WO2005011662A1

WO2005011662A1 - 貼付剤

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Publication number: WO2005011662A1
Application number: PCT/JP2004/010908
Authority: WO
Inventors: Tetsuro Tateishi; Satoshi Amano; Sachiko Honma; Naruhito Higo
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2003-07-31
Filing date: 2004-07-30
Publication date: 2005-02-10
Anticipated expiration: 2006-01-31
Also published as: US20060240086A1; EP1652508A1; ES2449042T3; EP1652508B1; TW200503790A; TWI341735B; EP1652508A4; JP4694967B2; JPWO2005011662A1

Abstract

　本発明は、粘着層組成物が、ビソプロロールおよび／またはその薬学的に許容される塩、ならびに（メタ）アクリル酸エステルおよびカルボキシル基を含む（メタ）アクリル酸を共重合させたアクリル系高分子を含有する貼付剤であって、安定かつ皮膚透過性に優れる貼付剤を提供する。

Description

明細書

貼付剤

技術分野

[0001] 本発明は β遮断薬であるピソプロロールを含む貼付剤に関する。

背景技術

[0002] 薬物の投与法として多くの薬剤で錠剤、カプセル剤、シロップ剤等を使用した経口投与が行われている。し力しながら、経口投与の場合、効果の持続性に欠けることや、投与後一時的に必要以上の血中濃度が認められ、副作用が起こり易い等の欠点があった。この様な経口投与の持つ欠点を解消するため、経皮吸収型製剤の開発が積極的に進められている。経皮吸収型製剤はそれらの欠点を補うだけでなぐ投与回数の減少や、コンプライアンスの向上、投与及びその中止の容易さ等の利点も期待され、特に高齢者や小児の患者で有用であることが知られている。

[0003] ビソプロロールは j3 受容体選択性が高ぐ内因性交感神経刺激作用及び膜安定

1

化作用を有さない i3遮断薬である。現在臨床の場において高血圧症、狭心症、心室性期外収縮などの治療薬として経口剤としてのみ使用されている。

ピソプロロールは、高選択性のため気管支への影響が比較的少ないものであるが

1

、徐脈、めまい、倦怠感等の症状を生ずる場合があり、血中濃度の安定化および効果の持続性の観点から、経皮製剤の開発が望まれていた。

経皮的に薬剤を投与する技術として、立体特異薬剤を電気搬送式に投与する装置に関する発明が開示されているが（たとえば、特許文献 1参照）、電気エネルギーを用いるため皮膚刺激が起こり、さらには投与の簡便性に欠けるという欠点を有するものである。

したがって、簡易に投与しうるピソプロロール含有経皮吸収型製剤であって、簡易にかつ皮膚刺激が少なぐビソプロロールの安定性を図ると共に、その血中濃度を安定的に保持できる経皮吸収製剤のニーズが存在した。

なお、ビソプロロール含有の貼付剤であって、粘着剤層にアクリル系粘着剤を使用するものが本願の優先権の基礎となる出願後に公開されているが（特許文献 2参照）、アクリル系粘着剤は、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、これと共重合可能でありカルボキシル基およびスルホ基のいずれも含有しない単量体とを重合させたものであり、カルボキシル基を含有しない単量体との共重合体では、ビソプロロールの安定性を維持できないことが本願発明者らの研究により明らかとなっている。

[0004] 特許文献 1 :米国特許第 6136327号明細書

特許文献 2：特開 2003 - 313122号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0005] 本発明の課題は、活性物質としてビソプロロールおよび/またはその薬学的に許容される塩を含む貼付剤において、自己粘着力を持つ特定の粘着層とすることにより、皮膚粘着性に優れ、かっ血中濃度を一定に保つことが可能な貼付剤を提供することにある。

課題を解決するための手段

[0006] 発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねる中で、粘着性を保持しながら、ピソプロロールの有効量を溶解しかつ長期間安定に含有しうる特定の粘着層組成物を見出すことに成功し、さらに研究を進めた結果、本発明の完成に至った。また、特定の粘着層組成物中にさらに特定の経皮吸収促進剤を含有させることにより、ピソプロロールの皮膚透過性を上昇させることが可能であることも見出した。

[0007] すなわち、本発明は、ピソプロロールおよび/またはその薬学的に許容される塩を含む粘着層を有する貼付剤であって、粘着層組成物が (メタ）アクリル酸エステルおよびカルボキシル基を含む (メタ）アクリル酸を共重合させたアクリル系高分子を含有する貼付剤に関する。

また、本発明は、アクリル系高分子が分子中にアルコール性水酸基を実質的に含有しない、前記貼付剤に関する。

さらにまた、本発明は、アクリル系高分子を構成する（メタ）アクリル酸エステルがァクリル酸- 2_ェチルへキシルである、前記貼付剤に関する。

[0008] 本発明は、アクリル系高分子が、アクリル酸一 2—ェチルへキシル.酢酸ビュル.アタリル酸共重合体である、前記貼付剤に関する。また、本発明は、疎水性高分子として、さらにゴム系高分子を含有する、前記貼付剤に関する。

[0009] 本発明は、ゴム系高分子力スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、イソプレンゴム、スチレン一ブタジエン一スチレンブロック共重合体、スチレン一ブタジエンゴム、シリコンゴムからなる群より選択される 1種であり、好ましくは、スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体である、前記貼付剤に関する。また、本発明は、経皮吸収促進剤が、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ォレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セバシン酸ジェチル、ラウリン酸ジェタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、グリセリンモノ力プレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノォレエート、ソノレビタンモノラウレート、プロピレングリコーノレモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ピロチォデカン、有機酸およびそれらの薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される 1種以上である、前記貼付剤に関する。

さらにまた、本発明は、有機酸および/またはその薬学的に許容し得る塩が、酢酸、プロピオン酸、乳酸、サリチル酸およびそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群より選択される少なくとも 1種である、前記貼付剤に関する。

[0010] 本発明は、経皮吸収促進剤がミリスチン酸イソプロピルである、前記貼付剤に関する。

また本発明は、経皮吸収促進剤として、さらに酢酸ナトリウムを含有する、前記貼付剤に関する。

さらに、本発明は、薬物が、フマル酸ピソプロロールである、前記貼付剤に関する。さらにまた本発明は、ピソプロロールおよび Zまたは薬学的に許容される塩の皮膚透過速度が 3 300 μ g/h' cm²である、前記貼付剤に関する。

[0011] 本発明は上記構成を備えることにより、製剤中のピソプロロールを安定に保つことができ、さらに薬剤の皮膚透過性にも優れ、血中濃度も一過性に立ち上がることがないため、ピソプロロールの濃度を徐脈等の症状が発現する濃度に到達させることなぐ一定に保つことが可能となる、貼付剤を提供するものである。

発明を実施するための最良の形態 [0012] 以下、本発明の貼付剤に関してさらに詳細に説明する。

本明細書でレ、う貼付剤とは、少なくとも支持体と粘着層組成物を含有する貼付剤をレ、い、一般にいわれるリザーバータイプの外用貼付剤およびマトリックスタイプの外用貼付剤を包含する。リザーバータイプの外用貼付剤とマトリックスタイプの外用貼付剤とを比較すると、一般的に自己粘着力を有する粘着層組成物が直接皮膚に接着するマトリックスタイプの外用貼付剤の方が接着性に優れ、薬物の皮膚への透過性も優れるため、以下主として本発明の貼付剤をマトリックスタイプの貼付剤を例として説明する力 S、これに限定されるものではない。

[0013] 本発明の貼付剤は、粘着層組成物およびピソプロロールおよび Zまたはその薬学的に許容される塩を薬物として含有する貼付剤であって、該薬物が薬理学的に有効な速度で放出され、かつその皮膚透過速度は 1時間あたり 3 300 z gZcm²となりうる。

典型的には、図 1に示されるような薬物（ビソプロロールおよび/またはその薬学的に許容される塩)を含有する疎水性マトリックス (粘着層）とその背面の支持体からなる形態である。この粘着層は、少なくとも 12時間以上皮膚表面に治療上問題の無い有効面積を維持できるだけの粘着力を有することが好ましいが、それが困難な場合には、薬物含有層より面積が大きぐかつ粘着力を有するシート状のカバーを用いて使用することも可能である。

[0014] 本発明に用いることができるビソブ口ロールはフリー体であっても塩であってもよレ、。

塩を用いる場合は、特に薬学的に許容される塩であれば特に限定されないが、フマル酸塩、塩酸塩、硫酸塩、メシル酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩が好ましレ、。なかでもフマル酸ビソプロロール（bisoprolol hemifumarate)であること力り好ましい。

[0015] 一般に経口剤としてフマル酸ピソプロロールを用いるときは、常用量として 5mgないしは 10mgを 1日 1回投与する。すなわち、力かる量を経口剤として用いることがビソプ口ロールの薬効を引き出す上での必要量ということになる。

一方、経口剤で利用する場合の薬物の血中濃度が明らかになったとしても、それを経皮吸収に利用する場合は、皮膚透過性がそれぞれの薬物により全く異なった挙動を示すため、どのような皮膚透過速度であれば経口投与した場合とほぼ同等の薬効を示す血中濃度が得られるのか容易に類推できるものではない。

[0016] このような状況において、本発明に力かる貼付剤は、ビソプロロールを薬物動態的に考慮し、ピソプロロールの治療に有効な血中濃度を維持するためには 1時間あたり 3— 300 z g/cm²の皮膚透過速度が必要であることを見出し、さらにその目標値を達成するための粘着層組成物を有する貼付剤とした。

[0017] ここで 1時間あたり 3— 300 μ gZcm²とレ、う皮膚透過速度は貼付剤の適用面積により左右されるが、一般的な貼付剤の面積が 1一 100cm²であること（1cm²未満となると貼付時の取り扱い性が困難となり、 100cm²を越えると貼付時の違和感が問題となる）を考慮し、本発明を完成するに至った。なお、ここでいう皮膚透過速度とはヒト皮膚における貼付剤適用期間中の最大皮膚透過速度のことを意味する。

[0018] 本発明のピソプロロールを含有する貼付剤の粘着層組成物は、上記の皮膚透過速度を得るための十分な薬物溶解性を得ること、および薬物であるビソプロロールの粘着層組成物中での安定性を維持できることから、（メタ）アクリル酸エステルおよび力ルポキシル基を含む (メタ）アクリル酸を共重合させたアクリル系高分子が用いられる

[0019] アクリル系高分子を構成する（メタ）アクリル酸エステルとしては、 2-ェチルへキシルアタリレート、メチルアタリレート、ブチルアタリレート、ヒドロキシェチルアタリレート、 2- ェチルへキシルメタタリレート等が挙げられる力 S、 2—ェチルへキシルアタリレートが特に好ましい。

また、アクリル系高分子を構成するカルボキシル基を含む (メタ）アクリル酸としては、アクリル酸、メタクリル酸等が挙げられるが、アクリル酸が好ましい。分子中にカルボキシル基を含有するアクリル酸ポリマーを含む共重合体を用いると、活性物質であるピソプロロールの安定性を維持すると共に、粘着力を向上させることができ、あるいは必要に応じて架橋を行う場合、その反応点として使用できる。

[0020] 活性物質のさらなる安定のためには、粘着剤層基剤として使用するアクリル系高分子が、分子中にアルコール性水酸基を実質的に含有しない共重合体であることが好ましい。分子中にアルコール性水酸基を実質的に含有しなレ、アクリル系高分子を用いることにより、ビソプロロールほたはその塩)の製剤安定性をさらに向上できるものであり、その理由は定かではないが、アルコール性水酸基が存在すると、アルコール性水酸基とピソプロロールの間で何らかの相互作用が生じるためであると予想される。

[0021] このようなアクリル系高分子としてはアルコール性水酸基を実質的に有さず、カルボキシル基を有すれば特に限定はなレ、が、例えば、アクリル酸一 2—ェチルへキシル.酢酸ビュル ·アクリル酸共重合体、アクリル酸 ·アクリル酸ォクチルエステル共重合体、 Duro_Tak87_2852、 Duro_Tak87_2194、 Duro_Tak87_2196、 Duro_Tak87_2353、 Duro-Tak87-2051, Duro_Tak87_2052、 Duro_Tak87_2054、 Duro_Tak87_2825、 Duro-Tak87-2677, Duro- Tak80_1196 (ナショナルスターチ &ケミカル社製）などが挙げられる。

なお、上記のアクリル系高分子の製造工程において、原料モノマー中に水酸基を有するモノマーが不純物として微量存在したり、重合の際に熱劣化などの副反応が起きると、得られるアクリル系高分子中に不純物に由来する水酸基が導入される場合があるが、このようなアクリル系高分子中は、本発明の貼付剤が有する特性を損なわない限りにおいて、分子中に水酸基を実質的に有さず、カルボキシノレ基を有するァクリル系高分子に包含されることとする。

[0022] また本発明に力かる粘着剤層基剤は、上記のアクリル系高分子の他にさらにゴム系高分子を含むものが好ましい。ゴム系高分子を粘着層にさらに含むことにより、製剤の粘着性をコントロールできるからである。本発明に用いられるゴム系高分子は、天然または合成の弾性ポリマーの両者を含む。このようなゴム系高分子の好ましい例としては、スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体、イソプレンゴム、ポリイソブチレン、スチレン一ブタジエン一スチレンブロック共重合、スチレン一ブタジエンゴム、ポリシロキサン等が挙げられる。中でもスチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体および/またはポリイソプチレンが好適に用いられる。

[0023] このような疎水性高分子は 1種であっても、また 2種以上混合して使用しても良いが、アクリル系高分子とゴム系高分子を混合すると、薬物の皮膚透過性と製剤物性の双方が満足できる製剤となるのでより好ましい。これら高分子の組成全体の重量に基づく配合量は、粘着剤層の形成及び充分な透過性を考慮して、 5— 90重量％、好ましくは 10— 70重量％、さらに好ましくは 10— 50重量％の量であることができる。

[0024] 本発明において、活性物質の形態が薬学的に許容される酸付加塩の場合は粘着層中にさらに有機酸を含有させることが望まれ、使用される有機酸としては、脂肪族（モ入ジ、トリ）カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、カプロン酸、カプリル酸、乳酸、マレイン酸、ピルビン酸、シユウ酸、コハク酸、酒石酸等）、芳香族カルボン酸 (例えば、フタル酸、サリチル酸、安息香酸、ァセチルサリチル酸等）、アルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロピルスルホン酸、ブタンスルホン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテルスルホン酸等）、アルキルスルホン酸誘導体（例えば、 N—2—ヒドロキシェチルピペリジン— N， _2_エタンスルホン酸（以下、「HEPES」と略記する）等）、コール酸誘導体 (例えば、デヒドロコール酸等）を挙げること力 Sでき、その中でも酢酸、プロピオン酸、乳酸、サリチル酸が好ましぐ特に酢酸が好ましい。またこれらの有機酸は、その塩または、塩との混合物をもちいてもよレ、。このような有機酸を粘着層組成物に含有させることにより、皮膚透過性を増強させること力 S可言となる。

[0025] 特にピソプロロールのフマル酸塩を用いる時は、酢酸塩を粘着組成物に含有させることにより、上記に示した十分な皮膚透過速度を得ることができる。

[0026] これらの有機酸は、貼付剤としての充分な透過量及び皮膚への刺激性を考慮すると、粘着剤層の組成全体の重量に基づいて、 0. 01— 20重量％であることが好ましく、さらに好ましくは、 0. 1— 15重量％、特に好ましくは 0. 1— 10重量％の量で配合されることができる。

[0027] 本発明の貼付剤の粘着層には吸収促進剤を含有させてもよぐ使用され得る吸収促進剤としては、従来皮膚での吸収促進作用が認められている化合物のいずれでも良ぐ例えば炭素鎖数 6— 20の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、アミド、またはエーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステルまたはエーテル（以上は飽和、不飽和のいずれでもよぐまた、環状、直鎖状分枝状のいずれでもよい）、さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Azone)、エイゾン（Azone)誘導体、ピロチォデカン、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Span系）ポリソルベート系（Tween系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系（HCO系）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、植物油等が挙げられる

[0028] 具体的には力プリル酸、力プリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ォレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルァノレコーノレ、ミリスチノレアノレコーノレ、ォレイノレアノレコーノレ、イソステアリノレアノレコーノレ、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ラウリン酸へキシル、セバシン酸ジェチル、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチノレ、ミリスチン酸オタチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケィ皮酸、ケィ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ラゥリル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルビネオール、 1一メントール、ボルネオロール、 d—リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、 d卜カンフル、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノ力プレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノォレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート 20、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノラゥレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、 HC〇_60、ピロチォデカン、ォリーブ油が好ましぐ特にラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ォレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セバシン酸ジェチル、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、グリセリンモノ力プレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノォレエート、ソノレビタンモノラウレート、プロピレングリコーノレモノラウレート、ポリオキシェチレンラウリルエーテル、ピロチォデカンが好ましぐミリスチン酸イソプロピルがさらに好ましい。

[0029] このような吸収促進剤は 2種以上混合して使用しても良ぐ貼付剤としての充分な透過性及び発赤、浮腫等の皮膚への刺激性等を考慮して、粘着層の組成全体の重量に基づレヽて、 0. 01 40重量⁰ /₀であることカ好ましく、さらに好ましくは、 0. 05 30 重量％、とくに好ましくは、 0. 1一 20重量％の量で配合されることができる。

[0030] 本発明の貼付剤の粘着層には可塑剤を含有させてもよい。使用され得る可塑剤としては、石油系オイル（例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイノレ、芳香族系プロセスオイル等）、スクヮラン、スクワレン、植物系オイル (例えば、オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセィ油）、シリコンオイル、二塩基酸ェステル (例えば、ジブチルフタレート、ジォクチルフタレート等）、液状ゴム（例えば、ポリブテン、液状イソプレンゴム）、液状脂肪酸エステル類 (ミリスチン酸イソプロピル、ラゥリン酸へキシル、セバシン酸ジェチル、セバシン酸ジイソプロピル）、ジエチレングリコーノレ、ポリエチレングリコーノレ、サリチノレ酸グリコーノレ、プロピレングリコーノレ、ジプロピレンダリコール、トリァセチン、タエン酸トリエチル、クロタミトン等が挙げられる。特に流動パラフィン、液状ポリブテン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジェチル、ラゥリン酸へキシルが好ましレ、。

[0031] これらの成分は 2種以上混合して使用しても良ぐこのような可塑剤の粘着層の組成全体に基づく配合量は、充分な透過性及び貼付剤としての充分な凝集力の維持を考慮して合計で、 1一 70重量％、好ましくは 3— 50重量％、さらに好ましくは 5— 4 0重量％であることができる。

[0032] 本発明の粘着層には、少なくとも 12時間適用可能な粘着力が不足している場合に粘着付与樹脂を含有することが望ましぐ使用され得る粘着付与樹脂としては、ロジン誘導体（例えば、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリストールエステル等）、脂環族飽和炭化水素樹脂 (例えばアルコン P-100、荒川化学工業)、脂肪族系炭化水素樹脂 (例えばクイントン B170、日本ゼオン）、テルペン樹脂（例えばクリアロン P 125、ヤスハラケミカノレ）、マレイン酸レジン等が挙げられる。特に水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、テルペン樹脂が好ましい。

[0033] このような粘着付与樹脂の粘着層の組成全体に基づく配合量は、貼付剤としての充分な粘着力及び剥離時の皮膚への刺激性を考慮して、 1一 70重量％、好ましくは 5— 60重量％、さらに好ましくは 10 50重量％であることができる。

[0034] また、必要に応じて、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤を用いることができ、抗酸化剤としては、トコフエロール及びこれらのエステル誘導体、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチノレヒドロキシトルエン（BHT)、ブチルヒドロキシァ二ソール等が望ましい。充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケィ酸塩 (例えば、ケィ酸アルミニウム、ケィ酸マグネシウム等）、ケィ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が望ましい。架橋剤としては、ァミノ樹脂、フエノール樹脂、ェポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシァネートイ匕合物、ブロックイソシァネート化合物、有機系架橋剤、金属または金属化合物等の無機系架橋剤が望ましい。防腐剤としては、パラォキシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸プロピル、パラォキシ安息香酸ブチル等が望ましい。紫外線吸収剤としては、 P -アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジォキサン誘導体等が望ましい。

[0035] このような抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤は、合計で、貼付剤の粘着層の組成全体の重量に基づいて、好ましくは 10重量％以下、さらに好ましくは 5重量％以下、とくに好ましくは 2重量％以下の量で配合されることができる。

[0036] 上記したような組成を有する薬物含有粘着層は、いずれの方法によっても製造されること力 Sできる。例えば、薬物を含む基剤組成を熱融解させ、離型紙又は支持体に塗工後、支持体又は離型紙と張り合わせて本剤を得る。また、薬物を含む基剤成分をトルエン、へキサン、酢酸ェチル等の溶媒に溶解させ、離型紙又は支持体上に伸展して溶剤を乾燥除去後、支持体あるいは離型紙と張り合わせ本剤を得る。

[0037] 本発明の貼付剤は、典型的には、図 1に示されるような貼付剤であるが、支持体には、伸縮性または非伸縮性の支持体を用いることができる。例えば織布、編布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビュル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、アルミニウムシート等、又はそれらの複合素材から選択される。

またライナーは、貼付剤を皮膚に適用するまで、粘着層を保護し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、ポリ塩ィ匕ビニル、ポリ塩化ビニリデン等のフィルム、上質紙とポリオレフインとのラミネートフィルム等が挙げられる。これらのライナーにおいては、粘着層と接触する側の面にシリコーン処理を施すと、製剤からライナーを剥離する際の作業容易性が高められるので好ましい。

実施例

[0038] 以下、本発明の実施例を示して、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しなレ、範囲での種々の変更が可能である。尚、実施例において、「％」は、全て重量％を意味するものとする。

[0039] 〔実施例 1〕

アクリル酸一 2—ェチルへキシル ·酢酸ビニル ·アクリル酸共重合体

19. 3%

スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 8. 4%

脂環族飽和炭化水素樹脂 40. 8%

流動パラフィン 10. 5%

ミリスチン酸イソプロピル 10. 5%

フマル M_ピソプロロール 10. 5%

全量 100. 0%

フマル酸ピソプロロール、ミリスチン酸イソプロピルおよび流動パラフィンを乳鉢に取り十分混合した。この混合物をアクリル酸— 2_ェチルへキシル '酢酸ビュル 'アタリノレ酸共重合体、スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコン P-100、荒川化学工業製）をトルエンおよび酢酸ェチルに溶解したものと混合する。得られた塗工液をポリエチレンテレフタレート製離型フィルム上に塗ェ後溶剤を乾燥除去し、ポリエチレンテレフタレート製支持体と張り合わせて本発明の貼付剤を得た。

[0040] 〔実施例 2〕

20. 6% スチレンイソプレンスチレンブロック共重合体 8. 9%

脂環族飽和炭化水素樹脂 43. 3%

流動パラフィン 11. 1 %

酢酸ナトリウム 5. 0%

フマルビソプロロール 11. 1%

全量 100. 0%

経皮吸収促進剤として、ミリスチン酸イソプロピルの代わりに酢酸ナトリウムをカ卩えた以外は実施例 1と同様にして、本発明の貼付剤を作製した。

〔実施例 3〕

アクリル酸一 2_ェチルへキシル .酢酸ビュル .アクリル酸共重合体

18. 5%

スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 8. 0%

脂環族飽和炭化水素樹脂 39. 0%

流動パラフィン 10. 0%

ミリスチン酸イソプロピル 10. 0%

酢酸ナトリウム 4. 5%

フマル酸ピソプロロール 10. 0%

全量 100. 0%

経皮吸収促進剤として、ミリスチン酸イソプロピルおよび酢酸ナトリウムをカ卩えた上記の処方により実施例 1と同様の方法で本発明の貼付剤を作製した。

〔実施例 4〕

アクリル酸一 2—ェチルへキシル.酢酸ビュル.アクリル酸ヒドロキシェチル共重合体

18. 5%

スチレン一イソプレン一スチレンブロック共直合体 8. 0%

脂環族飽和炭化水素樹脂 39. 0%

流動パラフィン 10. 0%

ミリスチン酸イソプロピル 10. 0%

酢酸ナトリウム 4. 5% フマル酸ピソプロローノレ 10· 0%

全量 100. 0%

アクリル酸一 2—ェチルへキシル ·酢酸ビニル ·アクリル酸共重合体の代わりに、アタリノレ酸一 2—ェチルへキシル ·酢酸ビュル ·アクリル酸ヒドロキシェチル共重合体を用レヽたこと以外は実施例 3と同様にして本発明の貼付剤を作製した。

〔実施例 5〕

56. 5%

ミリスチン酸イソプロピル 15. 0%

酢酸ナトリウム 8. 5%

フマル M_ピソプロロール 20. 0%

全量 100. 0%

フマル酸ピソプロロール、酢酸ナトリウムおよびミリスチン酸イソプロピルを乳鉢に取り十分混合した。この混合物をアクリル酸一 2—ェチルへキシル '酢酸ビニル 'アタリノレ酸共重合体を酢酸ェチルに溶解したものと混合する。得られた塗工液をポリエチレンテレフタレート製離型フィルム上に塗工後溶剤を乾燥除去し、ポリエチレンテレフタレート製支持体と張り合わせて本発明の貼付剤を得た。

〔実施例 6〕

18. 5%

ポリイソブチレン 8. 0%

脂環族飽和炭化水素樹脂 39. 0%

流動パラフィン 10. 0%

ミリスチン酸イソプロピル 10. 0%

酢酸ナトリウム 4. 5%

フマル M_ピソプロロール 10. 0%

全量 100. 0%

フマル酸ピソプロロール、酢酸ナトリウム、流動パラフィンおよびミリスチン酸イソプロピルを乳鉢に取り十分混合した。この混合物をアクリル酸一 2—ェチルへキシル '酢酸ビュル 'アクリル酸共重合体、ポリイソプチレン、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコン P - 100、荒川化学工業製)をトルエンおよび酢酸ェチルに溶解したものと混合する。得られた塗工液をポリエチレンテレフタレート製離型フィルム上に塗工後溶剤を乾燥除去し、ポリエチレンテレフタレート製支持体と張り合わせて本発明の貼付剤を得た。〔実施例 7〕

Duro_Tak87— 2194 (ナショナルスターチアンドケミカル社製）

15. 0%

共重合体 15. 0%

脂環族飽和炭化水素樹脂 39. 0%

流動パラフィン 8. 5%

イソステアリルアルコール 8. 0%

酢酸ナトリウム 4. 5%

フマル酸ビソプロロール 10. 0%_

全量 100. 0%

'共重合体、脂環族飽和炭化水素樹脂 (アルコン P— 100、荒川化学工業製）をトルエンに溶解し、 Duro— Tak87_2194 (ナショナルスターチアンドケミカル社製）と混合した。次にフマル酸ピソプロロール、イソステアリルアルコールおよび流動パラフィンを乳鉢に取り十分混合したものをカ卩え、均一な溶液になるように攪拌した。得られた塗工液をポリエチレンテレフタレート製離型フィルム上に塗工後溶剤を乾燥除去し、ポリエチレンテレフタレート製支持体と張り合わせて本発明の貼付剤を得た。

〔実施例 8〕

Duro_Tak87— 2852 (ナショナルスターチアンドケミカル社製）

15. 0%

スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 15. 0%

脂環族飽和炭化水素樹脂 40. 0%

流動パラフィン 10. 3% ラウリン酸ジエタノールアミド 5. 0%

乳酸 4. 7%

フマル遞ビソプロロール 10. 0%

全量 100. 0%

粘着剤として Duro— Tak87—2852を使用し、経皮吸収促進剤としてラウリン酸ジェタノールアミドおよび乳酸をカ卩えた上記処方により、実施例 1と同様の方法で本発明の貼付剤を作製した。

[0047] 〔比較例 1〕

スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 14. 5%

ポリイソブチレン 7. 5%

脂環族飽和炭化水素樹脂 37. 5%

流動パラフィン 21. 0%

ミリスチン酸イソプロピル 5. 0%

酢酸ナトリウム 4. 5%

フマル避ピソプロロール 10. 0%

全量 100. 0%

フマル酸ピソプロロール、酢酸ナトリウム、流動パラフィンおよびミリスチン酸イソプロピルを乳鉢に取り十分混合した。この混合物をスチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体、ポリイソプチレン、脂環族飽和炭化水素樹脂 (アルコン P-IOO、荒川化学工業製）をトルエンに溶解したものと混合する。得られた塗工液をポリエチレンテレフタレート製離型フィルム上に塗工後溶剤を乾燥除去し、ポリエチレンテレフタレート製支持体と張り合わせて本発明の貼付剤を得た。

[0048] 〔比較例 2〕

アクリル酸一 2_ェチルへキシル '酢酸ビュル共重合体 18. 5%

スチレン一イソプレン一スチレンブロック共直合体 8. 0%

脂環族飽和炭化水素樹脂 39. 0%

流動パラフィン 10. 0%

ミリスチン酸イソプロピル 10. 0% 酢酸ナトリウム 4. 5%

フマル酸ピソプロローノレ 10· 0%

全量 100. 0%

アクリル酸一 2—ェチルへキシル ·酢酸ビュル ·アクリル酸共重合体の代わりに、アタリル酸ー 2—ェチルへキシル ·酢酸ビュル共重合体を用いたこと以外は実施例 3と同様にして本発明の貼付剤を作製した。

[0049] 試験 1 :ヘアレスマウス皮膚透過試験

ヘアレスマウス背部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター相側にし、皮膚表面の温度力 ¾2°Cとなるように設定した温水を外周部に循環させたフロースルーセル（5cm²)に装着した。角質層側に実施例 1一 8および比較例 1一 2において得られた製剤を貼付し、レセプター相に pH7. 4リン酸緩衝生理食塩水を用い、 5mlZ時間の速さで 40分毎に 8時間までサンプリングを行った。各時間毎に得られたレセプター溶液は、流量を正確に測り、高速液体クロマトグラフ法により薬物濃度を測定した。流量及び薬物濃度の測定値より 1時間当たりの透過速度を算出し、各実施例の最大皮膚透過速度を求めた。結果を表 1に示す。

[0050] 試験 2 :粘着力試験

得られた貼付剤にっレ、て、プローブタックテスターおよびピール試験機により粘着力を、クリープ試験機により凝集力をそれぞれ測定し、以下の基準：

A:粘着力、凝集力共に十分である

B :粘着力、凝集力の少なくとも一方が不十分であるが、シート状のカバーを用いて使用が可能である

C :粘着力、凝集力のが使用できるレベルにない

に基づいて評価を行った。結果を表 1に示す。

[0051] 試験 3 :薬物含量安定性試験

得られた貼付剤について、製剤一枚あたりの薬物含量の経時的な安定性試験を実施した。保存条件は 40°C、 3箇月で、アルミ包材中に密封した形で行った。ピソプロロールの薬物含量は HPLC法により測定した。結果を表 1に示す。

[0052] [表 1] 皮膚透過速度粘着物性結晶の析出藥物含量安定性 (40°C-3箇月 ) 対初期値】実施例 1 4.3 y g/cm²/hr A なし 100.2%

実施例 2 4.0 ^g/cm r A なし 99.0¾

実施例 3 54.3 g/cmVhr A なし 98.6¾

実施例 4 76.8 Aig cmV r A なし 78.4%

実施例 5 52. 4 Aig/cni²/ r B なし 98.3¾

実施例 6 39. 6 Aig/cmV r A なし 98.5¾

実施例 7 34. 0 Aig/cmV r A なし 99.1 ¾

実施例 8 45. 6 y g/cm²/ r A なし 98.6¾

比較例 1 24. 5 g/cmV r B あり 100.3¾

比較例 2 67.7 ^g/cm²/ r B なし 88.9%

[0053] ヒト血漿中濃度プロファイル算出法

フマル酸ピソプロロールのヒト経口投与における薬物動態パラメーターを、公表されている経口剤（5mg)のデータを用いて、薬物動態解析ソフト、 WinNonlin (Scientific Consulting Inc. )により求めた。それらパラメーターと実施例 3で得られたのヒト皮膚透過試験結果（図 2)を用いて、経皮吸収予測システム、 SKIN-CAD™ Professional Edition ver. 2.0 ( (株）ィーハイブ'コミュニケーション）により、単回投与及び連続投与時でのヒト血漿中濃度を算出した。結果を図 3に示す。尚、製剤面積は 12cm²とした。また、比較のために 5mg経口剤の血漿中濃度も同時に示した。

[0054] 図 3のグラフからも明らかであるように、本発明の新規なピソプロロール含有貼付剤は、薬物皮膚透過速度が高いうえに、薬物血中濃度が一過性に立ち上がることがなくほぼ一定に保つことができ、経口製剤に比して安全かつ効果的に生体に長期間投与することが可能である。

[0055] 本発明の貼付剤によれば、ピソプロロールが、皮膚を介して循環血中に効率よく吸収されること力できる。また、経口投与の場合に見られる消化器系の副作用や急激な血中濃度の上昇に伴って起こり得る副作用も回避することができ、経皮適用を目的とする外用製剤としてとくに有効である。

図面の簡単な説明

[0056] [図 1]本願発明の貼付剤の構造の説明図である。

[図 2]本願発明の貼付剤を貼付時のヒト皮膚透過速度を示す図である。 [図 3]本願発明の貼付剤を連続投与した時のビソプロロール血漿中濃度推移の図である。

Claims

請求の範囲

[1] ピソプロロールおよび/またはその薬学的に許容される塩を含む粘着層を有する貼付剤であって、粘着層組成物が（メタ）アクリル酸エステルおよびカルボキシル基を含む (メタ）アクリル酸を共重合させたアクリル系高分子を含有する貼付剤。

[2] アクリル系高分子が、分子中にアルコール性水酸基を実質的に含有しない、請求項 1に記載の貼付剤。

[3] アクリル系高分子を構成する（メタ）アクリル酸エステルがアクリル酸一 2-ェチルへキシノレである、請求項 1または 2に記載の貼付剤。

[4] アクリル系高分子が、アクリル酸 - 2 -ェチルへキシル '酢酸ビニル 'アクリル酸共重合体である、請求項 1一 3のいずれかに記載の貼付剤。

[5] 粘着層組成物がさらにゴム系高分子を含有する、請求項 1一 4のいずれかに記載の貼付剤。

[6] ゴム系高分子が、スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、イソプレンゴム、スチレン一ブタジエン一スチレンブロック共重合体、スチレンーブタジェンゴム、シリコンゴムからなる群より選択される少なくとも 1種である、請求項 5に記載の貼付剤。

[7] 経皮吸収促進剤が、ラウリルアルコール、ミリスチノレアノレコーノレ、ォレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セバシン酸ジェチル、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、グリセリンモノ力プレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノォレエート、ソノレビタンモノラウレート、プロピレングリコーノレモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ピロチォデカン、有機酸およびその薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される少なくとも 1種である、請求項 1一 6のいずれかに記載の貼付剤。

[8] 有機酸および/またはその薬学的に許容し得る塩が、酢酸、プロピオン酸、乳酸、サリチル酸およびそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群より選択される少なくとも 1 種である、請求項 7に記載の貼付剤。

[9] 経皮吸収促進剤がミリスチン酸イソプロピルである、請求項 7に記載の貼付剤。

[10] 経皮吸収促進剤としてさらに酢酸ナトリウムを含有する、請求項 9に記載の貼付剤。薬物が、フマル酸ビソプロロールである、請求項 1一 10のいずれかに記載の製剤。ビソプロロールの皮膚透過速度が 3— 300 /i g/h' cm²である、請求項 1一 11のいずれかに記載の貼付剤。