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JP2003073360A - オピオイド受容体リガンドとしての１−ジフェニルメチル−ピラゾール誘導体 - Google Patents

オピオイド受容体リガンドとしての１−ジフェニルメチル−ピラゾール誘導体

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Publication number
JP2003073360A
JP2003073360A JP2002201072A JP2002201072A JP2003073360A JP 2003073360 A JP2003073360 A JP 2003073360A JP 2002201072 A JP2002201072 A JP 2002201072A JP 2002201072 A JP2002201072 A JP 2002201072A JP 2003073360 A JP2003073360 A JP 2003073360A
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JP
Japan
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phenyl
alkyl
hydroxy
methyl
dimethyl
Prior art date
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Pending
Application number
JP2002201072A
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English (en)
Inventor
Stanton Furst Mchardy
ファースト マックハーディー スタントン
Michael Girard Vetelino
ジラード ヴェテリーノ マイケル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、オピオイド受容体、特にデルタオピオイド受
容体のリガンドとしての一般式（Ｉ）の１−ジフェニル
メチル−ピラゾール誘導体および薬学的に許容すること
のできるその塩に関する： 【化１６】 （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明
細書で定義されている）。本発明の化合物は、中でも、
嗜癖、痛覚脱失症、免役療法、ショックおよび脳損傷、
神経機能障害、胃腸機能障害の領域に広範な治療用途を
有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、オピオイド受容
体、特にデルタオピオイド受容体のリガンドとしての一
般式（Ｉ）の１−ジフェニルメチル−ピラゾール誘導体
および薬学的に許容することのできるその塩に関する：
【化２】 （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明
細書で定義されている）。本発明の化合物は、中でも、
嗜癖、痛覚脱失症、免役療法、ショックおよび脳損傷、
神経機能障害、胃腸機能障害の領域に広範な治療用途を
有する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】かなり
の研究が、特に細胞および分化した組織のオピオイド受
容体の環境におけるような、同定された内因性および非
内因性オピオイド化合物の作用のメカニズムを理解する
ことに焦点を当ててきた。オピオイド化合物は、典型的
には、特定の薬物種がリガンドとして結合するこれらの
細胞および分化した組織の受容体に関する結合選択性に
より分類される。これらの受容体には、科学文献に述べ
られ立証されているオピオイド受容体の３種のサブタイ
プ、即ち、ミュー（μ）、デルタ（δ）およびカッパ
（κ）受容体が含まれる。３種全ての受容体が、ヒトを
含む多くの種の中枢および末梢神経系に存在する。デル
タ受容体の活性化は、消化管の自動運動に影響するのに
加え、齧歯類において抗侵害受容をもたらし、ヒトにお
いて痛覚脱失症を誘導し得る。（Ｔ．Ｆ．バークス(T.
F. Burks), ThePharmacololgy Of Opioid Peptides,
Ｌ．Ｆ．ツェング(L. F. Tseng)編（ハーウッドアカデ
ミック出版(Harwood Academic Publishers) 1995）参
照）。
【０００３】モルヒネ及びその類似体のような周知の麻
薬性オピオイド化合物は、オピオイドミュー受容体に選
択的である。ミュー受容体は、痛覚脱失症、呼吸抑制お
よび消化管輸送阻害を仲介する。カッパ受容体は、痛覚
脱失症および鎮静を仲介する。
【０００４】オピオイドデルタ受容体の存在は、デルタ
受容体のリガンドである内因性エンケファリンペプチド
の単離および特徴付けの後に続いた比較的最近の発見で
ある。過去１０年における研究は、デルタ受容体につい
てかなりの情報をもたらしたが、その機能の明確な全体
像は、未だ現れていない。デルタ受容体は、痛覚脱失症
を仲介するが、ミュー受容体の様式特性の腸管輸送を阻
害するとは考えられない。
【０００５】Ｐ．Ｓ．ポルトギース(P. S. Portoghese)
の１９８９年３月２８日に発行された米国特許第４，８
１６，５８６号は、種々のデルタオピオイド受容体アン
タゴニストについて述べている。これらの化合物は、独
特のオピオイド受容体アンタゴニストプロフィールを有
すると述べられており、デルタオピオイド受容体に非常
に選択的である化合物が含まれる。
【０００６】Ｖ．Ｊ．ヘルビー(V. J. Hruby)等の１９
８５年５月２１日に発行された米国特許第４，５１８，
７１１号は、エンケファリンの環式の立体配座的に閉じ
込められた類似体について述べている。これらの化合物
は、デルタ受容体のアゴニストおよびアンタゴニストの
両者を含み、このような化合物のアゴニスト種の場合、
痛覚脱失症のような薬理学的および治療的効果を誘導す
ると言われている。これらの開示された化合物のアンタ
ゴニスト種は、精神分裂病、アルツハイマー病、ならび
に呼吸および心血管機能の治療に有用であることが示唆
される。
【０００７】゛人体におけるメクロジンの生体内変化の
調査(Investigation of the Biotransformation of Mec
lozine in the Human Body)゛, J. Clin. Chem. Clin. B
iochem., 1988, 26 (2), 105-15において、Ｓ．ゴエネ
キア(S. Goenechea)等は、ヒト患者におけるメクロジン
代謝の研究の中でポリアリールピペラジン化合物の経口
投与について述べている。
【０００８】゛ラット、イヌおよびヒトにおけるオキサ
トミドの血漿水準、生体内変化および排泄(Plasma Leve
ls, Biotransformation and Excretion of Oxatomide i
n Rats, Dogs, and Man)゛, Xenobiotica, 1984, 15
(6), 445-62において、ミュールダーマンス，Ｗ．(Meul
dermans, W.)等は、オキサトミドの血漿水準、生体内変
化および排泄の代謝研究について述べている。
【０００９】゛［３Ｈ］ニトレンジピン結合に対する、
新規なカルシウムアンタゴニストであるＫＢ−２７９６
および他のジフェニルピペラジンの影響(Effects of KB
-2796, A New Calcium Antagonist, and Other Dipheny
lpiperazines on [3H]nitrendipine Binding)゛, Jpn.
J. Pharmacol., 1988, 48 (2), 241-7において、Ｔ．イ
ワモト等は、カルシウムアンタゴニストとしてのポリア
リールピペラジンの影響について述べている。
【００１０】゛麻酔性アゴニストおよびアンタゴニスト
活性を有する１−置換４−（１，２−ジフェニルエチ
ル）ピペラジン誘導体の合成および構造と活性の関係゛,
J. Med. Chem., 1987, 30 (10), 1779-1787において、
Ｋ．ナツカ等は、１−置換４−［２−（３−ヒドロキシ
フェニル）−１−フェニルエチル］ピペラジン誘導体の
ラセミ体および鏡像異性体について述べている。
【００１１】１９９１年１１月２７日に公開されたヨー
ロッパ特許出願第４５８，１６０号は、メチレン架橋基
（二つのフェニル部分を結合している）が、メチレン炭
素上でピペリジニルまたはピペラジニル基で置換されて
いる化合物を含む、鎮痛薬および抗炎症薬としての特定
の置換されたジフェニルメタン誘導体について述べてい
る。
【００１２】１９８６年１２月１２日に公開された南ア
フリカ特許出願第８６０４５２２号は、心血管薬、抗ヒ
スタミン薬および抗分泌薬としてのピペリジン誘導体を
含む特定のＮ−置換アリールアルキルおよびアリール−
アルキレン置換アミノ−複素環式化合物について述べて
いる。
【００１３】１９８５年２月２０日に公開されたヨーロ
ッパ特許出願第１３３，３２３号は、非鎮静抗ヒスタミ
ン薬としての特定のジフェニルメチルピペラジン化合物
について述べている。
【００１４】２０００年７月６日に公開された国際特許
出願ＷＯ００／３９０９１は、オピオイド受容体に結合
する能力を有する３，３−ビアリールピペリジンおよび
２，２−ビアリールモルホリン誘導体について述べてい
る。２０００年３月１６日に公開された国際特許出願Ｗ
Ｏ００／１４０６６は、オピオイド受容体に結合する能
力を有する４，４−ビアリールピペリジン誘導体につい
て述べている。２０００年９月２７日に公開されたヨー
ロッパ特許出願第１ ０３８ ８７２号は、オピオイド
受容体としての４−フェニル−４−ヘテロアリールピペ
リジン誘導体について述べている。
【００１５】改善されたオピオイド化合物、特に、モル
ヒネおよびペチジンのような従来のオピオイド化合物の
嗜癖特性および他の不利な副作用がない化合物に対する
当業界の継続する要求がある。
【００１６】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）
の化合物および薬学的に許容することのできるその塩に
関する：
【化３】 ［ここで、Ｒ１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）ア
ルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）ア
ルコキシ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−｛ここで、炭素原
子の総数は、８以下である｝、アリール、ヘテロアリー
ル、アリール−（ＣＨ）ｍ−、ヘテロアリール−（Ｃ
Ｈ）ｍ−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（ＣＨ２）
ｍ−または複素環−（ＣＨ）ｍ−｛ここで、ｍは、１か
ら８までの整数である｝であり、ここで、上記のいずれ
のアリール部分も、フェニルおよびナフチルから独立に
選ばれ、ここで、上記のいずれのヘテロアリール部分
も、ピラジニル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノ
リル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリ
ル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリ
ル、プリニル、カルバゾリル、１，２，５−チアジアゾ
リル、キナゾリニル、ピリダジニル、ピラジニル、シン
ノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キサンチニ
ル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５−アザシチジ
ニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イ
ミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピ
リミジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオ
キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、
ピラニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、トリ
アゾリル、チエニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリ
ミジニル、チアントレニル、クロメニル、フェノキサチ
イニル、インドリジニル、インダゾリル、キノリジニル
およびナフチリジニルから独立に選ばれ；ここで、この
複素環部分は、飽和または未飽和の非芳香族単環式また
は二環式環系から選ばれ、ここで、これらの単環式環系
は、４個から７個の環炭素原子を有し、その中の１個か
ら３個は、Ｏ、ＮまたはＳで任意に置換されても良く、
ここで、これらの二環式環系は、７個から１２個の炭素
原子を有し、その中の１個から４個は、Ｏ、ＮまたはＳ
で任意に置換されても良く；ここで、Ｒ１の上記のいず
れのアリール、ヘテロアリールまたは複素環部分も、ハ
ロゲン（即ち、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨー
ド）、１個から７個（好ましくは０個から４個）のフッ
素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、アセチル、ホル
ミル、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコ
キシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−
Ｃ６）アルキル］２アミノ、ベンジルアミノ（Ｃ１−Ｃ
８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ（Ｃ１−
Ｃ８）アルキル、（Ｒ６）２アミノ（Ｃ １−Ｃ８）アル
キル｛ここで、各Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである
か、または二つのＲ６基は、結合して、Ｏ、Ｎもしくは
Ｓから選ばれる１個のヘテロ原子を任意に有しても良い
飽和した４から６員の環を形成し、この４から６員の環
は、いずれの２個の隣接する炭素原子の位置でも（Ｃ１
−Ｃ６）アルキルまたはベンゾ基により任意に置換され
ても良い｝から独立に選ばれる１個から３個の置換基、
好ましくは１個または２個の置換基で任意に置換されて
も良く、ここで、Ｒ１のいずれのアルキル部分（例え
ば、アルキル、アルコキシまたはアルキルアミノ基のア
ルキル部分）も、１個から７個（好ましくは、０個から
４個）のフッ素原子で任意に置換されても良く；Ｒ
２は、水素、ハロゲン（即ち、クロロ、フルオロ、ブロ
モまたはヨード）、アリール、ヘテロアリール、複素
環、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯＲ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ
７またはＣ（ＯＨ）Ｒ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ７、Ｒ
８およびＲ９のそれぞれは、独立に、Ｒ１が上記で定義
された通りに定義されるか、またはＲ７およびＲ８は、
それらが両方とも結合している炭素もしくは窒素と共
に、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選ばれる０個から３個の
ヘテロ原子を有する３から７員の飽和環を形成し、ここ
で、これらのアリール、ヘテロアリールおよび複素環
は、このような用語がＲ１の定義の中で上記で定義され
た通りに定義され、ここで、Ｒ２のいずれのアリール、
ヘテロアリールおよび複素環部分も、ハロ（即ち、クロ
ロ、フルオロ、ブロモまたはヨード）、１個から７個
（好ましくは、０個から４個）のフッ素原子で任意に置
換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ベ
ンジル、ヒドロキシ、アセチル、アミノ、シアノ、ニト
ロ、１個から７個（好ましくは、０個から４個）のフッ
素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルコ
キシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよび［（Ｃ１−
Ｃ６）アルキル］２アミノから独立に選ばれる１個から
３個の置換基、好ましくは１個または２個の置換基で任
意に置換されても良く；Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、−
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコ
キシ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−（Ｃ１−Ｃ７）アル
コキシ、ＮＨＳＯ ２Ｒ７、Ｃ（ＯＨ）Ｒ７Ｒ８、フッ
素、臭素、塩素、沃素、トリアゾリル、テトラゾリル、
上記でＲ１のために明確にされた通りのヘテロアリー
ル、またはＣＯＮＨＲ７であり、ここで、Ｒ７およびＲ
８は、同じであるか又は異なっており、水素、（Ｃ１−
Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび合計
４個以下の炭素原子を有する（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれ、ここで、Ｒ７お
よびＲ８のいずれのアルキル部分も、１個から７個（好
ましくは、０個から４個）のフッ素原子で任意に置換さ
れても良く；Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水
素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）分枝鎖ア
ルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−、または（Ｃ
３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルで
ある］。
【００１７】本発明の好ましい態様は、一般式（Ｉ）の
化合物および薬学的に許容することのできるその塩に関
する［ここで、Ｒ１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−
Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１−
Ｃ７）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−｛ここ
で、炭素原子の総数は、８以下である｝、アリール、ヘ
テロアリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−、複素
環、アリール−（ＣＨ）ｍ−、ヘテロアリール−（Ｃ
Ｈ）ｍ−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（ＣＨ）ｍ
−または複素環−（ＣＨ）ｍ−｛ここで、ｍは、１から
８までの整数である｝であり、ここで、アリールおよび
ヘテロアリール部分は、前に定義した通りであり；ここ
で、この複素環部分は、飽和または未飽和の非芳香族単
環式または二環式環系から選ばれ、ここで、これらの単
環式環系は、４個から７個の環炭素原子を有し、その中
の１個から２個は、Ｏ、ＮまたはＳで任意に置換されて
も良く、ここで、これらの二環式環系は、７個から１２
個の炭素原子を有し、その中の１個から２個は、Ｏ、Ｎ
またはＳで任意に置換されても良く；ここで、Ｒ１のア
リール、ヘテロアリールまたは複素環部分は、ハロゲン
（即ち、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード）、１
個から７個（好ましくは０個から４個）のフッ素原子で
任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェ
ニル、ベンジル、ヒドロキシ、アセチル、ホルミル、ア
ミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アル
キル］２アミノ、ベンジルアミノ（Ｃ１−Ｃ８）アルキ
ル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ８）アル
キル、（Ｒ６）２アミノ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル｛ここ
で、各Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、または
二つのＲ６基は、結合して、Ｏ、ＮもしくはＳから選ば
れる１個のヘテロ原子を任意に有しても良い飽和した４
から６員の環を形成し、この４から６員の環は、いずれ
の２個の隣接する炭素原子の位置でも（Ｃ１−Ｃ６）ア
ルキルまたはベンゾ基により任意に置換されても良い｝
から独立に選ばれる１個から３個の置換基、好ましくは
１個または２個の置換基で任意に置換されても良く、こ
こで、Ｒ１のいずれのアルキル部分（例えば、アルキ
ル、アルコキシまたはアルキルアミノ基のアルキル部
分）も、１個から７個（好ましくは、０個から４個）の
フッ素原子で任意に置換されても良く；Ｒ２は、水素、
アリール、ハロ（即ち、クロロ、フルオロ、ブロモまた
はヨード）、ヘテロアリール、複素環、ＳＯ２Ｒ７、Ｃ
ＯＲ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ７またはＣ（ＯＨ）
Ｒ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のそれ
ぞれは、独立に、Ｒ１が上記で定義された通りに定義さ
れるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが両方とも結
合している炭素もしくは窒素と共に、Ｏ、ＮおよびＳか
ら独立に選ばれる０個から３個のヘテロ原子を有する３
から７員の飽和環を形成し、ここで、これらのアリー
ル、ヘテロアリールおよび複素環は、このような用語が
Ｒ１の定義の中で上記で定義された通りに定義され、こ
こで、Ｒ２のいずれのアリール、ヘテロアリールおよび
複素環部分も、ハロ（即ち、クロロ、フルオロ、ブロモ
またはヨード）、１個から７個（好ましくは、０個から
４個）のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−
Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、ア
セチル、アミノ、シアノ、ニトロ、１個から７個（好ま
しくは、０個から４個）のフッ素原子で任意に置換され
ても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ア
ルキルアミノおよび［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミ
ノから独立に選ばれる１個から３個の置換基、好ましく
は１個または２個の置換基で任意に置換されても良く；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１−Ｃ６）
アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＨＳＯ
２Ｒ７、Ｃ（ＯＨ）Ｒ７Ｒ８、フッ素、臭素、塩素、沃
素、トリアゾリル、テトラゾリル、上記でＲ１のために
明確にされた通りのヘテロアリール、またはＣＯＮＨＲ
７であり、ここで、Ｒ７およびＲ８は、同じであるか又
は異なっており、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ
１−Ｃ４）アルコキシおよび合計４個以下の炭素原子を
有する（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アル
キルから選ばれ、ここで、Ｒ７およびＲ８のいずれのア
ルキル部分も、１個から７個（好ましくは０個から４
個）のフッ素原子で任意に置換されても良く；Ｒ４およ
びＲ５は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アル
キル、（Ｃ１−Ｃ８）分枝鎖アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）
シクロアルキル−または（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル
−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである］。
【００１８】本発明の更に好ましい態様は、一般式
（Ｉ）の化合物および薬学的に許容することのできるそ
の塩である［ここで、Ｒ１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１
−Ｃ８）アルキル、ナフチル、フェニル、またはチエニ
ル、チアントレニル、フラニル、ピラニル、ベンゾフラ
ニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニ
ル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジ
ル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インド
リジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリ
ル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリ
ル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、
キナゾリニルおよびシンノリニルから成る群から選ばれ
る複素環であり；ここで、上記のフェニル、ナフチルま
たは複素環基は、ハロゲン（即ち、クロロ、フルオロ、
ブロモまたはヨード）、ヒドロキシ、１個から７個（好
ましくは、０個から４個）のフッ素原子で任意に置換さ
れても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ホルミル、（Ｃ１
−Ｃ８）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およ
び（Ｒ６）２アミノ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル｛ここで、
各Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、または二つ
のＲ６基は、結合して、Ｏ、ＮもしくはＳから選ばれる
１個のヘテロ原子を任意に有しても良い飽和した４から
６員の環を形成し、この４から６員の環は、いずれの２
個の隣接する炭素原子の位置でも（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ルまたはベンゾ基により任意に置換されても良い｝から
独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換さ
れても良く；Ｒ２は、ＣＯＮＲ８Ｒ９またはＣＯＯＲ７
であり、ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ ９のそれぞれは、
１個から７個（好ましくは、０個から４個）のフッ素原
子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで
あり；Ｒ３は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキ
シ、またはハロゲンであり；そしてＲ４およびＲ５は、
独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである］。
【００１９】本発明の最も好ましい態様は、一般式
（Ｉ）の化合物および薬学的に許容することのできるそ
の塩である［ここで、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、フラニ
ル、チエニル、ナフチルまたはフェニルであり、ここ
で、フラニル、チエニル、ナフチルまたはフェニル基
は、１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメ
チル、アルキル、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルア
ミノメチル、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２アミノメチ
ル、ピペリジニルメチル、アゼチジニルメチル、（Ｃ１
−Ｃ６）アルキルピペリジニルメチル、ベンジルアミノ
メチル、モルホリニルメチル、チオモルホリニルメチ
ル、イソキノリニルメチルまたはキノリニルメチルで任
意に置換されても良く；Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ルアミノカルボニル、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２ア
ミノカルボニルまたはアルコキシカルボニルであり；Ｒ
３は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであ
り；そしてＲ４およびＲ５は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１
−Ｃ６）アルキルのいずれかである］。
【００２０】本発明の特定の態様は、この記述の実施例
で示している。本発明の更に好ましい特定の態様は、以
下のものである：Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［［４−（４
−フルオロ−フェニル）−３，５−ジメチル−ピラゾー
ル−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチ
ル］−ベンズアミド；４−［（３，５−ジメチル−ピラ
ゾール−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−
メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；４−
［（４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−
イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−
Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；Ｎ，Ｎ−ジエチル−
４−［（３−ヒドロキシ−フェニル）−（４−ヨード−
３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−メチル］
−ベンズアミド；４−［（３，５−ジメチル−４−フェ
ニル−ピラゾール−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フ
ェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミ
ド；４−［［４−（４−クロロ−フェニル）−３，５−
ジメチル−ピラゾール−１−イル］−（３−ヒドロキシ
−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズア
ミド；４−［（３，５−ジメチル−４−ｐ−トリル−ピ
ラゾール−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）
−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；４−
［［３，５−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチル
−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−（３−ヒドロ
キシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベン
ズアミド；４−［（３，５−ジメチル−４−ｍ−トリル
−ピラゾール−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニ
ル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；４
−［（３，５−ジメチル−４−ｏ−トリル−ピラゾール
−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチ
ル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；４−［［４−
（３，５−ジクロロ−フェニル）−３，５−ジメチル−
ピラゾール−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニ
ル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；４
−［［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３，５−
ジメチル−ピラゾール−１−イル］−（３−ヒドロキシ
−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズア
ミド；Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（４−フラン−２−イ
ル−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−（３
−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンズアミド；
４−［（３，５−ジメチル−４−チオフェン−２−イル
−ピラゾール−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニ
ル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；４
−［（３，５−ジメチル−４−チオフェン−３−イル−
ピラゾール−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニ
ル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；４
−［（３，５−ジメチル−４−ナフタレン−１−イル−
ピラゾール−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニ
ル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；４
−［（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−
（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジ
プロピル−ベンズアミド；アゼパン−１−イル−｛４−
［（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−（３
−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−フェニル｝−メ
タノン；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−［（３，５−ジメチル
−ピラゾール−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニ
ル）−メチル］−ベンズアミド；４−［（３，５−ジメ
チル−ピラゾール−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フ
ェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−ベンズ
アミド；４−［［３，５−ジメチル−４−（２−ピペリ
ジン−１−イルメチル−フェニル）−ピラゾール−１−
イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−
Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；４−［［４−（２−
ジエチルアミノメチル−フェニル）−３，５−ジメチル
−ピラゾール−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニ
ル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；４
−［［４−（２−アゼチジン−１−イルメチル−フェニ
ル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−
（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジ
エチル−ベンズアミド；４−［［３，５−ジメチル−４
−（２−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピ
ラゾール−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）
−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；４−
［（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−フェ
ニル−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；４
−［（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−
（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエ
チル−ベンズアミド；（−）−４−［（３，５−ジメチ
ル−ピラゾール−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェ
ニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；
（＋）−４−［（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−
イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−
Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；および薬学的に許容
することのできるその塩。
【００２１】また、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の
薬学的に許容することのできる塩に関する。本発明の薬
学的に許容することのできる塩は、一般式（Ｉ）の化合
物の酸付加および塩基付加塩であってもよい。本発明の
前述の塩基化合物の薬学的に許容することのできる酸付
加塩を調製するのに用いる酸は、好ましくは、無毒の酸
付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、
硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、酢酸
塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、
重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、
グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［即ち、１，１´
−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸
塩）］のような薬学的に許容することのできるアニオン
を含有する塩を形成するものである。本発明の薬学的に
許容することのできる塩基塩を調製する試薬として用い
る化学塩基は、一般式（Ｉ）の酸性化合物と無毒の塩基
塩を形成するものである。このような無毒の塩基塩とし
ては、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネ
シウム等のような薬学的に許容することのできるカチオ
ンから誘導されるものが挙げられる。
【００２２】本発明は、また、そのような治療を必要と
するヒトを含む哺乳類に、そのような障害または症状を
治療するのに効果的である量の一般式（Ｉ）の化合物ま
たは薬学的に許容することのできるその塩を投与するこ
とを含む、哺乳類におけるオピオイド受容体への結合を
調節することにより、その治療を達成または容易にする
ことができる疾患、障害または症状を治療する方法に関
する。本発明は、また、そのような治療を必要とするヒ
トを含む哺乳類に、オピオイド受容体結合を調節するの
に効果的な量の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許
容することのできるその塩を投与することを含む、哺乳
類におけるオピオイド受容体への結合を調節することに
より、その治療を達成または容易にすることができる疾
患、障害または症状を治療する方法に関する。
【００２３】本発明は、また、そのような治療を必要と
するヒトを含む哺乳類に、そのような症状を治療するの
に効果的である量の一般式（Ｉ）の化合物を投与するこ
とを含む、哺乳類における炎症性疾患、例えば、関節
炎、乾癬、喘息、または炎症性腸疾患、呼吸機能の障
害、例えば、喘息、咳および無呼吸、アレルギー、胃腸
障害、例えば、胃炎、機能性腸疾患、過敏性腸症候群、
機能性下痢、機能性膨満、機能性疼痛、非潰瘍形成性消
化不良および自動運動性または分泌の他の障害、ならび
に嘔吐、脳卒中、ショック、脳浮腫、頭部損傷、脊髄損
傷、脳虚血、心バイパス術および移植術後の脳欠損、尿
生殖路障害、例えば、尿失禁、化学物質依存症および嗜
癖（例えば、アルコール、オピオイド化合物、ベンゾジ
アゼピン類、ニコチン、ヘロインまたはコカインに対す
る嗜癖または依存症）、慢性疼痛、非体性痛、急性疼痛
および神経性疼痛、全身性エリテマトーデス、ホジキン
病、シェーグレン病、癲癇、ならびに臓器移植および皮
膚移植における拒絶から成る群から選ばれる症状を治療
する方法に関する。
【００２４】本発明は、また、ヒトを含む哺乳類に、オ
ピオイド受容体結合を調節するのに効果的な量の一般式
（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるそ
の塩を投与することを含む、哺乳類における炎症性疾
患、例えば、関節炎、乾癬、喘息、または炎症性腸疾
患、呼吸機能の障害、例えば、喘息、咳および無呼吸、
アレルギー、胃腸障害、例えば、胃炎、機能性腸疾患、
過敏性腸症候群、機能性下痢、機能性膨満、機能性疼
痛、非潰瘍形成性消化不良および自動運動性または分泌
の他の障害、ならびに嘔吐、脳卒中、ショック、脳浮
腫、頭部損傷、脊髄損傷、脳虚血、心バイパス術および
移植術後の脳欠損、尿生殖路障害、例えば、尿失禁、化
学物質依存症および嗜癖（例えば、アルコール、オピオ
イド類、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、ヘロインまた
はコカインに対する嗜癖または依存症）、慢性疼痛、非
体性痛、急性疼痛および神経性疼痛、全身性エリテマト
ーデス、ホジキン病、シェーグレン病、癲癇、ならびに
臓器移植および皮膚移植における拒絶から成る群から選
ばれる症状を治療する方法に関する。
【００２５】本発明は、また、そのような障害または症
状を治療するのに効果的である量の一般式（Ｉ）の化合
物または薬学的に許容することのできるその塩および薬
学的に許容することのできる担体を含む、ヒトを含む哺
乳類におけるオピオイド受容体への結合を調節する（即
ち、増加させる又は減少させる）ことにより、その治療
を達成または容易にすることができる障害または症状を
治療するための医薬組成物に関する。本発明は、また、
オピオイド受容体結合を調節するのに効果的な量の一般
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできる
その塩および薬学的に許容することのできる担体を含
む、ヒトを含む哺乳類におけるオピオイド受容体への結
合を調節することにより、その治療を達成または容易に
することができる障害または症状を治療するための医薬
組成物に関する。
【００２６】本発明は、また、グルタミン酸神経伝達を
調節するのに効果的な量の一般式（Ｉ）の化合物または
薬学的に許容することのできるその塩、および薬学的に
許容することのできる担体を含む、ヒトを含む哺乳類に
おける炎症性疾患、例えば、関節炎（例えば、慢性関節
リウマチおよび変形性関節症）、乾癬、喘息、炎症性腸
疾患、呼吸機能の障害、例えば、喘息、咳および無呼
吸、アレルギー、胃腸障害、例えば、胃炎、機能性腸疾
患、過敏性腸症候群、機能性下痢、機能性膨満、機能性
疼痛、非潰瘍形成性消化不良および自動運動性または分
泌の他の障害、ならびに嘔吐、脳卒中、ショック、脳浮
腫、頭部損傷、脊髄損傷、脳虚血、心バイパス術および
移植術後の脳欠損、尿生殖路障害、例えば、尿失禁、化
学物質依存症および嗜癖（例えば、アルコール、オピオ
イド化合物、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、ヘロイン
またはコカインに対する嗜癖または依存症）、慢性疼
痛、非体性痛、急性疼痛および神経性疼痛、全身性エリ
テマトーデス、ホジキン病、シェーグレン病、癲癇なら
びに臓器移植および皮膚移植における拒絶から選ばれる
障害または症状を治療するための医薬組成物に関する。
【００２７】本発明は、また、そのような症状を治療す
るのに効果的である量の一般式（Ｉ）の化合物および薬
学的に許容することのできる担体を含む、哺乳類におけ
る炎症性疾患、例えば、関節炎、乾癬、喘息、または炎
症性腸疾患、呼吸機能の障害、例えば、喘息、咳および
無呼吸、アレルギー、胃腸障害、例えば、胃炎、機能性
腸疾患、過敏性腸症候群、機能性下痢、機能性膨満、機
能性疼痛、非潰瘍形成性消化不良および自動運動性また
は分泌の他の障害、ならびに嘔吐、脳卒中、ショック、
脳浮腫、頭部損傷、脊髄損傷、脳虚血、心バイパス術お
よび移植術後の脳欠損、尿生殖路障害、例えば、尿失
禁、化学物質依存症および嗜癖（例えば、アルコール、
オピオイド化合物、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、ヘ
ロインまたはコカインに対する嗜癖または依存症）、慢
性疼痛、非体性痛、急性疼痛および神経性疼痛、全身性
エリテマトーデス、ホジキン病、シェーグレン病、癲癇
ならびに臓器移植および皮膚移植における拒絶から選ば
れる症状を治療するための医薬組成物に関する。
【００２８】特に断らない限り、本明細書で言うアルキ
ル基、および本明細書で言う他の基のアルキル部分（例
えば、アルコキシ）は、直鎖または分枝鎖であってもよ
く、また、環式（例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）であっても
よいし、または直鎖もしくは分枝鎖であって且つ環式部
分を有してもよい。
【００２９】本明細書で用いる用語゛アルコキシ゛は、゛
アルキル゛が上記の通りに定義される゛−Ｏ−アルキル゛
を意味する。
【００３０】本明細書で用いる用語゛アルキレン゛は、二
つの利用可能な結合部位を有するアルキル基（即ち、ア
ルキルが上記の通りに定義される−アルキル−）を意味
する。
【００３１】本明細書で用いる用語゛治療する゛は、この
ような言葉が当てはまる障害もしくは症状、又はこのよ
うな障害もしくは症状の一つ以上の症候を予防すること
又はその進行を逆転、緩和、妨害することを意味する。
本明細書で用いる用語゛治療゛は、゛治療する゛が、すぐ上
記で定義された治療する行為を指す。
【００３２】特に断らない限り、本明細書で用いる゛ハ
ロ゛および゛ハロゲン゛は、フッ素、臭素、塩素または沃
素を意味する。
【００３３】一般式（Ｉ）の化合物は、キラル中心を有
し、従って、異なる鏡像異性およびジアステレオマー形
態で存在することができる。本発明は、一般式（Ｉ）の
化合物の全ての光学異性体および全ての他の立体異性体
（鏡像異性体、ジアステレオマー等）、並びにその全て
のラセミおよび他の混合物、並びにこのような異性体ま
たは混合物を含有する又は用いる上記で明確にした全て
の医薬組成物および治療法に関する。
【００３４】上記の一般式（Ｉ）には、１個以上の水素
または炭素原子が、その同位体により置換されていると
いう事実を除いては描写したものと同一である化合物が
含まれる。このような化合物は、代謝薬物動態研究およ
び結合測定における調査および診断道具として有用であ
る。調査における特定の応用としては、放射性リガンド
結合測定、オートラジオグラフィー研究およびインビボ
結合研究が挙げられる。
【００３５】一般式（Ｉ）の化合物は、模式図１から６
で具体的に説明し、且つ下記で考察した方法により調製
することができる。次に続く反応模式図および考察にお
いて、断らない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９ならびに構造式（Ｉ）は、
上記の通りに定義される。
【００３６】模式図１は、塩基性ベンズヒドリルピラゾ
ール骨格を有する化合物、特に、一般式（Ｉ）の化合物
｛ここで、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義した通
りであり、Ｒ２は、ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）
２であり、そしてＲ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで
ある｝の調製法を具体的に説明する。模式図２は、一般
式（Ｖ）のＲ３基を（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基からそ
の基のために示した完全な一式の部分に変換する方法を
具体的に説明する。模式図３は、塩基性ベンズヒドリル
ピラゾール骨格を有する化合物である一般式（Ｉ）の化
合物である一般式（ＸＩ）の化合物｛ここで、Ｒ１およ
びＲ３は、ハロではないことを除いては上記で定義した
通りであり、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義した通りで
あり、Ｒ ２は、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである｝
調製のための代替法を具体的に説明する。模式図４は、
一般式（ＸI）のカルボン酸エステル化合物から一般式
（ＶI）のアミド化合物を調製する方法を具体的に説明
する。模式図５は、一般式（Ｖ）の化合物のＲ１基を有
する芳香族基上にアミノアルキレン置換を導入すること
ができる方法を示す。模式図６は、一般式（Ｖ）の化合
物のＲ２基を一般式（Ｖ）の化合物のその位置でアミド
基からその基のために示した完全な一式の部分に変換す
る方法を具体的に説明する。
【００３７】模式図１について言うと、一般式（ＩＩ）
の塩化ベンズヒドリル誘導体（ここで、Ｙは、（Ｃ１−
Ｃ６）アルキルである）を、５０℃から１１０℃の範囲
の温度で、好ましくは溶媒の約還流温度で、適切な溶
媒、好ましくはアセトニトリル中で、一般式（ＩＩＩ）
のピラゾール（ここで、Ｘまたはハロは、例えば、Ｃ
ｌ、ＢｒまたはＩである）およびテトラアルキルアンモ
ニウムヨージド触媒、好ましくはテトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウムヨージドと共に加熱して一般式（ＩＶ）の化
合物を得る。３０℃から１１０℃の範囲の温度で、好ま
しくは約還流温度で、エタノール／水混合液中の、一般
式Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２の適切に置換されたアリールまたは
ヘテロアリールボロン酸（ここで、Ｒ１は、上記で定義
した通りである）およびテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）、炭酸ナトリウムでの一般式
（ＩＶ）の化合物の処理により、一般式（Ｖ）の相当す
る化合物を得る。
【化４】
【００３８】模式図２について言うと、一般式（Ｉ）の
化合物（ここで、Ｒ３はヒドロキシであり、そしてＲ２
はジアルキルアミドである）は、約０℃から還流温度の
範囲の温度で、水性臭化水素酸および酢酸で、あるいは
ジメチルホルムアミド中のナトリウムエタンチオラート
で一般式（Ｖ）の相当するアルキルエーテル（ここで、
Ｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）を脱保護して、
一般式ＶＩの相当するフェノール化合物を得ることによ
り調製することができる。反応は、好ましくは、臭化水
素酸／酢酸を用いる場合は還流温度で、またはナトリウ
ムエタンチオラートを用いる場合約１００℃から１２０
℃で行う。
【化５】
【００３９】模式図３は、一般式（ＸＩ）｛または一般
式（Ｉ）、ここで、Ｒ２は、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アル
キルであり、Ｒ１およびＲ３は、Ｒ３がクロロ、ブロモ
またはヨードではないことを除いては上記で定義した通
りであり、そしてＲ４およびＲ５は、上記で定義した通
りである｝の化合物の調製法を具体的に説明する。模式
図３について言うと、一般式（ＶＩＩ）の４−ホルミル
ベンゾエートアルキルエステルを、−７８℃から室温の
範囲の温度で、好ましくは約室温で、適切な溶媒、好ま
しくはテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中
で、一般式（ＶＩＩＩ）の臭化物から得たマグネシウム
グリニャール試薬で処理して中間体ベンズヒドリルアル
コールを得る。中間体粗製ベンズヒドリルアルコール
（示してはいない）を、次いで、室温から溶媒の還流温
度の範囲の温度で、好ましくは約還流温度で、適切な溶
媒、好ましくは塩化メチレンまたはジクロロエタン中の
塩化チオニルで処理して一般式（ＩＸ）の相当する塩化
ベンズヒドリルを得る。５０℃から１１０℃の範囲の温
度で、好ましくは溶媒の約還流温度で、適切な溶媒、好
ましくはアセトニトリル中で、一般式（Ｘ）のピラゾー
ルおよびテトラ−アルキルアンモニウムヨージド触媒、
好ましくはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージドで
の一般式（ＩＸ）の塩化物の処理により、一般式（Ｘ
Ｉ）の相当する生成物を得る。
【化６】
【００４０】模式図４に示したように、一般式（ＶＩ）
｛または一般式（Ｉ）、ここで、Ｒ ２はＣＯＮＹ２であ
り（ここで、Ｙは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）、そ
してＲ３はヒドロキシである｝の化合物は、約２０℃か
ら約還流温度の範囲の温度で、好ましくは溶媒の約還流
温度で、適切な溶媒、好ましくはジクロロエタンまたは
トルエン中で、一級または二級アミン例えばジメチルア
ミンのアルミニウムアミドで一般式（ＸＩ）のエステル
を処理して相当するアミドを得ることにより調製するこ
とができる。約０℃から還流温度の範囲の温度で、水性
臭化水素酸および酢酸で、またはジメチルホルムアミド
中のナトリウムエタンチオラートで相当するアルキルエ
ーテル化合物（ここで、Ｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
である）の脱保護により、一般式（ＶＩ）の相当するフ
ェノール化合物を得る。臭化水素酸／酢酸をこの工程で
用いる場合、還流温度が好ましく、そしてナトリウムエ
タンチオラートを用いる場合、好ましい温度範囲は、約
１００℃から１２０℃である。一般式（ＶＩ）の化合物
を用い、更に下記の模式図６に示すような方法を介して
ヒドロキシ以外のＲ３基を有する一般式（Ｉ）の別の化
合物を形成することができる。
【化７】
【００４１】下記に示すように、模式図５は、一般式
（Ｉ）の化合物｛ここで、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｒ
２はＣＯＮ（Ｙ）２であり、そしてＲ１は、ＣＨ２ＮＲ
９Ｒ１ ０で任意に置換されても良いフェニル環である｝
を調製する方法を具体的に説明する。模式図１に示した
ものと類似した条件下、適切に置換されたベンズアルデ
ヒド−ボロン酸試薬での一般式（ＩＶ）のピラゾールの
処理により、一般式（ＸＩＩ）の相当する結合した生成
物を得る。約０℃から１００℃の範囲の温度で、好まし
くは約室温で、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタ
ン、メタノール、エタノールまたはトルエンのような適
切な溶媒中で、適切に置換されたアミンおよび還元剤
（即ち、還元的アミノ化条件）、好ましくはアミンおよ
び水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム、水素化硼素ナ
トリウムまたは水素化シアノ硼素ナトリウム、更に好ま
しくは水素化トリアセトキシ硼素ナトリウムでの一般式
（ＸＩＩ）の化合物の処理により、所望の相当するベン
ジルアミン誘導体を得る。２５℃から１２０℃の範囲の
温度で、好ましくは約還流温度で、水性臭化水素酸およ
び酢酸でのこの粗生成物の処理により、一般式（ＸＩＩ
Ｉ）の最終生成物を得る。
【化８】
【００４２】模式図６から８で更に具体的に説明される
のは、一般式（ＶＩ）のフェノール化合物を一般式
（Ｉ）の別の化合物（即ち、ここで、Ｒ３は上記で定義
されている）に変換する方法である。下記の模式図６に
示すように、一般式（ＶＩ）のフェノールを、トリエチ
ルアミンのような塩基の存在下で無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸で処理して一般式（ＸＩＶ）の相当するト
リフルオロメタンスルホン酸エステル（Ｒ３は、ＯＴｆ
である）を得ることができる。一般式（ＸＶ）のニトリ
ル化合物（Ｒ３はＣＮである）は、２０℃から溶媒還流
温度の範囲の温度で、好ましくは約溶媒還流温度で、ジ
メチルホルムアミドのような溶媒中で、テトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウムのような適切な触媒
の存在下、シアン化亜鉛での一般式（ＸＩＶ）のトリフ
ラート化合物の処理により調製することができる。一般
式（ＸＶＩ）の化合物（Ｒ３はテトラゾリルである）
は、２０℃から約溶媒還流温度の範囲の温度で、好まし
くは約還流温度で、トルエン中の酸化ジアルキル錫（例
えば、酸化ジブチル錫）の存在下、アジドトリメチルシ
ランでの処理を通じ一般式（ＸＶ）のニトリル化合物か
ら調製することができる。一般式（ＸＶＩＩ）の化合物
（Ｒ３は−ＣＯＮＨ２である）は、次いで、０℃から約
室温の範囲の温度で、好ましくは約室温で、メタノール
中の過酸化水素および炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸
ナトリウム）での処理により一般式（ＸＶ）のニトリル
化合物から調製することができる。一般式（ＸＶＩＩ）
の化合物は、やはり、通常のアルキル化反応を通じアル
キル（またはアルコキシ）アミノカルボニル化合物｛即
ち、ここで、Ｒ３は、−ＣＯＮＨＲ７であり、ここで、
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アル
コキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−
Ｃ４）アルキルである｝に変化させることができる。
【化９】
【００４３】模式図７に示すように、一般式（ＸＶＩＩ
Ｉ）のアニリン（Ｒ３はＮＨ２である）は、２０℃から
還流温度の範囲の温度で、好ましくは約還流温度で、ト
ルエン中の適切な触媒（例えば、酢酸パラジウム、ＢＩ
ＮＡＰ）および塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブ
トキシド）の存在下、ベンゾフェノンイミンでの処理に
より一般式（ＸＩＶ）のスルホン酸エステルから調製す
ることができる。一般式（ＸＩＸ）のスルホンアミド誘
導体（Ｒ３はＮＨＳＯ２Ｒ７である）は、−５℃から約
室温の範囲の温度で、好ましくは約室温で、ジクロロメ
タンおよびジクロロエタンのような溶媒中のアルキルま
たはアリールスルホニルクロリド（例えば、メタンスル
ホニルクロリド）およびアミン塩基（例えば、ピリジ
ン）での一般式（ＸＶＩＩＩ）の相当するアニリンの処
理により調製することができる。
【化１０】
【００４４】下記の模式図８に示すように、一般式（Ｘ
Ｘ）のエステルは、２０℃から１００℃の範囲の温度
で、酢酸パラジウム、１，３−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）およびトリエチルアミンの
存在下、ジメチルスルホキシドおよびメタノール溶媒中
で、約１４から１００ｐｓｉの範囲の圧力で一酸化炭素
雰囲気下に一般式（ＸＩＶ）のスルホン酸エステルを置
くことを通じて得ることができる。−７８℃から室温の
範囲の温度で、好ましくは約０℃で、テトラヒドロフラ
ン中のアルキルまたはアリールリチウムまたはマグネシ
ウム試薬（例えば、臭化メチルマグネシウム）での一般
式（ＸＸ）のエステルの更なる処理により、一般式（Ｘ
ＸＩ）の三級アルコール（Ｒ３は（ＨＯ）（Ｒ８）２Ｃ
−である）を得ることができる。
【化１１】
【００４５】模式図９から１０で更に具体的に説明され
るのは、一般式（ＸＩ）のエステル化合物を一般式
（Ｉ）の別の化合物（即ち、ここで、Ｒ２は上記で定義
されている通りである）に変換する方法である。模式図
９に強調されるように、一般式（ＸＩ）のエステル（Ｒ
２は−ＣＯＯＹである）を、０℃から室温の範囲の温度
で、好ましくは室温で、メタノールおよび水中の水酸化
リチウムで処理して相当するカルボン酸（示してはいな
い、Ｒ２は−ＣＯＯＹである）を得ることができる。０
℃から約室温の範囲の温度で、好ましくは約室温で、ジ
クロロメタンまたはジクロロエタン中で塩化オキサリル
および適切なアミノアルコールでのこのカルボン酸の処
理により、一般式（ＸＸＩＩ）のヒドロキシアミドを得
る。０℃から約室温の範囲の温度で、好ましくは約室温
で、テトラヒドロフラン中でアゾジカルボン酸ジエチル
（ＤＥＡＤ）およびトリフェニルホスフィンでの一般式
（ＸＸＩＩ）のヒドロキシアミドの処理により、一般式
（ＸＸＩＩＩ）の相当するオキサゾリン（Ｒ２はオキサ
ゾリンである）を得ることができる。
【化１２】
【００４６】下記の模式図１０に示すように、一般式
（ＸＩ）のエステルを、−７８℃から約室温の範囲の温
度で、好ましくは約０℃で、テトラヒドロフラン中でア
ルキルまたはアリール有機−リチウムまたは−マグネシ
ウム試薬（例えば、臭化メチルマグネシウム）で処理し
て一般式（ＸＸＩＶ）の相当するアルキルカルビノール
（Ｒ２は−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ８）２である）を得ることが
できる。
【化１３】
【００４７】下記の模式図１１および１２で具体的に説
明されるのは、一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ
２は、ハロゲン化物、アリール、ヘテロアリールおよび
複素環である）を調製する方法である。模式図１１につ
いて言うと、一般式（ＸＸＶ）の４−ブロモベンズアル
デヒドを、−７８℃から室温の範囲の温度で、好ましく
は約室温で、適切な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラ
ンまたはジエチルエーテル中で、一般式（ＸＸＶＩ）の
臭化物から得られるマグネシウムグリニャール試薬で処
理して中間体ベンズヒドリルアルコールを得ることがで
きる。中間体粗製ベンズヒドリルアルコール（示しては
いない）を、次いで、室温から溶媒還流温度の範囲の温
度で、好ましくは約還流温度で、適切な溶媒、好ましく
は塩化メチレンまたはジクロロエタン中の塩化チオニル
で処理し、一般式（ＸＸＶＩＩ）の相当する塩化ベンズ
ヒドリルを得ることができる。５０℃から１１０℃の範
囲の温度で、好ましくは溶媒の約還流温度で、適切な溶
媒、好ましくはアセトニトリル中で、一般式（Ｘ）のピ
ラゾールおよびテトラ−アルキルアンモニウムヨージド
触媒、好ましくはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨー
ジドでの一般式（ＸＸＶＩＩ）の塩化物の処理を用い
て、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）の相当する生成物を得るこ
とができる。一般式（ＸＸＶＩＩＩ）の臭化アリール
を、前に模式図１で述べたようなテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウムおよび炭酸ナトリウムの存
在下、アリールまたはヘテロアリールボロン酸または硼
酸エステルで処理して、Ｒ２がアリールまたはヘテロア
リールである一般式（ＸＸＩＸ）の化合物を得ることが
できる。
【化１４】
【００４８】下記の模式図１２に示すように、一般式
（ＸＸＸ）のトリアゾールは、前に模式図６で述べた通
りに調製することができる。２０℃から還流温度の範囲
の温度で、好ましくは約還流温度で、ジメチルホルムア
ミド中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウムのような適切な触媒の存在下、シアン化亜鉛での一
般式（ＸＸＶＩＩＩ）の臭化物の処理により、中間体ニ
トリル（示してはいない）を得ることができる。一般式
（ＸＸＸ）のテトラゾールは、約２０℃から約還流温度
の範囲の温度で、好ましくは約還流温度で、トルエン中
の酸化ジアルキル錫（例えば、酸化ジブチル錫）の存在
下、アジドトリメチルシランでの処理により、このニト
リル化合物から調製することができる。
【化１５】
【００４９】模式図１から１２の方法で用いる出発物質
は、商業的に入手可能であるか、文献で公知であるか、
または商業的に入手可能な若しくは公知の化合物から容
易に入手可能であるか、または当業界で周知である若し
くは上述した方法を用いるかのいずれかである。
【００５０】特に断らない限り、上記反応のそれぞれの
圧力は、重要ではない。通常、反応は、約１から約３気
圧の圧力で、好ましくは常圧（約１気圧）で行う。
【００５１】前述の実験部分で詳細に説明していない一
般式（Ｉ）の他の化合物の調製は、当業者等に明白であ
る上述の反応の組み合わせを用いて成し遂げることがで
きる。
【００５２】本発明は、また、一般式（Ｉ）の化合物の
薬学的に許容することのできる酸付加および塩基付加塩
に関する。本発明の前述の塩基化合物の薬学的に許容す
ることのできる酸付加塩を調製するのに用いる酸は、無
毒の酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素
酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸
塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒
石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンス
ルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［即ち、
１，１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナ
フトエ酸塩）］のような薬理学的に許容することのでき
るアニオンを含有する塩を形成するものである。本発明
の薬学的に許容することのできる塩基塩を調製する試薬
として用いる化学塩基は、一般式（Ｉ）の酸性化合物と
無毒の塩基塩を形成するものである。このような無毒の
塩基塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムお
よびマグネシウム等のような薬理学的に許容することの
できるカチオンから誘導されるものが挙げられる。
【００５３】本発明は、また、一般式（Ｉ）の化合物の
薬学的に許容することのできる塩基付加塩に関する。こ
れらの塩は、全て、従来法により調製される。本発明の
薬学的に許容することのできる塩基塩を調製する試薬と
して用いる化学塩基は、一般式（Ｉ）の酸性化合物と無
毒の塩基塩を形成するものである。このような無毒の塩
基塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよ
びマグネシウム等のような薬理学的に許容することので
きるカチオンから誘導されるものが挙げられる。薬学的
に許容することのできる塩に関する概説は、バージ(Ber
ge)等, J. Pharm. Sci., 66: 1-19 (1977)参照。
【００５４】事実上塩基性である一般式（Ｉ）の化合物
は、種々の無機および有機酸と種々の異なる塩を形成す
ることができる。本発明の塩基化合物の薬学的に許容す
ることのできる酸付加塩を調製するのに用いることので
きる酸は、無毒の酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸
塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、燐
酸塩または酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩ま
たは酸性クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、コハ
ク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖
酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモ酸塩
［即ち、１，１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ
−３−ナフトエ酸塩）］のような薬理学的に許容するこ
とのできるアニオンを含有する塩を形成するものであ
る。このような塩は、動物に投与するためには薬学的に
許容される必要があるが、実際には、初めに一般式Ｉの
化合物を反応混合物から薬学的に許容することのできな
い塩として単離し、次いで、後者をアルカリ試薬での処
理により遊離塩基化合物に単純に変換し、次に、遊離塩
基を薬学的に許容することのできる酸付加塩変換するこ
とが、しばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加
塩は、水性溶媒媒体またはメタノールもしくはエタノー
ルのような適切な有機溶媒中で実質的に同等量の選択し
た鉱または有機酸で本塩基化合物を処理することにより
容易に調製される。溶媒の慎重な蒸発により、所望の固
形塩が得られる。
【００５５】事実上酸性である一般式（Ｉ）の化合物
は、種々の薬理学的に許容することのできるカチオンと
塩基塩を形成することができる。これらの塩は、全て従
来技法により調製される。本発明の薬学的に許容するこ
とのできる塩基塩を調製する試薬として用いる化学塩基
は、一般式（Ｉ）の酸性化合物と無毒の塩基塩を形成す
るものである。このような無毒の塩基塩としては、ナト
リウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等の
ような薬理学的に許容することのできるカチオンから誘
導されるものが挙げられる。これらの塩は、所望の薬理
学的に許容することのできるカチオンを含有する水溶液
で相当する酸性化合物を処理し、次いで、その結果でき
た溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固することにより容
易に調製することができる。あるいは、本酸性化合物の
低級アルカノール性溶液と所望のアルカリ金属アルコキ
シドとを混合し、次いで、その結果できた溶液を前記と
同じ方法で蒸発乾固することにより調製することもでき
る。いずれの場合にも、反応の完全性および所望の最終
生成物の最大収率を保証するために、化学量論量の試薬
を、好ましくは用いる。
【００５６】一般式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容
することのできるその塩（以後、集合的に゛本発明の活
性化合物゛とも称する）は、神経変性疾患、向精神障
害、胃腸障害および薬物−またはアルコール−が誘導す
る欠損の治療に有用であり、効力あるオピオイド受容体
リガンドである。上述のように、本発明の活性化合物
は、従って、オピオイド受容体への結合を調節すること
により、疾患、障害および症状の治療に用いることがで
きる。一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容
することのできる塩を用いて治療することのできる疾
患、障害および症状の例は、臓器移植および皮膚移植に
おける拒絶、癲癇、慢性疼痛、神経性疼痛、非体性痛、
脳卒中、脳虚血、ショック、頭部損傷、脊髄損傷、脳浮
腫、ホジキン病、シェーグレン病、全身性エリテマトー
デス、胃腸障害、例えば、胃炎、機能性腸疾患、過敏性
腸症候群、機能性下痢、機能性膨満、非潰瘍形成性消化
不良および自動運動性または分泌の他の障害、ならびに
嘔吐、急性疼痛、慢性疼痛、神経性疼痛、非体性痛、ア
レルギー、呼吸障害、例えば、喘息、咳および無呼吸、
炎症性疾患、例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節
症、乾癬および炎症性腸疾患、尿生殖路障害、例えば、
尿失禁、低酸素症（例えば、周産（生）期低酸素症）、
低血糖性神経損傷、化学物質依存症および嗜癖（例え
ば、オピオイド化合物、ベンゾジアゼピン類、コカイ
ン、ニコチンまたはエタノールに対する依存症または嗜
癖）、薬物またはアルコール禁断症状、ならびに心バイ
パス術および移植術後の脳欠損である。
【００５７】種々のオピオイド受容体に結合する一般式
（Ｉ）の化合物の能力及びこのような受容体でのそれら
の機能的活性は、下記に述べる通りに測定することがで
きる。デルタオピオイド受容体への結合は、レイファン
グ(Lei Fang)等, J. Pharm.Exp. Ther., 268, 1994, 83
6-846およびコントレラス(Contreras)等, Brain Resear
ch, 604, 1993, 160-164により述べられているもののよ
うな当業界で周知の手法を用いて測定することができ
る。
【００５８】後に続く結合および機能的測定の説明にお
いて、以下の略号および用語を用いる。ＤＡＭＧＯは、
［Ｄ−Ａｌａ２，Ｎ−ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌｙ５−ｏｌ］
エンケファリンであり；Ｕ６９５９３は、（（５ａ，７
ａ，８ｂ）−（＋）−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−［１−ピ
ロリジニル］−１−オキサスピロ［４，５］デシ−８−
イル）−ベンゼンアセトアミド）であり；ＳＮＣ−８０
は、（＋）−４−［（αＲ）−α（（２Ｓ，５Ｒ）−４
−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３
−メトキシベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
であり；ノルＢＮＩは、ノル−ビナルトルフイミンであ
り；ＣＴＯＰは、１，２−ジチア−５，８，１１，１
４，１７−ペンタアザシクロエイコサンであり；そして
環式ペプチド誘導体ＤＰＤＰＥは、［Ｄ−ｅｎ２，Ｄ−
Ｐｅｎ５］エンケファリンである。［３Ｈ］−ＤＡＭＧ
Ｏ、［３Ｈ］−Ｕ６９５９３、ノルＢＮＩ、およびＣＴ
ＯＰは、全て、それぞれデュポン(DuPont)、アマーシャ
ムインターナショナル(Amersham International)、ＲＢ
Ｉおよびデュポン、アマーシャムインターナショナル、
ＲＢＩならびにデュポンから商業的に入手可能である。
［３Ｈ］−ＳＮＣ８０は、アマーシャムインターナショ
ナルにより調製された。
【００５９】オピオイド（ミューおよびカッパ）受容体
結合測定は、モルモット脳膜調製物中で実施することが
できる。結合測定は、５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）
バッファー中で２５℃で６０分間行うことができる。［
３Ｈ］−ＤＡＭＧＯ（２ｎＭ）および［３Ｈ］−Ｕ−６
９，５９３（２ｎＭ）を用いて、それぞれミューおよび
カッパ受容体結合部位に標識することができる。蛋白質
濃度は、約２００μｇ／ウェルであっても良い。非特異
的結合は、１０μＭのナロキソンを用いて明確にするこ
とができる。
【００６０】デルタ受容体結合測定は、ヒトのデルタ受
容体を発現する安定した系のＣＨＯ細胞中で実施するこ
とができる。結合測定は、５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．
４）バッファー中で２５℃で１２０分間行うことができ
る。［３Ｈ］−ＳＮＣ−８０を用いて、デルタ受容体結
合部位に標識することができる。蛋白質濃度は、約１
２．５μｇ／ウェルであっても良い。非特異的結合は、
１０μＭのナルトレキソンを用いて明確にすることがで
きる。
【００６１】結合反応は、ガラス繊維フィルターを介し
た素速い濾過により終了させることができ、試料を、氷
冷５０ｍＭのトリスバッファー（ｐＨ７．４）で洗浄す
ることができる。
【００６２】デルタ、ミューおよびカッパオピオイド受
容体におけるアゴニスト活性は、次の通りに測定するこ
とができる。
【００６３】オピオイド（デルタ、ミューおよびカッ
パ）活性を、２種の分離した組織、即ち、マウスの精管
（ＭＶＤ）（δ）および縦の筋肉が付随したモルモット
の筋層間神経叢（ＧＰＭＰ）（μおよびκ）で、下記に
述べる通りに調査する。
【００６４】ＭＶＤ（ＣＤ１株、チャールズリバー(Cha
rles River)、２５−３５ｇ）を、以下の組成（ｍ
Ｍ）：ＮａＣｌ、１１９；ＫＣｌ、４．７；ＮａＨＣＯ
３、２５；ＫＨ２ＰＯ４、１．２；ＣａＣｌ２、２．５
およびグルコース、１１のＭｇ＋ ＋非含有のクレブスバ
ッファーを入れた１５ｍｌの器官浴内に吊るす。バッフ
ァーに９５％Ｏ２および５％ＣＯ２を吹き込む。組織
を、等長変換器に取り付けた白金電極の間に５００ｍｇ
の張力で吊るし、超最大電圧で１−ミリ秒パルス幅の
０．０３Ｈｚパルスで刺激する。ＩＣ５０値を、３００
ｎＭのミュー選択的アンタゴニストＣＴＯＰの存在下で
電気的に誘導される収縮の阻害にについて濃度−応答曲
線の回帰分析により測定する。この試験は、δアゴニズ
ムの尺度である。
【００６５】縦の筋肉部分が付随したモルモット（ポル
セルス(Porcellus)株、雄性、４５０−５００ｇ、ダン
キンハートレイ(Dunkin Hartley)）の筋層間神経叢を、
１ｇの張力でクレブスバッファー中に吊るし、超最大電
圧で１−ミリ秒パルス幅の０．１Ｈｚパルスで刺激す
る。ミュー機能活性を、最大応答を明確にするために実
験の最後に浴に加える１μＭのミュー選択的アゴニスト
ＤＡＭＧＯと共に１０ｎＭのノル−ＢＮＩの存在下で測
定する。この試験は、ミューアゴニズムの尺度である。
【００６６】カッパ機能活性を、最大応答を明確にする
ために実験の最後に加える１μＭのカッパ選択的アゴニ
ストＵ−６９，５９３と共に１μＭのＣＴＯＰの存在下
で測定する。試験化合物による単収縮の高さの全阻害
を、標準アゴニストを用いて得られる阻害のパーセンテ
ージとして表し、対応するＩＣ５０値を決定する。
【００６７】以下の手法を用いて、デルタオピオイド受
容体のアゴニストおよびアンタゴニストとしての本発明
の治療薬の活性を測定することができる。
【００６８】細胞培養：ヒトのデルタオピオイド受容体
を発現するチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞を、１０
％ウシ胎児血清および４５０μｇ／ｍＬのハイグロマイ
シンを含有するＬ−グルタミン含有ハミス(Hamis)Ｆ−
１２培地で毎週２回継代する。実験の３日前に、測定の
ための細胞を調製する。１５ｍＬの０．０５％トリプシ
ン／ＥＤＴＡを、集密的三つ組みフラスコに加え、攪拌
し、すすぐためにデカンントする。１５ｍＬの０．０５
％トリプシン／ＥＤＴＡを、再度加え、フラスコを３７
℃のインキュベーターに２分間入れる。傾斜により細胞
をフラスコから取り出し、上澄を５０ｍＬのチューブに
注ぎ入れる。３０ｍＬの培地を、次いで、フラスコに加
えてトリプシンの作用を停止させ、次いで、５０ｍＬの
チューブの中にデカントする。チューブを、次いで、１
０００ｒｐｍで５分間遠心分離機にかけ、培地をデカン
トし、ペレットを１０ｍＬの培地に再懸濁する。細胞の
生存力を、トリパンブルーを用いて評価し、細胞をカウ
ントし、９６ウェルのポリ−Ｄ−リシン被覆プレートに
７，５００細胞／ウェルの濃度でプレーティングする。
【００６９】アンタゴニスト試験プレート：測定の３日
前にプレーティングした細胞を、ＰＢＳで２回すすぐ。
プレートを３７℃の水浴に入れる。５０μＬの測定用バ
ッファー（ＰＢＳ、デキストロース１ｍｇ／ｍＬ、５ｍ
ＭのＭｇＣｌ２、３０ｍＭのＨＥＰＥＳ、６６．７μｇ
／ｍＬのＩＢＭＳ）を、次いで、指示されたウェルに加
える。５０マイクロリットルの適切な薬物を、次いで、
指示されたウェルに加え、１分間時間を計る。５０マイ
クロリットルの１０μＭのフォルスコリン＋０．４ｎＭ
のＤＰＤＰＥ（最終測定濃度は、５μＭのフォルスコリ
ン、０．２ｎＭのＤＰＤＰＥである）を、次いで、適切
なウェルに加え、１５分間時間を計る。１０μＬの６Ｎ
の過塩素酸の全ウェルへの添加により、反応を停止す
る。中和するために、１３μＬの５ＮのＫＯＨを全ウェ
ルに加え、安定化するために１２μＬの２Ｍのトリスｐ
Ｈ７．４を全ウェルに加える。軌道震盪機上で１０分間
震盪することにより混合し、７にセットして１０分間遠
心分離する。３Ｈプレートに分注する。
【００７０】アゴニスト試験プレート：測定の３日前に
プレーティングした細胞を、ＰＢＳで２回すすぐ。プレ
ートを３７℃の水浴に入れる。５０マイクロリットルの
測定用バッファー（ＰＢＳ、デキストロース１ｍｇ／ｍ
Ｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、３０ｍＭのＨＥＰＥＳ、６
６．７μｇ／ｍＬのＩＢＭＳ）を、次いで、指示された
ウェルに加える。５０マイクロリットルの適切な薬物＋
１０μＭのフォルスコリン（最終測定濃度は、５μＭの
フォルスコリンである）を、次いで、全ウェルに加え、
１５分間時間を計る。１０μＬの６Ｎの過塩素酸の全ウ
ェルへの添加により、反応を停止する。中和するため
に、１３μＬの５ＮのＫＯＨを全ウェルに加え、安定化
するために１２μＬの２ＭのトリスｐＨ７．４を全ウェ
ルに加える。軌道震盪機上で１０分間震盪することによ
り混合し、７にセットして１０分間遠心分離する。３Ｈ
プレートに分注する。
【００７１】両方の試験プレートを、アマーシャム３Ｈ
ｃＡＭＰ結合キットに一晩入れ、４℃で５０ｍＭのト
リスＨＣｌ ｐＨ７．４を用いスカトロン(Skatron)で、
予め０．５％ＰＥＩ中に浸しておいたＧＦ／Ｂフィルタ
ーにより回収する。フィルターマットを一晩風乾し、次
いで、２０ｍｌのベータプレート(Betaplate)シンチレ
ーションカクテルを入れたバッグの中に入れ、試料当た
り６０秒間ベータプレートカウンターでカウントするこ
とができる。データは、エクセル(Excel)を用いて分析
することができる。
【００７２】本発明の組成物は、１種以上の薬学的に許
容することのできる担体を用い、従来の様式で処方する
ことができる。従って、本発明の活性化合物は、経口、
経頬、経皮（例えば、パッチ剤）、鼻内、非経口（例え
ば、静脈、筋肉内または皮下）もしくは直腸投与用に、
または吸入もしくは吹き入れによる投与に適した形態に
処方することができる。
【００７３】経口投与には、本医薬組成物は、結合剤
（例えば、予めゼラチン化したトウモロコシデンプン、
ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチル
セルロース）；賦形剤（例えば、ラクトース、微結晶セ
ルロースまたは燐酸カルシウム）；滑沢剤（例えば、ス
テアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊
剤（例えば、バレイショデンプンまたはデンプングリコ
ール酸ナトリウム）；または湿潤化剤（例えば、ラウリ
ル硫酸ナトリウム）のような薬学的に許容することので
きる医薬品添加物を用い従来法により調製した、例え
ば、錠剤またはカプセル剤の形態をとることができる。
錠剤は、当業界で周知の方法により被覆することができ
る。経口投与用液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤
または懸濁剤の形態をとってもよいし、または使用前に
水もしくは他の適切な賦形剤との構成用乾燥製品として
提供されても良い。このような液体製剤は、懸濁化剤
（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースま
たは水素添加食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまた
はアラビアゴム）；非水性賦形剤（例えば、アーモンド
油、油性エステル類またはエチルアルコール）；および
保存料（例えば、ｐ−オキシ安息香酸メチルもしくはプ
ロピルまたはソルビン酸）のような薬学的に許容するこ
とのできる添加物を用い従来法により調製することがで
きる。
【００７４】経頬投与には、本組成物は、従来法で処方
された錠剤またはトローチ剤の形態をとることができ
る。
【００７５】本発明の活性化合物は、従来のカテーテル
挿入技法または輸液の使用を含む、注射による非経口投
与用に処方することができる。注射用処方物は、保存料
を加えた単位剤形、例えば、アンプル剤として又は複数
回用量容器に入れて提供することができる。本組成物
は、油性または水性賦形剤中の懸濁剤、液剤または乳剤
のような形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤お
よび／または分散化剤のような処方物質を含有すること
ができる。あるいは、有効成分は、使用前に適切な賦形
剤、例えば、滅菌した発熱物質非含有の水との再構成の
ための粉末形態であってもよい。
【００７６】本発明の活性化合物は、例えば、ココアバ
ターまたは他のグリセリド類のような従来の坐剤基剤を
含む、坐剤または停留浣腸剤のような経直腸組成物に処
方することもできる。
【００７７】鼻内投与または吸入による投与には、本発
明の活性化合物は、患者により圧搾もしくは噴射される
ポンプ式スプレー容器から出る液剤もしくは懸濁剤の形
態で、または適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオ
ロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ
フルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスの使
用により加圧容器または噴霧器から出るエアゾールスプ
レー提供物として容易に送達される。加圧エアゾールの
場合、用量単位は、計量した量を送達するバルブを提供
することにより測定することができる。加圧容器または
噴霧器に、活性化合物の液剤または懸濁剤を入れること
ができる。吸入または吹き入れの用途用カプセル剤およ
びカートリッジ剤（例えば、ゼラチンで製造した）は、
本発明の化合物とラクトースまたはデンプンのような適
切な散剤基剤との粉末ミックスを含有するように処方す
ることができる。
【００７８】
【発明の実施の形態】通常、一般式（Ｉ）の化合物及び
それらの塩の治療上効果的な毎日の経口または静脈投与
量は、０．００１から５０ｍｇ／治療しようとする患者
の体重ｋｇの範囲にわたると考えられ、好ましくは０．
１から２０ｍｇ／ｋｇである。一般式（Ｉ）の化合物及
びそれらの塩は、また、０．００１−１０ｍｇ／ｋｇ／
時の範囲にわたると考えられる用量で、静脈注入により
投与することもできる。
【００７９】本化合物の錠剤またはカプセル剤は、適切
であれば、１度に１錠または２錠以上を投与することが
できる。本化合物を徐放処方物として投与することも可
能である。
【００８０】医師が、個々の患者に最も適切である実際
の用量を決定するが、それは、年齢、体重および特定の
患者の応答と共に変化する。上記の用量は、平均の場合
の例である。当然のことながら、より高いまたは低い用
量範囲が有益である個々の場合が有り得、そういうもの
も本発明の範囲内にある。
【００８１】あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、吸入
により、または坐剤もしくはペッサリーの形態で投与す
ることができるし、または、ローション剤、液剤、クリ
ーム剤、軟膏または散布粉剤の形態で局所的に適用して
も良い。経皮投与の代替法は、皮膚のパッチ剤の使用に
よる。例えば、それらを、ポリエチレングリコール類ま
たは液体パラフィンの水性エマルジョンから成るクリー
ムに包含させることができる。必要であってもよいよう
な安定化剤および保存料と共に白ロウまたはホワイトソ
フトパラフィン基剤から成る軟膏に、それらを１から１
０重量％の濃度で包含させることもできる。
【００８２】
【一般的実施例手順】以下の実施例は、本発明の化合物
の調製を具体的に説明する。市販の試薬は、更に精製す
ることなく用いた。全ＮＭＲデータは、特に断らない限
り、ジュウテリオクロロホルム中で２５０、３００また
は４００ＭＨｚで記録し、百万分率（δ）で報告し、試
料溶媒からのジュウテリウムロックシグナルに言及す
る。全ての無水反応は、便宜上および収率を最大にする
ために、不活性雰囲気下、乾燥ガラス容器中で乾燥溶媒
を用いて行った。全ての反応は、特に断らない限り、磁
気攪拌棒で攪拌した。特に断らない限り、全ての質量ス
ペクトルは、化学的衝撃条件を用いて得た。常温または
室温は、２０−２５℃を指す。
【実施例】
【００８３】実施例１ Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［［４−（４−フルオロ−フェ
ニル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−
（３−メトキシ−フェニル）−メチル］−ベンズアミド Ａ．Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（４−ヨード−３，５−
ジメチル−ピラゾール−１−イル）−（３−メトキシ−
フェニル）−メチル］−ベンズアミド ２０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の４−［クロロ−（３−メトキ
シ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズ
アミド（１．１１ｇ、３．３２ミリモル）の攪拌溶液
に、４−ヨード−３，５−ジメチルピラゾール（１．６
４ｇ、７．４０ミリモル）およびテトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウムヨージド（６１９ｍｇ、１．６８ミリモル）
を加えた。混合物を、２４時間加熱還流し、室温に冷ま
し、減圧下で濃縮した。３０％酢酸エチル／ヘキサン類
で溶出する、８ｍＬずつの画分を集める、３ｘ２０ｃｍ
のカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、
粗製油状物質を精製した。生成物を含有する画分を集
め、減圧下で濃縮して所望の生成物（１．６５ｇ、９６
％）を透明な黄色油状物質として得た。４００ＭＨｚ １
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．
１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７９−６．８
２（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．７０（ｍ，２Ｈ），
６．５４（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５
０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．
２１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．２１
（ｂｒｓ，３Ｈ），１．０８（ｂｒｓ，３Ｈ）；７５Ｍ
Ｈｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７０．８，１５
９．７，１４９．８，１４１．２，１４０．３，１４
０．１，１３６．７，１２９．６，１２８．５，１２
６．６，１２０．８，１１４．４，１１３．２，６６．
５，５５．３，４３．３，３９．３，１４．４，１２．
６；ＭＳ（Ｍ＋１）５１８．０．
【００８４】Ｂ．Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［［４−（４
−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−ピラゾール
−１−イル］−（３−メトキシフェニル）−メチル］−
ベンズアミド ２０ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１）中のＮ，Ｎ−ジ
エチル−４−［（４−ヨード−３，５−ジメチル−ピラ
ゾール−１−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メ
チル］−ベンズアミド（１４５ｍｇ、０．２８１ミリモ
ル）の攪拌溶液に、室温で、４−フルオロベンゼンボロ
ン酸（１１８ｍｇ、０．８４２ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ
３（９０．０ｍｇ、０．８４２ミリモル）およびテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３
０．０ｍｇ、０．００５ミリモル）を加えた。混合物を
−７８℃に冷却し、減圧下で脱酸素化し窒素ガスで一掃
した。混合物を２時間還流し、室温に冷まし、セライト
のパッドを介して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質
の精製を、３０％酢酸エチル／ヘキサン類で溶出する、
８ｍＬずつの画分を集める、２ｘ１５ｃｍのカラム上で
のフラッシュクロマトグラフィーにより成し遂げた。生
成物を含有する画分を集め、濃縮して所望の生成物（１
２０ｍｇ、８８％）を透明な無色固形物として得た。３
００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３３
（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．２３
（ｍ，５Ｈ），７．０４−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．
７１−６．８４（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），
３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），
３．２７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），
２．１６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｂｒｓ，３Ｈ），
１．０９（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）４８６．
２．
【００８５】以下の化合物を、実施例１の手法を用いて
調製した：
【００８６】４−［（３，５−ジメチル−ピラゾール−
１−イル）−フェニル−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−
ベンズアミド ４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）δ７．２１−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．１１−
７．１３（ｍ，４Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．８
３（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２３
（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１３
（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｂｒｓ，３Ｈ），１．０７
（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）３６２．２．
【００８７】４−［（３，５−ジメチル−ピラゾール−
１−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−
Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド ４００ＭＨｚ １Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１
４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８２−６．９６
（ｍ，３Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｓ，
１Ｈ），３．４９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２３（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３
Ｈ），１．２２（ｂｒｓ，３Ｈ），１．１９（ｂｒｓ，
３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）３８０．２．
【００８８】実施例２ メチルアリールエーテルの脱保護 ４７％ＨＢｒ溶液（０．０５Ｍ）中のメチルエーテル
（１当量）の溶液を、１−３時間穏やかな還流で加熱し
た。反応液を室温に冷まし、徐々にＮＨ４ＯＨに注ぎ入
れ、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エ
チルで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で
乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製して所望のフェノールを５０
−８６％にわたる収率で得た。
【００８９】あるいは、メチルエーテルを、次の通りに
ＤＭＦ中で水素化ナトリウムおよびエタンチオールで脱
保護した：
【００９０】室温でＤＭＦ（０．２Ｍ）中のＮａＨ（１
０当量）の懸濁液に、エタンチオール（１０当量）を滴
下した。混合液を５分間攪拌した。反応混合液に、ＤＭ
Ｆ（０．２Ｍ）中のメチルエーテル（１当量）の溶液を
加えた。混合液を、１０−１６時間１２０℃に加熱し
た。反応液を室温に冷まし、水で反応停止した。混合液
をジエチルエーテルで希釈し、有機層を食塩水で洗浄し
た。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィーによる精製により、所望のフェ
ノールを６０−９５％の範囲の収率で得た。
【００９１】以下の化合物を、実施例２の手法を用いて
調製した。
【００９２】Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［［４−（４−フ
ルオロ−フェニル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−
１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］
−ベンズアミド ４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３）δ８．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９５−７．１７（ｍ，７
Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．
７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３−６．５６（ｍ，２Ｈ），
３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３３（ｂｒｓ，２
Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），
１．２４（ｂｒｓ，３Ｈ），１．１０（ｂｒｓ，３
Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）４７２．２．
【００９３】４−［（４−ブロモ−３，５−ジメチル−
ピラゾール−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニ
ル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド ３
００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２５−
７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，３
Ｈ），６．６１−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．４０−
６．５１（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），
３．３２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），
２．０２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｂｒｓ，３Ｈ），
１．０５（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）４５８．
１．
【００９４】Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（３−ヒドロキ
シ−フェニル）−（４−ヨード−３，５−ジメチル−ピ
ラゾール−１−イル）−メチル］−ベンズアミド ３０
０ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−７．１６（ｍ，３
Ｈ），６．４３−６．６０（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｂ
ｒｓ，２Ｈ），３．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２０
（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｂｒ
ｓ，３Ｈ），１．０９（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋
１）５０４．１．
【００９５】４−［（３，５−ジメチル−４−フェニル
−ピラゾール−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニ
ル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド ４
００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０８−
７．３４（ｍ，１０Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．
６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１
Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５
３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．
１９（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．２４
（ｂｒｓ，３Ｈ），１．１０（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＭＳ
（Ｍ＋１）４５４．２．
【００９６】Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛（３−ヒドロキ
シ−フェニル）−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）
−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−メチ
ル｝−ベンズアミド ４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）δ７．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），
７．０８−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７０−６．７５（ｍ，３
Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５
８（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３３
（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．８９
（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｂｒｓ，３Ｈ），１．１１
（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）４７０．２．
【００９７】４−［［４−（４−クロロ−フェニル）−
３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−（３−ヒ
ドロキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−
ベンズアミド ４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）δ７．０３−７．６７（ｍ，１０Ｈ），６．５１
−６．７１（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），
３．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），
１．９６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｂｒｓ，３Ｈ），
１．１１（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）？？．
【００９８】４−［（３，５−ジメチル−４−ｐ−トリ
ル−ピラゾール−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェ
ニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド
４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−７．１８
（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２
Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．
７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．５５−
６．５８（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），
３．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），
２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．２
３（ｂｒｓ，３Ｈ），１．１０（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＭＳ
（Ｍ＋１）４６８．２．
【００９９】４−［［３，５−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イ
ル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，
Ｎ−ジエチル−ベンズアミド ４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２
Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１
４−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．７０−６．７３（ｍ，
２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．
５７（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３
２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０４
（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｂｒｓ，３Ｈ），１．１１
（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）５２２．２．
【０１００】４−［［４−（３−クロロ−４−フルオロ
−フェニル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イ
ル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，
Ｎ−ジエチル−ベンズアミド ４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２
Ｈ），７．０６−７．２２（ｍ，５Ｈ），６．９５−
６．９８（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．７０（ｍ，２
Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５
４（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３０
（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０１
（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｂｒｓ，３Ｈ），１．０９
（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）５０６．２．
【０１０１】４−［（３，５−ジメチル−４−ｍ−トリ
ル−ピラゾール−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェ
ニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド
４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０４−
７．３２（ｍ，７Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８
５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１
Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５
２−６．５４（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，２
Ｈ），３．３４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３
Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），
１．２３（ｂｒｓ，３Ｈ），１．１０（ｂｒｓ，３
Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）４６８．２．
【０１０２】４−［（３，５−ジメチル−４−ｏ−トリ
ル−ピラゾール−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェ
ニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド
４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６３−
７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，２
Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９８−
７．２２（ｍ，５Ｈ），６．５２−６．７８（ｍ，３
Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２５（ｂｒｓ，
２Ｈ），２．０８，２．０６（ｓ，３Ｈ合計），１．９
９，１．９３（ｓ，３Ｈ合計），１．２４（ｓ，３
Ｈ），１．２０（ｂｒｓ，３Ｈ），１．０９（ｂｒｓ，
３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）４６８．３．
【０１０３】４−［［３，５−ジメチル−４−（３−ト
リフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イ
ル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，
Ｎ−ジエチル−ベンズアミド ４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）δ８．５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４８
（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．３７
（ｍ，８Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．６０（ｍ，２
Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３２（ｂｒｓ，
２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３
Ｈ），１．２４（ｂｒｓ，３Ｈ），１．１０（ｂｒｓ，
３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）５２２．４．
【０１０４】４−［［４−（３，５−ビス−トリフルオ
ロメチル−フェニル）−３，５−ジメチル−ピラゾール
−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチ
ル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド ４００ＭＨｚ
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），
７．６１（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．６
３−６．７０（ｍ，３Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），
３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３０（ｂｒｓ，２
Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），
１．２５（ｂｒｓ，３Ｈ），１．１０（ｂｒｓ，３
Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）５９０．２．
【０１０５】４−［［４−（３，５−ジクロロ−フェニ
ル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−
（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジ
エチル−ベンズアミド ４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）δ７．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３０
（ｓ，２Ｈ），７．０９−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．
９９（ｓ，２Ｈ），６．５２−６．６６（ｍ，４Ｈ），
３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３０（ｂｒｓ，２
Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），
１．２４（ｂｒｓ，３Ｈ），１．１０（ｂｒｓ，３
Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）５２２．２．
【０１０６】４−［［４−（２，４−ジクロロ−フェニ
ル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−
（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジ
エチル−ベンズアミド ４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）δ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３
２（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２３（ｍ，５Ｈ），
６．５９−６．７０（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｂｒｓ，
２Ｈ），３．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０３（ｓ，６
Ｈ），１．２４（ｂｒｓ，３Ｈ），１．０９（ｂｒｓ，
３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）５２２．２．
【０１０７】Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（４−フラン−
２−イル−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）
−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンズア
ミド４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９
１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２９
−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１５（ｍ，３
Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４
３−６．５８（ｍ，３Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），
６．１０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｂ
ｒｓ，２Ｈ），３．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１５
（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｂｒ
ｓ，３Ｈ），１．０９（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋
１）４４４．２．
【０１０８】４−［（３，５−ジメチル−４−チオフェ
ン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−（３−ヒドロ
キシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベン
ズアミド ４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ
７．０５−７．７１（ｍ，８Ｈ），６．５５−６．９１
（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３２
（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０５
（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｂｒｓ，３Ｈ），１．９（ｂ
ｒｓ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）４６０．２．
【０１０９】４−［（３，５−ジメチル−４−チオフェ
ン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−（３−ヒドロ
キシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベン
ズアミド ４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ
８．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，３Ｈ），
７．０８−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝
４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．６３
−６．６８（ｍ，２Ｈ），６．５１−６．５５（ｍ，２
Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３６（ｂｒｓ，
２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３
Ｈ），１．２４（ｂｒｓ，３Ｈ），１．１１（ｂｒｓ，
３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）４６０．２．
【０１１０】４−［（３，５−ジメチル−４−ナフタレ
ン−１−イル−ピラゾール−１−イル）−（３−ヒドロ
キシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベン
ズアミド ４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ
７．７８−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．５９
（ｍ，１０Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７３
（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１−６．６８
（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３１
（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９５
（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｂｒｓ，３Ｈ），１．０８
（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）５０４．３．
【０１１１】（−）−４−［（３，５−ジメチル−ピラ
ゾール−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−
メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド αＤ＝−
１３７．１（ｃ０．４３，ＣＨＣｌ３），ＭＳ（Ｍ＋
１）３７８．２．
【０１１２】（＋）−４−［（３，５−ジメチル−ピラ
ゾール−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−
メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド αＤ＝＋
１３３．５（ｃ０．４２，ＣＨＣｌ３），ＭＳ（Ｍ＋
１）３７８．２．
【０１１３】実施例３ Ａ．４−［クロロ−（３−メトキシ−フェニル）−メチ
ル］−安息香酸メチルエステル 室温で３００ｍＬのテトラヒドロフラン中のマグネシウ
ム金属（３．７ｇ、１４３ミリモル）の攪拌溶液に、３
−ブロモアニソール（２０ｇ、１０７ミリモル）を滴下
した。添加終了後、反応液を８０℃で３時間加熱し、−
７８℃に冷却し、−７８℃で１００ｍＬのテトラヒドロ
フラン中の４−ホルミルベンゾエート（１２ｇ、７１ミ
リモル）の溶液にカニューレを介して加えた。溶液を、
６時間にわたり徐々に室温に温めた。水性塩化アンモニ
ウム溶液の添加により反応を停止し、エチルエーテルで
希釈した。層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出
した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。その結果でき
た粗製アルコールを、更に精製することなく次の工程に
用いた。
【０１１４】室温で１８０ｍＬのジクロロメタン中の上
記で調製したアルコールの攪拌溶液に、塩化チオニル
（５４．７ｇ、４６０ミリモル）を加えた。混合物を２
時間還流し、室温に冷まし、減圧下で濃縮した。その結
果できた粗製物質を、３５％酢酸エチル／ヘキサン類を
用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
生成物含有画分を集め、濃縮して１９．１ｇ（９２％）
の所望の生成物を黄色油状物質として得た。４００ＭＨ
ｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９８−８．０１
（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．
２２−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９５
（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．
０９（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７７
（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）２５５．２（−ＨＣ
ｌ）．
【０１１５】Ｂ．４−［（３，５−ジメチル−ピラゾー
ル−１−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メチ
ル］−安息香酸メチルエステル ８７ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の４−［クロロ−（３−メトキ
シ−フェニル）−メチル］−安息香酸メチルエステル
（５．０ｇ、１７．３ミリモル）の攪拌溶液に、３，５
−ジメチルピラゾール（５．０ｇ、５１．８ミリモル）
およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（３．
２ｇ、８．６ミリモル）を加えた。混合物を、２４時間
加熱還流し、室温に冷まし、減圧下で濃縮した。３０％
酢酸エチル／ヘキサン類を用いる、８ｍＬずつの画分を
集める、フラッシュクロマトグラフィーにより、粗製油
状物質を精製した。生成物を含有する画分を集め、減圧
下で濃縮して所望の生成物（１．８ｇ、３０％）を透明
な黄色油状物質として得た。４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２
Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．８１−
６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．７３（ｍ，２
Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），
３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．２
０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋
１）３５１．２．
【０１１６】実施例４ ４−［（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−
（３−メトキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−ベンズアミド ０℃で１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中のジメチ
ルアミン塩酸塩（２３３ｍｇ、２．８８ミリモル）の攪
拌懸濁液に、ＡｌＭｅ３の２．０Ｍ溶液（１．４ｍＬ、
２．８８ミリモル）を滴下した。その結果できた混合液
を室温で１時間攪拌した。２ｍＬの１，２−ジクロロエ
タン中の４−［（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−
イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メチル］−安息
香酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．５７ミリモル）
溶液を加え、混合液を１６時間８５℃に加熱した。反応
液を室温に冷まし、ロッシェル塩の飽和溶液（２０ｍ
Ｌ）に徐々に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希
釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍ
Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。
【０１１７】粗製アミドを、２０ｍＬの４０％臭化水素
酸および２ｍＬの氷酢酸に溶解し、２時間穏やかに還流
加熱した。反応液を室温に冷まし、水酸化アンモニウム
の冷水溶液に徐々に注ぎ入れ、塩化メチレンで希釈し
た。層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出し、合わせ
た有機層を乾燥し、濃縮した。その結果できた粗製物質
を、８０％酢酸エチル／ヘキサン類を用いるフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して６０ｍｇ（２工程に
わたり３０％収率）の所望のフェノールを得た。４００
ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．２０（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），
７．０２−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４３−６．４９（ｍ，３
Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｂｒｓ，３
Ｈ），３．０２（ｂｒｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３
Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）３５０．
４．
【０１１８】以下の化合物を、実施例４の手法を用いて
調製した。
【０１１９】４−［（３，５−ジメチル−ピラゾール−
１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］
−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−ベンズアミド ４００ＭＨｚ
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０１（ｂｒｓ，１
Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０３−
７．１１（ｍ，３Ｈ），６．４２−６．５４（ｍ，４
Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），３．４２−３．４３
（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．
１３（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．６５−
１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．５３（ｍ，２
Ｈ），０．９４（ｂｒｓ，３Ｈ），０．７４（ｂｒｓ，
３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）４０６．２．
【０１２０】Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（３−ヒドロキ
シ−フェニル）−ピラゾール−１−イル）−メチル］−
ベンズアミド ４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）δ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２８
（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．
１９（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１
Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｂｒｓ，２
Ｈ），３．２２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３
Ｈ），１．０７（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）３５
０．２．
【０１２１】４−［（３，５−ジメチル−ピラゾール−
１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］
−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド． ３００ＭＨｚ
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｂｒｓ，１
Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０
２−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．７
Ｈｚ，１Ｈ），６．４５−６．４９（ｍ，３Ｈ），５．
８２（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２
９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９２
（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｂｒｓ，３Ｈ），１．０８
（ｂｒｓ，３Ｈ）；７５ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）δ１７１．１，１５８．１，１４７．９，１４
０．４，１３９．９，１３９．６，１３６．５，１２
９．４，１２８．９，１２６．５，１１８．９，１１
５．４，１１４．５，１０６．１，６５．２，４３．
４，３９．２，１２．９，１１．５；ＭＳ（Ｍ＋１）３
７８．２．
【０１２２】アゼパン−１−イル−｛４−［（３，５−
ジメチル−ピラゾール−１−イル）−（３−ヒドロキシ
−フェニル）−メチル］−フェニル｝−メタノン ４０
０ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１８（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０
１−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．７
Ｈｚ、１Ｈ），６．４４−６．４８（ｍ，３Ｈ），５．
８２（ｓ，１Ｈ），３．６２−３．６５（ｍ，２Ｈ），
３．４１−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３
Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．８０
（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５９（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ
（Ｍ＋１）４０４．３．
【０１２３】（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
−２−イル）−｛４−［（３，５−ジメチル−ピラゾー
ル−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチ
ル］−フェニル｝−メタノン ４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．３８（ｍ，２Ｈ），
７．１５−７．２６（ｍ，７Ｈ），６．５１−６．９８
（ｍ，４Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｂｒ
ｓ，１．４Ｈ），４．６６（ｂｒｓ，０．６Ｈ），３．
９７（ｂｒｓ，０．６Ｈ），３．６９（ｂｒｓ，１．４
Ｈ），２．９７（ｂｒｓ，０．６Ｈ），２．８５（ｂｒ
ｓ，１．４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９８
（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）４３８．２．
【０１２４】Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−［（３，５−ジメ
チル−ピラゾール−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フ
ェニル）−メチル］−ベンズアミド． ４００ＭＨｚ
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２
Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５
０−６．５４（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），
６．４１（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），３．４
４−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２８（ｍ，
２Ｈ），２．３９−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．１３
（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．
８４（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．６８（ｍ，２Ｈ），
０．９７−０．９９（ｍ，３Ｈ），０．７５−０．８２
（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）４３４．２．
【０１２５】４−［（３，５−ジメチル−ピラゾール−
１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］
−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−ベンズアミド． ４００Ｍ
Ｈｚ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２２−７．２６
（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．
４９−６．５７（ｍ，３Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），
５．８３（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），
３．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），
１．９９（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｂｒｓ，６Ｈ），
１．１２（ｂｒｓ，６Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）４０６．
３．
【０１２６】実施例５ Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［［４−（４−ホルミル−フェ
ニル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−
（３−メトキシ−フェニル）−メチル］−ベンズアミド ４０ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１）中のＮ，Ｎ−ジ
エチル−４−［（４−ヨード−３，５−ジメチル−ピラ
ゾール−１−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メ
チル］−ベンズアミド（３００ｍｇ、０．５８ミリモ
ル）の攪拌溶液に、室温で、４−カルボキシベンゼンボ
ロン酸（２６１ｍｇ、１．７４ミリモル）、炭酸ナトリ
ウム（１８４ｍｇ、１．７４ミリモル）およびテトラキ
ストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２００ｍ
ｇ、１．７４ミリモル）を加えた。混合物を−７８℃に
冷却し、減圧下で脱酸素化し、窒素ガスで一掃した。混
合物を３時間還流し、室温に冷まし、セライトのパッド
を介して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質の精製
を、５０％酢酸エチル／ヘキサン類で溶出する、８ｍＬ
ずつの画分を集める、２ｘ１５ｃｍのカラム上でのフラ
ッシュクロマトグラフィーにより成し遂げた。生成物を
含有する画分を集め、濃縮して所望の生成物（２６７ｍ
ｇ、９３％）を透明な無色固形物として得た。３００Ｍ
Ｈｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．１（ｓ，１
Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２
１−７．４２（ｍ，７Ｈ），６．７８−６．８６（ｍ，
３Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３
Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２７（ｂｒｓ，
２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｂｒｓ，３
Ｈ），１．２２（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）４９
６．２．
【０１２７】以下の化合物を、実施例５の手法を用いて
調製した
【０１２８】Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［［４−（２−ホ
ルミル−フェニル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−
１−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−メチル］−
ベンズアミド． ３００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３）δ９．８５−９．８７（ｍ，１Ｈ），７．９７−
７．９９（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６５（ｍ，２
Ｈ），７．１７−７．４５（ｍ，６Ｈ），６．７２−
６．８５（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），３．７
４（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２７
（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０７
（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｂｒｓ，３Ｈ），１．１５
（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）４９６．１．
【０１２９】実施例６ ４−［［４−（４−ジブチルアミノメチル−フェニル）
−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−（３−
ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル
−ベンズアミド ３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＮ，Ｎ−ジエチル−４−
［［４−（４−ホルミル−フェニル）−３，５−ジメチ
ル−ピラゾール−１−イル］−（３−メトキシ−フェニ
ル）−メチル］−ベンズアミド（１０５ｍｇ、０．２１
ミリモル）の攪拌溶液に、室温で、ジ−ｎ−ブチルアミ
ン（５５．０ｍｇ、０．４２ミリモル）、酢酸（２５．
５ｍｇ、０．４２ミリモル）および水素化トリアセトキ
シ硼素ナトリウム（９０．２ｍｇ、０．４２ミリモル）
を加えた。６時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３で反応を停
止し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥
し、濾過し、濃縮して黄色油状物質を得、更に精製する
ことなく次の工程に用いた。
【０１３０】上記で調製した粗製物質を、５ｍＬの水性
臭化水素酸溶液に溶解し、４時間穏やかに還流加熱し
た。反応液を室温に冷まし、水酸化アンモニウムの冷水
溶液に徐々に注ぎ入れ、塩化メチレンで希釈した。層を
分離し、水層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層
を乾燥し、濃縮した。その結果できた粗製物質を、７５
％酢酸エチル／ヘキサン類を用いるフラッシュクロマト
グラフィーにより精製して４４ｍｇ（２工程にわたり３
５％収率）の所望のフェノールを得た。４００ＭＨｚ
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０３−７．３５
（ｍ，９Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，
Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３−６．５６（ｍ，２
Ｈ），３．５４−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｂ
ｒｓ，２Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．
２６（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．４１−
１．４６（ｍ，４Ｈ），１．２２−１．３３（ｍ，７
Ｈ），１．０９（ｂｒｓ，３Ｈ），０．８３−０．８８
（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）５９５．３．
【０１３１】以下の化合物を、実施例６の手法を用いて
調製した。
【０１３２】４−［［４−（２−ジブチルアミノメチル
−フェニル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イ
ル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，
Ｎ−ジエチル−ベンズアミド ４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）δ７．０１−７．６５（ｍ，９Ｈ），
６．５１−６．９４（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｂｒｓ，
２Ｈ），３．２４−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．０１−
２．２３（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．９
７（ｓ，３Ｈ），１．０８−１．２３（ｍ，１４Ｈ），
０．７７−０．８６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）５９
５．２．
【０１３３】４−［［３，５−ジメチル−４−（４−ピ
ペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピラゾール−
１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］
−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド ４００ＭＨｚ １
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．
０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１
Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５
３−６．５５（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５３（ｍ，
４Ｈ），３．３２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４２（ｂｒ
ｓ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３
Ｈ），１．５６−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｂ
ｒｓ，２Ｈ），１．２５（ｂｒｓ，３Ｈ），１．０９
（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）５５１．１．
【０１３４】４−［［３，５−ジメチル−４−（２−ピ
ペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ピラゾール−
１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］
−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド ＭＳ（Ｍ＋１）５
５１．１
【０１３５】４−［［４−（２−ジエチルアミノメチル
−フェニル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イ
ル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，
Ｎ−ジエチル−ベンズアミド ＭＳ（Ｍ＋１）５３９．
３
【０１３６】４−［［４−（２−アゼチジン−１−イル
メチル−フェニル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−
１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］
−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド ＭＳ（Ｍ＋１）５
２３．３
【０１３７】４−［［４−（２−ジメチルアミノメチル
−フェニル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イ
ル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，
Ｎ−ジエチル−ベンズアミド ＭＳ（Ｍ＋１）５１１．
３
【０１３８】４−［｛３，５−ジメチル−４−［２−
（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニ
ル］−ピラゾール−１−イル｝−（３−ヒドロキシ−フ
ェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド
ＭＳ（Ｍ＋１）５６６．３
【０１３９】４−［｛４−［２−（ベンジルアミノ−メ
チル）−フェニル］−３，５−ジメチル−ピラゾール−
１−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］
−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド ＭＳ（Ｍ＋１）５
７３．３
【０１４０】４−［（３，５−ジメチル−４−｛２−
［（１−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−フェニ
ル｝−ピラゾール−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フ
ェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド
ＭＳ（Ｍ＋１）５８７．３
【０１４１】４−［｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルア
ミノ−メチル）−フェニル］−３，５−ジメチル−ピラ
ゾール−１−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−
メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド ＭＳ（Ｍ
＋１）５３９．３
【０１４２】４−［［３，５−ジメチル−４−（２−チ
オモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピラゾー
ル−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチ
ル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド ＭＳ（Ｍ＋
１）５６９．３
【０１４３】４−［［３，５−ジメチル−４−（２−モ
ルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピラゾール−
１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］
−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド ＭＳ（Ｍ＋１）５
５３．１
【０１４４】４−［｛３，５−ジメチル−４−［２−
（３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−キノリン
−１−イルメチル）−フェニル］−ピラゾール−１−イ
ル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，
Ｎ−ジエチル−ベンズアミドＭＳ（Ｍ＋１）５９９．３
【０１４５】４−［｛３，５−ジメチル−４−［２−
（３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノ
リン−２−イルメチル）−フェニル］−ピラゾール−１
−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−
Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド ＭＳ（Ｍ＋１）５９
９．３
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4725 Ａ６１Ｋ 31/4725 31/496 31/496 31/5377 31/5377 31/541 31/541 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/06 1/06 1/12 1/12 1/14 1/14 7/10 7/10 9/00 9/00 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 13/02 13/02 17/06 17/06 19/02 19/02 25/00 25/00 25/04 25/04 25/08 25/08 25/30 25/30 25/32 25/32 25/34 25/34 25/36 25/36 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/08 37/08 41/00 41/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/10 Ｃ０７Ｄ 401/10 405/04 405/04 409/04 409/04 (72)発明者 スタントン ファースト マックハーディ ー アメリカ合衆国 06340 コネチカット州 グロトン市 イースタン・ポイント・ロ ード （番地なし） ファイザー・グロー バル・リサーチ・アンド・デベロップメン ト内 (72)発明者 マイケル ジラード ヴェテリーノ アメリカ合衆国 06340 コネチカット州 グロトン市 イースタン・ポイント・ロ ード （番地なし） ファイザー・グロー バル・リサーチ・アンド・デベロップメン ト内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 BB06 CC22 CC75 CC92 DD14 DD15 DD22 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC36 BC50 BC73 BC88 GA02 GA04 GA07 GA09 GA10 GA12 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA06 ZA08 ZA15 ZA22 ZA36 ZA59 ZA66 ZA69 ZA71 ZA73 ZA81 ZA89 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZC02 ZC39 ZC42

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）の化合物および薬学的に許
    容することのできるその塩： 【化１】 ［ここで、Ｒ１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）ア
    ルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）ア
    ルコキシ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−｛ここで、炭素原
    子の総数は、８以下である｝、アリール、ヘテロアリー
    ル、アリール−（ＣＨ）ｍ−、ヘテロアリール−（Ｃ
    Ｈ）ｍ−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（ＣＨ２）
    ｍ−または複素環−（ＣＨ）ｍ−｛ここで、ｍは、１か
    ら８までの整数である｝であり、ここで、上記のいずれ
    のアリール部分も、フェニルおよびナフチルから独立に
    選ばれ、ここで、上記のいずれのヘテロアリール部分
    も、ピラジニル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノ
    リル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリ
    ル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリ
    ル、プリニル、カルバゾリル、１，２，５−チアジアゾ
    リル、キナゾリニル、ピリダジニル、ピラジニル、シン
    ノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キサンチニ
    ル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５−アザシチジ
    ニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イ
    ミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピ
    リミジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオ
    キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、
    ピラニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、トリ
    アゾリル、チエニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリ
    ミジニル、チアントレニル、クロメニル、フェノキサチ
    イニル、インドリジニル、インダゾリル、キノリジニル
    およびナフチリジニルから独立に選ばれ；ここで、当該
    複素環部分は、飽和または未飽和の非芳香族単環式また
    は二環式環系から選ばれ、ここで、当該単環式環系は、
    ４個から７個の環炭素原子を有し、その中の１個から３
    個は、Ｏ、ＮまたはＳで任意に置換されても良く、ここ
    で、当該二環式環系は、７個から１２個の炭素原子を有
    し、その中の１個から４個は、Ｏ、ＮまたはＳで任意に
    置換されても良く；ここで、Ｒ１の上記のいずれのアリ
    ール、ヘテロアリールまたは複素環部分も、ハロゲン、
    １個から７個のフッ素原子で任意に置換されても良い
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロ
    キシ、アセチル、ホルミル、アミノ、シアノ、ニトロ、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルア
    ミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ、ベンジル
    アミノ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキ
    ルアミノ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｒ６）２アミノ
    （Ｃ １−Ｃ８）アルキル｛ここで、各Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ
    ６）アルキルであるか、または二つのＲ６基は、結合し
    て、Ｏ、ＮもしくはＳから選ばれる１個のヘテロ原子を
    任意に有しても良い飽和した４から６員の環を形成し、
    当該４から６員の環は、いずれの２個の隣接する炭素原
    子の位置でも（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンゾ基に
    より任意に置換されても良い｝から独立に選ばれる１個
    から３個の置換基で任意に置換されても良く、ここで、
    Ｒ１のいずれのアルキル部分も１個から７個のフッ素原
    子で任意に置換されても良く；Ｒ２は、水素、ハロゲ
    ン、アリール、ヘテロアリール、複素環、ＳＯ２Ｒ７、
    ＣＯＲ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ７またはＣ（Ｏ
    Ｈ）Ｒ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の
    それぞれは、独立に、Ｒ１が上記で定義された通りに定
    義されるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが両方と
    も結合している炭素もしくは窒素と共に、Ｏ、Ｎおよび
    Ｓから独立に選ばれる０個から３個のヘテロ原子を有す
    る３から７員の飽和環を形成し、ここで、当該アリー
    ル、ヘテロアリールおよび複素環は、このような用語が
    Ｒ１の定義の中で上記で定義された通りに定義され、こ
    こで、Ｒ２のいずれのアリール、ヘテロアリールおよび
    複素環部分も、ハロ、１個から７個のフッ素原子で任意
    に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニ
    ル、ベンジル、ヒドロキシ、アセチル、アミノ、シア
    ノ、ニトロ、１個から７個のフッ素原子で任意に置換さ
    れても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）
    アルキルアミノおよび［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２ア
    ミノから独立に選ばれる１個から３個の置換基で任意に
    置換されても良く；Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、−（Ｃ
    １−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキ
    シ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−（Ｃ１−Ｃ７）アルコ
    キシ、ＮＨＳＯ ２Ｒ７、Ｃ（ＯＨ）Ｒ７Ｒ８、フッ素、
    臭素、塩素、沃素、トリアゾリル、テトラゾリル、上記
    でＲ１のために明確にされた通りのヘテロアリール、ま
    たはＣＯＮＨＲ７であり、ここで、Ｒ７およびＲ８は、
    同じであるか又は異なっており、水素、（Ｃ１−Ｃ４）
    アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび合計４個以
    下の炭素原子を有する（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ
    １−Ｃ４）アルキルから選ばれ、ここで、Ｒ７およびＲ
    ８のいずれのアルキル部分も、１個から７個のフッ素原
    子で任意に置換されても良く；そしてＲ４およびＲ
    ５は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキ
    ル、（Ｃ１−Ｃ８）分枝鎖アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シ
    クロアルキル−、または（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル
    −（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである］。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物［ここで、Ｒ１
    は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１
    −Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ−（Ｃ
    １−Ｃ７）アルキル−｛ここで、炭素原子の総数は、８
    以下である｝、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ
    ７）シクロアルキル−、複素環、アリール−（ＣＨ）ｍ
    −、ヘテロアリール−（ＣＨ）ｍ−、（Ｃ３−Ｃ７）シ
    クロアルキル−（ＣＨ）ｍ−または複素環−（ＣＨ）ｍ
    −｛ここで、ｍは、１から８までの整数である｝であ
    り、ここで、当該複素環部分は、飽和または未飽和の非
    芳香族単環式または二環式環系から選ばれ、ここで、当
    該単環式環系は、４個から７個の環炭素原子を有し、そ
    の中の１個から２個は、Ｏ、ＮまたはＳで任意に置換さ
    れても良く、ここで、当該二環式環系は、７個から１２
    個の炭素原子を有し、その中の１個から２個は、Ｏ、Ｎ
    またはＳで任意に置換されても良く；ここで、Ｒ１のア
    リール、ヘテロアリールまたは複素環部分は、ハロゲ
    ン、１個から７個のフッ素原子で任意に置換されても良
    い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、ヒド
    ロキシ、アセチル、ホルミル、アミノ、シアノ、ニト
    ロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
    ルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ、ベン
    ジルアミノ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ア
    ルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｒ６）２アミ
    ノ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル｛ここで、各Ｒ６は（Ｃ１−
    Ｃ６）アルキルであるか、または二つのＲ６基は、結合
    して、Ｏ、ＮもしくはＳから選ばれる１個のヘテロ原子
    を任意に有しても良い飽和した４から６員の環を形成
    し、当該４から６員の環は、いずれの２個の隣接する炭
    素原子の位置でも（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンゾ
    基により任意に置換されても良い｝から独立に選ばれる
    １個から３個の置換基で任意に置換されても良く、ここ
    で、Ｒ１のいずれのアルキル部分も１個から７個のフッ
    素原子で任意に置換されても良く；Ｒ２は、水素、アリ
    ール、ハロ、ヘテロアリール、複素環、ＳＯ２Ｒ７、Ｃ
    ＯＲ ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ７またはＣ（ＯＨ）
    Ｒ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ ７、Ｒ８およびＲ９のそれ
    ぞれは、独立に、Ｒ１が上記で定義された通りに定義さ
    れるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが両方とも結
    合している炭素もしくは窒素と共に、Ｏ、ＮおよびＳか
    ら独立に選ばれる０個から３個のヘテロ原子を有する３
    から７員の飽和環を形成し、ここで、当該アリール、ヘ
    テロアリールおよび複素環は、このような用語がＲ１の
    定義の中で上記で定義された通りに定義され、ここで、
    Ｒ２のいずれのアリール、ヘテロアリールおよび複素環
    部分も、ハロ、１個から７個のフッ素原子で任意に置換
    されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ベン
    ジル、ヒドロキシ、アセチル、アミノ、シアノ、ニト
    ロ、１個から７個のフッ素原子で任意に置換されても良
    い（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
    アミノおよび［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノから
    独立に選ばれる１個から３個の置換基で任意に置換され
    ても良く；Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、−（Ｃ１−
    Ｃ６）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
    ＮＨＳＯ ２Ｒ７、Ｃ（ＯＨ）Ｒ７Ｒ８、フッ素、臭素、
    塩素、沃素、トリアゾリル、テトラゾリル、上記でＲ１
    のために明確にされた通りのヘテロアリール、またはＣ
    ＯＮＨＲ７であり、ここで、Ｒ７およびＲ８は、同じで
    あるか又は異なっており、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキ
    ル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび合計４個以下の炭
    素原子を有する（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ
    ４）アルキルから選ばれ、ここで、Ｒ７およびＲ８のい
    ずれのアルキル部分も、１個から７個のフッ素原子で任
    意に置換されても良く；そしてＲ４およびＲ５は、それ
    ぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−
    Ｃ８）分枝鎖アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル
    −または（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−
    Ｃ８）アルキルである］。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の化合物［ここで、Ｒ１
    は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ナフチ
    ル、フェニル、またはチエニル、チアントレニル、フラ
    ニル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニ
    ル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、
    ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリ
    ル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミ
    ジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリ
    ル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニ
    ル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリ
    ジニル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびシンノリ
    ニルから成る群から選ばれる複素環であり；ここで、上
    記のフェニル、ナフチルまたは複素環基は、ハロゲン、
    ヒドロキシ、１個から７個のフッ素原子で任意に置換さ
    れても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ホルミル、（Ｃ１
    −Ｃ８）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、およ
    び（Ｒ ６）２アミノ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル｛ここで、
    各Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、または二つ
    のＲ６基は、結合して、Ｏ、ＮもしくはＳから選ばれる
    １個のヘテロ原子を任意に有しても良い飽和した４から
    ６員の環を形成し、当該４から６員の環は、いずれの２
    個の隣接する炭素原子の位置でも（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
    ルまたはベンゾ基により任意に置換されても良い｝から
    独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換さ
    れても良く；Ｒ２は、ＣＯＮＲ８Ｒ９またはＣＯＯＲ７
    であり、ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ ９のそれぞれは、
    １個から７個のフッ素原子で任意に置換されても良い
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ３は、ヒドロキシ、
    （Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、またはハロゲンであり；そ
    してＲ４およびＲ５は、独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ
    ８）アルキルである］。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の化合物［ここで、Ｒ１
    は、Ｈ、ハロゲン、フラニル、チエニル、ナフチルまた
    はフェニルであり、ここで、フラニル、チエニル、ナフ
    チルまたはフェニル基は、１個以上のハロゲン、ヒドロ
    キシ、トリフルオロメチル、アルキル、ホルミル、（Ｃ
    １−Ｃ６）アルキルアミノメチル、（（Ｃ１−Ｃ６）ア
    ルキル）２アミノメチル、ピペリジニルメチル、アゼチ
    ジニルメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペリジニルメ
    チル、ベンジルアミノメチル、モルホリニルメチル、チ
    オモルホリニルメチル、イソキノリニルメチルまたはキ
    ノリニルメチルで任意に置換されても良く；Ｒ２は、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（（Ｃ１−
    Ｃ６）アルキル）２アミノカルボニルまたはアルコキシ
    カルボニルであり；Ｒ３は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−
    Ｃ６）アルコキシであり；そしてＲ４およびＲ５は、独
    立に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのいずれかであ
    る］。
  5. 【請求項５】 以下から成る群から選ばれる、請求項１
    に記載の化合物：Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［［４−（４
    −フルオロ−フェニル）−３，５−ジメチル−ピラゾー
    ル−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチ
    ル］−ベンズアミド；４−［（３，５−ジメチル−ピラ
    ゾール−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−
    メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；４−
    ［（４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−
    イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−
    Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；Ｎ，Ｎ−ジエチル−
    ４−［（３−ヒドロキシ−フェニル）−（４−ヨード−
    ３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−メチル］
    −ベンズアミド；４−［（３，５−ジメチル−４−フェ
    ニル−ピラゾール−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フ
    ェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミ
    ド；４−［［４−（４−クロロ−フェニル）−３，５−
    ジメチル−ピラゾール−１−イル］−（３−ヒドロキシ
    −フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズア
    ミド；４−［（３，５−ジメチル−４−ｐ−トリル−ピ
    ラゾール−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）
    −メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；４−
    ［［３，５−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチル
    −フェニル）−ピラゾール−１−イル］−（３−ヒドロ
    キシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベン
    ズアミド；４−［（３，５−ジメチル−４−ｍ−トリル
    −ピラゾール−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニ
    ル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；４
    −［（３，５−ジメチル−４−ｏ−トリル−ピラゾール
    −１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチ
    ル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；４−［［４−
    （３，５−ジクロロ−フェニル）−３，５−ジメチル−
    ピラゾール−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニ
    ル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；４
    −［［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３，５−
    ジメチル−ピラゾール−１−イル］−（３−ヒドロキシ
    −フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズア
    ミド；Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（４−フラン−２−イ
    ル−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−（３
    −ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンズアミド；
    ４−［（３，５−ジメチル−４−チオフェン−２−イル
    −ピラゾール−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニ
    ル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；４
    −［（３，５−ジメチル−４−チオフェン−３−イル−
    ピラゾール−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニ
    ル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；４
    −［（３，５−ジメチル−４−ナフタレン−１−イル−
    ピラゾール−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニ
    ル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；４
    −［（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−
    （３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジ
    プロピル−ベンズアミド；アゼパン−１−イル−｛４−
    ［（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−（３
    −ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−フェニル｝−メ
    タノン；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−［（３，５−ジメチル
    −ピラゾール−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェニ
    ル）−メチル］−ベンズアミド；４−［（３，５−ジメ
    チル−ピラゾール−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フ
    ェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−ベンズ
    アミド；４−［［３，５−ジメチル−４−（２−ピペリ
    ジン−１−イルメチル−フェニル）−ピラゾール−１−
    イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−
    Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；４−［［４−（２−
    ジエチルアミノメチル−フェニル）−３，５−ジメチル
    −ピラゾール−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニ
    ル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；４
    −［［４−（２−アゼチジン−１−イルメチル−フェニ
    ル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−
    （３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジ
    エチル−ベンズアミド；４−［［３，５−ジメチル−４
    −（２−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ピ
    ラゾール−１−イル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）
    −メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；４−
    ［（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−フェ
    ニル−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；４
    −［（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−
    （３−フルオロ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエ
    チル−ベンズアミド；（−）−４−［（３，５−ジメチ
    ル−ピラゾール−１−イル）−（３−ヒドロキシ−フェ
    ニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；
    （＋）−４−［（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−
    イル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−
    Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；および薬学的に許容
    することのできるその塩。
  6. 【請求項６】 哺乳類におけるオピオイド受容体への結
    合を調節することにより、その治療を達成または容易に
    することができる疾患、障害または症状を治療する方法
    であって、このような治療を必要とする哺乳類に、この
    ような障害または症状を治療するのに効果的である量の
    請求項１に記載の化合物または薬学的に許容することの
    できるその塩を投与することを含む、前記方法。
  7. 【請求項７】 哺乳類におけるオピオイド受容体への結
    合を調節することにより、その治療を達成または容易に
    することができる疾患、障害または症状を治療する方法
    であって、このような治療を必要とする哺乳類に、オピ
    オイド受容体結合を調節するのに効果的な量の請求項１
    に記載の化合物または薬学的に許容することのできるそ
    の塩を投与することを含む、前記方法。
  8. 【請求項８】 ヒトを含む哺乳類における炎症性疾患、
    関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、喘
    息、炎症性腸疾患、呼吸機能の障害、喘息、咳および無
    呼吸、アレルギー、胃腸障害、胃炎、機能性腸疾患、過
    敏性腸症候群、機能性下痢、機能性膨満、機能性疼痛、
    非潰瘍形成性消化不良、自動運動性または分泌の障害、
    嘔吐、脳卒中、ショック、脳浮腫、頭部損傷、脊髄損
    傷、脳虚血、心バイパス術および移植術後の脳欠損、尿
    生殖路障害、尿失禁、化学物質依存症および嗜癖；アル
    コール、オピオイド化合物、ベンゾジアゼピン類、ニコ
    チン、ヘロインまたはコカインに対する嗜癖または依存
    症；慢性疼痛、非体性痛、急性疼痛、神経性疼痛、全身
    性エリテマトーデス、ホジキン病、シェーグレン病、癲
    癇、ならびに臓器移植および皮膚移植における拒絶から
    成る群から選ばれる症状を治療する方法であって、この
    ような治療を必要とする哺乳類に、このような症状を治
    療するのに効果的である量の請求項１に記載の化合物ま
    たは薬学的に許容することのできるその塩を投与するこ
    とを含む、前記方法。
  9. 【請求項９】 ヒトを含む哺乳類における炎症性疾患、
    関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、喘
    息、炎症性腸疾患、呼吸機能の障害、喘息、咳および無
    呼吸、アレルギー、胃腸障害、胃炎、機能性腸疾患、過
    敏性腸症候群、機能性下痢、機能性膨満、機能性疼痛、
    非潰瘍形成性消化不良、自動運動性または分泌の障害、
    嘔吐、脳卒中、ショック、脳浮腫、頭部損傷、脊髄損
    傷、脳虚血、心バイパス術および移植術後の脳欠損、尿
    生殖路障害、尿失禁、化学物質依存症および嗜癖；アル
    コール、オピオイド化合物、ベンゾジアゼピン類、ニコ
    チン、ヘロインまたはコカインに対する嗜癖または依存
    症；慢性疼痛、非体性痛、急性疼痛、神経性疼痛、全身
    性エリテマトーデス、ホジキン病、シェーグレン病、癲
    癇、ならびに臓器移植および皮膚移植における拒絶から
    成る群から選ばれる症状を治療する方法であって、哺乳
    類に、オピオイド受容体結合を調節するのに効果的な量
    の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容すること
    のできるその塩を投与することを含む、前記方法。
  10. 【請求項１０】 ヒトを含む哺乳類におけるオピオイド
    受容体への結合を調節することにより、その治療を達成
    または容易にすることができる障害または症状を治療す
    るための医薬組成物であって、このような障害または症
    状を治療するのに効果的である量の請求項１に記載の化
    合物または薬学的に許容することのできるその塩、およ
    び薬学的に許容することのできる担体を含む、前記医薬
    組成物。
  11. 【請求項１１】 ヒトを含む哺乳類におけるオピオイド
    受容体への結合を調節することにより、その治療を達成
    または容易にすることができる障害または症状を治療す
    るための医薬組成物であって、オピオイド受容体結合を
    調節するのに効果的な量の請求項１に記載の化合物また
    は薬学的に許容することのできるその塩、および薬学的
    に許容することのできる担体を含む、前記医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 ヒトを含む哺乳類における炎症性疾
    患、関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、
    喘息、炎症性腸疾患、呼吸機能の障害、喘息、咳および
    無呼吸、アレルギー、胃腸障害、胃炎、機能性腸疾患、
    過敏性腸症候群、機能性下痢、機能性膨満、機能性疼
    痛、非潰瘍形成性消化不良、自動運動性または分泌の障
    害、嘔吐、脳卒中、ショック、脳浮腫、頭部損傷、脊髄
    損傷、脳虚血、心バイパス術および移植術後の脳欠損、
    尿生殖路障害、尿失禁、化学物質依存症および嗜癖；ア
    ルコール、オピオイド化合物、ベンゾジアゼピン類、ニ
    コチン、ヘロインまたはコカインに対する嗜癖または依
    存症；慢性疼痛、非体性痛、急性疼痛、神経性疼痛、全
    身性エリテマトーデス、ホジキン病、シェーグレン病、
    癲癇、ならびに臓器移植および皮膚移植における拒絶か
    ら選ばれる障害または症状を治療するための医薬組成物
    であって、グルタミン酸神経伝達を調節するのに効果的
    な量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容する
    ことのできるその塩、および薬学的に許容することので
    きる担体を含む、前記医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 哺乳類における炎症性疾患、関節炎、
    慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、喘息、炎症性
    腸疾患、呼吸機能の障害、喘息、咳および無呼吸、アレ
    ルギー、胃腸障害、胃炎、機能性腸疾患、過敏性腸症候
    群、機能性下痢、機能性膨満、機能性疼痛、非潰瘍形成
    性消化不良、自動運動性または分泌の障害、嘔吐、脳卒
    中、ショック、脳浮腫、頭部損傷、脊髄損傷、脳虚血、
    心バイパス術および移植術後の脳欠損、尿生殖路障害、
    尿失禁、化学物質依存症および嗜癖；アルコール、オピ
    オイド化合物、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、ヘロイ
    ンまたはコカインに対する嗜癖または依存症；慢性疼
    痛、非体性痛、急性疼痛、神経性疼痛、全身性エリテマ
    トーデス、ホジキン病、シェーグレン病、癲癇、ならび
    に臓器移植および皮膚移植における拒絶から選ばれる症
    状を治療するための医薬組成物であって、このような症
    状を治療するのに効果的である量の請求項１に記載の化
    合物または薬学的に許容することのできるその塩、およ
    び薬学的に許容することのできる担体を含む、前記医薬
    組成物。
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