционной смеси, образовавшейся после завершения реакции конденсации.
Description
Изобретение относится к области пептидной химии, в частности к способу получения метилового эфира N-бензилоксикарбонил-L-аспартил-L-фенилаланина - предшественника дипептида аспартама.
Аспартам является интенсивным подсластителем. Его используют в медицине: для питания больных, страдающих диабетом и ожирением; в пищевой промышленности: для изготовления соков, джемов, мороженого, при производстве молочных изделий; в фармацевтической промышленности: в облатках лекарств; в парфюмерной промышленности: для изготовления кремов, губной помады, зубных элексиров и т.д.
Способ получения целевого продукта включает в себя стадии его синтеза и последующего осаждения в свободном состоянии.
Среди многочисленных способов синтеза предшественника аспартама наиболее перспективен ферментативный [1-3] основанный на реакции конденсации N-бензилоксикарбонил-L-аспарагиновой кислоты с метиловым эфиром L- или D, L -фенилаланина, катализируемой металлопротеиназами различных микроорганизмов.
Образующаяся в результате реакции соль дипептида (метилового эфира N-бензилоксикарбонил-L- или D, L-фенилаланина выпадает в осадок, который отделяют от реакционной смеси фильтрованием и подвергают разложению в кислой среде с целью получения свободного метилового эфира N-бензилоксикарбонил-L-аспартил-L-фенилаланина. Такой способ является ближайшим аналогом заявляемого изобретения.
Разложенные соли по способу-прототипу проводят в водной или водно-органической среде в присутствии неорганических (HCl) или органических (HCOOH, CH3COOH и др.) кислот. Образующийся метиловый эфир N-бензилоксикарбонил-L-аспартил-L-фенилаланина выпадает в осадок, его выделяют из реакционной среды фильтрованием либо экстракцией этилацетатом или хлористым метиленом. Выход целевого продукта не превышает 77% в расчете на N-бензилоксикарбонил-L-аспарагиновую кислоту.
К недостаткам способа-прототипа следует отнести трудность его осуществления в промышленном масштабе из-за высокой вязкости и обусловленной ею плохой транспортабельности реакционной смеси, содержащей соль дипептида и метилового эфира L- или D, L -фенилаланина.
Задача настоящего изобретения разработка технологически более простого и удобного для использования в промышленных условиях способа получения целевого продукта метилового эфира N-бензилоксикарбонил-L-аспаратил-L-фенилаланина.
Сущность изобретения состоит в том, что метиловый эфир N-бензилоксикарбонил-L-фенилаланина, синтезируемый конденсацией N-бензилоксикарбонил-L-аспарагиновой кислоты с метиловым эфиром L или D, L-фенилаланина в присутствии металлопротеиназы, осаждают добавлением к реакционной смеси водного раствора кислоты.
Ферментативный синтез метилового эфира N-бензилоксикарбонил-L-аспартил-L-фенилаланина осуществляют конденсацией N-бензилоксикарбонил-L-аспарагиновой кислоты и метилового эфира L- или D, L-фенилаланина, взятых в индивидуальном виде или в составе реакционных смесей, полученных соответственно при обработке L-аспарагиновой кислоты N-бензилоксикарбонил-хлоридом в щелочной среде и при этерификации L- или D, L-фенилаланина метиловым спиртом. В качестве катализатора реакции образования пептидной связи используют металлопротеиназу.
Для получения метилового эфира N-бензилоксикарбонил-L-аспартил-L-фенилаланина к реакционной смеси добавляют водный раствор кислоты (до pH 1,5-2,0) и выпавший осадок отделяют фильтрованием.
Полученный осадок анализируют методом офВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии). Содержание основного вещества в осадке не менее 95% на сухой вес. Выход метилового эфира N-бензилоксикарбонил-L-аспартил-L-фенилаланина в расчете на взятую в реакцию N-бензилоксикарбонил-L-аспарагиновую кислоту до 92%
Пример 1. Получение метилового эфира N-бензилоксикарбонил-L-аспартил-L-фенилаланина путем конденсации N-бензилоксикарбонил-L-аспарагиновой кислоты и метилового эфира D, L-фенилаланина, взятых в составе реакционных смесей.
Пример 1. Получение метилового эфира N-бензилоксикарбонил-L-аспартил-L-фенилаланина путем конденсации N-бензилоксикарбонил-L-аспарагиновой кислоты и метилового эфира D, L-фенилаланина, взятых в составе реакционных смесей.
Стадия 1. Получение N-бензилоксикарбонил-L-аспарагиновой кислоты.
50 г (376 моль) L-аспарагиновой кислоты суспендируют при перемешивании на магнитной мешалке в 200 мл дист. воды (pH суспензии 2,3). Из капельной воронки добавляют 50%-ный раствор NaOH до pH 10,5-11 (расход раствора NaOH 55 мл). При этом происходит растворение L-аспарагиновой кислоты. К этому раствору при комнатной температуре (18-25oC) и при поддержании значения pH на том же уровне в течение 3 ч при постоянном перемешивании из капельной воронки прибавляют 61 мл (406 ммоль) N-бензилоксикарбонилхлорида. После окончания прибавления всего количества N-бензилоксикарбонилхлорида реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 18-25oC, а затем в течение еще 6 ч при 46-48oC, поддерживая значение pH на том же уровне. Затем реакционную смесь фильтруют через двойной бумажный складчатый фильтр. Выход синтеза N-бензилоксикарбонил-L-аспарагиновой кислоты, рассчитанный по данным аминокислотного анализа и офВЭЖХ, составляет 95% Содержание незамещенной L-аспарагиновой кислоты составляет 5% от исходного.
Стадия 2. Получение хлоргидрата метилового эфира D, L-фенилаланина.
21,4 мл метанола и 8,12 г (48,8 ммоль) D, L-фенилаланина загружают в колбу, помещают в ледяную баню и охлаждают при перемешивании в течение 25-35 мин до температуры 7oC. Затем при той же температуре из капельной воронки прибавляют порциями в течение 0,5-1 ч 3,48 мл (48,96 ммоль) хлористого тионила. После прибавления всего количества хлористого тионила колбу извлекают из ледяной бани и нагревают реакционную смесь при перемешивании в течение 1,5-2 ч до температуры кипения (около 64oC), присоединив обратный холодильник, после чего ведут кипячение реакционной смеси в течение 6 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и упаривают под вакуумом. Выход хлоргидрида метилового эфира D, L-финилаланина, рассчитанный по данным аминокислотного анализа, составляет 95% Содержание свободного D, L-фенилаланина составляет 5% от исходного.
Стадия 3. Получение метилового эфира N-бензилоксикарбонил-L-аспартил-L-фенилаланина.
К полученному на стадии 2 продукту, содержащему 9,97 г (46,4 ммоль) хлоргидрата метилового эфира D, L-фенилаланина и 5% свободного D, L-фенилаланина добавляют 101 мл дист. воды, а затем при перемешивании небольшими порциями прибавляют аликвоту реакционной смеси со стадии 1 (15,3 мл), которая содержит 21,1 ммоль N-бензилоксикарбонил-L-аспарагиновой кислоты и 5% незамещенной L-аспарагиновой кислоты. Для поддержания pH смеси в диапазоне 6,0-6,2 добавляют при необходимости 10%-ный раствор едкого натра (не более 2 мл), затем медленно всыпают 544 мг препарата фермента металлопротеиназы B. megaterium. Синтез ведут при температуре бани 26-28oC в течение 22-24 ч.
Затем к реакционной среде при перемешивании добавляют 4,2 мл З М HCl, достигая значения pH 1,3-2,0, и продолжают перемешивание в течение 30 мин. Образующийся при этом осадок метилового эфира N-бензилоксикарбонил-L-аспартил-L-фенилаланина отделяют фильтрованием. Выход конечного продукта составляет 90% в расчете на N-бензилоксикарбонил-L-аспарагиновую кислоту.
Пример 2. Получение метилового эфира N-бензилоксикарбонил-L-аспартил-L-фенилаланина путем конденсации N-бензилоксикарбонил-L-аспарагиновой кислоты и метилового эфира L-фенилаланина, взятых в составе реакционных смесей.
То же, что в примере 1, но на стадии 2 из L-фенилаланина получают хлоргидрат метилового эфира L-фенилаланина, который затем используют в реакции конечного продукта. Выход метилового эфира L-фенилаланина на стадии 2 составляет 95% при содержании свободного L-фенилаланина 5% от исходного. Конечный продукт метиловый эфир N-бензилоксикарбонил-L-аспартил-L-фенилаланина получают с выходом 92% в расчете на N-бензилоксикарбонил-L-аспарагиновую кислоту.
Пример 3. Получение метилового эфира N-бензилоксикарбонил-L-аспартил-L-фенилаланина путем конденсации индивидуальных препаратов N-бензилоксикарбонил-L-фенилаланина в присутствии металлопротеиназы B. megaterium.
13,35 г (50 ммоль) N-бензилоксикарбонил-L-аспарагиновой кислоты суспендируют при интенсивном перемешивании в 200 мл дист. воды. Затем добавляют 40 мл 10%-ного раствора едкого натра, при этом происходит растворение N-бензилоксикарбонил-L-аспарагиновой кислоты. После растворения кислоты к реакционной смеси добавляют 23,6 г (110 ммоль) хлоргидрата метилового эфира D, L-фенилаланина и доводят значение pH смеси до 6,0-6,2 добавлением 10%-ного раствора едкого натра. Затем медленно высыпают 1,29 г препарата фермента металлопротеиназы B. megaterium.
Далее синтез и выделение целевого продукта ведут аналогично примеру 1. Выход метилового эфира N-бензилоксикарбонил-L-аспартил-L-фенилаланина составляет 92% в расчете на N-бензилоксикарбонил-L-аспарагиновую кислоту.
Пример 4. Получение метилового эфира N-бензилоксикарбонил-L-аспартил-L-фенилаланина путем конденсации индивидуальных препаратов N-бензилоксикарбонил-L-аспарагиновой кислоты и хлоргидрата метилового эфира D, L-фенилаланина в присутствии термолизина.
Синтез ведут как в примере 3, но к реакционной смеси, содержащей хлоргидрат метилового эфира D, L-фенилаланина и N-бензилоксикарбонил-L-аспарагиновую кислоту при pH 6,0 6,2, медленно добавляют 200 мг препарата термолизина с удельной активностью 13 ед. акт. DMC ("Serva", Германия).
Далее синтез и выделение метилового эфира N-бензилоксикарбонил-L-аспартил-L-фенилаланина ведут как в примере 3. Выход конечного продукта составляет 80% в расчете на N-бензилоксикарбонил-L-аспарагиновую кислоту.
Таким образом, из примеров следует, что заявляемый способ упрощает и удешевляет процедуру получения целевого продукта путем исключения одной стадии синтеза, что дает ему существенные преимущества при использовании в производственных условиях.
Выход метилового эфира N-бензилоксикарбонил-L-аспартил-L-фенилаланина не уступает таковому в способе-прототипе и составляет в случае использования металлопротеиназы термолизина 80% (в расчете на N-бензилоксикарбонил-L-аспарагиновую кислоту).
Наиболее высокий выход (92%) заявляемый способ позволяет получать при использовании в качестве фермента металлопротеиназы B. megaterium.
Claims (1)
- Способ получения метилового эфира N-бензилоксикарбонил-L-аспартил-L-фенилаланина путем конденсации N-бензилоксикарбонил-L-аспарагиновой кислоты и метилового эфира L- или D,L-фенилаланина, взятых как в индивидуальном виде, так и в составе реакционных смесей, в присутствии металлопротеиназы с последующим выделением целевого продукта путем добавления раствора кислоты, отличающийся тем, что раствор кислоты добавляют непосредственно к реакционной смеси, образовавшейся после завершения реакции конденсации.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU9494043333A RU2083585C1 (ru) | 1994-12-13 | 1994-12-13 | Способ получения метилового эфира n-бензилоксикарбонил-l-аспартил-l-фенилаланина |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU9494043333A RU2083585C1 (ru) | 1994-12-13 | 1994-12-13 | Способ получения метилового эфира n-бензилоксикарбонил-l-аспартил-l-фенилаланина |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU94043333A RU94043333A (ru) | 1996-08-10 |
| RU2083585C1 true RU2083585C1 (ru) | 1997-07-10 |
Family
ID=20163010
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU9494043333A RU2083585C1 (ru) | 1994-12-13 | 1994-12-13 | Способ получения метилового эфира n-бензилоксикарбонил-l-аспартил-l-фенилаланина |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2083585C1 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2155635C2 (ru) * | 1994-12-22 | 2000-09-10 | ХОЛЛАНД СВИТЕНЕР КОМПАНИ В.о.Ф. | СПОСОБ КРИСТАЛЛИЗАЦИИ α-L-АСПАРТИЛ-L-ФЕНИЛАЛАНИН МЕТИЛОВОГО ЭФИРА ИЗ ВОДНОГО РАСТВОРА И УСТРОЙСТВО |
| RU2155771C2 (ru) * | 1995-06-30 | 2000-09-10 | Холланд Свитенер Компани В.о.Ф | СПОСОБ КРИСТАЛЛИЗАЦИИ МЕТИЛОВОГО ЭФИРА α-L-АСПАРТИЛ-L-ФЕНИЛАЛАНИНА ИЗ ВОДНОГО РАСТВОРА |
| RU2261254C2 (ru) * | 2000-02-29 | 2005-09-27 | Авентис Фарма Дойчланд Гмбх | Мемнопептиды, способ их получения и их применение |
-
1994
- 1994-12-13 RU RU9494043333A patent/RU2083585C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Патент Японии N 57045427, к. C 07 C 103/52, 1982. 2. Патент Японии N 59043159, кл. C 07 C 103 /52, 1984. 3. Патент Японии N 58005038, кл. C 12 P 21/02, 1983. 4. Патент РФ N 2007455, кл. C 12 N 9/52, 1994. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2155635C2 (ru) * | 1994-12-22 | 2000-09-10 | ХОЛЛАНД СВИТЕНЕР КОМПАНИ В.о.Ф. | СПОСОБ КРИСТАЛЛИЗАЦИИ α-L-АСПАРТИЛ-L-ФЕНИЛАЛАНИН МЕТИЛОВОГО ЭФИРА ИЗ ВОДНОГО РАСТВОРА И УСТРОЙСТВО |
| RU2155771C2 (ru) * | 1995-06-30 | 2000-09-10 | Холланд Свитенер Компани В.о.Ф | СПОСОБ КРИСТАЛЛИЗАЦИИ МЕТИЛОВОГО ЭФИРА α-L-АСПАРТИЛ-L-ФЕНИЛАЛАНИНА ИЗ ВОДНОГО РАСТВОРА |
| RU2261254C2 (ru) * | 2000-02-29 | 2005-09-27 | Авентис Фарма Дойчланд Гмбх | Мемнопептиды, способ их получения и их применение |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU94043333A (ru) | 1996-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2121523C (en) | Sulfonamide derivatives | |
| EP0127411B1 (en) | Method of preparing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester and its hydrochloride | |
| EP0092933B1 (en) | Process for producing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester or its hydrochloride | |
| RU2083585C1 (ru) | Способ получения метилового эфира n-бензилоксикарбонил-l-аспартил-l-фенилаланина | |
| JPS6050200B2 (ja) | α‐Ｌ‐アスパルチル‐Ｌ‐フエニルアラニンメチルエステルの改良された製法 | |
| SU1556542A3 (ru) | Способ получени метилового эфира @ -L-аспартил-L-фенилаланина или его гидрохлорида | |
| EP0048051B1 (en) | Dipeptide sweetener | |
| KR0185409B1 (ko) | 순수분리된 n-포밀-l-아스파라틱 무수물을 사용하여 알파-l-아스파르틸-l-페닐알라닌 메틸에스테르 염산 제조공정 | |
| WO1999020648A1 (en) | Process for the purification of aspartame derivative | |
| CN105541968B (zh) | 一种五肽的制备方法及应用 | |
| US4801732A (en) | Preparation process of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
| RU2043419C1 (ru) | Способ синтеза метилового эфира n-бензилоксикарбонил-l-аспартил-l-фенилаланина | |
| CA2310761C (en) | Sweetener compositions containing aspartame and aspartame derivative | |
| JPH0971571A (ja) | 光学分割剤およびそれを用いた光学活性２−ピペラジンカルボン酸誘導体の製造法 | |
| WO2001018034A1 (en) | Process for producing aspartame derivative, method of purifying the same, crystals thereof and use of the same | |
| JP3178092B2 (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造方法 | |
| JPH0285295A (ja) | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの分離方法 | |
| JP2976609B2 (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製造法 | |
| CN115475228A (zh) | 含l-硒代蛋氨酸寡肽在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| JPS62259597A (ja) | Ｎ−保護ペプチドの酵素的合成法 | |
| JP3220484B2 (ja) | Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造法 | |
| SU569282A3 (ru) | Способ получени -ацильных производных дезаланилтетаина | |
| KR910001936B1 (ko) | N-포르밀-α-L-아스파닐-L-페닐알라닌의 제조방법 | |
| JPS61218597A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩を製造する方法 | |
| JPH0873494A (ja) | Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノアルカンカルボン酸−（Ｓ）−Ｎ−α−アルキルベンジルアミドの製造法 |