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WO2001098301A1 - Pyrazolopyridine compounds and use thereof as drugs - Google Patents

Pyrazolopyridine compounds and use thereof as drugs Download PDF

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Publication number
WO2001098301A1
WO2001098301A1 PCT/JP2001/005187 JP0105187W WO0198301A1 WO 2001098301 A1 WO2001098301 A1 WO 2001098301A1 JP 0105187 W JP0105187 W JP 0105187W WO 0198301 A1 WO0198301 A1 WO 0198301A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
amino
urea
isopropyl
pyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2001/005187
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hisashi Kawasaki
Koichi Ozawa
Kazuhiko Yamamoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Japan Tobacco Inc
Original Assignee
Japan Tobacco Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP2000185067A external-priority patent/JP2004123537A/ja
Priority claimed from JP2001070593A external-priority patent/JP2004123539A/ja
Application filed by Japan Tobacco Inc filed Critical Japan Tobacco Inc
Priority to AU2001264313A priority Critical patent/AU2001264313A1/en
Publication of WO2001098301A1 publication Critical patent/WO2001098301A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyrazo′-mouth pyridine compound having a sphingosin-1-phosphate (hereinafter, referred to as “Sph-11-P”) antagonistic activity and a pharmaceutical use thereof. Furthermore, the present invention relates to a therapeutic agent for fibrosis, comprising a compound having Sph-1-P receptor antagonistic activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. More specifically, the present invention relates to a new conjugate having a therapeutic effect on arterial sclerosis due to fibrosis of the liver, kidney, and lung and hypertrophy of vascular smooth muscle, and a pharmaceutical use thereof.
  • Sph-11-P sphingosin-1-phosphate
  • the lipids that make up the cell membrane are divided into glycemic phospholipids, cholesterol and sphingolipids.
  • the sphingolipids are composed of two major types. It is a variety of glycolipids in which sugar chains such as sphingomyelin, which is one of the main phosphorus essences, and gangliosides are linked to a ceramide skeleton.
  • sphingolipids When sphingolipids are stimulated from the outside, they are degraded in cell membranes or lysosomes by sphingomyelinase or endglycanase by the enzymatic action of sphingomyelinase and converted to ceramide, and further sphingosine by the action of ceramidase. Is metabolized to This sphingosine is phosphorylated at the hydroxyl group of C1 by the action of sphingosine kinase to form Sph-1-1: P. This S ph-1-: P also does not normally accumulate in cells, but is immediately degraded by lyase and converted to phosphoethanolamine and palmitaldehyde. In recent years, attention has been paid to the fact that substances generated in the metabolic degradation pathway of cell membrane sphingolipids are factors that regulate various functions.
  • ceramide and sphingosine are important second messengers for cell proliferation, differentiation and apoptosis. «It has been known for a long time that he is involved in Noh.
  • Sph-1-P was found to be accumulated in platelets that did not contain lyase, a degrading enzyme, and released with activation.
  • the released Sph-1P functions as a cell motility regulator that strongly inhibits PDGF-dependent cell motility of cancer cells such as melanoma cells and vascular smooth muscle cells, or to fibroblasts. It was elucidated to have a growth promoting effect. Furthermore, it has been elucidated that it triggers various complex cellular reactions, releases Ca + from intracellular stores, regulates actin polymerization, inhibits cell death, and regulates the MAP kinase signaling pathway.
  • Sph-1-P acts via extracellular receptors via cell surface
  • the function of so-called intercellular messengers is being elucidated.
  • Sp - 1 one P is to mobilize calcium from sites different from one to the IP 3 in cells
  • pe rtussis toxi n-sensitive G protein-dependent and -independent both cell Organization exist, they It was found that the site of action was mediated not by intracellular cells but by cell surface receptors through activation of MAP kinase and promotion of DA synthesis.
  • Edg-1, Edg-3, Edg-5 (AG Rl6 / H218), Edg-6 and Edg-8 genes have recently been cloned, and these have been identified as specific Sph-1-P Was reported to be a receptor for Subsequent studies have revealed that Edg-5 is specifically distributed in vascular fibres, heart, kidney, lung, liver, and others.
  • the present inventors further conducted a study on Sph-11P, and found that an increase in Edg-5 mRNA level was observed with the progression of the disease state in a disease state model for these organs.
  • the compound represented by is disclosed, but the compound is Sph-1 There is no description that it specifically has an antagonistic effect on P receptors or that it is useful as a therapeutic agent for fibrosis, and there is no disclosure of data suggesting them.
  • the reference discloses a herbicide as a use, but does not disclose and suggest a therapeutic agent for fibrosis.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-197580 discloses that
  • the compounds have specific antagonism to Sph-11P receptor as described in the present application, and they are useful as therapeutic agents for fibrosis. There is no statement at all, nor is there any overnight disclosure suggesting them.
  • the reference discloses a herbicide as a use, but does not disclose and suggest a therapeutic agent for fibrosis.
  • an object of the present invention is to treat a disease associated with the sphingosine-11-monophosphate receptor (Edg-5) by specifically antagonizing the receptor.
  • a disease associated with the sphingosine-11-monophosphate receptor Edg-5
  • the purpose is to do.
  • a birazolopyridine compound represented by the following general formula (1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof have been replaced by sufingosine mono-monophosphate. It has been found that hepatic fibrosis, pulmonary fibrosis, renal fibrosis and arteriosclerosis can be treated by specifically antagonizing the receptor (Edg-5), leading to the completion of the present invention.
  • Edg-5 antagonizing the receptor
  • R 1 is hydrogen atom, - 8 alkyl group or - COR 7 (wherein, R 7 is (8 Al kill group, an optionally substituted Ariru group, an optionally substituted Ararukiru group, C i one 6 an alkoxy group, an optionally substituted aryloxy group or a substituted V, which may be an arylalkyloxy group);
  • R 3 represents a hydrogen atom, C ⁇ - 8 alkyl group - 6 alkoxy groups, C 2 - 6 alkoxy force carbonyl haloalkyl group, a C 3 _ 7 cycloalkyl or optionally substituted good I Ariru group;
  • R 4 is a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 5 and R 6 are the same or different, a hydrogen atom, an alkyl group, ( ⁇ _ 6 alkoxy group, C 2 - 6 alkoxycarbonyl group, a carboxyl group, C 2 _ 6 alkynyl group, a halogen atom, Shiano group, Nitro group, haloalkyl group, alkylamino di (C ⁇ -salkyl) amino group, acyl group, hydroxyl group, optionally substituted aryloxy group, optionally substituted aralkyloxy group, optionally substituted Good aryl group optionally substituted aralkyl group, alkoxyalkyl group or -CONHR 8 (where R 8 is optionally substituted aryl group or optionally substituted aralkyl group) And;
  • Z is one C—one, one CS—, one CH 2 —, one 0— or a single bond
  • W is -N (R 14 )-(where R 14 is a hydrogen atom, an 8 alkyl group, an optionally substituted aralkyloxycarbonyl, an optionally substituted aryloxy Carbonyl group or heteroarylalkyl group), 10-, 1C
  • Ring A is optionally substituted Ariru group, Heteroari Ichiru group or C 3 - 7 Vila oxazolidinedione compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by cycloalkyl is a group].
  • R 1 represents a hydrogen atom, (1 -6 Arukiru group or one €; 01 ⁇ 7 (wherein, R 7 is, C, one 6 Arukinore group, ⁇ Li Ichiru group, Ararukiru CI- e alkoxy group , An aryloxy group or an aralkyloxy group);
  • R 2 is — 6 alkyl or aryl
  • R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group, ( ⁇ _ 6 alkoxy groups, C 2 - be 6 alkoxy force carbonyl group, a haloalkyl group, C 3 _ 7 cycloalkyl group or Ariru group;
  • R 4 is a hydrogen atom or an alkyl A group;
  • R 5 and R 6 are the same or different, a hydrogen atom, - 6 alkyl group, 6 alkoxy group C 2 - 6 alkoxycarbonyl group, a carboxyl group, C 2 - 6 alkynyl group, a halogen atom, Shiano group, a nitro group A haloalkyl group, an alkylamino group, a di-6alkyl) amino group, an acyl group, a hydroxyl group, an aryloxyaralkyloxy group or one C0NHR 8 (where R 8 is an aryl group or an aralkyl group);
  • Z is one CO—, _CS—, one CH 2 —, one 0— or a single bond
  • W is one N (R 14) i (where,: R 14 is a hydrogen atom, (vii 6 alkyl group, Araru Kill O alkoxycarbonyl group, Teroari Ichiru C Bok ⁇ Li one Ruo alkoxycarbonyl group, or the 6 An alkyl group), — 0—, — CO—, —C0NH— (however, the nitrogen atom is bonded to ring A), — CH 2 —, —NHCH 2- (where the carbon atom is bonded to ring A) Is a double bond or a single bond; or is a single bond;
  • Ring A is Ariru group, Heteroariru group or C 3 - a cycloalkyl group, the above SL 1.
  • R 3 is the h-position
  • R 4 is the i-position
  • N (1H—4-Isopropyl-1,3-dimethylbirazolo [3,4-b] pyridin-6-yl) amino-] NT— (2-chloro-6-((4-fluorophenyl) methyl) Pyridine-41-yl) urea,
  • a pharmaceutical composition comprising the pyrazo-mouth pyridine compound of any of 31 to 14 above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a sphingosine 1-1-phosphate receptor antagonist comprising as an active ingredient the birazolopyridine compound of any one of 1 to 14 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic agent for fibrosis comprising as an active ingredient the birazolopyridine conjugate of any one of the above 1. to 14. or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic drug for hepatic fibrosis which comprises an acceptable salt as an active ingredient.
  • a remedy for pulmonary fibrosis comprising as an active ingredient the birazolopyridine compound of any one of 1 to 14 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Sphingosine a therapeutic drug for fibrosis comprising, as an active ingredient, a compound having a 1-phosphate receptor antagonistic activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the sphingosin-1-phosphate receptor is Edg-5, according to the above item 20.
  • Sphingosine a therapeutic drug for hepatic fibrosis comprising, as an active ingredient, a compound having a monophosphate receptor antagonistic activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a remedy for pulmonary fibrosis comprising a compound having a sphingosine-11-monophosphate receptor antagonistic activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Halogen atom means chlorine atom, bromine atom, fluorine atom and iodine atom.
  • R 5 and R 6 are preferably chlorine atom, fluorine atom, iodine atom or bromine atom
  • ( 8 alkyl group) refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 8, preferably 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl propyl group, an isopropynole group, and a butyl group. , Isobutyl group, sec-butyl tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, hexyl group, heptyl group, 3-methylhexyl group or octyl group, and the like.
  • a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms particularly preferably a methylethyl group or an isopropyl group, preferably a methyl group for R 1 , and a methyl group for R 2 .
  • R 3 is preferably a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, or an isobutyl group.
  • An ethyl group or an isopropyl group, preferably in R 4 is a methyl group, and preferably a methyl Echiru group in R 6, a propyl group Isopuropiru group, butyl group, isobutyl group, tert - butyl pentyl group, isopentyl group, to A xyl group, a 3-methylhexyl group, a heptyl group or an octyl group, preferably a methyl group or an ethyl group in R 7 , and a C 4 alkyl group (particularly preferably a methyl group) in R 9 ;
  • R 1 1 is ( ⁇ _ 4 alkyl group (particularly preferably a methyl group)
  • R 1 2 is a methyl group
  • R 1 4 is a methyl group.
  • Alkoxy group means a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy.
  • Particularly preferred is a methoxy group or an ethoxy group.
  • R 3 is preferably a methoxy group
  • R 5 and R 6 are preferably a methoxy group or an ethoxy group
  • R 7 is preferably a methoxy group.
  • alkoxyalkyl group is an alkoxyalkyl group in which the alkoxy part has the same meaning as the above-mentioned alkoxy group and the alkyl part has the same meaning as the above-mentioned alkyl group, such as a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, a propoxymethyl group, Butoxymethyl group, pentyloxymethyl group, hexyloxymethyl group, ethoxyxethyl group and the like.
  • R 5 and R 6 are preferably a methoxymethyl group.
  • the "C 2 _ 6 alkoxycarbonyl group” methoxycarbonyl group, Etokishika carbonyl group, propoxy carboxymethyl group, isopropoxycarbonyl group, an alkyl portion or a butoxy carbonyl group, I Su Wu butoxycarbonyl group or a tert- butoxycarbonyl group Represents an alkoxycarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms. Preferably, it is a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or a tert-butoxycarbonyl group.
  • R 3 , R 5 and R 6 are preferably a methoxycarbonyl group, and R 1 Q is preferably a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group.
  • R 12 is preferably a methoxycarbonyl group or a tert-butoxycarbonyl group.
  • haloalkyl group is a group in which the above —8 alkyl group is substituted with the above halogen atom, for example, chloromethyl group, bromomethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, trichloromethyl group, tribromomethyl group, And a trichloromethyl group, a penfluoromethyl group or a butylmethyl group, preferably a chloromethyl group, a bromomethyl group, a fluoromethyl group, a trifluoromethyl group or a trichloromethyl group. Particularly preferred is a trifluoromethyl group.
  • R 3 , R 5 and R 6 are preferably a trifluoromethyl group or a difluoromethyl group.
  • C 2 _ 6 alkynyl group is a good ⁇ Rukiniru groups be straight or branched having 2 to 6 carbon atoms, for example Echiniru group, propynyl group, heptynyl group, 2-pentynyl group, 3 —Pentynyl group, 2-hexynyl group, 3-hexynyl group and the like, preferably a straight-chain or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • R 5 and R 6 are preferably an ethynyl group.
  • alkylamino group refers to an amino group mono-substituted with an alkyl group having 1 to 8, preferably 1 to 6 carbon atoms, such as a methylamino group, a propylamino group, a propylamino group, and the like. Preferred are a methylamino group and an ethylamino group. R 5 and R 6 are preferably a methylamino group or an ethylamino group.
  • the “di (( ⁇ -8 alkyl) amino group” refers to an amino group disubstituted by an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, such as a dimethylamino group, a getylamino group, propyl amino Jibuchiruamino group, preferably a like Jimechiruamino group or Jechiruamino group. rather preferable in R 5 and R 6 are Jimechiruamino group or Jechiruamino group.
  • acyl group is a formyl group having 1 carbon atom; an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms (for example, acetyl group, propionyl group, butyryl or bivalonole group, etc.), or 1 to 3 carbon atoms on the aryl group.
  • An arylo group which may have a substituent for example, a benzoyl group and the like; the substituent herein means the same as the substituent of the following “aryl group”.
  • Preferred are a formyl group, an acetyl group, a bivaloyl group and a benzoyl group.
  • R 5 and R 6 are preferably an acetyl group.
  • aryl group is, for example, a phenyl group, a naphthyl group, a biphenyl group or the like, preferably a phenyl group.
  • the aryl group may be substituted by 1 to 3 substituents.
  • the substituent in “may be substituted by 1 to 3 substituents” may be the same or different, and the position of the substituent is arbitrary and is particularly limited. is not.
  • Ci 6 alkyl group eg, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, tert-butyl group, etc.
  • hydroxyl group eg, methoxy group, ethoxy group , A propoxy group, a butoxy group, etc.
  • a halogen atom eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, etc.
  • a nitro group a cyano group
  • an acyl group eg, a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, etc.
  • a mercapto group C DOO 6 alkylthio group (e.g., methylthio group, Echiruchio propylthi
  • cyclopentyl group cyclohexylene
  • a phenyl group an acylamide group (eg, an acetoamide group, a propionylamide group, etc.), and preferably a hydroxyl-Cs alkyl group, a C 6 alkoxy group, a mercapto group, a —6 alkylthio group, a halogen atom, trifluoro Romechiru group, Ashiru group, c 2 _ 6 alkoxy months Boniru a group or Ashiruamido group.
  • an acylamide group eg, an acetoamide group, a propionylamide group, etc.
  • R ⁇ R 2 and R 3 are phenyl groups; preferably at R 8 is phenyl group substituted by phenyl group or a halogen atom (e.g., Puromofue such as a secondary le group), preferably in R 1 3 Substituted by phenyl group or halogen atom Been phenyl group (e.g., Buromofue sulfonyl chloride port Hue group, Jikurorofu etc. Eniru group), preferably in the ring A is a phenyl group, preferably a phenyl group in R 5 and R 6, black hole phenylene A methoxyphenyl group or a methoxycarbonylphenyl group.
  • a halogen atom e.g., Puromofue such as a secondary le group
  • Been phenyl group e.g., Buromofue sulfonyl chloride port Hue group, Jikurorofu
  • the “aralkyl group” means that the aryl moiety is a phenyl group (here, the phenyl group may be substituted by 1 to 3 with the substituent (s) described above for the aryl group), and the alkyl moiety is a carbon atom.
  • An arylalkyl group which is an alkyl group of 1 to 8, preferably 1 to 6, such as a benzyl group, a phenylethyl group, a phenylpropyl group, a phenylbutyl group or a phenylhexyl group; And the like, and preferably a benzyl group or a phenylethyl group.
  • R 7 , RR 12 and R 14 are preferably a benzyl group
  • R 5 and H 6 are preferably a phenylethyl group or a fluorobenzyl group.
  • aryloxy group is an aryloxy group in which the aryl group has the same meaning as the above aryl group, wherein the aryl group is substituted with 1 to 3 substituents described in the above aryl group. Is also good.
  • a phenoxy group, a naphthyloxy group and the like can be mentioned, and a phenoxy group is preferable.
  • R 5 , R 6 and R 7 are preferably a phenoxy group.
  • the “aralkyloxy group” is an aralkyloxy group in which the aryl moiety has the same meaning as the above aryl group, and the alkoxy moiety is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the moiety may be substituted with 1 to 3 substituents described above for the aryl group. Examples thereof include a benzyloxy group, a phenethyloxyphenylpropyloxy group, a phenylbutyloxy group and the like, and a benzyloxy group is preferable.
  • R 5 , R 6 and R 7 are preferably a benzyloxy group or a 2-phenylethyl group.
  • aryloxycarbonyl group is an aryloxycarbonyl group in which the aryl group has the same meaning as the above aryl group, wherein the aryl group is the same as the aryl group described above, and has 1 to 3 substituents. May be done.
  • a phenoxycarbonyl group, a naphthyloxycarbonyl group and the like can be mentioned, and a phenoxycarbonyl group is preferable.
  • R 12 and R 14 are preferably a phenoxycarbonyl group.
  • the “aralkyloxycarbonyl group” is an aralkyloxycarbonyl group in which the aryl moiety is the same as the above aryl group, and the alkoxy moiety is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the aryl portion may be substituted with 1 to 3 substituents described above for the aryl group.
  • a benzyloxycarbonyl group, a phenyloxycarbonyl group, a phenylpropyloxycarbonyl phenylbutyloxycarbonyl group and the like can be mentioned, and a benzyloxycarbonyl group is preferable.
  • R 12 and R 14 are preferably a benzyloxycarbonyl group.
  • ⁇ 3 _ 7 cycloalkyl group a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon was meaning taste, specifically cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group consequent opening, 1- methylcyclohexane Hexyl, cycloheptyl group and the like.
  • a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms specifically, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group.
  • Particularly preferred is a cyclopropyl group or a cyclohexyl group.
  • R 3 is preferably a cyclic propyl group.
  • Ring A is preferably a cyclohexyl group.
  • Heteroaryl group means a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom other than carbon atom as a ring-constituting atom
  • Rings and unsaturated heterocyclic rings mean condensed heterocycles in which these heterocycles and benzene rings are condensed, and specifically, a thiophen-12-yl group, a thiophen-13-yl group, a furan-12 —Yl group, furan-3-yl group, pyrroyl-11-yl group, pyrroyl-12-yl group, pyrroyl-3--3-imidazolyl-1-yl group , Imidazo-1-yl group, imidazo-1-yl group, pyrazo-1-yl pyrazo, one-loop 3-yl pyrazo-1-yl 4-yl group, thiazo-1-1-2 Group, thiazol-4-yl thiazol-15-yl
  • a pyridyl group for example, a pyridine-12-yl group, a pyridin-3-yl group, a pyridine-4-yl group, etc.
  • a benzoxazolyl-12-yl group and a morpholine-14f Radical
  • benzimidazoyl 2-yl group pyrimidine-12-yl group pyrimidine-14-yl phenyl group (for example, thiophen-12-yl group, thiophen-13-yl group, etc.), furan-1 2-yl, furan-3-yl, pyrroyl-2T, pyrroyl-3-yl, pyrazoyl-3-yl, thiazol-1-4
  • Benzyl thiazole-1-5-benzimidazole-2-ylbenzo, thiophen-12-yl, benzofuran-12-yl, and more preferably a pyridyl or phenyl group
  • Heteroaryl alkyl group means a heteroarylalkyl group in which the heteroaryl moiety is the above-described heteroaryl group, and the alkyl moiety is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms.
  • a pyridylmethyl group for example, 2-pyridylmethyl group, 3-pyridylmethyl group, 4-pyridylmethyl group, etc.
  • a quinolinylmethyl group for example, 2-quinolinylmethyl group, etc.
  • an indolylmethyl group for example, 2-yne (Drillmethyl group, 3-indolylmethyl group, etc.
  • thiophene-2-ylmethyl group, thiophene-3-ylmethyl group 2-furanylmethyl group, 3-furanylmethyl group, 1H-benzimidazole-1-ylmethylbenzo Thiazole-2-ylmethyl group, 2- (thiophen-1-yl) ethyl group, 2--(furan-2-yl) Chinore is a group, and the like.
  • R 14 is preferably a 3-pyridylethyl group (eg, a 2- (pyridine-13-yl) ethyl group).
  • Prodrug is a chemically modified derivative of a drug molecule and is itself a physiological It shows no activity and shows a reversible drug effect on the original drug molecule in the body after administration.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” include, for example, various inorganic acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate or nitrate; acetate, propionate, succinate, and glycosyl. Monolate, lactate, malate, oxalate, tartrate, citrate, maleate, fumarate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, Various organic acid addition salts such as tosylate or ascorbate; salts with various amino acids such as aspartate or glutamate, but are not limited thereto. In some cases, it may be a hydrate, hydrate or solvate.
  • General formula (1) General formula (1)
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof specifically antagonizes the sphingosine-1 1-phosphate receptor (Edg-5). Therefore, it is useful as an excellent therapeutic agent for diseases related to the sphingosine-1-phosphate receptor Edg-5 (eg, arteriosclerosis; renal, pulmonary, and hepatic tissue fibrosis).
  • diseases related to the sphingosine-1-phosphate receptor Edg-5 eg, arteriosclerosis; renal, pulmonary, and hepatic tissue fibrosis.
  • R 3 is the h-position
  • R 4 is the i-position
  • the substituent represented by is preferably at the j-position.
  • R 1 is preferably a C ⁇ 6 alkyl group, particularly preferably a methyl group.
  • R 2 is preferably a C 6 alkyl group, particularly preferably a methyl group.
  • R 3 is preferably a C i — 6 alkyl group, a no-open alkyl group or a C 3 — 7 cycloalkyl group, and particularly preferably a C 6 alkyl group.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom.
  • a hydrogen atom in R 5 and R 6, an alkyl group, ( ⁇ _ 6 an alkoxy group, C 2 _ 6 alkynyl group, a halogen atom, Shiano group, a nitro group, a haloalkyl group, - 6 alkylamino group, di (Ci —E alkyl) is an amino group, an acyl group, an aryloxy group or an aralkyloxy group.
  • Z it is preferably 1 CO—, 1 CS—, 1 CH 2 — or 10 0 —, and particularly preferably 1 CO—.
  • W is preferably 1 N (R 14 ) 1 (here, preferred examples of R 14 include: A hydrogen atom or a —6 alkyl group, particularly preferably a hydrogen atom) or a single bond, particularly preferably 1 NH—.
  • an aryl group or a heteroaryl group is preferable, and a phenyl group, a pyridinole group (pyridine-12-yl group, pyridine-13-yl group or pyridine-14 group) is particularly preferable. Group).
  • the compound of the present invention may be a hydrate or a solvate in some cases, and also encompasses its prodrug conjugates and metabolites.
  • the present invention is used as a therapeutic agent for liver fibrosis or the like, it is administered systemically or locally, orally or parenterally.
  • the dosage varies depending on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect, etc., but is usually in the range of 10 mg to 1 g per adult, and is administered once to several times a day.
  • the compound of the present invention comprises a diluent, a dispersant, an adsorbent, a solubilizer, and the like suitable for preparing a solid composition and a liquid composition for oral administration, or a preparation such as an injection for parenteral administration. Can be mixed.
  • the compounds of the present invention can also be used in the treatment and prevention of fibrosis and arteriosclerosis in humans as well as non-human animals, particularly mammals.
  • the functional group other than the site may be protected in advance if necessary, and may be deprotected at an appropriate stage.
  • reaction may be performed by a usual method, and the isolation and purification may be performed by appropriately selecting or combining a commonly used method such as crystallization, recrystallization, column chromatography, or preparative HPLC. Just do it.
  • isolation and purification may be performed by appropriately selecting or combining a commonly used method such as crystallization, recrystallization, column chromatography, or preparative HPLC. Just do it. Manufacturing method 1 to 3
  • N CN RN ⁇ 2 processes
  • R ⁇ R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and A are as defined above, and X 1 is a halogen atom
  • the compound represented by the general formula (4) can be prepared by the method disclosed in Helv. Chim. Acta 16, 306 (1958X Angew. Chem. 86, 237 (1974) or JP-A-5-140113). Can be obtained similarly.
  • a compound represented by the general formula (4) and a compound represented by the general formula (5) in the presence of an acidic catalyst for example, sulfuric acid, hydrochloric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, tosylic acid, and maleic sulfonic acid.
  • an acidic catalyst for example, sulfuric acid, hydrochloric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, tosylic acid, and maleic sulfonic acid.
  • Step 1-2 the conjugated compound represented by the general formula (6) is reacted with a halogenoacetic acid derivative represented by the general formula: X 1 CH 2 C 0 OMe, and then the methoxy group is further removed.
  • the compound in which the substituent represented by is substituted at the h-position of the pyridine ring includes a compound represented by the general formula (4) and a compound represented by the general formula (5) (where R 3 is an alkoxy group) In the case of a group)
  • the target compound can be obtained by subjecting this compound to a reaction similar to that of Production Methods 2-2 to 2-4 described below.
  • Radical scavenger eg, benzene, toluene, anisol, etc.
  • an aprotic solvent eg, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, benzene, toluene, anisol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, etc.
  • a compound represented by the general formula (6) is converted to a phosphorus oxyhalide (for example, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, etc.) or a phosphorus halide (for example,
  • the compound represented by the general formula (7) can be obtained by reacting the compound with phosphorus pentabromide.
  • a compound represented by the general formula (6) is added to a solution of phosphorus oxyhalide or a reaction solvent of phosphorus halide, and the mixture is heated and stirred.
  • the compound represented by the general formula (7) By reacting the compound represented by the general formula (7) with a hydrazine compound (eg, hydrazine) in a polar solvent (eg, methanol, ethanol, isopropanol, dimethyl sulfoxide, etc.) under heating to reflux, thus, the compound shown in (8) can be obtained.
  • a compound represented by the general formula (7) is added to a solution of a hydrazine compound in a reaction solvent, and the mixture is heated and stirred.
  • the compound represented by the general formula (9) is converted to an azidating agent (eg, diphtheria).
  • an azidating agent eg, diphtheria
  • DPPA enyl phosphoryl azide
  • an azidating agent is added to a solution of a reaction solvent of the compound represented by the general formula (9) and a base, and the mixture is stirred.
  • the compound represented by the general formula (10) can also be obtained by introducing the compound represented by the general formula (9) into an acid anhydride or an acid halide and then reacting the compound with an azidating agent. be able to. Furthermore, the compound can be obtained by introducing the compound represented by the general formula (9) into hydrazide, followed by diazotization.
  • the compound represented by the general formula (9) a commercially available product or, for example, a compound synthesized by the following methods A to L can be used.
  • the compound (carboxylic acid derivative) represented by the general formula (9) can be obtained by subjecting the ester derivative to acidic or alkaline hydrolysis.
  • Alkoxyalkyl benzoic acid is desired: ⁇ includes, for example, an alkyl benzoate ester of N— according to the method described in the document Helv. Chim. Acta, 19_ (1996) 1967.
  • the reaction is carried out with halogenosuccinimide under heating in an ester solvent such as methyl formate or ethyl acetate; or in a solvent such as carbon tetrachloride in the presence of a light or 2,2-azobisisobutyronitrile catalyst.
  • the obtained halogenoalkyl benzoate ester is converted to an alcohol solvent such as methyl alcohol; an ether solvent such as tetrahydrofuran or dioxane; or a metal alkoxide or the like in a solvent such as N, N-dimethylformamide or dimethylsulfoxide. Reaction with nucleating agent at room temperature or under heating.
  • the desired alkoxyalkyl benzoic acid can be obtained by subjecting the obtained alkoxyalkyl benzoate to the method of A.
  • 2,6-dihalogenopyridine-14-carboxylic acid is converted to an alcoholic solvent such as methyl alcohol; tetrahydrofuran, dioxane or the like.
  • a nucleophilic agent such as a metal alkoxide at room temperature or under heating in a solvent such as an ether solvent or N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, or toluene to obtain a desired 2-halogeno-6-alkoxy.
  • Pyridine-1-carboxylic acid can be obtained.
  • methyl ketone having a corresponding alkyl or aryl group is converted to an alcoholic solvent such as methyl alcohol; tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and toluene
  • a base such as triethylamine, piperidine, potassium carbonate,
  • 2-hydro-3-cyano-16-alkyl or arylpyridine_4 carboxylic acid ester is decyanolated with heating with a strong acid such as concentrated hydrochloric acid or sulfuric acid to give 2-hydroxy-6.
  • a strong acid such as concentrated hydrochloric acid or sulfuric acid
  • 2-hydroxy-6 is obtained.
  • 2-hydroxy-16-alkyl or arylpyridine-14-carboxylic acid is converted to oxyphosphorus chloride, phosphorous trichloride, in the presence of a catalyst such as triethylamine, dimethylaniline, tetraalkylammonium halide, N, N-dimethylformamide, etc.
  • the desired 2-halogeno-6-alkyl or arylpyridine-4-carboxylate By reacting with a halogenating agent such as phosphorus pentachloride, oxyphosphorus bromide, phosphorus tribromide, pentabromide phosphorus, etc. under heating, the desired 2-halogeno-6-alkyl or arylpyridine-4-carboxylate can be obtained. An acid can be obtained.
  • a halogenating agent such as phosphorus pentachloride, oxyphosphorus bromide, phosphorus tribromide, pentabromide phosphorus, etc.
  • the corresponding thioamide having an alkyl or aryl group can be converted to an alcohol-based compound such as methyl keto ⁇ -halogenocarboxylic acid ester and methyl alcohol.
  • the desired 2-alkyl or arylthiazole-4-carboxylic acid can be obtained by subjecting the obtained 2-alkyl or arylthiazole-4-carboxylate to the method of A.
  • a 2-thiophenone derivative When a 2-thiophenone derivative is desired, the corresponding 2-hydrothiophene is converted to a hydrocarbon solvent such as hexane; an ether solvent such as tetrahydrofuran or dioxane; or a solvent such as dimethyl sulfoxide. Under a strong base such as butyllithium and sodium metal, 2-methylthiophene is produced under cooling. By adding carbon dioxide thereto, a desired thiophene-121-ruvonic acid derivative can be obtained.
  • a hydrocarbon solvent such as hexane
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran or dioxane
  • a solvent such as dimethyl sulfoxide
  • the 2-formylthiophene derivative can be chlorinated in aqueous solution, silver nitrate or weakly basic aqueous solution. It can also be obtained by the action of sodium acid.
  • Thiophene-l-Three-carboxylic acid derivative if desired, is obtained by reacting the corresponding 3-formylthiophene derivative with sodium chlorite under an aqueous alkaline solution, under a nitric or weakly basic aqueous solution. be able to.
  • the corresponding 2-hydrothiophene-14-carboxylic acid or an ester thereof may be added to a halogenating agent such as sulfuryl chloride or peridianidropyridinium.
  • a halogenating agent such as sulfuryl chloride or peridianidropyridinium.
  • 2-halogenothiophene-14-monorubonic acid or an ester thereof When an ester is used, the desired 2-halogenothiophene-4-carboxylic acid derivative can be obtained by subjecting it to the method of A.
  • the 2-halogenothiophene-14-carboxylic acid derivative obtained by the method of H. can be used to convert carbon dioxide using the reaction conditions of F. It can be obtained by using N, N-dimethylformamide instead.
  • the corresponding pyrazo-1-ol 3-carboxylic acid ester is converted to an alcohol solvent such as methyl alcohol; an ether solvent such as tetrahydrofuran or dioxane.
  • Solvents ketone solvents such as acetone, or N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.
  • aprotic solvent eg, ethyl acetate, chloroform, benzene, toluene, etc.
  • Curtius rearrangement occurs, and the compound represented by the general formula (11)
  • the compounds represented can be obtained. Specifically, for example, a solution of the compound represented by the general formula (10) in a reaction solvent is heated and stirred.
  • the compound represented by the general formula (11) can also be obtained by reacting a compound represented by the following general formula (18) with a phosgene derivative (for example, phosgene, diphosgene, or the like).
  • the compound represented by the general formula (11) can be used in the next step without isolation.
  • the compound represented by the general formula (8) is converted to a compound represented by the general formula (11)
  • a compound represented by the general formula (1-1) By reacting with the compound represented by the formula (1), a compound represented by the general formula (1-1), which is one of the target compounds, can be obtained.
  • a solution of a reaction solvent of the compound represented by the general formula (8) is added to a solution of a reaction solvent of the compound represented by the general formula (11), and the mixture is stirred.
  • a compound having a different W from the compound represented by the general formula (1-1) can be produced by the following production method.
  • Compounds of the general formula (1) in which W is a single bond and ring A is a pyridyl group include aprotic solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, benzene, toluene, acetonitrile, N, N-dimethyl Formamide, etc.) in the general formula (8)
  • aprotic solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, benzene, toluene, acetonitrile, N, N-dimethyl Formamide, etc.
  • the compound of the general formula (1) in which W is a single bond and ring A is a phenyl group is prepared by using a base in an aprotic solvent (for example, tetrahydrofuran, benzene, chloroform, N, N-dimethylformamide, etc.) (For example, pyridine, triethylamine, etc.) in the presence of a compound represented by the general formula (8)
  • the compound of the general formula (1) in which W is —CONH— is prepared by reacting a base (eg, sodium hydroxide, lithium hydroxide) in a reaction solvent (eg, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, benzene, toluene, methanol, etc.) , Sodium hydride, lithium hydrogen chloride, sodium methylate, etc.) in the presence of a compound represented by the general formula (8)
  • the compound of the general formula (1) in which one X—Y— is —NH—NH— and Z and W are single bonds is a compound of the general formula (8) which has high reactivity.
  • -Halide for example, 2-halogenobenzimidazole
  • a compound represented by the general formula (1-1) with an oxidizing agent (eg, N-promosuccinimide, bromine, etc.) in the presence of pyridine, sodium hydroxide, etc. it can.
  • the step 117 can be carried out using a compound represented by the general formula (19) and an equivalent thereof instead of the compound represented by the general formula (11).
  • a strong base such as butyllithium or sodium hydrogen chloride
  • a cycloformylamide with triphosgene an equivalent of the compound represented by the general formula (19) is obtained.
  • the compound (1-1) can be obtained.
  • aprotic solvents for example, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethyl ether, hexane, etc.
  • strong bases for example, n-butyllithium, tert-butyllithium, sec-butyllithium, etc.
  • alcohols for example, n-butyllithium, tert-butyllithium, sec-butyllithium, etc.
  • a compound represented by general formula (7) is converted to a formylating agent (eg, N, N-dimethylformamide, formylpiperidine, hexamethylenetetramine, etc.) with a formylating agent.
  • the compound represented by the general formula (12) can be obtained by shading. Specifically, for example, after adding a strong base or an alkali metal to a solution of a reaction solvent of the compound represented by the general formula (7), a formylidani is added. And heat and stir.
  • Step 2-1 the obtained compound represented by the general formula (12) is reduced with a reducing agent (for example, sodium, borohydride, etc.), and then reduced with a compound represented by the general formula (11).
  • a reducing agent for example, sodium, borohydride, etc.
  • a compound represented by the general formula (11) By reacting, a compound of the general formula (1) in which X is one CH 2 —, Y is —CO—, Z is —CO—, and W is —NH— can be obtained.
  • a base eg, potassium carbonate, sodium carbonate
  • a hydroxylamine compound eg, hydroxylamine hydrochloride
  • a solution of a reaction solvent between the compound represented by the general formula (12) and a base is stirred.
  • Step 2-2 the obtained compound represented by the general formula (13) is converted into acyl halide or the anilide represented by the general formula (11) in the presence of a base (for example, pyridine, triethylamine or the like).
  • a base for example, pyridine, triethylamine or the like.
  • the compound represented by the general formula (14) can be obtained by reducing the compound represented by the general formula (13) by a conventional method. There are various reduction methods, for example,
  • Production method 3 Production method of compound of general formula (1) where X is —0—, Y is —NH—, Z is —CO—, and Z is —NH—
  • a strong base eg, potassium tert-butoxide, sodium methoxide, sodium hydroxide, water
  • a compound represented by the general formula (7) is converted to an N-protected hydroxyamine compound (eg, ethyl N-hydroxyacetimidate).
  • N-protected hydroxyamine compound eg, ethyl N-hydroxyacetimidate
  • a polar solvent for example, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, etc.
  • an acid for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.
  • the compound represented by the general formula (16) can be obtained.
  • an acid is added to a solution of the compound represented by the general formula (15) in a reaction solvent, followed by stirring.
  • RRR 3 , RRRA and X 1 are the same as above, Ph is a phenyl group, R 12 ′ is a C 2 _ 6 alkoxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted aralkyloxycarbonyl group or Aryloxy which may be substituted A carbonyl group, R 14 'is ( ⁇ alkyl group or the Teroari Ichiru of over 8 ( ⁇ is an 8 Al kill group, R 14 "is ⁇ Lal Kill optionally substituted O propoxycarbonyl sulfonyl group Or a substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl group)
  • W is - method of manufacturing NH-, compound
  • a compound represented by the general formula (14) is converted into a compound (Synth. Commun. 26, 331 (1996)) by reacting with the compound represented by the general formula (19) obtained by the same method as that described in (1-15), which is one of the target compounds A compound can be obtained.
  • a compound represented by the general formula (19) instead of the compound represented by the general formula (19), for example, a compound represented by the general formula (22) (twenty two)
  • a compound represented by the general formula (1-2) is converted into a base (eg, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium), and then reacted with an acylating agent represented by the general formula (20) to obtain a compound represented by the general formula (1-6), which is one of the target compounds. Can be obtained.
  • a base eg, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium
  • Production method 7 —X in general formula (1) is —CH 2 —; Y is —N (R 14 ) — (R 14 is as defined above) or one NH—; Z is one CO— A process for producing a compound wherein W is -N (R 14 ")-(R 14 " is as defined above)
  • Aprotic solvent for example, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, benzene, toluene, etc.
  • a strong base for example, lithium tetramethyldisilazide
  • this is reacted with an acylating agent represented by the general formula (21) to obtain an amide compound represented by the general formulas (117) and (1-7).
  • a strong base for example, lithium tetramethyldisilazide
  • n—Pen means n—pentyl group
  • i—P "en” isopentyl group
  • n-Hex is n-hexyl group
  • n-Hep is n-heptyl group
  • n-Oct is n-octyl group
  • Ph is The phenyl group
  • Ac means an acetyl group
  • Bn means a benzyl group.
  • Step 1-2 b) 1H-6-Hydroxy-1-4-isopropyl-1,3-dimethylpyrazo [3,4-b] pyridine (6)
  • Step 1-3 c) 1H-6-promo 4-isopropyl-1- 1,3-dimethylpyrazolo [3,4-b] pyridine (7)
  • Step 1-4 d) 1H-6-hydrazino-1-isopropyl-1,3-dimethylpyrazo [3,4-b] pyridine (8)
  • Step 1-5 e) 2,6-Dichrolic pyridine-1-4-carbonylazide (10)
  • 2,6-Dichloroisonicotinic acid (9) 40.45 g
  • triethylamine (38 mL) are dissolved in ethyl acetate (4 ° OmL), and DPPA (50 mL) is added dropwise to this solution under ice-cooling. Then, the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. After adding ethyl acetate and diluting, the mixture was washed with water and saturated saline. This was dried over magnesium sulfate and then concentrated to obtain a crude product (70.80 g) of 2,6-dichloromouth pyridine-14-carbonylazide (10). The crude crystals were dissolved in ethyl acetate and treated with activated carbon to give 2,6-dichloropyridine-14-carbonylazide (10) (45.67 g) as crystals.
  • Steps 1-6 and 1-7 f) N- (1H—4-Isopropyl-1,3-dimethylpyrurazolo [3,4-b] pyridin-6-yl) amino-1 'N'-(2,6- Dichloropyridine-1-yl) urea (1-1) 2,6-Dichrolic pyridine_4-carbonylazide (10) (42.41 g) obtained in e) of Example 1 was dissolved in toluene (41 OmL), and the solution was stirred at 100 ° C for 4 hours. (11).
  • Example 1-2-1-235 The compound of Example 1-2-1-235 was obtained in the same manner as in Example 1. The obtained compounds are shown in Tables 1 to I3.
  • Example 1-2 in Steps 1-4 of the above-mentioned general production method (hereinafter, “general production method” is omitted and only the process number is shown), X is obtained by using methylhydrazine instead of hydrazine.
  • the target compounds were obtained by using benzyl isocyanate compounds instead of the compounds (11) in Steps 1-7.
  • the target compound was obtained by using the corresponding 4-morpholinylcarbonyl chloride in the presence of triethylamine instead of compound (11) without going through Steps 1-6. .
  • Example 125 the target compound was obtained by appropriately performing the method in Step 117 using 3-chlorophenylphenylacetic acid in place of the compound (11).
  • the target compound was obtained by subjecting the compound (8) obtained in the step 1-4 to the process 5-1 in place of the compound of the aforementioned general formula (14).
  • the corresponding carbonic acid diester derivative is used in place of the carbonic acid amide derivative of the general formula (19).
  • Example 1-1 For Examples 61 and 62, a benzoyl chloride compound was used in place of the compound (11) in Step 117, and similarly for Compounds 170 and 71, 3-pyridine was used. The objective compound was obtained using carbonyl chloride.
  • the target compound was obtained by condensation reaction with dicyclohexylcarbodiimide in the presence of hydroxybenztriazole in N, N-dimethylformamide using the compound of the formula
  • the target compound was obtained by reacting the compound represented by the general formula (19) with the compound (8) having a single bond of Y used in Examples 15 to 15.
  • the compound (8) was reacted with ethyl ethyl chloroformate in tetrahydrofuran in the presence of triethylamine.
  • the target compound was obtained by subjecting to —7.
  • the compound of the general formula (7) and 3-amino-2-hydroxybenzoic acid methyl ester were prepared by adding trisdibenzylideneacetondipalladium, 2,2′-bis (diphenylphosphino) By reacting with heating in toluene and tetrahydrofuran in the presence of 1,1,1-binaphthyl and sodium tert-butoxy, methyl benzoate was obtained. This derivative was hydrolyzed with alkali to obtain a benzoic acid derivative. Further, this benzoic acid derivative was condensed with a compound represented by the general formula (18) with dicyclohexylcarbodiimide in dimethylformamide in the presence of hydroxybenztriazole to obtain a target compound.
  • Example 2 In the same manner as in Example 2, the compounds of Examples 2-2 to 2-24 were obtained. The obtained compounds are shown in Tables 14 and 15.
  • Example 3 1H-4 monoisopropyl-1,3, dimethyldimethylazo [3,4-b] pyridine-16-ylaldehyde obtained in a) of Example 3 (12) (3.65 g) Hydroxylamamine hydrochloride (2. 41 g) and potassium carbonate (2.4 g) were dissolved in a mixed solvent of ethanol (70 mL) and water (35 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. Ethyl acetate was added thereto, and washed with water and saturated saline.
  • Step 2-3 c) 1H-6-Aminomethyl-1-41-isopropyl-1,3-dimethylvirazolo [3,4-b] pyridine (14)
  • the concentrate is diluted with ethyl acetate, washed with 1N potassium carbonate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over magnesium sulfate, and concentrated to give 1H-6-aminomethyl-4 monoisopropyl-1,3,3-dimethylpyrazolo [3, 4-b] pyridine (14) (0.
  • Step 2-4 (1)] ⁇ -(111-4-isopropyl-l, 3-dimethylbirazolo [3,4-b] pyridine-l-6-yl) methyl-lN '-(2,6-dichloropyridine
  • ⁇ -(111-4-isopropyl-l, 3-dimethylbirazolo [3,4-b] pyridine-l-6-yl) methyl-lN '-(2,6-dichloropyridine One four one) urea (one two)
  • Example 3 In the same manner as in Example 3, the compounds of Examples 2-2 to 3-33 were obtained. The obtained compounds are shown in Tables 16 and 17.
  • an acrylic ester derivative was obtained by carrying out a Heck reaction with the compound of the general formula (7) and ethyl acrylate. This is hydrolyzed with an alcohol to give an acrylic acid derivative, and this derivative and the compound of the general formula (18) are combined with N, N-dimethylformamide in the presence of hydroxybenztriazole in dicyclohexane.
  • the desired compound was obtained by a condensation reaction with hexyl carposimide.
  • the target compounds can be obtained by subjecting the compounds obtained in Examples 3-9 and 310 to hydrogenation reaction, respectively.
  • the compound of general formula (14) was converted to sodium methoxide
  • the compound was reacted with paraformaldehyde in the presence of and immediately reduced with sodium borohydride to obtain an N-methylated compound of the general formula (14). This was subjected to Step 2-4 to obtain the desired compound.
  • Example 3-19 the compound obtained in Example 3-6 was reacted with n-butyllithium in tetrahydrofuran under cooling, and then reacted with compound (11) in the system. The compound was obtained.
  • an acetylpyrazo-opened pyridine derivative was obtained in step 2-1 by using dimethylacetoamide in place of N, N-dimethylformamide.
  • This derivative and hydroxylamine hydrochloride were reacted under heating in aqueous ethanol in the presence of potassium carbonate to obtain an oxime derivative.
  • This derivative was reduced with zinc powder in an acetic acid solvent to obtain an ethylamine derivative.
  • the target compound was obtained by subjecting this ethylamine derivative to Steps 2-4.
  • the compound of formula (19) was synthesized using N- (2- (3-pyridyl) ethyl) -3,5-dichloroaniline. By subjecting to 1, the target compound was obtained.
  • Step 3-2 b) 1- (1H-4-isopropyl-1,3-dimethylbirazolo [3,4-b] pyridin-6-yl) hydroxylamine (16)
  • Step 3-3 c) N— (1H—4-Isopropyl-1,3-dimethylbirazolo [3,4-b] pyridine-16-yl) oxy_N, 1- (2,6-dichloromouth pyridine) One four one) urea (1-3)
  • Example 4-15 4-6 and 417, the target compound was obtained in step 3-3 using 2 equivalents of the compound (11).
  • Examples 4-18, 4-19 and 4-110 were carried out in step 3-1 by using N-benzyl-2- (tert-butoxycarbonyl) hydroxylamine as the N-protected hydroxylamine in the general formula (15) An analog of the compound was obtained, which was subsequently subjected to Steps 2-2 and 3-3 to obtain the desired compound.
  • Example 4-11, 4-1 12 and 4-13 first, the compound of the general formula (6) and ethyl bromoacetate were added to dimethylformamide in the presence of potassium t-butoxy at room temperature or under cooling. And then hydrolyzed with an alcohol to obtain a hydroxyacetic acid compound. This was combined with the compound of the general formula (18) in dimethylformamide in the presence of hydroxybenztriazole to obtain dicyclohexylcarbodiyl. The target compound was obtained by condensing with a amide.
  • Step 3-1 an analog of the compound of the general formula (15) was obtained in Step 3-1 by using N-methyl-N- (tert-butoxycarbonyl) hydroxylamine as the N-protected hydroxylamine. This was subsequently subjected to Steps 3-1 and 3-3 to obtain the desired compound.
  • Uz co modified Eagle MEM low glucose, 10% ⁇ shea calf serum, 1 O. g / ml puromycin
  • I c 50 was determined from the inhibition rate of ⁇ r activity.
  • Test example (3) Sph-1—P-stimulated human normal lung fibroblast (HLF) proliferation inhibition test
  • HLF 2000cels / 200 / l / we11
  • RPMI 1640 10% fetal serum medium Thereafter, the cells were washed with PBS (Phosphat e Buf ferd Saline), replaced with RPMI medium not containing fetal calf serum, and cultured for 1 day.
  • the test substance (final concentration 10- 3 M ⁇ : L 0- 5 M , final DMSO concentration 0.1%) was added Caro the 8 ⁇ 1, Sph-1- ⁇ (final concentration 1 / M) was added to 50 ⁇ 1.
  • Tables 20 and 21 show the test results of the above test examples (1) to (3).
  • Test example (4) DMN hepatitis test
  • OH-Proline quantitative measurement was performed as follows. Defatted for more than 2 days in Aceton.Fi1 ⁇ 2jc, dried in vacuum desiccator overnight, and measured dry weight Liver sections were placed in glass tubes with Teflon liner caps and hydrolyzed at 118 ° C for 24 hours with the addition of 5 ml of 6N HCl. After bubbling nitrogen gas while spraying nitrogen gas at 65 ° C. while evaporating to dryness, HC1 was evaporated to dryness and dissolved in 1 mL of pure water to obtain a sample for quantitative determination of 0H—Pro1ine.
  • 0.5 ml of the sample solution was mixed with 3 ml of citrate-phosphate buffer solution and 0.5 ml of periodate solution, and mixed, and then 1.75 ml of toluene extract was added, followed by 1 hour at room temperature. After shaking, the mixture was centrifuged at 1500 rpm for 10 minutes. 0.6 ml of the organic layer was placed in a test tube, 0.15 ml of the Ehrlich's reagent was added, the mixture was allowed to stand at room temperature for 45 minutes, and the absorbance at 565 nm was measured. The OH-Pro 1 ine content was shown as a value corrected by the dry weight of the tissue sample. Table 22 shows the test results of Test Example (4).
  • the novel birazolopyridination of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof selectively act on Edg-5 receptor.
  • the proliferation of human normal lung fibroblasts stimulated by Sph-1- ⁇ was significantly suppressed.
  • the amount of hydroxyproline (OH-Proline) contained in collagen was significantly suppressed.
  • the compound of the present invention can be used as a therapeutic agent for vascular smooth muscle, kidney, lung, and liver thread in which Edg-5 receptor is specifically present, and in particular, to prevent fibrils in these papers.

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Description

ビラゾロピリジン化合物及びその医薬用途
技術分野
本発明は、 スフインゴシン一 1—リン酸（以下、 「S p h— 1一 P」という）受 容体拮抗作用を有する新規ピラゾ '口ピリジン化合物及びその医薬用途に関する。 更には、 S p h - 1—P受容体拮抗作用を有する化合物又はその製薬上許容され る塩を有効成分として含有してなる線維症治療薬に関する。より詳しくは、肝臓、 腎臓、 肺の線維症および血管平滑筋の肥厚による動脈硬ィ匕症治療効果を有する新 規ィ匕合物及びその医薬用途に関する。
背量技術
細胞膜を構成する脂質は、 グリセ口リン脂質、 コレステロールおよびスフイン ゴ脂質に分けられる。 更にこの中のスフインゴ脂質は、 大きく 2種類より構成さ れている。 それは主要リン旨質の一つであるスフインゴミエリンと、 ガングリオ シドなどの糖鎖をセラミド骨格に結合した多様な糖脂質である。 これらのスフィ ンゴ脂質は外部からの刺激を受けると、 スフインゴミエリナーゼ又はェンドグリ カナ一ゼの酵素作用によって、 細胞膜又はリソソ一ム中で分解を受けセラミドに 変換され、 さらにセラミダーゼの作用でスフインゴシンに代謝される。 このスフ ィンゴシンはスフインゴシンキナーゼの作用を受けて、 C 1の水酸基がリン酸化 され S p h— 1一： Pとなる。 この S p h— 1—: Pも通常細胞内には蓄積せず、 直 ちにリアーゼによって分解され、 ホスホエタノールァミンとパルミトアルデヒド に変えられる。このような細胞膜スフィンゴ脂質の代謝分解経路で生じる物質が、 様々な機能を調節する因子であることが近年注目されてきた。
基本骨格にスフィンゴシンを持つこれらのスフィンゴ脂質の働きは、 主に細胞 内情報伝達に関与しており、 特にセラミドゃスフインゴシンなどは重要なセカン ドメッセンジャーとして細胞の増殖'分化 'アポト一シスなどの細 «能に関与し ていることが以前より知られていた。
一方、 S p h— 1— Pは、 分解酵素であるリア一ゼを含まない血小板中に蓄積 され、 活性ィ匕に伴って放出されることが見出されていた。放出された S p h— 1 一 Pはメラノ一マ細胞などの癌細胞や血管平滑筋細胞の P D G F依存性の細胞運 動を強く阻害する細胞運動制御因子としての機能、 あるいは線維芽細胞に対する 増殖促進作用を有することが解明された。 更には、 種々の複雑な細胞反応の引き 金となり、 細胞内ストアからの Ca+の放出、 ァクチン重合の調節、 細胞死の阻 止、 M A Pキナーゼシグナル伝達経路の調節を行うことも解明された。
更に、 Sph— 1-Pが細胞外より細胞表面の受容体を介して作用する、 いわ ゆる細胞間メッセンジャーとしての機能が解明されつつある。例えば、 Sp - 1一 Pが細胞内の I P 3とは異なつた部位からカルシウムを動員すること、 pe rtussis toxi n感受性 G蛋白質に依存性と非依存性の両方の細胞機 構が存在し、 それらを通して MAPキナーゼの活性化や D A合成の促進をもた らすことなどにより、 作用点は細胞内ではなく細胞表面の受容体を介することが 見出された。 その受容体としては、 Edg— 1、 Edg— 3、 Edg-5 (AG Rl 6/H218)、Edg— 6および Edg— 8遺伝子が近年クロ一ニングされ、 これらが特異的 S p h— 1— Pの受容体であることが報告された。 その後の研究 から、 Edg— 5は血管平纖、 心臓、 腎臓、 肺、 肝臓などに特異的に分布する ことが明らかになった。
本発明者らは、 さらに Sph— 1一 Pについて研究を行った結果、 これらの臓 器に対する病態モデルで、 病態の進行に伴って、 Edg— 5の mRNAレベルで の増加が認められることを見出した。 このことにより、 Edg— 5がそれそれの における疾患発現に関係していることが示唆された。 このため、 Edg— 5 に特異的に作用する化合物が Edg— 5が関連する疾患 （例えば、 動脈硬化症； 腎線維症、 肺線維症、 肝線維症） の優れた治療薬として開発される可能性が考え られ、 またそのような化合物が望まれる。
ところで、 本願発明のごときピラゾ口ピリジン骨格を有する化合物としては、 例えば、 国際公開番号 WO 00/06549に、 下式
Figure imgf000004_0001
で表される化合物が開示されているが、 当該化合物が本願のごとき Sph— 1— P受容体に対して特異的に拮抗作用を有することや、 それらが線維症治療薬とし て有用であることの記載は全く無いばかりか、 それらを示唆するデータの開示も 全くない。 又、 当該文献においては、 その用途として除草剤の開示はあるが、 線 維症治療薬の開示はなく、 示唆すらない。
また、 特開昭 61- 197580号公報には、 下式
Figure imgf000005_0001
で表される化合物が開示されているが、 当該化合物が本願のごとき S p h— 1一 P受容体に対して特異的に拮抗作用を有することや、 それらが線維症治療薬とし て有用であることの記載は全く無いばかりか、 それらを示唆するデ一夕の開示も 全くない。 又、 当該文献においては、 その用途として除草剤の開示はあるが、 線 維症治療薬の開示はなく、 示唆すらない。
発明の開示
本発明は、上記課題に鑑み、 スフィンゴシン一 1一リン酸受容体 (Edg-5) に特異的に拮抗することにより、 本受容体が関連する疾患を治療することを目的 とする。 具体的には、 スフインゴシン一 1—リン酸受容体 (Edg-5) が関連 して起こる肝線維症、 肺線維症、 腎線維症および動脈硬化症等の治療薬として有 用な新規化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは、当該化合物を提供すベく鋭意検討を行った結果、下記一般式（ 1 ) で示されるビラゾロピリジン化合物およびその製薬上許容される塩が、 スフイン ゴシン一 1一リン酸受容体 (Edg-5) に特異的に拮抗することにより、 肝線 維症、 肺線維症、 腎線維症および動脈硬化症を治療することができることを見出 し、 本発明を完成するに至った。
より詳しくは、 下記 1. 乃至 25. に示す通りである。
1. 一般式 ( 1 )
Figure imgf000006_0001
R1は、 水素原子、 — 8アルキル基又は— COR7 (ここで、 R7は、 （ 8アル キル基、置換されていてもよいァリール基、置換されていてもよいァラルキル基、 C i一 6アルコキシ基、 置換されていてもよいァリ一ルォキシ基又は置換されて V、 てもよぃァラルキルォキシ基である） であり ；
は、 C 8ァノレキル基又は置換されていてもよいァリ一ル基であり；
R3は、 水素原子、 C^— 8アルキル基 — 6アルコキシ基、 C2— 6アルコキシ力 ルボニル ハロアルキル基、 C3_7シクロアルキル基又は置換されていてもよ ぃァリール基であり ；
R4は、 水素原子又は アルキル基であり；
R5及び R6は、 同一又は異なって、 水素原子、 アルキル基、 （^_6アルコ キシ基、 C 2—6アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基、 C2_6アルキニル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、ニトロ基、ハロアルキル基、 アルキルアミノ ジ （C^— sアルキル） アミノ基、 ァシル基、 水酸基、 置換されていてもよいァリ —ルォキシ基、 置換されていてもよいァラルキルォキシ基、 置換されていてもよ いァリ一ル基 置換されていてもよいァラルキル基、 アルコキシアルキル基又は -CONHR8 (ここで、 R8は置換されていてもよいァリール基又は置換されて いてもよいァラルキル基である） であり ；
Xは、 — N (R9) 一— (ここで、 R9は、 水素原子、 （ 8アルキル基又は一 NH R10 (ここで、 R1Qは、 カルボキシル基又は C2_6アルコキシカルボニル基であ る） である）、 一 0—、 一 N=、 一 CH二又は一 CH (R11) ― (ここで、 ； R11 は、 水素原子又は — 8アルキル基である） であり ；
Yは、 一 N ( 12) 一 （ここで、 R12は、 水素原子、 C^— sアルキル基、 置換さ れていてもよいァラルキル基、 C2_6アルコキシカルボニル基、 置換されていて もよぃァリールォキシカルボニル基、 置換されていてもよいァラルキルォキシ力 ルポニル基又は一CONHR13 (ここで、 R13は、 置換されていてもよいァリ一 ル基又は置換されていてもよいァラルキル基である） である）、 =N―、 -CH2 一、 =CH―、 一 0—、 一 CO—又は単結合であり ；
Zは、 一 C〇一、 一 CS—、 一 CH2—、 一 0—又は単結合であり ；
Wは、 -N (R14) ― (ここで、 R14は、 水素原子、 。 8アルキル基、 置換さ れていてもよいァラルキルォキシカルボ二ル 置換されていてもよいァリール ォキシカルボニル基又はへテロアリール アルキル基である）、 一0—、 一 C
0—、 -CONH- (但し、 窒素原子は環 Aと結合する）、 ― CH2—、 一 NHC
H2- (但し、 炭素原子は環 Aと結合する） 又は単結合であり ； は、 二重結合又は一重結合であり ；
環 Aは、 置換されていてもよいァリール基、 ヘテロァリ一ル基又は C3— 7シクロ アルキル基である〕で表わされるビラゾロピリジン化合物又はその製薬上許容さ れる塩。
2. ： R1は、 水素原子、 （ 1ー6ァルキル基又は一€；01^7 (ここで、 R7は、 C, 一 6アルキノレ基、 ァリ一ル基、 ァラルキル Ci— eアルコキシ基、 ァリ一ルォキ シ基又はァラルキルォキシ基である） であり ；
R2は、 — 6アルキル基又はァリール基であり ；
R3は、 水素原子、 アルキル基、 （^_6アルコキシ基、 C2— 6アルコキシ力 ルボニル基、 ハロアルキル基、 C3_7シクロアルキル基又はァリール基であり ； R4は、 水素原子又は アルキル基であり ；
R5及び R6は、 同一又は異なって、 水素原子、 — 6アルキル基、 6アルコ キシ基 C 2— 6アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基、 C 2— 6アルキニル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、ニトロ基、ハロアルキル基、 アルキルアミノ基、 ジ — 6アルキル） アミノ基、 ァシル基、 水酸基 ァリールォキシ ァラル キルォキシ基又は一 C0NHR8 (ここで、 R8はァリール基又はァラルキル基で ある） であり ；
Xは、 ― N (R9) - (ここで、 R9は、 水素原子、 （： 6アルキル基又は— NH R10 (ここで、 R10は、 カルボキシル基又は C2—6アルコキシカルボニル基であ る） である）、 一 0—、 一 N=、 一 CH=又は一 CH (R11) ― (ここで、 R11 は、 水素原子又は アルキル基である） であり ；
Yは、 一 N (R12) - (ここで、 R12は、 水素原子、 — 6アルキル基、 ァラル キル基、 C2_6アルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基、 ァラル キルォキシカルボニル基又は一 CONHR 13 (ここで、 R13は、 ァリール基又は ァラルキル基である） である）ヽ =N―、 一 CH2—、 =CH—、 一 0—、 一CO 一又は単結合であり ；
Zは、 一 CO—、 _CS―、 一 CH2—、 一0—又は単結合であり ；
Wは、 一 N (R14) 一 （ここで、 ： R14は、 水素原子、 （ ト 6アルキル基、 ァラル キルォキシカルボニル基、ァリ一ルォキシカルボニル基又はへテロァリ一ル C卜 6アルキル基である）、 — 0—、 — CO—、 -C0NH- (但し、 窒素原子は環 A と結合する）、 — CH2―、 -NHCH2- (但し、 炭素原子は環 Aと結合する） 又は単結合であり ； は、 二重結合又は一重結合であり ；
環 Aは、 ァリール基、 ヘテロァリール基又は C 3-7シクロアルキル基である、 上 記 1. のビラゾロピリジン化合物又はその製薬上許容される塩。
3. R3、 R 4および式
Figure imgf000008_0001
で表わされる置換基のピリジン環上の置換位置が、 R3が h位、 R4が i位、 式
Figure imgf000008_0002
で表わされる置換基が j位である、 上記 2. のピラゾ口ピリジン化合物又はその 製薬上許容される塩。
4. ！^が ァルキル基でぁり、 H2が アルキル基であり、 かつ R4が 水素原子である、 上記 3. のビラゾロピリジン化合物又はその製薬上許容される 塩。
5. Yが一 NH—又は =N—であり、 Zが一 CO—であり、 かつ Wがー NH— である、 上記 4. のピラゾ口ピリジン化合物又はその製薬上許容される塩。
6. 環 Aがァリ一ル基である、 上記 5. のピラゾ口ピリジン化合物又はその製 薬上許容される塩。
7. ァリール基がフエニル基である、 上記 6. のピラゾ口ピリジン化合物又は その製薬上許容される塩。
8. 環 Aがへテロァリール基である、 上記 5. のピラゾ口ピリジン化合物又は その製薬上許容される塩。
9. ヘテロァリール基がピリジル基又はチェニル基である、 上記 8. のピラゾ 口ピリジン化合物又はその製薬上許容される塩。
10. ヘテロァリ一ル基がピリジル基である、 上記 9. のビラゾロピリジン化 合物又はその製薬上許容される塩。
11. Xがー NH—又は— N=である、 上言己 5. 乃至 10. のいずれかのビラ ゾロピリジン化合物又はその製薬上許容される塩。
12. Xが— CH2—である、 上記 5. 乃至 10. のいずれかのピラゾ口ピリ ジン化合物又はその製薬上許容される塩。
13. Xが一 0—である、 上記 5. 乃至 10. のいずれかのピラゾ口ピリジン ィ匕合物又はその製薬上許容される塩。 .
14. N— ( 1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4— b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ一 N' - (2, 3_ジブ口モチォフェン一 5— ィル）尿素、
N— (1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6 _ィル）アミノー N，一（2, 6—ジクロロピリジン一 4—ィル）尿素、 N- (1H— 1, 3, 4—トリメチルピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一 6—ィ ル） アミノー N， 一 （2—クロ口一 6—プロピルピリジン _4一ィル） 尿素、 N— (1H— 4—イソプロピル一1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） ァミノ一 N， 一 （2—クロ口一 6—プロピルピリジン一 4一^ Γ ル） 尿素、
N- ( 1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3， 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） アミノー N' ― (2—クロロー 6—イソプロピルピリジン一 4 —ィル） 尿素、
N— (1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） アミノー N， ― (2—クロ口 _ 6—イソブチルピリジン _4一 ィル） 尿素、
N— (1H— 1, 3, 4—トリメチルピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一6—ィ ル）ァミノ一 N， - (2—クロ口一 6—イソペンチルビリジン一 4—ィル）尿素、 N— ( 1H-4一^ fソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） アミノー N， - (2—クロロー 6—イソペンチルビリジン一 4 一ィル） 尿素、
N— ( 1H-4一^ Tソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3， 4-b] ピリ ジン一 6—ィル) アミノー N' - (2—メトキシ一6—メチルピリジン一 4ーィ ノレ) K 、
N- (1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） アミノー N' — （3， 5—ジメチルフエニル） 尿素、
N- (1H— 1, 3, 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4-b] ピリジン一 6—ィ ル） ァミノ一 N， 一 （2—クロ口一 6— (3—メチルへキシル） ピリジン一 4— ィル） 尿素、
N— (1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） アミノー N' - (2—クロ口一 6— (3—メチルへキシル） ピ リジン一 4—ィル） 尿素、
N— ( 1H— 4一イソプロピル _ 1, 3—ジメチルビラゾロ [3， 4— b] ピリ ジン一 6—ィル） アミノー N， - (2， 3—ジクロロチォフェン一 5—ィル） 尿 素、
N— ( 1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） アミノー N， - (2—クロロー 6—ペンチルビリジン一 4ーィ ル） 尿素、 N— (lH—l, 3, 4—トリメチルピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一 6—ィ ル） ァミノ一 N' - (2—クロ口一 6—ペンチルビリジン一 4—ィル） 尿素、 N— (1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） アミノー N' - (2—クロ口一 6—へキシルビリジン一 4—ィ ル） 尿素、
N— (1H— 1， 3， 4一トリメチルピラゾ口 [3， 4-b] ピリジン一 6—ィ ル） ァミノ一 N' ― (2—クロ口一6—へキシルピリジン一4—ィル） 尿素、 N— (1H- 1, 3, 4—トリメチルピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一6—ィ ル） ァミノ一 N' - (2—ブチル一6—クロ口ピリジン一 4—ィル） 尿素、 N— (1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） ァミノ一 N' - (2—クロ口一 6—フエ二ルビリジン一 4—ィ ル） 尿素、
N— (1H—1, 3， 4—トリメチルピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一 6—ィ ル） ァミノ一 N' ― (2—クロ口一 6—フエ二ルビリジン一 4—ィル） 尿素、 N— (1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3， 4-b] ピリ ジン一 6—ィル) ァミノ一 N， - (2—クロロチォフェン一 4—ィル） 尿素、 N— (1H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） アミノー N， 一 （3, 5—ジ （メトキシカルボニル） フエニル）
N- (1H— 4—イソプロピル _ 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） アミノー N' - (2—クロ口一 6— (2—フエニルェチル） ピ リジン一 4—ィル） 尿素、
N— (1H— 1, 3, 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4-b] ピリジン一 6—ィ ル） ァミノ一 N， 一 （2—クロ口一 6— (2—フヱニルェチル） ピリジン一 4一 ィノレ) 尿素、
N— (1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル）アミノー N，一 (2—クロ口一 6—ブチルピリジン一 4—ィル）
N— (1H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） ァミノ一 N' — (3, 5 _ジブロモフエニル） 尿素、
N— （1H— 1, 3, 4—トリメチルピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一 6—ィ ル） アミノー N， 一 （3, 5—ジブロモフエニル） 尿素、
N- (1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） ァミノ一 N， 一 （3—ブロモ一2—メチルチオフェン一 5—ィ ル） 尿素、
N- (1H- 1 , 3, 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4-b] ピリジン一 6—ィ ル） アミノー N' - (2—クロ口一6—イソブチルピリジン一 4—ィル） 尿素、 N— (1H- 1 , 3, 4—トリメチルピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一 6—ィ ル） アミノー N， - (2—クロロー 6—へプチルビリジン一 4—ィル） 尿素、 N- (1H—4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） ァミノ一 N' - (2—クロ口一 6—へプチルビリジン _4ーィ ル） 尿素、
N— (1H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） アミノー] NT ― (2—クロロー 6— （（4—フルオロフェニル） メチル） ピリジン一 4一ィル） 尿素、
N— (1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3， 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） ァミノ一 N， - (3— (メトキシメチル） 一5—メチルフエ二 ル） 尿素、
N— （1H— 4_イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3， 4-b] ピリ ジン一6—ィル） ァミノ一 N， 一 （3—クロ口フエニル） 尿素、
N- (1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） アミノー N' - (3， 5—ジクロ口フエニル） 尿素、
N— （1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3， 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） アミノー N， 一 （3—ブロモフエニル） 尿素、
N- (1H- 1, 3, 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4-b] ピリジン一 6—ィ ル） ァミノ一 N， 一 （2, 6—ジクロ口ピリジン一 4—ィル）尿素、
N- (1H— 4一イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） アミノー N， - (2—クロ口一 6—メトキシピリジン一 4ーィ ル） 尿素、
N— (1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） ァミノ一 N' - (2—クロ口一 6—エトキシピリジン一 4—ィ ル）尿素、
N- (1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） ァミノ一 N， - (2—クロ口ピリジン一 4—ィル） 尿素、 N— （1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル）アミノー N， - (2—クロ口一 6—メチルピリジン一 4一ィル）
N— (1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一6—ィル） アミノー N' - (2, 6—ジエトキシピリジン一 4—ィル） 尿 素、
N— ( 1H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） ァミノ一 N， 一 (6—ベンジルォキシ一 2—クロ口ピリジン一 4—ィル) 尿素、
N— ( 1H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） ァミノ一 N， 一 (2, 6—ジメトキシピリジン一 4—ィル） 尿
N- (1H—4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3， 4-b] ピリ ジン一 6—^ fル）アミノー N' 一 (2—クロロー 6—ェチルピリジン一 4—ィル）
N— (1H- 1, 3, 4—トリメチルピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一 6—ィ ル） アミノー N' — （2—クロ口一 6—メチルピリジン一 4一ィル）尿素、 N— （1H— 1, 3, 4—トリメチルピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一6—ィ ル） ァミノ一 N， 一 （2—クロ口一 6—ェチルピリジン一 4—ィル）尿素、 1H-6- (((2—クロ口一 6—メチルピリジン一 4—ィル） ァミノ） カルボ二 ルァゾ） 一4 fソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリジ ン、
1H-6- (((2, 6—ジクロロピリジン一 4一ィル） ァミノ） カルボニルァゾ） 一 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリジン、 N— ( 1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3， 4-b] ピリ ジン一 6—ィル）メチル一 N，― (2, 6—ジクロロピリジン一 4—ィル）尿素、 N— (1H— 4_イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一6—ィル） メチル一 N， - (3, 5—ジクロロフエニル） 尿素、
N- (1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル）メチル一 N， - (2—クロ口一 6—ェチルピリジン一 4一ィル）
N— ( 1H— 4—イソプロピル _ 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6 fル）メチル一 N， - (2—クロ口一 6—メチルピリジン一 4—ィル）
N— （1H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル）ォキシ一 N'― (2, 6—ジクロロピリジン一 4—ィル）尿素、
N— （1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） ォキシ _N， - (3—クロ口フエニル） 尿素、
N— （1H— 4—イソプロピル _ 1, 3—ジメチルピラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン _ 6—ィル） ォキシ一 N' - (3—ブロモフエニル） 尿素および
N— ( 1H— 4一イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） ォキシ一 — (3, 5—ジクロロフエニル） 尿素
からなる群より選ばれる上記 1. のピラゾ口ピリジン化合物又はその製薬上許容 される塩。
15. 上言 31. 乃至 14. のいずれかのピラゾ口ピリジン化合物又はその製薬 上許容される塩と医薬的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。
16. 上言己 1. 乃至 14. のいずれかのビラゾロピリジン化合物又はその製薬 上許容される塩を有効成分として含有するスフインゴシン一 1—リン酸受容体拮 抗剤。
17. ± 1. 乃至 14. のいずれかのビラゾロピリジンィ匕合物又はその製薬 上許容される塩を有効成分として含有する線維症治療薬。
18. 上言己 1. 乃至 14. のいずれかのピラゾ口ピリジンィ匕合物又はその製薬 上許容される塩を有効成分として含有する肝線維症治療薬。
19. 上言己 1. 乃至 14. のいずれかのビラゾロピリジンィ匕合物又はその製薬 上許容される塩を有効成分として含有する肺線維症治療薬。
20. スフィンゴシン— 1―リン酸受容体拮抗作用を有する化合物又はその製 薬上許容される塩を有効成分として含有してなる線維症治療薬。
21. スフインゴシン一 1―リン酸受容体が E d g— 5である、 上記 20. の
22. スフィンゴシン— 1一リン酸受容体拮抗作用を有する化合物又はその製 薬上許容される塩を有効成分として含有してなる肝線維症治療薬。
23. スフィンゴシン一 1一リン酸受容体が E dg-5である、 上記 22. の 肝線維症治療薬。
24. スフィンゴシン一 1一リン酸受容体拮抗作用を有する化合物又はその製 薬上許容される塩を有効成分として含有してなる肺線維症治療薬。
25. スフインゴシン一 1一リン酸受容体が E d g— 5である、 上記 24. の 肺線維症治療薬。 本明細書において使用する各置換基の定義は次の通りである。
「ハロゲン原子」とは、塩素原子、臭素原子、 フッ素原子、 ヨウ素原子である。 R 5及び R 6において好ましくは塩素原子、 フッ素原子、 ヨウ素原子又は臭素原子
C、める o
「( 8アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 8個、 好ましくは 1乃至 6個の直鎖 又は分枝してもよいアルキル基であり、例えばメチル基、ェチル プロピル基、 ィソプロピノレ基、 ブチル基、 ィソブチル基、 sec-ブチル t e r t—ブチ ル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 tert—ペンチル基、 へキシル基、 ヘプチル基、 3—メチルへキシル基又はォクチル基等であり、 好ま しくは炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝してもよいアルキル基である。 特に好ま しくはメチル ェチル基又はイソプロピル基である。 R1において好ましくは メチル基であり、 R 2において好ましくはメチル基又は t ert—プチル基であ り、 R 3において好ましくはメチル基、 ェチル基、 t ert-プチル基、 ィソブ チル基又はイソプロピル基であり、 R 4において好ましくはメチル基であり、 及び R 6において好ましくはメチル ェチル基、プロピル基ィソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 t e r t -ブチル基 ペンチル基、 イソペンチル基、 へキシル基、 3—メチルへキシル基、 ヘプチル基又はォクチル基であり、 R 7に おいて好ましくはメチル基又はェチル基であり、 R 9において好ましくは C 4 アルキル基 （特に好ましくはメチル基） であり、 R 1 1において好ましくは (^_4 アルキル基（特に好ましくはメチル基）であり、 R 1 2において好ましくはメチル 基であり、 R 1 4において好ましくはメチル基である。
「 アルコキシ基」 とは、 炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝してもよいァ ルコキシ基を表し、 例えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロボ キシ基、 ブトキシ基、 t e r t _ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 t e r t—ぺ ンチルォキシ基又はへキシルォキシ基であり、 好ましくは炭素数 1乃至 4個の直 鎖又は分岐してもよいアルコキシ基 （例えば、 メトキシ基、 エトキシ基、 イソプ 口ポキシ ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基） である。 特に好ましくはメト キシ基又はエトキシ基である。 R 3において好ましくはメトキシ基であり、 R 5及 び R 6において好ましくはメトキシ基又はエトキシ基であり、 R 7において好まし くはメトキシ基である。
「アルコキシアルキル基」 とは、 アルコキシ部が上記アルコキシ基と同義であ り、かつアルキル部が上記アルキル基と同義であるアルコキシアルキル基であり、 例えばメトキシメチル基、 エトキシメチル基、 プロポキシメチル基、 ブトキシメ チル基、 ペンチルォキシメチル基、 へキシルォキシメチル基、 エトキシェチル基 などが挙げられる。 R 5および R 6において好ましくはメトキシメチル基である。
「C 2_6アルコキシカルボニル基」 とは、 メトキシカルボニル基、 エトキシカ ルボニル基、 プロポキシカルボ二ル基、 イソプロポキシカルボニル基、 ブトキシ カルボニル基、 ィソブトキシカルボニル基又は t e r t—ブトキシカルボニル基 等のアルキル部が炭素数 1乃至 5個であるアルコキシカルボ二ル基を表す。好ま しくはメトキシカルボニル基、 ェトキシカルボニル基又は t e r t—ブトキシカ ルポニル基である。 R3、 R5及び R 6において好ましくはメトキシカルボニル基 であり、 R 1 Qにおいて好ましくはメトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル 基であり、 R 1 2において好ましくはメトキシカルボニル基又は t e r t—ブトキ シカルボニル基である。
「ハロアルキル基」 とは、 上記 — 8アルキル基が上記ハロゲン原子で置換さ れたものであり、 例えばクロロメチル基、 ブロモメチル基、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基 トリフルォロメチル トリクロロメチル基、 トリブロモ メチル基、 トリクロ口ェチル基、 ペン夕フルォロプロピル基又はク口口ブチル基 等であり、 好ましくはクロロメチル基、 ブロモメチル基、 フルォロメチル基、 ト リフルォロメチル基又はトリクロロメチル基である。 特に好ましくはトリフルォ ロメチル基である。 R3、 R 5及び R 6において好ましくはトリフルォロメチル基 又はジフルォ口メチル基である。
「C 2_6アルキニル基」 とは、 炭素数 2乃至 6個の直鎖又は分枝してもよいァ ルキニル基であり、 例えばェチニル基、 プロピニル基、 プチニル基、 2—ペンチ ニル基、 3—ペンチニル基、 2—へキシニル基 3—へキシニル基等であり、 好 ましくは炭素数 2乃至 4個の直鎖又は分枝してもよいアルキニル基である。 R 5 及び R 6において好ましくはェチニル基である。
アルキルアミノ基」 とは、 炭素数 1乃至 8個、 好ましくは 1乃至 6個 のアルキル基で一置換されたアミノ基を表し、 例えばメチルァミノ墓 ェチルァ ミノ基、 プロピルアミノ基、 プチルァミノ基等である。 好ましくはメチルァミノ 基又はェチルァミノ基等である。 R 5及び R 6において好ましくはメチルァミノ基 又はェチルァミノ基である。
「ジ （(^- 8アルキル） アミノ基」 とは、 炭素数 1乃至 8個、 好ましくは 1乃 至 6個のアルキル基で二置換されたアミノ基を表し、 例えばジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ ジブチルァミノ基等であり、 好ましく はジメチルァミノ基又はジェチルァミノ基等である。 R 5及び R 6において好まし くはジメチルァミノ基又はジェチルァミノ基である。
「ァシル基」 とは、 炭素数 1のホルミル基；炭素数 2乃至 6個のアルカノィル 基（例えば、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル しくはビバロイノレ基等）； 又はァリール基上に 1乃至 3個の置換基を有してもよいァロイル基（例えば、 ベ ンゾィル基等；ここでいう置換基とは、 下記「ァリール基」 の置換基と同義であ る） である。好ましくはホルミル基 ァセチル基、 ビバロイル基又はベンゾィル 基である。 R 5及び R 6において好ましくはァセチル基である。
「ァリール基」とは、例えばフエニル基、ナフチル基、 ビフエニル基等であり、 好ましくはフエニル基である。 ここで該ァリール基は、 1乃至 3個の置換基によ り置換されてもよい。 ここで 「 1乃至 3個の置換基により置換されてもよい」 に おける該置換基とは、 同一又は異なってもよく、 また、 その置換基の位置は任意 であって、 特に制限されるものではない。 具体的には、 C i 6アルキル基 （例え ば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 t e r t - ブチル基等）；水酸基；（^ アルコキシ基（例えば、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基等）；ハロゲン原子 （例えば、 フヅ素原子、 塩素原子、 臭素原子等）；ニトロ基；シァノ基；ァシル基（例えば、ホルミル基ァセチル基、 プロピオニル基等）；ァシルォキシ基（例えば、 ホルミルォキシ基、 ァセチルォキ シ基、プロピオニルォキシ基等）；メルカプト基； C ト 6アルキルチオ基（例えば、 メチルチオ基、 ェチルチオ プロピルチオ基、 プチルチオ基、 イソブチルチオ 基等）；アミノ基； C^ -eアルキルアミノ基（例えば、 メチルァミノ基、 ェチルァ ミノ基、 プロピルアミノ基、 プチルァミノ基等）；ジ アルキル） アミノ基
(例えば、 ジメチルァミノ基 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジブチ ルァミノ基等）；カルボキシル基； C 2— 6アルコキシカルボニル基（例えば、 メト キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基等）；アミド 基； トリフルォロメチル基； （ ト 6アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスル ホニル基、 ェチルスルホニル基等）；アミノスルホニル基； C 3_7シクロアルキル 基（例えば、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等）；フエニル基；ァシルアミ ド基 （例えば、 ァセトアミド基、 プロピオニルアミド基等） 等であり、 好ましく は水酸 ¾ C sアルキル基、 C 6アルコキシ基、 メルカプト基、 — 6アルキ ルチオ基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 ァシル基、 c 2_6アルコキシ カルボニル基又はァシルアミド基である。
R \ R 2及び R 3において好ましくはフエニル基であり、 ； R 8において好ましく はフエニル基又はハロゲン原子で置換されたフエニル基（例えば、 プロモフエ二 ル基など）であり、 R 1 3において好ましくはフエニル基又はハロゲン原子で置換 されたフエニル基 （例えば、 ブロモフエ二ル クロ口フエ二ル基、 ジクロロフ ェニル基など） であり、 環 Aにおいて好ましくはフエニル基であり、 R 5および R 6において好ましくはフエニル基、 クロ口フエ二ル基、 メトキシフエ二ル基又 はメトキシカルボニルフエニル基である。
「ァラルキル基」 とは、 ァリール部がフエニル基（ここで該フエ二ル基は上記 ァリ一ル基で述べた置換基で 1乃至 3置換されてもよい） であり、 かつアルキル 部が炭素数 1乃至 8個、 好ましくは 1乃至 6個のアルキル基であるァリ一ルアル キル基であって、例えば、ベンジル基、フエニルェチル基、フエニルプロピル基、 フェニルブチル基又はフエ二ルへキシル基等が挙げられ、 好ましくはベンジル基 又はフエニルェチル基である。 R 7、 R R 1 2及び R 1 4において好ましくはベン ジル基であり、 R 5および H 6において好ましくはフエニルェチル基又はフルォロ ベンジル基である。
「ァリールォキシ基」 とは、 ァリール部が上記ァリール基と同義であるァリ一 ルォキシ基であり、 ここでいぅァリール部は上記ァリ一ル基で述べた置換基で 1 乃至 3置換されてもよい。例えば、 フヱノキシ基、 ナフチルォキシ基等が挙げら れ、 好ましくはフエノキシ基である。 R 5、 R 6及び R 7において好ましくはフエ ノキシ基である。
「ァラルキルォキシ基」 とは、 ァリール部が上記ァリ一ル基と同義であり、 か つアルコキシ部が炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基であるァラルキルォキシ基で あり、 ここでいぅァリ一ル部は上記ァリ一ル基で述べた置換基で 1乃至 3置換さ れてもよい。例えば、 ベンジルォキシ基、 フエネチルォキシ フエニルプロピ ルォキシ基、 フヱニルブチルォキシ基等が挙げられ、 好ましくはべンジルォキシ 基である。 R 5、 R 6及び R 7において好ましくはベンジルォキシ基又は 2—フエ ニルェチル基である。
「ァリールォキシカルボニル基」 とは、 ァリール部が上記ァリール基と同義で あるァリールォキシカルボニル基であり、 ここでいぅァリール部は上記ァリール 基で述べた置換基で 1乃至 3置換されてもよい。 例えば、 フエノキシカルボニル 基、 ナフチルォキシカルボニル基等が挙げられ、 好ましくはフヱノキシカルボ二 ル基である。 R 1 2及び R 1 4において好ましくはフエノキシカルボニル基である。 「ァラルキルォキシカルボニル基」 とは、 ァリール部が上記ァリール基と同義 であり、 かつアルコキシ部が炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基であるァラルキル ォキシカルボニル基であり、 ここでいぅァリ一ル部は上記ァリール基で述べた置 換基で 1乃至 3置換されてもよい。例えば、 ベンジルォキシカルボニル基、 フエ ネチルォキシカルボニル基、 フエニルプロピルォキシカルボ二ル フエニルブ チルォキシカルボニル基等が挙げられ、 好ましくはべンジルォキシカルボニル基 である。 R 1 2及び R 1 4において好ましくはべンジルォキシカルボニル基である。
「〇3_7シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基を意 味し、 具体的にはシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シク 口へキシル基、 1—メチルシクロへキシル、 シクロへプチル基等である。好まし くは炭素数 3乃至 6個のシクロアルキル基であり、具体的にはシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基又はシクロへキシル基である。 特に好ましく はシクロプロピル基又はシクロへキシル基である。 R 3において好ましくはシク 口プロピル基である。 環 Aにおいて好ましくはシクロへキシル基である。
「ヘテロァリール基」 とは、 環を構成する原子として炭素原子以外に、 窒素原 子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる複素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 6員 の芳香族複素環、 飽和複素環、 不飽和複素環ヌはこれらの複素環とベンゼン環が 縮合した縮合複素環を意味し、 具体的には、 チォフェン一 2—ィル基、 チォフエ ン一 3—ィル基、 フラン一 2—ィル基、 フラン一 3—ィル基、 ピロ一ル一 1—ィ ル基、 ピロ一ル一 2—ィル基、 ピロ一ル— 3—ィル ィミダゾ一ル一 1—ィル 基、 イミダゾ一ルー 2—ィル基、 ィミダゾ一ル一 4ーィル基、 ピラゾ一ル一 1― ィル ピラゾ、一ルー 3—ィル ピラゾ一ルー 4—ィル基、 チアゾ一ル一 2— ィル基、 チアゾ一ル—4ーィル チアゾ一ル一5—ィル基、 ォキサゾール一2 —ィル基 ォキサゾ一ルー 4ーィル基、 ォキサゾ一ルー 5—ィル基、 イソォキサ ゾ一ル一 3—イノレ ィソォキサゾ一ルー 4ーィル基、 ィソォキサゾ一ルー 5— ィル基、 ピリミジン一 2—ィル ピリミジン一 4—ィル基、 ピリミジン一 5 _ ィル ピリジン一 2—ィル基、ピリジン一 3—ィル基、ピリジン一 4ーィル基、 ベンゾチォフェン一 2—^ fル基、 ベンゾチォフェン一 3—ィル基、 ベンゾフラン —2—ィル基、 ベンゾフラン一 3—^ fル基、 インド一ル一 2—ィル基、 インド一 ルー 3—ィル基、 ベンゾイミダゾ一ルー 1—ィル ベンゾィミダゾ一ルー 2― ィル ベンゾチアゾ一ル一 2—ィル基、 ベンゾォキサゾール一 2—ィル ¾^ キ ノリン一 2—ィル基、 キノリン一 3—ィル基、 キノリン一 4ーィル基、 イソキノ リン一 1—ィル基、ィソキノリン一 3—ィル基、ィソキノリン一 4—ィル基、 1 , . 3， 4ーチアジアゾ一ル一 2—基、 モルホリン _ 4一ィル基等である。
環 Aにおいて好ましくはピリジル基 （例えば、 ピリジン一 2—ィル基、 ピリジ ンー 3—ィル基、ピリジン— 4—ィル基など)、ベンゾォキサゾ一ル一 2—ィル基、 モルホリン一 4 fル基、 ベンゾィミダゾ一ルー 2—ィル基、 ピリミジン一 2 _ ィル基 ピリミジン一 4—ィル チェニル基 （例えば、 チォフェン一 2—ィル 基、 チォフェン一 3—ィル基など)、 フラン一 2—ィル基、 フラン一 3—ィル基、 ピロ一ル一 2 Tル基、 ピロ一ル一 3—ィル基、 ピラゾ一ルー 3—ィル基、 チア ゾ一ル一 4—ィル基、 チァゾ一ル一 5— ^ Γル ベンゾイミダゾ一ル— 2—ィル ベンゾ、チォフェン一 2—ィル基、 ベンゾフラン一 2—ィル基等であり、 より 好ましくはピリジル基又はチェニル基であり、 特に好ましくはピリジル基 （好ま しくはピリジン一 3—ィル基又はピリジン一 4ーィル基） である。
「ヘテロァリール アルキル基」 とは、 ヘテロァリール部が上記へテロア リール基を意味し、 かつアルキル部が炭素数 1乃至 8個、 好ましくは 1乃至 6個 のアルキル基であるへテロアリールアルキル基であって、 例えば、 ピリジルメチ ル基 （例えば、 2—ピリジルメチル基、 3—ピリジルメチル基、 4—ピリジルメ チル基等)、 キノリニルメチル基 （例えば、 2—キノリニルメチル基等)、 インド リルメチル基 （例えば、 2—インドリルメチル基、 3—インドリルメチル基等)、 チォフェン一 2—ィルメチル基、 チォフェン一 3—ィルメチル基、 2—フラニル メチル基、 3—フラニルメチル基、 1 H—ベンゾイミダゾ一ル一 2—ィルメチル ベンゾチアゾールー 2—ィルメチル基、 2— (チォフェン一 2—ィル） ェチ ル基、 2 - (フラン一 2—ィル） ェチノレ基等である。 好ましくは、 2—ピリジル メチル 3—ピリジルメチル基、 4—ピリジルメチル基、 3—ピリジルェチル 基、 4—ピリジルェチル基等である。 R 1 4において好ましくは 3—ピリジルェチ ル基 （例えば、 2— （ピリジン一 3—ィル） ェチル基） である。
「プロドラヅグ」 とは、 薬物分子を化学的に修飾した誘導体でそれ自体は生理 活性を示さず、 投与後体内で、 もとの薬物分子に復元薬効を示すものをいう。
「製薬上許容される塩」 とは、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸 塩又は硝酸塩等の各種無機酸付加塩；酢酸塩、 プロピオン酸塩、 コハク酸塩、 グ リコ一ル酸塩、 乳酸塩、 リンゴ酸塩、 シユウ酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 マレ イン酸塩、 フマル酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トル エンスルホン酸塩、 トシル酸塩又はァスコルビン酸塩等の各種有機酸付加塩；ァ スパラギン酸塩、 又はグルタミン酸塩等の各種アミノ酸との塩が含まれるが、 こ れらに限定されるものではない。 また、 場合によっては、 含水物、 水和物あるい は溶媒和物であってもよい。 一般式 （1 )
Figure imgf000022_0001
〔式中、 各記号は前記と同義である〕
で表されるピラゾ口ピリジン化合物 （以下、 ピラゾ口ピリジン化合物（ 1 ) とい う） 又はその製薬上許容される塩は、 スフインゴシン一 1—リン酸受容体 (E d g - 5 ) に特異的に拮抗するため、 スフインゴシン一 1—リン酸受容体である E d g— 5が関連する疾患 （例えば、 動脈硬化症；腎臓、 肺、 肝臓組織線維症） の 優れた治療薬として有用である。
当該ピラゾ口ピリジン化合物 ( 1 ) において、 R 3、 R 4および式 一 XH — W
Figure imgf000022_0002
で表される置換基のピリジン環上の置換位置が、 R 3が h位、 R4が i位、 および 式
Figure imgf000023_0001
で表される置換基が j位であるのが好ましい。
上記式 (1) における各記号の好ましい態様は、 以下の通りである。
R 1において好ましくは Cぃ6アルキル基であり、特に好ましくはメチル基であ る。
R 2において好ましくは C 6アルキル基であり、特に好ましくはメチル基であ る。
R 3において好ましくは C i _ 6アルキル基、 ノヽ口アルキル基又は C 3 _ 7シクロア ルキル基であり、 特に好ましくは C 6アルキル基である。
R4において好ましくは水素原子である。
R 5及び R 6において好ましくは水素原子、 アルキル基、 （^_6アルコキ シ基、 C2_6アルキニル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 ハロアルキル 基、 — 6アルキルアミノ基、 ジ （Ci—eアルキル）アミノ基、 ァシル基、 ァリー ルォキシ基又はァラルキルォキシ基である。
Xにおいて好ましくは一 N (R9)一 （ここで、 R 9の好ましい例としては、 水 素原子又は アルキル基であり、 特に好ましくは水素原子である）、 — 0—、 -N= (但し、 Yと二重結合で結合する） 又は一 CH (R11) 一 （ここで、 R1 1の好ましい例としては、水素原子又は C卜4アルキル基であり、特に好ましくは 水素原子である） であり、 特に好ましくは、 — NH—、 — 0—、 _N=又はーC H2—である。
Yにおいて好ましくは一 N (R12) 一 （ここで、 R12の好ましい例としては、 水素原子又は C 6アルキル基であり、特に好ましくは水素原子である）、 =N―、 一 CH2—、 =CH—、 一〇一又は一 CO—であり、 特に好ましくは、 一 NH— 又は =N—である。
Zにおいて好ましくは一 CO—、 一 CS—、 一 CH2—又は一 0—であり、 特 に好ましくは、 一 CO—である。
Wにおいて好ましくは一 N (R14) 一 （ここで、 R14の好ましい例としては、 水素原子又は — 6アルキル基であり、 特に好ましくは水素原子である） 又は単 結合であり、 特に好ましくは一 NH—である。
環 Aにおいて好ましくはァリ一ル基又はへテロアリ一ル基であり、 特に好まし くは、 フェニル基、 ピリジノレ基（ピリジン一 2—ィル基、 ピリジン一 3—ィル基 又はピリジン一 4ーィル基） である。
ここで本発明化合物は、 場合によっては水和物又は溶媒和物であってもよく、 またそのプロドラヅクイ匕合物及び代謝物についても包含されるものである。 本発明を肝線維症等の治療薬として用いる場合、 全身的或いは局所的に、 経口 若しくは非経口で投与される。投与量は年齢、 体重、 症状、 治療効果等により異 なるが、 通常成人一人当たり、 1回に 1 0 mg乃至 l gの範囲で、 1日 1回乃至 数回が投与される。
本発明化合物は、 経口投与のための固体組成物及び液体組成物、 又は非経口投 与のための注射剤等の製剤とするために適当な希釈剤、 分散剤、 吸着剤、 溶解剤 等を混合することができる。
また、 本発明化合物はヒトはもちろんのこと、 ヒト以外の動物、 特に哺乳類の 線維症および動脈硬化症の治療及び予防にも用いることができる。
次に、 式 （1 ) で表されるピラゾ口ピリジン化合物の製造方法を説明するが、 本発明化合物の製造方法はこれに限定されるものではない。
また、 後述の反応を行う際に、 当該部位以外の官能基については必要に応じて あらかじめ保護しておき、 適当な段階においてこれを脱保護してもよい。
更に 各工程において、 反応は通常行われる方法で行えばよく、 単離精製は結 晶化、 再結晶化、 カラムクロマトグラフィー、 分取 H P L C等の慣用される方法 を適宜選択し、 または組み合わせて ί亍えばよい。 製造方法 1乃至 3
製造方法 1
(2)
H,N CN R N ΝΗ2 工程ト
(4)
；' 、
Figure imgf000025_0001
(式中、 R\ R2、 R4、 R5、 R 6及び Aは前記と同義であり、 X1はハロ ゲン原子である）
製造方法 1 ：一般式（1) の （X、 Y、 Z、 W) が、 （— NH -、 — NH―、 — C 0—、 —NH -）、 （一 0 -、 一 CH2 -、 一 CO—、 — NH— )ヽ （一 NH -、 ― 龍—、 一 CO—ヽ 単結合)、 （― NH—、 — NH -、 単結合、 一 CO— )、 （一 N H -、 一匪一、 一 CO—、 一 C0NH— )ヽ （一 NH—、 一龍一、 一 CO—、 — CH2-)、 （― NH―、 — NH—、 単結合、 単結合)、 （一 NH―、 単結合、 単 結合、 ― NH— )ヽ （一 N=、 =N—、 一 CO -、 一 NH -）、 （一 NH―、 -NH 一、 一 CO—、 ― 0—）、 （一 CH=、 =CH—、 —CO—、 一 NH—）及び（一 CH2—ヽ 一CH2—、 一CO—、 一 NH—） である化合物の製造方法
工程 1一 1
文献 （ Heterocycl. Chem. 11, 23(1974)) と同様の方法で、 一般式 （2) で表される化合物と一般式 (3) で表される化合物を、 アルコール系溶媒 （例え ば、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール等） 中で加熱還流することによ つて、 一般式 (4) で表される化合物を得ることができる。
また、一般式（4)で表される化合物は、 Helv. Chim. Acta 16, 306(1958X Angew. Chem.86， 237(1974)又は特開平 5— 140113号公報に開示された方法によつ ても同様に得ることができる。
なお、 得られた化合物は単離することなく、 次工程に用いることができる。 工程 1一 2
酸性触媒 （例えば、 硫酸、 塩酸、 蟻酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トシル酸又はメ 夕ンスルホン酸等） の存在下、 一般式 (4) で表される化合物と一般式 （5) で 表される化合物を加熱還流下で反応させることによって、 一般式 （6) で表され る化合物を得ることができる。 具体的には、 例えば、 一般式 (5) で表される化 合物と酸性触媒との混合物に、 一般式 (4) で表される化合物を添加し、 加熱撹 拌する。
工程 1― 2の終了後、 一般式 ( 6 ) で表されるィ匕合物を一般式： X 1 C H 2 C 0 OMeで表されるハロゲノ酢酸誘導体と反応させた後、 更にメトキシ基を脱保護 し、 一般式 (18)
Figure imgf000027_0001
と反応させることにより、 X =— 0—、 Y =— CH2—、 Z=— CO—、 W=- NH—である化合物を得ることができる。
下式
Figure imgf000027_0002
で表される置換基が、 ピリジン環の h位に置換している化合物は、 一般式 （4) で表される化合物に、 一般式 (5) で表される化合物 （但し、 R3がアルコキシ 基の場合） を反応させ、 一般式
Figure imgf000027_0003
で表される化合物とし、 更にこの化合物を還元することにより、 一般式
Figure imgf000027_0004
で表される化合物を得ることができる。 この化合物を後述の製造方法 2— 2乃至 2— 4と同様な反応に付すことにより、 目的化合物を得ることができる。
工程 1— 3
非プロトン性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 1, 4一ジォキサン、 ベン ゼン、 トルエン、 ァニソ一ル、 ァセトニトリル、 N， N—ジメチルホルムアミド 等） 中、 ラジカルスカベンジャー（例えば、 ベンゼン、 トルエン、 ァニソ一ル等） の存在下又は非存在下、 一般式 (6)で表される化合物を、 ォキシハロゲン化リ ン（例えば、ォキシ塩化リン、ォキシ臭化リン等）又はハロゲン化リン（例えば、 三塩ィ匕リン、 五臭化リン等） と反応させることによって、 一般式 (7) で表され る化合物を得ることができる。 具体的には、 例えば、 ォキシハロゲン化リン又は ハロゲン化リンの反応溶媒の溶液に、 一般式 (6)で表される化合物を添加し、 加熱撹拌する。
工程 1—3の終了後、 得られた一般式 （7) で表される化合物を後述の製造方 法 4—1と同様の反応 （但し、 ジァミン化合物の代わりにアクリル酸誘導体を反 応させる） に付した後、 脱保護反応を行い、 更に後記一般式 (18)で表される ィ匕合物と反応させることにより、 一 X = Y—が一 CH = CH—である化合物を得 ることができる。 また、 得られた化合物を還元することにより、 一 X— Y—が一 CH2— CH2—のィ匕合物を得ることができる。
工程 1一 4
極性溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノ一ル、 ジメチルス ルホキシド等）中、一般式（7)で表される化合物をヒドラジン化合物（例えば、 ヒドラジン等） と加熱還流下に反応させることにより、 一般式 （8)で表される ィ匕合物を得ることができる。 具体的には、 例えば、 ヒドラジン化合物の反応溶媒 の溶液に、 一般式 （7)で表される化合物を添加し、 加熱撹拌する。
工程 1— 5
非プロトン系溶媒 （例えば、 酢酸ェチル、 クロ口ホルム、 ァセトニトリル等） 中、 塩基（例えば、 トリェチルァミン、 ピリジン等） の存在下、 一般式 （9)で 表される化合物をアジド化剤 (例えば、ジフエニルホスホリルアジド（DPPA)、 水素化ナトリウム等） と反応させることにより、 一般式 （10)で表される化合 物を得ることができる。 具体的には、 例えば、 一般式 (9) で表される化合物と 塩基との反応溶媒の溶液に、 アジド化剤を添加し、 撹拌する。
また、 一般式 (10)で表される化合物は、 一般式 (9) で表される化合物を 酸無水物または酸ハライドに導いた後、 これにアジド化剤を作用させることによ つても得ることができる。 更に、 一般式 (9)で表される化合物をヒドラジドに 導 、た後、 ジァゾ化することによつても得ることができる。 一般式 ( 9 ) で表される化合物は、 市販品を用いるか、 或いは、 例えば、 下記 A -乃至 L . の方法で合成したものを用いることができる。
Α·—般式（9 )で表される化合物（カルボン酸誘導体） は、 そのエステル誘導 体を酸 '性またはアル力リ性加水分解することにより得ることができる。
B .アルコキシアルキル安息香酸が所望の:^には、たとえば、文献 Helv. Chim. Acta, 1 9_ ( 1 9 9 6 ) 1 9 6 7 記載の方法に準じて、 アルキル安息香酸エス テルを N—ハロゲノスクシンイミドと、 ギ酸メチル、 酢酸ェチル等のエステル系 溶媒；または四塩化炭素等の溶媒下、 光または 2 , 2—ァゾビスイソプチロニト リル触媒存在下、 加熱下反応させる。 得られたハロゲノアルキル安息香酸エステ ルを、 メチルアルコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、 ジォキサ ン等のエーテル系溶媒；または N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホ キシド等の溶媒下で金属アルコキシド等の求核剤と室温または加熱下反応させる。 得られたアルコキシアルキル安息香酸エステルを A.の方法に付すことにより、所 望のアルコキシアルキル安息香酸を得ることができる。
C . 2—ハロゲノ一 6—アルコキシピリジン一 4—カルボン酸が所望の場合に は、 2 , 6—ジハロゲノピリジン一 4—カルボン酸を、 メチルアルコール等のァ ルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のェ一テル系溶媒；または N , N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、 トルエン等の溶媒下で、 金属アルコキシド等の求核剤と室温または加熱下反応させることにより、 所望の 2—ハロゲノ一 6—アルコキシピリジン一 4—カルボン酸を得ることができる。
D . 2—ハロゲノ _ 6—アルキルまたはァリ一ルビリジン一 4—カルボン酸が 所望の場合には、 対応するアルキルまたはァリール基を持つメチルケトンを、 メ チルアルコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のェ —テル系溶媒；ァセトン等のケトン系溶媒；または N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 トルエン等の溶媒下、 ナトリウムメトキシド、 水素 化ナトリゥム等の強塩基存在下でジェチルしゅう酸等のしゅう酸エステルと反応 させ、 ひ， ァージケトカルボン酸エステルを得る。 このひ， ァ一ジケトカルボン 酸エステルをメチルアルコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、 ジ ォキサン等のエーテル系溶媒；ァセトン等のケトン系溶媒；または N , N—ジメ チルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 トルエン等の溶媒下、 トリェチルァ ミン、 ピぺリジン、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等の塩基存在下で、 シァノア セトアミドと加熱下反応させる。得られた 2—ヒドロー 3—シァノ一 6—アルキ ルまたはァリールピリジン _ 4一力ルボン酸エステルを、 濃塩酸、 硫酸等の強酸 で加熱下、 脱シァノ化をすることにより、 2—ヒドロキシー 6—アルキルまたは ァリ一ルピリジン一 4—力ルボン酸が得られる。 2—ヒドロキシ一 6—アルキル またはァリールピリジン一 4—カルボン酸を、 トリェチルァミン、 ジメチルァニ リン、 テトラアルキルアンモニゥムハライド、 N， N—ジメチルホルムアミド等 の触媒存在下、 ォキシ塩化リン、 三塩化リン、 五塩化リン、 ォキシ臭化リン、 三 臭化リン、 五臭ィ匕リン等のハロゲン化剤と加熱下反応させることにより、 所望の 2—ハロゲノ _ 6—アルキルまたはァリ一ルビリジン一 4—カルボン酸を得るこ とができる。
E . 2一アルキルまたはァリ一ルチアゾ一ルー 4—カルボン酸が所望の場合に は、 対応するアルキルまたはァリール基を持つチォアミドを、 ひ一ケトー^ーハ ロゲノカルボン酸エステルとメチルアルコール等のアルコール系溶媒；テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒；または N， N—ジメチルホルムァ ミド、 ジメチルスルホキシド、 トルエン等の溶媒下で加熱することにより、 2— アルキルまたはァリ一ルチアゾ一ルー 4—カルボン酸エステルを得る。 得られた 2—アルキルまたはァリ一ルチアゾールー 4—カルボン酸エステルを A.の方法 に付すことにより、 所望の 2一アルキルまたはァリ一ルチアゾール— 4一カルボ ン酸を得ることができる。
F . チォフェン一 2—力ルボン酸誘導体が所望の場合には、 対応する 2—ヒド ロチォフェンを、 へキサン等の炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、 ジォキサ ン等のエーテル系溶媒；またはジメチルスルホキシド等の溶媒下、 プチルリチウ ム、金属ナトリゥム等の強塩基で、冷却下、 2—メ夕ルチオフェンを生成させる。 これに二酸化炭素を加えることにより、 所望のチォフェン一 2一力ルボン酸誘導 体を得ることができる。
また、 2—ホルミルチオフ工ン誘導体が入手可能な場合には、 アル力リ性水溶 液下、 硝酸銀または弱塩基性水溶液下、 2—ホルミルチオフェン誘導体に亜塩素 酸ナトリウムを作用させることによつても得ることができる。
G . チォフェン一 3—力ルボン酸誘導体が所望の場合には、 対応する 3—ホル ミルチオフェン誘導体に、アルカリ性水溶液下、硝麵または弱塩基性水溶液下、 亜塩素酸ナトリウムを作用させることによって得ることができる。
H . 2—ハロゲノチォフェン一 4 -カルボン酸誘導体が所望の場合には、 対応 する 2—ヒドロチォフェン一 4—カルボン酸またはそのエステルに、 スルフリル クロリド、 過臭ィ匕臭化ピリジニゥム等のハロゲンィ匕剤を作用させることにより、 2一ハロゲノチォフェン一 4一力ルボン酸またはそのエステルを得る。 エステル を用いた場合には、 A.の方法に付すことにより、所望の 2—ハロゲノチォフェン —4—カルボン酸誘導体を得ることができる。
I . 2—ホルミルチオフェン一 4—カルボン酸が所望の場合には、 H . の方法 で得られた 2—ハロゲノチォフェン一 4—力ルボン酸誘導体に F . の反応条件を 用い、 二酸化炭素の代わりに N， N—ジメチルホルムアミドを使用すれば得るこ とができる。
J . 2 - (ジフルォロメチル） チォフェン一 4または 5—カルボン酸が所望の 場合には、 対応する 2—ホルミルチオフェン一 4または 5—力ルボン酸エステル 誘導体に、 ジェチルァミノ硫黄トリフルオリドを作用させて、 得られた 2— （ジ フルォロメチル）チォフェン一 4または 5—力ルボン酸エステル誘導体を A.の方 法に付すことにより得ることができる。
K . 2， 5—ジ置換チォフェン一 3—カルボン酸が所望の場合には、 対応する 2 , 5—ジ置換チォフェンに、 ォキシ塩ィ匕リン等のハロゲン化剤の存在下、 加熱 下、 N , N—ジメチルホルムアミドを作用させ、 2 , 5—ジ置換一 3—ホルミル チォフェンを得る。得られた 2， 5—ジ置換ー3—ホルミルチオフェンを G. の 方法に付すことにより、 所望の 2 , 5—ジ置換チォフェン一 3—カルボン酸を得 ることができる。
L . 1または 2—アルキルピラゾール— 3—カルボン酸が所望の場合には、 対 応するピラゾ一ルー 3—カルボン酸エステルを、 メチルアルコール等のアルコ一 ル系溶媒；テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒；ァセトン等の ケトン系溶媒；または N , N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等 の溶媒下、 トリェチルァミン、 ピぺリジン、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等の 塩基存在下で、 ヨウ化メチル等のハロゲン化アルキルと室温または加熱下反応さ せることにより、 1一アルキルピラゾール一 3—カルボン酸エステルと 2—アル キルピラゾ一ルー 3—カルボン酸エステルとの混合物で得られる。得られた混合 物を分 製した後、 それぞれ A.の方法に付すことにより、所望の 1または 2— アルキルピラゾ一ル一 3—カルボン酸を得ることができる。
工程 1一 6
非プロトン性溶媒 （例えば、 酢酸ェチル、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン 等） 中、 一般式 （10)で表される化合物を加熱撹拌することにより、 クルチウ ス転位が生じ、 一般式 （11)で表される化合物を得ることができる。 具体的に は、例えば、一般式（ 10)で表される化合物の反応溶媒の溶液を加熱撹拌する。 また、 一般式 (11)で表される化合物は、 後述の一般式 (18)で表される 化合物に、 ホスゲン誘導体 （例えば、 ホスゲン、 ジホスゲン等） を作用させるこ とによっても得ることができる。
なお、 一般式 (11)で表される化合物は単離することなく、 次工程に用いる ことができる。
工程 1一 7
非プロトン性溶媒（例えば、 テトラヒドロフラン （THF)、 1, 4—ジォキサ ン、 ベンゼン、 トルエン、 ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド等） 中、 一般式 (8)で表される化合物を一般式 （11)で表される化合物と反応さ せることにより、 目的化合物の一つである一般式 （1— 1) で表される化合物を 得ることができる。 具体的には、 例えば、 一般式 （11)で表される化合物の反 応溶媒の溶液に一般式 (8)で表される化合物の反応溶媒の溶液を添加して、 撹 拌する。
また、 一般式 （1— 1) で表される化合物と Wが異なる化合物は、 以下のよう な製造方法で製造することができる。
Wが単結合であり、 かつ環 Aがピリジル基である一般式 (1) の化合物は、 非 プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、 1, 4一ジォキサン、ベンゼン、 トルエン、 ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド等） 中、 一般式 (8) で表される化合物を一般式 (10)で表される化合物 （但し、 環 Aはピリジル基 である） と反応させることにより得ることができる。
Wが単結合であり、 かつ環 Aがフエニル基である一般式 （1) の化合物は、 非 プロトン性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ベンゼン、 クロ口ホルム、 N， N—ジメチルホルムアミド等） 中、 塩基（例えば、 ピリジン、 トリェチルァミン 等） の存在下、 一般式 (8)で表される化合物を一般式
C1
Figure imgf000033_0001
で表される化合物と反応させることにより得ることができる。
Wが— CONH—である一般式 (1) の化合物は、 反応溶媒 （例えば、 テトラ ヒドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 メタノール等） 中、 塩基（例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素ィ匕 リチウム、 ナトリウムメチラート等） の存在下、 一般式 (8)で表される化合物 を、 一般式
Figure imgf000033_0002
で表される化合物と反応させることにより得ることができる。
Wが一 CH2—である一般式 (1) の化合物は、 一般式
Figure imgf000033_0003
を、 Wが- 0—である一般式 （1) の化合物は、 一般式
Figure imgf000033_0004
を、 一般式 (8)で表される化合物とそれぞれ反応させることにより得ることが できる。 また、 一 X— Y—がー NH— NH—であり、 かつ Z及び Wが単結合である一般 式 （1) の化合物は、 一般式 （8)で表される化合物を反応性の高いヘテロァリ —ルハライド （例えば、 2—ハロゲノベンズイミダゾ一ル等） と反応させること により得ることができる。
その他に、 一 X = Y—が一 N二 N—であり、 かつ一 Z— W—が一 CO— ΝΗ— である一般式 (1) の化合物は、 非水溶媒又は含水溶媒中、 塩基 （例えば、 ピリ ジン、 水酸化ナトリゥム等） の存在下、 一般式 (1-1)で表される化合物に酸 化剤 （例えば、 N—プロモスクシンイミド、 臭素等） を作用させることにより得 ることができる。
また、 一般式 （11)で表される化合物の代わりに、 一般式 （19) で表され る化合物およびその等価体を用いても、工程 1一 7を行うことができる。例えば、 アミノジクロ口ピリミジンに、 ブチルリチウム、 水素ィ匕ナトリウム等の強塩基を 作用させた後、 トリホスゲンでクロ口ホルミルィ匕を行うことにより、 一般式 (1 9)で表される化合物の等価体が得られる。一般式 （19)で表される化合物ま たはその等価体を、 ィ匕合物 (8) と反応させることにより、 ィ匕合物 (1-1) を 得ることができる。
製造方法 2：—般式（1)の （X、 Y、 Z、 W)が、 （—CH2—、 一 NH—、 一 CO—ヽ 一 NH—）、 （—CH2—、 一 0—、 —CO—、 — NH— )及び（― CH=、 =N―、 一 0—、 一 CO—又は— C0NH—）である化合物の製造方 法
工程 2—1
非プロトン性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン、 ジェ チルエーテル、 へキサン等） 中、 強塩基（例えば、 n—ブチルリチウム、 ter t一プチルリチウム、 sec—プチルリチウム等） 又はアル力リ金属 （例えば、 金属リチウム等） の存在下、 ホルミル化剤 （例えば、 N, N—ジメチルホルムァ ミド、 ホルミルピぺリジン、 へキサメチレンテトラミン等） により一般式 （7) で表される化合物をホルミルィ匕することにより、 一般式 （12)で表される化合 物を得ることができる。 具体的には、 例えば、 一般式 (7)で表される化合物の 反応溶媒の溶液に、 強塩基又はアルカリ金属を添カロした後、 ホルミルィ匕剤を添加 し、 加熱撹拌する。
工程 2— 1の終了後、 得られた一般式 （12)で表される化合物を還元剤 （例 えば、 ソジゥム、 ボロヒドリド等） で還元後、 これを一般式 （11)で表される 化合物と反応させることにより、 Xが一 CH2—、 Yがー〇一、 Zがー CO—、 Wがー NH—である一般式 (1) の化合物を得ることができる。
工程 2— 2
極性溶媒 （例えば、 メ夕ノ一ル、 ェ夕ノ一ル、 イソプロパノ一ル、 1 , 4ージ ォキサン、 テトラヒドロフラン等） 又はその水との混合溶媒中、 塩基（例えば、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸ィ匕カリウム、 水酸ィ匕ナトリウム、 ピリジン 等） の存在下、 一般式 (12)で表される化合物をヒドロキシルァミン類化合物 (例えば、 ヒドロキシルァミン塩酸塩等） と反応させることにより、 一般式（1 3)で表される化合物を得ることができる。具体的には、例えば、 一般式（12) で表される化合物と塩基との反応溶媒の溶液を撹拌する。
工程 2— 2の終了後、 塩基 （例えば、 ピリジン、 トリェチルァミン等） の存在 下、得られた一般式 ( 13)で表される化合物を、ァシルハライド又は一般式 ( 1 1)で表されるィ匕合物と反応させることにより、 Xが一 CH=、 Yが =N—、 Z が一 0—、 Wが一 C 0—又は一 C 0 N H—である化合物を得ることができる。 工程 2 - 3
一般式 ( 13)で表される化合物を常法で還元することにより、一般式 ( 14) で表される化合物を得ることができる。還元方法としては種々挙げられ、例えば、
( 1 )酸溶媒（例えば、酢酸等） 中、還元剤（例えば、亜鉛、鉄等） により ；（ 2 ) アルコール性溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノール等） 中、 金属ナトリウム、 酸化白金等により；（3)アルコール性溶媒中、 クロ口ホルムの存在下、酸化白金 等により、 還元する方法が挙げられる。 具体的には、 例えば、 一般式 （13)で 表される化合物と還元剤を、 酸溶媒に懸濁させて撹拌する。
工程 2 - 4
工程 1一 7と同様にして、 一般式 (14)で表される化合物と一般式 (11) で表されるィ匕合物を反応させることにより、 目的化合物の一つである一般式 (1 —2)で表される化合物を得ることができる。 製造方法 3 ：—般式 (1) の Xが— 0—、 Yが—NH—、 Zがー CO—、 Zがー N H—である化合物の製造方法
工程 3— 1
極性溶媒（例えば、 テトラヒドロフラン、 1 , 4一ジォキサン、 ベンゼン、 ト ルェン、 メタノール、 N, N—ジメチルホルムアミド等） 中、 強塩基（例えば、 t ert—ブトキシカリウム、 ナトリウムメトキシド、 水酸化ナトリウム、 水酸 化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化リチウム、 n—ブチルリチウム等） の存 在下、一般式（7)で表される化合物を N保護ヒドロキシァミン化合物（例えば、 ェチル N—ヒドロキシァセチミデート等）と反応させることにより、一般式（1 5)で表されるィ匕合物を得ることができる。 具体的には、 例えば、 N保護ヒドロ キシァミン化合物の反応溶媒の溶液に、 強塩基を添加後、 一般式 (7) で表され る化合物を添加して撹拌する。
工程 3— 2
極性溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン等） 又はそ の水との混合溶媒中、酸（例えば、塩酸、硫酸、 リン酸等）を用いて、一般式 ( 1 5)で表されるィ匕合物を加水分解することにより、 一般式 （16) で表されるィ匕 合物を得ることができる。 具体的には、 例えば、 一般式 （15) で表される化合 物の反応溶媒の溶液に、 酸を添加して撹拌する。
工程 3— 3
工程 1—7と同様にして、 一般式 (16) で表される化合物と一般式 （11) で表される化合物を反応させることにより、 目的化合物の一つである一般式 （1 -3)で表される化合物を得ることができる。
製造方法 4乃至 7
製造方法 4
製
Figure imgf000037_0001
工程 5-1
(U) (1-5)
製造方法 6
Figure imgf000037_0002
(式中、 R R R3、 R R R A及び X1は前記と同じであり、 Ph はフエニル基であり、 R12'は C2_6のアルコキシカルボニル基、置換されていて もよぃァラルキルォキシ力ルボニル基又は置換されていてもよいァリールォキシ カルボニル基であり、 R 14'は (^ー8のアルキル基又はへテロァリ一ル(^一 8アル キル基であり、 R 14"は置換されていてもよいァラルキルォキシカルボ二ル基又 は置換されていてもよぃァリールォキシカルボニル基である）
製造方法 4 ：一般式 (1)の Xがー NH—； Yがー CH2—又は単結合； Zが—
'CH2—又は単結合； Wが— NH—である化合物の製造方法
工程 4—1
文献 （J. Org. Chem. , 7240(1996)) と同様の方法で、 非プロトン性溶媒 （例 えば、 テトラヒドロフラン、 1, 4一ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 ジメト キシェタン等） 中、 パラジウム金属と 2, 2—ビス （ジフエニルフォスヒイノ） — 1， 1， —ビナフチル等の配位子との混 虫媒及び過剰の強塩基（例えば、 t ert—ブトキシナトリウム等） の存在下、 一般式 （7)で表される化合物をジ アミンィ匕合物 （例えば、 ヒドラジン、 メチレンジァミン、 エチレンジァミン等） と反応させることにより、一般式（17)で表される化合物を得ることができる。 工程 4一 2
一般式 (17) で表される化合物を、 工程 4— 1と同様の方法で、 一般式 ( 1 8)で表される化合物と反応させることにより、 目的化合物の一つである一般式 (1-4)で表される化合物を得ることができる。
製造方法 5 ：—般式 （1)の Xが— CH2—、 Yがー NH—、 Zが— CO—、 W が一 NR14'— (ここで、 R14'は前記と同義である） である化合物の製造方法 工程 5 - 1
非プロトン性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン、 ベン ゼン、 トルエン、 ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド等） 中、 一般 式 （14) で表される化合物を、 文献 (Synth. Commun.26, 331(1996)) と同様 の方法で得られた一般式 (19)で表される化合物と反応させることにより、 目 的化合物の一つである一般式 （1一 5)で表される化合物を得ることができる。 尚、 この反応においては、 一般式 （19) で表される化合物の代わりに、 例え ば、 一般式 (22) (22)
Figure imgf000039_0001
(ここで、 R14'は前記と同義である） で表されるカルボニルハライド等価体を 用いることもできる。
製造方法 6：—般式 （1) の Xが— CH2—、 Yが— N (R12') 一 （ここで、 R 12'は前記と同義である）、 Zが _C〇一、 Wがー NH—である化合物の製造方法 工程 6 - 1
非プロトン性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 ベン ゼン、 トルエン等） 中、 一般式 (1-2)で表される化合物を塩基（例えば、 n —プチルリチウム、 sec—ブチルリチウム、 t ert—ブチルリチウム等） と 反応させた後、 これを一般式 （20) で表されるァシル化剤と反応させることに より、 目的化合物の一つである一般式 (1-6) で表される化合物を得ることが できる。
製造方法 7：—般式 （1) の Xがー CH2—； Yが— N (R14") — （R14"は前 記と同義である） または一NH—； Zが一 CO— ;Wがー N (R14") - (R14" は前記と同義である） である化合物の製造方法
工程 7 - 1
非プロトン性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン、 ベン ゼン、 トルエン等） 中ヽ 一般式 （1— 2)で表される化合物を強塩基（例えば、 リチウムテトラメチルジシラジド等） と反応させた後、 これを一般式 （21)で 表されるァシル化剤と反応させることにより、一般式（ 1一 7 )および（ 1— 7，） で表されるィ匕合物を得ることができる。
実施例
以下、 実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれら 例に
P艮定されるものではない。 また、 表中、 「単」 とは単結合、 「n— Pro」 とは n 一プロピル基、 「i— Pro」 とはイソプロピル基、 「n— But」 とは n—ブチ ル基、 「i一 Bu」及び「i— Butj とはイソプチル基、 「tBu」及び「t一
But」 とは t ert—プチル基、 「n— Pen」 とは n—ペンチル基、 「i— P en」 とはイソペンチル基、 「n— Hex」 とは n—へキシル基、 「n— Hep」 とは n—へプチレ基、 「n— Oct」 とは n—ォクチル基、 「Ph」 とはフエ二レ 基、 「Ac」 とはァセチル基、 「Bn」 とはベンジル基を意味する。
実施例 1
N— （ 1 H—4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピ リジン一 6-ィル） アミノー N， - (2, 6—ジクロロピリジン一 4 fル） 尿 素
工程 1一！： ： a) 5_アミノー 1, 3—ジメチルビラゾール （4)
ーァミノクロトノニトリル（2) (253.28 g)及びメチルヒドラジン（3) (142. 10 g) をイソプロパノール （0. 9L) に溶解し、 この溶液を 4時 間窒素気流下で穏やかに加熱還流した。反応溶液を濃縮し、 さらにトルエンでィ ソプロパノールを共沸し、謹製物 (310g)を得た。 これにトルエン（ 1 L) を加え、 加熱溶解した後、 活性炭 (31. 1 g) で処理することにより、 5—ァ ミノー 1, 3—ジメチルビラゾール（4) (268. 74 g)を淡褐色結晶として 得た。 この結晶をさらに精製することなく、 次の反応に用いた。
工程 1— 2 : b) 1H— 6—ヒドロキシ一 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチル ピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン （6)
ェチル イソブチリルアセテート （5) (382. 50 g)のプロピオン酸（3 62mL)溶液に、 麵例 1の a)で得られた 5—ァミノ一 1 , 3—ジメチルビ ラゾール（ 4 ) (268. 74 g)を溶解し、 23時間加熱還流した。放冷後、酢 酸ェチル （1. 3L) を加え、 1時間加熱還流した。徐冷後、 析出した結晶を濾 取し、 酢酸ェチルで洗浄し、 ffi乾燥することにより、 1H— 6—ヒドロキシ一 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4一 b]ピリジン（6) (9 1. 36 g) を白色結晶として得た。
工程 1— 3 : c) 1H— 6—プロモー 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルピラ ゾロ [3, 4— b] ピリジン （7)
ォキシ臭化リン （ 100 g) のァニソ一ル （ 250 mL)溶液に、 実施例 1の b) で得られた 1H_ 6—ヒドロキシ一 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビ ラゾロ [3, 4— b]ピリジン （6) (48. 67 g)を溶解し、 130°Cの油浴 下で、 3時間攪拌した。放冷後、 トルエン （400mL) を加え、 氷冷下、 水を 添加して ¾]のォキシ臭化リンを反応させた。有 ¾ϋを 1 Ν炭酸力リウム及び飽 和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮することにより、 1H— 6 —プロモー 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリジ ン（7) (1 18. 66 g)をオイルとして得た。 この ffi 製物を精製することな く、 次の反応に用いた。
工程 1— 4 : d) 1H— 6—ヒドラジノ一 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチル ピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン （8)
ヒドラジン （113mL)のエタノール（23 OmL)溶液に、 実施例 1の c) で得られた 1 H— 6—ブロモー 4ーィソプロピル一 1， 3—ジメチルピラゾロ [3 , 4— b] ピリジン （7) の粗鏞製物 （1 18. 66g) を溶解し、 110°Cの油 浴下で、 23時間加熱攪袢した。放冷後、 氷浴下で 4時間攪拌し、 析出した 1H —6—ヒドラジノー 4 fソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3 , 4-b] ピリジン（8)の 製物を濾取した。これを 50%エタノール水溶液で洗浄後、 60°Cで Ji乾燥することにより、 1H— 6—ヒドラジノ一 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4-b] ピリジン （8) (39. 45 g) を白色 結晶として得た。
工程 1— 5 ： e) 2, 6—ジクロ口ピリジン一 4—カルボニルアジド （10)
2, 6—ジクロロイソニコチン酸（9) (40. 45 g)とトリエチルァミン（3 8mL) を酢酸ェチル（4◦ OmL) に溶解し、 この溶液に D P P A ( 50 mL) を氷冷下滴下し、 室温で 20時間攪拌した。 酢酸ェチルを加え、 希釈した後、 水 及び飽和食塩水で洗浄した。 これを硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 2, 6 ージクロ口ピリジン一 4一カルボニルアジド （10)の粗精製物 (70. 80 g) を得た。 この粗結晶を酢酸ェチルに溶解し、 活性炭で処理することにより、 2, 6—ジクロロピリジン一 4—カルボニルアジド（10) (45. 67 g)を結晶と して得た。
工程 1—6および 1—7 ： f ) N- ( 1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチ ルビラゾロ [3, 4-b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ一 N' ― (2, 6—ジク ロロピリジン一 4—ィル） 尿素 (1- 1) 実施例 1の e)で得られた 2, 6—ジクロ口ピリジン _ 4—カルボニルアジド (10) (42.41 g)をトルエン（41 OmL)に容解し、この溶液を 100°C で 4時間攪拌した（11)。放冷後、 これに «例 1の d)で得られた 1H— 6— ヒドラジノ一 4一イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン （8) (39, 45 g) の THF (41 OmL)溶液を加え、 室温で 18時間 攪拌した後、 濃縮し、 来膽製物 ( 129. 59 g) を得た。 これを酢酸ェチル— THF (5 : 1) に溶解し、 活性炭で処理後、 酢酸ェチルで再結晶することによ り、 N— (1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ一 N， - (2， 6—ジクロロピリジン一4—ィル） 尿素 （1— 1) (42. 74 g) を白色結晶として得た。
¾-NMR( 300MHz, dppm5CDCl3)
1.33(6H3d,J=6.8Hz),2.62(3H5s)53.54(lH3septet3J=6.8Hz)33.91(3H,s)56.43(lH
,S)，6.45(1H,S),6.57(1H,S),7.50(2H,S),8.10(1H,S)
FAB(+)MS (低分解能、 m/z) 408
m.p. 222-225°C
実施例 1一 2〜： L— 235
実施例 1と同様にして実施例 1-2-1-235の化合物を得た。得られた化 合物を表 1〜； I 3に示した。
但し、 実施例 1—2〜： 1—235の化合物のうち、 Xが一 NH―、 Yがー NH ―、 Zが— CO—及び Wが— NH—であるィ匕合物以外の化合物については、 以下 のように、 実施例 1の方法、 それに準ずる方法又はその一部を修飾した方法によ つて製造した。
実施例 1― 2に関しては、上記一般製法の工程 1― 4 (以下、 「一般製法」を省 略し、 行程番号のみ示す） にお L、て、 ヒドラジンの代わりにメチルヒドラジンを 用いて、 Xが一 NMe—である一般式 （8) の化合物 （以下、 ィ匕合物 （8) と略 す） を得た。 これを工程 1一 7に付して目的化合物を得た。
実施例 1—5に関しては、 工程 1—7を行う前に化合物 (8) をラネ一ニヅケ ルで、 加熱下攪拌し、 ― X— Yが一 NH2である化合物 (8) を得た。 これをェ 程 1一 7に付して目的化合物を得た。 実施例 1—11に関しては、 行程 1—7における一般式 （11) の化合物 （以 下、 ィ匕合物 （11) と略す） に代えて、 対応するチオイソシァネート化合物を用 いることにより目的化合物を得た。
実施例 1-16, 182及び 183に関しては、行程 1 - 7における化合物 ( 1 1) に代えて、 ベンジルイソシァネート化合物を用いることにより目的化合物を 得た。
実施例 1— 17に関しては、工程 1— 6を経由せず、化合物（11)に代えて、 対応する 4—モルホリニルカルボニルクロリドをトリエチルァミン存在下に用い ることにより目的化合物を得た。
実施例 1一 25に関しては、 ィ匕合物 (11) に代えて 3-クロ口フエニル酢酸 を用い、 行程 1一 7の方法を適宜行うことにより目的化合物を得た。
実施例 1—36に関しては、 工程 1-4で得られた化合物 (8) を、 前記した 一般式 （14) の化合物の代わりに行程 5― 1に付すことによって目的化合物を 得た。但し、 工程 5—1においては、 一般式 （19) の炭酸アミド誘導体に代え て対応の炭酸ジエステル誘導体を用いる。
実施例 1一 61及び 62に関しては、 行程 1一 7におけるィ匕合物 （11) に代 えて、 ベンゾイルクロリド化合物を用いて、 同様に化合物 1一 70及び 71に関 しては、 3—ピリジンカルボニルクロリドを用いて目的ィ匕合物を得た。
実施例 1-63に関しては、 行程 1 - 7における化合物 （11) に代えて、 一 般式
Figure imgf000043_0001
で示される化合物を用い、 N， N—ジメチルホルムアミド中、 ヒドロキシベンズ トリァゾ一ルの存在下、 ジシクロへキシルカルボジィミドで縮合反応させること により目的化合物を得た。
実施例 1—64、 1一 65及び 1—66に関しては、 製造方法 4に従って目的 化合物を得た。
実施例 1—67に関しては、 工程 1-7を行う前に化合物 (8) をラネ一ニヅ ケルで、 加熱下攪拌し、 — X— Yが一 NH2である化合物 (8) を得、 これをェ 程 4一 2に付すことによって目的化合物を得た。
実施例 1—68に関しては、 化合物 1一 67をアルカリで力 Π水分解することに よって目的ィ匕合物を得た。
実施例 1一 69、 1— 90及び 1一 91に関しては、 それぞれ、 実施例 1一 4 4、 1— 82及び 1一 1で得られた化合物を行程 1 - 7に記する脱水素反応に付 すことによって目的化合物を得た。
実施例 1-73に関しては、 例 1一 5において用いた Yが単結合の化合物 (8) に、 一般式 （19)で示される化合物を反応させて目的化合物を得た。 実施例 1一 229に関しては、 工程 1一 7を行う前に、 化合物 (8) をテトラ ヒドロフラン中、トリエチルァミンの存在下、クロ口ギ酸ェチルと反応させた後、 得られた化合物を工程 1— 7に付すことによって目的化合物を得た。
実施例 1—231に関しては、 一般式 （7) の化合物と 3—ァミノ一 2—ヒド ロキシ安息香酸メチルエステルを、トリスジベンジリデンァセトンジパラジウム、 2, 2' —ビス （ジフエニルホスフイノ） 一1, 1， 一ビナフチルおよび ter t—ブトキシナトリウムの存在下、 トルエンおよびテトラヒドロフラン中、 加熱 下反応させることによって、 安息香酸メチルエステルを得た。 この誘導体をアル カリで加水分解させて、 安息香酸誘導体を得た。 更にこの安息香酸誘導体を一般 式 （18)で示される化合物と、 ヒドロキシベンズトリアゾ一ルの存在下、 ジメ チルホルムアミド中、 ジシクロへキシルカルボジイミドで縮合反応させることに より目的化合物を得た。
表一 1
Figure imgf000045_0001
表一 2
Figure imgf000046_0001
表一 3
Figure imgf000047_0001
表一 4
Figure imgf000048_0001
表一 5
Figure imgf000049_0001
8
Figure imgf000050_0001
9ー辇
.8TS0/I0df/X3d T0C86/10 OAV 表一 7
Figure imgf000051_0001
表一 8
Figure imgf000052_0001
表一 9
Figure imgf000053_0001
表一 1 0
Figure imgf000054_0001
表一 1
Figure imgf000055_0001
表一 1 2
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0002
表一 13
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
実施例 2
N— (1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピ リジン一 6—ィル） アミノー N， - (2, 6—ジクロロピリジン一4—ィル） 尿 素 メタンスルホン酸塩
実施例 1で得られた N— (1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾ 口 [3, 4-b] ピリジン一 6—^ Γル） アミノー N， 一 (2 , 6—ジクロロピリ ジン一 4—ィル） 尿素 (386mg) をアセトン （2mL) に熱時溶解し、 室温 まで冷却後、 メタンスルホン酸 （65〃L) を加え、 室温で 1日放置した。 生じ た結晶を濾取し、 乾燥することによって、 N— (1H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾ '口 [3, 4-b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ一 N， - (2, 6—ジクロ口ピリジン一 4—ィル） 尿素 メタンスルホン酸塩 （376m g) を得た。
¾-NMR( 300MHz 5dppm5DMS0) 1.26(6H,d3J=6.8Hz)32.39(3H,s)32.49(3H3s)32.50(3H5s)33.44(lH5septet3J=6.8
Hz),6.39(lH,s)，6.96(2H,br.s), 7.81(2H5br.s)38.87(lH,br.s)
m.p. 178-179°C
例 2 - 2〜2 - 24
実施例 2と同様にして、 実施例 2— 2〜2— 24の化合物を得た。得られた化 合物を表 14および表 15に示した。
表一 14
Figure imgf000059_0001
表一 15
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0002
実施例 3
N— (111— 4—ィソプロピル一1, 3—ジメチルビラゾロ [3， 4-b] ピ リジン一 6-ィル） メチルー N， 一 (2, 6—ジクロロピリジン一 4—ィル） 尿 工程 2— l : a) 1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4 一 b] ピリジン一 6—ィルアルデヒド （12)
1H— 6—プロモ一 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4- b]ピリジン（7) (10. 91 g) を THF ( 16 OmL)に溶解し、 ドライア イス一エタノール浴下で、この溶液に n―ブチルリチウムの n—へキサン溶液（ 3 2. 5mL) を滴下した。 滴下 5分後、 N, N—ジメチルホルムアミド （4. 7 mL) を加え、 ドライアイス一エタノール浴下で 2. 5時間攙拌した。 飽和塩化 アンモニゥム水溶液を加え、 室温で攪袢した。得られた有機層を、 飽和塩化アン モニゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 これを硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃 縮することにより、 濃褐色のオイル （8. 85 g) を得た。 これをシリカゲル力 ラム精製することにより、 1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3， 4-b] ピリジン一 6—ィルアルデヒド （12) (3. 65 g) を得た。 工程 2— 2 ： b) 1H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4 — b] ピリジン一 6—ィルアルドキシム （13)
実施例 3の a) で得られた 1H— 4一イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾ 口 [3, 4-b] ピリジン一 6—ィルアルデヒド （12) (3. 65 g) ヒドロ キシルァミン塩酸塩 （2. 41 g)及び炭酸カリウム （2. 4 g) をエタノー ル （70mL) と水 （35mL) との混合溶媒に溶解し、 これを室温で 3日間攪 拌した。 これに酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 濃縮して得られた粗結晶をィソプロピルェ一テルで再結晶すること により、 1 H— 4一イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピ リジン一 6—ィルアルドキシム （13) (2. 47 g) を得た。
工程 2— 3 : c) 1H— 6—アミノメチル一 4一イソプロピル一 1， 3—ジメチ ルビラゾロ [3, 4-b] ピリジン （14)
実施例 3の b) で得られた 1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾ' 口 [3， 4-b] ピリジン一 6—ィルアルドキシム （ 13) (2. 48g)を、 亜 鉛 （6. 98g) の存在下で酢酸 (85mL) に懸濁させ、 この懸濁液を水浴下 で 1時間攪拌した。 亜鉛をハイフロス一パーセルを用いて濾去し、 濾液を濃縮し た。 濃縮液を酢酸ェチルで希釈し、 1N炭酸カリウム及び飽和重曹水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮することにより、 1H— 6—アミノメチルー 4 一イソプロピル一 1 , 3—ジメチルピラゾロ [3 , 4-b]ピリジン（ 14) (0.
79 g) を淡黄色オイルとして得た。
工程 2— 4 :(1)]^ー（111—4ーィソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリジン一 6—ィル） メチル一 N' — （2, 6—ジクロロピリジン一 4 一ィル） 尿素 （1一 2)
1H— 6—ヒドラジノー 4一イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリジン （18) の代わりに、 実施例 3の c)で得られた 1H— 6—ァ ミノメチル一4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン （14) を用いる以外は実施例 1の: Πと同様の方法で、 N— (1H-4- イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4-b] ピリジン一 6—ィル） メチル一 N' - (2, 6—ジクロロピリジン一 4—ィル）尿素（1— 2)を得た。 ¾-NMR( 300MHz, dppm5CDCl3)
1.36(6H，d,J=6.9Hz),2.68(3H，s)，3.60(lH，septet,J=6.9Hz)，3.94(3H，s)，4.65(2H ,d,J=4.8Hz),6.30(lH，s),6.89(lH,s)， 7.42(2H,s),8.10(lH，s)
FAB(+)MS (低分解能、 m/z) 407
m.p. 233-236°C
実施例 3 - 2〜3-33
実施例 3と同様にして、 実施例 3— 2〜 3— 33の化合物を得た。得られた化 合物を表 16および表 17に示した。
但し、 実施例 3— 2〜3— 33のィ匕合物のうち、 Xが— CH2—、 Yが— NH -、 Zが- CO—及び Wが— NH-である化合物以外の化合物については、 以下 のように、 実施例 3の方法、 それに準ずる方法又はその一部を修飾した方法によ り製造した。
¾5¾例 3— 2および 3— 3に関しては、 それぞれ、 工程 2— 2の終了後、 一般 式 （13) の化合物 （以下、 ィ匕合物 (13) と略する） に、 ベンゾイルクロリド 化合物又は化合物 （11) を用いて得た。
実施例 3— 7及び 3— 8に関しては、 工程 2— 2の終了後、 一般式（12) の ィ匕合物を水素化ホウ素ナトリゥムで還元して対応するアルコールを得、 これをェ 程 2— 4に付すことによって目的化合物を得た。
実施例 3— 9および 3— 10に関しては、 一般式 （7) の化合物とアクリル酸 ェチルでヘック反応を行うことによって、 アクリル酸エステル誘導体を得た。 こ れをアル力リで加水分解してァクリル酸誘導体とし、更にこの誘導体と一般式（ 1 8) の化合物とを、 N， N—ジメチルホルムアミド中、 ヒドロキシベンズトリア ゾ一ルの存在下、 ジシクロへキシルカルポジイミドで縮合反応させることにより 目的化合物を得た。
実施例 3— 1 1および 3—12に関しては、 それぞれ、 実施例 3— 9および 3 一 10で得られた化合物を水素添加反応に付すことにより、 目的化合物を得るこ とができる。
実施例 3— 13に関しては、 一般式 (14) の化合物を、 ソジゥムメトキシド の存在下、 パラホルムアルデヒドと反応させ、 ただちに水素化ホウ素ナトリウム で還元反応を行うことにより、 N—メチル化された一般式 (14) の化合物を得 た。 これを工程 2-4に付すことにより目的化合物を得た。
実施例 3-19に関しては、 実施例 3— 6で得られた化合物を、 冷却下、 テト ラヒドロフラン中、 n—プチルリチウムと反応させた後、 系内で化合物 （11) と反応させることにより目的化合物を得た。
実施例 3— 24、 3— 25及び 3— 26に関しては、 工程 2—1で N, N—ジ メチルホルムアミドの代わりにジメチルァセトアミドを用いて、 ァセチルピラゾ 口ピリジン誘導体を得た。 この誘導体とヒドロキシルァミン塩酸塩を、 炭酸カリ ゥムの存在下、 水性エタノール中、 加熱下反応させてォキシム誘導体を得た。 こ の誘導体を酢酸溶媒中、粉末亜鉛で還元反応を行い、ェチルァミン誘導体を得た。 このェチルアミン誘導体を工程 2— 4に付すことにより目的化合物を得た。 実施例 3— 27に関しては、 N— (2— (3—ピリジル） ェチル） —3， 5— ジクロロア二リンを用いて一般式 （19) のィ匕合物を合成し、 これを工程 5—1 に付することにより目的化合物を得た。
表一 1 6
Figure imgf000064_0001
表一 1 Ί
Figure imgf000065_0001
実施例 4
N— ( 1H— 4一イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピ リジン一 6—ィル） ォキシ一 N' ― (2, 6—ジクロロピリジン一 4—ィル） 尿 素
工程 3— l : a)ェチル N— （1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビ ラゾロ [3, 4-b] ピリジン一 6—ィル） ォキシァセチミデート （15) ェチル N—ヒドロキシァセチミデート （1. 26g) を N， N—ジメチルホ ルムアミド （35mL) に溶解し、 氷冷下、 t ert—ブトキシカリウム （1. 36 g) を加え、 2. 5時間攪拌した。 この溶液に、 1H— 6—プロモー 4ーィ ソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b]ピリジン （7) (1. 20 g) の N， N—ジメチルホルムアミド （25mL)溶液を氷冷下で加え、 室温で 19時間攪拌した。 これに水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 縮することにより、 ェチル N— (111— 4_ィソプロピル一1， 3-ジメチルビラゾロ [3， 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） ォキシァセチミデート （15) (1. 27g) を得た。
工程 3— 2： b)〇一（ 1H—4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4-b] ピリジン一 6—ィル） ヒドロキシルァミン （16)
実施例 4の a)で得られたェチル N— （ 1H— 4一イソプロピル一 1， 3— ジメチルビラゾロ [3, 4-b]ピリジン一6—ィル）ォキシァセチミデート （ 1 5) (1. 06 g)をメ夕ノール （9mL)に溶解し、 この溶液に 20. 5 N硫酸 (0. 9mL) を加え、 室温で 2. 5時間攪拌した。 1N炭酸ナトリウムで中和 後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を重曹水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 後、 濃縮することにより、 0— （ 1H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビ ラゾロ [3, 4-b]ピリジン一 6—ィル） ヒドロキシルァミン （16) (781 mg) を得た。
工程 3— 3： c)N— ( 1 H— 4-イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリジン一 6—ィル） ォキシ _N， 一 （2， 6—ジクロ口ピリジン一 4 一ィル） 尿素 （1— 3)
1 H— 6—ヒドラジノー 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3， 4-b] ピリジン （8) の代わりに、 ¾®例 4の b)で得られた 0- (1H— 4 一イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b]ピリジン一 6—^ Tル） ヒドロキシルァミン（16)を用いる以外は全て実施例 1の f )と同様の方法で、 N- (1H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルピラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） ォキシ一 N， 一 （2, 6—ジクロ口ピリジン一 4—ィル） 尿素 (1-3) を得た。
¾-NMR(300MHz，dppm,CDCl3)
1.36(6H,d3J=6.8Hz)52.64(3H5s)53.57(lH3septet5J=6.8Hz)53.95(3H,s)56.62(lH
,S),7.51(2H,S)，7.82(1H,S),8.85(1H,S)
MB(+)MS (低分解能、 m/z) 409
アモルファス
実施例 4一 2〜4一 22
実施例 4と同様にして実施例 4-2〜4— 22の化合物を得た。得られた化合 物を表 18および表 19に示した。
但し、 実施例 4一 2〜4一 22の化合物のうち、 Xがー〇一、 Yがー NH—、 Zがー C 0—及び Wが一 N H—であるィ匕合物以外の化合物については、 以下のよ うに、 実施例 4の方法、 それに準ずる方法またはその一部を修飾した方法により 製造した。
実施例 4一 5、 4— 6および 4一 7に関しては、行程 3-3において化合物 ( 1 1) を 2当量用いて目的化合物を得た。
実施例 4一 8、 4一 9および 4一 10に関しては、 工程 3—1において N保護 ヒドロキシルァミンとして N—べンジルー N— (t e rtブトキシカルボニル） ヒドロキシルァミンを用いて一般式 (15) の化合物の類似体を得、 これを引き 続き、 工程 3— 2及び 3— 3に付すことにより目的化合物を得た。
実施例 4— 11、 4一 12及び 4— 13に関しては、 まず、 ジメチルホルムァ ミド中、 t ert—ブトキシカリウムの存在下、室温または冷却下、一般式（6) の化合物とプロモ酢酸ェチルとを反応させ、 次にアル力リで加水分解してヒドロ キシ酢酸化合物を得た。 これと一般式 (18)の化合物とを、 ジメチルホルムァ ミド中、 ヒドロキシベンズトリアゾ一ルの存在下、 ジシクロへキシルカルボジィ ミドで、 縮合反応に付すことにより目的化合物を得た。
ィ匕合物 4一 17及び 4一 18に関しては、 工程 3— 1において N保護ヒドロキ シルァミンとして N—メチルー N— (t e r tブトキシカルボニル） ヒドロキシ ルァミンを用いて一般式 (15) の化合物の類似体を得、 これを引き続き、 工程 3一 2および 3— 3に付すことにより目的化合物を得た。
表一 1 8
Figure imgf000069_0001
表一 19
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0002
薬理試験
試験例（l):hAGR16発現 CHO膜に対する3 H— Sph— 1— P結合抑制 hAGR 16発現 CHO細胞をダルべヅコ改変イーグル MEM (低グルコース、 10%ゥシ胎児血清、 1 O. g/ml ピューロマイシン） 培地中で培養し、 細 胞が密になつた時に無血清培地 （ 0. 3 %ゥシ血清アルプミン、 ダルべヅコ改変 イーグル MEMヽ低グルコース）に交換し、ー晚培養した。その後細胞をはがし、 テフロンホモジナイザーで破砕した後、 100, 000Gで 1時間 X 2回超遠心 を行った。得られた膜画分を凍結保存し、 以下の実験に用いた。
被検物質（最終 DMSO(Dimethyl sulf oxide)濃度は 1. 0%) 125〃1を 24穴プレートに添加した後、 3 H標識 Sph— 1一 P (最 終濃度 2nM) を 125〃 1添カロした。 最後に、 hAGR 16発現 CHO膜（最 終濃度 100〃g/we 11) を 250 zl添加した。 4°Cで 2時間攪拌後、 ノ、 一べスター （PACKARD) で GF/B フィル夕一にトラヅプした。 これを 乾燥後、 マイクロシンチを添加し、 Top Count (PACKARD)で放 射活性を測定した。ィ匕合物無添加 (Total binding) の場合と化合 物の代わりに最終濃度 10 /Mの非標識 S ph- 1一 P添加 （Nonspeci f i c binding) の場合の放射活性値の差を 100 %とし、 被検物質の
¾¾r活性の抑制率から I c 50を求めた。 試験例（2): r AGR 16および hE d g 3発現 CHO膜に対する3 H— S ph -1— P結合抑制試験
膜画分の調製および被検物質の評価方法は、 試験例 (1) と同じとした。 試験例 (3)： Sph- 1— P刺激ヒト正常肺線維芽細胞 (HLF)増殖抑制試 験
HLF (2000cel l s/200 /l/we 11) を 96穴プレートに捲 き込み、 RPMI 1640 10%ゥシ胎児血清培地を用い、 37°Cで 2日間培 養した。その後、 PBS (Pho sphat e Buf f e r d Saline) で細胞を洗浄後、ゥシ胎児血清を含まない RPMI培地に交換し、 1日培養した。 さらに、被検物質（最終濃度 10— 3M〜： L 0—5M,最終 DMSO濃度は 0. 1%) 8〃 1を添カロした後、 Sph-1-Ρ (最終濃度 1 /M) を 50^ 1添加した。 18時間後に3 H標識チミジンを添加し、 さらに 6時間後、 ハーべス夕一 （PA CKARD)で GFZBフィル夕一にトラップした。 これを乾燥後、 マイクロシ ンチを 50〃1添加し、 Top Count (PACKARD)で篇活性を測 定した。被検物質の活性は、 ィ匕合物非添加群に対して 50%の脑活性を示す値 を I C5()として fflした。
上記試験例 （1)〜 （3)の試験結果を表 20および表 21に示した。
表一 20
試験例 ( 1 ) 試験例 (2) 試験例 (2) 試験例 (3) 麵例 AGR16 rAGR16 hEdg3 HLF増殖抑制
IC50 (MM) IC50 (MM) 10 抑制（％) ICBO (UM)
1 0.017 0.015 4.2 0.13
1-42 0.044 0.053 0 0.19
1-43 0,026 0.032 0 0.17
1-44 0,023 0.011 1.4 0.32
1-72 0.076 0.046 0.79
1 -76 0.012 - 0.16
1-80 0.0041 0.12
1-8 1 0.055 1.70
1-82 0.005 0.023 9.9 0.29
1 -83 0.01 - 0.18
1-85 0.053 0.04
1-86 0.01 0.32
1-87 0.0041 0.03 14.2 0.21
1-88 0.067 - 1.80
1 -89 0.027 - 0.59·
1-90 0.042 - 0.23
1— 9 1 0.049 - -
1- 1 1 1 0.034 - 0.19
1- 1 17 0.018 0.15
1— 1 18 0.01 - - 0.023
1- 120 0.068 - - 0.15
1- 12 1 0.068 0.094
1- 122 0.022 - 0.035
1- 123 0.023 - 0.15
1 - 124 0.026 0.028
1— 126 0.085 0.31
1- 129 0.028 0.16
1- 13 1 0.023 0.13
1- 132 0.018 0.064
1 - 1 65 0.048 0.051
1- 166 0.052 0.12
1- 175 0.022 0.047
1- 178 0.02 0.027 丄—— l ί y n n /2 0.11
1- 180 0.024 0.025
1- 18 1 0.02 0.13
1- 184 0.021
1— 185 0.02
1 - 1 96 0.046
1-202 0.093
1-203 0.03 表一 2
Figure imgf000073_0001
試験例 (4)： DMN肝炎試験
SDラヅト （SLC 雄 6W) に、 DMN (N— Dime thyl ni t r os o amine)を 12〃 1/mlとなるように生理食塩水で希釈したものを、 試験開始から 0、 1、 2、 7、 8、 9日目に廳空内投与 （lml/kg) した。 被検化合物は 3、 10、 3 OmgZkgで 1日 2回経口投与し、 またポジティブ コントロールとして抗 TGF— /?抗体 5mgZkgを 0、 3、 7、 10日目に静 脈内投与し、 14日目に解剖した。肝臓を摘出し、 OH— Pr o 1 ine定量用 に約 10 Omgの切片を切り分け、 残りをホルマリン中に保存した。
OH— Pro l ine定量測定は、 以下のようにして行つた。 ァセトン中で 2 日間以上脱脂 · fi½jcを行い、 真空デシケ一夕一内で乾燥させて乾重量を測定した 肝切片を、 テフロンライナ一キャップ付ガラス試験管に入れ、 5mlの 6N H C 1を添加して 118°Cで 24時間加水分解した。 65°Cでカロ温しながら窒素ガ スを吹き付けて H C 1を蒸発■乾固した後、 1 mLの純水に溶解して 0 H— P r o 1 i ne定量用サンプルとした。 0. 5 mlのサンプル溶液に 3 mlのクェン 酸-リン酸緩衝溶液、 0. 5 mlの過ヨウ素酸溶液を加えて混和し、 さらに 1. 75 mlのトルエン抽出液を加えて室温で 1時間振盪した後、 1500 r pm、 10分間遠心した。 有機層 0. 6mlを試験管に分取してェ一ルリヅヒ試薬 0. 15mlを添加し、 室温で 45分間放置した後、 565 n mの吸光度を測定し た。 OH— Pro 1 ine量は、組織サンプルの乾燥重量で補正した値で示した。 上記試験例 (4) の試験結果を表 22に示した。
2 A
Figure imgf000074_0001
上記試験から明らかなとおり、 本発明の新規ビラゾロピリジン化 及びその 製薬上許容される塩は、 Edg-5レセプ夕一に対して選択的に作用する。また、 Sph—1—Ρ刺激ヒト正常肺線維芽細胞の増殖を有意に抑制した。 さらに、 D MN肝炎モデルにおいても、 コラーゲン （線維症の主な原因） に含有されるヒド ロキシプロリン （OH— Pro l ine) の量を有意に抑制した。
以上のことから、 本発明化合物は、 Ed g— 5レセプ夕一が特異的に存在する 血管平滑筋、 腎臓、 肺、 肝臓糸職に関する治療薬、 特にこれらの紙織の線維ィ匕を 防ぐ、 優れた治療薬として有用である。 本出願は日本で出願された、 特願 2000— 185067および特願 2001 -070593を基礎としており、 その内容は本明細書にすべて包含するもので ある。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000075_0001
〔式中、
R1は、 水素原子、 — 8アルキル基又は一COR7 (ここで、 R7は、 （ ぃ 8アル キル基、置換されていてもよいァリ一ル基、置換されていてもよいァラルキル基、
Ci-eアルコキシ基、 置換されていてもよいァリ一ルォキシ基又は置換されてい てもよぃァラルキルォキシ基である） であり ；
R2は、 — 8アルキル基又は置換されていてもよいァリール基であり ；
R3は、 水素原子、 C 8アルキル基、 Ci— 6アルコキシ C2_6アルコキシ力 ルボニル基、 ハロアルキル基、 C3_7シクロアルキル基又は置換されていてもよ ぃァリール基であり ；
R4は、 水素原子又は C — 8アルキル基であり ；
R5及び R6は、 同一又は異なって、 水素原子、 Ci-sアルキル基、 0 6アルコ キシ基、 C2_6アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基、 C2_6アルキニル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、ニトロ基、ハロアルキル基、 （ ぃ 8アルキルアミノ基、 ジ （C^-Bアルキル） アミノ基、 ァシル基、 水酸基、 置換されていてもよいァリ —ルォキシ基、 置換されていてもよいァラルキルォキシ基、 置換されていてもよ ぃァリール基、 置換されていてもよいァラルキル基、 アルコキシアルキル基又は -CONHR8 (ここで、 R 8は置換されていてもよいァリール基又は置換されて いてもよいァラルキル基である） であり ；
Xは、 —N (R9) 一 （ここで、 R9は、 水素原子、 （ 8アルキル基又は— NH R10 (ここで、 R1Qは、 カルボキシル基又は C2—6アルコキシカルボ二ノレ基であ る） である）、 一 0—、 一 N=、 一 CH=又は一 CH (R11) ― (ここで、 R11 は、 水素原子又は 0レ 8アルキル基である） であり ； Yは、 一 N (R12) 一 （ここで、 R12は、 水素原子、 。 8アルキル基、 置換さ れていてもよいァラルキル基、 C2— 6アルコキシカルボニル基、 置換されていて もよいァリ一ルォキシカルボ二ル 置換されていてもよいァラルキルォキシ力 ルポニル基又は一 CONHR13 (ここで、 R13は、置換されていてもよいァリ一 ル基又は置換されていてもよいァラルキル基である） である）、 =N—、 -CH2 ―、 =CH―、 — 0—、 一 CO—又は単結合であり ；
Zは、 一 C〇一、 一 CS—、 — CH2—、 一 0—又は単結合であり ；
Wは、 — N ( 14) ― (ここで、 R14は、 水素原子、 アルキル基、 置換さ れていてもよいァラルキルォキシカルボニル基、 置換されていてもよいァリール ォキシカルボニル基又はへテロアリール ( 8アルキル基である）、 一 0—、 — C 0—、 -C0NH- (但し、 窒素原子は環 Aと結合する）、 — CH2—、 -NHC Ε,- (但し、 炭素原子は環 Αと結合する） 又は単結合であり ； は、 二重結合又は一重結合であり ；
璟 Aは、 置換されていてもよいァリール基、 ヘテロァリール基又は C 3— 7シクロ アルキル基である〕で表わされるビラゾロピリジン化合物又はその製薬上許容さ れ ο
2. R1は、 水素原子、 （ 卜 6アルキル基又は一 COR7 (ここで、 R7は、 一 6アルキル基 ァリール基、 ァラルキル基、 （ 丄一 6アルコキシ基、 ァリ一ルォキ シ基又はァラルキルォキシ基である） であり ；
R2は、 C^— 6アルキル基又はァリール基であり ；
R3は、 水素原子、 C^— 6アルキル基、 Ci-sアルコキシ C2— 6アルコキシ力 ルボニル基、 ハロアルキル基、 C 3— 7シクロアルキル基又はァリール基であり ；
R4は、 水素原子又は Ci— eアルキル基であり ；
R5及び R6は、 同一又は異なって、 水素原子、 アルキル基、 （ 6アルコ キシ基、 C2_6アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基、 C2_6アルキニル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、ニトロ基、ハロアルキル基、 Ci— eアルキルアミノ基、 ジ — 6アルキル） アミノ基、 ァシル基、 水酸基、 ァリールォキシ ァラル キルォキシ基又は一 C0NHR8 (ここで、 R8はァリ一ル基又はァラルキル基で ある） であり ；
Xは、 -N (R9) 一 （ここで、 R9は、 水素原子ヽ （ ト 6アルキル基又は一 NH R10 (ここで、 R1Qは、 カルボキシル基又は C2_6アルコキシカルボニル基であ る） である）、 一 0—、 一 N=、 一 CH=又は一 CH (R11) - (ここで、 R11 は、 水素原子又は Ci—eアルキル基である） であり ；
Yは、 一 N (R12) 一 （ここで、 R12は、 水素原子、 （ 6アルキル基、 ァラル キル基 C2— 6アルコキシカルボニル基、 ァリ一ルォキシカルボ二ル ァラル キルォキシカルボニル基又は一 CONHR13 (ここで、 ； R13は、 ァリ一ル基又は ァラルキル基である） である）、 =N—、 一CH2—、 =CH―、 一 0—、 一CO —又は単結合であり ；
Zは、 —CO—、 — CS―、 — CH2—、 —0—又は単結合であり ；
Wは、 一 N (R14) 一 （ここで、 R14は、 水素原子、 C^ 6アルキル基、 ァラル キルォキシカルボニル基、ァリールォキシカルボニル基又はへテロアリ一ル C 6アルキル基である）、 一 0—、 一 CO—、 一 C0NH— (但し、 窒素原子は環 A と結合する）、 一 CH2_、 一 NHCH2— (但し、 炭素原子は環 Aと結合する） 又は単結合であり ； は、 二重結合又は一重結合であり ；
環 Aは、 ァリール基、 ヘテロァリ一ル基又は C 3 _7シクロアルキル基である、 請 求の範囲 1記載のピラゾ口ピリジン化合物又はその製薬上許容される塩。
3. R R 4および式
Figure imgf000077_0001
で表わされる置換基のピリジン環上の置換位置が、 R3が h位、 R4が i位、 式 — XH
Figure imgf000077_0002
で表わされる置換基が j位である、 請求の範囲 2記載のピラゾ口ピリジン化合物 又はその製薬上許容される塩。
4. R1が アルキル基であり、 R2が Ci— 6アルキル基であり、 かつ R4が 水素原子である、 請求の範囲 3記載のピラゾ口ピリジン化合物又はその製薬上許 容される塩。
5. Yが—NH—又は =N—であり、 Zがー CO—であり、 かつ Wが— NH— である、 請求の範囲 4記載のピラゾ口ピリジン化合物又はその製薬上許容される 塩。
6. 環 Aがァリール基である、 請求の範囲 5記載のピラゾ口ピリジン化合物又 はその製薬上許容される塩。
7. ァリール基がフエニル基である、 請求の範囲 6記載のピラゾ口ピリジン化 合物又はその製薬上許容される塩。
8. 環 Aがへテロアリ一ル基である、 請求の範囲 5記載のピラゾ口ピリジン化 合物又はその製薬上許容される塩。
9. ヘテロァリ一ル基がピリジル基又はチェニル基である、 請求の範囲 8記載 のビラゾロピリジン化合物又はその製薬上許容される塩。
10. ヘテロァリ一ル基がピリジル基である、 請求の範囲 9記載のピラ、)口ピ リジン化合物又はその製薬上許容される塩。
11. Xがー NH—又は— N=である、 請求の範囲 5乃至 10のいずれかに記 載のビラゾロピリジン化合物又はその製薬上許容される塩。
12. Xがー CH2—である、 請求の範囲 5乃至 10のいずれかに記載のビラ ゾロピリジン化合物又はその製薬上許容される塩。
13. Xがー 0—である、 請求の範囲 5乃至 10のいずれかに言己載のピラゾ口 ピリジン化合物又はその製薬上許容される塩。
14. N- ( 1H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3, 4— b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ一 N， - (2, 3—ジブ口モチォフェン一 5— ィル） 尿素、
N— （1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル）ァミノ一 N'—（2， 6—ジクロロピリジン一 4-ィル）尿素、 N- (1H— 1， 3， 4一トリメチルピラゾ口 [3， 4-b] ピリジンー6—ィ ル） アミノー N， 一 （2—クロ口一 6—プロピルピリジン一 4一ィル）尿素、 N— （1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） ァミノ一 N' — （2—クロ口一 6—プロピルピリジン一 4ーィ ル） 尿素、
N— （1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） アミノー N' — （2—クロ口一 6—イソプロピルピリジンー4 一ィル） 尿素、
N— （1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） ァミノ一 N' - (2—クロ口一6—イソブチルピリジン一4— ィル）尿素、
N- (1H- 1, 3, 4—トリメチルピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一 6—ィ ル）ァミノ一 N，一（2—クロ口一 6—イソペンチルビリジン一 4—ィル）尿素、 N- (1H— 4—イソプロピル _ 1， 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） アミノー N， 一 （2—クロ口一 6—イソペンチルビリジン一 4 —ィル）尿素、
N— （1 ー4_ィソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） アミノー N' - (2—メトキシー 6—メチルピリジンー4ーィ ル） 尿素、
N- (111ー4ーィソプロピル一1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4-b] ピリ ジン一6—ィル） ァミノ一 N， 一 （3, 5—ジメチルフエニル） 尿素、
N— (1H- 1, 3, 4—トリメチルピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一 6—ィ ル） アミノー N， 一 （2—クロ口一 6— (3—メチルへキシル) ピリジン一4— ィル） 尿素、
N- (111ー4_ィソプロピルー1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン _ 6—ィル） アミノー N， 一 （2—クロ口一 6— （3—メチルへキシル） ピ リジン一 4—ィル）尿素、
N— (1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一6—ィル） アミノー N， 一 （2, 3—ジクロロチォフェン一 5—ィル） 尿 N— ( 1H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾ、口 [3， 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） アミノー N' 一 (2—クロ口一 6—ペンチルビリジン一 4—ィ ル） 尿素、
N— (1H—1, 3, 4—トリメチルピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一 6—ィ ル） アミノー N' — （2—クロ口一 6—ペンチルビリジン一 4一ィル） 尿素、 N— （ 1 H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） アミノー N， - (2—クロ口 _ 6—へキシルピリジン一 4—ィ ル） 尿素、
N— ( 1H- 1 , 3, 4_トリメチルピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一6-ィ ル） アミノー N， 一 （2—クロ口一 6—へキシルピリジン一 4—ィル） 尿素、 N— (1H— 1, 3, 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4-b] ピリジン一 6—ィ ル） ァミノ一 N， 一 （2—ブチル一6—クロ口ピリジン一 4一ィル） 尿素、 N— (1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3， 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） ァミノ一 N， 一 （2—クロ口一 6—フエ二ルビリジン一 4—ィ ル）尿素、
N— (1H— 1， 3, 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4-b] ピリジン一 6—ィ ル） アミノー N， - (2—クロロー 6—フエ二ルビリジン一 4—ィル） 尿素、 N— (1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） アミノー N' - (2—クロロチォフェン一4—ィル） 尿素、 N— (1H— 4一イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） ァミノ _Ν' — （3, 5—ジ （メトキシカルボニル） フエニル）
N— (1H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） ァミノ一 N' - (2—クロロー 6— (2—フエニルェチル） ピ リジンー4一ィル） 尿素、
N— (1H— 1, 3, 4_トリメチルピラゾ口 [3， 4-b] ピリジン一 6—ィ ル） アミノー N， - (2—クロロー 6— (2—フエニルェチル） ピリジン一 4— ィル）尿素、
N— (1H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル）ァミノ一 N， 一 （2—クロ口一 6—プチルビリジン一 4一ィル）
N— (111— 4—ィソプロピル一1， 3—ジ チルビラゾロ [3， 4-b] ピリ ジン— 6—ィル） アミノー N' — （3， 5 _ジブロモフエニル） 尿素、
N- (1H— 1， 3, 4—トリメチルピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一 6—ィ ル） アミノー N， 一 （3， 5—ジブ口モフヱニル） 尿素、
N- (1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） アミノー N， 一 （3—ブロモー 2—メチルチオフェン一 5—ィ ル） 尿素、
N- ( 1H- 1 , 3， 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4-b] ピリジン一 6-ィ ル） アミノー N， - (2—クロロー 6—イソプチルビリジン一 4—ィル） 尿素、 N- ( 1 H- 1 , 3, 4_トリメチルピラゾ口 [3， 4-b] ピリジン一 6—ィ ル） アミノー N' — （2—クロロー 6—へプチルビリジン一4—ィル） 尿素、 N- (1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3， 4-b] ピリ ジン一6-ィル） アミノー N， - (2—クロ口一 6—へプチルビリジン一 4—ィ ル） 尿素、
N- (1H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） アミノー N' - (2—クロロー 6— ((4_フルオロフェニル） メチル） ピリジン一 4—ィル） 尿素、
N— （1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルピラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） アミノー N， _ (3— （メトキシメチル） 一5—メチルフエ二 ル） 尿素、
N— (1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一6—ィル） アミノー N， - (3—クロ口フエニル） 尿素、'
N— (1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） ァミノ一 N， - (3, 5—ジクロロフエニル） 尿素、
N— (1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン _ 6—ィル） ァミノ _Ν' - (3—ブロモフエニル） 尿素、
Ν— （1H— 1， 3， 4—トリメチルピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一6—ィ ル） アミノー N' — （2, 6—ジクロロピリジン一 4一ィル） 尿素、
N- (1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3， 4一 b] ピリ ジン一 6—ィル） アミノー N， 一 （2—クロロー 6—メトキシピリジン一 4—ィ ル） 尿素、
N— （1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） ァミノ一 N， - (2—クロ口一 6—エトキシピリジン一 4^ィ ル） 尿素、
N— （ 1H— 4一イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） アミノー N， 一 (2—クロ口ピリジン一 4—ィル）尿素、 N— (1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル）アミノー N， 一（2—クロロー 6—メチルピリジン一 4—ィル）
N- ( 1H— 4—イソプロピル一 1 , 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一6—ィル） ァミノ一 N， 一 (2, 6—ジエトキシピリジン一 4—ィル） 尿 素、
N— (1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） アミノー N， - (6—ベンジルォキシー2—クロ口ピリジン一 4—ィル） 尿素、
N— （ 1H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） ァミノ一 N， 一 （2， 6—ジメトキシピリジン一 4—ィル） 尿 素、
N— ( 1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3， 4-b] ピリ ジン一 6—ィル）ァミノ一 N， 一 (2—クロ口一 6—ェチルピリジン一 4—ィル）
N- (1H— 1， 3， 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4-b] ピリジン一 6—ィ ル） アミノー N' ― (2—クロ口一 6—メチルピリジン一 4一ィル）尿素、 N— (1H-1, 3, 4—トリメチルピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一 6—ィ ル） ァミノ一 N' — （2—クロ口一6—ェチルピリジン一 4—ィル）尿素、 1H-6- (((2—クロロー 6—メチルピリジン一 4—ィル） ァミノ） カルボ二 ルァゾ） - fソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリジ ン、
1H-6- (((2， 6—ジクロ口ピリジン一 4—ィル） ァミノ） カルボニルァゾ）
—4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリジン、
N— （1H— 4一イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル）メチル一 N， - (2, 6—ジクロロピリジン一 4 fル）尿素、
N- (1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） メチル一 N' - (3, 5—ジクロ口フエニル） 尿素、
N— (1H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル）メチルー N， - (2—クロ口一 6—ェチルピリジン一 4一^ fル） 尿素、
N— (1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル）メチルー N' - (2—クロ口一 6—メチルピリジン一 4一ィル）
N— （ 1H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3, 4-b] ピリ ジン一 6—ィル）ォキシ一 N，― (2， 6—ジクロロピリジン一 4—ィル)尿素、
N— （1H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4-b] ピリ ジン _ 6—ィル） ォキシ一 N， - (3—クロ口フエニル） 尿素、
N— （1H— 4—イソプロピル一 1， 3—ジメチルビラゾロ [3， 4-b] ピリ ジン—6—ィル） ォキシ— N' - (3—ブロモフエニル） 尿素および
N- (1H— 4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルビラゾロ [3， 4-b] ピリ ジン一 6—ィル） ォキシ一 N， - (3， 5—ジクロロフエニル） 尿素
からなる群より選ばれる請求の範囲 1記載のピラゾ口ピリジン化合物又はその製 薬上許容される塩。
15. 請求の範囲 1乃至 14のいずれかに記載のピラゾ口ピリジン化合物又は その製薬上許容される塩と医薬的に許容される担体を含有してなる医薬賊物。
16. 請求の範囲 1乃至 14のいずれかに記載のピラゾ口ピリジン化合物又は その製薬上許容される塩を有効成分として含有するスフィンゴシン一 1—リン酸 受容体拮抗剤 o
1 7 . 請求の範囲 1乃至 1 4のいずれかに記載のピラゾ口ピリジン化合物又は その製薬上許容される塩を有効成分として含有する線維症治療薬。
1 8 . 請求の範囲 1乃至 1 4のいずれかに記載のピラゾ口ピリジン化合物又は その製薬上許容される塩を有効成分として含有する肝線維症治療薬。
1 9 . 請求の範囲 1乃至 1 4のいずれかに記載のピラゾ口ピリジン化合物又は その製薬上許容される塩を有効成分として含有する肺線維症治療薬。
2 0 . スフィンゴシン一 1一リン酸受容体拮抗作用を有する化合物又はその製 薬上許容される塩を有効成分として含有してなる線維症治療薬。
2 1 . スフインゴシン一 1—リン酸受容体が E d g— 5である、 請求の範囲 2 0記載の線維症治療薬。
2 2 . スフィンゴシン一 1―リン酸受容体拮抗作用を有する化合物又はその製 薬上許容される塩を有効成分として含有してなる肝線維症治療薬。
2 3 . スフインゴシン _ 1—リン酸受容体が E d g _ 5である、 請求の範囲 2 2記載の肝線維症治療薬。
2 4 . スフィンゴシン— 1―リン酸受容体拮抗作用を有する化合物又はその製 薬上許容される塩を有効成分として含有してなる肺線維症治療薬。
2 5 . スフインゴシン一 1―リン酸受容体が E d g— 5である、 請求の範囲 2 4記載の肺線維症治療薬。
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