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WO2001007018A1 - Bandes adhesives a usage externe - Google Patents

Bandes adhesives a usage externe Download PDF

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WO2001007018A1
WO2001007018A1 PCT/JP2000/004945 JP0004945W WO0107018A1 WO 2001007018 A1 WO2001007018 A1 WO 2001007018A1 JP 0004945 W JP0004945 W JP 0004945W WO 0107018 A1 WO0107018 A1 WO 0107018A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
organic acid
salt
external patch
basic drug
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2000/004945
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hideharu Chono
Toshiro Yamaguchi
Hisakazu Kurita
Tetsuro Tateishi
Naruhito Higo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc filed Critical Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority to CA002378385A priority Critical patent/CA2378385C/en
Priority to JP2001511904A priority patent/JP4703075B2/ja
Priority to DE60034458T priority patent/DE60034458T2/de
Priority to AU60240/00A priority patent/AU779027B2/en
Priority to DK00946484T priority patent/DK1201232T3/da
Priority to EP00946484A priority patent/EP1201232B1/en
Publication of WO2001007018A1 publication Critical patent/WO2001007018A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to US12/831,190 priority patent/US8420117B2/en
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
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    • A61K9/7076—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. rosin or other plant resins

Definitions

  • the present invention relates to an external patch.
  • the present invention particularly relates to an external patch containing a basic drug, an organic acid and an organic acid salt and having excellent transdermal absorbability and stability.
  • oral administration has drawbacks, such as being susceptible to the first-pass effect in the liver after absorption of the drug, and having excessively high blood levels temporarily after administration.
  • side effects of oral administration such as gastrointestinal tract disorders, vomiting, and anorexia have been reported.
  • external patches have been actively developed as a formulation that solves such drawbacks in oral administration and that is safer and more easily taken by patients continuously, and its products are being promoted.
  • WO 96/16642 discloses a patch preparation technology in which an organic acid salt is added to a salt-type basic drug, but by combining an organic acid and an organic acid salt, There is no disclosure of improving the skin permeability of a drug and enhancing the physical stability of an external patch such as adhesive properties and properties.
  • an external patch which contains a basic drug in the form of an acid addition salt in an external patch and has excellent stability and can obtain the expected transdermal absorption of the drug has not yet been found. It has not been. Disclosure of the invention
  • the present invention solves the above-mentioned problems of the prior art, and has high transdermal absorption of a drug. It is another object of the present invention to provide a basic drug-containing external patch containing excellent stability.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, a specific amount of an organic acid and an organic acid salt are contained in an external patch containing a basic drug in an acid addition salt form. And found that a metastable state with excellent skin permeability was stably maintained in the external patch, and completed the present invention.
  • a specific amount of an organic acid and an organic acid salt are contained in an external patch containing a basic drug in an acid addition salt form.
  • a metastable state with excellent skin permeability was stably maintained in the external patch, and completed the present invention.
  • the present invention is an external patch characterized by containing a basic drug, an organic acid and an organic acid salt as essential components.
  • the external patch of the present invention desirably includes an adhesive layer.
  • the external patch may have, for example, a support layer that supports the adhesive layer, and a release paper layer provided on the adhesive layer.
  • a basic drug, an organic acid, and an organic acid salt are preferably contained in the adhesive layer.
  • the basic drug used in the adhesive layer of the external patch of the present invention is preferably an acid addition salt of a basic drug.
  • the acid addition salt of the basic drug is not particularly limited, and examples thereof include hypnotics (sedatives such as flurazepam hydrochloride and rilmazahon hydrochloride) and antipyretic and anti-inflammatory analgesics (such as butorphanol tartrate and perisoxal quenate).
  • Antimigraine drugs ergotamine tartrate, ergotamine mesylate, etc.
  • excitement and stimulants methanthamine hydrochloride, methylphenidate hydrochloride, etc.
  • psychotropic agents chlorpromazine hydrochloride, imipramine hydrochloride, etc.
  • Local anesthetics lidocaine hydrochloride, proforce hydrochloride, etc.
  • agents for urinary organs oxiptinin hydrochloride, etc.
  • skeletal muscle relaxants tizanidine hydrochloride, eperisone hydrochloride, pridinol mesylate, etc.
  • agents for autonomic nerves calcium chloride, etc.
  • anti-parkinson agents eg, noregolide mesylate, bromocriptine mesylate, trihexyfenidyl hydrochloride, amantadine hydrochloride, etc.
  • These basic drugs may be used alone or in combination of two or more, and may be in the form of any of inorganic salts and organic salts.
  • the amount of these basic drugs is determined based on the total weight of the composition of the adhesive layer, taking into account a sufficient amount of permeation as an external patch and the effect on the adhesive properties.
  • the content is preferably set to 20% by mass. If the amount is less than 0.1% by mass, sufficient medicinal effects cannot be obtained, and if it exceeds 20% by mass, the physical properties of the patch become inferior.
  • the organic acid used in the adhesive layer of the external patch of the present invention is not particularly limited, but is preferably a carboxylic acid having 2 to 7 carbon atoms.
  • Organic acids having 2 to 7 carbon atoms include aliphatic (mono, di, tri) carboxylic acids (eg, acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, lactic acid, maleic acid, fumaric acid, pyruvic acid, oxalic acid, succinic acid) Acid, tartaric acid, etc.), aromatic carboxylic acid (eg, sal Acid and benzoic acid).
  • acetic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid, benzoic acid and salicylic acid are particularly preferred.
  • organic acids may be used alone or in a combination of two or more.
  • the compounding amount of these organic acids is 0.01 to 20 based on the total mass of the adhesive layer composition. preferably wt% a is, the more preferable properly 0. and from 1 to 1 to 5% by weight, particularly preferably 0. 1-1 0 weight 0/0.
  • the amount of the organic acid in the adhesive layer is 0.1 mass. If it is less than / 0 , the stability will be poor, and the mass will be 20 mass. Skin irritation occurs.
  • the mixing ratio between the acid addition salt of the basic drug and the organic acid is preferably 5: 1 to 1: 5 (equivalent ratio). If the mixing ratio of the acid addition salt of the basic drug to the organic acid is out of the range of 5: 1 to 1: 5, the stability will be poor and the skin permeability will be poor.
  • the organic acid salt used in the pressure-sensitive adhesive layer of the external patch of the present invention is not particularly limited.
  • aliphatic (mono, di, tri) carboxylic acid for example, acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, caproic acid
  • Acid caprylic acid, lactic acid, maleic acid, pyruvic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, etc.
  • aromatic carboxylic acids for example, phthalic acid, salicylic acid, benzoic acid, acetylsalicylic acid, etc.
  • alkylsulfonic acid For example, ethane sulfonic acid, propyl sulfonic acid, butane sulfonic acid, polyoxyethylene alkyl ether sulfonic acid, etc., alkyl sulfonic acid derivatives (eg, N-2-hydroxyhexyl piperidine mono-N, 1-2-ethane sulfonic acid) (Her
  • these organic acid salts may be anhydrous or hydrated, but are preferably anhydrous when used in a hydrophobic adhesive layer.
  • One of these organic acid salts may be used alone, or two or more thereof may be used in combination.
  • the amount of these organic acid salts is 0.01 to 2 based on the total weight of the composition of the adhesive layer in consideration of a sufficient amount of permeation as an external patch and irritation to the skin.
  • the content is preferably 0% by mass, more preferably 0.1 to 15% by mass, and particularly preferably 0.1 to 10% by mass.
  • the mixing ratio between the acid addition salt and the organic acid salt of the basic drug is preferably 5: 1 to 1: 5 (equivalent ratio).
  • the compounding ratio of the acid addition salt and the organic acid salt of the basic drug is out of the range of 5: 1 to 1: 5, the skin permeability is deteriorated or the physical properties are deteriorated.
  • the compounding ratio of the organic acid and the organic acid salt is preferably from 3 ::! To 1:20 (equivalent ratio), more preferably 2 ::! To 1: 15 (equivalent ratio), particularly preferably 1: 1 to 1: 10 (equivalent ratio). If the compounding ratio of the organic acid and the organic acid salt is out of the range of 3: 1 to 1:20, the skin permeability will be poor or the stability will be poor.
  • the pressure-sensitive adhesive layer of the external patch of the present invention comprises, in addition to the above-mentioned basic chemicals, organic acids and organic acid salts as essential components, an absorption enhancer, a plasticizer, a fat-soluble hydrophobic polymer, and a tackifier. It may contain a resin, and if necessary, other additives.
  • any compound known to have an absorption promoting effect on the skin can be used.
  • a fatty acid having 6 to 20 carbon chains, an aliphatic alcohol, a fatty acid ester or an ether can be used.
  • Aromatic organic acids, aromatic alcohols, aromatic organic acid esters or ethers (the above may be either saturated or unsaturated, and may be cyclic or linearly branched) ), Lactate esters, acetate esters, monoterbene compounds, sesquiterpene compounds, Azone, A Zone (A zone) derivatives, glycerin fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters (S pan type) Polysorbate type (T ween type), polyethylene daricol fatty acid esters, boroxyethylene hydrogenated castor oil type (HCO type) And sucrose fatty acid esters.
  • Aromatic organic acids, aromatic alcohols, aromatic organic acid esters or ethers (the above may be either saturated or unsaturated, and may be cyclic or linearly branched) ), Lac
  • Preferred examples of the above-mentioned absorption enhancers include caprylic acid, capric acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, panolemitic acid, stearic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, laurilic acid.
  • Alcohol myristolenorecole, oleinoleanolecole, cetyl anolecole, methyl laurate, isopropyl myristate, myristyl myristate, octyldodecyl myristate, Cetyl panolemitate, salicylic acid, methyl salicylate, ethylene glycol salicylate, caesmic acid, methyl cesium citrate, creso-nore, cetyl lactate, ethyl acetate, propyl acetate, geranione, thymol, eugenol, tenorepineo monole, 1- Menthol, Borneo mouth—Nore, d—Limonene, Iso Eugenore, Isobonore Neore, Nerore, dI-camphor, glycerin monolaurate, glycerin monooleate, sorbitan monolaurate, sucrose mono
  • the amount of the absorption enhancer is determined based on the total weight of the adhesive layer composition in consideration of sufficient permeability as an external patch and irritation to the skin such as redness and edema.
  • the content is preferably from 0.1 to 20% by mass, more preferably from 0.05 to 10% by mass, and particularly preferably from 0 :! Is an amount of 1-5 mass 0/0.
  • Petroleum oils eg, paraffinic process oils, naphthenic process oils, aromatic process oils, etc.
  • squalane e.g., squalene
  • vegetable oils eg, olive oil, camelli
  • liquid paraffin, liquid polybutene, glycol salicylate, and crotamiton are preferred.
  • plasticizers may be used alone or in combination of two or more.
  • the total amount of the plasticizer, based on the entire composition of the adhesive layer, should be 10 to 70% by mass in consideration of sufficient permeability and maintenance of sufficient cohesive strength as a patch preparation. Is more preferable, more preferably 10 to 60% by mass, and particularly preferably 10 to 50% by mass.
  • Examples of the fat-soluble hydrophobic high molecular weight that can be used for the adhesive layer of the external patch of the present invention include styrene-isoprene-styrene block copolymer (hereinafter abbreviated as “SIS”), isoprene rubber, and poly.
  • SIS styrene-isoprene-styrene block copolymer
  • Isobutylene hereinafter abbreviated as “PIB”
  • SBS styrene-butadiene-styrene block copolymer
  • SBR styrene-butadiene rubber
  • Ryl-based polymers at least two copolymers selected from the group consisting of 2-ethylhexyl acrylate, vinyl acetate, methacrylate, methoxyethyl acrylate, and atalylic acid
  • SIS, PIB, these two blends and accession Lil polymers have preferably n - One of these hydrophobic polymers may be used alone, or two or more thereof may be used in combination.
  • the amount of the hydrophobic polymer based on the total weight of the composition of the adhesive layer is 10 to 60% by mass in the case of SIS, PIB, etc. in consideration of the formation of the adhesive layer and sufficient permeability. Is more preferable, more preferably 15 to 50% by mass, and particularly preferably 18 to 40% by mass.
  • the content is preferably from 10 to 98% by mass, more preferably from 20 to 98% by mass, and particularly preferably from 30 to 98% by mass.
  • the tackifying resin which can be used in the adhesive layer of the external patch of the present invention may be a rosin derivative (for example, rosin, glycerin ester of rosin, hydrogenated rosin, glycerin ester of hydrogenated rosin, rosin Pentaerythol ester), alicyclic saturated hydrocarbon resin, aliphatic hydrocarbon resin, terpene resin, maleic resin and the like.
  • a rosin derivative for example, rosin, glycerin ester of rosin, hydrogenated rosin, glycerin ester of hydrogenated rosin, rosin Pentaerythol ester
  • alicyclic saturated hydrocarbon resin aliphatic hydrocarbon resin
  • terpene resin maleic resin and the like.
  • glycerin ester of hydrogenated rosin, alicyclic saturated hydrocarbon resin, aliphatic hydrocarbon resin, and terpene resin are particularly preferable.
  • tackifier resins may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the tackifying resin based on the entire composition of the adhesive layer is 10 to 70% by mass in consideration of sufficient adhesive strength as a patch and irritation to the skin during peeling. It is more preferably 15 to 60% by mass, particularly preferably 20 to 50% by mass.
  • the pressure-sensitive adhesive layer of the external patch of the present invention may contain In addition, additives such as an antioxidant, a filler, a crosslinking agent, a preservative, and an ultraviolet absorber can be used.
  • antioxidants include tocopherol and ester derivatives thereof, asconolevic acid, estonol asconolevic acid stearate, nonoresitro guaiaretic acid-dibutylhydroxytoluene (BHT), and butylhydrido.
  • BHT nonoresitro guaiaretic acid-dibutylhydroxytoluene
  • butylhydrido for example, mouth xianisole can be used.
  • fillers examples include calcium carbonate, magnesium carbonate, silicates (for example, aluminum silicate, magnesium silicate, etc.), caic acid, barium sulfate, calcium sulfate, calcium zincate, zinc oxide, titanium oxide, and the like. Can be used.
  • Crosslinking agents include thermosetting resins such as amino resins, phenol resins, epoxy resins, alkyd resins, and unsaturated polyesters, isocyanate compounds, block isocyanate compounds, organic crosslinking agents, and metals.
  • thermosetting resins such as amino resins, phenol resins, epoxy resins, alkyd resins, and unsaturated polyesters
  • isocyanate compounds such as phenol resins, epoxy resins, alkyd resins, and unsaturated polyesters
  • isocyanate compounds such as phenol resins, epoxy resins, alkyd resins, and unsaturated polyesters
  • isocyanate compounds such as phenol resins, epoxy resins, alkyd resins, and unsaturated polyesters
  • isocyanate compounds such as phenol resins, epoxy resins, alkyd resins, and unsaturated polyesters
  • isocyanate compounds such as phenol resins, epoxy resins, alkyd resins, and unsaturated polyesters
  • block isocyanate compounds such as
  • ethyl ethyl paraoxybenzoate pill pill of paraoxybenzoic acid, butyl paraoxybenzoate and the like can be used.
  • UV absorber P-aminobenzoic acid derivatives, anthranilic acid derivatives, salicylic acid derivatives, coumarin derivatives, amino acid compounds, imidazoline derivatives, pyrimidine derivatives, dioxane derivatives and the like can be used.
  • antioxidants such as antioxidants, fillers, cross-linking agents, preservatives, and ultraviolet absorbers are determined in total based on the total mass of the adhesive layer composition of the external patch of the present invention. , 10% by mass or less, more preferably 5% by mass or less, and particularly preferably 2% by mass or less.
  • the method for producing the external patch of the present invention having such a composition is not limited.
  • a base composition containing a drug is heat-melted, coated on a release paper or a support, and then adhered to the support or the release paper to obtain an external patch.
  • the base component containing the drug is dissolved in a solvent such as toluene, hexane, or ethyl acetate, spread on release paper or a support, and the solvent is dried and removed.
  • a patch can be obtained.
  • the external patch of the present invention may be a non-aqueous external patch containing no water. preferable.
  • the external patch of the present invention contains the basic drug, organic acid salt and organic acid as described above, the other components and the materials of each component are of any type. You can.
  • the support layer that can be provided to support the adhesive layer can be formed using a stretchable or non-stretchable support.
  • the support is selected from, for example, cloth, nonwoven fabric, polyurethane, polyester, polyvinyl acetate, polyvinylidene chloride, polyethylene, polyethylene terephthalate, aluminum hydroxide, or a composite material thereof. be able to.
  • the release paper layer that can be provided on the adhesive layer may be, for example, a film of polyethylene terephthalate, polyester, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride, or the like, or a high-quality paper, etc., in which the contact surface with the adhesive layer is treated with silicone. It can be used by selecting from a laminating film with polyolefin.
  • compositions components other than sodium acetate, lactic acid, and oxybutynin hydrochloride are dissolved and mixed in toluene, and the remaining components are added and dispersed until uniform, and then a PET film (30 ⁇ ) The adhesive layer was spread on the upper surface so as to be 50 / zm to obtain an external patch of the present invention.
  • compositions components other than sodium acetate, benzoic acid, and tizanidine hydrochloride are dissolved and mixed in cyclohexane, and the remaining components are added and dispersed until uniform, and then the PET film (30%) is added. ⁇ ), the pressure-sensitive adhesive layer was spread so as to have a thickness of 50 ⁇ m to obtain an external patch of the present invention.
  • PIB 1 2.0% SIS 2 2.3% Pyrothiodane 3.0% Crotamiton 5.0% BHT 0.5% Tizanidine hydrochloride 0% Total 1000.0% In these compositions, sodium acetate, salicylic acid After dissolving and mixing components other than tizanidine hydrochloride in cyclohexane, adding the remaining components and dispersing them until uniform, an adhesive layer is formed on the PET film (30 ⁇ ). um to give an external patch of the present invention.
  • Comparative Examples 1 to 6 were performed in accordance with the respective examples of Examples 1 to 6, respectively, except that sodium acetate used in Examples 1 to 6 was not blended. In the same manner as in Example 1, an external patch was obtained.
  • Comparative Examples 7 to 9 were carried out in accordance with Examples 1 to 3, respectively, except that the organic acids used in Examples 1 to 3 were not blended. An external patch was obtained in the same manner.
  • Comparative Example 10 corresponds to Example 4, and an external patch was obtained in the same manner except that the organic acid used in Example 4 was not blended.
  • Test example 1 In Vitro transdermal absorption test
  • the skin permeation rate [flux] is defined as the change in permeation per unit time, and is determined by the time t
  • an external patch containing a basic drug which has high transdermal absorbability of the drug and is excellent in stability.

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Description

外 用 貼 付—剤 技術分野
本発明は、 外用貼付剤に関す明る。 本発明は、 特に、 塩基性薬物、 有機 酸および有機酸塩を含有し、 経皮吸収性と安定性に優れた外用貼付剤に 関する。 書 背景技術
従来より、 薬物の投与方法と して、 経口投与、 直腸投与、 皮内投与、 静脈内投与等、 種々の方法が知られているが、 経口投与が最も広く採用 されている。 しかし、 経口投与には、 薬物を吸収した後、 肝臓での初回 通過効果を受けやすいことや、 投与後一時的に必要以上の血中濃度が認 められる等の欠点を有している。 また、 経口投与においては、 胃腸管障 害、 嘔吐感、 食欲不振等の副作用も多く報告されている。 さらに、 近年 の高齢化社会において、 嚥下力の低下した患者が増加していることを考 慮すると、 より服用しやすい製剤が臨床上望まれている。 従って、 この ような経口投与における欠点を解消し、 より安全にしかも持続的に患者 が服用しやすい製剤として、 外用貼付剤の開発が積極的に進められ、 製 品も上巿されている。
しかしながら、 多くの薬物は経皮吸収性が低いため、 外用貼付剤の開 発が困難であり、 外用貼付剤はその目的を未だ十分に達成し得ていない 。 すなわち、 正常皮膚は本来、 異物の体内への侵入を防ぐバリヤ一機能 を有しているため、 通常の外用貼付剤に用いられる基剤では、 薬物が十 分に経皮吸収されないことが多い。
そのため、 皮膚の角質層を介する薬物の経皮吸収性を高める工夫が求 められており、 いわゆる経皮吸収促進剤の基剤への配合が一般的に試み られている。 例えば、 低級アルキルアミ ドと組み合わせた吸収促進剤と して、 ジメチノレアセ トアミ ドとェチノレアノレコーノレ、 イ ソプロピノレアノレコ ール、 イソプロピルパルミテート等を組み合わせた例 （米国特許第 3 , 4 7 2 , 9 3 1号公報） や、 2 _ピロリ ドンと適当なオイル、 直鎖脂肪酸 とアルコールのエステルを組み合わせた例 （米国特許第 4，0 1 7 , 6 4 1号公報） 、 また、 低級アルコールと炭素数 7〜 2 0のアルコール、 炭 素数 5〜 3 0の脂肪酸炭化水素、 炭素数 1 9〜 2 6の脂肪酸カルボン酸 のアルコールエステル、 炭素数 1 0〜 2 4のモノまたはジエーテル、 炭 素数 1 1〜 1 5のケトンと水を組み合わせた例 （特開昭 6 1 - 2 4 9 9 3 4号公報） 等がすでに提案されている。 しかしながら、 これら従来の 吸収促進剤および吸収促進組成物は皮膚に対する安全性が十分ではない 。 また、 塩基性薬物を酸付加塩の形態で含有した外用貼付剤においては その効果はほとんど期待できなかった。
また、 外用貼付剤として、 薬物と有機酸を組み合わせる手法も報告さ れている。 例えば、 天然ゴム系粘着剤に、 吉草酸ベタメタゾンと有機酸 を組み合わせたテープ製剤の例 （特開昭 5 6— 6 1 3 1 2号公報） 、 ァ ク リル系粘着剤に非ステロイ ド系消炎鎮痛剤と有機酸を組み合わせたテ —プ製剤の例 （特開昭 6 2 - 1 2 6 1 1 9号公報） 、 また、 スチレン一 イソプレン一スチレンブロック共重合体ポリマ一に、 薬効成分としてサ リチル酸メチル、 乳化剤、 有機酸、 可塑剤、 粘着付与樹脂および水を組 み合わせたパップ型製剤の例 （特開昭 6 3 - 1 5 9 3 1 5号公報） 等が すでに提案されている。 しかしながら、 これらの公報において有機酸塩 は使用されておらず、 また有機酸の使用目的は、 安定性の改善、 溶解性 の改善および p H調整剤であり、 経皮吸収性の向上を目的と したもので はない。 さらに、 これらの公報における薬物は酸性または中性であるた め、 本発明のように、 イオン対の形成を介して塩基性薬物の皮膚透過性 及び安定性を向上させるために、 有機酸を用いるものでもない。 また、 塩基性の生理活性物質の皮膚透過性を向上させる手法も試みら れている。 例えば、 アクリル系粘着剤に、 クェン酸と塩酸イソプレテレ ノールを組み合わせたテープ製剤の例 （特開昭 6 3 - 7 9 8 2 0号公報 ) 、 アク リル系粘着剤に有機酸とピンボセチンを組み合わせたテープ製 剤の例 （特開平 5— 2 5 0 3 9号公報） 等が報告されている。 しかしな がら、 これらの製剤には、 剥離時の刺激性の問題があり、 薬物の放出量 が治療に十分な効果をもたらすに至っていない。
また、 経皮投与製剤と して、 薬物と有機酸を組み合わせた手法も報告 されている。 例えば、 非ステロイ ド系の消炎鎮痛剤の塩に、 有機酸およ びグリコールを含有したもの （特開昭 6 2 - 1 8 1 2 2 6号公報） 、 ァ ルカリ金属の塩形態を有する非ステロイ ド系消炎鎮痛剤および遊離状態 の非ステロイ ド消炎鎮痛剤より強酸性の有機酸を含有する貼付剤 （特公 平 7— 4 7 5 3 5号公報） がある。 しかしながら、 これらの提案は、 酸 性薬物に関するもので、 塩基性薬物に関するものではない。 また、 塩基 性薬物またはその塩、 炭素原子数 2〜 5のアルコール炭素原子数 2〜 5 の有機酸および炭素原子数 1 6〜 2 0のカルボン酸エステルの組み合わ せの例があるものの、 有機酸塩の使用に関する記載はない。
さらに、 W O 9 6 / 1 6 6 4 2には塩型の塩基性薬物に有機酸塩を含 有させた貼付製剤の技術が開示されているが、 有機酸と有機酸塩を組み 合わせることによって薬物の皮膚透過性を向上させ、 粘着物性や性状等 の外用貼付剤の物理的安定性を高めることについては開示がない。
すなわち、 塩基性薬物を酸付加塩の形態で外用貼付剤に含有させ、 優 れた安定性を有し、 かつ期待する薬物の経皮吸収を得ることができる外 用貼付剤は、 未だ見出されていない。 発明の開示
本発明は上述した従来技術の課題を解決し、 薬物の経皮吸収性が高く 、 しかも安定性に優れた、 塩基性薬物含有の外用貼付剤を提供すること を目的とするものである。
本発明者らは、 上記の課題を解決すべく、 鋭意研究を重ねた結果、 塩 基性薬物を酸付加塩型で含有する外用貼付剤に、 特定量の有機酸と有機 酸塩を含有させると、 有機酸塩を単独で用いる場合より安定にイオン対 を形成し、 外用貼付剤中に皮膚透過性に優れた準安定状態が安定して保 持されることを見出し、 本発明を完成させた。
すなわち、 本発明は、 塩基性薬物、 有機酸および有機酸塩を必須成分 として含有することを特徴とする外用貼付剤である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明について詳しく説明する。
本発明の外用貼付剤は、 粘着層を含むものであることが望ましく、 そ の他、 例えば、 粘着層を支持する支持体層、 粘着層上に設けられる離型 紙層を有するものであることができる。 本発明の外用貼付剤において、 塩基性薬物、 有機酸および有機酸塩は上記粘着層中に含有されることが 好ましい。
本発明の外用貼付剤の粘着層において使用される塩基性薬物と しては 、 塩基性薬物の酸付加塩であることが望ましい。 塩基性薬物の酸付加塩 と しては、 特に限定はないが、 例えば、 催眠 '鎮静剤 （塩酸フルラゼパ ム、 塩酸リルマザホン等） 、 解熱消炎鎮痛剤 （酒石酸ブトルファノ—ル 、 クェン酸ペリ ソキサール等） 、 抗片頭痛剤 （酒石酸エルゴタ ミ ン、 メ シル酸エルゴタミン等） 興奮 ·覚醒剤 （塩酸メタンフエタミン、塩酸メチ ルフエ二デート等） 、 精神神経用剤 （塩酸クロルプロマジン、 塩酸イ ミ プラミ ン等） 、 局所麻酔剤 （塩酸リ ドカイン、 塩酸プロ力イン等） 、 泌 尿器官用剤 （塩酸ォキシプチニン等） 、 骨格筋弛緩剤 （塩酸チザニジン、 塩酸エペリゾン. メシル酸プリジノール等） 、 自律神経用剤 （塩化カル プロニゥム、 臭化ネオスチグミン等） 、 抗パーキンソン剤 （メシル酸ぺ ノレゴリ ド、 メ シル酸ブロモク リプチン、 塩酸ト リへキシフエ二ジル、 塩 酸ァマンタジン等） 、 抗ヒスタ ミ ン剤 （フマル酸クレマスチン、 タン二 ン酸ジフェンヒ ドラミン等） 、 気管支拡張剤 （塩酸ッロブテロール、 塩 酸プロ力テロール等） 、 強心剤 （塩酸イ ソプレナリ ン、 塩酸ドパミ ン等 ) 、 冠血管拡張剤 （塩酸ジルチアゼム、 塩酸べラパミル等） 、 末梢血管 拡張剤 （クェン酸ニカメター ト 、 塩酸トラゾリン等） 、 循環器官用剤 （ 塩酸フルナリ ジン、 塩酸二カルジピン、 塩酸べニジピン、 塩酸エホニジ ピン、 フマル酸ピソプロロール、 マレイン酸チモロール、 塩酸ジルチア ゼム、 酒石酸メ トプロロール等） 、 不整脈用剤 （塩酸プロプラノロール 、 塩酸アルプレノロール等） 、 抗アレルギー剤 （フマル酸ケトチフェン 、 塩酸ァゼラスチン等） 、 鎮暈剤 （メシル酸ベタヒスチン、 塩酸ジフ 二ドール等） 、 セロ トニン受容体拮抗制吐剤 （塩酸オンダンセ トロン、 塩酸ダラニセトロン等） 、 麻薬系の鎮痛剤 （塩酸モルヒネ、 クェン酸フ ェンタニル等） が挙げられる。
これらの塩基性薬物は、 1種類を単独で用いても 2種類以上を組み合 わせて用いてもよく、 無機塩または有機塩のいずれの形態の薬物であつ てもよい。 また、 これらの塩基性薬物の配合量は、 外用貼付剤としての 充分な透過量および粘着物性等への影響を考慮して、 粘着層の組成全体 の質量に基づいて、 0 .：！〜 2 0質量％とすることが好ましい。 この配合 量が 0 . 1質量％未満となると、 充分な薬効が得られず、 2 0質量％を超 えると、 貼付剤としての物性が劣つたものとなる。
本発明の外用貼付剤の粘着層中において使用される有機酸は、 特に限 定されないが、 炭素数 2〜 7のカルボン酸が好ましい。 炭素数 2〜 7の 有機酸としては、 脂肪族 （モノ、 ジ、 トリ） カルボン酸 （例えば、 酢酸 、 プロ ピオン酸、 イ ソ酪酸、 乳酸、 マレイン酸、 フマル酸、 ピルビン酸 、 シユウ酸、 コハク酸、 酒石酸等） 、 芳香族カルボン酸 （例えば、 サリ チル酸、 安息香酸等） 等が挙げられる。 これらの中でも、 特に酢酸、 乳 酸、 酒石酸、 クェン酸、 リンゴ酸、 安息香酸、 サリチル酸が好ましい。
これらの有機酸は、 1種類を単独で用いても 2種類以上を組み合わせ て用いてもよい。 また、 これらの有機酸の配合量は、 外用貼付剤と して の安定性および皮膚への刺激性を考慮すると、 粘着剤層の組成全体の質 量に基づいて、 0 . 0 1〜 2 0質量％であることが好ましく、 さらに好ま しくは 0 . 1〜 1 5質量％であり、 特に好ましくは 0 . 1〜 1 0質量0 /0で ある。 有機酸の粘着層における配合量が、 0 . 1質量。 /0未満となると、 安 定性が劣ったものとなり、 2 0質量。んを超えると、 皮膚刺激が生じる。 また、 塩基性薬物の酸付加塩と有機酸の配合比は、 5 ： 1〜 1 ： 5 ( 当量比） とすることが好ましい。 この塩基性薬物の酸付加塩と有機酸の 配合比が 5 ： 1〜 1 ： 5の範囲外となると、 安定性が劣ったものとなつ たり、 皮膚透過性が劣ったものとなる。
本発明の外用貼付剤の粘着層中において使用される有機酸塩は、 特に 限定されないが、 例えば、 脂肪族 （モノ、 ジ、 トリ） カルボン酸 （例え ば、 酢酸、 プロピオン酸、 イソ酪酸、 カプロン酸、 力プリル酸、 乳酸、 マレイン酸、 ピルビン酸、 シユウ酸、 コハク酸、 酒石酸等） 、 芳香族力 ルボン酸 （例えば、 フタル酸、 サリチル酸、 安息香酸、 ァセチルサリチ ル酸等） 、 アルキルスルホン酸 （例えば、 エタンスルホン酸、 プロピル スルホン酸、 ブタンスルホン酸、 ポリオキシエチレンアルキルエーテル スルホン酸等） 、 アルキルスルホン酸誘導体 （例えば、 N— 2—ヒ ドロ キシェチルピペリジン一 N， 一 2—エタンスルホン酸 （以下、 「H E P E S」 と略記する） 等） 、 コール酸誘導体 （例えば、 デヒ ドロコール酸 等） の各水溶性無機塩類を挙げることができる。 これらの中でも、 カル ボン酸の金属塩が好ましく、 特に酢酸ナトリ ウムが好ましい。 また、 こ れらの有機酸塩は無水物であっても水和物であってもよいが、 疎水性の 粘着層中に用いられる場合には無水物であることが好ましい。 これらの有機酸塩は、 1種類を単独で用いても 2種類以上を組み合わ せて用いてもよい。 また、 これらの有機酸塩の配合量は、 外用貼付剤と しての充分な透過量および皮膚への刺激性を考慮すると、 粘着層の組成 全体の質量に基づいて、 0 . 0 1〜 2 0質量％とすることが好ましく、 さ らに好ましくは、 0 . 1 〜 1 5質量％、 特に好ましくは 0 . 1 〜 1 0質量 %である。 有機酸塩の配合量が、 0 . 0 1質量％未満となると、 皮膚透過 性が劣ったものとなり、 2 0質量％を超えると、 皮膚刺激が生じる。 また、 塩基性薬物の酸付加塩と有機酸塩の配合比は 5 ： 1〜 1 ： 5 ( 当量比） であることが好ましい。 この塩基性薬物の酸付加塩と有機酸塩 の配合比が 5 ： 1〜 1 ： 5の範囲外となると、 皮膚透過性が劣ったもの となったり、 物性が劣つたものとなる。
さらに、 有機酸と有機酸塩の配合比は、 3 ： ：!〜 1 ： 2 0 (当量比） とすることが好ましく、 さらに好ましくは 2 ： ：！〜 1 ： 1 5 (当量比） であり、 特に好ましくは 1 ： 1〜 1 ： 1 0 (当量比） である。 この有機 酸と有機酸塩の配合比が 3 ： 1〜 1 ： 2 0の範囲外となると、 皮膚透過 性が劣ったものとなったり、 安定性が劣ったものとなる。
本発明の外用貼付剤の粘着層は、 上記した必須成分と しての塩基性薬 物、 有機酸および有機酸塩の他、 吸収促進剤、 可塑剤、 脂溶性の疎水性 高分子、 粘着付与樹脂、 および必要に応じて、 その他の添加剤等を含有 することができる。
吸収促進剤としては、 皮膚での吸収促進作用が知られている化合物で あればいずれのものも用いることができ、 例えば、 炭素鎖数 6〜 2 0の 脂肪酸、 脂肪族アルコール、 脂肪酸エステルまたはエーテル類、 芳香族 系有機酸、 芳香族系アルコール、 芳香族系有機酸エステルまたはェ―テ ル （以上は飽和、 不飽和のいずれでもよく、 環状、 直鎖状分枝状のいず れでもよい） 、 さらに、 乳酸エステル類、 酢酸エステル類、 モノテルべ ン系化合物、 セスキテルペン系化合物、 エイゾン （A z o n e ) 、 エイ ゾン （A z o n e ) 誘導体、 グリセリン脂肪酸エステル類、 ソルビタン 脂肪酸エステル類 （S p a n系） ポリ ソルベート系 （T w e e n系） 、 ポリエチレンダリ コール脂肪酸エステル類、 ボリォキシエチレン硬化ヒ マシ油系 （H C O系） 、 ショ糖脂肪酸エステル類等が挙げられる。
上記吸収促進剤の好ましい例としては、 力プリル酸、 力プリン酸、 力 プロン酸、 ラウリン酸、 ミ リ スチン酸、 パノレミチン酸、 ステアリン酸、 ォレイ ン酸、 リ ノール酸、 リ ノ レン酸、 ラウリ ルアルコール、 ミ リ スチ ノレアノレコーノレ、 ォレイノレアノレコール、 セチルァノレコール、 ラウリン酸メ チル、 ミ リ スチン酸イ ソプロ ビル、 ミ リ スチン酸ミ リ スチル、 ミ リ スチ ン酸ォクチルドデシル、 パノレミチン酸セチル、 サリチル酸、 サリチル酸 メチル、 サリチル酸エチレングリコール、 ケィ皮酸、 ケィ皮酸メチル、 ク レゾ一ノレ、 乳酸セチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 ゲラニォーノレ、 チモ一ル、 オイゲノール、 テノレピネオ一ノレ、 1—メン トール、 ボルネオ口 —ノレ、 d —リモネン、 イ ソオイゲノーノレ、 イ ソボノレネオ一ノレ、 ネロ一ノレ 、 d I—カンフル、 グリセリ ンモノ ラウレー ト、 グリセリ ンモノォレエ一 ト、 ソルビタンモノラウレート、 ショ糖モノラウレート、 ポリ ソルベー ト 2 0、 プロピレングリ コール、 ポリエチレングリ コールモノ ラウレ一 ト、 ポリエチレングリ コールモノステアレー ト、 H C〇_ 6 0、 ピロチ ォデカンが挙げられ、 特に好ましい例と してラウリルアルコール、 1ーメ ン トール、 プロピレングリ コ一ル、 ピロチォデカンが挙げられる。
これらの吸収促進剤は 1種類を単独で用いても、 2種類以上を組み合 わせて用いてもよい。 また、 吸収促進剤の配合量は、 外用貼付剤として の充分な透過性および発赤、 浮腫等の皮膚への刺激性等を考慮して、 粘 着層の組成全体の質量に基づいて、 0 . 0 1〜2 0質量％とすることが好 ましく、 さらに好ましくは 0 . 0 5〜 1 0質量％であり、 特に好ましくは 0 .：！〜 5質量0 /0の量である。
本発明の外用貼付剤の粘着層に用いることができる可塑剤としては、 石油系オイル （例えば、 パラフィン系プロセスオイル、 ナフテン系プロ セスオイル、 芳香族系プロセスオイル等） 、 スク ヮラン、 スクワ レン、 植物系オイル （例えば、 ォリーブ油、 ツバキ油、 ひまし油、 トール油、 ラッカセィ油） 、 シリ コンオイル、 二塩基酸エステル （例えば、 ジブチ ノレフタ レート、 ジォクチルフタレート等） 、 液状ゴム （例えば、 ポリブ テン、 液状イソプレンゴム） 、 ジエチレングリ コール、 ポリエチレング リ コール、 サリチル酸グリ コール、 プロピレングリ コール、 ジプロピレ ングリ コール、 ト リァセチン、 クェン酸ト リエチル、 クロタ ミ トン、 セ バシン酸ジェチル等が挙げられる。 これらの中でも、 特に流動パラフィ ン、 液状ポリブテン、 サリチル酸グリ コール、 クロタミ トンが好ましい これらの可塑剤は 1種類を単独で用いても、 2種類以上を組み合わせ て用いてもよい。 また、 可塑剤の粘着層の組成全体に基づく配合量は、 充分な透過性および貼付製剤と しての充分な凝集力の維持を考慮して、 合計で 1 0 〜 7 0質量％とすることが好ましく、 さらに好ましくは 1 0 〜 6 0質量％であり、 特に好ましくは 1 0 〜 5 0質量％である。
本発明の外用貼付剤の粘着層に用いることができる脂溶性の疎水性高 分子としては、 スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 （以 下、 「S I S」 と略記する。 ） 、 イ ソプレンゴム、 ポリイソブチレン （ 以下、 「P I B」 と略記する。 ） 、 スチレン一ブタジエン一スチレンブ ロック共重合体 （以下、 「S B S」 と略記する。 ） 、 スチレン一ブタジ ェンゴム （以下、 「S B R」 と略記する。 ） アク リル系ポリマー （2— ェチルへキシルァク リ レート、 酢酸ビニル、 メタク リ レート、 メ トキシ ェチルァク リ レートおよびアタ リル酸からなる群から選ばれる少なく と も 2種の共重合体） を挙げることができる。 これらの中でも特に、 S I S 、 P I B、 これら 2種のブレンドおよびアク リル系ポリマーが好まし い n - これらの疎水性高分子は 1種類を単独で用いても、 2種類以上を組み 合わせて用いてもよい。 また、 疎水性高分子の粘着層の組成全体の質量 に基づく配合量は、 粘着剤層の形成および充分な透過性を考慮して、 S I S、 P I B等の場合は、 1 0〜 6 0質量％が好ましく、 さらに好まし くは 1 5〜 5 0質量％であり、 特に好ましくは 1 8〜4 0質量％の量で ある。 同様にアクリル系ポリマーの場合は、 1 0〜 9 8質量％が好まし く、 さらに好ましくは 2 0〜 9 8質量％であり、 特に好ましくは 3 0〜 9 8質量％である。
本発明の外用貼付剤の粘着層において用いることができる粘着付与樹 月旨と しては、 ロジン誘導体 （例えば、 ロジン、 ロジンのグリセリンエス テノレ、 水添ロジン、 水添ロジンのグリセリ ンエステル、 ロジンのペンタ エリ ス トールエステル等） 、 脂環族飽和炭化水素榭脂、 脂肪族系炭化水 素樹脂、 テルペン樹脂、 マレイン酸レジン等が挙げられる。 これらの中 でも特に、 水添ロジンのグリセリ ンエステル、 脂環族飽和炭化水素樹脂 、 脂肪族系炭化水素樹脂、 テルペン樹脂が好ましい。
これらの粘着付与樹脂は、 1種類を単独で用いても 2種類以上を組み 合わせて用いてもよい。 また、 粘着付与樹脂の粘着層の組成全体に基づ く配合量は、 貼付剤と しての充分な粘着力および剥離時の皮膚への刺激 性を考慮して、 1 0〜 7 0質量％とすることが好ましく、 さらに好まし くは 1 5〜 6 0質量％であり、 特に好ましくは 2 0〜 5 0質量％である また、 本発明の外用貼付剤の粘着層には、 必要に応じて、 抗酸化剤、 充填剤、 架橋剤、 防腐剤、 紫外線吸収剤等の添加剤を用いることができ る。
抗酸化剤としては、 トコフエロールおよびこれらのエステル誘導体、 ァスコノレビン酸、 ァスコノレビン酸ステアリ ン酸エステノレ、 ノノレジヒ トロ グアヤレチン酸- ジブチルヒ ドロキシトルエン （B H T ) 、 ブチルヒ ド 口キシァ二ソール等を用いることができる。
充填剤としては、 炭酸カルシウム、 炭酸マグネシウム、 ケィ酸塩 （例 えば、 ケィ酸アルミニウム、 ケィ酸マグネシウム等） 、 ケィ酸、 硫酸バ リ ウム、 硫酸カルシウム、 亜鉛酸カルシウム、 酸化亜鉛、 酸化チタン等 を用いることができる。
架橋剤と しては、 ァミノ樹脂、 フヱノ一ル榭脂、 エポキシ樹脂、 アル キド樹脂、 不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、 イ ソシァネート化合 物、 ブロックイソシァネート化合物、 有機系架橋剤、 金属または金属化 合物等の無機系架橋剤を用いることができる。
防腐剤と しては、 パラォキシ安息香酸ェチル、 パラォキシ安息香酸プ 口ピル、 パラォキシ安息香酸ブチル等を用いることができる。
紫外線吸収剤と しては、 P—ァミノ安息香酸誘導体、 アントラニル酸 誘導体、 サリチル酸誘導体、 クマリ ン誘導体、 アミノ酸系化合物、 イ ミ ダゾリン誘導体、 ピリ ミジン誘導体、 ジォキサン誘導体等を用いること ができる。
このよ うな抗酸化剤、 充填剤、 架橋剤、 防腐剤、 紫外線吸収剤等の添 加剤の配合量は、 本発明の外用貼付剤の粘着層の組成全体の質量に基づ いて、 合計で、 1 0質量％以下とすることが好ましく、 さらに好ましく は 5質量％以下であり、 特に好ましくは 2質量％以下である。
このような組成を有する本発明の外用貼付剤の製造方法は限定されず
、 いずれの方法によっても製造することができる。 例えば、 薬物を含む 基剤組成を熱融解させ、 離型紙または支持体に塗工後、 支持体または離 型紙と張り合わせて本外用貼付剤を得ることができる。 また、 薬物を含 む基剤成分をトルエン、 へキサン、 酢酸ェチル等の溶媒に溶解させ、 離 型紙または支持体上に伸展して溶剤を乾燥除去後、 支持体または離型紙 と張り合わせて本外用貼付剤を得ることができる。
本発明の外用貼付剤は水を含有しない非水系外用貼付剤であることが 好ましい。
なお、 本発明の外用貼付剤は、 上記のような塩基性薬物、 有機酸塩お よび有機酸を含むものであれば、 その他の構成や各構成部分の素材は、 いずれの種類のものであってもよレ、。
粘着層を支持するために設けることができる支持体層は、 伸縮性また は非伸縮性の支持体を用いて形成することができる。 支持体と しては、 例えば布、 不織布、 ポリ ウレタン、 ポリエステル、 ポリ酢酸ビニル、 ポ リ塩化ビニリデン、 ポリエチレン、 ポリエチレンテレフタ レー ト、 アル ミニゥムシ一ト等、 またはそれらの複合素材から選択して用いることが できる。
また粘着層上に設けることができる離型紙層は、 例えば、 粘着層との 接触面にシリ コーン処理されたポリエチレンテレフタレート、 ポリエス テル、 ポリ塩化ビニル、 ポリ塩化ビニリデン等のフィルム、 または上質 紙等とポリオレフィンとのラミネ一トフイルム等から選択して用いるこ とができる。 実施例
以下、 実施例を示して、 本発明をさらに具体的に説明する。 尚、 実施 例、 比較例および試験例において、 「％」 は、 全て 「質量％」 を意味す るものとする。
(実施例 1 )
酢酸ナトリ ウム 1 0 % 酒石酸 0 5 % アタ リル系粘着ポリマ一 9 3 5 %
( P E— 3 0 0 ： 日本力 ド社製）
ィ ソシァネート系架橋剤 0 %
( C K - 1 0 0 ： 日本力 くィ ド社製） ピロチォデ力ン 2. 0 % 塩酸チザニジン 2. 0 % 全量 1 0 0. 0 % これらの組成中、 酒石酸、 酢酸ナトリ ウム、 ピロチォデカンおよび塩 酸チザニジンを酢酸ェチルに加え、 室温で攪拌、 溶解した後、 アク リル 系粘着ポリマー酢酸ェチル溶液およびィソシァネート系架橋'剤を添加し て攪拌し、 ポリエチレンテレフタ レー トフィルム （Ρ ΕΤ : 3 0 μ πι) 上に伸展し、 9 0°Cで 1 5分間熱架橋し、 5 0 / mの粘着層を得て、 次 いで本発明の外用貼付剤を得た。
(実施例 2)
酢酸ナトリ ウム 9. 0% 乳酸 2. 0 % 流動バラフイン 1 4. 0% ロジン系粘着付与剤 2 9. 0%
(KE- 3 1 1 ： 荒川化学工業社製）
P I B 1 3. 0 %
S I S 1 8. 0 % 塩酸ォキシブチニン 1 5. 0 % 全量 1 00. 0 %
これらの組成中、 酢酸ナトリ ウム、 乳酸、 塩酸ォキシブチニン以外の 成分をトルエンに溶解、 混合した後、 残りの成分を添加し、 均一になる まで分散させた後、 P ETフィルム （ 3 0 μ πι) 上に粘着層が 5 0 /z m となるように伸展し、 本発明の外用貼付剤を得た。
(実施例 3)
酢酸ナトリ ウム 9. 0% クェン酸 2. 5 % 流動バラフィン 1 0. 5 % ポリテルペン樹脂系粘着付与剤 3 2. 0 %
(アルコン P— 1 00 : 荒川化学工業社製）
P I B 1 3. 0 % S I S 1 8. 0 % 塩酸ォキシプチニン 1 5. 0 %
1 00. 0 % これらの組成中、 酢酸ナトリ ウム、 クェン酸および塩酸ォキシブチニ ン以外の成分をトルエンに溶解、 混合した後、 残りの成分を添加し、 均 一になるまで分散させた後、 P E Tフィルム （ 3 0 μ πι) 上に粘着層が 5 0 μ πιとなるように伸展し、 本発明の外用貼付剤を得た。
(実施例 4)
酢酸ナトリ ウム 0 % リ ンゴ酸 0 3 % 流動バラフィン 2 7 4 % ロジン系粘着付与剤 2 7 5 %
(KE- 3 1 1 ： 荒川化学工業社製：
P I B 1 2 0 % S I S 2 2 3 % ピロチォデ力ン 3 0 % クロタミ トン 5 0 % B HT 0 5 % 塩酸チザニ 1 0 %
0 0. 0 % これらの組成中、 酢酸ナトリ ウム、 リンゴ酸、 塩酸チザニジン以外の 成分をシクロへキサンに溶解、 混合した後、 残りの成分を添加し、 均一 になるまで分散させた後、 P ETフィルム （ 3 0 μ πι) 上に粘着層が 5 0 μ mとなるように伸展し、 本発明の外用貼付剤を得た。
(実施例 5)
酢酸ナトリ ウム 1. 0% 安息香酸 0. 3 % 流動バラフイン 2 7. 4% ロジン系粘着付与剤 2 7. 5%
(KE- 3 1 1 ： 荒川化学工業社製）
P I B 1 2. 0 %
S I S 2 2. 3 % ピロチォデカン 3. 0% クロタミ トン 5. 0% B H T 0. 5 % 塩酸チザニジン 1. 0% 全量 1 00. 0 %
これらの組成中、 酢酸ナトリ ウム、 安息香酸、 塩酸チザニジン以外の 成分をシクロへキサンに溶解、 混合した後、 残りの成分を添加し、 均一 になるまで分散させた後、 P ETフィルム （3 0 μ πι) 上に粘着層が 5 0 μ mとなるように伸展し、 本発明の外用貼付剤を得た。
(実施例 6)
酢酸ナトリ ウム 1. 0% サリチル酸 0. 3 % 流動バラフイン 2 7. 4% 口ジン系粘着付与剤 2 7. 5 % (K E - 3 1 川化学工業社製）
P I B 1 2. 0 % S I S 2 2. 3 % ピロチォデ力ン 3. 0 % クロタミ トン 5. 0 % B H T 0. 5 % 塩酸チザニジン 0 % 全量 1 00. 0 % これらの組成中、 酢酸ナトリ ウム、 サリチル酸、 塩酸チザニジン以外 の成分をシクロへキサンに溶解、 混合した後、 残りの成分を添加し、 均 一になるまで分散させた後、 P ETフィルム （3 0 μ πι) 上に粘着層が 50； u mとなるように伸展し、 本発明の外用貼付剤を得た。
(比較例；！〜 6 )
比較例 1〜6はそれぞれ、 実施例 1〜 6の各実施例に対応して行い、 実施例 1〜 6において用いられた酢酸ナト リ ゥムを配合しないこと以外 は、 それぞれ実施例 1〜 6と同様にして外用貼付剤を得た。
(比較例 7〜 9 )
比較例 7〜 9はそれぞれ、 実施例 1〜 3の各実施例に対応して行い、 実施例 1〜 3において用いられた有機酸を配合しないこと以外は、 それ ぞれ実施例 1〜 3と同様にして外用貼付剤を得た。
(比較例 1 0)
比較例 1 0は、 実施例 4に対応しており、 実施例 4において用いられ た有機酸を配合しないこと以外は同様にして、 外用貼付剤を得た。 (試験例 1 ： I n V i t r o経皮吸収性試験）
ヘアレスマウス （6〜 9週齢） の背部皮膚を摘出した後、 真皮側の脂 肪を注意深く取り除き、 真皮側がレセプタ一相となるように、 フロース ルーセルに装着した。 尚、 フロースルーセルには 3 7。Cの水をレセプタ 一相の外周部に循環させた。 この摘出皮膚の角質層側に実施例 1 〜 6お よび比較例 1 〜 1 0の各貼付剤 （製剤の適用面積は 5 cm " を貼付し、 レセプター相である生理食塩水を 1時間当たり約 5 mlで流した。 2時間 毎に 2 4時間までサンプリングを行い、 流出するレセプター相の流量を 正確に測定した。 その後、 高速液体クロマ トグラフ法により レセプター 相の薬物濃度を測定し、 累積透過量 [ Q ] を下記式に従い算出した。 累積透過量 [ Q ] ( g/cm2)
= [薬物濃度（/z g/ml) X流量 （ml) ] /製剤の適用面積 (cm2)
皮膚透過速度 [ flux] は、 単位時間当たりの透過量の変化量と して定 義され、 時間 tにより
f 1 u X ( μ g/cm2/hr) = Δ Q O g/cm2)/厶 t (hr)
と表される。 F 1 u x値が大きい製剤は、 経皮吸収性に優れたものと認 められる。 結果を表 1に示す。
(試験例 2 ：製剤安定性試験）
実施例 1 〜 6および比較例 1 〜 1 0で得られた各外用貼付剤を、 2 5
°Cの条件下で 3ヶ月保存した後、 肉眼で観察し、 結晶形成の有無を調べ た。 経時的に結晶が形成すると、 貼付剤の品質の可否判断である外観の 性状が変化するので、 医薬品として安定なものとは認められない。 また 、 結晶が形成すると、 放出特性および粘着物性が変化するため、 不安定 な製剤と判断した。 結果を表 1に示す。
•経皮吸収性と製剤安定性の総合評価
実施例 1 〜 6および比較例 1 〜 1 ◦について、 上記試験例 1 〜 2の結 果を鑑みて、 経皮吸収性と安定性のどちらも良好なものを〇、 どちらか 一方のみが良好なものといずれも良好でないものを Xとした。 結果を表
1に示す。 経皮吸収性 製剤の物理的安定性 経皮吸収性と製剤
4nr
( J脅透過 度 [ f l u x]) (結 ffi开: ί成の有無） 安定性の総合 ^価
2
、 111 / ill )
実施例 1 3. 8 結晶形成無し 〇
2 23. 0 結晶形成無し 〇
3 2 7. 0 結晶形成無し 〇
4 4. 7 結晶开成無し 〇
5 5. 4 結晶形成無し 〇
6 4. 0 結晶形成無し 〇 比較例 1 0. 2 結晶形成無し X
2 1. 0 結晶形成無し X
3 0. 9 結晶形成無し X
4 0. 2 結晶形成無し X
5 0. 2 結晶形成無し X
6 0. 1 結晶形成無し X
7 3. 2 結晶形成有り X
8 1 9. 1 結晶形成有り X
9 22. 1 結晶形成有り X
1 0 3. 8 結晶形成有り X 表 1に示される結果から明らかなように、 塩基性薬物と有機酸と有機 酸塩を組み合わせて用いた実施例 1 6の外用貼付剤は、 経皮吸収性お よび安定性がともに優れたものであった。 これに対して、 塩基性薬物と 有機酸のみを組み合わせて用いた比較例 1 6の外用貼付剤は、 安定性 は良好であったものの、 経皮吸収性は著しく劣っていた。 さらに、 塩基 性薬物と有機酸塩のみを組み合わせて用いた比較例 7〜 1 0の外用貼付 剤は、 経皮吸収性は良好であったものの、 安定性が著しく劣っていた。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 薬物の経皮吸収性が高く、 しかも安定性に優れた塩 基性薬物含有の外用貼付剤が提供される。

Claims

請 求 の 範 囲
I . 塩基性薬物、 有機酸および有機酸塩を必須成分と して含有するこ とを特徴とする外用貼付剤。
2. 塩基性薬物が、 塩基性薬物の酸付加塩であることを特徴とする請 求の範囲第 1項に記載の外用貼付剤。
3. 有機酸が、 炭素数 2〜 7のカルボン酸であることを特徴とする請 求の範囲第 1項に記載の外用貼付剤。
4. 有機酸が、 酢酸、 乳酸、 酒石酸、 クェン酸、 リ ンゴ酸、 安息香酸 およびサリチル酸からなる群から選ばれる少なく とも 1種であることを 特徴とする請求の範囲第 1または 3項に記載の外用貼付剤。
5. 有機酸塩が、 カルボン酸の金属塩であることを特徴とする請求の 範囲第 1項に記載の外用貼付剤。
6. 有機酸塩が、 酢酸ナトリ ウムであることを特徴とする請求の範囲 第 1または 5項に記載の外用貼付剤。
7. 粘着層の組成全体の質量に基づいて、 塩基性薬物 0.1〜 2 0質量 %、 有機酸 0.0 1〜 2 0質量％および有機酸塩 0.0 1〜 2 0質量％を 含有することを特徴とする請求の範囲第 1項に記載の外用貼付剤。
8. 塩基性薬物の酸付加塩と有機酸塩の配合比が、 5 ： ：!〜 1 ： 5 ( 当量比） であることを特徴とする請求の範囲第 2項に記載の外用貼付剤
9. 塩基性薬物の酸付加塩と有機酸の配合比が、 5 ： 1〜 1 ： 5 (当 量比） であることを特徴とする請求の範囲第 2項に記載の外用貼付剤。
1 0. 有機酸と有機酸塩の配合比が、 3 ： ：！〜 1 ： 2 0 (当量比） で あることを特徴とする請求の範囲第 1項に記載の外用貼付剤。
I I . 塩基性薬物の酸付加塩が、 催眠 ·鎮静剤、 解熱消炎鎮痛剤、 抗 片頭痛剤、 興奮 ·覚醒剤、 精神神経用剤、 局所麻酔剤、 泌尿器官用剤、 骨格筋弛緩剤、 自律神経用剤、 抗パーキンソン剤、 抗ヒスタ ミ ン剤、 気 管支拡張剤、 強心剤、 冠血管拡張剤、 末梢血管拡張剤、 循環器官用剤、 不整脈用剤、 抗アレルギー剤、 鎮暈剤、 セロ トニン受容体拮抗制吐剤お よび麻薬系の鎮痛剤からなる群から選ばれる少なく とも 1種であること を特徴とする請求の範囲第 2項に記載の外用貼付剤。
1 2. 塩基性薬物、 有機酸および有機酸塩を必須成分として得られる ことを特徴とする外用貼付剤。
1 3. 塩基性薬物が、 塩基性薬物の酸付加塩であることを特徴とする 請求の範囲第 1 2項に記載の外用貼付剤。
1 4. 有機酸が、 炭素数 2〜 7のカルボン酸であることを特徴とする 請求の範囲第 1 2項に記載の外用貼付剤。
1 5. 有機酸塩が、 カルボン酸の金属塩であることを特徴とする請求 の範囲第 1 2項に記載の外用貼付剤。
1 6. 粘着層の組成全体の質量に基づいて、 塩基性薬物 0.：！〜 20質 量％、 有機酸 0.0 1〜 2 0質量％および有機酸塩 0.0 1〜 2 0質量％ を用いて得られることを特徴とする請求の範囲第 1 2項に記載の外用貼 付剤。
1 7. 塩基性薬物の酸付加塩と有機酸塩の配合比を、 5 ： ：!〜 1 ： 5 (当量比） として得られることを特徴とする請求の範囲第 1 3項に記載 の外用貼付剤。
1 8. 塩基性薬物の酸付加塩と有機酸の配合比を、 5 ： ：！〜 1 ： 5 ( 当量比） として得られることを特徴とする請求の範囲第 1 3項に記載の 外用貼付剤。
1 9. 有機酸と有機酸塩の配合比を、 3 : 1〜： 1 : 2 0 (当量比） と して得られることを特徴とする請求の範囲第 1 2項に記載の外用貼付剤
2 0. 塩基性薬物の酸付加塩が、 催眠，鎮静剤、 解熱消炎鎮痛剤、 抗 片頭痛剤、 興奮 ·覚醒剤、 精神神経用剤、 局所麻酔剤、 泌尿器官用剤、 骨格筋弛緩剤、 自律神経用剤、 抗パーキンソン剤、 抗ヒスタ ミン剤、 気 管支拡張剤、 強心剤、 冠血管拡張剤、 末梢血管拡張剤、 循環器官用剤、 不整脈用剤、 抗アレルギー剤、 鎮暈剤、 セロ トニン受容体拮抗制吐剤お よび麻薬系の鎮痛剤からなる群から選ばれる少なく とも 1種であること を特徴とする請求の範囲第 1 3項に記載の外用貼付剤。
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